CN104159585A - 用于治疗癌症的met和vegf双重抑制剂 - Google Patents

用于治疗癌症的met和vegf双重抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用MET和VEGF的双重抑制剂来治疗癌症,具体是去势抵抗性前列腺癌和骨转移。

Description

用于治疗癌症的MET和VEGF双重抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年11月8日提交的美国临时申请号61/557,358的优先权的权益,所述申请的整个内容以引用的方式并入本文。
发明领域
本发明涉及用MET和VEGF的双重抑制剂来治疗癌症,具体是去势抵抗性前列腺癌和骨转移。
发明背景
去势抵抗性前列腺癌(CRPC)是男性中的癌症相关死亡的主要原因。尽管在用于CRPC的全身性疗法方面取得进展,但存活期改进有限,且实际上所有患者都在约2年内死于这个疾病。CRPC的发病率和死亡率的主要原因是骨转移,这发生在约90%的病例中。
骨转移是涉及癌细胞与骨微环境的组分(包括成骨细胞、破骨细胞和内皮细胞)之间的相互作用的复杂过程。骨转移导致正常骨重塑的局部破环,并且病变通常示出倾向于成骨(骨形成)或溶骨(骨再吸收)活性。尽管大多数具有骨转移的CRPC患者显示这两种类型病变的特征,但前列腺癌骨转移常常为成骨性的,其中非结构化的骨异常沉积伴有增加的骨折、脊髓压迫和严重骨痛。
受体酪氨酸激酶MET在细胞运动、增殖和存活中起重要作用,并且已示出它是肿瘤血管生成、侵袭和转移中的关键因素。已观察到MET在原发性和转移性前列腺癌中显著表达,有证据表明与淋巴结转移或原发性肿瘤相比,在骨转移中的表达水平更高。
血管内皮生长因子(VEGF)和它在内皮细胞上的受体被广泛接受作为肿瘤血管生成过程中的关键介体。在前列腺癌中,血浆或尿液中的VEGF升高与较短的总存活期相关。VEGF也可通过与神经纤毛蛋白-1(neuropilin-1)结合而在肿瘤细胞中起激活MET路径的作用,所述神经纤毛蛋白-1在前列腺癌中常不受调控并且似乎以共受体复合物形式激活MET。靶向VEGF信号传导路径的药剂(agent)已在CRPC患者中展示一些活性。
因此,仍需要治疗前列腺癌(包括CRPC)和相关骨转移的方法。
发明概述
这些和其它需要由涉及一种用于治疗骨癌、前列腺癌或与前列腺癌相关的骨癌的方法的本发明满足。方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的调节MET和VEGF的化合物。在一个实施方案中,骨癌是成骨性骨转移。在另一实施方案中,前列腺癌是CRPC。在另一实施方案中,骨癌是与CRPC相关的骨转移。
一方面,本发明涉及一种用于治疗骨转移、CRPC或与CRPC相关的成骨性骨转移的方法,所述方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的双重调节MET和VEGF的化合物。
在这个方面和其它方面的一个实施方案中,双重作用的MET/VEGF抑制剂是式I化合物:
式I
或其药学上可接受的盐,其中:
R1是卤基;
R2是卤基;
R3是(C1-C6)烷基;
R4是(C1-C6)烷基;并且
Q是CH或N。
在另一个实施方案中,式I化合物是式Ia化合物:
式Ia
或其药学上可接受的盐,其中:
R1是卤基;
R2是卤基;并且
Q是CH或N。
在另一个实施方案中,式I化合物是化合物1:
化合物1
或其药学上可接受的盐。化合物1被称为N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺并且以名称卡博替尼(Cabozantinib)(卡博(cabo))而为大家所知。
在另一个实施方案中,式I、式Ia化合物或化合物1作为包含药学上可接受的添加剂、稀释剂或赋形剂的药物组合物施用。
另一方面,本发明提供一种用于治疗与CRPC相关的成骨性骨转移的方法,所述方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的药物组合物,所述药物组合物包含式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一种药学上可接受的盐。在一个具体实施方案中,式I化合物是化合物1。
另一方面,本发明提供一种用于减轻或稳定与CRPC相关的转移性骨病变的方法,所述方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的药物组合物,所述药物组合物包含式I、式Ia化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一种药学上可接受的盐。在一个具体实施方案中,式I化合物是化合物1。
另一方面,本发明提供一种用于减轻由于与CRPC相关的转移性骨病变而引起的骨痛的方法,所述方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的药物组合物,所述药物组合物包含式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一种药学上可接受的盐。在一个具体实施方案中,式I化合物是化合物1。
另一方面,本发明提供一种用于治疗或最小化由于与CRPC相关的转移性骨病变而引起的骨痛的方法,所述方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的药物组合物,所述药物组合物包含式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一种药学上可接受的盐。在一个具体实施方案中,式I化合物是化合物1。
另一方面,本发明提供一种用于强化具有与CRPC相关的转移性骨病变的患者的骨的方法,所述方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的药物组合物,所述药物组合物包含式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一种药学上可接受的盐。在一个具体实施方案中,式I化合物是化合物1。当例如通过施用如本文所提供的式I化合物使由于骨转移而引起的正常骨重塑中的破坏最小化时,可发生骨强化。
另一方面,本发明提供一种用于预防与CRPC相关的骨转移的方法,所述方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一种药学上可接受的盐。在一个实施方案中,式I化合物作为药物组合物施用。在一个具体实施方案中,式I化合物是化合物1。
另一方面,本发明提供一种用于预防具有前列腺癌的患者的骨转移的方法,所述具有前列腺癌的患者为去势抵抗性的但尚未进展成转移性疾病,所述方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的药物组合物,所述药物组合物包含式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一种药学上可接受的盐。在一个具体实施方案中,式I化合物是化合物1。
另一方面,本发明提供一种用于延长CRPC患者的总存活期的方法,所述方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的药物组合物,所述药物组合物包含式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一种药学上可接受的盐。
另一方面,本发明提供一种用于抑制与前列腺癌相关的骨癌的成骨性和溶骨性进展的方法,所述方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的药物组合物,所述药物组合物包含式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一种药学上可接受的盐。在一个实施方案中,式I化合物作为药物组合物施用。在一个具体实施方案中,式I化合物是化合物1。
另一方面,本发明提供一种用于抑制与前列腺癌相关的骨癌的成骨性进展的方法,所述方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的药物组合物,所述药物组合物包含式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一种药学上可接受的盐。在一个实施方案中,式I化合物作为药物组合物施用。在一个具体实施方案中,式I化合物是化合物1。
