UA127760C2 - Кристалічна тверда форма солі n-{4-[(6,7-диметоксихінолін-4-іл)окси]феніл}-n'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду (варіанти), спосіб отримання та метод використання - Google Patents
Кристалічна тверда форма солі n-{4-[(6,7-диметоксихінолін-4-іл)окси]феніл}-n'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду (варіанти), спосіб отримання та метод використання Download PDFInfo
- Publication number
- UA127760C2 UA127760C2 UAA201912198A UAA201912198A UA127760C2 UA 127760 C2 UA127760 C2 UA 127760C2 UA A201912198 A UAA201912198 A UA A201912198A UA A201912198 A UAA201912198 A UA A201912198A UA 127760 C2 UA127760 C2 UA 127760C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- cancer
- zhk
- crystalline solid
- still
- Prior art date
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 225
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 97
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 53
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims description 40
- FEHLGOYZDFFMND-UHFFFAOYSA-N cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1(C(N)=O)CC1 FEHLGOYZDFFMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 30
- -1 6,7-dimethoxyquinolin-4-yl Chemical group 0.000 title claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 58
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 51
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 49
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 282
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 77
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 29
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 17
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 14
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 13
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 13
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 13
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 11
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 11
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 10
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 9
- IZGZJJKGQDJABQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.OCCS(O)(=O)=O IZGZJJKGQDJABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 7
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 7
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 5
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 claims description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 claims description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 4
- 201000011610 giant cell glioblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002409 gliosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 claims description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 244000005894 Albizia lebbeck Species 0.000 claims 4
- 101100287724 Caenorhabditis elegans shk-1 gene Proteins 0.000 claims 2
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 claims 2
- 244000025361 Ficus carica Species 0.000 claims 2
- 235000008730 Ficus carica Nutrition 0.000 claims 2
- 240000004520 Passiflora ligularis Species 0.000 claims 2
- 235000013744 Passiflora ligularis Nutrition 0.000 claims 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 claims 2
- RGHMISIYKIHAJW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxymandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 RGHMISIYKIHAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000572565 Alpinia oxyphylla Species 0.000 claims 1
- 244000105975 Antidesma platyphyllum Species 0.000 claims 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 claims 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 claims 1
- 241000010972 Ballerus ballerus Species 0.000 claims 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 claims 1
- 241000219357 Cactaceae Species 0.000 claims 1
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100167365 Caenorhabditis elegans cha-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 claims 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 claims 1
- 235000003913 Coccoloba uvifera Nutrition 0.000 claims 1
- 244000018436 Coriandrum sativum Species 0.000 claims 1
- 241001327708 Coriaria sarmentosa Species 0.000 claims 1
- 241000283715 Damaliscus lunatus Species 0.000 claims 1
- 101000616562 Danio rerio Sonic hedgehog protein A Proteins 0.000 claims 1
- 241000632511 Daviesia arborea Species 0.000 claims 1
- 244000236655 Diospyros kaki Species 0.000 claims 1
- 235000008597 Diospyros kaki Nutrition 0.000 claims 1
- 241000102542 Kara Species 0.000 claims 1
- 241000087799 Koma Species 0.000 claims 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 claims 1
- 241000030927 Myomys Species 0.000 claims 1
- 101800001775 Nuclear inclusion protein A Proteins 0.000 claims 1
- 241000277269 Oncorhynchus masou Species 0.000 claims 1
- 240000008976 Pterocarpus marsupium Species 0.000 claims 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 claims 1
- 241000269435 Rana <genus> Species 0.000 claims 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 claims 1
- RJFAYQIBOAGBLC-UHFFFAOYSA-N Selenomethionine Natural products C[Se]CCC(N)C(O)=O RJFAYQIBOAGBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CCAZWUJBLXKBAY-ULZPOIKGSA-N Tutin Chemical compound C([C@]12[C@@H]3O[C@@H]3[C@@]3(O)[C@H]4C(=O)O[C@@H]([C@H]([C@]32C)O)[C@H]4C(=C)C)O1 CCAZWUJBLXKBAY-ULZPOIKGSA-N 0.000 claims 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 claims 1
- 235000015115 caffè latte Nutrition 0.000 claims 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 claims 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 claims 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 235000005583 doda Nutrition 0.000 claims 1
- 235000001159 dosh Nutrition 0.000 claims 1
- 244000245171 dosh Species 0.000 claims 1
- 229940096118 ella Drugs 0.000 claims 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000003373 familial cold autoinflammatory syndrome 3 Diseases 0.000 claims 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 claims 1
- 235000009424 haa Nutrition 0.000 claims 1
- 244000145841 kine Species 0.000 claims 1
- 208000020442 loss of weight Diseases 0.000 claims 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- 101150041594 soti gene Proteins 0.000 claims 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 claims 1
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 claims 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims 1
- 239000008434 yi-zhi Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 58
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 6
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 83
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 75
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 46
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 46
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 43
- 239000000463 material Substances 0.000 description 41
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 39
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 27
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 27
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 26
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 25
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 25
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 24
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 23
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 22
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 21
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 20
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 20
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 19
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 19
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 19
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 18
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 16
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 15
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 14
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical group CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 11
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 10
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 10
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 10
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 10
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 9
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 8
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 8
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 8
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 8
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 7
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 7
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 7
- QOGPNCUTXVZQSL-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC(O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 QOGPNCUTXVZQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 6
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 6
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 6
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 6
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 5
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 5
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 5
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 5
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 4
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 4
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 4
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 4
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 4
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 3
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 3
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 3
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 3
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100027881 Tumor protein 63 Human genes 0.000 description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 3
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 3
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 3
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182851 human metabolite Natural products 0.000 description 3
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- NPWMTBZSRRLQNJ-VKHMYHEASA-N (3s)-3-aminopiperidine-2,6-dione Chemical compound N[C@H]1CCC(=O)NC1=O NPWMTBZSRRLQNJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 208000007033 Dysgerminoma Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033553 Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000097 Sertoli-Leydig cell tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 2
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 2
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000005217 chondroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960005191 ferric oxide Drugs 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 201000000289 malignant teratoma Diseases 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 208000010492 mucinous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000004859 neutralization-reionization mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 2
- 208000004548 serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000022271 tubular adenoma Diseases 0.000 description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 208000009540 villous adenoma Diseases 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 2
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 2
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- PRHNWNIDRXAAKY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(OC)=C(OC)NC2=C1 PRHNWNIDRXAAKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010073106 Bone giant cell tumour malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000005262 Chondroma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102100027907 Cytoplasmic tyrosine-protein kinase BMX Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 201000005409 Gliomatosis cerebri Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019030 Hair colour changes Diseases 0.000 description 1
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000935548 Homo sapiens Cytoplasmic tyrosine-protein kinase BMX Proteins 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 1
- 208000029663 Hypophosphatemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005045 Interdigitating dendritic cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 208000035327 Oestrogen receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 206010031009 Oral pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000009989 Posterior Leukoencephalopathy Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010071066 Posterior reversible encephalopathy syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026149 Primary peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000016247 Soft tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710102623 Thiamine pyrophosphokinase Proteins 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010053692 Wound complication Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000002718 adenomatoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 208000003373 basosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 208000027119 bilirubin metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 201000009480 botryoid rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003149 breast fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 229940082483 carnauba wax Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005266 circulating tumour cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 201000010305 cutaneous fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000002036 drum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 1
- 235000019564 dysgeusia Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 201000004593 malignant giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CS(O)(=O)=O UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004662 neurofibroma of spinal cord Diseases 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 208000003388 osteoid osteoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029985 osteonecrosis of the jaw Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N oxidanium;hydrogen sulfate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 201000002524 peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004029 silicic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000000107 tumor biomarker Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 201000004916 vulva carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується кристалічних твердих форм солей хімічної сполуки N-{4-[(6,7-диметоксихінолін-4-іл)окси]феніл}-N′-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду та її сольватів, включаючи гідрати, які можуть застосовуватися для лікування раку.
Description
ПЕРЕХРЕСНІ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Дана заявка витребовує пріоритет заявки США серійний номер 62/511,714, поданої 26 травня 2017 року. Повний вміст вищезазначеної заявки включений в даний документ шляхом посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ ВИНАХОДУ
Винахід стосується нових кристалічних твердих форм солей хімічної сполуки М-/4-|(6,7- диметоксихінолін-4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду та її сольватів, включаючи гідрати, які можуть застосовуватися для лікування раку. Також розкриті фармацевтичні композиції, що містять кристалічні тверді форми та способи отримання кристалічних твердих форм, а також способи їх використання для лікування раку, зокрема нирковоклітинної карциноми (АСС) та медулярного раку щитовидної залози (МТС - МеадшийПагу
Шутіа сапсег).
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
У загальнодоступній патентній публікації РСТ Мо МО 2005/030140, повністю включеній в даний опис за допомогою посилання, розкриті нові інгібітори множинних рецепторних тирозинкіназ (АТК), залучених до зростання та ангіогенезу пухлини, патологічне ремоделювання кістки й метастатичне прогресування раку. Зокрема, сполука М-(4-((6,7- диметоксихінолін-4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл) циклопропан-1,1-дикарбоксамід конкретно описана в УУО 2005/030140 в якості інгібітора ВТК. М-4-((6б,7-диметоксихінолін-4-іл)окси|феніл)-
М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід також відомий в існуючому рівні техніки як кабозантиніб. Хімічна структура М-14-К(6,7-диметоксихінолін-4-іл)уокси|феніл)-ІМ'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду (карбозантинібу) представлена Сполукою 1.
Ж о о Е й то М Сполука 1
Було виявлено, що Сполука 1 має значення ІСзо для ферменту Кеї близько 5,2 НМ (дигідрат) і значення ІСво для ферменту с-Меї близько 1,3 нМ (дигідрат). Аналіз, який використовувався для вимірювання цієї активності с-Меї, описаний в параграфі (0458| в УМО 2005/030140.
В ході перших експериментальних розробок було виявлено, що Сполука 1 (вільна основа) являє собою сполуку класу ІІ ВС5, яка має низьку розчинність та високу проникність. Оскільки було виявлено, що Сполука 1 має низьку розчинність в воді, вона спочатку вважалася
Зо непридатною для розробки твердих пероральних доз, і, отже, фармацевтична розробка була зосереджена на пошуку солі з відповідною гігроскопічністю, термостабільністю, хімічною стабільністю, фізичною стабільністю та розчинністю.
Малатна сіль Сполуки 1, як описано в М/О 2010/083414, повний вміст якого включено в якості посилання, згодом була ідентифікована як така, що забезпечує прийнятну комбінацію кристалічності, розчинності та стабільності в порівнянні з вільною основою Сполуки 1. 29 листопада 2012 р. З-малатна сіль /М-4-((6,7-диметоксихінолін-4-іл)уокси|феніл)-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду (також відома як кабозантиніб або СОМЕТКІОЄ) була схвалена Управлінням з контролю за продуктами харчування та ліками США для лікування прогресуючого метастатичного медулярного раку щитовидної залози (МТС - теашагу ІПугоіа сапсег). У грудні 2013 року Європейський Комітет з лікарських препаратів для медичного застосування (СНМР - Соттінеє Гог Медісіпа! Ргодисів Тог Нитап О5е) опублікував позитивний висновок за Заявою про державну реєстрацію лікарського засобу (МАА - МаїКеїїпд Ашпогігайоп
Арріїсайоп), поданою Європейським агентством з лікарських засобів, або ЕМА (Еигореап
Медісіпез Адепсу), для СОМЕТКІО? в якості запропонованого показання прогресуючого, неоперабельного, місцево- поширеного або метастатичного МТС. Нещодавно, в 2015 році, кабозантиніб в якості солі 5-малату був схвалений як САВОМЕТУХ? для лікування прогресуючого нирковоклітинного раку.
Крім терапевтичної ефективності, заявник продовжує прагнути надати відповідну форму (форми) Сполуки 1, яка має сприятливі властивості, пов'язані з обробкою, виробництвом,
БО стабільністю під час зберігання та/або корисністю в якості лікарського засобу. Відповідно, відкриття нових кристалічних твердих форм Сполуки 1, які мають деякі або всі ці бажані властивості, залишається життєво важливим для розробки лікарського засобу. Отже, тут розкриті нові кристалічні тверді форми Сполуки 1, які можна використовувати в фармацевтичних композиціях для лікування проліферативних захворювань, таких як рак.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Цим та іншим потребам задовольняє даний винахід, який спрямований на нові кристалічні тверді форми солей Сполуки 1, а також на фармацевтичні композиції, які їх містять, способи застосування та способи отримання таких кристалічних твердих форм. Кристалічні тверді форми включають сольватовані тверді форми, включаючи гідрати. Серед інших застосувань кристалічні тверді форми Сполуки 1 корисні для приготування фармацевтичних композицій, які, як очікується, будуть корисні при лікуванні раку. Відповідно, один аспект винаходу стосується фармацевтичної композиції, що містить фармацевтично прийнятний носій і терапевтично ефективну кількість твердої форми Сполуки 1.
Як зазначалося раніше, Сполука 1 інгібує множинні рецепторні тирозинкінази (ЕТК -- гесеріюог
Іугозіпе Кіпазе5), які беруть участь в зростанні пухлини та ангіогенезі, патологічному ремоделюванні кістки та метастатичному прогресуванні раку. Відповідно, кристалічні тверді форми Сполуки 1 корисні для лікування раку. Таким чином, інший аспект винаходу стосується способу лікування раку, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості твердої форми Сполуки 1, як описано в цьому документі. Винахід також стосується способів отримання кристалічних твердих форм Сполуки 1.
Тверді формі наведені в таблиці 1.
Таблиця 1
Нові тверді кристалічні форми солей М-14-((6,7-диметоксихінолін-4-іл)уокси|феніл)-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду 111116 |Сполукаї"бесилат безводний, 11. -:/ б / 11.8 |Новаформа,зв'язаназвільноюосновоюСполукиї.їд-:/ СГ 117179 |Сполукаїемезилат, безводний, 11 /-/:(/ г: е/ЗИК
АРІ:кислота
Всього під час скринінгу було виявлено 27 форм. Один з патернів (Форма 8) був зв'язаний з вільною основою. Решта 26 твердих речовин були оцінені відповідно до їх кристалічності, стану сольватації, стехіометрії, простоти виготовлення, розтікання, стійкості до десольватації, молекулярної маси та прийнятності/переносимості при пероральному введенні. Розчинність в воді та оптична мікроскопія також були визначені.
У конкретному аспекті винахід направлений на кристалічні тверді солі М-/4-((6,7-
диметоксихінолін-4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду (Сполука 1), де солі вибрані з групи, що складається з: М-4-((6,7-диметоксихінолін-4-іл)уокси|феніл)-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (Сполука 1) "« піруват; М-(4-((6,7-диметоксихінолін-4- іл)уокси|феніл)-М'- (4-фторфеніл) циклопропан-1,1-дикарбоксамід (Сполука 1) " глутарат; та М-(4-
І(6,7-диметоксихінолін-4-іл)окси|феніл)-М'-(4-фторфеніл) циклопропан-1,1-дикарбоксамід (Сполука 1) « моногідрат ізетіонату.
Форми 14, 19 і 20 (піруват, глутарат та ізетіонат) були приготовлені в масштабі 250-1000 мг й підтверджені як ті ж самі форми, що спостерігалися на початковому скринінгу. Ці три солі також були повністю охарактеризовані за допомогою ХКРО (ромудег Х-гтау айтасіоп - порошковий рентгеноструктурний аналіз), О5С (ййШегепца! зсаппіпуд саїогітейту (- диференціальна скануюча калориметрія), ТО/ОТА /(термогравіметрія/диференційний термографічний аналіз), ОМ5 та "Н ЯМР мікроскопії. Також було проведено дослідження їх кристалічної структури. Піруват і глутарат Сполуки 1 представляли собою нерегулярні часточки з низьким аспектним відношенням, тоді як ізетіонат Сполуки 1 виявляв кристалічну структуру голчастої морфології.
Описані в даному документі сольові форми мають ряд корисних властивостей. Приклади таких вигідних властивостей включають нижчу молекулярну масу, яка дає більш високе відношення активності до маси, більш високу розчинність, поліпшену фільтрованість та властивості текучості через морфологію часток/аспектного відношення та більш низьку гігроскопічність. Крім того, багато з солей, описаних тут, є природними людськими метаболітами і тому добре переносяться іп мімо.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
Фіг. 1 являє собою діаграму, яка показує рентгенівські спектри Форм 1, 2 та 3.
Фіг. 2 являє собою діаграму, яка показує рентгенівські спектри Форм 4, 5 та 6.
Фіг. З являє собою діаграму, яка показує рентгенівські спектри Форм 7, 8 та 9.
Фіг. 4 являє собою діаграму, яка показує рентгенівські спектри Форм 10, 11 та 12.
Фіг. 5 являє собою діаграму, яка показує рентгенівські спектри Форм 13, 14 та 15.
Фіг. 6 являє собою діаграму, яка показує рентгенівські спектри Форм 16, 17 та 18.
Фіг. 7 являє собою діаграму, яка показує рентгенівські спектри Форм 19, 20 та 21.
Зо Фіг. 8 являє собою діаграму, яка показує рентгенівські спектри Форм 22, 23 та 24.
Фіг. 9 являє собою діаграму, яка показує рентгенівські спектри Форм 25, 26 та 27.
Фіг. 10 являє собою ТОС/ОТА Форми 1.
Фіг. 11 являє собою ТОС/ОТА Форми 2.
Фіг. 12 являє собою ТС/ОТА Форми 3.
Фіг. 13 являє собою ТО/ОТА Форми 5.
Фіг. 14 являє собою ТОС/ОТА Форми 6.
Фіг. 15 являє собою ТС/ОТА Форми 7.
Фіг. 16 являє собою ТОС/ОТА Форми 9.
Фіг. 17 являє собою ТО/ОТА Форми 10.
Фіг. 18 являє собою ТО/ОТА Форми 11.
Фіг. 19 являє собою ТО/ОТА Форми 12.
Фіг. 20 являє собою ТО/ОТА Форми 13.
Фіг. 21 являє собою ТО/ОТА Форми 15.
Фіг. 22 являє собою ТО/ОТА Форми 16.
Фіг. 23 являє собою ТО/ОТА Форми 17.
Фіг. 24 являє собою ТО/ОТА Форми 18.
Фіг. 25 являє собою ТО/ОТА Форми 21.
Фіг. 26 являє собою ТО/ОТА Форми 22.
Фіг. 27 являє собою ТО/ОТА Форми 24.
Фіг. 28 являє собою ТО/ОТА Форми 25.
Фіг. 29 являє собою ТО/ОТА Форми 26.
Фіг. 30 являє собою спектр ЯМР Форми 1 в ОМ5О-ав.
Фіг. 31 являє собою спектр ЯМР Форми 2 в ОМ5О-ав.
Фіг. 32 являє собою спектр ЯМР Форми З в ОМ5О-ав.
Фіг. 33 являє собою спектр ЯМР Форми 5 в ОМ5О-ав.
Фіг. 34 являє собою спектр ЯМР Форми 6 в ОМ5О-ав.
Фіг. 35 являє собою спектр ЯМР Форми 7 в ОМ5О-ав.
Фіг. 36 являє собою спектр ЯМР Форми 8 в ОМ5О-ав.
Фіг. 37 являє собою спектр ЯМР Форми 9 в ОМ5О-ав. 60 Фіг. 38 являє собою спектр ЯМР Форми 10 в ОМ5О-ав.
Фіг. 39 являє собою спектр ЯМР Форми 11 в ОМ5О-ав.
Фіг. 40 являє собою спектр ЯМР Форми 12 в ОМ5О-ав.
Фіг. 41 являє собою спектр ЯМР Форми 13 в ОМ5О-ав.
Фіг. 42 являє собою спектр ЯМР Форми 15 в ОМ5О-ав.
Фіг. 43 являє собою спектр ЯМР Форми 16 в ОМ5О-ав.
Фіг. 44 являє собою спектр ЯМР Форми 17 в ОМ5О-ав.
Фіг. 45 являє собою спектр ЯМР Форми 18 в ОМ5О-ав.
Фіг. 46 являє собою спектр ЯМР Форми 19 в ОМ5О-ав.
Фіг. 47 являє собою спектр ЯМР Форми 21 в ОМ5О-ав.
Фіг. 48 являє собою спектр ЯМР Форми 22 в ОМ5О-ав.
Фіг. 49 являє собою спектр ЯМР Форми 23 в ОМ5О-ав.
Фіг. 50 являє собою спектр ЯМР Форми 24 в ОМ5О-ав.
Фіг. 51 являє собою спектр ЯМР Форми 25 в ОМ5О-ав.
Фіг. 52 являє собою спектр ЯМР Форми 26 в ОМ5О-ав.
Фіг. 53А являє собою спектр ХКРО Форми 14 пірувата Сполуки 1.
Фіг. 53В є слідом О5С Форми 14, пірувата Сполуки 1.
Фіг. 53С являє собою термограму ТО/ОТА Форми 14, пірувата Сполуки 1.
Фіг. 530 являє собою ізотерму ОМ5 Форми 14, пірувата Сполуки 1.
Фіг. 53Е являє собою спектр ХКРО Форми 14, пірувата Сполуки 1, до МУЗ (зверху) та після рм (знизу).
Фіг. 53Е являє собою спектр ІЧ-з перетворенням Фур'є Форми 14, пірувата Сполуки 1.
Фіг. 5305 являє собою "Н ЯМР (0М50-а5) Форми 14, пірувата Сполуки 1.
Фіг. 54А являє собою спектр ХКРО Форми 20 глутарата Сполуки 1.
Фіг. 54В8 є слідом О5С Форми 20, глутарата Сполуки 1.
Фіг. 54С являє собою термограму ТО/ОТА Форми 20, глутарата Сполуки 1.
Фіг. 540 являє собою ізотерму ОМ5 Форми 20, глутарата Сполуки 1.
Фіг. 54Е являє собою спектр ХКРО Форми 20, пірувата Сполуки 1, до МУЗ (зверху) та після рмз (знизу).
Фіг. 54Е являє собою термограму ТС/ОТА Форми 20, глутарата Сполуки 1.
Фіг. 5405 являє собою "Н ЯМР (0М50-а5) Форми 20, глутарата Сполуки 1.
Фіг. 55А являє собою спектр ХКРО Форми 27 ізетіоната Сполуки 1 моногідрата.
Фіг. 558 є слідом О5С Форми 27, ізетіоната Сполуки 1, моногідрата.
Фіг. 55С являє собою термограму ТО/ОТА Форми 27, ізетіоната Сполуки 1, моногідрата.
Фіг. 550 являє собою ізотерму ОМ5 Форми 27, ізетіоната Сполуки 1, моногідрата.
Фіг. 55Е являє собою спектр ХКРО Форми 27, ізетіоната Сполуки 1, моногідрата, до ОМ5 (зверху) та після ОМУ5 (знизу).
Фіг. 55Е являє собою інфрачервоний ІЧОТА Форми 27, ізетіоната Сполуки 1, моногідрата.
Фіг. 5505 являє собою "Н ЯМР (0М50-а5) Форми 27, ізетіоната Сполуки 1, моногідрата.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Визначення
Описані тут процеси можуть бути використані для приготування композицій за даним винаходом. Кількості та характеристики компонентів, що використовуються в процесах, будуть такими, як описано тут.
Під час опису сполук, композицій, способів і процесів винаходу такі терміни мають наступне значення, якщо не вказано інше.
Термін "сольват" означає комплекс або агрегат, утворений однією або кількома молекулами розчиненої речовини, тобто кристалічної Сполуки 1, і однією або кількома молекулами розчинника. Такі сольвати зазвичай мають по суті фіксоване молярне співвідношення розчиненої речовини та розчинника. Цей термін також включає клатрати, в тому числі клатрати з водою. Типові розчинники включають, наприклад, воду, метанол, етанол, ізопропанол, оцтову кислоту тощо. Коли розчинником є вода, утворений сольват являє собою гідрат. "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість, достатню для здійснення лікування при введенні суб'єкту, який потребує лікування. "Кількість сполуки за винаходом, яка становить« терапевтично ефективну кількість", буде варіюватися в залежності від сполуки, хворобливого стану та його тяжкості, віку суб'єкта, який підлягає лікуванню, тощо. Терапевтично ефективна кількість може бути визначена зазвичай фахівцем в цій галузі з урахуванням його власних знань та цього розкриття. Таким чином, "терапевтично ефективна кількість" Сполуки 1 стосується кількості, достатньої для лікування суб'єкта, який страждає на будь-який з багатьох видів раку, пов'язаних з аномальною проліферацією клітин та ангіогенезом. Терапевтично ефективна бо кількість відповідно до цього опису являє собою кількість, терапевтично корисну для лікування або профілактики обговорюваних тут хворобливих станів і розладів. Сполука 1 (включаючи форми в твердому стані, розкриті в даному документі) має терапевтичну активність для інгібування, регуляції та/або модуляції сигнальної трансдукції кіназ, такої як описана в УМО 2005/030140. "Лікування" в контексті даного опису означає лікування хворобливого стану у людини, захворювання якої характеризується аномальною клітинною проліферацією та інвазією й включає щонайменше одне з: (ї) запобігання виникненню хворобливого стану у людини, зокрема, коли така людина схильна до хворобливого стану, але ще не була діагностована як така, що має його; (ії) пригнічення хворобливого стану, тобто припинення його розвитку; та (іїї) полегшення хворобливого стану, тобто таке, що викликає регрес хворобливого-стану.
Термін "фармацевтично прийнятний" стосується матеріалу, який не є біологічно або іншим чином небажаним. Наприклад, термін "фармацевтично прийнятний носій" стосується матеріалу, який можна включати в композицію й вводити суб'єкту, не викликаючи небажаних біологічних ефектів або без взаємодії, що завдає шкоди, з іншими компонентами композиції. Такі фармацевтично прийнятні матеріали зазвичай відповідають необхідним стандартам токсикологічних та виробничих випробувань і включають такі матеріали, що визначені
Управлінням США з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів як придатні неактивні інгредієнти.
Термін "лікарська форма" стосується фізично дискретної одиниці, що підходить для дозування суб'єкту, тобто кожної одиниці, що містить заздалегідь визначену кількість сполуки винаходу, розрахованої для отримання бажаного терапевтичного ефекту, або окремо, або в комбінації з однією або декількома додатковими одиницями. Наприклад, такі стандартні лікарські форми можуть являти собою капсули, таблетки, пігулки тощо.
Термін "аморфний", який використовується тут, стосується твердої форми молекули та/або іона, яка не є кристалічною. Аморфна тверда речовина не має чіткої рентгенограми з різкими максимумами.
Термін "по суті чистий", який використовується тут, означає, що зазначена тверда форма
Сполуки 1 містить щонайменше близько 90 вагових відсотків з розрахунку на вагу такої твердої форми. Термін "щонайменше близько 90 вагових відсотків" хоча і не призначений для
Зо обмеження застосовності доктрини еквівалентів до обсягу формули винаходу, включає, але не обмежується, наприклад, близько 90, близько 91, близько 92, близько 93, близько 94, близько 95, близько 96, близько 97, близько 98, близько 99 і близько 100 вагових відсотків з розрахунку на вагу такої зазначеної твердої форми. Решта твердої форми Сполуки 1 може включати іншу тверду форму (и) Сполуки 1 та/або реакційні домішки та/або технологічні домішки, які виникають, наприклад, при отриманні кристалічної форми. Присутність реакційних домішок та/або технологічних домішок може бути визначена аналітичними методами, відомими в даній галузі техніки, такими як, наприклад, хроматографія, ядерно-магнітна резонансна спектроскопія, мас-спектроскопія та/або інфрачервона спектроскопія.
Термін "кристалічні тверді речовини", який використовується тут, стосується сполук або композицій, в яких структурні одиниці розташовані у вигляді фіксованих геометричних структур або решіток, так що кристалічні тверді речовини мають строгий порядок в широкому діапазоні.
Структурні одиниці, які складають кристалічну структуру, можуть бути атомами, молекулами або іонами. Кристалічні тверді речовини показують певні температури плавлення.
Термін "Європейська фармакопейна класифікація", який використовується тут, являє собою систему, в якій хімічна Сполука 15 класифікується на основі гігроскопічності. Класифікація визначається згідно з таблицею 2:
Таблиця 2
Європейська фармакопейна класифікація
Гігроскопічність хімічної сполуки може бути визначена за допомогою процедур, відомих фахівцям в даній області, таких як, але не обмежуючись цим, динамічна сорбція пари (0У5 -
Бупатіс Марог 5огріїйоп).
Крім того, якщо не вказано інше, структури, зображені в даному документі, також включають
Сполуки, які відрізняються тільки присутністю одного або декількох ізотопно збагачених атомів.
Наприклад, Сполука 1, в якій один або декілька атомів водню замінені дейтерієм або тритієм, або один або кілька атомів вуглецю замінені вуглецем, збагаченим "ЗС- або "С, входить в обсяг даного винаходу. Такі Сполуки корисні, наприклад, в якості аналітичних інструментів, зразків в біологічних аналізах або Сполук з покращеним терапевтичним профілем.
Варіанти здійснення
В одному аспекті винахід включає кристалічну тверду речовину М-14-((6б,7-диметоксихінолін- 4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл) циклопропан-1,1-дикарбоксамід (Сполука 1) " моногідрат ізетіонату, що характеризується Формою 1, де кристалічна тверда речовина містить сполуку 1 та ізетіонат в молярному співвідношенні 1:11. В одному варіанті здійснення Форма 1 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 4,02, 9,61, 13,35, 13,50, 15,52, 16,45, 18,49, 20,94, 21,29, 21,50, 21,59, 23,85, 26,83 та 27,12 градусів. В іншому варіанті здійснення Форма 1 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 9,61, 13,35, 13,50, 21,50, 23,85, 26,83 та 27,12 градусів. В додатковому варіанті здійснення Форма 1 характеризується піками при 9,61, 13,35, 13,50, 21,50, 23,85, 26,83 та 27,12 градусах на шкалі 2- тета на рентгенограмі. У ще одному додатковому варіанті здійснення Форма 1 характеризується рентгенограмою відповідно до Фіг. 1. В іншому додатковому варіанті здійснення Форма 1 характеризується рентгенограмою, що має пікові значення відповідно до Таблиці 3.
Таблиця З
Форма 1
В одному аспекті винахід включає кристалічну тверду речовину М-14-((6б,7-диметоксихінолін- 4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (Сполука 1) " малонат (36 молярних еквівалента води), що характеризується як Форма 2, де кристалічна тверда речовина містить Сполуку 1 та малонат в молярному співвідношенні 1:11. В одному варіанті здійснення
Форма 2 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 6,36, 7,97, 11,99, 12,09, 12,75, 13,64, 17,52, 19,58, 20,57,
Зо 21,82, 23,43, 24,73, 24,79, 25,01, 26,09, 26,93, 27,36, 27,42 та 27,61 градусів. В іншому варіанті здійснення Форма 2 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 6,36, 7,97, 12,75, 19,58, 20,57, 23,43, 25,01, 26,93, 27,36 та 27,42 градусів. В додатковому варіанті здійснення Форма 2 характеризується піками при 6,36, 7,97, 12,75, 19,58, 20,57, 23,43, 25,01, 26,93, 27,36 та 27,42 градусах за шкалою 2--ета на рентгенограмі У ще одному додатковому варіанті здійснення Форма 2 характеризується рентгенограмою відповідно до Фіг. 1. В іншому додатковому варіанті здійснення Форма 2 характеризується рентгенограмою, що має пікові значення відповідно до
Таблиці 4.
Таблиця 4
Форма 2
В одному аспекті винахід включає кристалічну тверду речовину М-14-((6б,7-диметоксихінолін- 4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)уциклопропан-1,І-дикарбоксамід (Сполука 1) " оксалат (безводний), що характеризується Формою 3, де кристалічна тверда речовина містить Сполуку 1 та оксалат в молярному співвідношенні 1:11. В одному варіанті здійснення Форма З характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 7,40, 9,44, 9,78, 10,36, 12,67, 12,97, 13,60, 14,42, 15,87, 18,65, 19,06, 21,21, 22,05, 22,76, 23,07, 24,89 та 25,69 градусів. В іншому варіанті здійснення Форма З характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 9,78, 10,36, 12,97, 13,60, 23,07 та 25,69 градусів. В додатковому варіанті здійснення Форма З характеризується піками при 9,78, 10,36, 12,97, 13,60, 23,07 та 25,69 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. У ще одному додатковому варіанті здійснення
Форма З характеризується рентгенограмою відповідно до Фіг. 1. В іншому додатковому варіанті здійснення Форма З характеризується рентгенограмою, що має пікові значення відповідно до
Таблиці 5.
Таблиця 5
Форма З
В одному аспекті винахід включає кристалічну тверду речовину М-14-((6б,7-диметоксихінолін- 4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (Сполука 1) " дисульфонат етана (що розпливається), що характеризується Формою 4, де кристалічна тверда речовина містить Сполуку 1 та дисульфонат етану в молярному співвідношенні 1:11. В одному варіанті здійснення Форма 4 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 6,83, 8,37, 11,67, 13,10, 13,65, 22,09, 22,48, 22,70, 24,66 та 27,19 градусів. В іншому варіанті здійснення Форма 4 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 8,37, 11,67, 13,10, 22,48, 22,70, 24,66 та 27,19 градусів. В додатковому варіанті здійснення Форма 4 характеризується піками при 8,37, 11,67, 13,10, 22,48, 22,70, 24,66 та 27,19 градусах на шкалі 2- тета на рентгенограмі. У ще одному додатковому варіанті здійснення Форма 4 характеризується рентгенограмою відповідно до Фіг. 2. В іншому додатковому варіанті здійснення Форма 4 характеризується рентгенограмою, що має пікові значення відповідно до Таблиці 6.
