CN113329790A - 激酶抑制剂的结晶形式和盐形式 - Google Patents

Abstract

本发明涉及c‑Met抑制剂化合物1的游离碱的结晶形式。本发明还涉及化合物1的盐的结晶形式。本发明还涉及包含化合物1的游离碱和盐的固体多晶型物的药物组合物。本发明还涉及治疗至少部分地由调节蛋白激酶的体内活性介导的疾病、病症或综合征的方法。

Description

激酶抑制剂的结晶形式和盐形式

相关申请的交叉引用

本申请要求美国临时申请序列号62/779,430和美国临时申请序列号62/856,469的优先权，其全部内容以引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及c-Met抑制剂化合物1的游离碱的结晶形式。本发明还涉及化合物1的盐的结晶形式。本发明还涉及包含化合物1的游离碱和盐的固体多晶型物的药物组合物。本发明还涉及治疗至少部分地由调节蛋白激酶的体内活性介导的疾病、病症或综合征的方法。

背景技术

人Axl属于包括Mer在内的受体酪氨酸激酶的Tyro3、Axl和Mer(TAM)亚家族。TAM激酶的特征在于由两个免疫球蛋白样结构域和两个纤连蛋白III型结构域组成的细胞外配体结合结构域。Axl在多种肿瘤细胞类型中过表达，并且最初是从患有慢性粒细胞白血病的患者中克隆的。当过表达时，Axl表现出转化潜力。相信Axl信号传导是通过激活增殖和抗细胞凋亡信号传导通路来引起肿瘤生长的。Axl已经与例如肺癌、髓性白血病、子宫癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、甲状腺癌、肾细胞癌、骨肉瘤、胃癌、前列腺癌和乳腺癌的癌症相关联。Axl的过表达导致患有所示癌症的患者预后不良。

像Axl一样，Mer的激活传达了引起肿瘤生长和激活的下游信号传导通路。Mer结合配体，例如可溶性蛋白Gas-6。Gas-6与Mer的结合会诱导其胞内结构域上Mer的自磷酸化，从而导致下游信号激活。Mer在癌细胞中的过表达导致转移增加，这最有可能是通过生成可溶性Mer胞外结构域蛋白作为诱饵受体来实现的。肿瘤细胞分泌胞外Mer受体的可溶形式，这降低了可溶性Gas-6配体激活内皮细胞上Mer的能力，从而导致癌症进展。

因此，需要用于抑制TAM受体酪氨酸激酶如Axl和Mer的化合物来治疗所选的癌症。

发明内容

本发明提供如下化合物1的游离碱和所选盐的结晶形式：N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基氨甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，其结构为：

化合物1

化合物1在WO 2019/148044中公开，其内容以引用的方式整体并入本文。

活性药物成分(API)如化合物1的特定结晶形式相对于其它结晶形式或非晶形形式可能具有多个优点，例如在存储或加工过程中稳定性增加，更有利的溶解性以及提高生物利用率。本文报告的是化合物1和化合物1的所选盐的几种稳定结晶形式。

在一方面，本发明涉及一种化合物1的结晶固体形式或其水合物或溶剂化物。

在另一方面，本发明涉及一种具有如下通用结构的化合物1的结晶盐酸盐形式：

化合物1HCl盐

或其水合物或溶剂化物。

在一方面，本发明涉及一种具有如下通用结构的化合物1的结晶富马酸盐形式：

化合物1半富马酸盐

或其水合物或溶剂化物，其中所述结晶盐形式为半富马酸盐，即化合物1·0.5富马酸，被表征为化合物1半富马酸盐形式B。

在另一方面，本发明涉及一种具有如下通用结构的化合物1的结晶富马酸盐形式：

化合物1富马酸盐

或其水合物或溶剂化物，其中所述结晶盐形式为富马酸盐，即化合物1·富马酸。

在一方面，本发明涉及一种具有如下通用结构的化合物1的结晶磷酸盐形式：

化合物1磷酸盐形式A

或其水合物或溶剂化物，被表征为化合物1磷酸盐形式A。

在另一方面，本发明涉及一种治疗至少部分地由调节蛋白激酶的体内活性介导的疾病、病症或综合征的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本文所述的结晶形式或结晶盐形式或者本文所述的药物组合物。

