KR20140094597A - 암 치료를 정량하는 방법 - Google Patents

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KR20140094597A
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cancer
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제이메스 홀랜드
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엑셀리시스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 컴퓨터 지원 골 스캔 평가를 이용하여 골 전이를 앓는 환자에서 암 치료 반응을 정량하기 위한 방법에 관계하고, 상기 방법은 하기를 포함한다:
(a) 골 스캔 이미지를 획득하고;
(b) 획득된 골 스캔 이미지를 정규화하여 정규화된 골 스캔 병소를 확인하고; 그리고
(c) 골 스캔 병소 면적, 골 스캔 강도, 또는 골 스캔 병소 총계를 이용하여 정규화된 골 스캔 병소를 정량적으로 평가한다.

Description

암 치료를 정량하는 방법{Method of Quantifying Cancer Treatment}
관련된 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2011년 11월 8일자 제출된 U.S. 가출원 번호 61/557,362에 우선권을 주장하고, 이의 전체 내용은 본원에 참조로서 편입된다.
발명의 분야
본 발명은 MET와 VEGF의 이중 저해제로 암, 특히 단종-내성 전립선 암 및 골 전이의 치료에 관계한다.
발명의 배경
단종-내성 전립선 암 (CRPC)은 남성에서 암-관련된 사망의 주요 원인이다. CRPC에 대한 전신 요법에서 진전에도 불구하고, 생존에서 향상이 크지 않고, 그리고 거의 모든 환자가 약 2년 이내에 상기 질환으로 사망한다. CRPC에서 이환율과 사망률의 일차적인 원인은 골로의 전이인데, 이것은 약 90%의 사례에서 발생한다.
골로의 전이는 암 세포, 그리고 골아세포, 파골세포 및 내피 세포를 비롯한 골 미소환경의 성분 사이에 상호작용을 수반하는 복합적인 과정이다. 골 전이는 정상적인 골 재형성의 국부 교란을 유발하고, 그리고 병소는 일반적으로, 골아세포성 (골-형성) 또는 골용해성 (골-재흡수) 활성에 대한 성향을 보인다. 비록 골 전이를 앓는 대부분의 CRPC 환자가 양쪽 유형의 병소의 특질을 나타내긴 하지만, 전립선 암 골 전이는 종종 골아세포성인데, 관골구조적 골의 비정상적인 용착이 증가된 골격 골절, 척수 압박, 그리고 심각한 골 통증을 동반한다.
수용체 티로신 키나아제 MET는 세포 운동, 증식과 생존에서 중요한 역할을 수행하고, 그리고 종양 혈관형성, 침입과 전이에서 핵심 인자인 것으로 밝혀졌다. MET의 두드러진 발현이 원발성과 전이성 전립선 암종에서 관찰되었는데, 림프절 전이 또는 원발성 종양과 비교하여 골 전이에서 더욱 높은 수준의 발현이 증거되었다.
혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 및 내피 세포 상에서 이의 수용체는 종양 혈관형성의 진행에서 핵심 매개인자로서 폭넓게 인정된다. 전립선 암에서, 혈장 또는 소변 내에 상승된 VEGF는 더욱 짧은 전체 생존과 연관된다. VEGF는 또한, 전립선 암에서 빈번하게 조절되지 않고 공동-수용체 복합체에서 MET를 활성화시키는 것으로 보이는 뉴로필린-1에 결합함으로써, 종양 세포에서 MET 경로를 활성화시키는데 일정한 역할을 할 수도 있다. VEGF 신호전달 경로를 표적으로 하는 작용제는 CRPC를 앓는 환자에서 다소의 활성을 보였다.
따라서 CRPC 및 연관된 골 전이를 비롯한 전립선 암을 치료하기 위한 방법뿐만 아니라 골 스캔을 이용하여 전립선 암 치료 반응을 정량하기 위한 방법이 여전히 요구된다.
발명의 요약
이런 저런 요구는 골 암, 전립선 암, 또는 전립선 암과 연관된 골 암을 치료하기 위한 방법에 관계하는 본 발명에 의해 충족된다. 상기 방법은 이런 치료가 필요한 환자에 MET와 VEGF 둘 모두를 조절하는 화합물의 치료 효과량을 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 골 암은 골아세포성 골 전이이다. 추가의 구체예에서, 전립선 암은 CRPC이다. 추가의 구체예에서, 골 암은 CRPC와 연관된 골 전이이다.
한 양상에서, 본 발명은 골 전이, CRPC, 또는 CRPC와 연관된 골아세포성 골 전이를 치료하기 위한 방법에 관계하고, 상기 방법은 이런 치료가 필요한 환자에 MET와 VEGF 둘 모두를 조절하는 화합물의 치료 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
이런 저런 양상의 한 구체예에서, 이중 작용 MET/VEGF 저해제는 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00001
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 여기서:
R1는 할로이고;
R2는 할로이고;
R3은 (C1-C6)알킬이고;
R4는 (C1-C6)알킬이고; 그리고
Q는 CH 또는 N이다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물:
[화학식 Ia]
Figure pct00002
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 여기서:
R1는 할로이고;
R2는 할로이고; 그리고
Q는 CH 또는 N이다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1:
Figure pct00003
화합물 1
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 화합물 1은 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오르페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드로서, 그리고 카보잔티닙 (cabo) 명칭에 의해 알려져 있다.
다른 구체예에서, 화학식 I, 화학식 Ia의 화합물, 또는 화합물 1은 제약학적으로 허용되는 첨가제, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물로서 투여된다.
다른 양상에서, 본 발명은 CRPC와 연관된 골아세포성 골 전이를 치료하기 위한 방법을 제시하고, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 말레이트 염 또는 화학식 I의 화합물의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물의 치료 효과량을 이런 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다. 특정한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.
다른 양상에서, 본 발명은 CRPC와 연관된 전이성 골 병소를 감소시키거나 안정시키기 위한 방법을 제시하고, 상기 방법은 화학식 I, 화학식 Ia의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 말레이트 염 또는 화학식 I의 화합물의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물의 치료 효과량을 이런 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다. 특정한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.
다른 양상에서, 본 발명은 CRPC와 연관된 전이성 골 병소에 기인한 골 통증을 감소시키기 위한 방법을 제시하고, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 말레이트 염 또는 화학식 I의 화합물의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물의 치료 효과량을 이런 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다. 특정한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.
다른 양상에서, 본 발명은 CRPC와 연관된 전이성 골 병소에 기인한 골 통증을 치료하거나 감소시키기 위한 방법을 제시하고, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 말레이트 염 또는 화학식 I의 화합물의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물의 치료 효과량을 이런 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다. 특정한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.
다른 양상에서, 본 발명은 CRPC와 연관된 전이성 골 병소를 앓는 환자에서 골을 강화하기 위한 방법을 제시하고, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 말레이트 염 또는 화학식 I의 화합물의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물의 치료 효과량을 이런 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다. 특정한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다. 골 강화는 골 전이에 기인한 정상적인 골 재형성에서 교란이 예로서, 본원에서 제시된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 최소화될 때 일어날 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명은 CRPC와 연관된 골 전이를 예방하기 위한 방법을 제시하고, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 말레이트 염 또는 화학식 I의 화합물의 다른 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 이런 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 제약학적 조성물로서 투여된다. 특정한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.
다른 양상에서, 본 발명은 단종 내성이지만 전이성 질환으로 아직 진행되지 않은 전립선 암을 앓는 환자에서 골 전이를 예방하기 위한 방법을 제시하고, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 말레이트 염 또는 화학식 I의 화합물의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물의 치료 효과량을 이런 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다. 특정한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.
다른 양상에서, 본 발명은 CRPC를 앓는 환자에서 전체 생존을 연장하기 위한 방법을 제시하고, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 말레이트 염 또는 화학식 I의 화합물의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물의 치료 효과량을 이런 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 전립선 암과 연관된 골 암에서 골아세포성과 골용해성 진행을 저해하기 위한 방법을 제시하고, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 말레이트 염 또는 화학식 I의 화합물의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물의 치료 효과량을 이런 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 제약학적 조성물로서 투여된다. 특정한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.
다른 양상에서, 본 발명은 전립선 암과 연관된 골 암에서 진행을 저해하기 위한 방법을 제시하고, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 말레이트 염 또는 화학식 I의 화합물의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물의 치료 효과량을 이런 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 제약학적 조성물로서 투여된다. 특정한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.
다른 양상에서, 본 발명은 CRPC를 앓는 환자에서 전체 생존을 연장하기 위한 방법을 제시하고, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 말레이트 염 또는 화학식 I의 화합물의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물의 치료 효과량을 이런 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 컴퓨터 지원 골 스캔 평가를 이용하여 골 전이를 앓는 환자에서 암 치료 반응을 정량하기 위한 방법을 제시하고, 상기 방법은 하기를 포함한다:
(a) 골 스캔 이미지를 획득하고;
(b) 획득된 골 스캔 이미지를 정규화하여 정규화된 골 스캔 병소를 확인하고; 그리고
(c) 골 스캔 병소 면적, 골 스캔 강도, 또는 골 스캔 병소 총계를 이용하여 정규화된 골 스캔 병소를 정량적으로 평가한다.