Таблиця 6
Форма 4
В одному аспекті винахід включає кристалічну тверду речовину М-14-((6б,7-диметоксихінолін- 4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (Сполука 1) " сульфат (3,7 молярних еквівалента води), що характеризується Формою 5, де кристалічна тверда речовина містить Сполуку 1 та сульфат в молярному співвідношенні 1:11. В одному варіанті здійснення
Форма 5 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі,
обраної з групи, що складається з 9,56, 10,08, 13,29, 13,86, 14,17, 22,27, 22,60, 22,93, 25,16 та 27,10 градусів. В іншому варіанті здійснення Форма 5 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 9,56, 10,08, 13,29, 13,86, 22,60 та 25,16 градусів. В додатковому варіанті здійснення Форма 5 характеризується піками при 9,56, 10,08, 13,29, 13,86, 22,60 та 25,16 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. У ще одному додатковому варіанті здійснення Форма 5 характеризується рентгенограмою відповідно до Фіг. 2. В іншому додатковому варіанті здійснення Форма 5 характеризується рентгенограмою, що має пікові значення відповідно до Таблиці 7.
Таблиця 7
Форма 5
В одному аспекті винахід включає кристалічну тверду речовину М-14-((6б,7-диметоксихінолін- 4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)уциклопропан-1,1-дикарбоксамід (Сполука 1) " безилат (безводний), що характеризується Формою 6, де кристалічна тверда речовина містить Сполуку 1 та безилат в молярному співвідношенні 1:11. В одному варіанті здійснення Форма 6 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 9,77, 10,52, 13,26, 14,34, 15,90, 15,98, 17,93, 18,69, 19,54, 22,83, 26,78 та 26,85 градусів. В іншому варіанті здійснення Форма б характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 9,77, 10,52, 13,26, 14,34, 15,90, 18,69, 19,54, 22,83, 26,78 та 26,85 градусів. В додатковому варіанті здійснення Форма 6 характеризується піками при 9,77, 10,52, 13,26, 14,34, 15,90, 18,69, 19,54, 22,83, 26,78 та 26,85 градусах за шкалою 2-тета на рентгенограмі. У ще одному додатковому варіанті здійснення Форма 6 характеризується рентгенограмою відповідно до Фіг. 2. В іншому додатковому варіанті здійснення Форма 6 характеризується рентгенограмою, що має пікові значення відповідно до Таблиці 8.
Таблиця 8
Форма 6
В одному аспекті винахід включає кристалічну тверду речовину М-14-((6б,7-диметоксихінолін-
4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)уциклопропан-1, І-дикарбоксамід (Сполука 1) " есилат (безводний), що характеризується Формою 7, де кристалічна тверда речовина містить Сполуку 1 та есилат в молярному співвідношенні 1:11. В одному варіанті здійснення Форма 7 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 5,18, 11,63, 14,09, 14,79, 16,89, 19,92, 21,05 та 26,46 градусів. В іншому варіанті здійснення Форма 7 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 14,79 та 19,92 градусів. В додатковому варіанті здійснення Форма 7 характеризується піками при 14,79 та 19,92 градусах на шкалі 2- тета на рентгенограмі. У ще одному додатковому варіанті здійснення Форма 7 характеризується рентгенограмою відповідно до Фіг. 3. В іншому додатковому варіанті здійснення Форма 7 характеризується рентгенограмою, що має пікові значення відповідно до Таблиці 9.
Таблиця 9
Форма 7
В одному аспекті винахід включає кристалічну тверду речовину М-14-((6б,7-диметоксихінолін- 4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (Сполука 1), що характеризується Формою 8 (вільна основа). В одному варіанті здійснення Форма 8 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 6,76, 12,35, 12,85, 18,88, 21,01, 22,83, 23,59, 25,10, 26,30, 27,96 та 28,02 градусів. В одному варіанті здійснення Форма 8 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 12,35, 12,85, 18,88, 21,01, 22,83, 23,59, 25,10 та 26,30 градусів. В додатковому варіанті здійснення Форма 8 характеризується піками при 12,35, 12,85, 18,88, 21,01, 22,83, 23,59, 25,10 та 26,30 градусах на шкалі 2--ета на рентгенограмі У ще одному додатковому варіанті здійснення Форма 8 характеризується рентгенограмою відповідно до Фіг. 3. В іншому додатковому варіанті здійснення Форма 8 характеризується рентгенограмою, що має пікові значення відповідно до
Таблиці 10.
Таблиця 10
Форма 8
В одному аспекті винахід включає кристалічну тверду речовину М-14-((6б,7-диметоксихінолін-
Зо 4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)уциклопропан-1,-дикарбоксамід (Сполука 1) " мезилат
(безводний), що характеризується Формою 9, де кристалічна тверда речовина містить Сполуку 1 та мезилат в молярному співвідношенні 1:11. В одному варіанті здійснення Форма 9 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 5,75, 11,33, 15,57, 16,19, 16,34, 16,76, 17,36, 17,90, 20,87, 22,69 та 23,08 градусів. В іншому варіанті здійснення Форма 9 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 5,75, 15,57, 16,19, 17,90, 20,87, 22,69 та 23,08 градусів. В додатковому варіанті здійснення Форма 9 характеризується піками при 5,75, 15,57, 16,19, 17,90, 20,87, 22,69 та 23,08 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. У ще одному додатковому варіанті здійснення Форма 9 характеризується рентгенограмою відповідно до Фіг. 3. В іншому додатковому варіанті здійснення Форма 9 характеризується рентгенограмою, що має пікові значення відповідно до Таблиці 11.
Таблиця 11
Форма 9
В одному аспекті винахід включає кристалічну тверду речовину М-14-((6б,7-диметоксихінолін- 4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)уциклопропан-1, І-дикарбоксамід (Сполука 1) " тозилат (безводний), що характеризується Формою 10, де кристалічна тверда речовина містить Сполуку 1 та тозилат в молярному співвідношенні 1:11. В одному варіанті здійснення Форма 10 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 4,77, 9,58, 14,17, 14,26, 15,55, 15,61, 18,20, 18,29, 19,30, 20,12, 26,13, 26,20, 27,11 та 28,99 градусів. В іншому варіанті здійснення Форма 10 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 15,55, 18,29, 19,30, 20,12, 26,13 та 26,20 градусів. В додатковому варіанті здійснення Форма 10 характеризується піками при 15,55, 18,29, 19,30, 20,12, 26,13 та 26,20 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. У ще одному додатковому варіанті здійснення Форма 10 характеризується рентгенограмою відповідно до Фіг. 4. В іншому додатковому варіанті здійснення Форма 10 характеризується рентгенограмою, що має пікові значення відповідно до Таблиці 12.
Таблиця 12
Форма 10
В одному аспекті винахід включає кристалічну тверду речовину М-14-((6б,7-диметоксихінолін- 4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (Сполука 1) " сульфат (2,4 молярних еквівалента води), що характеризується Формою 11, де кристалічна тверда речовина містить Сполуку 1 та сульфат в молярному співвідношенні 1:11. В одному варіанті здійснення
Форма 11 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 6,75, 9,64, 11,06, 12,70, 13,70, 13,92, 14,76, 21,13, 23,58, 24,46, 24,52, 26,66, 27,62 та 29,81 градусів. В іншому варіанті здійснення Форма 11 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 12,70, 13,92, 23,58, 24,46, 24,52 та 26,66 градусів. В додатковому варіанті здійснення Форма 11 характеризується піками при 12,70, 13,92, 23,58, 24,46, 24,52 та 26,66 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. У ще одному додатковому варіанті здійснення
Форма 11 характеризується рентгенограмою відповідно до Фіг. 4. В іншому додатковому варіанті здійснення Форма 11 характеризується рентгенограмою, що має пікові значення відповідно до Таблиці 13.
Таблиця 13
Форма 11
В одному аспекті винахід включає кристалічну тверду речовину М-14-((6б,7-диметоксихінолін- 4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (Сполука 1) " дисульфонат етана (безводний), що характеризується Формою 12, де кристалічна тверда речовина містить
Сполуку 1 та дисульфонат етану в молярному співвідношенні 2:11 (Сполука 1 до дисульфонату).
В одному варіанті здійснення Форма 12 характеризується одним або декількома піками на 2- тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 13,20, 13,75, 14,56, 16,45, 16,74, 18,07, 18,23, 20,18, 22,28, 23,46, 24,98, 25,69, 27,62 та 31,26 градусів. В іншому варіанті здійснення Форма 12 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 13,20, 13,75, 14,56, 20,18, 22,28, 24,98 та 25,69 градусів. В додатковому варіанті здійснення Форма 12 характеризується піками при 13,20, 13,75, 14,56, 20,18, 22,28, 24,98 та 25,69 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. В додатковому варіанті здійснення Форма 12 характеризується піками при 13,20, 14,56, 20,18, 22,28, 24,98 та 25,69 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. У ще одному додатковому варіанті здійснення Форма 12 характеризується рентгенограмою відповідно до Фіг. 4. В іншому додатковому варіанті здійснення Форма 12 характеризується рентгенограмою, що має пікові значення відповідно до Таблиці 14.
Таблиця 14
Форма 12
В одному аспекті винахід включає кристалічну тверду речовину М-14-((6б,7-диметоксихінолін- 4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)уциклопропан-1,І-дикарбоксамід (Сполука 1) " оксалат (безводний), що характеризується Формою 13, де кристалічна тверда речовина містить Сполуку 1 та оксалат в молярному співвідношенні 1:11. В одному варіанті здійснення Форма 13 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 12,67, 12,86, 13,63, 20,83, 21,28, 22,65, 23,59, 25,89, 26,55 та 26,60 градусів. В іншому варіанті здійснення Форма 13 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 12,67, 13,63, 20,83, 22,65, 23,59 та 26,55 градусів. В додатковому варіанті здійснення Форма 13 характеризується піками при 12,67, 13,63, 20,83, 22,65, 23,59 та 26,55 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. В додатковому варіанті здійснення Форма 13 характеризується піками при 12,67, 13,63, 22,65, 23,59 та 26,55 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. У ще одному додатковому варіанті здійснення Форма 13 характеризується рентгенограмою відповідно до Фіг. 5. В іншому додатковому варіанті здійснення Форма 13 характеризується рентгенограмою, що має пікові значення відповідно до Таблиці 15.
Таблиця 15
Форма 13
В одному аспекті винахід включає кристалічну тверду речовину М-14-((6б,7-диметоксихінолін- 4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)уциклопропан-1, І-дикарбоксамід (Сполука 1) " піруват (безводний), що характеризується Формою 14, де кристалічна тверда речовина містить Сполуку 1 та піруват в молярному співвідношенні 1:11. В одному варіанті здійснення Форма 14 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 7,84, 8,81, 11,58, 15,67, 16,30, 16,55, 17,67, 17,92, 18,00, 18,20, 18,62, 19,66, 20,54, 20,75, 23,84, 26,35 та 26,42 градусів. В іншому варіанті здійснення Форма 14 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 8,81, 17,67, 23,84 та 26,42 градусів. В додатковому варіанті здійснення
Форма 14 характеризується піками при 8,81, 17,67, 23,84 та 26,42 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. В додатковому варіанті здійснення Форма 14 характеризується піками при 8,81, 11,58, 17,67, 18,00, 23,84 та 26,35 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. У ще одному додатковому варіанті здійснення Форма 14 характеризується рентгенограмою відповідно до фіг. 5. В іншому додатковому варіанті здійснення Форма 14 характеризується рентгенограмою, що має пікові значення відповідно до Таблиці 16.
Таблиця 16
Форма 14
В одному аспекті винахід включає кристалічну тверду речовину М-14-((6б,7-диметоксихінолін- 4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (Сполука 1) " безилат (14 молярних еквівалента тетрагідрофурану), що характеризується Формою 15, де кристалічна тверда речовина містить Сполуку 1 та безилат в молярному співвідношенні 1:11. В одному варіанті здійснення Форма 15 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 5,75, 10,42, 13,04, 15,59, 16,47, 17,95, 18,17, 18,85, 19,41, 20,90, 22,50, 23,24 та 24,36 градусів. В іншому варіанті здійснення Форма 15 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 5,75, 10,42, 15,59, 16,47 та 24,36 градусів. В додатковому варіанті здійснення Форма 15 характеризується піками при 5,75, 10,42, 15,59, 16,47 та 24,36 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. В додатковому варіанті здійснення Форма 15 характеризується піками при 5,75, 10,42, 15,59, 16,47, 17,95, 18,17 та 24,36 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. У ще одному додатковому варіанті здійснення Форма 15 характеризується рентгенограмою відповідно до Фіг. 5. В іншому додатковому варіанті здійснення Форма 15 характеризується рентгенограмою, що має пікові значення відповідно до Таблиці 17.
Таблиця 17
Форма 15
В одному аспекті винахід включає кристалічну тверду речовину М-14-((6б,7-диметоксихінолін- 4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)уциклопропан-1,-дикарбоксамід (Сполука 1) »" дигідрат мезилату, що характеризується як Форма 16, де кристалічна тверда речовина містить Сполуку 1 та мезилат в молярному співвідношенні 1:11. В одному варіанті здійснення Форма 16 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 6,71, 9,70, 10,76, 13,35, 13,47, 15,67, 16,20, 18,65, 19,09, 19,33, 21,77, 21,87, 23,00, 23,98, 25,25, 26,86 та 27,19 градусів. В іншому варіанті здійснення Форма 16 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 9,70, 13,47, 21,77, 21,87, 23,98 та 26,86 градусів. В додатковому варіанті здійснення Форма 16 характеризується піками при 9,70, 13,47, 21,77, 21,87, 23,98 та 26,86 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. В додатковому варіанті здійснення Форма 16 характеризується піками при 9,70, 13,35, 13,47, 19,33, 21,77, 21,87, 23,98 та 26,86 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. У ще одному додатковому варіанті здійснення Форма 16 характеризується рентгенограмою відповідно до Фіг. 6. В іншому додатковому варіанті здійснення Форма 16 характеризується рентгенограмою, що має пікові значення відповідно до
Зо Таблиці 18.
Таблиця 18
Форма 16
В одному аспекті винахід включає кристалічну тверду речовину М-14-((6б,7-диметоксихінолін- 4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (Сполука 1) " сукцинат (04 молярних еквівалента ацетонітрилу та 0,86 молярних еквівалента води), що характеризується
Формою 17, де кристалічна тверда речовина містить Сполуку 1 та сукцинат в молярному співвідношенні 1:0,7 (Сполука 1 до сукцинату). В одному варіанті здійснення Форма 17 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 5,96, 6,74, 11,88, 12,15, 13,69, 13,74, 16,47, 20,43, 20,70, 22,85, 24,69, 24,76 та 26,59 градусів. В іншому варіанті здійснення Форма 17 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 5,96, 6,74, 11,88, 13,74, 20,70 та 24,76 градусів. В додатковому варіанті здійснення Форма 17 характеризується піками при 5,96, 6,74, 11,88, 13,74, 20,70 та 24,76 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. В додатковому варіанті здійснення Форма 17 характеризується піками при 6,74, 11,88, 20,70, 24,69, 24,76 та 26,59 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. У ще одному додатковому варіанті здійснення Форма 17 характеризується рентгенограмою відповідно до Фіг. 6. В іншому додатковому варіанті здійснення Форма 17 характеризується рентгенограмою, що має пікові значення відповідно до Таблиці 19.
Таблиця 19
Форма 17
В одному аспекті винахід включає кристалічну тверду речовину М-14-((6б,7-диметоксихінолін- 4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (Сполука 1) " есилат (0,4 молярних еквівалента ацетонітрилу), що характеризується Формою 18, де кристалічна тверда речовина містить Сполуку 1 та есилат в молярному співвідношенні 1:11. В одному варіанті здійснення Форма 18 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 9,45, 9,86, 15,31, 16,85, 20,83, 21,72, 22,82 та 24,60 градусів. В іншому варіанті здійснення Форма 18 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 9,45, 9,86, 20,83 та 21,72 градусів. В додатковому варіанті здійснення Форма 18 характеризується піками при 9,45, 9,86, 20,83 та 21,72 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. В додатковому варіанті здійснення Форма 18 характеризується піками при 9,45, 9,86, 20,83, 21,72 та 24,60 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. У ще одному додатковому варіанті здійснення Форма 18 характеризується рентгенограмою відповідно до Фіг. б. В іншому додатковому варіанті здійснення Форма 18 характеризується рентгенограмою, що має пікові значення відповідно до
Таблиці 20.
Таблиця 20
Форма 18
В одному аспекті винахід включає кристалічну тверду речовину М-14-((6б,7-диметоксихінолін- 4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (Сполука 1) " моногідрат ізетіонату, що характеризується Формою 19, де кристалічна тверда речовина містить сполуку 1 та ізетіонат в молярному співвідношенні 1:11. В одному варіанті здійснення Форма 19 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 8,54, 11,10, 12,22, 12,67, 14,12, 17,19, 18,73, 22,19 та 24,33 градусів. В іншому варіанті здійснення Форма 19 характеризується одним або декількома піками на 2-тета- шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 8,54, 12,67, 22,19 та 24,33 градусів. В додатковому варіанті здійснення Форма 19 характеризується піками при 8,54, 12,67, 22,19 та
24,33 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. В додатковому варіанті здійснення Форма 19 характеризується піками при 8,54, 11,10, 12,67, 14,12, 22,19 та 24,33 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. У ще одному додатковому варіанті здійснення Форма 19 характеризується рентгенограмою відповідно до Фіг. 7. В іншому додатковому варіанті здійснення Форма 19 характеризується рентгенограмою, що має пікові значення відповідно до Таблиці 21.
Таблиця 21
Форма 19
В одному аспекті винахід включає кристалічну тверду речовину М-14-((6б,7-диметоксихінолін- 4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (Сполука 1) " глутарат (0,59 молярних еквівалента води), що характеризується Формою 20, де кристалічна тверда речовина містить Сполуку 1 та глутарат в молярному співвідношенні 1:11. В одному варіанті здійснення
Форма 20 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 8,06, 11,77, 19,97, 20,21, 22,27, 23,11, 23,17, 25,81, 25,87, 26,00 та 26,06 градусів. В іншому варіанті здійснення Форма 20 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 8,06, 11,77, 20,21, 22,27 та 26,06 градусів. В додатковому варіанті здійснення Форма 20 характеризується піками при 8,06, 11,77, 20,21, 22,27 та 26,06 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. В додатковому варіанті здійснення Форма 20 характеризується піками при 8,06, 11,77, 20,21, 22,27, 23,11, 25,81, 25,87 та 26,00 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. У ще одному додатковому варіанті здійснення Форма 20 характеризується рентгенограмою відповідно до Фіг. 7. В іншому додатковому варіанті здійснення Форма 20 характеризується рентгенограмою, що має пікові значення відповідно до Таблиці 22.
Таблиця 22
Форма 20
В одному аспекті винахід включає кристалічну тверду речовину М-14-((6б,7-диметоксихінолін- 4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (Сполука 1) " моногідрат сульфату, що характеризується як Форма 21, де кристалічна тверда речовина містить Сполуку 1 та сульфат в молярному співвідношенні 1:11. В одному варіанті здійснення Форма 21 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 6,61, 13,26, 13,60, 14,67, 16,40, 17,66, 19,96, 20,37, 20,76, 21,09, 21,25 та 23,30 градусів. В іншому варіанті здійснення Форма 21 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 6,61, 13,60, 20,37, 20,76, 21,09 та 23,30 градусів. В додатковому варіанті здійснення Форма 21 характеризується піками при 6,61, 13,60, 20,37, 20,76, 21,09 та 23,30 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. В додатковому варіанті здійснення Форма 21 характеризується піками при 13,60, 20,37, 20,76, 21,09 та 23,30 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі У ще одному додатковому варіанті здійснення Форма 21 характеризується рентгенограмою відповідно до Фіг. 7. В іншому додатковому варіанті здійснення Форма 21 характеризується рентгенограмою, що має пікові значення відповідно до Таблиці 23.
Таблиця 23
Форма 21
В одному аспекті винахід включає кристалічну тверду речовину М-14-((6б,7-диметоксихінолін- 4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (Сполука 1) " тозилат (0,8 молярних еквівалента води), що характеризується Формою 22, де кристалічна тверда речовина містить Сполуку 1 та тозилат в молярному співвідношенні 1:1. В одному варіанті здійснення
Форма 22 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 13,75, 14,20, 14,77, 18,05, 19,28, 19,88, 20,51, 22,63, 25,41, 25,48 та 27,29 градусів. В іншому варіанті здійснення Форма 22 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 13,75, 14,77, 18,05, 19,88, 22,63 та 25,41 градусів. В додатковому варіанті здійснення Форма 22 характеризується піками при 13,75, 14,77, 18,05, 19,88, 22,63 та 25,41 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. У ще одному додатковому варіанті здійснення Форма 22 характеризується рентгенограмою відповідно до Фіг. 8. В іншому додатковому варіанті здійснення Форма 22 характеризується рентгенограмою, що має пікові значення відповідно до Таблиці 24.
Таблиця 24
Форма 22
В одному аспекті винахід включає кристалічну тверду речовину М-14-((6б,7-диметоксихінолін- 4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (Сполука 1) " сукцинат (0,8 молярних еквівалента води), що характеризується Формою 23, де кристалічна тверда речовина містить Сполуку 1 та сукцинат в молярному співвідношенні 1:0,6. В одному варіанті здійснення
Форма 23 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 6,35, 11,82, 12,20, 12,47, 13,76, 17,86, 18,04, 20,96, 21,96, 22,96, 23,79, 24,10, 24,96 та 25,59 градусів. В іншому варіанті здійснення Форма 23 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 11,82, 12,47, 22,96 та 24,96 градусів. В додатковому варіанті здійснення
Форма 23 характеризується піками при 11,82, 12,47, 22,96 та 24,96 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. В додатковому варіанті здійснення Форма 23 характеризується піками при 11,82, 12,47, 17,86, 22,96, 23,79 та 24,96 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. У ще одному додатковому варіанті здійснення Форма 23 характеризується рентгенограмою відповідно до фіг. 8. В іншому додатковому варіанті здійснення Форма 23 характеризується рентгенограмою, що має пікові значення відповідно до Таблиці 25.
Таблиця 25
Форма 23
В одному аспекті винахід включає кристалічну тверду речовину М-14-((6б,7-диметоксихінолін- 4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)уциклопропан-1,1-дикарбоксамід (Сполука 1) " малонат (безводний), що характеризується Формою 24, де кристалічна тверда речовина містить Сполуку 1 та малонат в молярному співвідношенні 1:11. В одному варіанті здійснення Форма 24 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 6,77, 12,36, 12,86, 21,02, 22,85, 23,61, 25,12, 26,31, 28,01 та 30,36 градусів. В іншому варіанті здійснення Форма 24 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 12,36, 12,86, 21,02, 22,85, 23,61 та 25,12 градусів. В додатковому варіанті здійснення Форма 24 характеризується піками при 12,36, 12,86, 21,02, 22,85, 23,61 та 25,12 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. У ще одному додатковому варіанті здійснення Форма 24 характеризується рентгенограмою відповідно до Фіг. 8. В іншому додатковому варіанті здійснення Форма 24 характеризується рентгенограмою, що має пікові значення відповідно до Таблиці 26.
Таблиця 26
Форма 24
В одному аспекті винахід включає кристалічну тверду речовину М-14-((6б,7-диметоксихінолін- 4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (Сполука 1) " мезилат (0,3 молярних еквівалента ацетонітрилу), що характеризується Формою 25, де кристалічна тверда речовина містить Сполуку 1 та мезилат в молярному співвідношенні 1:11. В одному варіанті здійснення Форма 25 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 9,42, 9,75, 10,72, 11,98, 15,52, 17,71, 19,51, 19,66, 21,65, 21,96, 22,54, 23,35, 24,55 та 25,92 градусів. В іншому варіанті здійснення Форма 25 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 9,42, 9,75, 19,66, 21,65, 22,54, 23,35 та 24,55 градусів. В додатковому варіанті здійснення Форма 25 характеризується піками при 9,42, 9,75, 19,66, 21,65, 22,54, 23,35 та 24,55 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі У ще одному додатковому варіанті здійснення Форма 25 характеризується рентгенограмою відповідно до Фіг. 9. В іншому додатковому варіанті здійснення Форма 25 характеризується рентгенограмою, що має пікові значення відповідно до Таблиці 27.
Таблиця 27
Форма 25
В одному аспекті винахід включає кристалічну тверду речовину М-14-((6б,7-диметоксихінолін- 4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (Сполука 1) "г глюконат (2,6 молярних еквівалента води), що характеризується Формою 26, де кристалічна тверда речовина містить Сполуку 1 та глюконат в молярному співвідношенні 1:1. В одному варіанті здійснення
Форма 26 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 10,50, 10,59, 13,58, 13,98, 14,05, 18,71, 21,01, 22,59, 23,24, 24,35, 25,38, 25,46, 26,73, 26,88, 27,40 та 27,96 градусів. В іншому варіанті здійснення Форма 26 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 13,58, 13,98, 22,59 та 25,46 градусів. В додатковому варіанті здійснення
Форма 26 характеризується піками при 13,58, 13,98, 22,59 та 25,46 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. В додатковому варіанті здійснення Форма 26 характеризується піками при 13,58, 13,98, 14,05, 22,59, 25,35 та 25,46 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. У ще одному додатковому варіанті здійснення Форма 26 характеризується рентгенограмою відповідно до фіг. 9. В іншому додатковому варіанті здійснення Форма 26 характеризується рентгенограмою, що має пікові значення відповідно до Таблиці 28.
Таблиця 28
Форма 26
В одному аспекті винахід включає кристалічну тверду речовину М-14-((6б,7-диметоксихінолін- 4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (Сполука 1) " моногідрат ізетіонату, що характеризується Формою 27, де кристалічна тверда речовина містить сполуку 1 та ізетіонат в молярному співвідношенні 1:11. В одному варіанті здійснення Форма 27 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 6,56, 12,39, 12,59, 13,14, 16,57, 17,55, 21,68, 23,66, 24,33, 26,09, 26,53, 26,69 та 27,40 градусів. В іншому варіанті здійснення Форма 27 характеризується одним або декількома піками на 2-тета-шкалі на рентгенограмі, обраної з групи, що складається з 12,39, 12,59, 17,55, 21,68, 23,66 та 26,09 градусів. В додатковому варіанті здійснення Форма 27 характеризується піками при 12,39, 12,59, 17,55, 21,68, 23,66 та 26,09 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. В додатковому варіанті здійснення Форма 27 характеризується піками при 12,39, 12,59, 17,55, 21,68, 23,66, 24,33 та 26,09 градусах на шкалі 2-тета на рентгенограмі. У ще одному додатковому варіанті здійснення Форма 27 характеризується рентгенограмою відповідно до Фіг. 9. В іншому додатковому варіанті здійснення Форма 27 характеризується рентгенограмою, що має пікові значення відповідно до Таблиці 29.
Таблиця 29
Форма 27
В іншому аспекті винахід включає фармацевтичну композицію, яка містить терапевтично ефективну кількість по суті чистої кристалічної твердої форми солі Сполуки 1, як описано в даному документі, і фармацевтично прийнятний носій.
У ще одному аспекті винахід включає фармацевтичну композицію, яка містить терапевтично ефективну кількість суміші кристалічних твердих форм солі Сполуки 1, як описано в даному документі, і фармацевтично прийнятний носій.
В іншому аспекті винахід включає спосіб лікування раку, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості кристалічної твердої форми солі Сполуки 1, як описано в даному документі.
У ще одному аспекті винахід включає спосіб лікування раку, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції, як описано тут.
В одному варіанті здійснення цього аспекту рак вибраний з раку щитовидної залози, раку
Зо шлунка, раку стравоходу, раку нирки, раку печінки, раку яєчника, раку шийки матки, раку товстої кишки, раку тонкої кишки, раку головного мозку, раку легень, раку кістки, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози, раку шкіри, раку кістки, лімфоми, солідних пухлин, хвороби
Ходжкіна або неходжкінської лімфоми.
У додатковому варіанті здійснення винаходу рак щитовидної залози являє собою медулярний рак щитовидної залози.
В іншому додатковому варіанті здійснення винаходу рак нирки являє собою нирковоклітинний рак.
В іншому варіанті здійснення рак печінки являє собою гепатоцелюлярну карциному.
В іншому варіанті здійснення винаходу рак нирки являє собою астроцитарну пухлину.
У додатковому варіанті здійснення винаходу астроцитарна пухлина обрана з гліобластоми, гігантської клітинної гліобластоми та гліосаркоми.
У ще одному додатковому варіанті здійснення винаходу гліобластома має олігодендрогліальні компоненти.
В одному варіанті здійснення винаходу рак легені являє собою недрібноклітинний рак легені.
В іншому варіанті здійснення винаходу рак передміхурової залози є стійким до кастрації раком передміхурової залози.
В іншому аспекті винахід включає спосіб лікування захворювань або розладів, пов'язаних з неконтрольованою, аномальною та/або небажаною клітинною активністю внаслідок надмірної експресії СМЕТ або КЕТ, що включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї твердої форми Сполуки 1, як описано в даному документі.
У ще одному аспекті винахід включає спосіб лікування захворювань або розладів, пов'язаних з неконтрольованою, аномальною та/або небажаною клітинною активністю, викликаною надмірною експресією СМЕТ або КЕТ, що включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, розкритої в даному описі. Фармацевтичні композиції та способи лікування.
Інший аспект цього розкриття стосується фармацевтичної композиції, що містить щонайменше одну кристалічну тверду форму Сполуки 1, як описано в даному документі в будь- якому з аспектів та/або варіантів здійснення, або їх комбінацій, і фармацевтично прийнятний наповнювач. Фармацевтичні композиції Сполуки 1 описані, наприклад, в загальнодоступних патентних публікаціях РСТ Мо МО 2005/030140, УМО 2012/009722 і МО 2012/1109510, кожна з яких включена в даний документ за допомогою посилання в усій своїй повноті.
Кількість твердої форми кристалічної Сполуки 1 або її комбінації у фармацевтичній композиції може бути терапевтично ефективною кількістю. Кристалічні тверді форми Сполуки 1 можуть індивідуально бути присутніми в фармацевтичній композиції або у вигляді комбінацій.
Кристалічні тверді форми, як описано в даному документі, включають Форми 1-27. Відповідно, інший аспект цього опису стосується твердої або дисперсійної фармацевтичної композиції, що містить щонайменше одну з терапевтично ефективних кількостей твердої форми Сполуки 1, як описано в цьому документі в будь-якому з аспектів та/або варіантів здійснення, або їх комбінації, і фармацевтично прийнятний наповнювач.
Зо Фармацевтична композиція, така як описана в цьому документі, може являти собою будь-яку фармацевтичну форму, яка містить активну кристалічну тверду форму Сполуки 1.
Фармацевтична композиція може являти собою, наприклад, таблетку, капсулу, рідку суспензію, таку, що ін'єктується, місцеву або трансдермальну. Фармацевтичні композиції зазвичай містять від приблизно 1 до приблизно 99 мас. 95 активної сполуки(-к) або твердої форми активної сполуки(-к) та від 99 до 1 мас. 9о відповідного фармацевтичного наповнювача. В одному прикладі композиція буде містити від приблизно 5 95 до приблизно 7595 за масою активної сполуки, а інше являє собою відповідні фармацевтичні наповнювачі або інші допоміжні речовини, як обговорюється нижче.
Фактична кількість, необхідна для лікування будь-якого конкретного суб'єкта, буде залежати від багатьох факторів, у тому числі від стану захворювання, яке підлягає лікуванню, та його тяжкості; конкретної фармацевтичної композиції, що застосовується; віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі та дієти суб'єкта; режиму введення; часу введення; шляху введення; і швидкості виведення активної Сполуки(-к) або твердої форми активної Сполуки(-к) відповідно до цього опису; тривалості лікування; будь-яких ліків, які використовуються в комбінації або одночасно з конкретною сполукою, яка застосовується; та інших подібних факторів, добре відомих в медицині. Ці фактори обговорюються в боодтап апа Сіїтап'є "ПГпе РНаптасоіодісаї
Вавзів ої ТПегарешісв", Тепій Еайіоп, А. Сітап, уУ.Нагатап апа Г.. Гітбіга, едв5., Мсстгам/-НІЇ Ргев5, 155-173, 2001, яка включена в даний документ шляхом посилання. Активна сполука(-ки) або тверда форма активної сполуки(-к) відповідно до цього опису та фармацевтичні композиції, що їх містять, можуть використовуватися в поєднанні з протираковим засобом або іншими агентами, які зазвичай вводять суб'єкту, якого лікують від раку. Їх також можна комбінувати з одним або декількома такими агентами в одній фармацевтичній композиції.
Залежно від типу фармацевтичної композиції Фбармацевтично прийнятний носій може бути вибраний з будь-якого одного або комбінації носіїв, відомих в даній області. Вибір фармацевтично прийнятного носія частково залежить від бажаного способу введення, який буде використовуватися. Для фармацевтичної композиції даного опису, тобто однієї з активних сполук або твердої форми активної сполуки(-к) цього опису, носій має бути обраний таким чином, щоб по суті підтримувати конкретну форму активної сполуки, буде вона твердою чи ні.
Іншими словами, носій не повинен суттєво змінювати форму активної сполуки(-к). Крім того, бо носій не має бути несумісний з формою активної сполуки(-к), наприклад, викликаючи будь-який небажаний біологічний ефект або в інший спосіб взаємодіючи шкідливим чином з будь-яким іншим компонентом(-ами) фармацевтичної композиції.
Наповнювач
Як зазначено вище, фармацевтична композиція, що містить Сполуку 1, містить наповнювач.
Наповнювачі являють собою інертні інгредієнти, які додаються для регулювання об'єму з метою отримання розміру, зручного для стиснення. Приклади наповнювачів включають гліколят крохмалю натрію, кукурудзяний крохмаль, тальк, сахарозу, декстрозу, глюкозу, лактозу, ксиліт, фруктозу, сорбіт, фосфат кальцію, сульфат кальцію, карбонат кальцію тощо або їх суміші.
Мікрокристалічна целюлоза також може бути використана в якості наповнювача та може перебувати в будь-якій зручній формі мікрокристалічної целюлози, яка відома та використовується в області таблетування. Переважно, в якості наповнювача використовується суміш лактози та мікрокристалічної целюлози. В одному варіанті здійснення винаходу лактоза являє собою безводну лактозу, яку продають у вигляді лактози бОМ та яка є комерційно доступною від низки постачальників. В одному варіанті здійснення мікрокристалічна целюлоза являє собою Амісе! РН-102, який також є комерційно доступним.