在另一方面，本发明涉及一种用于抑制蛋白激酶的方法，所述方法包括使所述蛋白激酶与本文所述的结晶形式或结晶盐形式接触。

在又一方面，本发明涉及一种制备化合物1半富马酸盐形式B的方法，所述方法包括使化合物1与富马酸在有机溶剂中接触以形成混合物，并搅拌所述混合物。

附图说明

图1为化合物1形式A的XRPD图案。

图2为化合物1形式A的DSC温谱图。

图3为化合物1形式A的TGA温谱图。

图4为化合物1形式A从5％相对湿度至95％相对湿度的DVS等温线图。

图5A-图5D为热台显微照片，其展示化合物1形式A(A)在28.6℃下结晶形式未改变，(B)在210.0℃下结晶形式未改变，(C)在230.0℃下有一些熔化和分解，和(D)在231.3℃下完全熔化和分解。

图6为化合物1形式B的XRPD图案。

图7为化合物1形式B的TGA温谱图。

图8为化合物1形式C的XRPD图案。

图9为化合物1形式C的TGA温谱图。

图10为化合物1形式D的XRPD图案。

图11为化合物1形式D的TGA温谱图。

图12为化合物1形式E的XRPD图案。

图13为化合物1形式E的TGA温谱图。

图14为化合物1形式F的XRPD图案。

图15为化合物1形式F的TGA温谱图。

图16为化合物1形式G的XRPD图案。

图17为化合物1形式G的TGA温谱图。

图18为化合物1形式H的XRPD图案。

图19为化合物1形式K的XRPD图案。

图20为化合物1形式K的DSC温谱图。

图21为化合物1形式K的TGA温谱图。

图22为化合物1形式O的XRPD图案。

图23为化合物1形式P的XRPD图案。

图24为化合物1形式P的DSC温谱图。

图25为化合物1形式Q的XRPD图案。

图26为化合物1形式Q的DSC温谱图。

图27为化合物1形式Q的TGA温谱图。

图28为化合物1富马酸盐形式A+化合物1形式A(游离碱形式)的XRPD图案。

图29为化合物1半富马酸盐形式B的XRPD图案。

图30为化合物1半富马酸盐形式B的DSC温谱图。

图31为化合物1半富马酸盐形式B的TGA温谱图。

图32为化合物1半富马酸盐形式B的DVS等温线图。

图33A-图33D为热台显微照片，其展示化合物1半富马酸盐形式B(A)在26.4℃下结晶形式未改变，(B)在209.6℃下结晶形式未改变，(C)在222.1℃下有一些熔化，和(D)在223.1℃下完全熔化和一些变黑，表明分解。