在这些和其它方面,式I化合物治疗、改善或减轻骨转移的严重性的能力可使用各种生理标记(如循环肿瘤细胞(CTC)计数)和成像技术来定性和定量地确定。成像技术包括正电子发射断层摄影术(PET)或计算机化断层摄影术(CT)和磁共振成像。通过使用这些成像技术,有可能监测并定量反应于式I化合物治疗的肿瘤大小减小和骨病变数目和大小减小。
在这些和其它方面,当向CRPC患者施用式I化合物时,已观察到发生软组织和内脏病变缩小。此外,施用式I化合物引起具有贫血症的患者CRPC患者中的血红蛋白浓度增加。
附图简述
图1描绘CRPC中肿瘤-骨相互作用中MET和VEGFR的作用。
图2示出ARCaPM体内功效研究概况。
图3描绘体外破骨细胞(OC)分化和活性测定。
图4描绘体外成骨细胞(OB)分化和活性测定。
图5示出化合物1阻断骨骼中CRPC ARCaPM肿瘤异种移植物的进展。
图6示出化合物1阻断骨骼中CRPC ARCaPM肿瘤异种移植物的进展。
图7示出相对于媒介物,化合物1治疗保留体积和矿物密度。
图8示出相对于媒介物,化合物1治疗导致所分析的胫骨切片中肿瘤面积减小和骨面积增加。
图9示出相对于媒介物,化合物1治疗导致所分析的胫骨切片中沿着小梁骨的OB增加和OC无变化。
图10描绘化合物1治疗与ARCaPM肿瘤中p-MET和VEGF路径相关蛋白质的IHC染色减少相关联。
图11示出化合物1以剂量相关方式抑制体外破骨细胞(OC)分化,但不影响成熟OC再吸收骨的能力。
图12描绘化合物1显示体外对成骨细胞(OB)分化和骨形成活性的双相作用。
图13A至图13C示出患者1的骨扫描(图13A)、骨扫描反应(图13B)和CT扫描数据(图13C)。
图14A至图14C示出患者2的骨扫描(图14A)、骨扫描反应(图14B)和CT扫描数据(图14C)。
图15A至图15B示出患者3的骨扫描(图15A)、骨扫描反应(图15B)。
发明详述
缩写和定义
以下缩写和术语在全文中具有指定含义:
缩写 含义
Ac 乙酰基
br
摄氏度
c-
CAB 组合的雄激素阻断
CT 计算机化断层摄影术
d 双重峰
dd 两个双重峰
dt 两个三重峰
DCM 二氯甲烷
DES 己烯雌酚(Diethylstillbestrol)
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
Dppf 1,1’-双(二苯基膦酸基)二茂铁
Et 乙基
g
Gy 戈瑞(Gray)
h或hr 小时
HPLC 高压液相色谱
KF 卡尔费休(Karl Fisher)水含量测定
kg 千克
L
LOD 干燥失重
Me 甲基
M 摩尔或摩尔浓度
m 多重峰
mm 毫米
MEK 甲基乙基酮
mg 毫克
Min 分钟
mL 毫升
μL 微升
μm 微米
μM 微摩尔或微摩尔浓度
mM 毫摩尔浓度
缩写 含义
mmol 毫摩尔
Mol 摩尔
MS 质谱分析
MTBE 甲基叔丁基醚
N 当量或当量浓度
nM 纳摩尔浓度
ng 纳克
NMR 核磁共振光谱
q 四重峰
PSA 前列腺特异性抗原
rpm 每分钟转数
RH 相对湿度
RT 室温
s 单峰
t或tr 三重峰
TFA 三氟乙酸
TGA 热重分析
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
w/w 重量比重量
符号“-”意指单键,“=”意指双键。
当描绘或描述化学结构时,除非另外明确陈述,否则假定所有碳均具有氢取代以符合四价。例如,在以下示意图的左手侧的结构中,暗示存在九个氢。九个氢被描绘在右手结构中。有时结构中的具体原子在本文式中描述成具有一个或多个氢作为取代(明确规定的氢),例如-CH2CH2-。本领域普通技术人员应理解,以上提及的描述性技术在化学领域中是常见的以对以另外方式的复杂结构的描述提供简洁和简单。
如果将基团“R”描绘成在环系统上“浮动”,例如在下式中:
那么除非另外定义,否则取代基“R”可存在于环系统的任何原子上,假定替换来自一个环原子的所描绘、所暗示或明确定义的氢,只要形成稳定结构即可。
如果将基团“R”描绘成在稠环系统上浮动,例如在下式中:
那么除非另外定义,否则取代基“R”可存在于稠环系统的任何原子上,假定替换来自一个环原子的所描绘的氢(例如上式中的-NH-)、所暗示的氢(例如在上式中,其中氢未示出但理解为存在)或明确定义的氢(例如其中在上式中,“Z”等于=CH-),只要形成稳定结构即可。在描绘的实例中,“R”基团可存在于稠环系统的5元或6元环上。当将基团“R”描绘成存在于含有饱和碳的环系统上时,例如在下式中:
其中在这个实例中,“y”可大于1,假定各自替换环上的当前所描绘、所暗示或明确定义的氢;则除非另外定义,否则当所得到的结构稳定时,两个“R”可存在于相同碳上。简单的实例是当R是甲基时;所描绘的环的碳(“环状”碳)上可存在偕二甲基。在另一个实例中,包括所述碳的在相同碳上的两个R可形成环,从而产生具有例如下式中所描绘的环的螺环(“螺环基”基团)结构:
“(C1-C6)烷基”或“烷基”意指具有一至六个碳原子的直链或支链烃基。低碳烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基等。“C6烷基”是指例如正己基、异己基等。
“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴或碘。
本文所描述的各反应的“产率”表示为理论产率的百分比。
出于本发明的目的,“患者”包括人和其它动物,具体是哺乳动物,和其它生物体。因此,方法可适用于人疗法和兽医学应用。在另一个实施方案中,患者是哺乳动物,并且在另一个实施方案中,患者是人。
化合物的“药学上可接受的盐”意指药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的盐。应理解药学上可接受的盐是无毒的。关于适合的药学上可接受的盐的其它信息可见于Remington’sPharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,PA,1985(其以引用的方式并入本文)或S.M.Berge等,“PharmaceuticalSalts”,J.Pharm.Sci.,1977;66:1-19中,所述文献均以引用的方式并入本文。
药学上可接受的酸加成盐的实例包括与以下形成的那些盐:无机酸,如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等;以及有机酸,如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4,4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、对甲苯磺酸和水杨酸等。
“前药”是指例如通过在血液中水解而在体内转化(通常快速)以产生上式母体化合物的化合物。常见实例包括但不限于具有携带羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本发明的化合物的药学上可接受的酯的实例包括但不限于烷基酯(例如具有约1个与约6个之间的碳),烷基是直链或支链的。可接受的酯还包括环烷基酯和芳基烷基酯,如但不限于苯甲酯。本发明的化合物的药学上可接受的酰胺的实例包括但不限于伯酰胺以及仲烷基酰胺和叔烷基酰胺(例如具有约1个与约6个之间的碳)。可根据常规方法制备本发明的化合物的酰胺和酯。对前药的透彻讨论提供于T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs asNovel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series的第14卷和Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche编著,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中,所述文献都出于所有目的以引用的方式并入本文。
“治疗有效量”是当向患者施用时改善疾病症状的本发明的化合物的量。治疗有效量旨在包括单独或与有效于调节c-Met和/或VEGFR2或有效于治疗或预防癌症的其它活性成分组合的化合物的量。构成“治疗有效量”的本发明的化合物的量将取决于化合物、疾病状况和它的严重性、待治疗的患者的年龄以及类似因素而变化。治疗有效量可由本领域普通技术人员在考虑他们的知识和本公开的情况下确定。