Переважно наповнювачі присутні в кількості від приблизно 50 до приблизно 70 відсотків і більш переважно від приблизно 57 до приблизно 67 відсотків за масою в розрахунку на тверду основу композиції для прямого пресування. Переважно лактоза присутня в кількості приблизно від 18 до 22 відсотків за масою. Переважно мікрокристалічна целюлоза присутня в кількості приблизно від 38 до 40 відсотків за масою.
Зв'язуюча речовина
Фармацевтична композиція, що містить Сполуку 71, також містить зв'язуючу речовину.
Зв'язуючі речовини додаються до порошків для надання порошку когезіонних властивостей, що дозволяє пресованій таблетці зберігати свою цілісність. Зв'язуючою речовиною може бути будь- яка фармацевтично прийнятна зв'язуюча речовина, доступна в області таблетування, як-от камідь, альгінова кислота, карбомер, карбоксиметилцелюлоза натрію, декстрин, етилцелюлоза, желатин, гуарова камідь, гідрогенізована рослинна олія (тип |), гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, рідка глюкоза, силікат магнію та алюмінію, мальтодекстрин, метилцелюлоза, поліметакрилати, повідон, прежелатинізований
Зо крохмаль, альгінат натрію, крохмаль, зеїн тощо або їх суміші.
Переважною зв'язуючою речовиною є гідроксипропілцелюлоза, переважно в кількості від 2 до приблизно 4 масових відсотків у розрахунку на тверду основу композиції для прямого пресування. В одному варіанті здійснення винаходу гідроксипропілдюеелюлоза є комерційно доступною Кіисеї! ЕХЕ.
Розпушувач
Фармацевтична композиція, що містить Сполуку 1, також містить розпушувач. Розпушувач являє собою речовину або суміш речовин, що додаються для полегшення руйнування або розкладання після введення. Розпушувач може бути будь-яким фармацевтично прийнятним розпушувачем, доступним в області таблетування, включаючи альгінову кислоту, карбоксиметилцелюлозу кальцію, карбоксиметилцелюлозу натрію, колоїдний діоксид кремнію, кроскармелозу натрію, кросповідон, гуарову смолу, силікат магнію і алюмінію, метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, полакрилін калію, порошкоподібну целюлозу, попередньо желатинізований крохмаль, альгінат натрію, крохмаль тощо або їх суміші.
Переважним розпушувачем є кроскармелоза натрію в кількості від приблизно 4 до приблизно 8 масових відсотків у розрахунку на тверду основу композиції для прямого пресування. В одному варіанті здійснення кроскармелоза натрію являє собою комерційно доступну Ас-0Іі-501.
Глідант
Фармацевтична композиція, що містить Сполуку 1, також містить глідант. Глідант може являти собою будь-який фармацевтично прийнятний глідант, який сприяє стискуваності, текучості та гомогенності композиції та який зводить до мінімуму сегрегацію та істотно не впливає на механізм вивільнення зв'язуючих речовин, як зазначено вище. Переважно, глідант вибирають для покращання текучості композиції. Діоксид кремнію, особливо колоїдний діоксид кремнію, найбільш прийнятний в якості гліданта.
Глідант використовується в кількості від приблизно 0,2 до приблизно 0,6 масових відсотків у розрахунку на тверду основу композиції для прямого пресування. Більш конкретно, діоксид кремнію, зокрема колоїдний діоксид кремнію, використовують в кількості від приблизно 0,2 до приблизно 0,6 масових відсотків у розрахунку на тверду основу композиції для прямого пресування. бо Змащувальна речовина
Фармацевтична композиція, що містить Сполуку 1, також містить змащувальну речовину.
Змащувальні речовини використовуються для запобігання прилипання матеріалу таблетки до поверхні барвників і штампів. Змащувальною речовиною може бути будь-яка фармацевтично прийнятна змащувальна речовина, яка, по суті, запобігає сегрегації порошку, сприяючи однорідності композиції, і яка проявляє хорошу текучість. Переважно змащувальна речовина виконує функцію полегшення пресування таблеток і виштовхування таблеток з порожнини матриці. Такі змащувальні речовини можуть бути гідрофільними або гідрофобними, їх приклади включають стеарат магнію, І цбгар-, стеаринову кислоту, тальк та інші змащувальні речовини, відомі в даній області техніки або такі, що підлягають розробці, які виявляють прийнятні або порівняльні властивості, або їх суміші. Приклади змащувальних речовин включають стеарат кальцію, гліцерилмоностеарат, гліцерілпальмітостеарат, гідрогенізовану касторову олію, гідрогенізовану рослинну олію, легке мінеральне масло, стеарат магнію, мінеральне масло, полієтиленгліколь, бензоат натрію, лаурилсульфат натрію, стеарилфумарат натрію, стеаринову кислоту, тальк, стеарат цинку тощо, або їх суміші.
Змащувальна речовина має вибиратися з метою полегшення протікання порошку в бункері і в матриці. Стеарат магнію проявляє чудові властивості в поєднанні з іншими переважними наповнювачами композиції. Стеарат магнію сприяє зменшенню тертя між стінкою матриці і композиції таблеток під час пресування, а також полегшує викид таблеток Сполуки 1. Він також запобігає прилипанню до штампу і матриці.
Переважно змащувальною речовиною є стеарат магнію (не бичачий), який використовується в кількості від приблизно 0,5 до приблизно 1,0 масових відсотків у розрахунку на тверду основу композиції для прямого пресування.
Плівкове покриття
Фармацевтична композиція, яка містить Сполуку 1, також включає необов'язкове плівкове покриття. Концентрація плівкового покриття може становити від приблизно 1 до приблизно 10 масових відсотків у розрахунку на тверду основу композиції для прямого пресування. Суспензії плівкових покриттів можуть включати комбінації наступних компонентів: гіпромелози, карбоксиметилцелюлози натрію, карнаубського воску, фталату ацетату целюлози, цетилового спирту, кондитерського цукру, етилцелюлози, желатину, гідроксиетилцелюлози,
Зо гідроксипропілцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози, рідкої глюкози, мальтодекстрину, метилцелюлози, мікрокристалічного воску, Орайгу та Оравйгу ІІ, поліметакрилати, полівінілового спирту, шелаку, сахарози, тальку, діоксид титану та зеїну.
Інші ад'юванти
Інші фармацевтично прийнятні ад'юванти, відомі в області фармацевтичних композицій, також можуть бути використані в фармацевтичних композиціях цього винаходу. Вони включають консервуючі, змочуючі, суспендуючі, підсолоджуючі, ароматизуючі, смакові, емульгуючі та дозуючі агенти, але не обмежуються ними. Запобігання дії мікроорганізмів може бути забезпечене різними антибактеріальними та протигрибковими засобами, наприклад, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбіновою кислотою тощо. Також може бути бажаним включити ізотонічні агенти, наприклад цукри, хлорид натрію тощо. За бажанням фармацевтична композиція винаходу може також містити незначні кількості допоміжних речовин, таких як змочуючі або емульгуючі агенти, рН-буферні агенти і антиоксиданти, такі як, наприклад, лимонна кислота, сорбітанмонолаурат, тріетаноламінолеат і бутильований гідрокситолуол.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути отримані способами, відомими в області фармацевтичних композицій, наприклад, див. НКетіпдіоп'є РНаптасешііса! Зсієпсев, 1817 Ед., (Маск Рибіїєпіпд Сотрапу, Еазюп, Ра., 1990). У твердих лікарських формах будь-яка з форм 1-27 або їх комбінацій змішується щонайменше з одним фармацевтично прийнятним наповнювачем, як-от цитрат натрію або дикальційфосфат, або (а) наповнювачами або розріджувачами, такими як, наприклад, крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт та кремнієва кислота, (б) зв'язуючими, як, наприклад, похідні целюлозьі, крохмаль, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза та аравійська камідь, (с) зволожувачами, такими як наприклад, гліцерин, (4) розпушувачами, такими як, наприклад, агар-агар, карбонат кальцію, картопляний крохмаль або крохмаль тапіоки, альгінова кислота, кроскармелоза натрію, складні силікати та карбонат натрію, (е) уповільнювачі розчинення, такими як, наприклад, парафін, (ї) прискорювачами абсорбції, такими як, наприклад, четвертинні амонієві сполуки, (9) змочуючими агентами, такими як, наприклад, цетиловий спирт, та моностеарат гліцерину, стеарат магнію та тому подібними (НП) адсорбентами, такими як, наприклад, каолін та бентоніт, та (і) змащуючими речовинами, як наприклад, тальк, стеарат кальцію, магнію стеарат, тверді полієтиленгліколі, лаурилсульфат натрію або їх суміші. У випадку капсул, таблеток і пігулок дозовані форми також бо можуть містити буферні агенти.
У деяких випадках фармацевтична лікарська форма може являти собою тверду дисперсію.
Термін "тверда дисперсія" стосується системи в твердому стані, що включає щонайменше два компоненти, де один компонент диспергований по всьому іншому компоненту або компонентам.
Наприклад, тверда дисперсія може являти собою аморфну тверду дисперсію. Термін "аморфна тверда дисперсія", як він використовується в цьому документі, стосується стабільних твердих дисперсій, що містить аморфну лікарську речовину (Сполука 1) і стабілізуючий полімер. Термін "аморфна лікарська речовина" має на увазі, що аморфна тверда дисперсія містить лікарську речовину в практично аморфній твердій формі, тобто, щонайменше, 80 95 лікарської речовини в дисперсії знаходиться в аморфній формі. Більш переважно, щонайменше 90 95, а найбільш переважно, щонайменше 95 9о лікарської речовини в дисперсії знаходиться в аморфній формі.
Термін "стабілізуючий полімер" означає будь-який полімер, відомий фахівцю в даній області, який використовується для стабілізації аморфної лікарської речовини у твердій дисперсії, такої як ті, що описані, наприклад, в Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! Зсіепсев5, 1817 Ед., (Маск Рибіїзпіпа
Сотрапу, Еазіоп, Ра., 1990).
Способи виготовлення таких твердих дисперсій також доступні кваліфікованому фахівцю і включають, наприклад, розпилювальну сушку, екструзію розплаву, ліофільну сушку, роторне випаровування, сушку в барабані або інші процеси видалення розчинника. В процесі розпилювальної сушки аморфну дисперсію формують шляхом диспергування або розчинення лікарської речовини і стабілізуючого полімеру у відповідному розчиннику з утворенням вихідного розчину, закачування вихідного розчину через розпилювач в сушильну камеру і видалення розчинника для утворення аморфного твердого дисперсійного порошку в сушильній камері. У сушильній камері для сушіння частинок використовуються гарячі гази, такі як повітря, що нагнітається, азот, повітря, збагачене азотом, або аргон. Розчин, що подається, можна розпорошувати звичайними способами, добре відомими в даній галузі техніки, такими як сопло для обробки ультразвуком з двома рідинами і сопло без обробки ультразвуком з двома рідинами.
Тверді лікарські форми, як описано вище, можуть бути приготовлені з покриттями і оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття та інші, добре відомі в даній області. Вони можуть містити пом'якшувальні агенти, а також можуть бути такою композицією, яка вивільняє
Зо активну сполуку або сполуки в певній частині кишкового тракту з затримкою. Прикладами вбудованих композицій, які можна використовувати, є полімерні речовини та воски. Активні сполуки також можуть бути в мікроінкапсульованій формі, якщо це необхідно, з одним або декількома з вищезазначених наповнювачів.
Суспензії, на додаток до активних сполук, можуть містити суспендуючі агенти, такі як, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксиетиленсорбіт та естери сорбіту, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант, або суміші цих речовин тощо.
Композиції для ректального введення представляють собою, наприклад, супозиторії, які можуть бути приготовлені шляхом змішування активних сполук або твердої форми активних сполук з, наприклад, відповідними неподразнюючими наповнювачами або носіями, такими як какао масло, поліетиленгліколь або віск для супозиторіїв, який є твердим при звичайних температурах, але рідким при температурі тіла й тому плавиться в потрібній порожнини тіла і вивільняє активний компонент в ньому.
Тверді лікарські форми є переважними для фармацевтичної композиції винаходу. Тверді лікарські форми для перорального введення, які включають капсули, таблетки, пігулки, порошки та гранули, є особливо переважними. В таких твердих лікарських формах активні сполуки змішують щонайменше з одним інертним фармацевтично прийнятним наповнювачем (також відомим як фармацевтично прийнятний носій). Введення активних сполук або твердої форми активних сполук в чистому вигляді або у відповідній фармацевтичній композиції може бути здійснено за допомогою будь-якого з прийнятих способів введення або агентів, призначених для використання в аналогічних цілях. Таким чином, введення може здійснюватися, наприклад, перорально, назально, парентерально (внутрішньовенно, внутрішньом'язово або підшкірно), місцево, трансдермально, вагінально, внутрішньоміхурово, інтрацистемально або ректально, в формі твердого, напівтвердого, ліофілізованого порошку або рідкої дозованої форми, такої як, наприклад, таблетки, супозиторії, пілюлі, м'які еластичні та тверді желатинові капсули, порошки, розчини, суспензії та аерозолі тощо, переважно в одиничних дозованих формах, придатних для простого введення точних дозувань. Одним переважним шляхом введення є пероральне введення з використанням зручного режиму дозування, який можна регулювати залежно від ступеня тяжкості хворобливого стану, що підлягає лікуванню. Наприклад, режим дозування 60 може являти собою капсулу або таблетку для перорального введення.
Фахівець у даній галузі техніки зрозуміє, що більша кількість Сполуки 1 в якості однієї з форм солей, описаних тут, присутня для забезпечення певної кількості Сполуки 1 Наприклад, молекулярна маса Сполуки 1 становить 501,51, а молекулярна маса солі пірувату Сполуки 1 становить 589,56. Таким чином, для забезпечення 100 мг Сполуки 1 потрібно 117,56 мг піруватної солі Сполуки 1. "Еквівалент вільної основи" (бе) таблетки, що містить 117,56 мг пірувату Сполуки 1 становить 100 мг Сполуки 1. Пропорційно менші або більші кількості солі І - малата Сполуки 1 потрібні для таблетованих композицій, що містять менше або більше Сполуки 1.
В іншому аспекті опис стосується фармацевтичної композиції, що містить Сполуку 1 щонайменше в одній з форм, розкритих у даному документі, та фармацевтично прийнятний носій, що містить менше ніж 100 ч./млн 6,7-диметоксихінолін-4-олу. 6,7-диметоксихінолін-4-ол, он структура якого являє собою о М. Бажано мінімізувати концентрацію продуктів розкладання, забруднювачів або побічних продуктів, таких як 6б,7-диметоксихінолін-4-ол, в фармацевтичних композиціях, призначених для введення людині. В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція містить Сполуку 1 щонайменше в одній з форм, розкритих в цьому документі, та фармацевтично прийнятний носій, що містить менше ніж 90 ч./млн, менше ніж 80 ч./млн, менше ніж 70 ч./млн, менше ніж 60 ч./млн, менше ніж 50 ч./млн, менше ніж 40 ч./млн, менше ніж 30 ч./млн, менше ніж 20 ч./млн, менше ніж 10 ч./млн, менше ніж 5 ч./млн або менше ніж 2,5 ч./млн 6,7-диметоксихінолін-4-олу. 6,7-диметоксихінолін-4-ол, структура якого являє он - собою Язо о М.
В іншому аспекті фармацевтична композиція містить Сполуку 1 щонайменше в одній з форм, розкритих в цьому документі, та фармацевтично прийнятний носій, що містить від 1 до 100 ч./млн, від 1 до 80 ч./млн, від 1 до 60 ч./млн, від 1 до 40 ч./млн, від 1 до 20 ч./млн, від 1 до 10 ч./млн, від 1 до 5 ч./млн або від 1 до 2,5 ч./млн 6,7-диметоксихінолін-4-олу. 6,7- он - . Не | - диметоксихінолін-4-ол, структура якого являє собою о М.
В іншому аспекті фармацевтична композиція містить Сполуку 1 щонайменше в одній з форм, розкритих в цьому документі, та фармацевтично прийнятний носій, що містить від 0,1 до 100 ч./млн, від 0,1 до 80 ч./млн, від 0,1 до 60 ч./млн, від 0,1 до 40 ч./млн, від 0,1 до 20 ч./млн, від 01 до 10 ч./млн, від 0,1 до 5 ч./млн, від 0,1 до 2.5 ч./млн або від 0,1 до 1 ч./млн 6,7-
Зо диметоксихінолін-4-олу. 6,7-диметоксихінолін-4-ол, структура якого являє собою он
Нзс. у М
Композиція капсули
В одному варіанті здійснення режим дозування являє собою композицію капсули для перорального введення.
В одному варіанті здійснення композиція капсули включає: 5-60 масових відсотків Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, розкритих в даному документі; 30-80 масових відсотків одного або декількох наповнювачів; 1-15 масових відсотків одного або декількох розпушувачів; від 0,1 до 1,0 масових відсотків гліданта; і від 0,1 до 4,0 масових відсотків змащувального матеріалу.
В іншому варіанті здійснення композиція капсули включає: 5-60 масових відсотків Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, розкритих в даному документі; 30-80 масових відсотків одного або декількох наповнювачів; 2-12 масових відсотків одного або декількох розпушувачів;
від 0,1 до 0,6 масових відсотків гліданта; і від 0,1 до 3,0 масових відсотків змащувального матеріалу.
В іншому варіанті здійснення композиція капсули включає: 5-15 масових відсотків Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, розкритих в даному документі; 70-80 масових відсотків одного або декількох наповнювачів; 8-12 масових відсотків одного або декількох розпушувачів; від 0,1 до 0,4 масових відсотків гліданта; і від 0,1 до 2,0 масових відсотків змащувального матеріалу.
В іншому варіанті здійснення композиція капсули включає: 5-15 масових відсотків Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, розкритих в даному документі; 70-80 масових відсотків одного або декількох наповнювачів; 9-11 масових відсотків одного або декількох розпушувачів; від 0,2 до 0,4 масових відсотків гліданта; і від 0,5 до 1,5 масових відсотків змащувального матеріалу.
В іншому варіанті здійснення композиція капсули включає: 40-60 масових відсотків Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, розкритих в даному документі; 30-50 масових відсотків одного або декількох наповнювачів; 2-12 масових відсотків одного або декількох розпушувачів; від 0,1 до 0,6 масових відсотків гліданта; і від 0,1 до 3,0 масових відсотків змащувального матеріалу.
В іншому варіанті здійснення композиція капсули включає: 45-55 масових відсотків Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, розкритих в даному документі; 35-40 масових відсотків одного або декількох наповнювачів; 8-12 масових відсотків одного або декількох розпушувачів; від 0,2 до 0,5 масових відсотків гліданта; і від 0,5 до 2,5 масових відсотків змащувального матеріалу.
В іншому варіанті здійснення композиція капсули включає: 5-60 масових відсотків Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, розкритих в даному документі; 30-80 масових відсотків мікрокристалічної целюлози; 2-ї масових відсотків кроскармелози натрію; 2-ї масових відсотків натрію крохмальгліколяту; від 0,1 до 1,0 масових відсотків пірогенного кремнезему; і від 0,1 до 4,0 масових відсотків стеаринової кислоти.
В іншому варіанті здійснення композиція капсули включає: 5-60 масових відсотків Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, розкритих в даному документі; 30-80 масових відсотків мікрокристалічної целюлози; 3-6 масових відсотків кроскармелози натрію; 3-6 масових відсотків натрію крохмальгліколяту; від 0,1 до 0,6 масових відсотків пірогенного кремнезему; і від 0,1 до 3,0 масових відсотків стеаринової кислоти.
В іншому варіанті здійснення композиція капсули включає: 5-15 масових відсотків Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, розкритих в даному документі; 70-80 масових відсотків мікрокристалічної целюлози; 4-6 масових відсотків кроскармелози натрію; 4-6 масових відсотків натрію крохмальгліколяту; від 0,1 до 0,4 масових відсотків пірогенного кремнезему; і від 0,1 до 2,0 масових відсотків стеаринової кислоти.
В іншому варіанті здійснення композиція капсули включає: 5-15 масових відсотків Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, розкритих в даному документі; 70-80 масових відсотків мікрокристалічної целюлози; 4,5-5,5 масових відсотків кроскармелози натрію; 60 4,5-5,5 масових відсотків натрію крохмальгліколяту;
від 0,2 до 0,4 масових відсотків пірогенного кремнезему; і від 0,5 до 1,5 масових відсотків стеаринової кислоти.
В іншому варіанті здійснення композиція капсули включає: 40-60 масових відсотків Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, розкритих в даному документі; 30-50 масових відсотків мікрокристалічної целюлози; 2-ї масових відсотків кроскармелози натрію; 2-ї масових відсотків натрію крохмальгліколяту; від 0,1 до 0,6 масових відсотків пірогенного кремнезему; і від 0,1 до 3,0 масових відсотків стеаринової кислоти.
В іншому варіанті здійснення композиція капсули включає: 45-55 масових відсотків Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, розкритих в даному документі; 35-40 масових відсотків мікрокристалічної целюлози; 3-6 масових відсотків кроскармелози натрію; 3-6 масових відсотків натрію крохмальгліколяту; від 0,2 до 0,5 масових відсотків пірогенного кремнезему; і від 0,5 до 2,5 масових відсотків стеаринової кислоти.
В одному варіанті здійснення композиції капсул цього винаходу містять від 5 до 200 мг
Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, описаних в цьому документі. В іншому варіанті здійснення композиції капсул за даним описом містять 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 або 200 мг Сполуки 1. В іншому варіанті здійснення композиції капсул за даним винаходом містять від 105 до 200 мг Сполуки 1. В іншому варіанті здійснення композиції капсул за даним описом містять 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 або 200 мг Сполуки 1. В іншому варіанті здійснення композиції капсул за даним описом містять від 20 до 100 мг Сполуки 1. В іншому варіанті здійснення композиції капсул за даним описом містять 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 або 100 мг Сполуки 1. В іншому варіанті здійснення композиції капсул за даним
Зо винаходом містять від 20 до 60 мг Сполуки 1. В іншому варіанті здійснення композиції капсул за даним описом містять 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 або 60 мг Сполуки 1. В іншому варіанті здійснення композиції капсул за даним описом містять 20, 25, 40, 50, 60, 75, 80 або 100 мг Сполуки 1. В іншому варіанті здійснення композиції капсул за даним винаходом містять 20 мг
Сполуки 1. В іншому варіанті здійснення композиції капсул за даним винаходом містять 40 мг
Сполуки 1. В іншому варіанті здійснення композиції капсул за даним винаходом містять 60 мг
Сполуки 1. В іншому варіанті здійснення композиції капсул за даним винаходом містять 80 мг
Сполуки 1.
В іншому аспекті даний винахід стосується фармацевтичної композиції капсули згідно з
Таблицею 30.
Таблиця 30
В іншому аспекті даний винахід стосується фармацевтичної композиції капсули згідно з
Таблицею 31.
Зо
Таблиця 31
Сполука 1 (як одна або кілька форм 1-27 (на основі вільної основи))
Пірогеннийкремнезем.//////777777711111111111111111111111111111111111Ї111111106с1С
Композиції капсул можуть бути отримані відповідно до способів, доступних фахівцю, шляхом об'єднання та змішування компонентів композиції й заповнення двокомпонентних твердих желатинових капсул. Інгредієнти оболонки капсули містять желатин і необов'язково барвник.
Композиція таблетки
В одному варіанті здійснення режим дозування являє собою таблетовану композицію для перорального введення.
В одному варіанті здійснення таблетована композиція включає: 25-40 масових відсотків Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, розкритих в даному документі; 45-75 масових відсотків одного або декількох розріджувачів; від 1 до 5 масових відсотків зв'язуючої речовини; від 2 до 10 масових відсотків розпушувача; і від 0,05 до 1,0 масових відсотків гліданта; від 0,5 до 1 масового відсотку змащувального матеріалу.
В іншому варіанті здійснення композиція таблетки включає: 28-38 масових відсотків Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, розкритих в даному документі; 48-68 масових відсотків одного або декількох розріджувачів; від 1,5 до 4,5 масових відсотків зв'язуючої речовини; від З до 9 масових відсотків розпушувача; і від 0,1 до 0,8 масових відсотків гліданта; від 0,5 до 1 масового відсотку змащувального матеріалу.
В іншому варіанті здійснення композиція таблетки включає: 28-38 масових відсотків Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, розкритих в даному документі; 48-68 масових відсотків одного або декількох розріджувачів; від 1,5 до 4,5 масових відсотків зв'язуючої речовини; від З до 9 масових відсотків розпушувача; і від 0,1 до 0,8 масових відсотків гліданта; від 0,5 до 1 масового відсотку змащувального матеріалу.
В іншому варіанті здійснення композиція таблетки включає: 30-32 масових відсотків Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, розкритих в даному документі; 50-70 масових відсотків одного або декількох розріджувачів; від 2 до 4 масових відсотків зв'язуючої речовини; від 4 до 8 масових відсотків розпушувача; і від 0,2 до 0,6 масових відсотків гліданта; та 0,5-1 масового відсотка змащувального матеріалу; де композиція має покриття.
В іншому варіанті здійснення таблетована композиція включає: 25-40 масових відсотків Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, розкритих в даному документі; 35-45 масових відсотків мікрокристалічної целюлози; від 15 до 25 масових відсотків безводної лактози; 1-5 масових відсотків гідроксипропілцелюлози; 2-10 масових відсотків натрію крохмальмелози; 0,05-1,0 масовий відсоток колоїдного діоксиду кремнію; та 0,5-1 масових відсотків стеарату магнію.
В іншому варіанті здійснення композиція таблетки включає:
28-38 масових відсотків Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, розкритих в даному документі; 36-42 масових відсотків мікрокристалічної целюлози; від 18 до 22 масових відсотків безводної лактози; 1,5-4,5 масових відсотків гідроксипропілцелюлози; 3-9 масових відсотків натрію кроскармелози; та 0,1-0,8 масових відсотків колоїдного діоксиду кремнію; та 0,5-1 масових відсотків стеарату магнію.
В іншому варіанті здійснення композиція таблетки включає: 28-38 масових відсотків Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, розкритих в даному документі; 37-39 масових відсотків мікрокристалічної целюлози; від 18 до 20 масових відсотків безводної лактози; 1,5-4,5 масових відсотків гідроксипропілцелюлози; 3-9 масових відсотків натрію кроскармелози; та 0,1-0,8 масових відсотків колоїдного діоксиду кремнію; та 0,5-1 масових відсотків стеарату магнію.
В іншому варіанті здійснення композиція таблетки включає: 30-32 масових відсотків Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, розкритих в даному документі; 38-39 масових відсотків мікрокристалічної целюлози; від 19 до 20 масових відсотків безводної лактози; 2-4 масових відсотків гідроксипропілцелюлози; 4-8 масових відсотків натрію кроскармелози; та 0,2-0,6 масових відсотків колоїдного діоксиду кремнію; та 0,5-1 масових відсотків стеарату магнію.
Таблетована композиція цих та інших варіантів здійснення можуть бути покриті оболонкою.
Багато з покриттів відомі фахівцеві в даній області. Прикладом покриття є жовтий ОРАЮОКУ, який містить гіпромелозу, діоксид титану, триацетин і жовтий оксид заліза.
В одному варіанті здійснення композиції таблеток цього винаходу містять від 5 до 200 мг
Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, описаних в цьому документі. В іншому варіанті здійснення композиції таблеток за даним описом містять 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 або 200 мг Сполуки 1. В іншому варіанті здійснення композиції таблеток за даним винаходом містять від 105 до 200 мг Сполуки 1. В іншому варіанті здійснення композиції таблеток за даним описом містять 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 або 200 мг Сполуки 1. В іншому варіанті здійснення композиції таблеток за даним винаходом містять від 20 до 100 мг Сполуки 1. В іншому варіанті здійснення композиції таблеток за даним описом містять 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 або 100 мг Сполуки 1. В іншому варіанті здійснення композиції таблеток за даним винаходом містять від 20 до 60 мг Сполуки 1. В іншому варіанті здійснення композиції таблеток за даним описом містять 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 або 60 мг
Сполуки 1. В іншому варіанті здійснення композиції таблеток за даним винаходом містять 20, 25, 40, 50, 60, 75, 80 або 100 мг Сполуки 1. В іншому варіанті здійснення композиції таблеток за даним винаходом містять 20 мг Сполуки 1. В іншому варіанті здійснення композиції таблеток за даним винаходом містять 40 мг Сполуки 1. В іншому варіанті здійснення композиції таблеток за даним винаходом містять 60 мг Сполуки 1.
В іншому варіанті здійснення таблетка для одноразового прийому включає:
Сполука 1 (як одна або кілька форм 1--27 (на основі вільної основи))
В іншому варіанті здійснення таблетована композиція для одноразового прийому включає:
Сполука 1 (як одна або кілька форм 1--27 (на основі вільної основи)) (Кроскармелозанатрю. 11111116
В іншому варіанті здійснення таблетована або капсульована композиція для одноразового прийому включає: ння з
Інгредієнт кількість (мг/одиниця дози)
Сполука 1 (як одна або кілька форм 1--27 (на основі вільної основи))
В іншому варіанті здійснення таблетована або капсульована композиція для одноразового прийому включає:
Сполука 1 (як одна або кілька форм 1-27 (на основі вільної основи)) о Кроскармелоза натрію (Ас-Оі-бо)ї /-/-/://7777777777711111111111111Ї1111111601сСс21С
Гл
НРМС 2910/Гіпромелоза 6 ср
Діоксид титану 4,00 триацетин
Жовтий оксид заліза
Це опис також стосується способу отримання таблетованих лікарських композицій, що містять Сполуку 1 в якості однієї з солей, розкритих в даному документі.
В одному варіанті здійснення спосіб приготування таблетованої композиції включає змішування Сполуки 1 з одним або декількома фармацевтичними наповнювачами. Потім суміш розчиняють у водному розчині, що містить зв'язуюче, з утворенням розчину зв'язуючого. Розчин зв'язуючого гранулюють, використовуючи методику грануляції, відому в даній області.
Наприклад, спосіб грануляції може включати вологу грануляцію з високим ступенем зсуву з використанням вологого гранулятора з високим ступенем зсуву. Отримані вологі гранули потім просівають і сушать, використовуючи сушку в псевдозрідженому шарі або тому подібне. Потім висушені гранули подрібнюють. Отримані в результаті сухі подрібнені гранули потім змішують з глідантом і розпушувачем для утворення екстрагранульованої суміші. Потім змащувальна речовина змішується з екстрагранульованою сумішшю для утворення кінцевої суміші. Кінцеву суміш потім пресують для утворення пресованої таблетки, яка може бути покрита плівкою.
Більш конкретно, спосіб приготування таблетованої композиції включає розподіл Сполуки 1 за необхідністю перед змішуванням з наповнювачами. Розподіл гарантує, що Сполука 1 гомогенно змішується з іншими наповнювачами в процесі формування. Потім розподілену
Сполуку 1 змішують з мікрокристалічною целюлозою, такою як АмісеІ! РНІО2, лактозою (безводною, 60 М) та кроскармелозою натрію. Потім цю суміш об'єднують з гідроксипропілдДелюлозою класу ЕХЕ в воді з утворенням розчину зв'язуючого, який потім піддають вологій грануляції з високим зусиллям зсуву. Отримані вологі гранули просівають у вологому стані й потім сушать в псевдозрідженому шарі відповідно до способів, доступних фахівцю в даній області. Отримані висушені гранули подрібнюють та об'єднують з колоїдним діоксидом кремнію та кроскармелозою натрію. Стеарат магнію додають до суміші. Ця кінцева суміш готова для пресування таблеток. Отримані непокриті ядра таблеток потім покривають плівкою. Плівкове покриття містить жовтий Орайгу, який містить гіпромелозу, діоксид титану, триацетин і жовтий оксид заліза.
Більш конкретно, процес формування включає: а) Видалення нерозмеленої Сполуки 1; б) Попереднє змішування очищеної сполуки 1 з АмісеІ РНІ102, безводною лактозою 6ОМ та кроскармелозою натрію з утворенням розчину зв'язуючої речовини;
Зо в) Волога грануляція розчину зв'язуючого з високим ступенем зсуву для отримання вологих гранул; г) Мокре просіювання вологих гранул з отриманням вологих просіяних гранул; е) Сушка в псевдозрідженому шарі вологих просіяних гранул з отриманням висушених гранул; е) Сухе подрібнення висушених гранул з отриманням висушених подрібнених гранул; 9) Змішування висушених розмелених гранул з колоїдним кремнієм і кроскармелозою для отримання екстрагранулярної суміші;
І) Змішування змащувального матеріалу екстрагранулярної суміші та стеарату магнію для отримання кінцевої суміші; ї) Пресування таблеток кінцевої суміші з утворенням ядра таблетки без покриття; і
Ї) Плівкове покриття непокритого ядра таблетки.
Способи лікування
Інший аспект цього розкриття стосується способу лікування раку, який включає введення суб'єкту, який цього потребує, щонайменше однієї твердої форми Сполуки 1, як описано тут, в будь-якому з аспектів та/або варіантів здійснення, або їх комбінацій. Способи лікування, що включають введення Сполуки 1, були розкриті, наприклад, в патентних публікаціях, які належать одному й тому самому правовласнику, РСТ Мо М/О 2005/030140, МО 2011/017639, МО 2012/044572, МО 2012/044577, МО 2012/151326, МО 2013/043840, МО 2013/070890, МО 2013/070903 ії МХО2013/066296, а також публікації заявки на патент США МоМо 05 2012/0070368 і 05 2012/0252840, кожна з яких включена в цей документ за допомогою посилання в усій своїй повноті. Кількість введеної твердої форми Сполуки 1 або її комбінацій може бути терапевтично ефективною кількістю.
Інший аспект цього розкриття стосується способу лікування захворювань або розладів, пов'язаних з неконтрольованою, аномальною та/або небажаною клітинною активністю, пов'язаною з надекспресією КТК, зокрема надлишкової експресії СМЕТ КЕТ, що включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї твердої форми Сполуки 1, як описано в цьому документі в будь-якому з аспектів та/або варіантів здійснення, або їх комбінацій, таких як обговорені вище.
Інший аспект цього опису стосується застосування твердої Сполуки 1 відповідно до будь- бо якого з вищезгаданих варіантів здійснення для виготовлення лікарського засобу для лікування захворювання або розладу, обговореного вище. Під час розчинення тверда або аморфна форма відповідно до даного опису втрачає твердофазну структуру і тому називається розчином, наприклад, Сполуки 1. Щонайменше одну тверду форму, розкриту в даному документі, можна використовувати для приготування щонайменше однієї рідкої композиції, в якій щонайменше одна тверда форма відповідно до опису є розчиненою та/або суспендованою.