图34为化合物1HCl形式A的XRPD图案。

图35为化合物1HCl形式B的XRPD图案。

图36为化合物1HCl形式C的XRPD图案。

图37为化合物1HCl形式D的XRPD图案。

图38为化合物1形式A的指标化结果，包括与分配的消光符号、晶胞参数和导出量一致的列成表格的空间群。

图39为化合物1形式B的指标化结果，包括与分配的消光符号、晶胞参数和导出量一致的列成表格的空间群。

图40为化合物1形式D的指标化结果，包括与分配的消光符号、晶胞参数和导出量一致的列成表格的空间群。

图41为化合物1形式H的指标化结果，包括与分配的消光符号、晶胞参数和导出量一致的列成表格的空间群。

图42为化合物1形式O的指标化结果，包括与分配的消光符号、晶胞参数和导出量一致的列成表格的空间群。

图43为化合物1形式P的指标化结果，包括与分配的消光符号、晶胞参数和导出量一致的列成表格的空间群。

图44为化合物1形式Q的指标化结果，包括与分配的消光符号、晶胞参数和导出量一致的列成表格的空间群。

图45为化合物1半富马酸盐形式B的指标化结果，包括与分配的消光符号、晶胞参数和导出量一致的列成表格的空间群。

图46为化合物1HCl形式A的指标化结果，包括与分配的消光符号、晶胞参数和导出量一致的列成表格的空间群。

图47为化合物1HCl形式B的指标化结果，包括与分配的消光符号、晶胞参数和导出量一致的列成表格的空间群。

图48为化合物1磷酸盐形式A的XRPD图案。

图49为化合物1形式I的XRPD图案。

图50为化合物1形式J的XRPD图案。

图51为化合物1形式L的XRPD图案。

图52为化合物1形式M的XRPD图案。

图53为化合物1形式N的XRPD图案。

图54为在DMSO-d₆中化合物1半富马酸盐形式B的¹H NMR波谱。

图55为在DMSO-d₆中化合物1形式A的¹H NMR波谱。

图56为在DMSO-d₆中化合物1形式K的¹H NMR波谱。

具体实施方式

定义、缩写和首字母缩写

分析技术

缩写/首字母缩写	全名/描述
		DSC	差示扫描量热法
DVS	动态(水)蒸气吸附
		HSM	热台显微镜法
NMR	核磁共振波谱法
		OM	光学显微镜法
PLM	偏光显微镜法
		TGA	热重分析法或热重分析
XRPD	X射线粉末衍射

实验技术

缩写/首字母缩写	全名/描述
		CC	急剧冷却(Crashcooling)
CP	急剧沉淀(Crashprecipitation)
		FC	快速冷却
FE	快速蒸发
		RC	反应结晶
SC	缓慢冷却
		SE	缓慢蒸发
VD	蒸气扩散
		VS	蒸气压力

杂项

缩写/首字母缩写	全名/描述
		～	约或大约
API	活性药物成分
		B/E	双折射和消光
Endo/endo	吸热或吸热的
		eq	当量
Exo/exo	放热或放热的
		FB	游离碱
FF	游离形式
		frz	冷冻机
LIMS	实验室信息管理系统
		Max/max	最大值或最大
Obs	观察
		PO	优选方向
ppt	沉淀物或沉淀
		ref	冷藏机
RH	相对湿度
		RT	室温
Soln/soln	溶液
		vac	真空
wt％	重量百分比

溶剂

缩写/首字母缩写	全名/描述
		ACN	乙腈
AcOH	乙酸
		DCM	二氯甲烷
DMSO	二甲亚砜
		EtOAc	乙酸乙酯
EtOH	乙醇
		HFIPA	六氟异丙醇
IPA	异丙醇、2-丙醇
		MEK	甲乙酮
MeOH	甲醇
		MTBE	甲基叔丁基醚
TFE	2,2,2-三氟乙醇
		THF	四氢呋喃

如本文所用，除非另外指出，否则以下定义将适用。

出于本发明的目的，根据元素周期表(CAS版,Handbook of Chemistry andPhysics,第95版)来鉴定化学元素。此外，在"Organic Chemistry",第2版,ThomasSorrell,University Science Books,Sausalito:2006和"March’s Advanced OrganicChemistry",第7版,编辑Smith,M.B.和March,J.,John Wiley&Sons,New York:2013中描述了有机化学的一般原理，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。