如本文所使用的对疾病、病症或综合征的“治疗(treating/treatment)”包括(i)预防疾病、病症或综合征在人中发生,即使疾病、病症或综合征的临床症状不在可暴露于或易患疾病、病症或综合征但尚未经历或显示疾病、病症或综合征的症状的动物中显现;(ii)抑制疾病、病症或综合征,即遏止其发展;和(iii)减轻疾病、病症或综合征,即使疾病、病症或综合征消退。如本领域中所已知,可能必须针对全身性传递与局部传递、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、药物相互作用和病状严重性进行调整,并且将可用常规经验来确定。
实施方案
在一个实施方案中,式I化合物是式Ia化合物:
式Ia
或其药学上可接受的盐,其中:
R1是卤基;
R2是卤基;并且
Q是CH或N。
在另一个实施方案中,式I化合物是化合物1:
化合物1
或其药学上可接受的盐。如先前所指示,化合物1在本文中称为N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺。WO2005/030140公开化合物1并且描述它如何制备(实施例12、实施例37、实施例38和实施例48)并且还公开这个化合物抑制、调控和/或调节激酶的信号转导的治疗活性(测定,表4,条目289)。实施例48在WO2005/030140中的段落[0353]中。
在其它实施方案中,式I、式Ia化合物或化合物1或其药学上可接受的盐作为药物组合物施用,其中药物组合物另外包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在一个具体实施方案中,式I化合物是化合物1。
如本文所描述的式I、式Ia化合物和化合物1包括所列举的化合物以及单独的异构体和异构体的混合物。在每种情况下,式I化合物包括所列举的化合物及其任何单独的异构体或异构体的混合物的药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂合物。
在其它实施方案中,式I、式Ia化合物或化合物1可为(L)-苹果酸盐。式I化合物和化合物1的苹果酸盐公开于PCT/US2010/021194和美国专利申请序号61/325095中。
在其它实施方案中,式Ia化合物可为苹果酸盐。
在其它实施方案中,式I化合物可为(D)-苹果酸盐。
在其它实施方案中,式Ia化合物可为(L)-苹果酸盐。
在其它实施方案中,化合物1可为苹果酸盐。
在其它实施方案中,化合物1可为(D)-苹果酸盐。
在其它实施方案中,化合物1可为(L)-苹果酸盐。
在另一个实施方案中,苹果酸盐以化合物1的(L)苹果酸盐和/或(D)苹果酸盐的结晶N-1形式存在,如美国专利申请序号61/325095中所公开。对于包括化合物1的苹果酸盐的N-1和/或N-2结晶形式的结晶对映异构体的性质,也参见WO2008/083319。制得和表征此类形式的方法充分描述于PCT/US10/21194中,所述专利以引用的方式整体并入本文。
在另一个实施方案中,本发明涉及一种用于改善成骨性骨转移的症状的方法,所述方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的本文公开的任何实施方案中的式I化合物。在一个具体实施方案中,式I化合物是化合物1。
在另一个实施方案中,在泰索帝(taxotere)治疗后施用式I化合物。在一个具体实施方案中,式I化合物是化合物1。
在另一个实施方案中,式I化合物与米托蒽醌(mitoxantrone)加泼尼松(prednisone)一样有效或比其更有效。在一个具体实施方案中,式I化合物是化合物1。
在另一个实施方案中,式I、式Ia化合物或化合物1或其药学上可接受的盐作为片剂或胶囊每日一次经口施用。
在另一个实施方案中,化合物1呈它的游离碱或苹果酸盐形式作为胶囊或片剂经口施用。
在另一个实施方案中,化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有高达至100mg化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。
在另一个实施方案中,化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有100mg化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。
在另一个实施方案中,化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有95mg化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。
在另一个实施方案中,化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有90mg化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。
在另一个实施方案中,化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有85mg化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。
在另一个实施方案中,化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有80mg化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。
在另一个实施方案中,化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有75mg化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。
在另一个实施方案中,化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有70mg化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。
在另一个实施方案中,化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有65mg化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。
在另一个实施方案中,化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有60mg化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。
在另一个实施方案中,化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有55mg化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。
在另一个实施方案中,化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有50mg化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。
在另一个实施方案中,化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有45mg化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。
在另一个实施方案中,化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有40mg化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。
在另一个实施方案中,化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有35mg化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。
在另一个实施方案中,化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有30mg化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。
在另一个实施方案中,化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有25mg化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。