В іншому аспекті винахід стосується способу лікування раку, що включає: введення фармацевтичної лікарської форми, що містить одну або кілька форм 1-27, або фармацевтичної композиції, що містить одну або кілька форм 1-27 та фармацевтично прийнятний носій.
В одному варіанті здійснення цього аспекту винахід стосується способу лікування раку, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, фармацевтичної лікарської форми, що містить Сполуку 1 в якості однієї або декількох форм 1-27 як фармацевтичного дозування, описаного в цьому документі У деяких варіантах здійснення лікарську форму вводять перорально з голодуванням перорально один раз на день у вигляді таблетки або капсули. У деяких варіантах здійснення одну або кілька форм 1-27 або фармацевтичну композицію, яка містить одну або кілька форм 1-27, вводять у вигляді таблетки. В інших варіантах здійснення одну або кілька форм 1-27 або фармацевтичну композицію, яка містить одну або кілька форм 1-27, вводять у вигляді капсули.
Будь-яка з таблетованих або капсульованих композицій, представлених вище, може бути скоригована відповідно до бажаної дози Сполуки 1. Таким чином, кількість кожного з інгредієнтів композиції може бути пропорційно відрегульована, щоб отримати таблетовану композицію, що містить різні кількості Сполуки 1, як зазначено в попередніх абзацах. В іншому варіанті здійснення композиції можуть містити 20, 40, 60 або 80 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком Формам 1-27.
У цьому способі бажане дозування Сполуки 1 або однієї або декількох форм 1-27, як описано в цьому документі, може бути досягнуто з використанням комбінації таблеток або капсул за необхідністю. Наприклад, для досягнення цільової дози 20 мг потрібно було б введення однієї 20 мг вільної основи, еквівалентної таблетці або капсулі. Для досягнення цільової дози в 100 мг еквівалента вільної основи потрібно введення однієї таблетки або капсули, еквівалентній вільній основі 80 мг, та однієї таблетки або капсули, еквівалентній вільній основі 20 мг. Для досягнення цільової дози 80 мг еквівалента вільної основи потрібно введення однієї таблетки або капсули, еквівалентної 80 мг вільної основи. Для досягнення цільової дози в 60 мг еквівалента вільної основи потрібно введення трьох таблеток або капсул, еквівалентних вільній основі 20 мг.
В іншому варіанті здійснення цього способу 60 мг еквівалента вільної основи Сполуки 1 вводять один раз на добу пацієнту з раком, який потребує лікування. Для досягнення дози 60 мг еквівалента вільної основи Сполуки 1 пацієнтові вводять три таблетки еквівалента вільної основи 20 мг. Три таблетки по 20 мг у формі вільної основи можна приймати одночасно або послідовно. У додатковому варіанті здійснення Сполуку 1 перорально вводять з голодуванням (тобто без їжі) протягом приблизно двох годин до і 1 години після введення. Сполуку 1 переважно вводять зі склянкою води (приблизно 8 унцій/240 мл).
В іншому варіанті здійснення цього способу 40 мг еквівалента вільної основи Сполуки 1 вводять один раз на добу пацієнту з раком, який потребує лікування. Для досягнення дози 40 мг еквівалента вільної основи Сполуки 1 пацієнтові вводять дві таблетки еквівалента вільної основи 20 мг. Дві таблетки по 20 мг у формі вільної основи можна приймати одночасно або послідовно. У подальшому варіанті здійснення Сполуку 1 в якості однієї з кристалічних твердих форм, розкритих в даному документі (тобто одну або декілька Форм 1-27), вводять перорально з голодуванням (тобто без їжі) протягом приблизно двох годин до і через 1 годину після введення. Сполуку 1 переважно вводять зі склянкою води (приблизно 8 унцій/240 мл).
В іншому варіанті здійснення цього способу 20 мг еквівалента вільної основи Сполуки 1 вводять один раз на добу пацієнту з раком, який потребує лікування. Для досягнення дози 20 мг еквівалента вільної основи Сполуки 1 пацієнтові вводять одну таблетку еквівалента вільної основи 20 мг. У додатковому варіанті здійснення Сполуку 1 перорально вводять з голодуванням (тобто без їжі) протягом приблизно двох годин до і 1 години після введення. Сполуку 1 переважно вводять зі склянкою води (приблизно 8 унцій/240 мл).
В іншому варіанті здійснення спосіб включає введення однієї або декількох форм 1-27 перорально один раз на день у вигляді таблетки або капсули.
В іншому варіанті здійснення спосіб включає введення однієї або декількох форм 1-27 перорально один раз на день у вигляді капсули, як передбачено в наступній таблиці:
В іншому варіанті здійснення спосіб включає введення однієї або декількох форм 1-27 бо перорально один раз на день у вигляді таблетки, як передбачено в наступній таблиці:
Сполука 1 (як одна або кілька форм 1-27 (на основі вільної основи))
В іншому варіанті здійснення спосіб включає введення однієї або декількох форм 1-27 перорально один раз на день у вигляді таблетки, як передбачено в наступній таблиці:
Сполука 1 (як одна або кілька форм 1-27 (на основі вільної основи))
Мікрокристалічна целюлоза . . кількості (Кроскармелозанатрю. 11111116
В іншому варіанті здійснення спосіб включає введення однієї або декількох форм 1-27 перорально один раз на день у вигляді таблетки, як передбачено в наступній таблиці:
Інгредієнт (мг/одиниця дози)
Сполука 1 (як одна або кілька форм 1-27 (на основі вільної основи))
В іншому варіанті здійснення спосіб включає введення однієї або декількох форм 1-27 перорально один раз на день у вигляді таблетки, як передбачено в наступній таблиці:
Сполука 1 (як одна або кілька форм 1-27 (на основі вільної основи)) о Кроскармелоза натрію (Ас-Оі-бо)ї /-/-/://7777777777711111111111111Ї1111111601сСс21С
Гл
НРМС 2910/Гіпромелоза 6 ср
Діоксид титану 4,00 триацетин
Жовтий оксид заліза
Зб
"Рак" належить до клітинно-проліферативних захворювань, які включають: Серцеві: саркома (ангіосаркома, фібросаркома, рабдоміосаркома, ліпосаркома), міксома, рабдоміома, фіброма, ліпома та тератома;
Легеневі: бронхогенна карцинома (плоскоклітинна, недиференційована дрібноклітинна, недиференційована крупноклітинна, аденокарцинома), альвеолярна (бронхіолярна) карцинома, бронхіальна аденома, саркома, лімфома, хондроматозна ханлартома, інесотеліома;
Шлунково-кишкові: стравохода (плоскоклітинна карцинома, аденокарцинома, лейоміосаркома, лімфома), шлунка (рак, лімфома, лейоміосаркома), підшлункової залози (протокова аденокарцинома, інсулінорна, глюкагонома, ульцерогенна аденома підшлункової залози, карциноїдна пухлина, віпома), тонкої кишки (аденокарцинома, лімфома, карциноїдні пухлини, саркома Капоші, лейоміома, гемангіома, ліпома, нейрофіброма, фіброма), товстої кишки (аденокарцинома, трубчаста аденома, ворсинчаста аденома, гамартома, лейоміома);
Сечостатевих шляхів: нирки (аденокарцинома, пухлина Вільма (неплоробластома|, лімфома, лейкоз), сечового міхура та уретри (плоскоклітинний рак, карцинома перехідних клітин, аденокарцинома), простати (аденокарцинома, саркома), яєчок (семінома, тератома, ембріональна карцинома, тератокарцинома, хоріокарцинома, саркома, інтерстиційно-клітинний рак, фіброма, фіброаденома, аденоматоїдні пухлини, ліпома);
Печінки: гепатома (гепатоцелюлярна карцинома), холангіокарцинома, гепатобластома, ангіосаркома, гепатоцелюлярна аденома, гемангіома;
Кісткові: остеогенна саркома (остеосаркома), фібросаркоми, злоякісна фіброзна гістіоцитома, хондросаркома, саркома Юінга, злоякісна лімфома (саркома клітин ретикулума), множинна мієлома, злоякісна гігантська хордома пухлинних клітин, остеохронфрома (кістково- хрящові зкзостози), доброякісна хондрома, хондробластома, хондроміксофіброма, остеоїдна остеома та гігантоклітинні пухлини;
Нервової системи: черепа (остеоми, гемангіоми, гранулеми, ксантоми, деформуючого остоза), мозкової оболонки (менінгіома, менінгіосаркома, гліоматоз), мозку (астроцитома, медулобластома, гліома, епендімогліома, гермінома (Іпінеалома)|, поліморфна гліобластома, олігодендрогліома, шванома, ретинобластома, вроджені пухлини), нейрофіброма спинного мозку, менінгіома, гліома, саркома); Гінекологічні: матки (карцинома ендометрію), шийки матки
Зо (рак шийки матки, передпухлинна -дисплазія шийки матки), яєчників (рак яєчника (серозна цистаденокарцинома, слизова цистаденокарцинома, некласифікований ракі, гранульозно-текальні клітинні пухлини, пухлина з сертолі-лейдиговських клітин, дисгермінома, злоякісна тератома), вульви (плоскоклітинна карцинома, інтраєпітеліальна карцинома, аденокарцинома, фібросаркома, меланома), піхви (прозора клітинна карцинома, плоскоклітинна карцинома, ботріоїдна саркома (ембріональна рабдоміосаркома), фаллопієвих труб (карцинома);
Гематологічні захворювання: кров (мієлоїдний лейкоз (гострий та хронічний), гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфолейкоз, мієлопроліферативні захворювання, множинна мієлома, мієлодиспластичний синдром), хвороба Ходжкіна, не-ходжкінська лімфома (злоякісна лімфома); Шкіра: злокісна меланома, базальноклітинний рак, плоскоклітинний рак, саркома
Капоші, дисплазія родимок, ліпома, ангіома, дерматофіброма, келоїди, псоріаз; та
Наднирників: нейробластома. Таким чином, термін "ракова клітина" в даному документі включає клітину, уражену будь-яким із зазначених вище- станів.
В одному варіанті здійснення рак, який лікують, вибраний з раку шлунка, раку стравоходу, раку нирки, раку печінки, раку сечового міхура, раку яєчника, раку шийки матки, раку товстої кишки, раку тонкої кишки, раку головного мозку (включаючи астроцитарну пухлину, яка включає гліобластому, гігантоклітинну гліобластому, гліосаркому та гліобластому З олігодендрогліальними компонентами), рак легень (включаючи недрібноклітинний рак легень), рак кісток, рак передміхурової залози, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак кісток, лімфому, солідні пухлини, хворобу Ходжкіна, неходжкінську лімфому або рак щитовидної залози (включаючи медулярний рак щитовидної залози). Більш конкретно, рак являє собою рак підшлункової залози, гепатоцелюлярну карциному (НСС), нирковоклітинний рак, кастраційно- резистентний рак передміхурової залози (СКРС), рак шлунка або шлунково-стравохідного переходу, меланому, дрібноклітинний рак легень (5СІС), рак яєчників, первинний перитонеальний або карциному фаллопієвих труб, рак молочної залози, позитивний за рецептором естрогену, рецептор естрогену/рецептор прогестерону/НЕК2 -негативний (потрійний негативний) рак молочної залози, запальний (незалежно від статусу ецепторів) рак молочної залози, недрібноклітинний рак легень (МЗСІ С) або медулярний рак щитовидної залози.
Інший аспект цього опису стосується способу лікування астроцитарної пухлини (який бо включає гліобластому, гігантоклітинну гліобластому, гліосаркому та гліобластому з олігодендрогліаальними компонентами), що включає введення суб'єкту, який потребує лікування, терапевтично ефективної кількості Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, описаних в цьому документі, фФфармацевтично сформованої, як описано в цьому документі.
Інший аспект цього опису стосується способу лікування раку щитовидної залози (включаючи медулярний рак щитовидної залози), що включає введення суб'єкту, який потребує лікування, терапевтично ефективної кількості Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, описаних в цьому документі, фФфармацевтично сформованої, як описано в цьому документі.
Інший аспект цього опису стосується способу лікування гепатоцелюлярної карциноми, що включає введення суб'єкту, який потребує лікування, терапевтично ефективної кількості
Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, описаних в цьому документі, фармацевтично сформованої, як описано в цьому документі.
Інший аспект цього опису стосується способу лікування нирковоклітинної карциноми, що включає введення суб'єкту, який потребує лікування, терапевтично ефективної кількості
Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, описаних в цьому документі, фармацевтично сформованої, як описано в цьому документі.
Інший аспект цього опису стосується способу лікування кастраційно-резистентного раку передміхурової залози, що включає введення суб'єкту, який потребує лікування, терапевтично ефективної кількості Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, описаних в цьому документі, фармацевтично сформованої, як описано в цьому документі. Введена кількість може бути терапевтично ефективною кількістю.
Інший аспект цього опису стосується способу лікування раку молочної залози, що включає введення суб'єкту, який потребує лікування, терапевтично ефективної кількості Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, описаних в цьому документі, фармацевтично сформованої, як описано в цьому документі.
Інший аспект цього опису стосується способу лікування раку яєчника, що включає введення суб'єкту, який потребує лікування, терапевтично ефективної кількості Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, описаних в цьому документі, фармацевтично сформованої, як описано в цьому документі.
Інший аспект цього опису стосується способу лікування раку сечового міхура, що включає
Зо введення суб'єкту, який потребує лікування, терапевтично ефективної кількості Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, описаних в цьому документі, фармацевтично сформованої, як описано в цьому документі.
Інший аспект цього опису стосується способу лікування захворювань або розладів, пов'язаних з неконтрольованою, аномальною та/або небажаною клітинною активністю. Спосіб включає введення суб'єкту, який потребує лікування, терапевтично ефективної кількості
Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, описаних в цьому документі, фармацевтично сформованої, як описано в цьому документі.
В одному варіанті здійснення рак являє собою рак щитовидної залози.
Зокрема, рак щитовидної залози являє собою медулярний рак щитовидної залози.
В одному варіанті здійснення рак являє собою рак печінки.
Більш конкретно, рак печінки являє собою гепатоцелюлярну карциному, холангіокарциному, гепатобластому, ангіосаркому, гепатоцелюлярну аденому або гемангіому.
В одному варіанті здійснення рак являє собою рак шлунково-кишкового тракту.
Більш конкретно, рак шлунково-кишкового тракту являє собою рак стравоходу, який являє собою плоскоклітинний рак, аденокарциному або лейоміосаркому; рак шлунку, який є карциномою або лімфомою; рак підшлункової залози, який являє собою протокову аденокарциному, інсуліному, глюкагоному, гастриному, карциноїдні пухлини або віпому; рак тонкої кишки, який являє собою аденокарциному, лімфому, карциноїдну пухлину, саркому
Капоші, лейоміому, гемангіому, ліпому; або рак товстої кишки, який являє собою аденокарциному, трубчасту аденому, ворсинчасту аденому, гамартрому або лейоміому.
В одному варіанті здійснення рак являє собою рак підшлункової залози.
Більш конкретно, рак підшлункової залози являє собою протокову аденокарциному, інсуліному, глюкагоному, гастриному, карциноїдні пухлини або віпому.
В іншому варіанті здійснення рак являє собою рак сечового міхура. У додатковому варіанті здійснення рак сечового міхура являє собою плоскоклітинний рак, перехідно-клітинний рак або аденокарциному.
В одному варіанті здійснення рак являє собою рак кістки.
Більш конкретно, раком кісток є остеосаркома, фібросаркома, злоякісна фіброзна гістіоцитома, хондросаркома, саркома Юінга, саркома злоякісних ретикулярних клітин, злоякісні бо пухлини гігантоклітинної пухлини, остеокартилінозні екзостози, хондробластома, хондроміофаза або кортикальний остеоїд.
В одному варіанті здійснення рак являє собою гематологічний рак.
Більш конкретно, гематологічним раком є мієлолейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, мієлопроліферативні захворювання, множинна мієлома або мієлодиспластичний синдром.
В одному варіанті здійснення рак являє собою рак шкіри.
Більш конкретно, рак шкіри являє собою злоякісну меланому, базальноклітинний рак, плоскоклітинний рак або саркому Капоші.
В одному варіанті здійснення рак являє собою рак нирки.
Зокрема, рак нирки являє собою пухлину нирки.
В одному варіанті здійснення рак являє собою рак молочної залози.
Зокрема, рак молочної залози є пухлиною молочної залози.
В одному варіанті здійснення рак являє собою рак товстої кишки.
Більш конкретно, рак товстої кишки являє собою пухлину товстої кишки.
В одному варіанті здійснення рак являє собою рак фаллопієвої труби.
Зокрема, рак фаллопієвої труби являє собою карциному фаллопієвої труби.
В одному варіанті здійснення рак являє собою рак яєчника.
Зокрема, рак яєчника являє собою рак яєчника Ісерозну цистаденокарциному, муцинозну цистаденокарциному, некласифікований рак), пухлини- гранулезатекальних клітин, пухлини клітин Сертолі-Лейдіга, дисгерміному, злоякісну тератому, карциноми вульви (плоскоклітинний рак, інтраепітеліальна карцинома, аденокарцинома, фібросаркома або меланома).
В іншому варіанті здійснення рак являє собою рак передміхурової залози.
Більш конкретно, рак передміхурової залози являє собою аденокарциному або саркому.
В іншому варіанті здійснення рак передміхурової залози являє собою кастраційно- резистентний рак передміхурової залози (СКРС).
В іншому варіанті здійснення рак являє собою рак легені.
Більш конкретно, рак легені являє собою бронхогенний рак (плоскоклітинний, недиференційований дрібноклітинний, недиференційований крупноклітинний, аденокарциному), альвеолярний (бронхіолярний) рак, бронхіальну аденому, саркому, лімфому, хондроматозну ханлартому або інесотеліому.
Інший аспект цього опису стосується способу лікування раку, що включає введення суб'єкту, який потребує лікування, терапевтично ефективної кількості Сполуки 1 щонайменше в одній з форм, описаних в цьому документі, в фармацевтичній формі, як описано в цьому документі, необов'язково в поєднанні з іншим агентом. Спосіб лікування може бути здійснений шляхом введення таблетованої композиції Сполуки ї щонайменше в одній з форм, описаних в цьому документі, сформованої фармацевтично відповідно до опису в цьому документі.
Протипухлинний ефект лікарської форми сполуки у вигляді фармацевтично прийнятної солі вимірюють з використанням серологічних та/або рентгенографічних методів, доступних фахівцю в даній області. Для серологічних методів відносну концентрацію ракового біомаркера вимірюють до і після введення однієї або декількох Форм 1-27. Позитивна відповідь означає, що після лікування спостерігається більш низька серологічна концентрація біомаркера в порівнянні з концентрацією до лікування.
Повна серологічна відповідь: Рівень маркера менше 0,2 нг/мл вимірюється для двох послідовних вимірювань з інтервалом не менше 4 тижнів.
Часткова серологічна відповідь (РК): Зниження значення маркера в порівнянні з рівнем до дослідження більш ніж на 50 95 для двох послідовних вимірювань з інтервалом не менше 2 тижнів.
Стабільна хвороба: Пацієнти, які не відповідають критеріям відповіді (СК або РК) або серологічного прогресування.
Серологічна прогресія (РО): Серологічна прогресія спостерігається, коли рівень маркера демонструє збільшення, яке становить понад 5095 від максимального зниження рівня нейтрофілів, обумовленого проведенням хіміотерапії, приймаючи за найнижчий зареєстрований рівень маркера з моменту початку терапії. Два послідовні збільшення мають бути задокументовані з кожним вимірюванням, отриманим з інтервалом не менше 2 тижнів. У деяких випадках може бути проміжне значення. Відповідно до рекомендацій Робочої групи з клінічних досліджень раку, період оцінки не буде відновлений, поки проміжне значення не буде нижчим за попереднє максимальне зниження рівня нейтрофілів, обумовленого проведенням хіміотерапії.
Ці рівні серологічної відповіді можуть бути змінені в міру необхідності на основі розглянутого біомаркера. бо В одному варіанті здійснення винаходу повна серологічна відповідь спостерігається. у пацієнтів, яких лікують лікарською формою. В іншому варіанті здійснення винаходу часткова серологічна відповідь спостерігається у пацієнтів, яких лікують лікарською формою. У наступному варіанті здійснення винаходу стабільне захворювання спостерігається у пацієнтів, яких лікують лікарською формою.
Що стосується радіографічних методів, то прогресування рентгенологічного захворювання визначається КЕСІ5БТ 1.1 для захворювань м'яких тканин або появи двох або більше нових пошкоджень кістки при скануванні кістки. Прогресування за відсутності явного симптоматичного погіршення при першій плановій переоцінці після початку лікування вимагає підтверджуючого сканування в більш пізній момент часу. Стандартні процедури візуалізації, доступні для кваліфікованого фахівця, включаючи технецієве сканування кісток скелета і комп'ютерну томографію, можуть використовуватися для вимірювання рентгенографічних ефектів. Інші радіографічні методи, такі як Мак ії ЕОС-РЕТ, також можуть використовуватися для вимірювання радіографічного ефекту.
Як зазначалося раніше, кількість однієї або декількох форм 1-27, які вводять у вигляді еквівалента вільної основи, можна регулювати, щоб уникнути небажаних явищ. Наприклад, в одному варіанті здійснення фармацевтичне дозування, що включає 60 мг еквівалента вільної основи однієї або декількох форм 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі, що перевищує 60 мг.
В інших варіантах здійснення 60 мг еквівалента вільної основи однієї або декількох форм 1-- 27 вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в фармацевтичному дозуванні між 80 мг до 160 мг.
В іншому варіанті здійснення 60 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 70 мг.
В іншому варіанті здійснення 60 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 80 мг.
В іншому варіанті здійснення 60 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 90 мг.
В іншому варіанті здійснення 60 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 100 мг.
В іншому варіанті здійснення 60 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 110 мг.
В іншому варіанті здійснення 60 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 120 мг.
В іншому варіанті здійснення 60 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 130 мг.
В іншому варіанті здійснення 60 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 140 мг.
В іншому варіанті здійснення 60 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 150 мг.
В іншому варіанті здійснення 60 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 160 мг.
В інших варіантах здійснення 60 мг еквівалента вільної основи однієї або декількох форм 1-- 27 вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в фармацевтичному дозуванні, еквівалентному 140 мг або 100 мг вільної основи.
В іншому варіанті здійснення фармацевтичне дозування, що включає 40 мг еквівалента вільної основи однієї або декількох форм 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі, що перевищує 40 мг.
В інших варіантах здійснення 40 мг еквівалента вільної основи однієї або декількох форм 1-- 27 вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в фармацевтичному дозуванні між від 60 мг до 160 мг.
В іншому варіанті здійснення 40 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 50 мг.
В іншому варіанті здійснення 40 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 60 мг.
В іншому варіанті здійснення 40 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 70 мг.
В іншому варіанті здійснення 40 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 80 мг.
В іншому варіанті здійснення 40 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком 60 Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 90 мг.
В іншому варіанті здійснення 40 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 100 мг.
В іншому варіанті здійснення 40 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 110 мг
Сполуки 1.
В іншому варіанті здійснення 40 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 120 мг
Сполуки 1.
В іншому варіанті здійснення 40 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 130 мг.
В іншому варіанті здійснення 40 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 140 мг.
В іншому варіанті здійснення 40 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 150 мг.
В іншому варіанті здійснення 40 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 160 мг.
В іншому варіанті здійснення 40 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 140 мг, 100 мг або 60 мг.
В іншому варіанті здійснення фармацевтичне дозування, що включає 20 мг еквівалента вільної основи однієї або декількох Форм 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі, що перевищує 60 мг.
В іншому варіанті здійснення 20 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в фармацевтичному дозуванні від 40 до 160 мг.
В іншому варіанті здійснення 20 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 30 мг.
В іншому варіанті здійснення 20 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 40 мг.
В іншому варіанті здійснення 20 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 50 мг.
В іншому варіанті здійснення 20 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 60 мг.
В іншому варіанті здійснення 20 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 70 мг.
В іншому варіанті здійснення 20 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 80 мг.
В іншому варіанті здійснення 20 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 90 мг.
В іншому варіанті здійснення 20 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 100 мг.
В іншому варіанті здійснення 20 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 110 мг.
В іншому варіанті здійснення 20 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 120 мг.
В іншому варіанті здійснення 20 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 130 мг.
В іншому варіанті здійснення 20 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 140 мг.
В іншому варіанті здійснення 20 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 150 мг.
В іншому варіанті здійснення 20 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в дозі 160 мг.
В інших варіантах здійснення 20 мг вільної основи, еквівалентної одній або декільком
Формам 1-27, вводять пацієнту, у якого було одне або кілька небажаних явищ, в фармацевтичному дозуванні 140 мг, 100 мг, 60 мг або 40 мг.
У деяких варіантах здійснення несприятлива подія являє собою одне або декілька з проносу, стоматиту, долонно-підошовного синдрому еритродизестезії (РРЕ5), зниження ваги, зниження апетиту, нудоти, втоми, болю в порожнині рота, зміни кольору волосся, дисгезії, 60 гіпертонії, болю в животі, запору, збільшення АСТ, збільшення АЛТ, лімфопенії, збільшення лужної фосфатази, гіпокальціємії, нейтропенії, тромбоцитопенії, гіпофосфатемії, гіпербілірубінемії, перфорації, свіщі, крововиливу, тромбоемболічні ускладнення, раневі ускладнення, остеонекроз щелепи, протеїнурія, оборотний синдром задньої лейкоенцефалопатії (КРІ 5) і ембріофетальна токсичність.
У деяких варіантах здійснення несприятлива подія являє собою ступінь 1. У деяких варіантах здійснення несприятлива подія являє собою ступінь 2. У деяких варіантах здійснення несприятлива подія являє собою ступінь 3. У деяких варіантах здійснення несприятлива подія являє собою ступінь 4. У деяких варіантах здійснення несприятлива подія являє собою ступінь 5.
В одному варіанті здійснення лікування тимчасово призупинено для пацієнта, у якого була несприятлива подія 4 ступеня. В іншому варіанті здійснення, після усунення або поліпшення несприятливої події ступеня 4, дозу Сполуки 1 відновлюють з тією самою або зменшеною дозою. У деяких варіантах здійснення усунення або поліпшення несприятливої події 4 ступеня означає повернення до вихідного рівня. В інших варіантах здійснення вирішення або поліпшення несприятливої події 4 ступеня означає вирішення несприятливої події 1 ступеня.
В одному варіанті здійснення лікування тимчасово призупинено для пацієнта, у якого була несприятлива подія З ступеня. В іншому варіанті здійснення, після усунення або поліпшення несприятливої події ступеня З, дозу Сполуки 1 відновлюють з тією самою або зменшеною дозою. У деяких варіантах здійснення усунення або поліпшення несприятливої події З ступеня означає повернення до вихідного рівня. В інших варіантах здійснення вирішення або поліпшення несприятливої події 4 ступеня означає вирішення несприятливої події 1 ступеня.
В одному варіанті здійснення лікування тимчасово призупинено для пацієнта, у якого була несприятлива подія 2 ступеня. В іншому варіанті здійснення, після усунення або поліпшення несприятливої події ступеня 2, дозу Сполуки 1 відновлюють з тією самою або зменшеною дозою. У деяких варіантах здійснення усунення або поліпшення несприятливої події 2 ступеня означає повернення до вихідного рівня. В інших варіантах здійснення вирішення або поліпшення несприятливої події 2 ступеня означає вирішення несприятливої події 1 ступеня.
В одному варіанті здійснення лікування тимчасово призупинено для пацієнта, у якого була несприятлива подія 1 ступеня. В іншому варіанті здійснення, після усунення або поліпшення несприятливої події ступеня 1, дозу Сполуки 1 відновлюють з тією самою або зменшеною дозою. У деяких варіантах здійснення усунення або поліпшення несприятливої події 1 ступеня означає повернення до вихідного рівня.
У деяких варіантах здійснення доза додатково зменшується один або кілька разів після першого зниження в результаті одного або декількох небажаних явищ. В одному варіанті здійснення доза зменшується в перший раз. В іншому варіанті здійснення доза зменшується в перший і другий раз. В іншому варіанті здійснення доза зменшується в перший, другий і третій раз.
Загальні методи приготування для отримання кристалічних твердих Форм 1-27
Кристалічні тверді форми можуть бути отримані різними способами, включаючи, але не обмежуючись, наприклад, кристалізацією або перекристалізацією з придатної суміші розчинників; сублімації; зростання з розплаву; перетворення твердого стану з іншої фази; кристалізація з надкритичної рідини; і струменеве розпорошення. Методи кристалізації або перекристалізації кристалічних твердих форм суміші розчинників включають, але не обмежуються, наприклад, випаровуванням розчинника; зниження температури суміші розчинників; затравку кристалів пересиченою сумішшю розчинників сполуки та/або її солі; затравка кристалів пересиченою сумішшю розчинників сполуки та/або її солі; ліофільна сушка суміші розчинників; і додавання антирозчинників (протирозчинників) до суміші розчинників.
Методи кристалізації з високою пропускною здатністю можуть бути використані для отримання кристалічних твердих форм, включаючи поліморфи.
Кристали ліків, включаючи поліморфи, способи отримання і характеристики кристалів ліків, обговорюються в Зоїїа-сіаїє СПпетівзігу ої Огид5, 5.8. Ву, В.В. Р'ієїНег, апа 9.2. біомуєїЇ, 279
Еайіоп, 5522, М/езі І атауейце, Іпаїапа (1999).
У методиці кристалізації, в якій використовується розчинник, розчинники зазвичай вибирають на основі одного або декількох факторів, включаючи, але не обмежуючись, наприклад, розчинністю сполуки; використовується метод кристалізації; і тиск парів розчинника.
Можна використовувати комбінації розчинників. Наприклад, сполука може бути солюбілізована в першому розчиннику, щоб отримати розчин, до якого потім додають антирозчинник, щоб зменшити розчинність Сполуки 1 в розчині і прискорити утворення кристалів. Антирозчинник являє собою розчинник, в якому сполука має низьку розчинність. бо В одному способі, який можна використовувати при отриманні кристалів, Сполуку 1 можна суспендувати та/або перемішувати в відповідному розчиннику, щоб отримати суспензію, яку можна нагрівати для прискорення розчинення. Термін "суспензія", який використовується тут, означає насичений розчин сполуки, де такий розчин може містити додаткову кількість сполуки, для того, щоб отримати гетерогенну суміш сполуки та розчинника при даній температурі.
Затравні кристали можуть бути додані до будь-якої кристалізаційної суміші для прискорення кристалізації. Посів може бути використаний для контролю росту певного поліморфа та/або для контролю розподілу частинок твердого продукту за розміром. Відповідно, розрахунок необхідної кількості насіння залежить від розміру наявного посівного матеріалу і бажаного розміру частинок середнього продукту, як описано, наприклад, в "Ргодгаттей Сооїїпуд Ваїсп
Стгувіайлегв, " О.М. Миййп апа 9. Мумії, Спетіса! Епдіпеегіпд Зсіепсе, 1971, 26, 3690377. Як правило, посівний матеріал невеликого розміру необхідний для ефективного контролю росту кристалів в партії. Посівний матеріал невеликого розміру може бути отриманий шляхом просіювання, подрібнення або мікронізації великих кристалів або шляхом мікрокристалізації розчину. При подрібненні або мікронізуванні кристалів слід проявляти обережність, щоб уникнути зміни кристалічності з бажаної твердої форми (тобто переходу в аморфну або іншу поліморфну форму).
Охолоджена кристалізаційна суміш може бути відфільтрована під вакуумом, а виділений твердий продукт промитий відповідним розчинником, як-от, наприклад, розчинник для холодної перекристалізації. Після промивання продукт може бути висушений при продувці азотом з отриманням бажаної твердої форми. Продукт може бути проаналізований за допомогою відповідної спектроскопічної або аналітичної методики, включаючи, але не обмежуючись, наприклад, диференціальною скануючою калориметрією (05С); рентгенівською порошковою дифрактометрією (ХКРО) та термогравіметричним аналізом (ТОСА), щоб упевнитися, що тверда форма сполуки була сформована. Отримана тверда форма може бути отримана в кількості, що перевищує приблизно 70 вагових відсотків виділеного виходу, в розрахунку на масу сполуки, спочатку використаного в процедурі кристалізації, й переважно більш ніж приблизно 90 вагових відсотків виділеного виходу. Необов'язково, продукт може бути очищений, якщо його змішати або пропустити через сито.
Ознаки та переваги цього опису можуть бути більш зрозумілими фахівцям в даній області
Зо техніки після прочитання наступного детального опису. Слід мати на увазі, що певні ознаки винаходу, які з причин ясності описані вище й нижче в контексті окремих варіантів здійснення, також можуть бути об'єднані для формування єдиного варіанту здійснення. | навпаки, різні ознаки цього опису, які з причин стислості описані в контексті одного варіанта здійснення, також можуть бути об'єднані, щоб сформувати їх підкомбінації. Опис додатково ілюструється такими прикладами, які не слід тлумачити як обмеження опису в обсязі або суті конкретними процедурами, описаними в них.
ПРИКЛАДИ
Методика експерименту:
Рентгенівська порошкова дифрактометрія (ХКРО)
Аналізи ХКРО проводилися з використанням дифракторметра Рапаїуїйса! Хрег Рго, обладнаного мідною рентгенівською трубкою і системою виявлення Ріхсеї. Ізотермічні зразки аналізували в трансмісійному режимі та утримували між поліетиленовими плівками низької щільності. Використовувалася стандартна ХКРО програма АїЇтас (діапазон 3-40" 268, розмір кроку 0,013", відлік часу 99 секунд, тривалість близько 22 хвилин). Графіки ХАРО сортувалися та оброблялися з використанням програмного забезпечення Нідп5соге Ріиз 2,26.
Диференціальна скануюча калориметрія (05С)
Аналізи О5С проводилися на диференціальному скануючому калориметрі РегкКіп ЕІтег Уаде.