如本文所用，术语“低/有限/显著的吸湿性”是指材料在规定的RH范围内表现出<0.5/<2.0/≥2.0wt％吸水率。

如本文所用，术语“化学计量水合物”是指在扩大的RH范围内具有确定的水含量的结晶材料。典型的化学计量水合物是半水合物、一水合物、倍半水合物、二水合物等。

如本文所用，术语“可变水合物”是指在扩大的RH范围内具有可变的水含量但没有相变的结晶材料。

如本文所用，被称为“形式”的化学术语是指由单相组成的化合物或其盐。

如本文所用，术语“低/有限/中等/良好/高溶解度”是指材料的溶解度<1/1-20/20-100/100-200/>200mg/mL。

如本文所用，术语“结晶”是指产生的XRPD图案具有尖锐的峰(类似于仪器峰宽)并且相对于峰具有弱的漫散射的材料。

如本文所用，术语“无序结晶”是指产生的XRPD图案具有宽峰(相对于仪器峰宽)和/或相对于峰具有强的漫散射的材料。无序材料可能是：

1)微晶，

2)缺陷密度大的结晶；

3)结晶相与X射线非晶相的混合物，或

4)以上的组合。

如本文所用，术语“信号不足”意指样品的光谱分析产生的光谱或图案(输出)具有不足以高于预期背景噪声的信号。

如本文所用，术语“单晶相”是指由于存在指示单一晶胞的布拉格峰(Bragg peak)而被判断为含有单一结晶形式的证据的XRPD图案。指标化是将米勒指数(Miller index)标记分配给衍射图中的每个峰的过程。同样，在指标化的过程中确定晶体晶胞的尺寸和形状。

如本文所用，术语“浆液”是指通过在环境条件下将足够的固体加入到给定的溶剂中以使得存在未溶解的固体而制备的悬浮液。典型的浆液包括在密封小瓶中在给定的温度下长时间搅动(通常是通过搅拌或振荡)，这个动作又称为“成浆”。典型地，在给定的时间段后，使用本文所述的方法回收固体。

如本文所用，术语“X射线非晶形”或“非晶形”是指存在漫散射但在XRPD图案中没有布拉格峰的证据的材料。

如本文所用，术语“结晶”是指一种固态化合物，其具有晶体特征性的原子、离子或分子的周期性且重复的三维内部排列，例如，排列成具有刚性长程序的固定几何图案或晶格。术语结晶不一定意指该化合物以晶体形式存在，而是它具有这种晶体状的内部结构排列。

如本文所用，术语“基本上结晶”是指固体材料主要以具有刚性长程序的固定几何图案或晶格排列。例如，基本上结晶的材料具有大于约85％的结晶度(例如，大于约90％的结晶度，大于约95％的结晶度或大于约99％的结晶度)。还应注意，术语“基本上结晶”包括在上一段中定义的描述词“结晶”。

出于本发明的目的，“患者”包括人和任何其它动物，特别是哺乳动物和其它生物。因此，所述方法适用于人类疗法和兽医应用。在一个优选的实施方案中，患者是哺乳动物，并且在最优选的实施方案中，患者是人。优选的哺乳动物的实例包括小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马和灵长类动物。

“激酶依赖性疾病或疾患”是指取决于一种或多种激酶的活性的病理学疾患。激酶直接或间接参与多种细胞活动的信号转导通路，包括增殖、粘附、迁移、分化和侵袭。与激酶活性有关的疾病包括肿瘤生长、支持实体瘤生长的病理性新血管形成，以及与其它涉及过度局部血管形成的疾病(例如眼部疾病(糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性等)和炎症(牛皮癣、类风湿关节炎等))相关。

“治疗有效量”是本发明的结晶形式或结晶盐形式在施用于患者时改善疾病症状的量。构成“治疗有效量”的本发明的结晶形式或结晶盐形式的量将根据化合物、疾病状态和它的严重性、待治疗患者的年龄等而变化。治疗有效量可以由本领域的普通技术人员根据他自己的知识和本公开内容按常规来确定。

短语“药学上可接受的”在本文中用以指在合理的医学判断范围内，适合与人类和动物的组织接触而不会有过度的毒性、刺激性、过敏反应、免疫原性或其它问题或并发症，与合理的收益风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所用，短语“药学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或封装材料。赋形剂通常是安全的，无毒的，在生物学上或其它方面都不是不合需要的，并且包括兽用和人类医用可接受的赋形剂。在一个实施方案中，每种组分是如本文所定义的“药学上可接受的”。参见例如Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第21版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,Pa.,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients,第6版；Rowe等人编辑；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2009；Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版；Ash及Ash编辑；Gower PublishingCompany:2007；Pharmaceutical Pref or mulation and Formulation,第2版；Gibson编辑；CRC Press LLC:Boca Raton,Fla.,2009。