在另一个实施方案中,化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有20mg化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。
在另一个实施方案中,化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有15mg化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。
在另一个实施方案中,化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有10mg化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。
在另一个实施方案中,化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有5mg化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。
在另一个实施方案中,化合物1呈它的游离碱或苹果酸盐形式作为如下表中所提供的片剂每日一次经口施用。
成分 (%w/w)
化合物1 31.68
微晶纤维素 38.85
无水乳糖 19.42
羟丙基纤维素 3.00
交联羧甲基纤维素钠 3.00
总颗粒内 95.95
胶体二氧化硅 0.30
交联羧甲基纤维素钠 3.00
硬脂酸镁 0.75
总计 100.00
在另一个实施方案中,化合物1呈它的游离碱或苹果酸盐形式作为如下表中所提供的片剂每日一次经口施用。
成分 (%w/w)
化合物1 25.0-33.3
微晶纤维素 补足
羟丙基纤维素 3
泊洛沙姆(Poloxamer) 0-3
交联羧甲基纤维素钠 6.0
胶体二氧化硅 0.5
硬脂酸镁 0.5-1.0
总计 100
在另一个实施方案中,化合物1呈它的游离碱或苹果酸盐形式作为如下表中所提供的片剂每日一次经口施用。
成分 理论量(毫克/单位剂量)
化合物1 100.0
微晶纤维素PH-102 155.4
无水乳糖60M 77.7
羟丙基纤维素EXF 12.0
交联羧甲基纤维素钠 24
胶体二氧化硅 1.2
硬脂酸镁(非牛) 3.0
欧巴代黄(Opadry Yellow) 16.0
总计 416
以上提供的任何片剂制剂都可根据所需化合物1的剂量加以调整。因此,各配制成分的量可按比例调整以提供含有如先前段落中所提供的各种量的化合物1的表列制剂。在另一个实施方案中,制剂可含有20mg、40mg、60mg或80mg的化合物1。
施用
可经由任何所接受的施用模式或起类似效用的药剂来进行以纯的形式或以适当药物组合物形式存在的式I、式Ia化合物或化合物1或其药学上可接受的盐的施用。因此,可例如以固体、半固体、冻干粉末或液体剂型的形式,如片剂、栓剂、丸剂、软弹性体和硬质明胶剂量(其可呈胶囊或片剂形式)、粉剂、溶液、混悬剂或气雾剂等,确切来说以适于简单施用精确剂量的单位剂型经口、经鼻、胃肠外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部、经皮、阴道内、膀胱内、脑池内或经直肠施用。
组合物将包括常规药物载体或赋形剂和作为活性剂的式I化合物,并且另外可包括载体和佐剂等等。
佐剂包括防腐剂、湿润剂、混悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保防止微生物作用。也可能需要包括等渗剂,例如糖、氯化钠等。可通过使用延迟吸收剂,例如单硬脂酸铝和明胶,使可注射药物形式的吸收延长。
必要时,式I化合物的药物组合物还可含有少量辅助物质,如湿润剂或乳化剂、pH值缓冲剂、抗氧化剂等,例如像柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、丁基化羟基甲苯等等。
对组合物的选择取决于各种因素,如药物施用模式(例如对于经口施用,组合物以片剂、丸剂或胶囊的形式)和药物物质的生物可用性。近来,已基于可通过增大表面积即减小颗粒大小来增加生物可用性的原理开发了尤其用于示出不良生物可用性的药物的药物组合物。例如,美国专利号4,107,288描述一种具有在10nm至1,000nm范围内大小的颗粒的药物组合物,其中活性材料负载于交联大分子基质上。美国专利号5,145,684描述生产一种药物组合物,其中在表面改性剂存在下将药物物质粉碎成纳米粒子(平均颗粒大小400nm)并且然后分散于液体介质中以得到展现显著高的生物可用性的药物组合物。
适合于胃肠外注射的组合物可包含生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液、以及用于复原成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适合的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其适合的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯,如油酸乙酯。适当的流动性可例如通过使用包衣(如卵磷脂)、在分散液的情况下通过维持所要求的颗粒大小和通过使用界面活性剂来维持。
一种具体施药途径是使用可根据待治疗的疾病状况的严重性程度调整的合宜每日剂量方案经口达成。
用于经口施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在此类固体剂型中,活性化合物与至少一种惰性常规赋形剂(或载体)如柠檬酸钠或磷酸二钙或以下混合:(a)填充剂或增量剂,例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸;(b)粘合剂,例如纤维素衍生物、淀粉、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶;(c)保湿剂,例如甘油;(d)崩解剂,例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠;(e)溶解阻滞剂,例如石蜡;(f)吸收促进剂,例如季铵化合物;(g)湿润剂,例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁等;(h)吸附剂,例如高岭土(kaolin)和膨润土(bentonite);以及(i)润滑剂,例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠;或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,剂型也可包含缓冲剂。
可制备具有包衣和外壳,如肠溶包衣和本领域中熟知的其它包衣和外壳的如上所述的固体剂型。它们可含有安慰剂,并且也可具有使它们以延迟方式在肠道的某一部分中释放一种或多种活性化合物的组成。可使用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。活性化合物也可呈微囊形式,适当时,连同一种或多种以上提及的赋形剂一起。
用于经口施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。此类剂型是例如通过将式I化合物或其药学上可接受的盐和任选的药物佐剂溶解、分散(等等)于以下中由此形成溶液或混悬液来制备:载体,例如像水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等;增溶剂和乳化剂,例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺;油,具体是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯;或这些物质的混合物等。
除活性化合物之外,混悬液可含有悬浮剂,例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶、或这些物质的混合物等。
用于经直肠施用的组合物是例如栓剂,其可通过使式I化合物与例如适合的非刺激性赋形剂或载体(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备,其在常温下是固体但在体温下是液体,并且因此当在适合的体腔中时熔融并且在其中释放活性组分。
用于局部施用式I化合物的剂型包括软膏剂、粉剂、喷雾剂和吸入剂。活性组分在无菌条件下与生理学上可接受的载体以及如可能要求的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用组合物、眼用软膏剂、粉剂和溶液也涵盖在本公开的范围内。