이러한 양상에서, 암은 전립선 암, 단종 내성 전립선 암, 골 암, 골육종, 유방 암, 폐 암, 육종, 또는 신장 암이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 골로 전이된 임의의 암일 수 있다.
이런 저런 양상에서, 골 전이를 치료하거나, 개선하거나, 또는 골 전이의 심각도를 감소시키는 화학식 I의 화합물의 능력은 다양한 생리학적 마커, 예를 들면, 순환 종양 세포 (CTC) 계수 및 영상 기술을 이용하여 정성적으로 및 정량적으로 결정될 수 있다. 영상 기술에는 양전자 방사 단층촬영 (PET) 또는 컴퓨터 단층촬영 (CT) 및 자기 공명 영상이 포함된다. 이들 영상 기술을 이용함으로써, 화학식 I의 화합물로 치료에 응하여 종양 크기에서 감소, 그리고 골 병소의 숫자와 크기에서 감소를 모니터링하고 정량하는 것이 가능하다.
이런 저런 양상에서, 화학식 I의 화합물이 CRPC를 앓는 환자에 투여될 때, 연조직과 내장 병소의 축소가 결과로서 관찰되었다. 게다가, 화학식 I의 화합물의 투여는 빈혈을 앓는 CRPC 환자에서 헤모글로빈 농도에서 증가를 유발한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 IBIS 골 스캔 이미지 분석의 흐름도를 도시한다.
도 2는 자동화된 이미지 정규화의 실례를 도시한다.
도 3은 영역-특이적 강도 역치의 선별을 위한 병소 검출 수신자 오퍼레이터 특성 (ROC) 곡선을 도시한다.
도 4는 병소의 평가를 위한 정량적 계량을 도시한다.
도 5는 사전 개발 연구 코호트에 기초된 골 스캔 반응 규준 결정을 도시한다.
도 6은 부분적인 반응을 평가함에 있어서 병소 총계보다 골 스캔 병소 면적의 이점을 증명하는 골 스캔 평가의 실례이다.
도 7은 골 스캔 평가의 실례를 도시한다.
도 8은 40 mg에서 치료된 환자 (N=11)에서 골 스캔 병소 면적의 최적 시점 반응을 도시한다.
도 9는 환자 (N=11)에서 기준선 및 최적 반응 시점에서 IBIS-계산된 계량을 도시한다.
도 10은 40 mg에서 치료된 환자 (N=11)에서 기준선 및 최적 반응 시점에서 IBIS-계산된 계량을 도시한다.
도 11a-c는 환자 1에 대한 골 스캔 (도 11a), 골 스캔 반응 (도 11b), 그리고 CT 스캔 데이터 (도 11c)를 도시한다.
도 12a-c는 환자 2에 대한 골 스캔 (도 12a), 골 스캔 반응 (도 12b), 그리고 CT 스캔 데이터 (도 12c)를 도시한다.
도 13a-b는 환자 3에 대한 골 스캔 (도 13a), 골 스캔 반응 (도 13b)을 도시한다.
발명의 상세한 설명
약어와 정의
하기 약어와 용어는 명세서 전반에서 지정된 의미를 갖는다:
Figure pct00004
Figure pct00005
기호 "-"는 단일 결합을 의미하고, "="는 이중 결합을 의미한다.
화학적 구조가 묘사되거나 설명될 때, 달리 명시되지 않으면, 모든 탄소는 4의 원자가에 합치하기 위해 수소 치환을 갖는 것으로 추정된다. 가령, 하기 개략도의 왼편에서 구조 내에, 9개의 수소가 암시적으로 존재한다. 이들 9개의 수소는 오른쪽 구조에서 묘사된다. 때때로 구조 내에 특정 원자는 원문 화학식, 예를 들면, -CH2CH2-에서 치환기로서 수소 또는 수소들 (명백히 규정된 수소)을 갖는 것으로 설명된다. 전술한 설명 기술은 만약 그렇지 않으면 복잡한 구조의 설명에 간결함과 단순함을 제공하기 위해 화학 분야에서 통상적인 것으로 당업자에 의해 이해된다.
Figure pct00006

"R" 기가 예로서, 하기 화학식:
Figure pct00007
에서처럼 고리 시스템 상에서 "유동"하는 것으로 묘사되면, 달리 규정되지 않으면, 치환기 "R"은 고리 시스템의 임의의 원자 상에 존재하고, 안정된 구조가 형성되기만 하면, 고리 원자 중에서 하나로부터 묘사되거나, 암시되거나, 또는 명백히 규정된 수소의 대체가 가정된다.
"R"기가 예로서, 하기 화학식:
Figure pct00008
, 또는
Figure pct00009
, 또는
Figure pct00010
에서처럼 융합된 고리 시스템 상에서 유동하는 것으로 묘사되면, 달리 규정되지 않으면, 치환기 "R"은 융합된 고리 시스템의 임의의 원자 상에 존재하고, 안정된 구조가 형성되기만 하면, 고리 원자 중에서 하나로부터 묘사된 수소 (가령, 상기 화학식에서 -NH-), 암시된 수소 (가령, 상기 화학식에서처럼, 여기서 수소는 도시되지 않지만 존재하는 것으로 이해된다), 또는 명백히 규정된 수소 (가령, 상기 화학식에서 "Z"는 =CH-에 해당한다)의 대체가 가정된다. 묘사된 실례에서, "R" 기는 융합된 고리 시스템의 5-원 또는 6-원 고리 상에 존재할 수도 있다. "R" 기가 예로서, 하기 화학식:
Figure pct00011
(본 실례에서, "y"는 1 이상일 수 있다)에서처럼 포화된 탄소를 내포하는 고리 시스템 상에 존재하는 것으로 묘사될 때, 각각은 고리 상에서 현재 묘사된, 암시된, 또는 명백히 규정된 수소를 대체하는 것으로 가정되고; 이후, 달리 규정되지 않으면, 결과의 구조가 안정된 경우에, 2개의 "R'"가 동일한 탄소 상에 존재할 수 있다. 간단한 실례는 R이 메틸 기일 때이다; 묘사된 고리의 탄소 ("환상" 탄소) 상에서 같은자리 디메틸이 존재할 수 있다. 다른 실례에서, 상기 탄소를 비롯한 동일한 탄소 상에서 2개의 R'은 고리를 형성하고, 따라서 예로서 하기 화학식:
Figure pct00012
에서처럼 묘사된 고리를 갖는 스피로환식 고리 ("스피로시클릴" 기) 구조가 산출될 수 있다.
"(C1-C6)알킬" 또는 "알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 가지형 탄화수소 기를 의미한다. 저급 알킬 기의 실례에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함된다. "C6 알킬"은 예로서, n-헥실, 이소-헥실 등을 지칭한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 클로르, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
본원에서 설명된 각 반응에 대한 "수율"은 이론적 수율의 백분율로서 표시된다.
본 발명을 위하여, "환자"에는 인간 및 기타 동물, 특히 포유동물, 그리고 기타 생물체가 포함된다. 따라서 이들 방법은 인간 요법 및 수의 적용 둘 모두에 적용가능하다. 다른 구체예에서, 환자는 포유동물이고, 그리고 다른 구체예에서 환자는 인간이다.
화합물의 "제약학적으로 허용되는 염"은 제약학적으로 허용되고, 그리고 부모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 제약학적으로 허용되는 염은 비-독성인 것으로 이해된다. 적절한 제약학적으로 허용되는 염에 대한 추가의 정보는 본원에서 참조로서 편입되는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, 또는 본원에서 참조로서 편입되는 S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19에서 찾아볼 수 있다.
제약학적으로 허용되는 산부가염의 실례에는 무기 산, 예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등뿐만 아니라 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 트리플루오르아세트산, 프로피온산, 헥사노익산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 주석산, 말산, 구연산, 벤조산, 신남산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루타민산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, p-톨루엔술폰산, 그리고 살리실산 등으로 형성된 것들이 포함된다.
"프로드러그"는 예로서, 혈액 내에서 가수분해에 의해 생체내에서 변환되어 (전형적으로 신속하게) 상기 화학식의 부모 화합물을 산출하는 화합물을 지칭한다. 통상의 실례에는 카르복실산 모이어티를 보유하는 활성 형태를 갖는 화합물의 에스테르와 아미드 형태가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 에스테르의 실례에는 알킬 기가 직선형 또는 가지형 사슬인 알킬 에스테르 (가령, 약 1개 내지 약 6개 탄소를 가짐)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 허용되는 에스테르에는 또한, 시클로알킬 에스테르 및 아릴알킬 에스테르, 예를 들면, 하지만 제한 없이 벤질이 포함된다. 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 아미드의 실례에는 일차 아미드, 그리고 이차와 삼차 알킬 아미드 (가령, 약 1개 내지 약 6개 탄소를 가짐)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 발명의 화합물의 아미드와 에스테르는 전통적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 프로드러그의 충분한 논의는 T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, 그리고 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 제공되고, 이들 둘 모두 본원에 전체로서 참조로서 편입된다.