“癌症”是指细胞增生性疾病状态，包括但不限于：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；头颈部：头颈部鳞状细胞癌、喉和下咽癌、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、唾液腺癌、口腔和口咽癌；肺：支气管癌(鳞状细胞癌肺癌、未分化小细胞肺癌、未分化大细胞肺癌、肺腺癌、非小细胞肺癌)、肺泡(细支气管)癌、肺泡肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；结肠：结直肠癌、腺癌、胃肠道间质瘤、淋巴瘤、类癌、图氏综合征(TurcotSyndrome)；胃肠道：胃癌、胃食管连接处腺癌、食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤(vipoma))、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤(Karposi'ssarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；乳腺：转移性乳腺癌、原位导管癌、浸润性导管癌、管状癌、髓样癌、粘液癌、原位小叶癌、三阴性乳腺癌；泌尿生殖道：肾脏(腺癌、威尔姆氏肿瘤(Wilm'stumor)[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病、肾细胞癌、转移性肾细胞癌)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌、尿路上皮癌)、前列腺(腺癌、肉瘤、去势抵抗性前列腺癌、骨转移、与去势抵抗性前列腺癌相关的骨转移)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)、透明细胞癌、乳头状癌、阴茎癌、阴茎鳞状细胞癌；肝：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤软骨瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨肌瘤样纤维瘤和巨细胞瘤；甲状腺：甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、许特尔细胞癌(hurthle cell cancer)和未分化甲状腺癌；神经系统：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)、NF1、神经纤维瘤病、丛状神经纤维瘤；妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、颗粒-卵泡膜细胞瘤、支持-间质细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌瘤)；血液学：血液(髓性白血病[急性和慢性]、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、骨髓纤维化、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、霍奇金病(Hodgkin's disease)、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、色素痣、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；和肾上腺：神经母细胞瘤。因此，如本文提供的术语“癌细胞”包括受以上确定的任一种疾患折磨的细胞。在一些实施方案中，如本文公开的化合物或组合可用于治疗疾病，包括HIV、镰状细胞病、移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病和镰状细胞性贫血。

通常，本申请中使用的术语是基于国际纯粹与应用化学联合会(theinternational union of pure and applied chemistry，IUPAC)所采用的命名约定。本文所示的化学结构是使用

制备的。在本文结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何开放价表示存在氢原子。

实施方案

在一方面，本发明涉及一种化合物1的结晶固体形式

化合物1

所述化合物1为1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-甲氧基-6-(甲基氨甲酰基)喹啉-4-基]氧基苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺或N'-(4-氟苯基)-N-[4-[7-甲氧基-6-(甲基氨甲酰基)喹啉-4-基]氧基苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺，或其盐、溶剂化物或水合物。

在这个方面的一些实施方案中，盐为无机盐、有机盐、药学上可接受的盐或手性盐。

在一方面，本发明涉及一种化合物1的结晶固体形式

化合物1

所述化合物1为1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-甲氧基-6-(甲基氨甲酰基)喹啉-4-基]氧基苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺或N'-(4-氟苯基)-N-[4-[7-甲氧基-6-(甲基氨甲酰基)喹啉-4-基]氧基苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺，或其水合物或溶剂化物。

在这个方面的一个实施方案中，化合物1的所述结晶固体形式被表征为形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式K、形式O或形式Q。

在一个实施方案中，结晶固体被表征为化合物1形式A。

在另一实施方案中，化合物1形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.20上具有以下峰中的一个或多个，其中所述一个或多个峰选自5.48、9.93、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、12.25、12.62、14.33、14.67、15.33、16.02、16.51、16.77、18.07、19.09、19.34、19.60、20.00、20.46、20.85、21.45、21.55、21.76、22.16、22.35、22.58、22.87、23.79、24.11、24.29、24.35、24.87、25.42、25.81、26.09、26.72、27.04、27.44、27.77、27.98、28.19和28.56。

在另一实施方案中，化合物1形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.20上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自5.48、9.93、11.36、11.79、12.04、12.62、14.33、14.67、15.33、16.51、18.07、19.09、20.00、21.55、22.35、22.58、24.29、24.35、24.87、28.19和28.56。

在另一实施方案中，化合物1形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.20上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、14.33、18.07、19.09、20.00、22.58、24.87和28.19。

在又一实施方案中，化合物1形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.20上具有所有以下峰，其中所述峰为10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、14.33、18.07、19.09、20.00、22.58、24.87和28.19。