Точно зважені зразки поміщали в гофровані алюмінієві чаші. Кожний зразок нагрівали в атмосфері азоту зі швидкістю 10 "С/хв до максимальної температури 300 "С. Металевий індій був використаний в якості стандарту калібрування. Температури повідомлялися на початку переходу з точністю до 0,01 градуса. Слід звернути увагу, що криві О5С в даному звіті можуть містити автоматичні інтеграції піків, які розраховують ОН злиття. Якщо за однакових температур спостерігаються множинні теплові події, то такі ОН значення схильні до суттєвої похибки.
Термогравіметричний диференційний термічний аналіз (ТО/ОТА)
Термогравіметричні аналізи проводилися на Мешег Тоієдо ТО/ЮОТА/05С1 5ТАКе.
Стандартами калібрування були індій і олово. Зразки поміщали в алюмінієву чашу для зразків, поміщали в ТО піч і точно зважували. Сигнал теплового потоку стабілізували протягом однієї хвилини при 30 "С, а потім нагрівали до 300 "С в потоці азоту зі швидкістю 10 "С/хв.
Динамічна сорбція парів (0М5) 60 Динамічну сорбцію пари (0У5) проводили з використанням балансу сорбції пари ІСАзогр від
Нідеп Апаїуїїса! Іпзігитепіб. Приблизно 30 мг зразка поміщали в ванну паро-сорбційних ваг з дротяного сита, завантажували в паро-сорбційні ваги ІАвзогр, і витримували при 25 "С 20,1 76.
Зразок піддавали ступінчатому профілюванню від 0 до 90 95 ЕН з кроком збільшення 10 95, з подальшою десорбцією від 80 95 ЕН до 0 95 КН з кроком збільшення 10 95. Критерій рівноваги було встановлено для завершення поступових кроків на 99,0 95 протягом мінімум 60 хвилин і максимум 5 годин для кожного кроку. Зміна маси контролювалася протягом сорбційного циклу, що дозволило визначити гігроскопічну природу зразка. Інтервал збору даних був в секундах.
ІН Ядерна магнітно-резонансна спектроскопія (ЯМР)
Аналізи ЯМР проводилися на приладі Вгикег 400 МГц або 500 МГц в а-ОМ5О або СОС».
Апаратні параметри перераховані на відповідних спектральних графіках.
Мікроскопія в поляризованому світлі
Аналізи мікроскопії виконували на приладі ОЇутрих5 ВХ51. Мікрофотографії Сполуки 1 були отримані при кратності збільшення лінзи об'єктива х10 з використанням поляризованого джерела світла.
ВЕРХ
Метод ВЕРХ, який використовується для визначення водної рівноважної розчинності представлений у Таблиці 32. Час витримки Сполуки 1 як правило становив 19,150,2 хв, і в процесі аналізу експериментальних зразків не було виявлено нових піків.
Таблиця 32
Метод ВЕРХ для аналізу рівноважної розчинності Сполуки 1.
Рухома фаза А НгО:СНІСМ 95:5, об/об що містить 20 мкм МН.а.ОАс рн
Рухома фаза 8.0-0.3
Рухома фаза В: СНІЗСМ 100 95 011111111711111195 11111115 Ж
Градієнт 02801117 177111110111171771111111100111 у 1281511 Ї7711117101111117177111111110011
ЕТ-ІК спектроскопія
ЕТ-ІК спектроскопію виконували на спектрометрі ТПепгтопісоіеї Амагаг 370 ЕТ-ІВ, обладнаному СоїЇдеп Саїйе АТК. Спектри обробляли з використанням програмного забезпечення
СВАМ5 АЇ м8.0.
Матеріали і реагенти
Утворювачі кислот і співкристалів, використовувані в сольовому/співкристалічному фільтрі, включають мінеральні, сульфонові та карбонові кислоти. Ізетіонова кислота доставлялася у вигляді натрієвої солі, і безкислотна форма згодом виділялася за допомогою іонообмінної хроматографії.
Зо Приклади експерименту
Синтез Сполуки 1 та її різних поліморфних форм розкритий в заявці на патент США Мо. 15/118,738, вміст якої включено в цей документ шляхом посилання.
Приклад 1. Отримання ізетіонової кислоти з відповідної натрієвої солі.
Ізетіонова кислота була отримана з її натрієвої солі за допомогою іонообмінної хроматографії. Натрієву сіль ізетіонової кислоти (105,5 мг) У воді (5 мл) додавали до промитої смоли (2,5 г) і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 днів. Суміш фільтрували і смолу промивали водою (близько 4 мл). Фільтрат додавали в 10 мл мірну колбу і заповнювали до мітки водою, отримуючи приблизно 0,07М розчину ізетіонової кислоти.
Приклад 2. Методи скринінгу
Скринінгові експерименти проводились в масштабі близько 40 мг зі стехіометрією 1:1 і стехіометрією 0,5:1 (АРГкислота). Було виконано ряд способів солеутворення, включаючи осадження, суспендування, сонікацію та випарювання.
Приклад 3. Приготування базових розчинів
Сполуку 1 (1,28 г) додавали в 50 мл мірну колбу, і до мітки додавали ТГФ/воду (80:20) до утворення 0,052М розчину. Щоб забезпечити повне розчинення, це було оброблено ультразвуком на водяній бані. Окремо Сполуку 1 (1,5 г) додавали в мірну колбу об'ємом 150 мл, і до мітки додавали ацетон до утворення 0,02М розчину.
Кислотні розчини готували як описано в Таблиці 33. Розчини сульфокислот були додані безпосередньо через занепокоєння з приводу реакції сульфонової кислоти з МеОН (Таблиця 34).
Таблиця 33
Отримання кислотних розчинів ас. (мг) М гліколева
Сідроюснюцтове) 00760569 0омоно обо бурштинова ацетилгліцин) о-кетоглутаринова піровиноградна (2-
Таблиця 34
Кількість сульфокислот, використовуваних в скринінгових експериментах
Приклад 4. Експерименти з осадження в ТГФф/воді (80:20)
Кислотний розчин (1,05 екв.) додавали до кожної посудини для ВЕРХ і давали випаруватися насухо. У випадку з сульфоновими кислотами та рідкими співкомпонентами їх додавали безпосередньо до посудини. Сполуку 1 в ТГФф/воді (1,6 мл, 1 екв.) додавали до кожної посудини, і розчини перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Будь- які осаджені тверді речовини виділяли центрифугуванням, розчинник декантировали і тверді речовини були висушені фільтрувальним папером перед аналізом ВЕРХ. Зразки, які залишилися у вигляді розчинів, розкриті і випарені, а тверді речовини були проаналізовані за допомогою ВЕРХ.
Тверді речовини, які генерували невпорядковані графіки ХКРО суспендували в ТГФ (50 "С),
ЕН (60С), або суміші ТГФ/БОН (5072) (див. Таблицю 35). Суспендування спочатку проводили при високій температурі (1 година), потім повільно охолоджували до температури навколишнього середовища і суспендували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин.
Приклад 5. Експерименти з осадження в ацетоні/! ГФ (97:3)
Кислота/співкомпонент (1,05 екв.), ТГФ (100 мкл) і Сполука 1 (1 екв.) в ацетоні (0,02М, 4 мл) додавали до кожної посудини для ВЕРХ, і суміші були перемішані й нагріті при 50 "С протягом приблизно 1 години. Їм давали охолонути і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16-18 годин. Якщо утворювався осад, тверді речовини були виділені за допомогою центрифугування, розчинник був декантований, і тверді речовини були висушені за допомогою фільтрувального паперу перед аналізом за допомогою ВЕРХ. Розчини, які утворювалися в реакціях, відкривали та випарювали до близько 1,5 мл. Тверді речовини були виділені, як зазначено вище (див. Таблицю 36). Будь-які зразки, які залишалися у вигляді розчинів, були відкриті й випаровані, а будь-які тверді речовини були проаналізовані за допомогою методу ВЕРХ.
Приклад 6. Експерименти з осадження в ацетоні/! ГФ (97:3)
Кислота/співкомпонент (1,05 екв.), ТГФ (100 мкл) і Сполука 1 (1 екв.) в ацетоні (0,02М, 4 мл)
Зо додавали до кожної посудини для ВЕРХ, і суміші були перемішані й нагріті при 50 "С протягом приблизно 1 години. Їм давали охолонути і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16-18 годин. Якщо утворювався осад, тверді речовини були виділені за допомогою центрифугування, розчинник був декантований, і тверді речовини були висушені за допомогою фільтрувального паперу перед аналізом за допомогою ВЕРХ. Розчини, які утворювалися в реакціях, відкривали та випарювали до близько 1,5 мл. Тверді речовини були виділені, як зазначено вище (див. Таблицю 36). Будь-які зразки, які залишалися у вигляді розчинів, були відкриті й випаровані, а будь-які тверді речовини були проаналізовані за допомогою методу ВЕРХ.
Приклад 7. Експерименти з суспензією з використанням 0,5 екв. кислоти
Кислота (0,5 екв.) була завантажена до посудини, і додано 100 мкл ТГФ. Суспензію Сполуки 1 додавали до ацетону (4 мл, 10 мг/мл), та суспензії перемішували. Посудини залишали відкритими, щоб дозволити розчиннику випаруватися приблизно до половини об'єму для збільшення виходу продукту. Суспензії перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 днів, потім їх центрифугували і розчинники були декантовані. Тверді речовини були висушені смужками фільтрувального паперу та проаналізовані за допомогою
ВЕРХ.
Приклад 8. Експерименти проводилися з використанням рідких кислот
Сполуку 1 (близько 40 мг) завантажували до ВЕРХ посудини і додавали кислоту (1 моль екв.), ацетонітрил (100-200 мкл), і суспензії перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Були відібрані зразки суспензій, і тверді речовини аналізували за допомогою ХКРО
Приклад 9. Обробка паст ультразвуком
Кислотний розчин (1 екв.) додавали до посудини та випаровували насухо. Сульфонові кислоти, рідкі співкомпоненти та 4-гідроксибензойна кислота були додані безпосередньо до посудини. Сполука 1 (близько 40 мг, 1 екв.) та 200 мкл розчинника (ацетонітрил або ацетонітрил/НгоО (87:13)) були додані, і суміш обробляли ультразвуком з 30 95 інтенсивністю з використанням ультразвукового процесора СоІе-Рагтег 130 Вт (3х30 сек). Всі тверді речовини, витягнуті з цих експериментів, були проаналізовані за допомогою ХКРО.
Приклад 10. Експерименти зі стресом, викликаним підвищеною вологістю
Солі Сполуки 1 були точно зважені в окремих посудинах. Посудини були поміщені незакритими в посудину, що містив насичений розчин хлориду натрію при 40 "С (75 95 відносна вологість). Солі зберігали протягом 5-7 днів до візуального огляду на предмет розпливання.
Посудини були повторно зважені для оцінки 95 додавання/втрати ваги, і тверді речовини були проаналізовані за допомогою ХКРО.
Приклад 11. Експерименти десольватації
Експерименти проводилися шляхом нагрівання матеріалу до температури трохи вище температури десольватації на ТО/ОТА і витримування матеріалу при цій температурі протягом 15 хвилин до завершення десольватації. Зразки були проаналізовані за допомогою ХКРО.
Приклад 12. При визначенні розчинності за допомогою ВЕРХ близько 5 мг кожної солі додавали до посудини з дистильованою водою (1 мл). Вони були перемішані при температурі навколишнього середовища (близько 250) протягом 24 годин. Розчини виділяли фільтруванням через 0,2 мкм РТЕЕ фільтр і аналізували за допомогою ВЕРХ на концентрацію. рН розчинів перевіряли за допомогою рН паперу.
Приклад 13. Отримання пірувату Сполуки 1 (Форма 14)
З затравкою:
Сполука 1 (1000 мг) і ацетон (80 мл) були додані в колбу та їх перемішували при 35 "С до утворення блідо-білої суспензії (майже вся Сполука 1 була розчинена). Розчин піровиноградної кислоти (184 мг, 1,05 екв) в ТГФ (10 мл) було додано. Його промивали додатково за допомогою
Зо 5 мл ТГФ. Утворився прозорий розчин, який перемішували при температурі навколишнього середовища. Його затравлювали матеріалом Форми 14 та залишали перемішуватися протягом 18 годин. Отриману в результаті суспензію випарювали до близько 40 мл і залишали перемішуватися протягом додаткових 18 годин, щоб максимізувати вихід. Тверді речовини збирали за допомогою фільтрації та сушили на агломераті протягом приблизно 30 хвилин, отримуючи на виході продукт у вигляді білої твердої речовини (671 мг, 57 95 вихід).
Без затравки:
Сполуку 1 (100 мг), ацетон/ТГФ (97:33, 2 мл), і піровиноградну кислоту (23,4 мкл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 96 годин.
Тверді речовини були зібрані за допомогою центрифужної фільтрації та проаналізовані методом ХКРО.
ХАКРО аналіз показав, що сіль була кристалічною (Фіг. 53А). Поляризована світлова мікроскопія підтвердила кристалічність з деякою агрегацією або агломерацією.
Термограму Ю5С пірувату Сполуки 1 реєстрували при 10 "С/хвилину. Теплова подія з піковою температурою при 183 С скоріше за все пов'язана з розплавом солі (Фіг. 538).
Матеріал, що виник, розкладався безпосередньо після розплаву. Термічний аналіз (ТО/ОТА) (Фіг. 53С) показав невелику втрату ваги близько 1,7 95 між 30 і 140 С, ймовірно через залишкову вологу/розчинник, що свідчить про те, що піруват Сполуки 1 є безводною формою.
Широка ендотерма спостерігалася при настанні 157 "С з відповідною втратою ваги близько 11,4 95, що відповідає близько 0,85 молей піровиноградної кислоти. Передбачається, що при плавленні матеріалу піровиноградна кислота зникає, а матеріал розкладається.
Гігроскопічність та сорбційні властивості пірувату Сполуки 1 визначали з використанням динамічної сорбції пари (05). Зразок висушували при КН 0 95 до проведення циклу сорбції та десорбції. Ізотерма (ФІГ. 5303) показала, що загальне збільшення ваги, яке спостерігається між
АНО 9б ї КН 80 95, становило 0,10 905 мас./мас., що вказує на те, що зразок є не гігроскопічним відповідно до Європейської фармакопейної класифікації і є менш гігроскопічним, ніж обидві форми (5)-малата Сполуки 1 (близько 0,4 95 мас./мас.). Між кривими сорбції та десорбції значного гістерезису не спостерігалося. ХКРО аналіз (Фіг. 5З3Е) зразка після ОМ5 показав, що матеріал залишився без змін.
ІЧ-спектр з Фур'є-перетворенням, отриманий для матеріалу, показаний на Фіг. 5З3Е, також бо було показано, що він відповідає структурі матеріалу з усіма очікуваними присутніми функціональними групами. "Н ЯМР спектр пірувату Сполуки 1 відповідав структурі та підтвердив співвідношення піків АРІ та піків кислоти, рівне 1:1 (Фіг. 536). 171 сіль пірувату Сполуки 1 являла собою висококристалічний, негігроскопічний, безводний матеріал з температурою піку плавлення при 183 "С та розчинність в воді близько 0,133 мг/мл (рН близько 3). У порівнянні з малатною сіллю Сполуки 1 сіль пірувату Сполуки 1 має більш низьку молекулярну масу (що може призвести до більш високого завантаження лікарського засобу в порівнянні з малатною сіллю Сполуки 1), більш високу розчинність, більш низьке аспектове співвідношення, і на сьогоднішній день спостерігається тільки одна фізична форма.
Покращені морфологія часток/аспектове співвідношення можуть призвести до покращення фільтрації та властивостей текучості в порівнянні з малатною сіллю Сполуки 1. Піруват добре переноситься іп мімо, оскільки є природним людським метаболітом.
Приклад 14. Отримання глутарату Сполуки 1 (Форма 20)
З затравкою:
Сполука 1 (1000 мг), ацетонітрил (10 мл) та глутарова кислота (275 мг, 1,05 екв) були додані до скляної посудини та нагріті до 50С. Суміш була затравлена глутаратом Сполуки 1 і перемішана протягом 30 хвилин при 50 "С. Суміш була дуже в'язкою, тому додатково додавали
З мл ацетонітрилу, перемішували протягом З годин, охолоджували до температури навколишнього середовища і перемішували додатково протягом 16-20 годин. Зразок був видалений з суміші, Її тверді речовини виділяли центрифужною фільтрацією для перевірки завершення реакції. Зразки були проаналізовані за допомогою аналізу ХКРО.
Залишок матеріалу виділяли за допомогою фільтрації та промивали ацетонітрилом (1 мл).
Тверді речовини були висушені на повітрі в воронці фільтра. (Вихід: 1,145 г, 91 9)
Без затравки:
Сполука 1 (100 мг), ацетонітрил (1,5 мл) та глутарова кислота (27,62 мг) були завантажені в посудину та нагріті до 50"С протягом 1 години. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та перемішували протягом 96 год. Весь час експеримент залишався у вигляді суспензії. Тверді речовини були зібрані за допомогою центрифужної фільтрації та проаналізовані ХКРО.
ХКАРО аналіз (Фіг. 54А) показав, що сіль була дуже кристалічною. Оптична мікроскопія підтвердила кристалічність солей, показуючи подвійне променезаломлення частинок неправильної форми.
Термограма О5С, отримана для глутарата Сполуки 1, показана на Фіг. 548. Термограма показала одну ендотерму при досягненні близько 176 "С, яка була приписана розплаву.
Термічний аналіз за допомогою ТО/ОТА (Фіг. 543) показав невелику втрату ваги близько 0,5 95 між 30 і 160 "С, ймовірно через залишкову вологу/розчинник, що свідчить про те, що глутарат
Сполуки 1 є безводною формою. Ендотерма спостерігалася при досягненні 175"С, з відповідною втратою ваги 0,5 95.
Гігроскопічність та сорбційні властивості глутарату Сполуки 1 визначали з використанням динамічної сорбції пари (05). Зразок висушували при КН 0 95 до проведення циклу сорбції та десорбції. Ізотерма (Фіг. 5403) показала, що загальне збільшення ваги, яке спостерігається між
АНО 95 ї КН 80 95, становило 0,08 90 мас./мас., що вказує на те, що зразок є не гігроскопічним відповідно до Європейської фармакопейної класифікації і є менш гігроскопічним, ніж обидві форми (5)-малата Сполуки 1 (близько 0,4 95 мас./мас.). Низький приріст ваги був відображений в злегка зашумленних даних. Між кривими сорбції та десорбції значного гістерезису не спостерігалося. ХЕРО аналіз (Фіг. 54Е) зразка після ОУМ5 показав, що матеріал залишився без змін.
ІЧ-спектр з Фур'є-перетворенням, отриманий для матеріалу, показаний на Фіг. 54Е, також було показано, що він відповідає структурі матеріалу з усіма очікуваними присутніми функціональними групами. "Н ЯМР спектроскопія (ФІГ. 540) показала, що матеріал відповідає структурі (АРІ:кислота, 1:1). 11 сіль глутарату Сполуки 1 являла собою висококристалічний, негігроскопічний, безводний матеріал з температурою піку плавлення при 178 "С та розчинність у воді близько 0,016 мг/мл (рН близько 3). У порівнянні з малатною сіллю Сполуки 1, сіль глутарату Сполуки 1 має більш низьку гігроскопічність, більш низьке аспектове співвідношення, і на сьогоднішній день спостерігається тільки одна фізична форма. Покращені морфологія часток/аспектове співвідношення можуть призвести до покращення фільтрації та властивостей текучості в порівнянні з малатною сіллю Сполуки 1. Глутарат добре переноситься іп мімо, оскільки є природним людським метаболітом.
Приклад 15. Отримання моногідрату ізетіонату Сполуки 1 (Форма 27) 60 0,07 М ізетіонової кислоти розчину в воді (8,5 мл, 1,2 мол. екв.) було додано до скляної посудини, і вода була випарена під потоком М2. Сполука 1 (250 мг) і 2,5 мл ацетону/ТГф (97:3) були додані. Суміш нагрівали при 50 С протягом 30 хвилин. Експеримент повільно охолоджували до температури навколишнього середовища та перемішували протягом 96 год.
Зразок був видалений з суміші, і тверді речовини виділяли центрифужною фільтрацією та аналізували за допомогою аналізу ХКРО. ХКРО аналіз підтвердив чистий матеріал Форми 27.
Залишок матеріалу виділяли фільтрацією й промивали ацетоном/ТГФ (97:3) (близько 1 мл), і тверді речовини сушили на повітрі в фільтрувальній воронці протягом 30 хвилин (приблизний вихід 215 мг, 68 95).
ХАКРО аналіз (Фіг. 55А) показав, що сіль була кристалічною. Оптична мікроскопія підтвердила кристалічність солей, показуючи подвійне променезаломлення частинок голчастої форми, які легко агрегують.
Термограма О5С, отримана для ізетіоната Сполуки 1, показана на Фіг. 55В і показує дві ендометрічні події, що складаються з першої теплової події з піковою температурою близько 80 "С їі другої теплової події з піковою температурою близько 203 "С. ТО/ОТА слід (Фіг. 55С) також показує дві ендотерми, перша ендотерма виникає при досягненні близько 49 "С і має пов'язану втрату ваги З 95, що відповідає 1 молярному еквіваленту води. Друга ендометрічна подія при досягненні близько 199 "С пов'язана з плавленням матеріалу.
Гігроскопічність та сорбційні властивості моногідрату ізетіонату Сполуки 1 визначали з використанням динамічної сорбції пари (0М5). Зразок висушували при КН 0 95 до проведення циклу сорбції та десорбції. Ізотерма (Фіг. 5503) показала плато вмісту води між 10 і 50 95 ЕН при близько 3,020.1 95 мас./мас. (1 мол. екв.). При КН вище 50 95 спостерігалося збільшення гігроскопічності. Збільшення загальної ваги, що спостерігається між КН 20 95 і КН 80 95 склало близько 2,4 95 мас./мас., що означає, що гідратована форма є гігроскопічною. Між кривими сорбції та десорбції значного гістерезису не спостерігалося. ХКРО аналіз (ФИГ. 55Е) зразка після ОУЗ показав, що матеріал залишився без змін.
ІЧ-спектр з Фур'є-перетворенням, отриманий для матеріалу, показаний на ФІГ. 55Е, також було показано, що він відповідає структурі матеріалу з усіма очікуваними присутніми функціональними групами. "Н ЯМР спектр ізетіонату Сполуки 1 відповідав структурі та підтвердив співвідношення піків АРІ та піків кислоти, рівне 1:1 (Фіг. 555).
Зо 1:11 моногідрату ізетіонат Сполуки 1 являло собою кристалічний матеріал з піковою температурою плавлення безводної форми при 203 "С. Розчинність у воді була 0,195 мг/мл (рн близько 2). У порівнянні з малатною сіллю Сполуки 1, сіль моногідрату ізетіоната Сполуки 1 має набагато більш високу розчинність.
Приклад 16. (Експеримент з формою кристалізації) Температурна циклічність в ацетоні/воді (97:3, об/об)
Сіль Сполуки 1 (близько 30 мг) була зважена в ВЕРХ посудині, і додано 1 мл ацетону/води (97:33, об/о0б). Суспензію перемішували при 400 обертах за хвилину і піддавали 15 циклам наступного: 1) нагрівання від 23 "С до 53 "С при 0,5 "С/хв, і 2) охолодження від 53 "С до 2370 при 0,2 "С/хвилину. Зразки були центрифуговані, розчинники були декантовані, і тверді речовини були висушені смужками фільтрувального паперу перед аналізом ХКРО та оптичною мікроскопією.
Приклад 17. (Експеримент з формою кристалізації) Дифузія парів
Ацетон/ТГФф (50:50) були додані в 100 мкл аліквотах до солі Сполуки 1 поки майже не було досягнуто розчинення. Суспензія була відфільтрована через 0,2 мкм фільтр у ВЕРХ посудину, і її помістили до скляної посудини, що містить гептан. У випадку глутарата сполуки 1, затравки солі глутарата були додані в розчин. Розчини залишали стояти при температурі навколишнього середовища до тих пір, поки не спостерігалася достатня кількість твердих речовин (3-6 днів).
Зразки були центрифуговані, розчинники були декантовані, і тверді речовини були висушені смужками фільтрувального паперу перед аналізом ХКРО та оптичною мікроскопією. Сіль
Сполуки 1 (близько 20 мг) була додана до ВЕРХ посудини, і тверду речовину розчиняли в 200 мкл ТГФ/Н2гО (80:20). Посудину поміщали без кришки до скляної посудини, що містила ацетон.
Тверді речовини збирали шляхом декантування розчинника і сушінням твердих речовин смужками фільтрувального паперу. ХКРО аналіз та оптична мікроскопія проводилися на твердих речовинах.
Приклад 18. (Експеримент з формою кристалізації) Повільне випаровування з ацетону/ТГФ
Солі Сполуки 1 (близько 20 мг) розчиняли в 1 мл ацетону/ТГФф (50:50). Посудину покривали перфорованою алюмінієвою фольгою і залишали випаровуватися при температурі навколишнього середовища. Зразки були проаналізовані за допомогою ХКРО і оптичної мікроскопії. бо Приклад 19. (Експеримент з формою кристалізації) Суспензія в хлороформі
Піруват або глутарат Сполуки 1 (близько 20 мг) суспендували в СОСІз (200-500 мкл) при
Б50"С протягом 24 годин. Для ізетіонату тверді речовини не були присутні, а розчин охолоджували до температури навколишнього середовища та перемішували протягом 6 днів.
Тверді речовини збирали за допомогою центрифугування і декантування розчинника, і тверді речовини були висушені смужками фільтрувального паперу. ХКРО аналіз та оптична мікроскопія проводилися на твердих речовинах.
Приклад 20. (Експеримент з формою кристалізації) Суспензія в ЕЮН
Піруват або ізетіонат Сполуки 1 (близько 20 мг) суспендували в ЕН (500 мкл) при 50 С протягом 24 годин, а тверді речовини були зібрані центрифугуванням і декантацією розчинника.
Тверді речовини були висушені смужками фільтрувального паперу. ХКРО аналіз та оптична мікроскопія проводилися на твердих речовинах. Глутарат Сполуки 1 (близько 20 мг) і ЕЮН (1 мл) були додані до посудини. Було отримано дисрозчин. Посудина була покрита перфорованою алюмінієвою фольгою і розчинник випарений. ХКРО аналіз та оптична мікроскопія проводилися на твердих речовинах.
Приклад 21. Скринінг солі/співкристала
Частина А: Методики скринінгу на основі розчинника
Експерименти на основі розчинника проводилися в приблизно 40 мг скляних посудинах.
Використовувані методи детально описані в даному описі. Випаровування, осадження, обробка ультразвуком і суспендування (при температурі навколишнього середовища та підвищених температурах) є хорошими методами для утворення солі і були використані в цьому скрині.
Частина В: Експерименти з суспензією/ююсадженням
Експерименти з осадження проводилися шляхом змішування АРІ та кислоти в ТГФ/НгО (80:20) або ТГФ/ацетону (97:3) і виділення будь-яких осаджених твердих речовин. Будь-які зразки, які залишалися у вигляді розчинів, були випаровані, а будь-які тверді речовини були проаналізовані за допомогою ВЕРХ. Тверді речовини, які демонстрували нові ХКРО патерни, додатково аналізували за допомогою "Н ЯМР спектроскопії і ТО/ОТА аналізу для підтвердження стехіометрії та вмісту розчинника.
Таблиця 35 показує результати від експериментів з суспензією/осадженням, проведених в
ТГФ/НгО (80:20).
Зо П'ять експериментів з ТГФ/НгО (80:20) дали осади з унікальними кристалічними ХКРО графіками (Форми 1 - 5). Експерименти, які залишилися, були випарені, а будь-які тверді речовини були проаналізовані за допомогою ВЕРХ. У спробі отримати більше кристалічного матеріалу тверді речовини повторно суспендували в ТГФ, ТГФ/ЕЮН або ЕН, як описано тут, з отриманням Форм 15 і 16. 5О0
Таблиця 35
Результати експериментів з осадження в ТГФ/НгО (80:20)
Кислота/співком- Ррі ХАРО . ХАРО сформова-!| Випар. | (Тверді речовини, Суспензія . ш понент - Після суспензії ний що утворилися) . - Невпорядкована аскорбіновий так
Форма (бензолсульфонова |ні |так |невпорядкований |ТГФ за 50"С лимонний 0 |тако///|Їні о |Формаї//////// |. 777-171 оетансульфонова |ні (|так |невпорядкований |ТГФ за50"С ткокен 161 шен 21
Форма І омолочний() Їні//// (тако (Форма | 77/ -7777177711111-1С омалоновий (тако (тако (Форма2///// | 7777/1771 невпорядкований толуолсульфоновий (бурштиновий Ц|ні (тако |невпорядкований | - розчин сірчаний 0 Їтако (ні (|Форма5///// | 77771777 4-ідроксибензойний|їтак (ні (Форма! жаморфна|//-/- 2/7 н-ацетилгліцин так невпорядкована ц ц Форма ЇЇ ення яння жнях вай дисульфоновий сглюконовий(0) |ні (тако |невпорядкований |ТГФза50"С | Форма 26 . - |ЕОН/ТГФ (за глюкуроновий (0) так невпорядкований БОС розчин сглутаровий |ні (тако |невпорядкований |ТГФза50"С |ФормаїЇ! ізетиновий /////|ні (тако (Форма | 777-771 . - |ЕОН/ТГФ (за 2-кетоглутаровий так невпорядкований | (ес розчин сщавелевий (тако (ні |(Форма3з////// | 7/7 -7177177711111-с1С опіровиноградний |ні (тако (|невпорядкований |ТГФ за 50"С еритритол. (ні (тако (Форма! жеритриї | -- ( - лізиц)у 0 Їні (тако Форма!таФормайф.////-777717777171-с1С нікотинамід |ні (тако (Форма | 77/ -77777177711111-с1С трометамін сечовина 0 Їні (тако (Форма | 7/7 -7777/7177711111-с1С
У Таблиці 36 наведені результати експериментів з осадженням/суспензією, які проводилися в ТГФ/ацетоні (97:3). Тверді речовини вилучали за допомогою центрифугування, декантування розчинників і сушили за допомогою фільтрувального паперу перед аналізом за допомогою
ХЕРО. Експерименти, які не містили твердої речовини, після 16 годин були випарені, і тверді речовини були проаналізовані за допомогою ХКРО. Форми 1, 6-14 і 27 були ізольовані з цих експериментів.
Таблиця 36: результати експериментів з осадження в ТГф/ацетоні (97:3) . у Тверді
Кислота/співком- | Нагрітий - рд ш суч | Розчинений| речовини | Випар. ХАРО Тип реакції понент до 507 16 годин? аскорбіновий так Їтак Ін (тако | 77-77 І|випар. бензолсульфонова так |ні |Так. | - |Формаб суспензія лимонний ні ІЇтак ні (тако Форма! випар. етансульфонова так (ні |Так. | - |Форма8 суспензія гліколевий так так/ні тако |Формайі випар. молочний (3 (1М) так так |ні (тако |Формаїй випар. малоновий так. (ні |Так | - |Форма8 суспензія метансульфонова |так ні |Так/ | - |Форма9 суспензія п- . -І так Так Форма 10 суспензія толуолсульфоновий піроглутаміновий невпорядкована роглут так так так ряд випар.
Ї. Форма ПІ - невпорядкований бурштиновий так так так випар.
Форма ПІ сірчаний (1М) так |ні//// |Ттак | - |Формаї! суспензія 4- . . вищ Так Форма ІІ суспензія гідроксибензойний . слабкий Форма ША-АМІ- н-ацетилгліцин так так . рріп. ррі ацетилгліцин етан 1,2- . ' - так Так Форма 12 суспензія дисульфоновий - - слабкий Невпорядкована . глюконовий (0) так майже суспензія ррі Форма ПІ - - Форма ШІ я . глюкуроновий (0) | так майже Так - суспензія глюкуроновий глутаровий так так/ні тако |Формайі випар. ізетиновий так Ін |Ттако | - |Форма27 суспензія 2-кетоглутаровий |ні (так/ні (тако | невпорядкований випар. щавелевий так. |ні//// |Ттак | - |Формаї3 суспензія піровиноградний |так так |ні тако |Формаї4 випар. слабкий Форма ШІ В еритритол так так рріп. ррі еритрит . - Форма ШІ я . лізин (І) так майже Так -і суспензія невпорядкований нікотинамід так так/ні тако |Формайі випар. . слабкий трометамін так так що Форма ПІ рріп. сечовина так Їтак ні (тако |Формайі овипар. . слабкий ксиліт так так орі Форма ПІ рріп.
Частина С: Солеутворення з використанням 0,5 молярних еквівалентів співкомпонента
Солеутворення проводилися, як детально зазначено тут, з використанням 2:1 еквівалентів
АРІ: кислоти/співкомпонента. Форми 11 і 12 були ізольовані з цих експериментів. "Н ЯМР спектроскопія Форм 11 та 12 підтвердила співвідношення 2:1 АРІ до кислоти.
Таблиця 37
Результати скринінгу від 2:1 (АРіІгкислота) експериментів стехіометрії в ТГФ/ацетоні (97:3)
Результати дослідження ХАРО
Форма ПЇЇ х Тип 1 сірчана (0,5М) Форма 11 етан 1,2-дисульфоновий Форма 12
Форма Ії - додаткові піки
Форма ІЇЇ « Форма 13
Форма Ії додаткові піки
Частина 0: Солеутворення з рідкою кислотою та Сполукою 1
Реакції Сполуки 1 в рідкій кислоті за відсутності розчинника не давали жодних солей. Таким чином, був доданий ацетонітрил, і суміші суспендували додатково протягом 16 годин. Форми 5, 25 і 26 (сульфат, мезилат і глюконат) були ізольовані з цих реакцій.
Таблиця 38
Результати скринінгу від солеутворення з рідкими кислотами
ХАРО
. тверда . тверда молочна (3 СМ) зорма їх аморфна . тверда . . тверда . . сірчана (0,5М) аморфний «ж безладний . тверда . . тверда . тверда . тверда молочна (3 СМ) зорма Рв) . тверда . . тверда зрчана (БМ) речовина піровиноградна ацетонітрил тверда Форма 14 (РБ) ж додаткові піки речовина
Частина Є: Сонікація Таблиця 39 показує результати солеутворення при обробці ультразвуком. Форми 6, 9, 10, 12, 14, 17, 18, 19, 20, 21, 22 і 26 були виділені з цих експериментів.