"치료 효과량"은 환자에 투여될 때, 질환의 증상을 개선하는 본 발명의 화합물의 양이다. 치료 효과량은 단독으로, 또는 c-Met 및/또는 VEGFR2를 조절하는데 효과적인 또는 암을 치료하거나 예방하는데 효과적인 다른 활성 성분과 공동으로 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다. "치료 효과량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 질병 상태와 이의 심각도, 치료되는 환자의 연령 등에 따라 변할 것이다. 치료 효과량은 공지된 지식 및 본 발명을 유념하는 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 질환, 장애 또는 증후군의 "치료하는" 또는 "치료"는 (i) 질환, 장애 또는 증후군이 인간에서 발생하는 것을 예방하고, 다시 말하면, 질환, 장애 또는 증후군에 노출되거나 걸리기 쉽지만 이러한 질환, 장애 또는 증후군의 징후를 아직 경험하거나 나타내지 않는 동물에서 질환, 장애 또는 증후군의 임상적 징후가 발생하지 않도록 유발하고; (ii) 질환, 장애 또는 증후군을 저해하고, 다시 말하면, 이의 발달을 정지시키고; 그리고 (iii) 질환, 장애 또는 증후군을 경감하는, 다시 말하면, 질환, 장애 또는 증후군의 관해를 유발하는 것을 포함한다. 당분야에 공지된 바와 같이, 전신 대 국부 전달, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 기간, 약물 상호작용 및 질환의 심각도에 대한 조정이 필요하고, 그리고 일과적인 경험으로 확인가능할 것이다.
구체예
한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물:
[화학식 Ia]
Figure pct00013
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 여기서:
R1는 할로이고;
R2는 할로이고; 그리고
Q는 CH 또는 N이다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1:
Figure pct00014
화합물 1
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 전술한 바와 같이, 화합물 1은 본원에서 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오르페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드로서 지칭된다. WO 2005/030140은 화합물 1을 개시하고, 이것이 어떻게 만들어지는 지를 설명하고 (실시예 12, 37, 38과 48), 그리고 또한, 키나아제의 신호 전달을 저해하고, 조절하고 및/또는 조정하는 이러한 화합물의 치료적 활성을 개시한다, (검정, 표 4, 엔트리 289). 실시예 48은 WO 2005/030140에서 단락 [0353] 상에 있다.
다른 구체예에서, 화학식 I, 화학식 Ia의 화합물, 또는 화합물 1, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 제약학적 조성물로서 투여되고, 여기서 제약학적 조성물은 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 부가적으로 포함한다. 특정한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.
본원에서 설명된 바와 같은 화학식 I, 화학식 Ia의 화합물, 그리고 화합물 1은 언급된 화합물뿐만 아니라 개별 이성질체와 이성질체의 혼합물 둘 모두 포함한다. 각 경우에, 화학식 I의 화합물은 언급된 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 및/또는 용매화합물, 그리고 이들의 임의의 개별 이성질체 또는 이성질체의 혼합물을 포함한다.
다른 구체예에서, 화학식 I, 화학식 Ia의 화합물, 또는 화합물 1은 (L)-말레이트 염일 수 있다. 화학식 I의 화합물과 화합물 1의 말레이트 염은 PCT/US2010/021194 및 U.S. Patent Application Serial No. 61/325095에서 개시된다.
다른 구체예에서, 화학식 Ia의 화합물은 말레이트 염일 수 있다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 (D)-말레이트 염일 수 있다.
다른 구체예에서, 화학식 Ia의 화합물은 (L)-말레이트 염일 수 있다.
다른 구체예에서, 화합물 1은 말레이트 염일 수 있다.
다른 구체예에서, 화합물 1은 (D)-말레이트 염일 수 있다.
다른 구체예에서, 화합물 1은 (L)-말레이트 염일 수 있다.
다른 구체예에서, 말레이트 염은 U.S. Patent Application Serial No. 61/325095에서 개시된 바와 같은 화합물 1의 (L) 말레이트 염 및/또는 (D) 말레이트 염의 결정성 N-1 형태에 있다. 또한, 화합물 1의 말레이트 염의 N-1 및/또는 N-2 결정성 형태를 비롯한 결정성 거울상이성질체의 성질에 대해 WO 2008/083319를 참조한다. 이런 형태를 만들고 특징짓는 방법은 PCT/US10/21194에서 충분히 설명되고, 이것은 본원에 전체로서 참조로서 편입된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 골아세포성 골 전이의 증상을 개선하기 위한 방법에 관계하고, 상기 방법은 이런 치료가 필요한 환자에 본원에서 개시된 임의의 구체예에서 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 투여하는 것을 포함한다. 특정한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 탁소티어 치료 후 투여된다. 특정한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 미톡산트론 + 프레드니손만큼 효과적이거나 또는 이보다 더욱 효과적이다. 특정한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.
다른 구체예에서, 화학식 I, 화학식 Ia의 화합물, 또는 화합물 1 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 정제 또는 캡슐로서 하루 1회 경구 투여된다.
다른 구체예에서, 화합물 1은 유리 염기 또는 말레이트 염으로서 캡슐 또는 정제로서 경구 투여된다.
다른 구체예에서, 화합물 1은 유리 염기 또는 말레이트 염으로서 100 mg까지의 화합물 1을 내포하는 캡슐 또는 정제로서 하루 1회 경구 투여된다.
다른 구체예에서, 화합물 1은 유리 염기 또는 말레이트 염으로서 100 mg의 화합물 1을 내포하는 캡슐 또는 정제로서 하루 1회 경구 투여된다.
다른 구체예에서, 화합물 1은 유리 염기 또는 말레이트 염으로서 95 mg의 화합물 1을 내포하는 캡슐 또는 정제로서 하루 1회 경구 투여된다.
다른 구체예에서, 화합물 1은 유리 염기 또는 말레이트 염으로서 90 mg의 화합물 1을 내포하는 캡슐 또는 정제로서 하루 1회 경구 투여된다.
다른 구체예에서, 화합물 1은 유리 염기 또는 말레이트 염으로서 85 mg의 화합물 1을 내포하는 캡슐 또는 정제로서 하루 1회 경구 투여된다.
다른 구체예에서, 화합물 1은 유리 염기 또는 말레이트 염으로서 80 mg의 화합물 1을 내포하는 캡슐 또는 정제로서 하루 1회 경구 투여된다.
다른 구체예에서, 화합물 1은 유리 염기 또는 말레이트 염으로서 75 mg의 화합물 1을 내포하는 캡슐 또는 정제로서 하루 1회 경구 투여된다.
다른 구체예에서, 화합물 1은 유리 염기 또는 말레이트 염으로서 70 mg의 화합물 1을 내포하는 캡슐 또는 정제로서 하루 1회 경구 투여된다.
다른 구체예에서, 화합물 1은 유리 염기 또는 말레이트 염으로서 65 mg의 화합물 1을 내포하는 캡슐 또는 정제로서 하루 1회 경구 투여된다.
다른 구체예에서, 화합물 1은 유리 염기 또는 말레이트 염으로서 60 mg의 화합물 1을 내포하는 캡슐 또는 정제로서 하루 1회 경구 투여된다.
다른 구체예에서, 화합물 1은 유리 염기 또는 말레이트 염으로서 55 mg의 화합물 1을 내포하는 캡슐 또는 정제로서 하루 1회 경구 투여된다.
다른 구체예에서, 화합물 1은 유리 염기 또는 말레이트 염으로서 50 mg의 화합물 1을 내포하는 캡슐 또는 정제로서 하루 1회 경구 투여된다.
다른 구체예에서, 화합물 1은 유리 염기 또는 말레이트 염으로서 45 mg의 화합물 1을 내포하는 캡슐 또는 정제로서 하루 1회 경구 투여된다.
다른 구체예에서, 화합물 1은 유리 염기 또는 말레이트 염으로서 40 mg의 화합물 1을 내포하는 캡슐 또는 정제로서 하루 1회 경구 투여된다.
다른 구체예에서, 화합물 1은 유리 염기 또는 말레이트 염으로서 35 mg의 화합물 1을 내포하는 캡슐 또는 정제로서 하루 1회 경구 투여된다.
다른 구체예에서, 화합물 1은 유리 염기 또는 말레이트 염으로서 30 mg의 화합물 1을 내포하는 캡슐 또는 정제로서 하루 1회 경구 투여된다.
다른 구체예에서, 화합물 1은 유리 염기 또는 말레이트 염으로서 25 mg의 화합물 1을 내포하는 캡슐 또는 정제로서 하루 1회 경구 투여된다.