在另一实施方案中，化合物1形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.20上具有所有以下峰，其中所述峰为5.48、9.93、11.36、11.79、12.04、12.62、14.33、14.67、15.33、16.51、18.07、19.09、20.00、21.55、22.35、22.58、24.29、24.35、24.87、28.19和28.56。

在另一实施方案中，化合物1形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.20上具有所有以下峰，其中所述峰为5.48、9.93、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、12.25、12.62、14.33、14.67、15.33、16.02、16.51、16.77、18.07、19.09、19.34、19.60、20.00、20.46、20.85、21.45、21.55、21.76、22.16、22.35、22.58、22.87、23.79、24.11、24.29、24.35、24.87、25.42、25.81、26.09、26.72、27.04、27.44、27.77、27.98、28.19和28.56。

在另一实施方案中，化合物1形式A的特征在于基本上与图1相同的XRPD图案。

在一个实施方案中，化合物1形式A的特征在于在DSC温谱图中在超过200℃的温度下的吸热。在一个实施方案中，化合物1形式A的特征在于在DSC温谱图中存在起始温度超过200℃的吸热。

在另一实施方案中，化合物1形式A的特征在于在TGA温谱图中在超过200℃的温度下具有重量损失。

在另一实施方案中，化合物1形式A的特征在于当从5％相对湿度的环境变成95％相对湿度的环境时，如通过DVS分析所测定，重量增加约0.8至约1.0wt％。

在一个实施方案中，结晶固体被表征为化合物1形式B。

在一个实施方案中，化合物1形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自4.76、9.58、10.49、10.97、11.27、12.10、13.26、13.52、14.52、15.15、15.42、16.69、17.29、17.92、18.34、19.05、19.25、19.48、20.04、20.59、20.90、21.39、21.84、22.25、22.68、22.84、23.12、23.32、23.60、24.03、24.79、25.32、25.65、25.88、26.50、26.79、27.25、28.55和29.49。

在一个实施方案中，化合物1形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自9.58、10.49、11.27、12.10、13.26、13.52、15.15和16.69。

在另一实施方案，化合物1形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自10.49、12.10、13.26和13.52。

在又一实施方案中，化合物1形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为10.49、12.10、13.26和13.52。

在再一实施方案中，化合物1形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为9.58、10.49、11.27、12.10、13.26、13.52、15.15和16.69。

在再一实施方案中，化合物1形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为4.76、9.58、10.49、10.97、11.27、12.10、13.26、13.52、14.52、15.15、15.42、16.69、17.29、17.92、18.34、19.05、19.25、19.48、20.04、20.59、20.90、21.39、21.84、22.25、22.68、22.84、23.12、23.32、23.60、24.03、24.79、25.32、25.65、25.88、26.50、26.79、27.25、28.55和29.49。

在再一实施方案中，化合物1形式B的特征在于基本上与图6相同的XRPD图案。

在一个实施方案中，化合物1形式B的特征在于在TGA温谱图中在38-92℃的温度之间具有约0.3wt％的第一重量损失，以及在92-188℃的温度之间具有约11.2wt％的第二重量损失。

在一个实施方案中，结晶固体被表征为化合物1形式C。

在一个实施方案中，化合物1形式C的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自3.89、4.63、7.95、9.31、10.54、10.87、11.14、11.31、11.49、11.75、12.22、12.96、13.59、13.84、14.01、14.62、14.79、15.46、15.86、16.07、16.61、16.73、16.88、17.64、18.13、18.73、19.10、19.42、19.75、20.09、20.47、21.00、21.65、21.95、22.47、23.11、23.46、23.77、24.84、25.17、26.14、26.48、26.88、27.72、28.35、28.70和28.96。

在一个实施方案中，化合物1形式C的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自3.89、7.95、9.31、10.54、12.96、16.61、17.64和20.47。

在另一实施方案，化合物1形式C的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自3.89、7.95、9.31和17.64。

在又一实施方案中，化合物1形式C的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为3.89、7.95、9.31和17.64。