Таблиця 39
Скринінг результатів експериментів з обробки ультразвуком
ХАРО
СсНЗСМ Форма ІІ! - аскорбінова кислота аскорбінова СсНнзІСМ/НгО (87:13 Форма І! - аморфна
СсНІСМ
СсНІСМ/НгО (8713 тн сНнсМ Невпорядкована форма ЇЇ! Форма 1 лимонна (невелика кількість)
СсНнзІСМ/НгО (87:13 Форма 1 невпорядкована
СНІСМ/НгО (8713 глікопевий СсНніСМ Форма ПІ
СсНнзІСМ/НгО (87:13 Форма ПІ
СсНніСМ Форма ПІ молочна (3) (1М) СНеСМ/НоО (87713 Форма її
СсНЗСМ Форма ІІ (РБ) з нові піки
СсНнзІСМ/НгО (87:13 Форма І (слабка)
СсНІСМ
СНІСМ/НгО (8713 уопсу СсНУСМ/НгО (8773 Форма 22 . . . СсНніСМ Форма ПІ піроглутаміновий (3 0 ГонзсМ/НЬО (8713 Форма І (слабка)
СсНнзІСМ/НгО (87:13 Форма ПІ . СсНніСМ Форма 21 сірчана ВМ) СНеСМ/НЬО (87713
СсНСМ Форма ІІ я додаткові піки
СНзСМ/НгО (87:13 Форма ІІІ т додаткові піки
СсНЗСМ Форма ПШеМ-ацетилгліцин ц ц СсНІСМ/НгО (8713 Форма ПЇ
СНзСМ Форма 12 етан 1,2-дисульфоновий ГоНсМ/НоО (8713 Форма 12 . СсНніСМ Форма 26
СНІСМ/НгО (8713 глюкуронова (0) СсНніСМ Форма ІІ ї- глюконова у СсНнІсМНьо (87:13 слутаровий 00000ОСНОМ Форма 20 з Форма ЇЇ утар СНіСМ/НгО (8713 Форма 20 « Форма ІІ
СсНіСМ
СНІСМ/НгО (8713 утар СНІСМ/НгО (8713 Форма ПІ ш СНІСМ/НгО (8713 Форма ПІ
СсНіСМ
Р рел СНІСМ/НгО (8713 ритр СНІСМ/НгО (87713 Форма ІП
СсНнзІСМ/НгО (87:13 Форма ПІ
Продовження Таблиці 39
Приклад 22. Експерименти зі стресом, викликаним підвищеною вологістю
Солі Сполуки 1 були піддані стресу при 40 "С/відносній вологості 75 95 протягом приблизно 7 днів і проаналізовані за допомогою ХКРО для визначення фізичної стабільності при підвищеній відносній вологості. Зміна ваги також було записана (див. Таблицю 40). Форми 1, 2, 6, 9-14, 16, 19, 21, 22, 24 і 27 показали невеликі зміни ваги та відсутність зміни форми за допомогою ХКРО аналізу, що вказує на те, що ці солі відносно стійкі до високої відносної вологості. Форми 5, 7, 15, 17, 18, 25 і 26 показали великі зміни ваги та/"або зміни фізичної форми після впливу вологості. Оксалат Сполуки 1 (Форма 3) мав втрату ваги 43,17 95, але без зміни форми за допомогою ХКРО аналізу, припускаючи, що сіль містила велику кількість поверхневого розчинника та/або води.
Таблиця 40: результати експериментів з визначення вологості
Таблиця 40 результати експериментів з визначення вологості 06 (бензолсульфонова.//-:/ /./ | --/-/// -1937 //// |Формаб////:УО 00107 (етансульфонова./-:/ / | 7090 |Форма4//:ЗГ 198 метансульфонова./-:/ | 082 |Форма9///:О 010 п-толуолсульфонова.//-:/ | 009 2 |Формал0//://-Ж
Приклад 23. Дослідження кристалічної форми обраних солей Сполуки 1
Дослідження всередині кристалічної форми проводилися в кожній з обраних солей з використанням багатьох експериментів, включаючи температурну циклічність, дифузію пари, повільне випаровування і експерименти з суспензією.
Частина А: Експерименти з кристалічною формою на піруваті Сполуки 1 (Форма 14)
Піруват Сполуки 1 (Форма 14) утворюється в результаті осадження Сполуки 1 та піровиноградної кислоти в ТГФф/ацетоні, що складається з дрібних частинок неправильної форми. Спроби збільшити розмір частинок були зроблені за допомогою температурної циклічності, дифузії пари, суспендування та повільного випаровування. Тверді речовини були проаналізовані за допомогою ХКЕРО аналізу після відновлення. Суспендування в етанолі давало
Сполуку 1 (Форма ПІІ), а дифузія пари в ацетоні/тГФф з гептаном давала вихід твердих речовин зі слабкою/"аморфною дифрактограмою ХКРО. Температурна циклічність в ацетоні/воді збільшила розмір частинок. Дифузія парою з використанням ТГФ/води (80:20) в якості розчинника і ацетон в якості антирозчинника давала вихід дуже великих кристалів. Суспендування в хлороформі та випаровування з ацетону/ТГФф не викликали суттєвих змін в кристалічній формі.
Частина В: Експерименти з кристалічною формою на глутараті Сполуки 1 (Форма 20)
Глутарат Сполуки 1 (Форма 20) утворюється з суспензії Сполуки 1 та глутарової кислоти в ацетонітрилі, що складається з дрібних частинок неправильної форми. Спроби збільшити розмір частинок були зроблені за допомогою температурної циклічності, дифузії пари, суспендування та повільного випаровування. Тверді речовини залишалися в Формі 20, за винятком твердих речовин, виділених з суспендування в етанолі, що давало вихід матеріалу
Форми І. Температурна циклічність в ацетоні/воді (97:3 906 об/0б) значно збільшила розмір частинок, і спостерігалися великі блокоподібні частинки (30-50 мкм). При дифузії парів з використанням ацетону/ТГФ (50:50) в якості розчинника і гептана в якості антирозчинника утворюються більші частинки еліптичної форми, які можуть поліпшити фільтрованість.
Суспендування в хлороформі, повільне випаровування з ацетону/ПГФ і дифузія пари з використанням ТГФ/Н2гО (80:20) в якості розчинника і ацетону в якості антирозчинника не показали значної зміни в кристалічній формі.
Частина С: Експерименти з кристалічною формою на моногідраті ізетіоната Сполуки 1 (Форма 27)
Ізетіонат Сполуки 1 (Форма 27) виділений з суспензії сполуки 1 та ізетіонової кислоти в ацетоні/ТГФ, що складається з голкоподібних частинок. Спроби збільшити розмір частинок були зроблені за допомогою температурної циклічності, дифузії пари, суспендування та повільного
Зо випаровування. Тверді речовини були проаналізовані за допомогою ХЕКРО аналізу після відновлення. Матеріал Форми 27 був вилучений тільки з двох експериментів: температурна циклічність в ацетоні/воді та дифузія пари в ТГФ/воді з ацетоном. Температурна циклічність злегка збільшила розмір голок і також дала кілька великих блокоподібних частинок. Дифузія пари з ТГФ/водного (80:20) розчинника з використанням ацетону в якості антирозчинника призводить до утворення більш довгих голкоподібних частинок, що може викликати труднощі при фільтрації. Новий графік спостерігався при суспендуванні в ЕЇОН, і "Н ЯМР показує, що це сольват етанолу солі. При дифузії парів з використанням ацетону/ТГФ (50:50) в якості розчинника і гептана в якості антирозчинника утворюються тверді частинки з новим ХКРО патерном. "Н ЯМР спектроскопія показала, що матеріал буде зв'язаний з вільною основою.
Повільне випаровування з ацетону/ТГф (50:50) давало тверді речовини Форми ЇЇ.
ІНШІ ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ ВИНАХОДУ
Вищевикладений опис був розкритий більш детально за допомогою ілюстрації та прикладу з метою ясності й розуміння. Винахід був описаний з посиланням на різні конкретні та переважні варіанти здійснення й методики. Однак слід розуміти, що може бути зроблено багато змін і модифікацій, залишаючись в межах суті та обсягу винаходу. Для фахівця в даній області техніки буде очевидним, що зміни і модифікації можуть бути здійснені в рамках обсягу прикладеної формули винаходу. Отже, слід розуміти, що наведений вище опис призначений для ілюстрації, а не для обмеження. Отже, обсяг винаходу має бути визначений не з посиланням на вищенаведений опис, а має бути визначений з посиланням на наступну прикладену формулу винаходу разом з повним обсягом еквівалентів, на які має право така формула винаходу.
Claims (20)
1. Кристалічна тверда речовина М-14-К(6,7-диметоксихінолін-4-іл)окси|феніл)-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду (Сполука 1) " піруват, яка характеризується Формою 14, в якій кристалічна тверда речовина містить Сполуку 1 і піруват в молярному співвідношенні 1:11, і характеризується піками при 8,81, 11,58, 17,67, 18,00, 23,84 і 26,35 градусах за шкалою 2-тета в спектрі рентгенівської порошкової дифрактометрії.
2. Кристалічна тверда речовина Сполука 1 " піруват, яка характеризується Формою 14, за п. 1, в бо якій Форма 14 характеризується ХКРО графіком відповідно до фіг. 5.
3. Кристалічна тверда речовина Сполука 1 " піруват, яка характеризується Формою 14, за п. 1 або 2, в якій Форма 14 відрізняється тепловою подією з піковою температурою близько 183 "С на термограмі диференціальної скануючої калориметрії (055), зареєстрованій при 10 "С/хв.
4. Кристалічна тверда речовина Сполука 1 " піруват, яка характеризується Формою 14, за п. 1 або 2, в якій Форма 14 характеризується широкою ендотермою при початковій температурі близько 157 "С з відповідною втратою ваги близько 11,4 956, якщо вимірювати за допомогою термогравіметричного диференціального термічного аналізу (ТО/ОТА).
5. Кристалічна тверда речовина Сполука 1 " піруват, яка характеризується Формою 14, за п. 1 або 2, в якій Форма 14 характеризується загальним приростом маси між відносною вологістю 0 Фо і відносною вологістю 80 95 близько 0,10 95 мас./мас., якщо вимірювати динамічною сорбцією пари (ОМ5).
б. Кристалічна тверда речовина М-14-К(6,7-диметоксихінолін-4-іл)окси|феніл)-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду (Сполука 1) " глутарат, яка характеризується Формою 20, в якій кристалічна тверда речовина містить Сполуку 1 і глутарат в молярному співвідношенні 1:1, і піками при 8,06, 11,77, 20,21, 22,27, 23,11, 25,81, 25,87 і 26,00 градусах на шкалі 2-тета на спектрі рентгенівської порошкової дифрактометрії.
7. Кристалічна тверда речовина Сполука 1 " глутарат, яка характеризується Формою 20, за п. 6, в якій Форма 20 характеризується ХКРО графіком відповідно до фіг. 7.
8. Кристалічна тверда речовина Сполука 1 " глутарат, яка характеризується Формою 20, за п. 6, в якій Форма 20 характеризується термальною подією з піковою температурою близько 176 "С на термограмі диференціальної скануючої калориметрії (050), зареєстрованій при 10 "С/хв.
9. Кристалічна тверда речовина Сполука 1 " глутарат, яка характеризується Формою 20, за п. 6, в якій Форма 20 характеризується ендотермом при початковій температурі близько 175 "С, з відповідною втратою ваги близько 0,5 95 як виміряно за допомогою термогравіметричного диференціального термічного аналізу (ТО/ОТА).
10. Кристалічна тверда речовина Сполука 1 " глутарат, яка характеризується Формою 20, за п. б, в якій Форма 20 характеризується загальним приростом маси між відносною вологістю 0 95 і відносною вологістю 80 95 близько 0,08 95 мас./мас., якщо вимірювати за допомогою динамічної сорбції пари (0М5). Зо
11. Кристалічна тверда речовина М-14-К6,7-диметоксихінолін-4-іл)окси|феніл)-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду (Сполука 1) " ізетіонату моногідрат, яка характеризується Формою 27, в якій кристалічна тверда речовина містить Сполуку 1 і ізетіонат в молярному співвідношенні 1:1, і характеризується піками при 12,39, 12,59, 17,55, 21,68, 23,66, 24,33 і 26,09 градусах на шкалі 2-тета в спектрі рентгенівської порошкової дифрактометрії.
12. Кристалічна тверда речовина Сполука 1 " глутарат, яка характеризується Формою 27, за п. 11, в якій Форма 27 характеризується ХКРО графіком відповідно до Фіг. 9.
13. Кристалічна тверда речовина Сполука 1 " ізетіонату моногідрат, яка характеризується Формою 27, за п. 11, в якій Форма 27 характеризується першою термальною подією з піковою температурою близько 80 "С і другою термальною подією з піковою температурою близько 203 "С на термограмі диференціальної скануючої калориметрії (05Ф5), зареєстрованій при 10 "С/хв.
14. Кристалічна тверда речовина Сполука 1 " ізетіонату моногідрат, яка характеризується Формою 27, за п. 11, в якій Форма 27 характеризується першою ендотермою при початковій температурі близько 49 "С, з відповідною втратою ваги близько З 95, і другою ендотермою при початковій температурі близько 196 "С, без відповідної втрати ваги, якщо вимірювати за допомогою термогравіметричного диференціального термічного аналізу (ТО/ОТА).
15. Кристалічна тверда речовина Сполука 1 " ізетіонату моногідрат, яка характеризується Формою 27, за п. 11, в якій Форма 27 характеризується загальним приростом маси між відносною вологістю 20 95 і відносною вологістю 80 95 близько 2,4 95 мас./мас., якщо вимірювати динамічною сорбцією пари (0М5).
16. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість по суті чистої кристалічної твердої форми солі Сполуки 1, як вказано в будь-якому з пп. 1-15, і фармацевтично прийнятний носій, де "по суті чистий" означає, що вказана тверда форма солі Сполуки 1 містить щонайменше близько 90 вагових відсотків з розрахунку на вагу такої твердої форми.
17. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість суміші кристалічних твердих форм солі Сполуки 1 за будь-яким з пп. 1-15 і фармацевтично прийнятний носій.
18. Спосіб лікування раку, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості кристалічної твердої форми солі Сполуки 1 за будь-яким з пп. 1-15.
19. Спосіб лікування раку, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за будь- бо яким з пп. 16-17.
20. Спосіб за будь-яким з пп. 18-19, в якому рак вибраний з раку щитовидної залози, раку шлунка, шлункової карциноми, раку нирки, раку печінки, карциноми яєчника, карциноми шийки матки, раку сечового міхура, раку товстої кишки, раку тонкого кишечнику, раку головного мозку, раку легень, раку кісток, раку передміхурової залози, карциноми підшлункової залози, раку шкіри, раку кісток, лімфоми, солідних пухлин, хвороби Ходжкіна або неходжкінської лімфоми.
21. Спосіб за п. 20, в якому рак щитовидної залози являє собою медулярний рак щитовидної залози.
22. Спосіб за п. 20, в якому рак нирки являє собою нирковоклітинну карциному.
23. Спосіб за п. 20, в якому рак печінки являє собою гепатоклітинну карциному.
24. Спосіб за п. 20, в якому рак мозку являє собою астроцитарну пухлину.
25. Спосіб за п. 24, в якому астроцитарна пухлина вибрана з гліобластоми, гігантоклітинної гліобластоми і гліосаркоми.
26. Спосіб за п. 25, в якому гліобластома містить олігодендрогліальні компоненти.
27. Спосіб за п. 20, в якому рак легень являє собою недрібноклітинний рак легень.
28. Спосіб за п. 20, в якому рак передміхурової залози являє собою кастраційно-резистентний рак передміхурової залози. КУ ї ї дика ї . х Е УМХ зоря ол Же и мія м УЖ щу ай Мне иниютн т 5 кн В МБО в в НН | Е оно и НО. Моя ! п о М ЕК 5 М ї
КО. дян зей ві і і кара с ж ай , вдиї ау есе ях сх а і Тулі ад Бе вв АД 1 З ОХ пк, Кк тю оооаннкмя ченка т з В їхмкомомом ПХТ Пуми ПЕ
Фіг. 1 аю , і 5 тез і Бі КВ : - Жде некийя Я. КОН ! ще рен но Укл ЛИ НЯ тик ' є яка ов жить песня ЯКЕ ЛИИЯ 1 Н ї в БИНТ, ! І : ау : ' ; її, ї Кк М ; ' ше ков я Ма Я Я САМА дик ' й вен їни ХУ Уж бкки Мди еКЖМ КУАМ певен ткттнни с зхе РН ЕЧаНя | | і ! «о пиши ши Ен » Пиложенох сені Міо х Бо
Фіг. 2 нн КК КК КК КК Кк ! УК жк нини ! ! ПУСТО И . я і : зи У . щхЯ : с і : хо : : : і : і : і : і ЩЕ : : ї . З к х КО Ї Ї віх сій ОК дит мжежухт жк дні вмч веж ТУ юний лк вий МИ У умеютні чаник Уест пен ки пкркоюитя соті МКК НО ї ГАМИ ЕВ | ! | й ; і : а ї о : ної і ; зве Ї . ! що і 15 х З і ; звань : І І | і т 4 і ї К БЖ їх ї і х Вей дю х ЩЕ і РЕ зику о сові; гі . іі ШЕ і тт Шо ой пава кА А з : Е тече ля Я ГК КЕ ; : ой : КО М акнккн й к
Шо . Щ й Сенюк вс кінної я І Уа ! З «февду кор кт : ; ЕПЕЯЯКИ ВЕ НОВ я і їх В і : ! : : : : плн і . ЩО : гі Ї : . : і 11: ї КЕ: і : З Трах я: ! Е : ї ЕХ т КН : ; х ВЕ Кк, З. ! : З і ІЕЕ 3 ! . х ; МІВ ія З ВКЩЯ ВЕ 3 ОБЛ ЯЛІЗ Х НЕЖИ к Ще : ц А : НІ ПА В КЕ «АХ ще Деетчктий Мету нює лилячнй дех вик нм ве и М ВІНКУ КРУТ М дочитати попою БЕ хе . севко Акдіх имуь Полплженко ЕВ 1 МОН полк кт кпк нн нн ння І ЛРУ ! ши ЖІЖККІ і ! ї х ї ї і її ї 3 і З х і о Ше ї і їОХК- | з ше . ! її п ї, й ! а : Ах поп Ха х пі ї і : її: ПОЛО Х хі МВ ант нка вк тло подано і МК ніколи МИЛИККОВ ро ехо отв М ке прес я ТУ ДУ АЛЛІ АД ЛАЛІААЖЖАКААЖЖТАКИ НЯ ї г тен ЗАЛА ААЖВВВВВАВІ ЖАДАН ААТЯ КТ і Кок дих БЕН і Й ан : чих ї МЖК і ЕК ; ! КА ; З і : її і і Х х : х. і Ї ! ст КК вові і М оббечйй Мак Мей ЕВ Я 0 ле і я м КУ ВАМИ й що : : і щх я Мк хм в З І тен РУ ет тговтткднонинкктютно Ї й - и и у і Зо ожскахірехуєук ї І "ОВО ОВНЕЧНЕ ШЕ ; Н тизІїї : В їх Е їх Ї їх : | ; гуд ; ;
КЕ. і ! З ї |, х ВІ А 3 х і ї її хх ; З ЕЕ. . чКЯ їх х 1 їх хх З щі ї Е
ЖК. х па що В й ДЕК Б Е Я. Е пледи поте Коня лет ню МАЙ ЗК ШУ ДЕ МАК М оку Адлятьд я а сожколчвкттллтт шо пане ух чем у Ї прхекуюкюуєкткинуккнуєннктюни утри нини а петрхтркн кун ух вне ну кни ук учні ху тункк нка екнуннну сн ДБ донечку ее х ї х т с х г: земна пр 5 Мимомкехемх ПУ Би МКУ
Ж х нд : ! кеш дак т тк ЗТ : па ї КК | : ї х І і і і ї Ж ! ї т ї ї «1 па Й . ї її : 1 ї г ? ! ї ї 5 хх з яке 1: Б й ! Я ооо пл. М пи 5 і А : АНЯ КМ ЛИ Я Юв «КА ук им, для і х 12 Х СЯ лАМ, 7 ж и М пи жд Кон пе Х тт титулу туту х г кроси содос ауд ! "УКВ : Що З їх ; Ж КА Ж І І І ЯАК-Я ШУ ї ї ї і : к і у їх, г х ї г М їх Кк, БЕ Ех У о, . ве у дажеевеєосоєюсх «МА ння ми пилаклиідн й Я МАХ А АЛ МК сн дк Кк тля окт МИ о КАХААХАКАМ АК Е АКА КК Х 3 АКА ЮК ї 5-Х оптову кр юю : ДК оонннннн рт котре пору ку і у "ПЕНЮ тен й . їетп Зх Е х т ї ЗК ї . У у : . І ї ї : ; . даті й ! р. ше ; ть, ю ві ! - ї Е кА ХІІ Х х х ду їх г ї ї3 К. ї З км А Тк ІДД дней хх кддени колек нн Ж хо дк МК Ажнум, РАВА укол коки ' - а ! пелет у с с і пнннчнннннннннн : М т у м. тм Що Тезнюижечнм ТЕТ КМИНОМ переве КЛААХКТЕЛОВ НОЙ і . | ; щі 3 і що ще ШЕ ! тих ен а: р Е я г ; си охо сх й по. «й МЕ, ; чихфх. Ух би А; Ах ЯК і. 1 (й ку меб со хх о ой М ' Ї чо що ! їх ма ОО ет Кк ема жд ов тота с Ш ші й два ; ЗК О КК ї НЕ а ї ще ї ї Е темі; ї КЕ х Е в у щі : ан Й кри, МЕ іа Ма, пн байк і М Ук ою. ся УМ АД АЦА ще ОЛЯ ТК нептажаемквтнни чний качани - за ЕХ ще Ї і і ' , ї х г. зн і еВ т тче 1 ен во Кн до Ко НЕ й в ДЕКО НЕ, : зн Й ЕК ; НА де Затим Ж ДАЕ. у си, с ЖЕ : сх г реко ж пока дню хап- як зо ' птн ДАК для доля ил ут т КУ І . 7 помцемних Па Товлі пл (С
Фіг. 6 у Ї се ТУТ К ї НН ВАКОКХ і КИ х : тиз13 ! р ; КЕ ї ! 2 - 1 х і ов А Їм, і Кк і 3 і овен М ув ож ок В т ї ОСТ хо кое, с Ж Ж Е ТЯ рі че ій р що. вки : нн : : зненнттенюе інтен В тя я ук у я я я я я я у я у я ук ук ку яку нку : ее ДЕ ! ВК КВ З Лук Ві : еНБеве . ! їж щі : ї і Рі хх ї оо ЕЕ : і А : : . ГУ з і і | : ХХ : ! і х хх М і : і; 5 А 0ЩХ ; ще У На. ; Б АВК Ж : У ІЗ тІї5 : МОЖ ЕВ « М ще ї а а 0 МЕ жі. . о : похетткдеутокой Ме оснчьяй ДАК Кот ААУ У УЖ ж Моління Аж, я і Ї : тех ї З : З ї І в і ; І : їі і ТЕХ в. : у : їх «КЕЯ їх : ї їх ЕК Й і НИК с БВ РК я ам . ! ін сю Жлюююкя с Ах ШИХ о. 3 хх ї НК ооо вок їж Мід чо нн о МК ВМ, Ак Кок х і Ї ПТ квоти хто хек чюмннї Ї : и ЗА к р пи КЕ похошуене Сук Мр ЛІ у ТКА ї да ОБО Е З ї : т.п: ї З т 1 ї ї їжп ху ї 3 її ї Я ї : 3 її ї х З 3 ї З їі ї ї З З ї 3 її Х їі ї 3 : ЩЕ хі ї і ха п 45 й : НК КЗ я ІЖУ 5, ; 3 песо КК юс, : дяк кі, й ЕМ ВХ ї і де Ре ожіо ЖУ Ух і н Е і ви А ЧИ «. : і хо Ам сх о ї З ее РОК мктахткчнки дккетні і долляняняй В ж ККД ККУ тр преп ї зав БМАЮМЧЮ 1 5 5 | : ще Н ЕЕ: їхе 2 ї х ї ней пк В Н Е Е : УВК в: ; ЯМ З і ; ' " о ї чат, схду я НЕ ЗЕ в : КЕ Е т з НКУ : ЕЕ пА хх ї і Ні ни В й гла з і ав, 0 Кене м ери Й І 7 шк ух І З ет жим ї я дув т о кн левкчнкня : : ї 3 1 Зк тм и у ! о уеОЕКВ 1: і і ЧН І ї теж, : Е 31 її Пхм ля ї
Ук. х 5 5 ї їйті: ї М : хЗ ЗИ ЕЕ: Ї 3 і І ХХ ; З 15: і ий п ц З ї: ї Ї сонна ук ї 4 щої Е : 8, ї ї З ОПО ю ке 1... ХА пі ї ї З Око іх. п ОХ ї Ї З З т Ме ; Й, ї ї Же на Ру Бе Ки м її . , ! ПК ок А ; і З уки а У о ов кдовиклк і і : З т т т и т ; 28 КІ ії 2 о Що Похоюжнка тут дю МДУ
З Я Х МУКА ЯНУНВ Я ї : ее ї 5 ня НАЖО : 1 їв У х к ї Х ХО 5 її 3 паї НЕ я : ТЕ ЖК В ; і пла, Зх зх ї . ї поп оОох ї ЩА її до їй ай ЩІ ї . х т: «2 ОЖХ : оосжнжнннкднннннн Мін 0 В Й БМ х Ор Ки ке мн ми т ен ЖИ Хан Мн хіх чини й ОКО ЕМ зору КУМ КК ОМ ми ОК ВИН 1 З ї ; п х їх ПА м. 1 ях 1 ЕЙ ; нак хе ОЇ КІТ ке х 1, ж МТ АК дк ЖК й хі й аж ці ї с М Ж г хи й хм ТЗ садок Зате Бе ох 7 ях х що сот сі пи, я ; ек ик МТ ложа кю ме "ИН ЕВ ГУ ї : й Е І ї : Зии її чай її гу ї їМмнолх кв. ; г 1 і " ї ті І х ї т х НЯ ії. о К М І х. . дв « «1 Оп х ЕК х х я уки ТІ їж М З хі ВЕН ТК винну Мн М АПА КА хе кВ и І КА к- зу С Мі хі 3 Уже хв ем в Кк Д хором росою курю рою ув розро юка доро ороросюххх укр» є і Ї ї 2 кВ лезкеження тещі Ук М
5 х. м ул Вх дних ж ом Ух ї НИМ ях ТУКА т юют інлляяриититді ї ї З У еие я сок ех а ї тк ЖПИТкеннянсяк : РЕК в оку : у ; ! ї оку хх : ї -к жд, тої д- як я ве пли -Щ З текс, Таж СТУ ИМЯ : і оон 5 ВК З 4 Ген, їх КО : Мн ж ШЕ че - їх ким ок І у - 8 МежЕшх Я мУц нн : тех, є ї 4 Пооуєн ІЗ ИЕ М пд ВЕ : ко щдеЖге Му Бе ї 1 У тд -йх т о са вика млю з що ж мекера МЛС УДя 5 же й ї Некокти ІАЕ, я ше ї 4 Б, я У з ї ко ІтБШЕе зх в -івх т у х, ї іс хх т ї ї й - я Ж пу Кк -ї : кі Ку ж м, ї 2 шо МЕ: ї ЗК Кк т -н «ку зх. хз хх. их «з - Я я Ох зе яв Оз щоб Бо 2 ж ме Бо в ен и п р и и о ки п п а п п КК Гу гі й В й я т КЗ т їх ро о Бо о З якої З Н КВ кю х м дня 3 Впр, Жах СбЛУВЖИХ ХОЧЕТЕ 3 ї и пк 24 З М Як в - Пон З КУЗЯ ПТ В лиття тен іпотеку З ї мехтржє У пу "ад т їхухктом ВТК ць А су томи, ї З пк и баку обід ЛУК 4 ща їх ВХ Ол х клзаиих ї З фр, їх пОлКам щі - 7, Ток Же, 73 З чепмаща ЗУКУ тя хід ку 3 ех я. М, 3 з поедежі ЗАЗЛИ екю ях те зи 1 т ес , З 3 щу Поу зів М. че жк ії ку у 3 З жена ШК жо З Гн Ткюматах УК у пд, що ї дк ЗЛЕ Ше рах З Я уж К 3 ї ОД 3 ей сх КУ ща ме З ща Ї -к я сх ск ; хх я - за хх зда 1 їі я що Во яко ОО ЩО вбо 5о0 щ0Зо ЗшО88ОВОко Тетерук кед ті илня мевкадня мідну кумі кумі бі дені укр кре дні а кінза ун уні М 5 с х см су ти їх - ще х їх У х й 5 Ех ВЗ їх В т їй хе хе щ Ж є
А я: ЕК 4 ка РюКМЕ еВ 4 ОМ М ехо мохи і 1 СН х пехук, -- МН х БЖ УВМ :
ВК . Не і х : 4 М х - й я х - А ОХ : що- й Ме : Тх а «Пх Ї : х -КЕ 7 У ро, : ї ох т тех 4 цех Б Пт жож зі З нн в в : ї теку пк, х лоткомем ОБІКЛХ й ту : гі КО и о т син щі те я : БО поххик о пліх еу тех Я ї пью ЗВІУт, хх ну і 4 яку ту : с Под я : ща жи во : ження : З пдв В , о : ; я : -к 5 ; х т сих - та за Ко : Зах я ІС В чо 125 а ій 5 дю У І я ОЙ: а фесту уст уа рю ун вже нм масу рак ж уать ут ютк рах кт еов тріунй гей х : ; їх їх й де іа ск ЗХ ох г ях З В й Б ЗЕ Б В і я Ку щі ФВ х МИХ і 23, . імхмістй МБТІ хм й В. НКУ іден Мена» ЗАЛ тав Ю : я тк. Ж У «З З Зедшо Її е Я ІК МУ -Я : мі у х ех МАМ, 1 с М з г З п : -к : яку й -3 ті ї ни а, 3 Лк Ко та; ПЕхде ОБМАН кю Ку 3 - Мен в о - 3 БОМ АМ: кн К-я 3 і бок - З Текля х, а: я лдію хе 5 І фест Е З УК х ї З Ше х ї З й х, йкя З птн тих У - з знеутоха БУ НН ку У З З ікуканую ЗЛЕ жд х і зо пе ІБ жд, м ще жд Кк 7 екю. з су з пою М Я: З ве з «АКАХ 4 У ка з З. КД дуже роко о ор о у а о рус дрож роллю офоолежчучум с вся т и п вовку 5 кА щ А З те В х ях й й З її В В З ха їй з ща ЗУ бек НДУ В окт Ух жже 3 і фр ж теЧуютЕоюьоа ек «ВИДИХ ИВЮ Физика 7 З нт : і ТЕ фелюи нку Мултттттнння ї і и 7 Ще МЕС яжоих : в за як М Х ха : їм м КК вх Ох : і ОК т в шк : : 1 Ше х м : А се ; : ї в - зола : 1 я в ч У Кия : : і Ше ла, : ї теку ТЕ : і шої . ох их : а Ка Мідхеерах ЗАЛА Кук в очко : і одне се М онолм ж Ії і їх ВТК Пд, ве 4 опх БВ жк : ЖЖ жит і 4 і Я с : С: ти, І ї Уеха, : з ок Ї 1 се : пкт, ї і жо : я - ж 7 тк : я х я 7 ШИ: Го Ка, ії : ко Те КЗ і : а г 1 3 : теж, Б зх і З : пеню ГОЮ «1 1 : хк Ох ді : че З І Е ! и ща їсте ХХ мм ше хі ку и «дХ Я Початох ДИВНУ, о М 1 у ПАХУ Се 4 йх ЗВУК. Я є т с. ко ї й х сх з я КО я йо ж тк зу їх ї ї «і ще да зд і ча ще ще Ж 8 Я Я ї г т х З 8 є я хх сх хе В й З ї 8 ЗА їх їй т 8 З
ФфуроЖблою: ЗПОЖЖКМ ТЕ ЮТ ЕЕ ТІ: ! Ук ухкулкфання І Я т УВК УТ УМ МИ МУК Ки тя ти тн ттинтнтяонкт яки ї є я х жк, 4 х їх що їй х . а ла к х їх хе Швея х з і см У У ї т ж з х ї й я х де ! ду ОО х. й х Б що МУлетиах ЖИТ дя й ж х КУ пезким ЗА п х 5 ні 7 Пенсдж, х х пе щідте пжех й Х Е й ля пнях Я як че хз Же тлу я я з ж х 5 - ноу х ї ку х 4 Шана У вах 4 БИ я онко З шк : КА 4 ге Е меж У53х юДдк Я 5 я я с 1: Поматих 2ВКХ, беж хї се кю «я тв пе УВУ. Хопожуднютл ЯВИ кА у - «к я хх х яке зак - с де хо, Фе Я БО ЩІ що М НЕ Що КЕ ж ОО Же ОО Х З й 5 та ЗХ її Ні я ХО У ха що ТЖим:о ад х жк до роби ав пок ПІЖУНЕ ДОВІВ за Ба «ЗБ мих У? 7 й 4 ї ее «МК нти, дали яна ІІІ : Я Кт гло ся ЕЛЛА ЖАКА дя ЕЕ ня тт тт ТЕ ТАТО нт тт Втеюжт я кр ! ДК я 2 Яд їз тк ; 1 сз х - з окр т х х У ж іч іх ї хв ЩЕ х ;
ЗК. я я я Зо 1 м Щ у ін Я с ї ! 3: ба т : 1 чих схітймдх Шо : І ї Зехкрим ЗИ жд пк, У Н й поча злому пе х ж З Почамм ОДУ но ї й ЖРОпе відкс Моне у ; ООН вКика ек у ! в; жк х я з во ; х : ї т ї ч. 3 пнях й ЯН 4 шо її у, ї ще: хм 1 и ща а КЕ я ї ек їі м: 1 сен Ех і
2. Зою Й і у т Ко щї 3 тях ЕН ї пол бе і З у шк пєемий мдю. у Бу В піші рачолиею кдд, ди сек 4 дпюжтех ОД ен Я ї - ях Ж чех х т г З зи ве Фдх хі я в ЗІ ною Зо 163 жа ЗЯеземО оеоО до Женеві ут нь ут ру ун у ую у ую ур ев нуєтния в З 4 В й ШЕ 8 080000 МОВ «і жде ТЗ ІДЖе КА ТИВ. жа " 1 ЗХ ВЕК Ух тих А - : 2 , ЕЗу ДЖ По деК добове ІМЛІ ІТТТТ ВИННУ ит юю бю тя ю і ії ще У яко Я і - Х ко : я х ». ві ж у х :
х . З кі : . і я КЗ х -4 я п х і Її ж Н І: ї Ба Я З Я з : : ї злет У ої яй я я Ак М ще ї Е 4 жд Я ї А ї ре її хі З че хх С ї нку їх С ї тет М БУ ї жк т х У ож 54 КІ Мехумон ДЛ і КУ Жкомою МВС у ах я 4 як ЗгЕКе к щ ї тя АТО зе
Я . . ом ж 8 - ОХ ма що ще ж й ЯМ Зо нена и и п п п и п и п м в М п п В В Е х Е Е Ж щу МЕ 1 Я о ХХ Ж ДО
Зіхои ПЛУЖИУХ, леликклух . а Ле Ох : ТУБКНМЕ Ва шен Ух ММ т х ї МЯМНЕи суда З : принт - і хе ї : Її дей х М 4 ї Бонн і і ї : Мур, І З й «ин Ми ПЛ Млини плллтоляхх : х ру й БУ ТАМ ЖК ЕМ ВЕ Ми кю хжя т, А Я Ме К я й У енд, х м. 1 ЖЕ ше й у ! й М Ту З І пек М, х, М 3 ян . : Її о Мумцих МІД мл т х 54 З о Мукшгрок ВІЗА Яд з ну А Її кто м й т х 4 Вахае ЯКЖЕЄ о х і як ок ши а У х Р ОТх ЗКТКС пон, хх З 4 Мн х І 1 зх й : ї Мао х КЗ ї і тую х ї ї кла х ї 1 т х І ї пкхк яоижтю щ духу но ї З о я фпстраа ЗІХА дж У З ЖЕ, чн то ї ще їм -ч іїшеніишє СЛИВ КУ х. : 3 ща ях кактуси. я й ї ійхекма 23,0 Кк МЕ ЛА с й їі ї іменох ОЗ тк кі ї ТК ув, вок У хї : піх ІА. ту 3 Тк ІВАЖ, пос Зі ВУ ЧУ А щН «5 а М В ; Кя й « 3 Як к х -й - кох й я я З ї за 1 Бе її її 5 Ях ЗЕ В 2 В че 18 щ ско топку те мара те 3 Ем: ЗДБУВ МК ЕВ що З З «ДАТА ЛеЕЬМ Ткеїх г п с : Кс «дике тт Е За нн, а 7 петлю, Ме А о м лк мя - ще - ;
дв. тях, хх Ше х 4 о 4 пе ен х ся ку я що : 4 пек, х пд б ї ща ее ї
ЩЕ. ва В у т 4 ж У м і за ак ; Зам ех : ж х Тк ТБ Зкожнию, ку ті да шк пф що ї о зеяеяи ВВ Дж у 3 М я тях УЗ у Кк я ЧЕ як полю АТ В ще ; ; х схй скл : сг с хай зах : че о ЕВ Е ке хе їо 158 о в Зо о 2 є в в и п п м и и в в п в п в о в м. - а 5 ал я зу я ї з г Ю кх й х Я й їх Б ЗЕ Ес 35 З я 32 т о 54 лвжає лииву», пре а Ес де 1, тасхолсодмт гичалот. З ї ро : т 4 би У - ві я у К- 4 Мі тю йо 3 1 як я 3 ї ша т З і Кк тн 4 5аЗ гизбеєсоде ДОМА тяж о, в З Хучажют 0 Уле жу т 3 ї ін пане жк в 4 1 Поттож, Х чх А я и Кх со є З нн «ре т я, 1 З Пк ко ах 4 сяк - З які зуетодя УКХ Я НАСМх ху ху 4 3 Темвжєж КВІМЗЯТК пеня я 1 3 пік халишес пт Я 1 тан ви й Й и . - - ух ї У ща во їв 125 з ОХ ад щи ЖЖ ай 5 в с Меліка фе у укл В кн Крах М Ку ААУ А р АЙ укла пд рана З ? З 8 З 70 зе 74 т їв 25 22 фе 28 х
Фіг. 20 зле БВ ГУБКИ ЕВ Ю Я я - «ЗБИТНХХ . в : Кого папруєз Жомлелехон г Вон пен здо Вогню ї я Я і во 5 000 Хминух ЖЕ ДУ МДж па ща. ма Я хе хо рожа ЗХ : ях х хоп ТУ ї З Кн, х х х; КЕ 3 жу, Ть З 8 сх Еа Н м пре М. : г: т ст з . я «1 З ше ох «й : ен сш -Я сно 1
ЧЕ. тех в - іїможеряя «ЗА ех ї 7 у Ма їхати ЗБК З З ! ча Поиюжуон Пе АВК Х імажкюви ВМЛЯ мих ї з : ху сект х Б що. : з "ж Мимутах ЖЖ Я К : ко, Я Сод, йо ом МАУ : ща : ян т АХ 1 А ! чі які М і ! т, т код, : : пику, Ж, «В : : ПТУ ЖИ я ет нео плит рин як ї і я о а 1 аю, я і ск х ж уж , я ; р зд й Я щ ЩЕ о ве 1 18 Іо як БА ЗИ У ; ; х В я у У - хе й Х й у гу т те Б 1 її о т з РУКАМ ЦЕ ОВ-Х ше в смтлемиг м ефе т ач ! Й зд ту імптуемі ЗДО юю У п ер о рома КЕ -Е Гоян, Ту М п ВАК а і Би у, ро функ ти теля ж фіни г ої пк В: «ЗК юм - : май Б бек, дя : Бе в тА М теж х ВУ че Н з ї шва «МНИХ По го окт Як, 1 : х -пЛіМміжх ПТК ут КТ, ся - Не інтекрягй БВ ї З ше ко, ї З : ту Пизахк ДИ у чі г : на. їїх На а З щі Чинне І кжжфучніяяу ж, Я З Пеня ють ут тдчиижтижт такт, т ех т у птттнння і З щі оче ща Ух Ко : с х ; се т - І АВ м во Я І ща а щк ща 2 28 х Х поет екрттеу у у у ну пу ру у ру ую ру ую рем р керу й
В. т а в Я ЦО 1Е в зв в ву ях
«ж . цк і зачХютЕчННн як й в оо бінно Я ВДОЖа : Жіноче лип БМ ЯДОЖ 4 од тттянякітек іі САВАН ї Ше «то Мін : З жк 7 она І їх п І Її З чех, ї тях : Ктво ЗАЧ Шї Ж еко Сни, пох ждхх Ма -- жк, Якою ЛЕ таюху : Же ож : тн ї : ту т Бе 4 з Пожетля ' а : Я ХХ х ї Я і хо : Х Б х я А щих понос гх Мч : у пишагваи МВА КДЖ. Ме ях а : ї зво х : їхмити МИЗАХ лм, т : ну Пих зма ях Ще : їх их пнжеюда МЕД МДж у я й зм : лаки ж, т : ТЯ печах ІТАЖО А з : З ше сдускчух м т х півоКУАЖ у . і 4 чі . ї Я ч й : сн я : Б нео БЯ мою М с в З Пиомнах ТВА Спи т : лк, т З пк ЗТ тпм, Її ; зії пжиї ав я зво Хо ме зво з» 3 мб жо 5 фев отр ху ту уд у роч у у у у еу ркм ук р у тре З - ; х ; 45 х я Я и о сх - й Й Я 5 й КЕ Т8. І МУ і ру Те ща Тож ще ще ща дКуехувя вет; СВО ЧКННОЯ ї і ме одна «КЗ тм Я : у Моя З з ше «До ПТМ хлжеюнтня в кн кумежилкккк ут нти нтнтяя нях Я
55. пон тк, «Я - Зв ей кі т я і - Я т 7 я х 37 щ ІнтегрозА 20 МАНІ у че а ва Почотох ЗТ Пер - У З ! прі влас ан х а я -- - Усе у - К й З У 4 В5- інтеграл ЗХ дж У Мн ході З Пезатою 155ДКЕ " А, ко з їнх вари є тою У з нитегодгл зле ді дж т Ав а Початок ЗІБ бу т по жалиє Ше с З теми а
Кк. х -к 2 2 ТЯ я 446 щ 8 Нщ з2о о 15 «86 2 270 рені го СС нин нн ин в а м п и и и а м ЛЕ пд нн ки о п о и В З у х хх: й а я - СЯ іх . ! х В з З 5 їх 36 Ще ЗА вс В 20 я ща Зх
ФІГ. 24 заз мк Е ; ПІД в НКРЯ ет им 00 Мавпа о слав зворпак че і і па олодиж 4 й клан і ще я х под Що кад: х с в а ХМ чу і - жу кА і: 4 я тк х і
8. дінтегром 1722,44 мдЖіїч то 1 Почати Зкажо Меч Я К лк дуже Тих х і в: ї х г теку Є і : п В і: й Ху х ІЗ ї пек 5-44 Во ма Ж ж 1 тя й х т 4 пк. ск : 53 інсеррдя 41,8 «ж яд ся 1 Почати УЗ, пери Мі 1 пік лаву Топи Й т ; : ' Я.