다른 구체예에서, 화합물 1은 유리 염기 또는 말레이트 염으로서 20 mg의 화합물 1을 내포하는 캡슐 또는 정제로서 하루 1회 경구 투여된다.
다른 구체예에서, 화합물 1은 유리 염기 또는 말레이트 염으로서 15 mg의 화합물 1을 내포하는 캡슐 또는 정제로서 하루 1회 경구 투여된다.
다른 구체예에서, 화합물 1은 유리 염기 또는 말레이트 염으로서 10 mg의 화합물 1을 내포하는 캡슐 또는 정제로서 하루 1회 경구 투여된다.
다른 구체예에서, 화합물 1은 유리 염기 또는 말레이트 염으로서 5 mg의 화합물 1을 내포하는 캡슐 또는 정제로서 하루 1회 경구 투여된다.
다른 구체예에서, 화합물 1은 유리 염기 또는 말레이트 염으로서 하기 표에서 제공된 바와 같은 정제로서 하루 1회 경구 투여된다.
Figure pct00015
다른 구체예에서, 화합물 1은 유리 염기 또는 말레이트 염으로서 하기 표에서 제공된 바와 같은 정제로서 하루 1회 경구 투여된다.
Figure pct00016
다른 구체예에서, 화합물 1은 유리 염기 또는 말레이트 염으로서 하기 표에서 제공된 바와 같은 정제로서 하루 1회 경구 투여된다.
Figure pct00017
상기 제공된 임의의 정제 제제는 원하는 화합물 1의 분량에 따라 조정될 수 있다. 따라서 각 제제 성분의 양은 이전 단락에서 제시된 바와 같이, 다양한 양의 화합물 1을 내포하는 정제 제제를 제공하기 위해 비례적으로 조정될 수 있다. 다른 구체예에서, 제제는 20, 40, 60, 또는 80 mg의 화합물 1을 내포할 수 있다.
투여
순수한 형태에서 또는 적절한 제약학적 조성물에서 화학식 I, 화학식 Ia의 화합물, 또는 화합물 1, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여는 유사한 유용성을 제공하기 위한 임의의 인정되는 투여 방식 또는 작용제에 의해 수행될 수 있다. 따라서 투여는 예로서, 고체, 반-고체, 냉동 건조된 분말, 또는 액체 제형, 예를 들면, 정제, 좌약, 알약, 연성과 경성 젤라틴 제형 (이것은 캡슐 또는 정제 내에 담길 수 있다), 분말, 용액, 현탁액, 또는 에어로졸 등의 형태에서, 특히 정확한 용량의 간단한 투여에 적합한 단위 제형 (unit dosage form)에서 경구, 비강, 비경구 (정맥내, 근육내, 또는 피하), 국소, 경피, 질내, 방광내, 낭내, 또는 직장 투여일 수 있다.
조성물은 전통적인 제약학적 담체 또는 부형제 및 활성 작용제로서 화학식 I의 화합물을 포함할 것이고, 그리고 부가적으로, 담체와 어쥬번트 등을 포함할 수 있다.
어쥬번트에는 보존제, 전착제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 방향제, 유화제, 그리고 분산제가 포함된다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균제와 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 담보될 수 있다. 또한, 등장성제, 예를 들면, 당류, 나트륨 염화물 등을 포함하는 것이 바람직할 수도 있다. 주사가능 제약학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴에 의해 달성될 수 있다.
원하는 경우에, 화학식 I의 화합물의 제약학적 조성물은 또한, 소량의 보조 물질, 예를 들면, 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 항산화제 등, 예를 들면, 구연산, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트, 부틸화된 히드록시톨루엔 등을 내포할 수도 있다.
조성물의 선택은 다양한 인자, 예를 들면, 약물 투여의 방식 (가령, 경구 투여의 경우에, 정제, 알약 또는 캡슐의 형태에서 조성물) 및 약물 물질의 생물학적이용효율에 좌우된다. 최근에, 제약학적 조성물은 특히, 생물학적이용효율이 표면적을 증가시킴으로써, 다시 말하면, 입자 크기를 감소시킴으로써 증가될 수 있다는 원리에 근거하여, 불량한 생물학적이용효율을 보이는 약물용으로 개발되었다. 가령, U.S. Pat. No. 4,107,288은 활성 물질이 거대분자의 교차 결합된 기반 위에서 지지되는 10 내지 1,000 nm의 크기 범위에서 입자를 갖는 제약학적 조성물을 설명한다. U.S. Pat. No. 5,145,684는 제약학적 조성물의 생산을 설명하는데, 여기서 약물 물질은 표면 조정제의 존재에서 나노입자 (400 nm의 평균 입자 크기)로 분쇄되고, 이후 액체 매체에서 분산되어 눈에 띄게 높은 생물학적이용효율을 나타내는 제약학적 조성물이 제공된다.
비경구 주사에 적합한 조성물은 생리학적으로 허용되는 무균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 그리고 무균 주사가능 용액 또는 분산액으로 재구성을 위한 무균 분말을 포함할 수 있다. 적절한 수성과 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 운반제의 실례에는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등), 이들의 적절한 혼합물, 식물성 오일 (가령, 올리브 오일) 및 주사가능 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올리에이트가 포함된다. 적절한 유동성 (fluidity)은 예로서, 코팅, 예를 들면, 레시틴의 이용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 이용에 의해 유지될 수 있다.
한 가지 특정 투여 경로는 치료되는 질병 + 상태의 심각도에 따라 조정될 수 있는 편의한 일일 투약 섭생 (daily dosage regimen)을 이용한 경구이다.
경구 투여를 위한 고형 제형에는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 그리고 과립이 포함된다. 이런 고형 제형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 비활성 맞춤 부형제 (또는 담체), 예를 들면, 나트륨 구연산염 또는 이칼슘 인산염, 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 그리고 규산, (b) 접합제, 예를 들면, 셀룰로오스 유도체, 전분, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 그리고 아카시아 검, (c) 습윤제, 예를 들면, 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들면, 아가-아가, 칼슘 탄산염, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카르멜로스 나트륨, 복합 규산염, 그리고 나트륨 탄산염, (e) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀, (f) 흡수 가속화제, 예를 들면, 사차 암모늄 화합물, (g) 전착제, 예를 들면, 세틸 알코올, 그리고 글리세롤 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 등, (h) 흡착제, 예를 들면, 카올린과 벤토나이트, 그리고 (i) 윤활제, 예를 들면, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 황산염, 또는 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제, 그리고 알약의 경우에, 이들 제형은 또한, 완충제를 포함할 수도 있다.
전술한 바와 같은 고형 제형은 코팅과 껍질, 예를 들면, 장용 코팅 (enteric coating) 및 당분야에 공지된 다른 것들로 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제 (opacifying agent)를 내포할 수 있고, 또한 장관의 일정한 일부분에서 지연된 방식으로 활성 화합물 또는 화합물들을 방출하는 그와 같은 조성물일 수 있다. 이용될 수 있는 포매 조성물 (embedding composition)의 실례는 중합성 물질과 왁스이다. 또한, 활성 화합물은 적절한 경우에, 앞서 언급된 부형제 중에서 하나 또는 그 이상으로 미세캡슐화된 형태 (microencapsulated form)일 수도 있다.
경구 투여를 위한 액상 제형에는 제약학적으로 허용되는 유화액, 용액, 현탁액, 시럽, 그리고 엘릭시르가 포함된다. 이런 제형은 예로서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 선택적인 제약학적 어쥬번트를 담체, 예를 들면, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등; 가용화제 (solubilizing agent)와 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 탄산염, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조산염, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드; 오일, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배아 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌글리콜, 그리고 소르비탄의 지방산 에스테르; 또는 이들 물질의 혼합물 등에 용해시키거나, 분산시키거나, 기타 등등에 의해 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조된다.
현탁액은 활성 화합물 이외에, 현탁제, 예를 들면, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨과 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거캔스, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 내포할 수 있다.
직장 투여를 위한 조성물은 예로서, 화학식 I의 화합물을 예로서, 적절한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌약 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약인데, 상기 부형제 또는 담체는 상온에서 고체이지만 체온에서 액체이고, 따라서 적절한 체강에서 용해되고 그 내부에 활성 성분을 방출한다.
화학식 I의 화합물의 국소 투여를 위한 제형에는 연고, 분말, 스프레이, 그리고 흡입제가 포함된다. 활성 성분은 필요에 따라, 무균 조건 하에 생리학적으로 허용되는 담체 및 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 혼합된다. 안과 조성물, 눈 연고, 분말, 그리고 용액 역시 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 예기된다.
압축 가스는 화학식 I의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키는데 이용될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 비활성 가스는 질소, 이산화탄소 등이다.