压缩气体可用来以气雾剂形式分散式I化合物。适合于这个目的的惰性气体是氮气、二氧化碳等等。
一般来说,根据意图的施用模式,药学上可接受的组合物将含有约1重量%至约99重量%的式I化合物或其药学上可接受的盐、和99重量%至1重量%适合的药物赋形剂。在一个实例中,组成将是约5重量%与约75重量%之间的式I、式Ia化合物或化合物1或其药学上可接受的盐,其余是适合的药物赋形剂。
制备此类剂型的实际方法为本领域技术人员所已知或将为他们显而易见;例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences,第18版(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990)。在任何情况下,待施用的组合物都将含有治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐用于根据本公开的教义治疗疾病状况。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物是以将取决于各种因素而改变的治疗有效量施用,所述因素包括所采用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用模式和时间、排泄速率、药物组合、具体疾病状况的严重性、以及经受疗法的宿主。式I、式Ia化合物或化合物1可在每天约0.1mg至约1,000mg范围内的剂量水平下向患者施用。对于体重为约70千克的正常成人而言,在每天每千克体重约0.01mg至约100mg范围内的剂量是一个实例。然而,所使用的具体剂量可改变。例如,剂量可取决于许多因素,包括患者的要求、所治疗的病状的严重性、以及所使用的化合物的药理学活性。针对具体患者的最佳剂量的确定为本领域普通技术人员所熟知。
在其它实施方案中,式I、式Ia化合物或化合物1可与其它癌症治疗同时向患者施用。此类治疗包括其它癌症化学治疗剂、激素替代疗法、放射疗法或免疫疗法等。对其它疗法的选择将取决于许多因素,包括化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用模式和时间、排泄速率、药物组合、具体疾病状况的严重性、以及经受疗法的宿主。
制备化合物1
制备1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酸(化合物A-1)
在25℃下用在约8倍体积的乙酸异丙酯中的亚硫酰氯(1.05当量)处理起始1,1-环丙烷二甲酸5小时。然后所得到的混合物经过1小时用4-氟苯胺(1.1当量)和三乙胺(1.1当量)在乙酸异丙酯(2倍体积)中的溶液处理。产物泥浆用5N NaOH溶液(5倍体积)淬灭且弃置水相。用0.5N NaOH溶液(10倍体积)萃取有机相并且用庚烷(5倍体积)洗涤碱性萃取物并且随后用30%HCl溶液酸化以得到泥浆。通过过滤分离化合物A-1。
使用1,1-环丙烷二甲酸作为限制试剂在1.00kg规模下制备化合物A-1以提供1.32kg具有99.92%纯度(HPLC)和100.3%测定纯度的化合物A-1(77%分离产率;84%质量平衡)。
制备N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(化合物1)及其(L)-苹果酸盐。
可用于制备N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺及其(L)-苹果酸盐的合成途径描绘于方案1中。
方案1
可用于制备N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺及其(L)-苹果酸盐的另一个合成途径描绘于方案2中。
方案2
制备4-氯-6,7-二甲氧基-喹啉
向反应器中依序装入6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇(47.0kg)和乙腈(318.8kg)。将所得到的混合物加热至大约60℃且添加磷酰氯(POCl3,130.6kg)。在添加POCl3之后,使反应混合物的温度升高至大约77℃。当剩余小于3%的起始材料时(过程中高效液相色谱[HPLC]分析),反应视为完全(约13小时)。将反应混合物冷却至大约2℃至7℃,并且然后进入二氯甲烷(DCM,482.8kg)、26%NH4OH(251.3kg)和水(900L)的冷却溶液中淬灭。将所得到的混合物加温至大约20℃至25℃,并且分离各相。通过AW hyflo super-cel NF(硅藻土;5.4kg)的床层过滤有机相,并且用DCM(118.9kg)洗涤滤床。合并的有机相用盐水(282.9kg)洗涤并且与水(120L)混合。分离各相并且通过真空蒸馏去除溶剂来浓缩有机相(残余体积为大约95L)。将DCM(686.5kg)装入含有有机相的反应器中并且通过真空蒸馏去除溶剂来浓缩(残余体积为大约90L)。然后装入甲基叔丁基醚(MTBE,226.0kg)并且将混合物的温度调整至-20℃至-25℃且保持2.5小时,从而产生固体沉淀,然后过滤所述固体沉淀且用正庚烷(92.0kg)洗涤,并且在大约25℃下在氮气下的过滤器上干燥以得到标题化合物(35.6kg)。
制备4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺
在20℃至25℃下将溶解于N,N-二甲基乙酰胺(DMA,184.3kg)中的4-氨基苯酚(24.4kg)装入含有4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(35.3kg)、叔丁醇钠(21.4kg)和DMA(167.2kg)的反应器中。然后将这个混合物加热至100℃至105℃持续大约13小时。如使用过程中HPLC分析所测定(剩余小于2%起始材料),在反应视为完全之后,在15℃至20℃下冷却反应器内容物并且在维持15℃至30℃温度的速率下装入水(预先冷却的,2℃至7℃,587L)。过滤所得到的固体沉淀,用水(47L)与DMA(89.1kg)的混合物洗涤并且最终用水(214L)洗涤。然后在大约25℃下在过滤器上干燥滤饼,得到粗4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(59.4kg湿重,基于LOD计算的41.6kg干重)。使粗4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺在四氢呋喃(THF,211.4kg)与DMA(108.8kg)的混合物中回流(大约75℃)大约1小时,并且然后冷却至0℃至5℃并老化大约1小时,在所述时间之后过滤固体,用THF(147.6kg)洗涤并且在大约25℃下在真空下的过滤器上干燥,得到4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(34.0kg)。
替代制备4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺
将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(34.8kg)和4-氨基苯酚(30.8kg)和叔戊醇钠(1.8当量,88.7kg,35重量%的THF溶液)装入反应器中,接着装入N,N-二甲基乙酰胺(DMA,293.3kg)。然后将这个混合物加热至105℃至115℃持续大约9小时。如使用过程中HPLC分析所测定(剩余小于2%起始材料),在反应视为完全之后,在15℃至25℃下冷却反应器内容物并且经过两小时的时间添加水(315kg),同时维持温度介于20℃与30℃之间。然后在20℃至25℃下再搅拌反应混合物1小时。通过过滤收集粗产物并且用88kg水与82.1kgDMA的混合物洗涤,接着用175kg水洗涤。在过滤干燥器上干燥产物53小时。LOD示出小于1%w/w。
在一个替代工序中,使用1.6当量的叔戊醇钠并且使反应温度从110℃增加至120℃。此外,使冷却温度增加到35℃至40℃并且水添加的起始温度调整到35℃至40℃,其中允许放热至45℃。
制备1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷甲酰氯
在使批料温度不超过25℃的速率下将草酰氯(12.6kg)添加至1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷甲酸(22.8kg)在THF(96.1kg)与N,N-二甲基甲酰胺(DMF;0.23kg)的混合物中的溶液中。这个溶液不经进一步处理即用于下一步骤中。