1. 58 ФЮ«Ф 80 зе ї20 о ню не З ЗІЗ о ФВ я Оу Мебенянжуніюртртдн рр туюн нт ууду тт Мецинректвмтяюикрян х 3 5 З за т 18 І 5 и а і я
Фіг. 25 ді ка Др денних дуть нео ОВ ї че т ДИ, зм веамж БАКІВ ОО з Кай Х Б М ОВБЕ-пІХт том ї Тозилект яхти ц В ож, х 7-х, 5 7 и НЯ в З ще они лети та кі 7 ноеервл є біма СВИУ х я да Пеиія ВЯВИЄ а х 1 а пік БЛАЖТ пк х зі о ко ї езвеен ПІВ Дй КН у, х і Ж Номатея ЯКЕУЄ тя, ж : ї З Ї хе хх Кеш х СЯ 4 ле зи, ку вк її ОО щі ж М 7 Х ї Ж ви АХ х. ї «фр я ЩЕ шле НЕдІКДЖ От ше От х певавун Бари Зк х і ' тп Іти в5Ж : зМмкох те З 1 1хЕ УТАУ інтра Мропкдт ж: ж 4 яв Помутю ЗІБ - 7 х 1 хо збайс Соня в- 80 як Я 1-5 ТО т 185 185 ж о ж ЯВИ ак а ж и и и и и а п и Я ї З 5 й и Ко ве КУ Кі т я Ко «ох
Фіг. 25 чеку й х ча . ШИЯ ВАК М З СК ФУТ У нн екю х -4 хх Ка: що іхУ г 1 Х б, Як 3 а Яку . У і Ма лтлтрх А Ї жк ВР -Й З шу х і «ПЛ Ян 3 в Б 2 ще Шон КА З ій тб Я я І тк ххх Ух Я 4 беж мили ше З х ее 75 Кк х 4 ду ї х ку, а З бжх, ї ї Ти с ще повні х чу т і Ук ї х 5 ї х і. з З і з М з ї З с З 8 ! со ї З зда Кееотрам ПЕВ ВЖЕ, а З Й Звхдкок ВЕК ре Б 3 З тео ЗякАвК печу Я : вна т З 4 зо озвро о «жк «у ОК ЗВ) щої 1 В й В ОК ОО ОО 0 юю І Я ке у ЧК У кад Кал А Мах кру рми зу у 7 Ка Ясон ння» Кон гх ж М ще гя В ож Долину г К їй її ія 5 х я й й т Я У 7 т
Фіг. 27 зді хлАОГЯЗ» А «плевМмг я ЖІ в зипж їх і Ліва межа 70 х я Е, мо вки я т с. : Пракалеже ІЗ КЕКВ 4 Море са КО, Пк, Я 1 чех пою, пилу джюнн ня кино я кантати хенд ї Я а пд АКА латте я як ч 7 ше : й Я 4 з т, : : бек з х с, ; ях 1 нм х в я о х ї 4 й х і ї я х т Я я з Й ; . і ге р У у лк 4 Ах ЕХ т Бк Що гоже х х ї яд Бо х Я у х 7 ож их х 4 ї диленлю в х ри: Я іметази ДИ ЛЬ ДЖ кох 5 а 4 Початок ТЗ Іктегрка 10 КДЖ кох я я ОЗ ЯЙК дошк І АС зм я 1 Поч . я вдо пі» тпАуВиЄ: Я її 4 інуеррят ТВА ДА МДЖ в в 4 печамя ЗК ВУХ у У ї од й щі як ХУ НУ тет Е Я і деко ке 7 Її | се ще «ру зр зав ще МА я Ю що шою я аж ов в ою МОВ Й кн ше й в дня В то мок ен едикт се фасоване риетея в й вв 5 хх я Я жан Би мі Її ще Зої Мг с ие 1 т й ек КК ЕЯИВ ї о: плтлчялчяняннлнннян--і Дшамежа ЗЕ ї їх перу І у тре м А Сяну Праве вна ВИН, 4 пику лит тях и її тех : тт пп зо ЗМ тк треннтттн р МК рр Не До 4 І ох ! г КО пе Мо: у ях я і лені ї Пк ч, : нед щ т ух що Шівамена БУЄ кох 5 ІПоеви мен ЗВ дії ха ч г т ж т : я Інтеграл З5Б БАД я т ! і те і Х вк Поматок ЗЕВС з в: 3 в Пк тйбУЄ М я 4 : Ми «м ЕЯ і Ме КІ: х ШИЯ і вч і ск 4 ка х І то ї щі щ- і ту «ї їх і У ща і . ї : і та х і 4 З т іє 5 : тожситттння зни у я щі в пт І - ; вд з за 55 б ; : а й ОА Ок фа анна А ї ї м ї 5 У т ї т т в и Ж, зл т : : Ки за 5 й 5 х ши ше ш- и.
ХК КОМИ КНУ и В у о оо п ро ПИЛ ЖАН КК ККУ ВВ ВОМ оре ИН В В о В о и ин о В о ВА р В Кая теми п пи шим КОТОМ ОК мали КВ коня ВО уран її і Н ке ї 4 : р ї і : : І: : ї ї Н і : ї ї Н ї ї Н : ; і ї ї Н : ; і 1 ї Е ї 1 ї Е ї ! : : і З : Н ; Ті : ї ї- ї і і і 1 ї ї 1 й : Н ї Н І: : З : ч їх їх т че їх ї : Не 5 3 : : УНН ї їх їх ї БОРІВ х В : : Не ї 5 : Н ї Не й кої хх : І, : НН : КЕ ї и : 113 і кв: : ' : НК ' КЕ Кк з : і БО Б і : : 1 ! НЕ : і : НО.
ОБ і : і : ТВі КО е : ' : 1 ! кош ОВ : і і і 1 МОВ ї ! ї ї Й Е.М В ї У ; ЯК Бо і Н У уч ВАК Акт учететтесост В нак жа с о а а ОО я т 5 В й й 2 ї пек о ок х і вм Ви оподат НН М зх дожа миши ж з У це Зх В о ПОВ КЗ Ж о - ХЕ ж НКИ зе СЯ КИ щХ ке ее ХАН ОК ув КУ ик ромк и гос ОМ В КК Вед ше о и ен ВЕ ЯКУ ЕТ фор Та ДК Рут дух То Док ВД, ДЖ ТА ТК ВК КИ МИ КК Я ГУМКИ КК ух М а НН Ин КОКО ОК ди ун в ОКО шо у и тот Ве М м ї і І Н Н Н Н Н Н Н Н Н І Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н і і і і і і і і і і і і і і і і і і і і хі 4 і і ві : ге і : г Кк іс : : кі : : . Як Ку Н шт п ї В х і Я Ї нн и ОО су «хх я я Е ; А 4 І М ше М м а з, п о о о п и их вікон род вже» мк Уч ОК щи Ж Бо Ж я 0 БОЕВКО ВУ Боня Мк М Меси КИЙ І ХЕ ОО ХЖ м зт пох й . СИС КИ ил ву орі ухва о КК а п КЗ ЕК ей КИШОК КК ВИС КК я нн новні сна как им КЕ В В КК НК Ми і НН НН а ЗЛАК КК Ком АНЯ М В о МК ок рова КК ! Н ї і З Н Н І 2 ! ; і зх ; і че : і З ї ці їі А у і х т т Т т Т т т ї ї т 3 ї тт ОО 5 ї 5 й ї З - Я ух хх її их ше т - пе пох пе кет з да ще ТУ ХХ ВК ОН Ж Ме т Дж шо миє ЗУ ХЕ шк З я КАС умо сно КК орех СОКУ Око му вн и о ум хо ок пмюхи ШКО НК Ен ЖК наб Масть є нг, До ротом, Маг фр вка у о фе Кг, косою с роб Коб В М МОЙ юю и и КН НААН НН о НО А НИ А САКЕ Мов і ик КК ТИМ ПМД ох : КЕ ат : : Ї й ще ше ї : ( : і : ! і хі : КЕ ї Кі : ї : Е : : їЯ з : ї ов : ї І : : ; Еш ! 4 Ки ї ї ПВ га ! 1 ЗВ їх : т ї пн ККУ ї нео Кенжй Х їх 7 з : че х З Ся Е ; А й ово я ОВ 5 8008050 онях рих р: мок ще я Мама Коя ЩО Мих «Б хе ВХ Бог.
МОВ Ще: У Ж ХІМ М сети М Ж хк
-
ВИ А КИ САЖА НК КУ Мія хх ТІК я щі тіки ПМ еХОМКВ ЦК ДАК МВА МКК УМ ко кА теж вАТУ В бабку ЗабАЙУу Катекх ХитАтих плив секту сеж г блеекх ее че пк га
М Я ок КК
ОКУ ня ПИТ Ам КУ Я ех ПИ тон ЗВ Ге СТ ПлууцІТ ДЮ ; СУТ Я і СМ Є І - І І І г , її Е я ті , Її НН Е ї : Є ї ї ! На і : і ЩЕ 1 Е ї ' ВЕ щи ЧК ' : . гі І і : і х Дт ві ; : я : х е ї з б "ве з 8 7 5 й 3 З гі Я оаедх ЕК то хі - што Ялта іа мі шЕециежМх пе сов зику - жк оку - ух -- КО моти мету му со ОК СТИ я ДОМ СТоий су р ту ТИ Сент Мосс Коси сист М, Медик МиМ ВИМАНИВ Мою Во АВІА ВІ ІМ ВІЮІК ВІК ВІВ ІЮМІВІВ МІСКМ о ідют ю юя ни і М НН на ВК В ж ВЕН НІ ї ! і ! ! ! ! - ! г Е ї :ї й ня йЯКг Ї у - ЕЕ ії Ії 8. : шетттттититтттититтттититтнт и нти В Я сю миття Ов 88785455 вм зеххнух -о дорютчичке паю ка Ху З Хе ччМх х Що пе хекицопоюимоновуну а и соту ук ВИЗ У ЗТ іч ПИ еВ КВН В КОК ФУ КО В МА Фет Вер не но Ведення Веде жнАЙ Мена Мр Уа УК КВ КЕ ж ПТК в НН в 1 епашекВКи ММ ВВЕ р наднеенкя йо БМ С Х Ме КЕ її З К Н їі 1 ї що 3 К й К 7 К 2 Ї «й К 7 ї К К К Ж ї НИЙ ї : рі х ї Р: п 4 ше гі Х Гі х р: х 1), х 7 ї Ж її Ж ці В ГНЕ З - " Ко : ї х і Її ЇМ. - кВ ь х ! 7 їу В Е ї ! у ЗВ: х і ї ї Чі 3 1. І 14 и Ю в В Її В 5 З З х 1 міх у и тих Как 1 сети ЗАМКю щих ех х ЖОВ ЗУ щО у я я ж ЖЕО Ж УожООА сх усу ек ом мире и ис ин Му ака Ки Ти Ост гових: СОЮ.
САУ НК В ВН В КН ЕВ КК СТО КТ В ВКМ ЗИ о Ме юка демо укл уко федею кя ка Тк МАМ В АК (пн Мета їх Детрин ук їжа рови Між м о у ки й кед юки ТЕ вки я ПК КК Ки о Ко Ки НН В ОБ Н й їх У ; : ; г" у Ї Ї : Ше, і : ПЕ, ; Не МІК Її ї : ії й ж Бе х п вн п в в 1 т т 10 З 5 7 й Б й З х Я джек пах ше поотухи юю еаиЖ хх ж ЩА ОБ ЕВ КАВЕ СЕ а те Мел еф тюду учи ще ЩИАЖ ж т ; : НУ : Зк к тво оо оон В са Кс ем м КОМ Емо рн Вк о КЕ вк НН у не ен кон Стою ТУЮ ВМ Ср МАМА ИМЯ ДТ Фо ДОВ КК КТ ВИТ В КАК МЕ В МИ Мк и НН М М М ТЕМИ ТМ СЕ штя пи і : ії ї Н ї ї ї : ї І Е КЕ ї ї ї Е ї ї ї ях кош ий х ; ї 7 ї ; ї : ї Ї ї : ї Ї ї і ї : ї Е У ї ї х х : - х : : ї і ї, Ї хі КЕ їх : їх ; їх : їх : х г їх їх: : ТІ х: ї І її НИ 3: : МЕ: Хі і і Я х: і п х і . . ЯК. ї З КЕ КЕ НЕК і З кі І : па АКА АКА А АКАД хххлхх кан ЖК клллххлхлххлклххнкнхккй кали как А Задкахоккхнннннй рум ур ру ру ОВК 8 ух Ти що пух жк мину б п їахих МУ ОРІ хх м І ; Е я З ув сло и ВИТ ТК и Во КУ МК и Ми КО ШЕ Ми ее МОМ ТМ ЕУи ую уух ті мі КМУ КН ліс А М Ме РК и КК ММК ит Мозок мм дим хори топи мими й Ки пи шия сн Ку иа 7 Кияк ни х Її 7 ; і - Ї ! ї ! х т : : ї ! ; ї ї ! ' «ЗЕ Е : ї пе ї і Її БЕ ї ' :
- . М ї ї Її -- КЕ 15: ї ї ї І їх х | Ці А Х В хихіхііьіитттххкикиькикиькькиткькикиЙк М сккккиккьки ік А МКК ОВ. с.скіккккккккккикикио соложккою КК вк пккк Й кикккикккиикий. тилу тру Б Емо В 7 К З й З 7 Т дужі Т 1 . пит х х Ах ой дей кур є, бари на же ЗЖеч у КК с Ек МЕЖ З Ве Щ-щ я ЕЕ кл ет Руку ЕЯ ек «ак
Же» ХОМ МО мое ко у оку р и юю ку Кк, Вр Юд КККі УК юс мих КЕКС к бе січ ВХ АД Кс сс КК ПСИ КОСИ ситна ту ин ми мити ик мим ик мери Ук Кк ух у Ум «люють яі юр кірки вірую Ко КК КО МК КК КК ПЕН пи м КГ ШК ШІ и пли ОККО С ІОН КЕ их МЕНЯ жи ним УЖЕ ПНМННТ о оо пет ВН ек о па т У | 7 ї понос вовкові АД Консолі В овоосо Дон туру а жк т ІВ. У й 7 5 З Ж у 2 Ж он лох с т г. як: ї че ж Ек доеиКм хх са зх БЕ БВ М ще меню Мо пЕхетедодих уУдоже хеца мк З ОК В ВИ КК В КА УКВ Я йо М ЦЯ КОКОН У ШК о о дк и КК НК У еВ Ти ВО ВЕ А В КОКО ОК кодк и и дир ВК КОВКИ КУ В КЕ Ве жк ЗХ КК Же Кф фем Колк дл ель Унлун феодівнл Ям Кафе фея Вел рем жа а їхню Уа ПВКФ КИ В Й В Кн ни ВВА ВН НН в НН НЕ НН я попи В ее ув я ЩЕ я й і Зх : ї 3 : : 3 З ' , | м Ї | ! і ї : ї ї : : її ї г й : Ж х 3, Я Е її ІНК ; х те Е : ї У х, : гЯ Ії т АБ скит : Я нн п п нн трете ее Ах 4 ; КК 5 Я ях й ж ху з а 135 32 З т В В Її В й й З 2 КЕ дода госп М а гої ох ЧАН ат ЕМ КХ ек ст Ж я ще ее ЕЕ ну ДІ ККУ ОХ СІ МІХ ЕЕ ЖЕ
Фіг. 41
Я ПК ККИККк ах СОН Е вд вок М я В ПНІ КВ Ду Асі ОЮА стуки МИНЕ М ЧЕ КК от ОК ОКО нюю оо ВК оо оо Ко аа КИ . пен Вй Же: КОКО ОКХ АКАУНТ Кока МК КВ. ОВКЕОЕ ОВК ПМК К ото ово песня же і СЯДЕ ІЩЕ МК тот Не ОО ж зі 3 ОО «жи ЕХ ке еВ оо НН іс і пд ТВ НН щі пак ЯК і : екю ТЕ її: у ї : дет ПА її З Е ї МКМ її 3 КЕ : її 3 ї : її 3 ї :
3 3. ї 3 І ї х ї 1 КЕ х її х 3 Е ї Бі ! Вовух 3 : 3 У І : ї : Н : 5 З : гі З : ї 3 : З З : З З : ї 3 їх ї 3 їх ї 3 їх У ї ї : 3 5 : 3 5 : ї к їх ї ї : 1; 5 : 1; ї : З З ї З З ї Н у : : 1 В : З З ї З З ї 1 ЯК к : Ок к ї ТЕ З : МІВ: ке З : НК с . : Ва : Ва і ї Ва З : ЦЕ: З : ВЕЖ: З : : : 1 кВ 7 я ї : 1 Ж з Її : Із : І : : НЕ і БЕ ї З : і БО ж ; І Н МЕ З : ІЗ ї ЕХ: ї з : І ї ЗЕ ї з ї КК: : МЖК ї з х І і ДЖЕ ї і ї І Н НЕ ї З х Кі 1 НЕ її: з | : Ко ї ти я ї Ж : ледкжюья КІ : х Я ; Ко
Кк. ко ек ВВ Кт 5 ЕЕ нн. о Дж овмсн ВЯ. перненетеретннюружчнннх дххххххххххх ххх кееррнненіреннннтрннннт х і ! т пожеж рекуеннннркнннння т ї х й З ж зак: пуття : г Е ї 5 : шов мак соку т ск й Е ї Пов у КЕ й ово вок : жор я 5 м вх МЕ х ї ї п КО дм, СК Ж Уа ха ж Ех ий п Ж СО Ж З Я я КеКеох я ж М до МКМ Цих : У пол ло дуоччя УА ОНУК Корона юю мита Мли діжі ЕК дням сл ТОК ДВ і шию я Є мото о ОВ р КУ В Усе меми г МОЗ НН и еко ОК ВХ Ася АЕН ВК о ВЖК. пре т ем чих Код кни ОКУ ВК НО А К І КНе лин М їх ня КоККК и АЖ те х КК ве «т Зоо ух і ПТО пен я З Ще Н Н ї Н ї Н і Н ї Н ї Н ї Н ї Н і Н і Н К ї к ІЯ ї : їх ї ї ; й х Е ї Н КЕ ї ї КЕ -х ї КЕ тої ї КЕ « ї ї КЕ х ї ї КЕ : ї ї КЕ 7 ї ї КЕ 7 ї ї КЕ Ї ї ї Кк Н х ї КЕ : х ї КЕ: М у Ко, 1 ї
Ко. 1 ї
Ко. 1 ї КЕ: 1 ї 1 : КЕ 1 х Е 5 К ї х Е 3 кі х : ї 3 Ко. х ї ї Зх ко: 1 ї 35 КЕ: Н ї
Ко. ї Е 1 Ж ї ї ї ко: Е 333 КО х їх х Я Її» З 33 ай З 3 Е Н 3 КЕ 3 ; У ї Ї ї ЗЕ, ї Ї : ЗВ: КЕ 3 ; ї ЗІ Е х Ї і У 385: ЕК р 3 і : 383 КЕ я 3 їх : 355 х ї 1: : 383 КЕ 3 1 : ТІ з 3 : : 1 з : : ї ! З І: і Ї з 3 : Ї ! 3 Н ї З 3 : г х ! : 3 : Е з й : Кк КЕ І Е 3; «Кі: Я «Мн ; й ; ЯК АНА щ В ї пиляння що пиллилллияятя а тлляялитят пк уккнкне Ї пижлятяялятяняятятят хек ут 7 4 й 5 слювю крекер : я. в. й: роекккктреєнкюуютююнкреюння є А 5 У ЕЕ т пою ех 5 ' Ю 4: ЗІ У ШЕ пої БУ ше пе мех її 1: ЕД щ б ї мех щК 1 р щі френаома я мож Я - ПВЕК її З хкя ММК ІсЕхт КАК;
я : ; я я - . . де ЕН Ж У ЕНН ди я Кс се Кишки кра ко сх о дру ЕМ КН КТ Ко НА Ку КК ан ов кан ви мово і в вом и і віника кн ві какая МТ У у АМи ПУКОДд ТЕ КІЛ КК КК Ки ди ї Ї ї - і ї і і 1 і! і З З З З З З : : і 5, і їн ! К ! ЕН і Кк : ! Шо ; ' ії ї ї і я | Е ї ! і Е ї ї з ї ї і З Е Ї Її і Е ї : і Е ї : і Е ї ї і Е ї ї і Е ї ї ї г ї і : ! Е Е 1 ї З : ї нь | і і «М ї | : ї р її . ту 1 ї Е н Кот ті | х : "и у 1 Її Ї і Е и Б І. її Й : ої г пилки пилллиила ли Вопиилалил Ви В лив ипиллиллилалилаи ін В іпллии Колажі Кит «5 оо. ; з х В 4 є ; вом Ех В 8 Її ї У 4 й Х З сслкю ГУ Б Кожух і ти А Мох То Мк хг кидок МУ КК ТО. я нт МоКюВ: МВ МЕ МК КЕ а - хксе ХО ХХсе ХК МКштЯ ХИНКК У зе о -- су г . кмксО кат о В пси КУ КИ кт и ОК ди умо мо КІМ КОВО НК А ВКМ В ВО ТУ Хр рих Мити у м сага ати КК М и кт житт вх, ПТК КК ККУ о ПК Кв КАК ' ї і їх ! и і ї Бо : ; : ї : ї : ї : ї : ї : ї : ї : ї : ї : ї : ї : ї : ї : ї : ї : ї : ї : ї : ї : ї : : -ї у і Ї і Її і ї і : і : і ї і Е 1 1 ; і і і : і ї ; ї І: : : : ; Шо М : ї Б Н
ЦБ. : Ї ї : МН ї : і Б З : ї і 5 А ЩІ ВЕБ пут ДМ Ку яннийкн К Ж обняти нний Ми че БО В й х Я ох Я чажхив м Ж шо дока що ЩЕ де На деееи щ в ки ВЕК Ж я Оах ж
З. ЕЕ УМХ М -ж ходу сих пх а и Среда со югх Ух ко теза И спе ки вки о и У ом Кк ку щкоє МОВНЕ КК ек КК м ем ДОД ДІВА нку РАВ Р РНК я Кри нені ОД о У ек с п сні са скік с г тя нн ото тен в кН НН Каші КВОТ ЕК додав нка і і
: . ! : ! : ! : ! : ! : ! : ! : ! : ! : ! : ! : ! : ! : ! : ! : ; ! : і ! : і ! : і ! 1, і ! Та і ! ТІ і ! ТІ І ! Ті І ! Еш ' її ' ! ТЕ І ' ТЕ ! ТЕ ! ТЕ ! ТЕ ! ТЕ ! 1 ! з Е ! ТЕ НК ; ! ГУ КЕ Я ' У КВ ' Ки Ї ! ТЕ ЕВ :
Т.З: І Я ' ІК Її ! ' ЧІ РЕ Ї і З Її ї ' . І КЕ ї і Р: БІ Кк : ! І ГЕ НУ ! І І : Я ! І ГКІ : ї ! І ЕІ : Е ! І ЕХ : ї ! її ЕІ І У ! І І КЕ ї ! І Ії : Е ! т: Ії : їх ! І ! я ІН : їх ! І ! НІ : х ! Кт: ' я КУ НН : ' РІ ' г: . РК З ' Р: ' я і ІЗ ; ! Р: : Ії М і Н птн тт тт тт тт оре ві тні ВО ддмаччлттннлнттттннннн няні фоном снннфання - « м : У є ; че 2 4 : мом В ї й в: 8 З РУ Її члюют Те пухка о и КК їх - БшКХ МК УР У МКМ МЕ ЖК Ж в Вкух ФУ хом ТИХ мух ус мож ПУ ї--ї Її ох Же - зе секхсе Тоня ем ном они у ме хмоч им оо мит ШИМОН Кк КК НО КУН РІКУ ЮК МК М Мур мм МАМО КИ ММ ММ МОМ КОКО То В КК КК ІТК КК В НК нс о орбсоктьин т : ї : З Її їх ! ї ! : ії : Н : і : Н : ї : і : і 3 ; ; З ї і ї ї ї : ! ї Ех ї Ех ї Ех ї - ї й : її : : ії ї їі ії : З і : ; 3 5: х Е 1 І: Н ї 3 5: КЕ ї : 1 КО Е Ї : З ГНН ЕК 3 : 1 І ЕК 3 : 1 її: ЕК 3 : 1 1: ЕК 3 :
і 1. Н І Е З ЕЩ ; ; 1 1: КЕ І 1 7 КЕ І 1 5; ЕК : ! 3 ї К ї 1 ; : 1 З : 3 у Ї ї КЕ ; Е ; З : Е Н З Е Н З ї Н НЕ ; : 1 ц : ї : 1 к ї п : 1 М ї мя І . і 3 : т Е зе я 3 Ї ї 4 «Ж і хе х НЕЮ їх ! . шішеееттттттттттттттнтттттнтт А птн МКК оон дно ВМ сн М онсддяяно Енн ВОНО Ю.О вв 0Я03000800 ня ККух ЩЕ МІОМИ ча се МУК СОКАХ хх -У ща ще ЩОБ ННЯ У тет Мей ШРУХИесюйвУя хх КО ВІН К ков. ХЕ пухом пу М ТУ ОЗ з Ме кх тк ОН ЕК З кв ПУ КМ КО ЕК Я З бак Ноя МИХ Мт СК ОК НК Мне Мо ри «ОБЖ а у ТАРУ ТОК ХНИ МАРКС ї З ха паями каА Мн С оч зах Пиронн еннни Ко шию М МОБ о М ек шо її ше Ми НУ хе поч : УК НІ 1 и и и и і І кі У КЕ КЕ КЕ КЕ КЕ КЕ КЕ КЕ КЕ КЕ : кі 1 кі 1: кі 11 кі 13 ї 1 й Б Я Я І ЯЗ і як і З ЕЕ НВ : ЕІ НВ : 3 ЖК : 3 ЖК : п ЖК ї НА. Кк ЖК ї ІН и ЖК ї На ін я ЖК : А маш: ї НО. т ЖК і НЕ Е : Ці БО і і КО, ї х Д І х с К , ї 1 ї МТ. ї я : ї Д, ї 5 ї ля С Зб пет плен ВК очний коня Тит аовоЯя вв тя те т - т ЕНН п ЧИЯНе Ко й же жах ЗЕ ВЕК Би в Ма о ее КМ Ж СИР КАХ і се мет се вс М с пе - текло ее -5 - УНЗІМК сем со АК МИТОМ 2 де ух ХАН З ОАКНУ: УК ЕС ек кор ян кеВ а Вин Мокіеї ЗХ ОВНК В татом фейк ум ему ЯК ноу мокко ММ Ін АПУ Ку МІК обов ємитентюііем м ех миємо Уже им еиинк Ме М. о ВНУ кренкен ее ТТ во оо Кут кА Бан ЩИТ а
І Ж. я ду АВ 7 ТІ У г ки ті хх ТЕ І ЗО і ся Гі З рі їж і рі Ті ЕЕ 1 І: їі Ті Ті -1ї ті Ов ШЕ Ові ОВ
1. РОВІ
1.