일반적으로, 의도된 투여 방식에 따라서, 제약학적으로 허용되는 조성물은 중량으로 약 1% 내지 약 99%의 화학식 I 화합물(들), 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 중량으로 99% 내지 1%의 적절한 제약학적 부형제를 내포할 것이다. 한 실례에서, 조성물은 중량으로 약 5% 내지 약 75%가 화학식 I, 화학식 Ia의 화합물(들), 또는 화합물 1, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 나머지가 적절한 제약학적 부형제이다.
이런 제형을 제조하는 실제 방법은 당업자에게 알려져 있거나, 또는 명백할 것이다; 가령, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)를 참조한다. 투여되는 조성물은 어떤 경우든, 본 발명의 교시에 따른 질병 상태의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 내포할 것이다.
본 발명의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물은 이용되는 특정 화합물의 활성, 화합물의 대사 안정성과 작용 길이, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 방식과 기간, 배출 속도, 약물 조합, 특정 질병 상태의 심각도, 그리고 치료를 받는 대상을 비롯한 다양한 인자에 따라 변하는 치료 효과량으로 투여된다. 화학식 I, 화학식 Ia의 화합물, 또는 화합물 1은 하루 약 0.1 내지 약 1,000 mg 범위의 용량 수준에서 환자에 투여될 수 있다. 약 70 킬로그램의 체중을 갖는 정상적인 성인의 경우에, 하루 체중 킬로그램당 약 0.01 내지 약 100 mg 범의의 용량이 실례이다. 이용된 특정 용량은 하지만, 변할 수 있다. 가령, 용량은 환자의 요구, 치료되는 질환의 심각도, 그리고 이용되는 화합물의 약리학적 활성을 비롯한 다수의 인자에 좌우될 수 있다. 특정 환자에 대한 최적 용량의 결정은 당업자에게 널리 알려져 있다.
다른 구체예에서, 화학식 I, 화학식 Ia의 화합물, 또는 화합물 1은 다른 암 치료와 동시에 환자에 투여될 수 있다. 이런 치료에는 그 중에서도 특히, 다른 암 화학치료제, 호르몬 대체 요법, 방사선 요법, 또는 면역요법이 포함된다. 다른 요법의 선택은 화합물의 대사 안정성과 작용 길이, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 방식과 기간, 배출 속도, 약물 조합, 특정 질병 상태의 심각도, 그리고 치료를 받는 대상을 비롯한 다수의 인자에 좌우될 것이다.
화합물 1의 제조
1-(4-플루오르페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산 (화합물 A-1)의 제조
Figure pct00018

출발 1,1-시클로프로판디카르복실산은 25℃에서 5시간 동안 대략 8 볼륨의 이소프로필 아세테이트에서 티오닐 염화물 (1.05 당량)로 처리되었다. 결과의 혼합물은 이후, 1시간에 걸쳐 이소프로필 아세테이트 (2 볼륨)에서 4-플루오르아닐린 (1.1 당량)과 트리에틸아민 (1.1 당량)의 용액으로 처리되었다. 산물 슬러리는 5N NaOH 용액 (5 볼륨)으로 진정되고, 그리고 수성 상은 폐기된다. 유기 상은 0.5N NaOH 용액 (10 볼륨)으로 추출되고, 그리고 염기성 추출물은 헵탄 (5 볼륨)으로 세척되고 30% HCl 용액으로 차후 산성화되어 슬러리가 제공되었다. 화합물 A-1은 여과에 의해 분리되었다.
화합물 A-1은 99.92% 순도 (HPLC) 및 100.3% 검정에서 1.32 kg의 화합물 A-1 (77% 분리된 수율; 84% 질량 수지)을 제공하기 위해, 1,1-시클로프로판디카르복실산을 제한 시약으로 이용하여 1.00 kg 규모에서 제조되었다.
N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오르페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (화합물 1) 및 이의 (L)-말레이트 염의 제조.
N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오르페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 및 이의 (L)-말레이트 염의 제조에 이용될 수 있는 합성 루트는 반응식 1에서 묘사된다.
[반응식 1]
Figure pct00019
N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오르페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 및 이의 (L)-말레이트 염의 제조에 이용될 수 있는 다른 합성 루트는 반응식 2에서 묘사된다.
[반응식 2]
Figure pct00020

4- 클로로 -6,7- 디메톡시 -퀴놀린의 제조
반응기는 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 (47.0 kg) 및 아세토니트릴 (318.8 kg)로 순차적으로 채워졌다. 결과의 혼합물은 대략 60℃로 가열되고 옥시 염화인 (POCl3, 130.6 kg)이 첨가되었다. POCl3의 첨가 후, 반응 혼합물의 온도는 대략 77℃로 상승되었다. 반응은 3%보다 적은 출발 물질이 남아있을 때 (공정중 고성능 액체 크로마토그래피 [HPLC] 분석), 완결된 것으로 간주되었다 (대략 13시간). 반응 혼합물은 대략 2 내지 7℃로 냉각되고, 이후 디클로로메탄 (DCM, 482.8 kg), 26 % NH4OH (251.3 kg), 그리고 물 (900 L)의 차가운 용액 내로 진정되었다. 결과의 혼합물은 대략 20 내지 25℃로 가온되고, 그리고 상이 분리되었다. 유기 상은 AW hyflo super-cel NF (Celite; 5.4 kg)의 층을 통해 여과되고, 그리고 필터 층은 DCM (118.9 kg)으로 세척되었다. 모아진 유기 상은 염수 (282.9 kg)로 세척되고 물 (120 L)과 혼합되었다. 상은 분리되고, 그리고 유기 상은 용매의 제거와 함께 진공 증류에 의해 농축되었다 (대략 95 L 잔여 부피). DCM (686.5 kg)이 유기 상을 내포하는 반응기에 채워지고 용매의 제거와 함께 진공 증류에 의해 농축되었다 (대략 90 L 잔여 부피). 이후, 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE, 226.0 kg)가 채워지고, 그리고 혼합물의 온도는 -20 내지 -25℃로 조정되고 2.5시간 동안 유지되어 고형 침전물이 산출되고, 이것은 이후, 여과되고, n-헵탄 (92.0 kg)으로 세척되고, 그리고 질소 하에 대략 25℃에서 필터 상에서 건조되어 표제 화합물 (35.6 kg)이 제공되었다.
4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민의 제조
N,N-디메틸아세트아미드 (DMA, 184.3 kg)에 용해된 4-아미노페놀 (24.4 kg)이 20 - 25℃에서, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (35.3 kg), 나트륨 t-부톡시드 (21.4 kg), 그리고 DMA (167.2 kg)를 내포하는 반응기에 채워졌다. 이러한 혼합물은 이후, 대략 13시간 동안 100 - 105℃로 가열되었다. 반응이 공정중 HPLC 분석을 이용한 측정에서 완결된 것으로 간주된 후 (2%보다 적은 출발 물질이 남아있음), 반응기 내용물은 15 내지 20℃에서 냉각되고, 그리고 15 내지 30℃ 온도를 유지하기 위한 속도에서 물 (미리-냉각됨, 2 내지 7℃, 587 L)이 채워졌다. 결과의 고형 침전물은 여과되고, 물 (47 L)과 DMA (89.1 kg)의 혼합물로 세척되고, 그리고 최종적으로 물 (214 L)로 세척되었다. 필터 덩어리는 이후, 대략 25℃에서 필터 상에서 건조되어 가공되지 않은 4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민 (59.4 kg 습성, LOD에 기초하여 계산된 41.6 kg 건성)이 산출되었다. 가공되지 않은 4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민은 테트라히드로푸란 (THF, 211.4 kg)과 DMA (108.8 kg)의 혼합물에서 대략 1시간 동안 환류되고 (대략 75℃), 이후 0 내지 5℃로 냉각되고 대략 1시간 숙성되고, 그 이후 고체는 여과되고, THF (147.6 kg)로 세척되고, 그리고 진공 하에 대략 25℃에서 필터 상에서 건조되어 4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민 (34.0 kg)이 산출되었다.
4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민의 대안적 제조
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (34.8 kg), 4-아미노페놀 (30.8 kg) 및 나트륨 tert 펜톡시드 (1.8 당량) (88.7 kg, THF에서 35 중량 퍼센트)가 반응기에 채워지고, 그 이후에 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA, 293.3 kg)가 채워졌다. 이러한 혼합물은 이후, 대략 9시간 동안 105 내지 115℃로 가열되었다. 반응이 공정중 HPLC 분석을 이용한 측정에서 완결된 것으로 간주된 후 (2%보다 적은 출발 물질이 남아있음), 반응기 내용물은 15 내지 25℃에서 냉각되고, 그리고 온도를 20와 30℃ 사이에 유지하면서 2시간에 걸쳐 물 (315 kg)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 이후, 20 내지 25℃에서 추가의 1시간 동안 진탕되었다. 가공되지 않은 산물은 여과에 의해 수집되고, 88 kg 물과 82.1 kg DMA의 혼합물로 세척되고, 그 이후에 175 kg 물로 세척되었다. 산물은 필터 건조기 상에서 53시간 동안 건조되었다. LOD는 1%보다 적은 w/w를 보였다.