替代制备1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷甲酰氯
向反应器中装入1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷甲酸(35kg)、344g DMF和175kg THF。将反应混合物调整至12℃至17℃,并且然后经过1小时的时间向反应混合物中装入19.9kg的草酰氯。使反应混合物在12℃至17℃下搅拌3至8小时。这个溶液不经进一步处理即用于下一步骤中。
制备环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺
在使批料温度不超过30℃的速率下将来自先前步骤的含有1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷甲酰氯的溶液添加至化合物4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(23.5kg)和碳酸钾(31.9kg)在THF(245.7kg)和水(116L)中的混合物中。当反应完全(在大约20分钟内)时,添加水(653L)。在20℃至25℃下搅拌混合物大约10小时,这使产物沉淀。产物通过过滤回收,用预先制得的THF(68.6kg)和水(256L)的溶液洗涤,并且首先在氮气下在大约25℃下的过滤器上干燥,并且然后在大约45℃下在真空下干燥得到标题化合物(41.0kg,38.1kg,基于LOD所计算)。
替代制备环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺
向反应器中装入4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(35.7kg,1当量),接着装入412.9kg THF。向反应混合物中装入48.3kg K2CO3在169kg水中的溶液。经过最少两小时将以上替代制备1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷甲酰氯中描述的酸氯化物溶液转移至含有4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺的反应器中,同时维持温度介于20℃至30℃之间。在20℃至25℃下搅拌反应混合物最少三小时。然后将反应温度调整至30℃至25℃,并且搅拌混合物。停止搅拌并且使混合物的各相分离。移除去除且弃置下部水相。向剩余的上部有机相中添加804kg水。使反应在15℃至25℃下搅拌最少16小时。
产物沉淀。过滤产物并且分两份用179kg水与157.9kg THF的混合物洗涤。在真空下干燥粗产物至少两小时。然后将干燥的产物溶解于285.1kg THF中。将所得到的悬浮液转移至反应容器中并且搅拌直至悬浮液变成澄清(溶解)溶液为止,这要求加热到30℃至35℃持续大约30分钟。然后将456kg水以及20kg SDAG-1乙醇(经过两小时用甲醇变性的乙醇)添加至溶液中。在15℃至25℃下搅拌混合物至少16小时。过滤产物并且分两份用143kg水与126.7kg THF的混合物洗涤。在最高温度设定点40℃下干燥产物。
在一个替代工序中,将酸氯化物形成期间的反应温度调整至10℃至15℃。再结晶温度从15℃至25℃变至45℃至50℃持续1小时,并且然后经过2小时冷却至15℃至25℃。
制备环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺,XL184(L)苹果酸盐
将环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺(13.3kg)、L-苹果酸(4.96kg)、甲基乙基酮(MEK;188.6kg)和水(37.3kg)装入反应器中并且将混合物加热至回流(大约74℃)持续大约2小时。使反应器温度降低至50℃至55℃,并且过滤反应器内容物。以类似量的环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺(13.3kg)、L-苹果酸(4.96kg)、MEK(198.6kg)和水(37.2kg)开始,再重复上述这些依序步骤两次。使用在大约74℃下的MEK(1133.2kg)(残余体积为大约711L;KF<0.5%w/w)在大气压下共沸干燥合并的滤液。使反应器内容物的温度降低至20℃至25℃并且保持大约4小时,从而产生固体沉淀,过滤所述固体沉淀,用MEK(448kg)洗涤并且在50℃下在真空下干燥得到标题化合物(45.5kg)。
替代制备环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺,(L)苹果酸盐
将环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺(47.9kg)、L-苹果酸(17.2kg)、658.2kg甲基乙基酮和129.1kg水(37.3kg)装入反应器中并且将混合物加热至50℃至55℃持续大约1至3小时,并且然后在55℃至60℃下再加热4至5小时。通过经1μm滤筒过滤使混合物澄清。将反应器温度调整至20℃至25℃并且在150mm Hg至200mm Hg的真空下在最高夹套温度55℃下真空蒸馏到558L至731L的体积范围。
分别在装入380kg和380.2kg甲基乙基酮的情况下再进行两次真空蒸馏。在第三次蒸馏之后,通过装入159.9kg甲基乙基酮以得到总体积880L将批料体积调整至18v/w的环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺。通过调整245.7kg甲基乙基酮来再进行真空蒸馏。使反应混合物在20℃至25℃下适度搅拌至少24小时。过滤产物并且分三份用415.1kg甲基乙基酮洗涤。在夹套温度设定点45℃下在真空下干燥产物。
在一个替代工序中,改变添加顺序以使得溶解于129.9kg水中的17.7kgL-苹果酸溶液添加至环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺(48.7kg)的甲基乙基酮(673.3kg)溶液中。
病例研究
MET和VEGF信号传导路径似乎在成骨细胞和破骨细胞功能中起重要作用。已在发育的骨中的这两种细胞类型中都观察到MET的强免疫组织化学染色。HGF和MET由成骨细胞和破骨细胞在体外表达并且介导细胞反应,如增殖、迁移和表达ALP。已提出成骨细胞分泌HGF是成骨细胞/破骨细胞偶联和由表达MET的肿瘤细胞引起的骨转移的发展中的关键因素。成骨细胞和破骨细胞也表达VEGF和它的受体,并且这些细胞中的VEGF信号传导涉及调控细胞迁移、分化和存活的潜在自分泌和/或旁分泌反馈机制。
骨转移存在于90%的去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者中,引起显著的发病率和死亡率。MET和VEGFR信号传导路径的激活涉及CRPC中的骨转移的发展。用MET和VEGFR的抑制剂化合物1治疗的三名转移性CRPC患者具有显著反应,其中骨病变近乎完全消退、骨痛和总血清碱性磷酸酶(tALP)水平显著降低并且可测量疾病减少。这些结果表明双重调节MET和VEGFR信号传导路径是一种适用于治疗CRPC的治疗方法。
化合物1是针对MET和VEGFR2具有有效活性的经口生物可用的多靶向酪氨酸激酶抑制剂。在异种移植肿瘤模型中,化合物1抑制MET和VEGFR2信号传导,快速诱导内皮细胞和肿瘤细胞凋亡,并且使肿瘤消退。在鼠类胰腺神经内分泌肿瘤模型中,化合物1还显著降低肿瘤侵袭性和转移并且大致上改进总存活期。在1期临床研究中,化合物1通常耐受良好,其中疲劳、腹泻、厌食、皮疹和手足综合征(palmar-plantar erythrodysesthesia)是最通常观察到的不利事件。
基于目标基本原理和在临床研究中观察到的抗肿瘤活性,在包括CRPC的多种适应症中进行适应性2期试验(http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=NCT00940225,针对研究NCT00940225,2011年9月20日最后一次访问),其中呈100mg剂量向患者施用化合物1。在以下病例研究中描述对登记参加这项研究的根据骨扫描有骨转移迹象的前三名CRPC患者的发现。所有患者都在研究筛选之前提供知情同意书。
患者1至患者3的基线特征概述于表1中。患者1至患者3的结果也描绘于图13至图15中。
表1.