БО. ЕН г БР ьІі Я Бі ; - Пи : Її КК тні які п ЯК о КВ 000000 ооо фаст рееетеуреттттретеєнн - ї ї г : ї : ут що я 5 г 8 5 Я Я и. св ТЕ г: млі одна Поріз щі щ щ 0 ж Бе я 5 В аетий мех ХЕ шк хх п ШО МеМмАчУМ ХЕ ЖЕК МЕ кити ЕВ ОПЕК Ж ОВК ото ке КОМИ Ниви ге хто оман ЕШИЧИ МОУ МКМ ЖИ УК ВУ Мт ою юикмит вттю в пе вне титероікес пуск Кт КАТ ОМ УТІК ЖК соку рек юєюьи к рів ; мих ООФКК Кс ю дак сви ДТЕК рікою : їі ! ' Ох ' ' Кз ' ' КЗ ' ' КЗ ' ' КЗ ' ' Кз ' ' 1 ' ' 1 ' ' 1 ' ' 1 ' ' 1 ' ' 1 ' ' 1 ' ' 1 ' ' 1 ' ' 1 ' ' 1 ' ' 1 ' ' Б : 13 Н : 13 І : х і 1 ' , ОЗ 1 ' ' 1 ! : : ШЕ : Н КЗ 1 ' І: і : "и Кз 1 ' І р : "и Кз 1 ' "и Кз 1 ' " Кз 1 ' "и Кз 1 ' НЕ Кз 1 ' НК рі : і ЩЕ рі : і і ик Бі | : Н НЕ Бі | : НН Рі і рон рі і! '
оп . . ' ; БІ, і ! Я і, НИ щи і і і й Бі 1 і Н ОВ і і : й ОН . ! і Я Н Не ! ! Н ОН і і Н ож Ще: і й КО ж і и ОВ: . ? рі і ку. ші сееии МЖК... МУК нення вояки чи КЗ їж пу г їх В - я ща що со що М і
Фіг. 50
! У ! : і : . к : 4 1 ' Н : І : ш і: х : НІ З З НЯ ї ; ЩЕ ї : ці ї В і Ще ї ї ї ц ХК : : ПВ. 3 : Щі І ї ЕН БО щЩ ! 1 п: ї : і Зі т ї ї 1 я А; З : п А лллая ЩА плит і-й А Зо сснстттт я 150005 В Я а й т й й З З 7 То хаме туш Ві 0 Зуслжууьй ія теці ді хе ння -ї ікон км ПЕВНУ й я ЖК ОХ Її Е Х х Х Х х х ї ї З - х : ї 5 х ; х х х ! х ї ї : : ї Її ї і Чек АЖ НЕ ТО: і; Я і ї х ї з п і Ну ЕК - з КБ : ї Зх З НУ і і З в і и Н Кк ОЗ ЗК й 1 о. г ГК з шт « к ; 1 осотеттсттсттсостсстсттстесто в стсттесттотто Й Воно котки У В. сироті ПІТОДМХО ИН ШИ нин ИНМ Ду Воно В ї г. я Я кл Ром пе У сема са вк - и ж іежічяї і еВ хо хх
ДОКИ : : : : ї : ї : ї : ї : ї : ї : : : шок : : хх :
Е. ЕЕ : їх : їЕ : НІ 1 : : 1 : і : З : ! ї 1 : «ко : ї х Зх 3 : 1 й ШЕ ! їх 3 її В 1 : і ї УК х хх Е : і КУ ЕК З УЖ їх 5 : і ї ї її Х ї М ї ї ї ї : шо ОБ в ! Хто А В ЗИ ОА ХХ : днк ій м. ВК Ж ТОЖ ЩІ МОВІ ко ї оо ХК а М УЖ ТК М В та ми ПА Ав ЕІ з за Полеменна астета (дь ім У; вп пат й З «КУ ВАККНИ пін е зи Ку Ще Кабоззноиній зіруєке «у! Ки їх ОМ Б постах ДВІ УЛ КАТЖ, а ке фрлена на за А дег Е щу І СЕ ї. їз ї: ЩО й: хх : ТЕ Ж ощх: 5 ХК б у. -ш : далині З І сдлежжин ек ї : гає ков я Ж да Худо г ЗОВ й дж Метлееютня : вкотиЙни ал 5 ї в оч соду ж йакі хи щи їх КИ м ЖІ Хавсммтьуви СІ ж ДОЛеВов ОЮА тлі З спмепа ї мм ТК 7 п в о ОО о -ї ро Ахікжттнн ІІ ММ ВВА ут тт: що Ї ск ххх : ї З ні їлам З МОКІЕЧУ ву : ї Кк кжю ч- : т вх Ше «АВМ цякх і ї 74 ск, о Ро Бодй дюдетюх як ч Тек зу «ДЖ ї і -к Мо 000 Вловне : я ен, ро є яд ще » ї щі у роя ї З а : ту я ї жу жк тт я - чл и х, М т дк Я с ТО х Б ї як пен м х : ї ше - д 4 Б ще і ї Вектрци ЗР мар н-ч о, ї 4 ч м ї ща тож ГАРД, Ку т ї і ск ім сно м, ї х пе РУ ач . щі 5 ку ве
4 ж. з - Сех їж Шк ї З ща ГІ вк 156 3 т що я ко я: Кота оку екв кни конк ккд йно коректур ми кет кр кій кун ку цекї куки корек куєь ккукькфккенмюкньня з 5 4 В В 13 12 м ов й зв
Фр ! Ї ля схе Деєорімня Кі . : слкоспрікін З ; Ї пак кох КЗ З їх щ. я ж Цюріх ВИ ХХ ї по Я ! - Кк т ї г І СИ : : щі к ї бом. в ' хо» гу : Кома й х ве і кож і х -щі . Не Ї КО нет ' ! г : З ї п ої Ї ! ше і : Ї ов. ред ДЖ - й : зх ї ий дет і ї од т і Ідея и Й п0їу і ОЇ дик Ї во яю я Б що й 8 жо Тоднсска винну 7
Фіг. 530 аЮКЕ ЯКА ПУ я я і ! і ! . ' . ' і і : і ! І ' '
у . : ї т ! ЗО Бої В, ЕЕ 1 п: 3 і І і - х. ЯКО, СУ і : рен а ко ЧЕ п, й АГА х : в ккдк кдд ки НТУ, ет онй гу декелнали скла РЕМІЮЮДЕЧКІНИ пидунот ПосяВ СХе нн і ! вю- : і ! ! пак! з. ! А ; ЩЕ ! і ї ЗІ ! ! Її Кк. : і ' І А К І ОЖ , 8, 5 ї ЇВ дк ща Я Я ОЙ ! ві ЗАЛ М КЕ ВАД КК чи В фндио хе і Бо кр яв р як оч КМ мсек тут в ке дити ди м. ж З ГПеноженим яз міді и
Фіг. ЗЕ в3: Т же» ї Б Ж що КК їх Б. і : ; З У і : : їі ї ; З : ! Е Ні : ! и Кз, вва Тв НАЗННКЧКІ : В 5: Б і Ж ! ТВі З Я т я и пня гу щі що ЩІ ЇЇ она я доаяв-. | ЧЕ 17- иа В МЕ По я нам ЕНН» МаК 85: нам и щі. ; КК кі Та НЕ Пр В : ча 1 ---ТюлЬ ва. ВЛ. НЕ Ї 1-6 : вве Ето : фай один ТБ : Я зма їх що НУ Пл ЗВ -- ЗБ ді УКХ Котя : З3БЕ 3. М в Іду и о : КІМ. о. ще оди и й яю Бе т ов тд пу Ехмичмо мере пе 7 п що
Фіг. 53Е ва а Оу МП УМ УКВ В ну ОГО Ж УУЮТИ ГО КЕ МЮУ ср КИ Ку кУсиК РОАЛКЛНМИ и ЗЕРОВ У Ри уко ЗХ МТУ МІЖ.
В ТКУ МАВ ДЕД ет Дт р чере т дю Ер дерев па терти ДК у УК са кт і обтехсх ідо ОК НК : ор КК СВК кове мох яке не с КО Кос тростсню: Я і і і і і і і і і і і і і і і і і і і і і і і і і і і і і і і і і і і ї і і і і і і З ї З З : В і В і В і ! і ! й З 1 : К Е ї З ! їк: ЧУ Я 1 ї г Я З К. і НЯ ! : ! ! 3 1 : З 2 : З ! Ек 3 ЕВ Н З Ї і і у 3 БІК, У 3 У "їх.
З ' КЕ З І І ОК ЕЕ.
Е АХ М пдлянннннннтннннннтннннидіклняй Укл А дян ятннкантнннннядх Та В 5 ї К 5 4 й 8 1 , хг те ке 5 Б Се годи кн.
А, У Ех Ка хи ем Ух ІЗ У Ь си: У п ще ВАК хх Ми НЯ щу: Я КЗ ЩУ ХУ ж хх ХУ ХБЦНУКеХ ж: З аг СЕ : у : А АОКЯВЮМЧИ Ї ще 1 3 1 ї 3 З ї : 3 1 ї Ї 3 З її ; ї ' їх і І 1 І 1 і й хо 1 3 І їз З і КО З ї ж 1 3 ї к їх 1 3 КУ 1 1 ї 1 СУ ї ї 1 СУ : укух З КУ 1 5 т 5 Ж хо З ЖЖ: : і Ж 15 З ї : і х 1 й ї : 1: ХЕ 1 З 3 : НП.
Ж їх ї ї ! «БІ Е 1 Х 3 | НІ : ХЕ її ї НІ У ЕІ ї Е 1 ВЕ ї 1 КІ Е її її п ї У К11 . х Ж їК п ї ї 35: ї х ж Я с В : БІБ : ї МАК : І : ІК ї ї віх : че ; ї ТЕХ ї ї МОВ, : ХК ПИ ЕЕ ОРЕ: : І | : КІР ї ї Ж КІЗ 1: ї НІ і ї МІ ї ї ТМ г: 1 ї НІ : : ШТ ї Х ХМ. 2:3 1 ї ї ї їв ЗБЕ її: 5 ЗП БИ, В й . ї х по пп В дош ФІ Іо і З дней пкт я, пет а ЕІ в Ж. ш зе с Є ло то зах МІ ТЕ ТУ І М гї їх ра ему у Вуж : ОКА мийка 3 Ох чаю у їх 3 ї- У пооєоонесотогоосресутогогоосттоогоогоестеоогороестогогогоестесотогоогоестогорогоостетоогоостеес сего х луг «з Б ХО ВСЯ г сін ПМ хия йї ях Плюкемна лоза дн СН ту; Я; т ія й сс уж семіо вжи Я: «НІХ Мох ЗНУ : иЕВокда хи пІДУВах а: З Ї з: Те : СС СИХхлеТЬ х АЗОТ де п : ЕВ х НУ ТЯХ Дж ВО о : сл : шо кож х : х : у : ВО: ; с : ТЕ
З з. 1 Ж я ! х : 3 отр ; ШОЕ ! да їн інкалююю ОТАК ААААААКТА Тік Т.В оспівав плов КВ В ААХ жк Пронкчх КЕ ЗД а : зу Тук х КО М Кв їди 55 ж яка хи важ їж ще Кк й КОЗИН Чижелриува 1
Фіг. 54 ГЕ ЗЕтаи «КАТЕ зх мя сут ки ик их «ол ВІ ОЛКе А : : ехитяюесьнк с. ї ЗО чу нн тте утво кнннкин кі Геомтвмхндпннн тан Кухисамонькх гХутауюх г і т ЩО я 7 тк пон ЕЧ я пен п я ях ! ек Ії Ме З щ Я пеки Н ї ях, -4 щ- онко г я ї ї ол | : т 4 х пеня 5 тк 4 4 пу хі х, «А : жу, Не , ї 4 ку Ті р- З : ел Ко з. Ву ще я ПН х ї і зе й У -ї 4 еомлжви у т тА ! ЖК х Я 4 Я й - ї 4 А іх З зд а хо яке інетрох ЗК хх, я М й УМкксцо РУК ЗК і Я їх і Пезешю БУЗКК м М 4 : їїх ІТАЖВЧ, т Мод і х ЕЛ ЯТЯ яку ов їх беж Б Б т Ех вч У і у : т м ск . я х г хх дак 4 Я 3 й як 1 130 153 18 що т геї кв а а п в п в в й 7 4 й я 1 12 тв т 18 УЗ хо : т ї : п : ї Н п ємо нео ир: Е . В ї МЛлях ке ДЕННЕ МЕ яти і ї онко у хх Ї ї і сені ни КА Ком ; ї меш Є ї о ї «доски ВО ши з ; дал Як КУМ ХИЦИ КИ шк у Я ! -ї пт а 1 : їні ї - ТУ У ї Ко ї ; нт : щ- : ії ! : ОО ООВх : м : ! - ї поожт х ї 1 Ї Не их ї ї Н бен о : -Е соч КК ЗІ дит х ко Й от їх : ви : я ї -ї ! 1 и с : ШК й пий ; щі ї РКО денне ; і фен т и ї ; Н Ж и ; пода ої ше : Ха І Тит ; п яп «5 сг я: х зи й їй - ММ ЖИ ЕС ВЕ т що БЕЗ З Жкдязока домотитн 1 п огргоео ЕЕ реІ ІЕЕ апен тот ввве твоє ї ЧАК я ї ї АХА , З Ж Я : : і сих ня 3 і хх ЖУМУЗМІНМНІ ПОЦК КЕ Ї ї : ї х ї ї х ї ї х ї ГІ 3 3 а хх ї «ке с х її і ЖК» х ІЗ Е 1 : ї 1: х хх Ж ї Н 13: Ж ХХ Х ї ї 11: ї ЖЕ ЗХ 5 : ї 15: 2 ЖЕ Зх Ж І ї 311 : їх ж Ж п :
: м. цк ї тк : МІ Е ї БЕЖ, К й ї КЕ ЖЕ 4 ро На і ! 5, 855, зе ВАН я ї ; ; : Те ль ПІ. й я й А АК ке 1 З : З ен М Мн МУК Т.А в. у Й я жов КИ ук КАНАТ Ж иа хг ка нсскй оди те пи и ви Ї ЗНАК Після ПВ і , : хх : : Е ї : шо ще ; ше : 5 Н її Кабизакиминіснутарцт цмину ї : ГУ ї ї І ж 5 х НУ 5
"З . : «хх З МлХ ї я і . 1 : ї Е Ж хх: ї : Зі Ж Х5 й : пока : НЕК ; ик у : лей ї 353 ; В ша НН 3 «КК і РРО | ОО ЕК і З : ТЕ х Ж ЗЕМ З : : Н М І СЕ НЕЧАНУ п : 3 Е ї ХЕ 3 хакі Ії ї Ї КО Е ї ХХ, ООН ІХ ї З нан Х Як Я ХК а ЦО же Ж 1 В І
7. А І пі М.Х КІ ЖК Ж ок. Кк й : сті нн кн ик В МКК УК Ух ЯК ту ебнянній х. Жид отКкдя їв ПРРЕК ЕК КК ЕЕ тю оце еКе кре уєк КТК кекс втк кю етєкюк овес 4 х щх В ї 8 т ахех ат факти и Повоження б-ка івидзісСнй к-кУ ще а ту, есери Ук се и. . щІЗ х. т. їх си-момІмеч стома чити ВЕ ик хх штат ія пек КЕКВ ОМ А и ВО БУТ одіж Е ВК Как Кі дію и еко ре ся ю кижи тт М ВИ сс кн ень 1 : З і з Н : і і і і Н к Е Е Е ; Ї з З і Ї ЕК І : і і ї Н і ї З ки: х Е кр х З НН х ЩЕ че х ї , НН : І НН і И Е і Б к ї її | щі п ї М Код хх т у Е я й я я А 5 ОК 5 я КО Я од жив па жом а Ки пока я в СОВИХ мх пх МКК КЯ УЖ Кожен м МБ Ук М фуоо ооо у м Ж ех ему Ям х МІЕНКЮЗЕХН Я. : о їх НО Е ї с ; ї : КЕКНЕМЕНТИИК ПОККНдХ Е ї Х ї їх ї ; їх ї Н їх ї Н їх ї : : їх ї : їх х х їх х х їх х х їх вик А ї ; х З ; | : : Е с х ї х ї їх х Ех Е ї ї Е Е їх х х ї Кк Її х х їх Кк Її х х К їх ї ї ї ї І ї 11 ї і 5 3: Е : І: 5 Зх їх х г їх Я Ж Її х і: їх Я Ж Її х Кк їх Зх КЗ Її ї НИ їх Я хх їх ї Кк 1 т хх хх Її ї Кк 7 т хх хх Її ї Кк 1 х Кк хх КУ Ж х НИ 1 х Ех КЗ хі Її х НИ 1 х ї Зх ж їх ї е 1 5: Е п ж Її 13; 5 З чия ! КЕ 155 ХА ВЕ ДЕ ї ОА З І ТЕ оз ВО ї : 3 1: їх ВК ОК, їх : З 123 хх ЕКО КІ їх х 3 їх 1: А: її З ЩкО5і їх ї ї х 3: ОЦІ ЖІ г: їх їх ї х : ЖОВ ж : їх ї КЕ х 11 хх ЖПІМИК :3: х : х Х 4 11 и В ЖІ ВЙИ 15:13. їх х У БЖ МЕ ВБІК х ХХ н Є В пашоО ог Е НЕ м її Ж Ех У хв син ТУ :ОЗИЖ с ІІ БЕ 1 їх дів я зкня ШМ ЕЕ ЕК, ! зай ЖК КО т щ : ї ше ; Х ї Може х чол а ї ТЕ З х В уєууєту роту р кру у у ду рт хууттутдттукя їх в -к 36 2 Кз Ук са Кік ем. и іммжекемня | ет ки ІЗ
Фіг. 55А я тая с она мом чу МО АН ями ох ЗИМУ ; пу аа тк ее з зв. КУ ККМОК ЕХ З я : І : ' ї В жк ї ко ХВ Область ЗОБА ки - : ІЧ т У з ; Ж мам мот а мим про В ЖЕ | Дельта Но БОМ Дт т ї с по: ; 5 : Фо ОО х дл : Ж пік ДБК В в ї сер пт ее З х 5 38; шен У Мбнають сх ЗК воду КІ щ тт, и ЩО В . іх о -ї ідальта нн х УКЛ дет ВУ «ат В . о жскееваАнлттн Я Х я ВО КТ одне со надто стек кюестнки ев
Бо . гЕмаиток МОВ : й за ЖЕ Лечаимак о ПАЛАТИ 7 у жо з
В. "Колежкнот ва шк - для лей пива те жк : хів : знпе «ТАКО КО ІМ я - «Б.В Тамледатих МС
Фіг. БО ть. і З і в КО ДК Є Н і екв Деозріа ві ї З тлі геічк, пе г З їі те СУММННВ Ж 7 Н і й МДеОННКИВ ВІ Її і і - ВО ї к і ї і Ук ! В НІ Ж я ох З Ж ХА й : х і я і х и ит 1 х ям рел 3 х а ше я Н Е ! с «й ие х щі сили ще з д ЗА фея ооо оте кине З : х Аж и 1 ї пит щи З за : пе т і: А Б я З ' я ши Ї сій шк 1 шт З жк ше 1 Еш 1 Кит і я В 3 ї. їх КВ рр фу ура пд «5 «в «р т зу де З їх що м ї З о КВН В ГО т ЗУ щ Бідна ЕхапютьЬ ГЕ
Фіг. 550 пи апа ї МОХ ее : : Її ї ї є х : 5 : ї х х : Її «млі ї і. КЗЯУ і : Ну ї : Ї Н ї х Ії їі ї ї х ї її її ї ї х х й кї ї х ї хх ї ї х: їх ї Н : Ії 1 ик й їх, Н Ї Е ЯН ха Кай ой Ї НЕК їх ТЕ. ххх опа дих ї ї х хх: ГЕ їла ща ї ї їх і ТІ МОЛ жор, щ ХХ ї ї Й їі Ії хг Елі гу ї Ж ддкккмя Чакннний мк гу Емо КІ М ї ї фен ен Мнений М У Б й и : : ї 7 о іклів нь ка щі мой ук с ж х жах Є ї ВЕНА ОН ї ї НЕ ВІХ ге ц ї : ЗЕМ Пнела У Ї : ї : З і Ї : й ; : Н В ї ї : й г, ї ї ї й х ї її ї ї ї в 1 ї ї 15 ї ом ї 3 її ТЕ х хх ї ї Не 3 у І ТЕЙ «ЕВ ТА Дх ї ї 4 їх ТІ ха ЕЛ З ї Зувнк у. т1ї їм кВ ОХ : ан і ЧНО жу Ж КАПІ Ї ї хх ВУ я : ми я їх в ї : У ; Е : А тіки КЕ ук КК с ж дво й мі ї ж хкх сх І а ке сеікеквіном 1 ух Зах й Положенні ГТ) мае М
Фіг. БЕ нки сажа ев Й - Б фею мент, рих х и І Феї й Й й
55. Зк с я І ' ж а ! да : ча У їх і БО : / В ! ' ! : ! ї ;
т. : ї ! За За ЕВ 1 й змов: мета тав Кк Ка т ех 55 М. : ІЯ г: ення - «ВВ МВА ! ЩО ор яв Во х ї я ї ; ря В Х у к х ї - | сп ще ЗК: НО. ГУ і пре і ЕІ і; Х вв. ЗБ -- З АЕН КЕ ВІК | Р « й кдд: : т; щі кома те, х ! 15818 " Ї | ЗО: Я КІ г та т тв еЗ й. - її ; ; ї дя я 1, ї В «ща а ! БА те І НО ОБ 45- лем. ЕК Р ОЯ СТО ТОВ х Ен КН ЕІ Хо вде в ї ЗІ ї ЗД я ЗВ : ! : : «ад з ППУ У. : ї х щої ЗАВ нн КК Ж МОДІ нн ВВ вв. 537 ее я. ЗБ нний ша
20. ли зе злак кое пи как «5 кл БЕЗ ЗО КО ЗК В 1550 МН ще авт Укл ТЯМ ВІВ МЮУ ну. ско ммисиокехУ кОм ючих Мох МОМОТ МОУ Мт сежуежея ОО нн А а и с Кві мем М М КД ВОВК МОВ М МУК ВАК ТУ В ВК В ВЕН КІ ЖК а КМУ ую пп ож ИН нн Тит п пут ее КК ил ех т ях ККУ як т Ат у вк и їх Щ і її ОА і ї ше У 1 : і А ! Е ї і що і х 1 : і : ї з не Е к і: Я : ї і ї ; і і ї ї ї і і Ї Ї і ї : ; щ ї : і 33 ? 1,3 5 і З з І ЗЕ ї ; 33 і ще 1 КЕ 3 3 з ц 5: ї . Е ; ! і З НЕ і : г ' ; 3553 з Ї й , 3537 З з х у і 133 З у ї З З І Ї В; і Ї в . ПЕ. Ні ! НЕ ї їі з сгетоКедтннтст се сстстст о А ААЯК Во Во росютнотстттт сотні стос Ясній сш ВАВ, жовт штуку у В 800 5 5 З З х Я омеялю шх му КК пн моя и ШКІВ ди шт Еш ях пах хм хх ут их КУ
Фіг. 5505
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762511714P | 2017-05-26 | 2017-05-26 | |
| PCT/US2018/034784 WO2018218233A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-05-26 | Crystalline solid forms of salts of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl) oxy]phenyl}-n'-(4-fluorphenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA127760C2 true UA127760C2 (uk) | 2023-12-27 |
Family
ID=62683441
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201912198A UA127760C2 (uk) | 2017-05-26 | 2018-05-26 | Кристалічна тверда форма солі n-{4-[(6,7-диметоксихінолін-4-іл)окси]феніл}-n'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду (варіанти), спосіб отримання та метод використання |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US11279675B2 (uk) |
| EP (1) | EP3630726B1 (uk) |
| JP (3) | JP7166292B2 (uk) |
| KR (1) | KR102611445B1 (uk) |
| CN (1) | CN110621662B (uk) |
| AU (1) | AU2018272088C1 (uk) |
| CA (1) | CA3060370A1 (uk) |
| DK (1) | DK3630726T3 (uk) |
| EA (1) | EA039654B1 (uk) |
| ES (1) | ES2909390T3 (uk) |
| HU (1) | HUE058196T2 (uk) |
| IL (1) | IL270780A (uk) |
| MA (1) | MA48776A (uk) |
| MX (1) | MX2019012505A (uk) |
| PL (1) | PL3630726T3 (uk) |
| PT (1) | PT3630726T (uk) |
| SG (1) | SG11201909161PA (uk) |
| UA (1) | UA127760C2 (uk) |
| WO (1) | WO2018218233A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201906127B (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2019012505A (es) * | 2017-05-26 | 2019-12-19 | Exelixis Inc | Formas solidas cristalinas de sales de ciclopropano-1,1-dicarboxam ida de n-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-n'-(4-fluorofen il), procesos para realizarlas y metodos de uso. |
| WO2019148044A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Exelixis, Inc. | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
| CN116808044A (zh) | 2018-06-15 | 2023-09-29 | 汉达癌症医药责任有限公司 | 激酶抑制剂的盐类及其组合物 |
| CN113329790A (zh) | 2018-12-13 | 2021-08-31 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 激酶抑制剂的结晶形式和盐形式 |
| MA56001A (fr) * | 2019-06-03 | 2022-04-06 | Exelixis Inc | Formes de sel cristallin d'un inhibiteur de kinase |
| WO2023165948A1 (en) | 2022-03-01 | 2023-09-07 | Synthon B.V. | Cabozantinib salt with l-(+)-tartaric acid and solid forms thereof |
| US11814356B1 (en) | 2023-03-29 | 2023-11-14 | Apotex Inc. | Salt of cabozantinib |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE517091T1 (de) * | 2003-09-26 | 2011-08-15 | Exelixis Inc | C-met-modulatoren und verwendungsverfahren |
| KR102187034B1 (ko) | 2009-01-16 | 2020-12-04 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 암 치료용 ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형 |
| UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
| US20120070368A1 (en) | 2010-04-16 | 2012-03-22 | Exelixis, Inc. | Methods of Using C-Met Modulators |
| EP4014971A1 (en) | 2010-07-16 | 2022-06-22 | Exelixis, Inc. | C-met modulator pharmaceutical compositions |
| US20140057943A1 (en) | 2010-09-27 | 2014-02-27 | Exelixix, Inc. | Method of Treating Cancer |
| JP2013537918A (ja) | 2010-09-27 | 2013-10-07 | エクセリクシス， インク． | 去勢抵抗性前立腺癌および骨芽細胞骨転移の治療のためのｍｅｔおよびｖｅｇｆの二元阻害薬 |
| BR112013020362A2 (pt) | 2011-02-10 | 2018-05-29 | Exelixis Inc | processos para a preparação de compostos de quinolina, compostos e combinações farmacêuticas que os contem |
| US20120252840A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-10-04 | Exelixis, Inc. | Method of Treating Cancer |
| KR20140025496A (ko) | 2011-05-02 | 2014-03-04 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 암 및 뼈 암 통증의 치료방법 |
| MX351133B (es) | 2011-09-22 | 2017-10-03 | Exelixis Inc | Metodo para tratar osteoporosis. |
| WO2013066296A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Method of fabricating a color filter array using a multilevel structure |
| EA201490946A1 (ru) | 2011-11-08 | 2014-08-29 | Экселиксис, Инк. | Способ количественной оценки лечения рака |
| TWI662962B (zh) | 2011-11-08 | 2019-06-21 | 艾克塞里克斯公司 | 治療癌症之方法 |
| CN104649969B (zh) | 2013-11-22 | 2019-02-12 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种替尼类药物的盐及其制备方法 |
| EP3105204A1 (en) * | 2014-02-14 | 2016-12-21 | Exelixis, Inc. | Crystalline solid forms of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1, 1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use |
| WO2015177758A1 (en) * | 2014-05-23 | 2015-11-26 | Mylan Laboratories Ltd | Novel polymorphs of cabozantinib (s)-malate and cabozantinib free base |
| CN104961680B (zh) | 2014-11-07 | 2017-09-12 | 苏州晶云药物科技有限公司 | N‑(4‑{[6,7‑双(甲基氧基)喹啉‑4‑基]氧基}苯基)‑n’‑(4‑氟苯基)环丙烷‑1,1‑二甲酰胺的盐酸盐及其多晶型 |
| CN104961681B (zh) | 2014-11-13 | 2017-06-13 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 卡博替尼的粘酸盐及其晶型 |
| EP3274333B1 (en) * | 2015-03-25 | 2019-04-24 | Sandoz AG | Cabozantinib salts and their use as anti-cancer agents |
| ES2716633T3 (es) | 2015-03-25 | 2019-06-13 | Sandoz Ag | Formas cristalinas de fosfato de cabozantinib e hidrocloruro de cabozantinib |
| US10980792B2 (en) * | 2016-09-12 | 2021-04-20 | Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. | Formulations of Cabozantinib |
| WO2018104954A1 (en) * | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | Process for the preparation of n-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy) phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1, 1-dicarboxamide, (2s)-hydroxybutanedioate and its polymorphs thereof |
| MX2019012505A (es) * | 2017-05-26 | 2019-12-19 | Exelixis Inc | Formas solidas cristalinas de sales de ciclopropano-1,1-dicarboxam ida de n-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-n'-(4-fluorofen il), procesos para realizarlas y metodos de uso. |
-
2018
- 2018-05-26 MX MX2019012505A patent/MX2019012505A/es unknown
- 2018-05-26 UA UAA201912198A patent/UA127760C2/uk unknown
- 2018-05-26 US US16/617,352 patent/US11279675B2/en active Active
- 2018-05-26 EP EP18732548.5A patent/EP3630726B1/en active Active
- 2018-05-26 WO PCT/US2018/034784 patent/WO2018218233A1/en active Application Filing
- 2018-05-26 AU AU2018272088A patent/AU2018272088C1/en active Active
- 2018-05-26 CA CA3060370A patent/CA3060370A1/en active Pending
- 2018-05-26 KR KR1020197031409A patent/KR102611445B1/ko active IP Right Grant
- 2018-05-26 HU HUE18732548A patent/HUE058196T2/hu unknown
- 2018-05-26 PL PL18732548T patent/PL3630726T3/pl unknown
- 2018-05-26 SG SG11201909161P patent/SG11201909161PA/en unknown
- 2018-05-26 JP JP2019562380A patent/JP7166292B2/ja active Active
- 2018-05-26 MA MA048776A patent/MA48776A/fr unknown
- 2018-05-26 EA EA201992803A patent/EA039654B1/ru unknown
- 2018-05-26 CN CN201880027861.5A patent/CN110621662B/zh active Active
- 2018-05-26 ES ES18732548T patent/ES2909390T3/es active Active
- 2018-05-26 DK DK18732548.5T patent/DK3630726T3/da active
- 2018-05-26 PT PT187325485T patent/PT3630726T/pt unknown
-
2019
- 2019-09-17 ZA ZA2019/06127A patent/ZA201906127B/en unknown
- 2019-11-20 IL IL270780A patent/IL270780A/en unknown
-
2022
- 2022-02-09 US US17/668,098 patent/US11731941B2/en active Active
- 2022-08-09 JP JP2022127094A patent/JP7437460B2/ja active Active
-
2023
- 2023-06-29 US US18/344,267 patent/US20240010621A1/en active Pending
-
2024
- 2024-02-09 JP JP2024018527A patent/JP2024036690A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA127760C2 (uk) | Кристалічна тверда форма солі n-{4-[(6,7-диметоксихінолін-4-іл)окси]феніл}-n'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду (варіанти), спосіб отримання та метод використання | |
| US10851061B2 (en) | Crystalline solid forms of N-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-N′-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use | |
| CN103479604B (zh) | 作为mek抑制剂的包括多晶型物的n-(芳氨基)磺酰胺衍生物和组合物、其使用方法和制备方法 | |
| US20230398108A1 (en) | Pharmaceutical Compositions of a Kinase Inhibitor | |
| WO2022036782A1 (zh) | 一种雄激素受体拮抗剂药物的晶型csvi及其制备方法和用途 | |
| NZ723714B2 (en) | Crystalline solid forms of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1, 1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use |