대안적 절차에서, 1.6 당량의 나트륨 tert-펜톡시드가 이용되고, 그리고 반응 온도가 110에서 120℃로 증가되었다. 이에 더하여, 냉각 온도는 35 내지 40℃로 증가되고, 그리고 물 첨가의 출발 온도는 35 내지 40℃로 조정되고, 45℃까지 발열이 허용되었다.
1-(4-플루오르-페닐카르바모일)-시클로프로판카르보닐 염화물의 제조
옥살릴 염화물 (12.6 kg)은 배치 온도 (batch temperature)가 25℃를 초과하지 않도록 하는 비율로, THF (96.1 kg)와 N, N-디메틸포름아미드 (DMF; 0.23 kg)의 혼합물에서 1-(4-플루오르-페닐카르바모일)-시클로프로판카르복실산 (22.8 kg)의 용액에 첨가되었다. 이러한 용액은 추가 가공 없이, 다음 단계에 이용되었다.
1-(4-플루오르-페닐카르바모일)-시클로프로판카르보닐 염화물의 대안적 제조
반응기는 1-(4-플루오르-페닐카르바모일)-시클로프로판카르복실산 (35 kg), 344 g DMF, 그리고 175kg THF로 채워졌다. 반응 혼합물은 12 내지 17℃로 조정되고, 이후 반응 혼합물에 1시간에 걸쳐 19.9 kg의 옥살릴 염화물이 채워졌다. 반응 혼합물은 12 내지 17℃에서 3 내지 8시간 동안 교반되었다. 이러한 용액은 추가 가공 없이, 다음 단계에 이용되었다.
시클로프로판-1,1-디카르복실산 [4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아미드 (4-플루오르-페닐)-아미드의 제조
1-(4-플루오르-페닐카르바모일)-시클로프로판카르보닐 염화물을 내포하는 상기 단계로부터 용액은 배치 온도가 30℃를 초과하지 않도록 하는 비율로, THF (245.7 kg)와 물 (116 L)에서 화합물 4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민 (23.5 kg)과 칼륨 탄산염 (31.9 kg)의 혼합물에 첨가되었다. 반응이 완결된 때 (대략 20분 내에), 물 (653 L)이 첨가되었다. 혼합물은 20 내지 25℃에서 대략 10시간 동안 교반되고, 이것은 산물의 침전을 유발하였다. 산물은 여과에 의해 회수되고, THF (68.6 kg)와 물 (256 L)의 미리 만들어진 용액으로 세척되고, 그리고 먼저, 질소 하에 대략 25℃에서, 이후 진공 하에 대략 45℃에서 필터 상에서 건조되어 표제 화합물 (41.0 kg, 38.1 kg, LOD에 기초하여 계산됨)이 제공되었다.
시클로프로판-1,1-디카르복실산 [4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아미드 (4-플루오르-페닐)-아미드의 대안적 제조
반응기는 4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민 (35.7 kg, 1 당량), 그 이후에 412.9 kg THF로 채워졌다. 반응 혼합물에 169 kg 물에서 48.3 kg K2CO3의 용액이 채워졌다. 상기 1-(4-플루오르-페닐카르바모일)-시클로프로판카르보닐 염화물의 대안적 제조에서 설명된 산성 염화물 용액은 최소 2시간에 걸쳐 온도를 20 내지 30℃로 유지하면서 4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민을 내포하는 반응기에 이전되었다. 반응 혼합물은 20 내지 25℃에서 최소 3시간 동안 교반되었다. 반응 온도는 이후, 30 내지 25℃로 조정되고, 그리고 혼합물은 진탕되었다. 진탕이 중단되고, 그리고 혼합물의 상이 분리되었다. 아래쪽 수성 상은 제거되고 폐기되었다. 남아있는 위쪽 유기 상에 804 kg 물이 첨가되었다. 반응물은 15 내지 25℃에서 최소 16시간 동안 교반되었다.
산물은 침전되었다. 산물은 여과되고, 그리고 2 부분에서 179 kg 물과 157.9 kg THF의 혼합물로 세척되었다. 가공되지 않은 산물은 진공 하에 적어도 2시간 동안 건조되었다. 건조된 산물은 이후, 285.1 kg THF에 집어넣어졌다. 결과의 현탁액은 반응 용기로 이전되고, 그리고 현탁액이 투명한 (용해된) 용액이 될 때까지 진탕되고, 이것은 대략 30분 동안 30 내지 35℃로 가열을 필요로 하였다. 이후, 456 kg 물뿐만 아니라 20 kg SDAG-1 에탄올 (2시간에 걸쳐 메탄올로 변성된 에탄올)이 상기 용액에 첨가되었다. 혼합물은 15 내지 25℃에서 적어도 16시간 동안 진탕되었다. 산물은 여과되고, 그리고 2 부분에서 143 kg 물과 126.7 kg THF의 혼합물로 세척되었다. 산물은 40℃의 최대 온도 설정값에서 건조되었다.
대안적 절차에서, 산성 염화물 형성 동안 반응 온도는 10 내지 15℃로 조정되었다. 재결정화 온도는 1시간 동안 15 내지 25℃에서 45 내지 50℃로 변하였고, 이후 2시간에 걸쳐 15 내지 25℃로 냉각되었다.
시클로프로판-1,1-디카르복실산 [4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아미드 (4-플루오르-페닐)-아미드, XL184 (L) 말레이트 염의 제조
시클로프로판-1,1-디카르복실산 [4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아미드 (4-플루오르-페닐)-아미드 (13.3 kg), L-말산 (4.96 kg), 메틸 에틸 케톤 (MEK; 188.6 kg) 및 물 (37.3 kg)이 반응기에 채워지고, 그리고 혼합물은 대략 2시간 동안 환류 온도 (대략 74℃)로 가열되었다. 반응기 온도는 50 내지 55℃로 감소되고, 그리고 반응기 내용물은 여과되었다. 전술한 이들 순차적 단계는 유사한 양의 시클로프로판-1,1-디카르복실산 [4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아미드 (4-플루오르-페닐)-아미드 (13.3 kg), L-말산 (4.96 kg), MEK (198.6 kg), 그리고 물 (37.2 kg)로 시작하여 2회 더 반복되었다. 모아진 여과액은 대략 74℃에서 MEK (1133.2 kg) (근사한 잔여 부피 711 L; KF < 0.5 % w/w)를 이용하여 대기압에서 공비 건조되었다. 반응기 내용물의 온도는 20 내지 25℃로 감소되고 대략 4시간 동안 유지되어 고형 침전물이 산출되고, 이것은 여과되고, MEK (448 kg)로 세척되고, 그리고 진공 하에 50℃에서 건조되어 표제 화합물 (45.5 kg)이 제공되었다.
시클로프로판-1,1-디카르복실산 [4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아미드 (4-플루오르-페닐)-아미드, (L) 말레이트 염의 대안적 제조
시클로프로판-1,1-디카르복실산 [4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아미드 (4-플루오르-페닐)-아미드 (47.9 kg), L-말산 (17.2 kg), 658.2 kg 메틸 에틸 케톤, 그리고 129.1 kg 물 (37.3 kg)이 반응기에 채워지고, 그리고 혼합물은 대략 1 내지 3시간 동안 50 내지 55℃로 가열되고, 이후 추가의 4 내지 5시간 동안 55 내지 60℃에서 가열되었다. 혼합물은 1 μm 카트리지를 통한 여과에 의해 투명해졌다. 반응기 온도는 20 내지 25℃로 조정되고, 그리고 55℃의 최대 재킷 온도에서 150 내지 200 mm Hg에서 진공으로, 558 내지 731 L의 부피 범위까지 진공 증류되었다.
진공 증류는 각각, 380 kg과 380.2 kg 메틸 에틸 케톤의 충전으로 2회 더 수행되었다. 세 번째 증류 후, 배치의 부피는 880L의 총 부피를 제공하기 위해 159.9 kg 메틸 에틸 케톤을 채움으로써, 18 v/w의 시클로프로판-1,1-디카르복실산 [4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아미드 (4-플루오르-페닐)-아미드로 조정되었다. 추가의 진공 증류는 245.7 kg 메틸 에틸 케톤을 조정함으로써 수행되었다. 반응 혼합물은 20 내지 25℃에서 적어도 24시간 동안 온건하게 진탕되었다. 산물은 여과되고, 그리고 3 부분에서 415.1 kg 메틸 에틸 케톤으로 세척되었다. 산물은 진공 하에 45℃의 재킷 온도 설정값에서 건조되었다.
대안적 절차에서, 첨가의 순서는 129.9 kg 물에 용해된 17.7 kg L-말산의 용액이 메틸 에틸 케톤 (673.3 kg)에서 시클로프로판-1,1-디카르복실산 [4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아미드 (4-플루오르-페닐)-아미드 (48.7 kg)에 첨가되도록 변경되었다.