在再一实施方案中，化合物1形式C的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为3.89、7.95、9.31、10.54、12.96、16.61、17.64和20.47。

在再一实施方案中，化合物1形式C的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为3.89、4.63、7.95、9.31、10.54、10.87、11.14、11.31、11.49、11.75、12.22、12.96、13.59、13.84、14.01、14.62、14.79、15.46、15.86、16.07、16.61、16.73、16.88、17.64、18.13、18.73、19.10、19.42、19.75、20.09、20.47、21.00、21.65、21.95、22.47、23.11、23.46、23.77、24.84、25.17、26.14、26.48、26.88、27.72、28.35、28.70和28.96。

在再一实施方案中，化合物1形式C的特征在于基本上与图8相同的XRPD图案。

在一个实施方案中，化合物1形式C的特征在于在TGA温谱图中在40-75℃的温度之间具有约0.4wt％的第一重量损失、在75-154℃的温度之间具有约13.8wt％的第二重量损失，以及在190-220℃的温度之间具有约1.9wt％的第三重量损失。

在一个实施方案中，结晶固体被表征为化合物1形式D。

在一个实施方案中，化合物1形式D的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自5.08、5.43、7.00、9.62、10.21、10.90、12.31、13.66、14.06、14.70、15.35、16.06、16.39、17.89、18.17、18.35、18.53、18.80、18.96、19.15、19.50、20.09、20.37、20.58、20.93、21.31、21.79、21.97、22.30、22.91、23.12、23.26、23.62、23.93、24.37、24.77、24.99、25.39、25.96、26.62、27.10、27.53、28.05、28.38、28.78、29.09、29.38和29.64。

在一个实施方案中，化合物1形式D的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自5.43、7.00、10.21、18.96、23.62、24.99、26.62、27.10和29.64。

在另一实施方案，化合物1形式D的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自5.43、7.00、10.21和29.64。

在又一实施方案中，化合物1形式D的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为5.43、7.00、10.21和29.64。

在再一实施方案中，化合物1形式D的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为5.43、7.00、10.21、18.96、23.62、24.99、26.62、27.10和29.64。

在再一实施方案中，化合物1形式D的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为5.08、5.43、7.00、9.62、10.21、10.90、12.31、13.66、14.06、14.70、15.35、16.06、16.39、17.89、18.17、18.35、18.53、18.80、18.96、19.15、19.50、20.09、20.37、20.58、20.93、21.31、21.79、21.97、22.30、22.91、23.12、23.26、23.62、23.93、24.37、24.77、24.99、25.39、25.96、26.62、27.10、27.53、28.05、28.38、28.78、29.09、29.38和29.64。

在再一实施方案中，化合物1形式D的特征在于基本上与图10相同的XRPD图案。

在另一实施方案，化合物1形式D的特征在于在TGA温谱图中在38-130℃的温度之间具有约13.5wt％的重量损失。

在一个实施方案中，结晶固体被表征为化合物1形式E。

在一个实施方案中，化合物1形式E的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自5.16、6.13、9.77、10.37、10.82、11.69、13.73、14.34、14.79、15.47、15.79、16.33、16.64、16.82、17.60、17.89、18.16、18.72、19.09、19.59、20.65、21.73、22.10、22.72、23.23、23.54、23.79、24.78、25.13、26.37、26.91、29.12和29.95。

在一个实施方案中，化合物1形式E的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.13、9.77、10.37、13.73、14.79、26.37、29.12和29.95。

在另一实施方案，化合物1形式E的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自10.37、14.79、26.37和29.95。

在又一实施方案中，化合物1形式E的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为10.37、14.79、26.37和29.95。

在再一实施方案中，化合物1形式E的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.13、9.77、10.37、13.73、14.79、26.37、29.12和29.95。

在再一实施方案中，化合物1形式E的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为5.16、6.13、9.77、10.37、10.82、11.69、13.73、14.34、14.79、15.47、15.79、16.33、16.64、16.82、17.60、17.89、18.16、18.72、19.09、19.59、20.65、21.73、22.10、22.72、23.23、23.54、23.79、24.78、25.13、26.37、26.91、29.12和29.95。