用化合物1治疗的CRPC患者的基线特征和初步最佳反应的概述。
ADT,雄激素剥夺疗法;CAB,组合的雄激素阻断剂(亮丙瑞林(leuprolide)+比卡鲁胺(bicalutamide));DES,己烯雌酚;LN,淋巴结;PSA,前列腺特异性抗原;tALP,总碱性磷酸酶。
患者1在1993年诊断有局部前列腺癌并且用根治性前列腺切除术治疗(格里森(Gleason)评分不可用;PSA,0.99ng/mL)。在2000年,用放射疗法治疗局部疾病复发。在2001年,开始使用亮丙瑞林与比卡鲁胺的组合雄激素阻断剂(CAB)用于升高PSA(3.5ng/mL)。在2006年,短暂施用己烯雌酚(DES)。在2007年,因新的肺转移而给予6个周期的多西他赛。升高的PSA对抗雄激素物质停药无反应。继续雄激素去除疗法直至临床进展为止。在2009年10月,用放射疗法(37.5Gy)治疗与压迫脊髓和背痛相关的向脊柱的骨转移。在2010年2月,由于骨痛增加而进行骨扫描并且示出放射性示踪剂在中轴骨骼和附肢骨骼中的弥漫性吸收。CT扫描揭示新的肺部和纵隔淋巴结转移。PSA是430.4ng/mL。
患者2在呈现病理性骨折之后在2009年4月得到诊断(格里森评分,4+5=9;PSA,45.34ng/mL)。骨扫描示出放射性示踪剂在左侧髂骨翼、左侧骶骼关节、股骨头和耻骨联合中的吸收。左侧耻骨支的活体检查证实具有混合型溶解性和急变性病变的转移性腺癌。对左侧耻骨支和髋臼施用的亮丙瑞林与比卡鲁胺的CAB以及放射疗法(8Gy)使得骨痛减轻和PSA正常化。在2009年11月升高的PSA(16ng/mL)对抗雄激素物质停药无反应。在2010年2月,骨扫描示出在整个中轴和附肢骨骼中存在多个病灶。CT扫描揭示腹膜后淋巴结肿大和肝转移(PSA,28.1ng/mL)。疾病的进一步进展以复发性骨痛、新的肺转移和肝转移为标记。
患者3在呈现右髋部疼痛之后在2009年4月得到诊断(格里森评分,4+5=9;PSA,2.6ng/mL)。骨扫描示出放射性示踪剂在整个中轴和附肢骨骼中的多个部位中的吸收。CT扫描揭示腹膜后、髂总和锁骨上腺病。开始使用亮丙瑞林与比卡鲁胺的CAB。患者接受6个周期的多西他赛直至2009年12月。在治疗之后,骨扫描示出无变化。CT扫描揭示腹膜后和髂总腺病近乎消退。在2010年3月,PSA开始升高,并且骨痛恶化。重复骨扫描示出新的病灶,并且CT扫描示出腹膜后、主动脉旁和双侧髂总腺病增加。在2010年4月升高的PSA(2.8ng/mL)和增加的骨痛对抗雄激素物质停药无反应。
结果
图1描绘CRPC中肿瘤-骨相互作用中MET和VEGFR的作用。
图2示出ARCaPM体内功效研究概况。人CRPC ARCaPM细胞表达高水平的MET和VEGF共受体神经纤毛蛋白-1(MRP-1),并且VEGF通过NRP-1激活MET。第1天(D1)将细胞注射于裸小鼠的胫骨中,并且第31天(D31)开始治疗。在7周治疗期结束时处死小鼠并取得所有胫骨的X射线图像。通过显微CT(micro-CT)分析每组五个代表性胫骨。将来自每个小鼠的一个胫骨固定、脱钙、埋入并在50%骨水平切片,用于组织学和组织形态学分析。
图3描绘体外破骨细胞(OC)分化和活性测定。在牛骨切片上,在包括M-CSF和RANK-L的生长因子存在下,培养来自人骨髓的CD34+细胞。
图4描绘体外成骨细胞(OB)分化和活性测定。利用了小鼠KS482细胞,其分化成能够形成矿化骨结节的OB。
图5示出化合物1阻断骨骼中CRPC ARCaPM肿瘤异种移植物的进展。其显示在用媒介物或30mg/kg化合物1治疗7周后,来自(5A)X-射线、(5B)全骨(皮质)显微CT和(5C)矢状面(小梁骨)显微CT分析的代表性图像。
图6示出化合物1阻断骨骼中CRPC ARCaPM肿瘤异种移植物的进展。其显示从媒介物1和化合物1胫骨取得的切片上的苏木素和伊红(H&E)染色。
图7示出相对于媒介物,化合物1治疗保留体积和矿物密度。(7A)显示用媒介物或用10mg/kg或30mg/kg化合物1治疗7周后的骨体积/组织体积(BV/TV)且(7B)显示骨矿物密度。每组5个胫骨的基于显微CT的量化(Scanco40仪器)各自测量2次。(●)指示在组织学评价的切片中没有可检测肿瘤的媒介物胫骨。
图8示出相对于媒介物,化合物1治疗导致所分析的胫骨切片中肿瘤面积减小和骨面积增加。(8A)显示用媒介物或用10mg/kg或30mg/kg化合物1治疗7周后相对于组织总面积的肿瘤面积,且(8B)显示骨面积。Image Analysis软件用于H&E染色切片的组织形态学测定。肿瘤面积(8A)和骨面积(8B)在评价的切片中通过跟踪其在生长板中心附近1x1mm2(组织总面积)面积内的轮廓线来测定。计算出相对于组织总面积的百分比。
图9示出相对于媒介物,化合物1治疗导致所分析的胫骨切片中沿着小梁骨的OB增加和OC无变化。其显示用媒介物或用10mg/kg或30mg/kg化合物1治疗7周后的(9A)破骨细胞(OC)和(9B)成骨细胞(OB)量化。Image Analysis软件用于连续的H&E-和TRAP-染色切片的组织形态学测定。(9A)基于TRAP染色,沿着评估肿瘤面积和骨面积(图8)所用相同组织面积内小梁骨的边界对OC数目计数。计算每单位骨周长OC的比率(OC/mm)。(9B)沿着H&E染色切片上同样面积内的小梁骨表面对OB计数,且计算每单位骨周长OB的数量(0B/mm)。(●)指示在对应肿瘤面积分析(图8A)中没有可检测肿瘤的媒介物处理小鼠。(A)指示在对应肿瘤面积分析(图8A)中具有可检测肿瘤的化合物1处理小鼠。
图10描绘化合物1治疗与ARCaPM肿瘤中p-MET和VEGF路径相关蛋白质的IHC染色减少相关联。(10A)的分析显示在用媒介物或用10mg/kg或30mg/kg化合物1治疗7周的三个小鼠的胫骨切片中,通过IHC和单量子点标记(5013L)得到的激活的MET(p-MET),(10B)显示VEGF,(10C)显示NRP-1且(10D)显示HIF1α。三个切片是基于相对类似的肿瘤/骨骼比率选择的。由三个个人评价IHC数据并且从染色的肿瘤区域中取得代表性图片。由Vectra多光谱成像系统评估SQDL量化(每细胞荧光强度)。先前显示VEGF在ARCaPM细胞中通过NRP-1激活MET。未分析总MET。
图11示出化合物1以剂量相关方式抑制体外破骨细胞(OC)分化,但不影响成熟OC再吸收骨的能力。(11A)显示基于分泌TRACP5b水平,在第7天的OC分化。C,对照,骨保护素(5nM)。(11B)显示基于标准化为分化OC数量(第7天的TRACP5b水平)的分泌CTX,在第10天的成熟OC活性。C,对照,半胱氨酸蛋白酶抑制剂E64(1μM);BL,基线(未添加化合物)。***P<0.0001