사례 연구
MET와 VEGF 신호전달 경로는 골아세포와 파골세포 기능에서 중요한 역할을 수행하는 것으로 보인다. MET의 강한 면역조직학적 염색이 발달중인 골 내에 양쪽 세포 유형에서 관찰되었다. HGF와 MET는 시험관내에서 골아세포와 파골세포에 의해 발현되고 ALP의 세포 반응, 예를 들면, 증식, 이동과 발현을 매개한다. 골아세포에 의한 HGF의 분비는 골아세포/파골세포 커플링, 그리고 MET를 발현하는 종양 세포에 의한 골 전이의 발생에서 핵심 인자로서 제안되었다. 골아세포와 파골세포는 또한, VEGF 및 이의 수용체를 발현하고, 그리고 이들 세포에서 VEGF 신호전달은 세포 이동, 분화와 생존을 조절하는 잠재적인 자가분비 및/또는 측분비 피드백 기전에 관여한다.
골 전이는 단종-내성 전립선 암 (CRPC)을 앓는 환자의 90 퍼센트에서 나타나고, 유의미한 이환율과 사망률을 유발한다. MET와 VEGFR 신호전달 경로의 활성화는 CRPC에서 골 전이의 발생에 연루된다. MET와 VEGFR의 저해제인 화합물 1로 치료된 3명의 전이성 CRPC 환자는 골 병소의 거의 완전한 해소, 골 통증과 총 혈청 알칼리성 포스파타아제 (tALP) 수준에서 현저한 감소, 그리고 측정가능 질환에서 감소로 극적인 반응을 보였다. 이들 결과는 MET와 VEGFR 신호전달 경로의 이중 조절이 CRPC를 치료하기 위한 유용한 치료적 접근법이라는 것을 지시한다.
화합물 1은 MET와 VEGFR2에 대항하는 강력한 활성을 갖는 경구 생물학적이용가능 다중표적 티로신 키나아제 저해제이다. 화합물 1은 이종이식편 종양 모델에서 MET와 VEGFR2 신호전달을 억제하고, 내피 세포와 종양 세포의 아폽토시스를 신속하게 유도하고, 그리고 종양 퇴행을 유발한다. 화합물 1은 또한, 뮤린 췌장 신경내분비 종양 모델에서 종양 침입과 전이를 유의미하게 감소시키고 전체 생존을 실질적으로 향상시킨다. 임상 1기 연구에서, 화합물 1은 전반적으로 충분히 내약성이고, 피로, 설사, 식욕 부진, 발진, 그리고 손발바닥 홍반성감각둔감 (palmar-plantar erythrodysesthesia)이 가장 통상적으로 관찰되는 부작용이었다.
목표 근거 및 임상적 연구에서 관찰된 항종양 활성에 기초하여, 적응성 임상 2기가 CRPC를 비롯한 복수의 징후에서 수행되었는데 (2011년 9월 20일자 최종 방문된 Study NCT00940225에 대한 http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=NCT00940225), 여기서 화합물 1은 환자에 100 mg 분량으로 투여되었다. 본 연구에 등록된, 골 스캔에서 골 전이가 증거된 첫 3명의 CRPC 환자에서 조사 결과는 하기 사례 연구에서 설명된다. 모든 환자는 연구 스크리닝에 앞서, 고지에 입각한 동의서를 제공하였다.
환자 1-3에 대한 기준선 특징은 표 1에서 요약된다. 환자 1-3에 대한 결과는 또한, 도 11-13에서 묘사된다.
화합물 1로 치료된 CRPC 환자에 대한 기준선 특징 및 예비 최적 반응의 요약.
기준선 특징 환자 1 환자 2 환자 3
연령 (년) 77 73 66
진단 1993 2009 2009
ECOG 성능 상태 1 0 1
질병 위치(들) 폐, LN, 골 간, LN, 골 LN, 골
이전 암 요법 근치적 전립선절제술, 전립선 바닥에 방사, CAB, DES, 도세탁셀 두덩뼈 가지와 관골구에 방사, CAB CAB, 도세탁셀
비스포스포네이트 아니오 아니오 예
마취제 예 아니오 아니오
통증 예 예 예
PSA (ng/mL)
tALP (U/L)
헤모글로빈 (g/dL)		 430.4
689
13.5		 14.7
108
13.3		 2.8
869
10.2
최적 반응의 요약
종양 반응 - 41% - 20% - 51%
골 스캔 완전한 해소 향상 거의 해소
통증 향상 통증-없음 통증-없음
PSA - 78% + 61% - 57%
tALP - 77% - 6% - 77%
헤모글로빈 (g/dL) + 1.4 + 1.8 + 2.2
ADT, 안드로겐-결핍 요법; CAB, 결합된 안드로겐 차단 (류프롤리드 + 비칼루타미드); DES, 디에틸스틸베스트롤; LN, 림프절; PSA, 전립선-특이적 항원; tALP, 총 알칼리성 포스파타아제.
환자 1은 1993년에 국부 전립선 암이 진단되었고 근치적 전립선절제술로 치료되었다 (글리슨 스코어 가용하지 않음; PSA, 0.99 ng/mL). 2000년에, 국부성 질환 재발이 방사선 요법으로 치료되었다. 2001년에, 류프롤리드와 비칼루타미드로 결합된 안드로겐 차단 (CAB)이 상승하는 PSA (3.5 ng/mL)로 인하여 시작되었다. 2006년에, 디에틸스틸베스트롤 (DES)이 짧게 투여되었다. 2007년에, 6회 사이클의 도세탁셀이 새로운 폐 전이로 인하여 제공되었다. 상승하는 PSA는 항안드로겐 투약중단에 반응하지 않았다. 안드로겐 사멸 요법은 임상 진행 때까지 지속되었다. 2009년 10월에, 척수와 허리 통증에서 부딪힘과 연관된 척추로의 골 전이는 방사선 요법 (37.5 Gy)으로 치료되었다. 2010년 2월에, 증가하는 골 통증으로 인해 골 스캔이 수행되었고 중축 골격과 부수 골격에서 방사성추적자의 광범위 흡수를 보였다. CT 스캔은 새로운 폐와 종격 림프절 전이를 드러냈다. PSA는 430.4 ng/mL이었다.
환자 2는 병리학적 골절 (글리슨 스코어, 4+5=9; PSA, 45.34 ng/mL)을 나타낸 후, 2009년 4월에 진단되었다. 골 스캔은 왼쪽 장골 날개, 왼쪽 천장 관절, 대퇴골두, 그리고 치골 결합에서 방사성추적자의 흡수를 보였다. 왼쪽 두덩뼈 가지의 생검은 혼성 용해성과 출아성 병소를 갖는 전이성 선암종을 확증하였다. 왼쪽 두덩뼈 가지와 관골구에 류프롤리드와 비칼루타미드로 CAB 및 방사선 요법 (8 Gy)은 골 통증 경감 및 PSA 정상화를 유발하였다. 2009년 11월에 상승하는 PSA (16 ng/mL)는 항안드로겐 투약중단에 반응하지 않았다. 2010년 2월에, 골 스캔은 중축 골격과 부수 골격 전역에서 복수 병소를 보였다. CT 스캔은 복막후 림프절 확장 및 간 전이 (PSA, 28.1 ng/mL)를 드러냈다. 질병의 더욱 진행은 재발성 골 통증, 새로운 폐와 간 전이에 의해 표시되었다.
환자 3은 오른쪽 엉덩이 통증 (글리슨 스코어, 4+5=9; PSA, 2.6 ng/mL)을 나타낸 후, 2009년 4월에 진단되었다. 골 스캔은 중축 골격과 부수 골격 전역에서 복수 부위에서 방사성추적자의 흡수를 보였다. CT 스캔은 복막후, 총장골, 그리고 쇄골상 선병증을 드러냈다. 류프롤리드와 비칼루타미드로 CAB가 시작되었다. 상기 환자는 2009년 12월까지 6회 사이클의 도세탁셀이 투여되었다. 치료 이후에, 골 스캔은 어떤 변화도 보이지 않았다. CT 스캔은 복막후와 총장골 선병증의 거의 해소를 드러냈다. 2010년 3월에, PSA가 상승하기 시작하고, 그리고 골 통증이 악화되었다. 반복 골 스캔은 새로운 병소를 보였고, 그리고 CT 스캔은 복막후, 대동맥주위, 그리고 양측 총장골 선병증에서 증가를 보였다. 2010년 4월에 상승하는 PSA (2.8 ng/mL) 및 증가하는 골 통증은 항안드로겐 투약중단에 반응하지 않았다.
결과
모든 환자는 연구 스크리닝에 앞서, 고지에 입각한 동의서를 제공하였다.
도 1은 IBIS 골 스캔 이미지 분석의 흐름도를 도시한다.
도 2는 자동화된 이미지 정규화의 실례를 도시한다.
도 3은 영역-특이적 강도 역치의 선별을 위한 병소 검출 수신자 오퍼레이터 특성 (ROC) 곡선을 도시한다.
도 4는 병소의 평가를 위한 정량적 계량을 도시한다.
도 5는 사전 개발 연구 코호트에 기초된 골 스캔 반응 규준 결정을 도시한다.
도 6은 부분적인 반응을 평가함에 있어서 병소 총계보다 골 스캔 병소 면적의 이점을 증명하는 골 스캔 평가의 실례이다.
도 7은 골 스캔 평가의 실례를 도시한다.
도 8은 40 mg에서 치료된 환자 (N=11)에서 골 스캔 병소 면적의 최적 시점 반응을 도시한다.
도 9는 환자 (N=11)에서 기준선 및 최적 반응 시점에서 IBIS-계산된 계량을 도시한다.
도 10은 40 mg에서 치료된 환자 (N=11)에서 기준선 및 최적 반응 시점에서 IBIS-계산된 계량을 도시한다.
환자 1은 2010년 2월 12일자에 화합물 1을 시작하였다. 4주 후, 골 통증에서 유의미한 감소가 보고되었다. 6주차에, 골 스캔은 골 전이에 의한 방사성추적자 흡수에서 극적인 감소를 보였다 (도 11a). CT 스캔은 측정가능 표적 병소에서 33% 감소로 부분적인 반응 (PR)을 보였다 (도 11c). 12주차에, 골 병소의 거의 완전한 해소 및 표적 병소에서 44% 감소가 관찰되었고 18주차까지 안정하였다. 골 스캔 반응과 상응하게, 혈청 tALP 수준은 최초 상승 후, 기준선에서 689 U/L에서 18주차에 159 U/L로 감소하였다 (도 11b와 표 1). 이에 더하여, 헤모글로빈은 기준선과 비교하여 2주차에 1.4 g/dL 증가하였다 (표 1). PSA는 기준선에서 430 ng/mL에서 18주차에 93.5 ng/mL로 감소하였다 (도 11b와 표 1). 상기 환자는 3 등급 설사가 발생한 후 약물을 중단한 18주차까지 오픈 라벨 치료를 받았다.
환자 2는 2010년 3월 31일자에 화합물 1을 시작하였다. 4주차에, 골 통증에서 감소가 보고되었다. 6주차에, 골 스캔은 골 병소에 의한 방사성추적자 흡수에서 경미한 재발을 보였고 (도 12a), 그리고 CT 스캔은 표적 병소에서 13% 감소를 보였다 (도 12c). 12주차에, 방사성추적자 흡수에서 실질적인 감소 (도 12a) 및 측정가능 질환에서 20% 감소가 관찰되었다 (표 1). 12주차에 위약에 무작위화 후, 환자는 심각한 골 통증 및 천골 신경 뿌리 부딪힘이 발생하였다. 척추에 방사가 수행되고, 그리고 환자는 15주차에 오픈 라벨 화합물 1 치료로 넘어갔다. 혈청 tALP 수준은 정상 범위 (101-144 U/L) 내에 있었다 (도 12b). 헤모글로빈은 기준선과 비교하여 12주차에 1.8 g/dL 증가하였다 (표 1). PSA는 16주차까지 기준선의 6-배에 가까운 최고점에 도달하지만, 이후 위약으로부터 화합물 1로 넘어간 이후 18주차까지 기준선의 2-배까지 감소하였다 (도 12b와 표 1). 상기 환자는 2010년 9월 현재까지 화합물 1 치료를 지속하고 있다.
환자 3은 2010년 4월 26일자에 화합물 1을 시작하였다. 3주 후, 통증의 완전한 해소가 보고되었다. 6주차에, 골 스캔은 방사성추적자 흡수에서 극적인 감소 (도 13a)를 보이고, 그리고 CT 스캔은 측정가능 표적 병소에서 43% 감소를 갖는 PR을 보였다. 12주차에 골 스캔 상에서 골 병소의 완전한 해소 (도 13a) 및 측정가능 질환에서 51% 감소가 관찰되었다 (표 1과 도 13b). 혈청 tALP 수준은 최초 상승 후, 기준선에서 869 U/L 및 18주차에 197 U/L의 tALP로, 점진적으로 감소하였다 (도 13b와 표 1). 헤모글로빈은 기준선과 비교하여 2주차에 2.2 g/dL 증가하였다 (표 1). PSA는 스크리닝 시점에서 2.4 ng/mL에서 18주차에 1.2 ng/mL로 감소하였다 (도 13b와 표 1). 상기 환자는 2010년 9월 현재까지 화합물 1 치료를 지속하고 있다.
논의
3명의 환자 모두 화합물 1로 치료 시에 골 스캔 상에서 방사성추적자의 흡수에서 현저한 감소를 경험하였다. 이들 조사 결과는 화합물 1로 치료 동안, 골 통증에서 실질적인 감소 및 연조직 병소에서 반응 또는 안정화의 증거를 동반하였다. 효과의 시작은 2명의 환자에서 매우 신속하였는데, 골 스캔의 실질적인 향상 또는 거의 해소 및 통증에서 향상이 첫 6주 이내에 발생하였다. 세 번째 환자에서, 6주차에 골 스캔에서 명백한 재발, 그 이후에 12주차까지 향상이 관찰되었다. 우리가 아는 바로는, 골 질환과 연조직 질환 둘 모두에 대한 이런 포괄적이고 신속한 영향은 이러한 환자 개체군에서 관찰된 바가 없다.
골에서 방사성추적자의 흡수는 국부성 혈류 및 골아세포성 활성에 좌우되는데, 이들 둘 모두 골 병소와 연관된 종양 세포에 의해 병리학적으로 조절될 수 있다. 이런 이유로, 분해성 흡수는 국부성 혈류의 차단, 골아세포성 활성의 직접적인 조절, 골 내에 종양 세포에 대한 직접적인 효과, 또는 이들 과정의 조합에 기인할 수 있다. 하지만, CRPC를 앓는 남성에서 골 스캔 상에서 감소된 흡수는 이런 작용제로 수많은 시험에도 불구하고, VEGF/VEGFR 표적화된 요법에서만 드물게 보고되었다. 유사하게, CRPC 환자에서 골 스캔 상에서 감소된 흡수의 관찰은 암 세포를 직접적으로 표적으로 하는 아비라테론 (abiraterone), 그리고 암 세포와 파골세포 둘 모두를 표적으로 하는 다사티닙 (dasatinib)에 대해서만 드물게 보고되었다. 따라서 혈관형성만을 표적으로 하거나, 또는 종양 세포 및/또는 파골세포를 선별적으로 표적으로 하는 것은 화합물 1로 치료된 환자에서 관찰된 효과와 유사한 효과를 창출하지 못하였다.
이들 결과는 CRPC의 진행에서 MET와 VEGF 신호전달 경로에 대한 잠재적으로 결정적인 역할을 지시하고, 그리고 이들 경로를 동시에 표적하는 것이 이러한 환자 개체군에서 이환율과 사망률을 감소시키는데 유효할 수 있음을 희망적으로 암시한다.
다른 구체예
전술한 발명은 명료함과 이해의 목적으로, 예시와 실례에 의해 다소간 상세하게 설명되었다. 본 발명은 다양한 특정하고 바람직한 구체예와 기술을 참고로 하여 설명되었다. 하지만, 많은 변이와 변형이 본 발명의 기술적 사상과 범위 내에서 만들어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 변화와 변형이 첨부된 청구항의 범위 내에서 실시될 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 이런 이유로, 상기 상세한 설명은 제한이 아닌 예시로서 의도되는 것으로 이해된다.
이런 이유로, 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명을 참고로 하여 결정되지 않고, 그 대신에 하기 첨부된 청구항, 또는 이런 청구항에 부여되는 등가물의 전체 범위를 참고로 하여 결정되어야 한다.

Claims (4)

  1. 컴퓨터 지원 골 스캔 평가를 이용하여 골 전이를 앓는 환자에서 암 치료 반응을 정량하기 위한 방법으로서,
    (a) 골 스캔 이미지를 획득하고;
    (b) 획득된 골 스캔 이미지를 정규화하여 정규화된 골 스캔 병소를 확인하고;
    (c) 골 스캔 병소 면적, 골 스캔 강도, 또는 골 스캔 병소 총계를 이용하여 정규화된 골 스캔 병소를 정량적으로 평가함을 포함하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 암은 골로 전이된 임의의 암일 수 있는 방법.
  3. 청구항 1 내지 2중 어느 한 항에 있어서, 암은 전립선 암, 단종 내성 전립선 암, 골 암, 골육종, 유방 암, 폐 암, 육종, 또는 신장 암으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  4. 청구항 1 내지 3중 어느 한 항에 있어서, 암은 전립선 암 또는 CRPC인 방법.
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