图12描绘化合物1显示体外对成骨细胞(OB)分化和骨形成活性的双相作用。(12A)显示OB分化(第8天的细胞ALP活性)。(12B)显示有机骨基质(左图)和无机骨基质(右图)的OB骨形成活性。C,对照,17-β-雌二醇(10nM);BL,基线(未添加化合物)。OB活性测定确定对分化和活性的净效应。*P.<0.05;**P<0111;***P<0.001;括号内的星号表示在相反方向上的显著影响。
患者1在2010年2月12日开始使用化合物1。四周后,报道骨痛显著减轻。在第6周,骨扫描示出由骨转移引起的放射性示踪剂吸收显著减少(图13A)。CT扫描示出可测量的目标病变减少33%的部分反应(PR)(图13C)。在第12周,观察到骨病变近乎完全消退并且目标病变减少44%并且稳定直至第18周。与骨扫描反应对应,在初始升高之后,血清tALP水平从基线时的689U/L降至第18周时的159U/L(图13B和表1)。此外,与基线相比,在第2周时存在血红蛋白增加1.4g/dL(表1)。PSA从基线时的430ng/mL降至第18周时的93.5ng/mL(图13B和表1)。患者处于开放标记治疗直至第18周,此时他在显现3级腹泻之后撤除。
患者2在2010年3月31日开始使用化合物1。在第4周,报道骨痛减轻。在第6周,骨扫描示出由骨病变引起的放射性示踪剂吸收稍微加重(slight flare)(图14A),并且CT扫描示出目标病变减少13%(图14C)。在第12周,观察到放射性示踪剂吸收大致上减少(图14A)并且可测量的疾病减少20%(表1)。在第12周随机化以使用安慰剂之后,患者显现严重骨痛和骶神经根压迫。对脊柱施用放射,并且患者在第15周跨越至开放标记化合物1治疗。血清tALP水平在正常范围(101U/L至144U/L)内(图14B)。与基线相比,血红蛋白在第12周时增加1.8g/dL(表1)。截至第16周,PSA达到接近基线6倍的峰值,但然后在从安慰剂跨越至化合物1之后截至第18周降低至基线的2倍(图14B和表1)。患者继续化合物1治疗直至2010年9月。
患者3在2010年4月26日开始使用化合物1。在三周之后,报道疼痛完全消退。在第6周,骨扫描示出放射性示踪剂吸收显著减少(图15A),并且CT扫描示出可测量目标病变减少43%的PR。在第12周根据骨扫描观察到骨病变完全消退(图15A)并且观察到可测量的疾病减少51%(表1和图3B)。在初始升高之后,血清tALP水平稳定降低,其中tALP在基线时是869U/L并且在第18周时是197U/L(图15B和表1)。与基线相比,血红蛋白在第2周时增加2.2g/dL(表1)。PSA从筛选时的2.4ng/mL降至第18周时的1.2ng/mL(图15B和表1)。患者继续化合物1治疗直至2010年9月。
讨论
当用化合物1治疗时,根据骨扫描,所有三名患者都经历放射性示踪剂吸收显著减少。这些发现在用化合物1的疗法期间伴随有骨痛的实质性减轻和软组织病变中的反应或稳定的迹象。在两名患者中,起效极快,其中在前6周中就发生骨扫描的实质性改进或近乎消退和疼痛改进。在第三名患者中,在6周里观察到在骨扫描中有明显加重,接着截至12周观察到改进。根据我们的知识,在这个患者群体中尚未观察到对骨性疾病和软组织疾病的这样一种全面和快速的影响。
骨中放射性示踪剂的吸收取决于局部血流量和成骨活性,所述两者都可由与骨病变相关的肿瘤细胞病理性调节。因此,吸收消退可归因于中断局部血流量、直接调节成骨活性、对骨中的肿瘤细胞直接作用、或这些过程的组合。然而,尽管用此类药剂进行众多试验,但在用VEGF/VEGFR靶向疗法的情况下,根据骨扫描在CRPC男性中仅难得注意到吸收减少。类似地,根据骨扫描,CRPC患者中的吸收减少的观察结果仅已针对直接靶向癌细胞的阿比特龙(abiraterone)和针对靶向癌细胞和破骨细胞的达沙替尼(dasatinib)难得报道。因此,仅靶向血管生成或选择性靶向肿瘤细胞和/或破骨细胞尚未产生与在用化合物1治疗的患者中观察到的那些作用类似的作用。
这些结果表明MET和VEGF信号传导路径在CRPC进展中的潜在关键作用并且指出同时靶向这些路径可在这个患者群体中保持降低发病率和死亡率的前景。
其它实施方案
出于清楚和理解的目的,已通过说明和实施例详细地描述了上述公开内容。本发明已参考各种具体和优选实施方案和技术加以描述。然而,应理解可在保持处于本发明的精神和范围内的同时作出许多变化和修改。对于本领域技术人员而言将显而易见,变化和修改可在随附权利要求的范围内实施。因此,应理解以上描述旨在为说明性的并非限制性的。
因此,本发明的范围不应参考以上描述来确定,而替代地应参考以下随附权利要求连同所述权利要求所赋予权利的等效物的全部范围来确定。

Claims (10)

1.一种用于抑制与前列腺癌相关的骨癌的成骨性和溶骨性进展的方法,所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物:
式I
或其药学上可接受的盐,其中:
R1是卤基;
R2是卤基;
R3是(C1-C6)烷基;
R4是(C1-C6)烷基;并且
Q是CH或N。
2.如权利要求1所述的方法,其中所述式I化合物为式Ia化合物:
式I(a),
R1是卤基;
R2是卤基;并且
Q是CH或N。
3.如权利要求1至2所述的方法,其中所述式I化合物为化合物1:
化合物1
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求3所述的化合物,所述化合物为N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺。
5.如权利要求1至4所述的方法,其中所述式(I)、式I(a)化合物和化合物I为(L)-或(D)-苹果酸盐。
6.如权利要求1至5所述的方法,其中所述式(I)化合物呈(L)苹果酸盐和/或(D)苹果酸盐的结晶N-1形式。
7.一种用于抑制与前列腺癌相关的骨癌的成骨性进展的方法,所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物,所述药物组合物包含式I、式Ia化合物或化合物1或式I、式Ia化合物或化合物1的苹果酸盐或式I、式Ia化合物或化合物1的另一药学上可接受的盐。
8.一种用于抑制与前列腺癌相关的骨癌的溶骨性进展的方法,所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物,所述药物组合物包含式I、式Ia化合物或化合物1或式I、式Ia化合物或化合物1的苹果酸盐或式I、式Ia化合物或化合物1的另一药学上可接受的盐。
9.如权利要求1至8所述的方法,其中所述式I、式Ia化合物或化合物1作为药物组合物施用。
10.如权利要求1至3所述的方法,其中所述前列腺癌为CRPC。
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