在再一实施方案中，化合物1形式E的特征在于基本上与图12相同的XRPD图案。

在另一实施方案，化合物1形式E的特征在于在TGA温谱图中在60-130℃的温度之间具有约8.2wt％的重量损失。

在一个实施方案中，结晶固体被表征为化合物1形式F。

在一个实施方案中，化合物1形式F的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自5.85、7.44、8.56、10.95、11.75、12.28、13.65、14.48、14.94、15.61、16.27、16.68、17.84、18.39、19.25、19.52、20.30、21.62、22.07、22.83、23.58、24.33、25.93、26.20、26.48、27.79、29.2和29.9。

在一个实施方案中，化合物1形式F的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自7.44、8.56、13.65、16.27、19.25、25.93、29.2和29.9。

在另一实施方案，化合物1形式F的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自7.44、8.56、13.65和29.9。

在又一实施方案中，化合物1形式F的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为7.44、8.56、13.65和29.9。

在再一实施方案中，化合物1形式F的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为7.44、8.56、13.65、16.27、19.25、25.93、29.2和29.9。

在再一实施方案中，化合物1形式F的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为5.85、7.44、8.56、10.95、11.75、12.28、13.65、14.48、14.94、15.61、16.27、16.68、17.84、18.39、19.25、19.52、20.30、21.62、22.07、22.83、23.58、24.33、25.93、26.20、26.48、27.79、29.2和29.9。

在一个实施方案中，化合物1形式F的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自5.85、7.44、8.56、10.95、11.75、12.28、13.65、14.48、14.94、15.61、16.27、16.68、17.84、18.39、19.25、19.52、20.30、21.62、22.07、22.83、23.58、24.33、25.93、26.20、26.48和27.79。

在一个实施方案中，化合物1形式F的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自7.44、8.56、13.65、16.27、19.25和25.93。

在另一实施方案，化合物1形式F的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自7.44、8.56和13.65。

在又一实施方案中，化合物1形式F的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为7.44、8.56和13.65。

在再一实施方案中，化合物1形式F的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为7.44、8.56、13.65、16.27、19.25和25.93。

在再一实施方案中，化合物1形式F的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为5.85、7.44、8.56、10.95、11.75、12.28、13.65、14.48、14.94、15.61、16.27、16.68、17.84、18.39、19.25、19.52、20.30、21.62、22.07、22.83、23.58、24.33、25.93、26.20、26.48和27.79。

在再一实施方案中，化合物1形式F的特征在于基本上与图14相同的XRPD图案。

在另一实施方案，化合物1形式F的特征在于在TGA温谱图中在38-77℃的温度之间具有约0.1wt％的第一重量损失，以及在77-178℃的温度之间具有约14.4wt％的第二重量损失。

在一个实施方案中，结晶固体被表征为化合物1形式G。

在一个实施方案中，化合物1形式G的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自4.72、6.71、9.47、11.51、11.84、13.04、14.40、15.12、16.03、16.28、16.51、17.04、17.85、18.04、18.73、19.29、19.49、19.73、20.72、21.10、22.61、23.16、24.10、25.49、26.47、27.25、27.84、30.3和30.7。

在一个实施方案中，化合物1形式G的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.71、9.47、14.40、17.04、17.85、21.10、30.3和30.7。

在另一实施方案，化合物1形式G的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.71、9.47、30.3和30.7。

在又一实施方案中，化合物1形式G的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.71、9.47、30.3和30.7。

在再一实施方案中，化合物1形式G的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.71、9.47、14.40、17.04、17.85、21.10、30.3和30.7。

在再一实施方案中，化合物1形式G的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为4.72、6.71、9.47、11.51、11.84、13.04、14.40、15.12、16.03、16.28、16.51、17.04、17.85、18.04、18.73、19.29、19.49、19.73、20.72、21.10、22.61、23.16、24.10、25.49、26.47、27.25、27.84、30.3和30.7。

在一个实施方案中，化合物1形式G的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自4.72、6.71、9.47、11.51、11.84、13.04、14.40、15.12、16.03、16.28、16.51、17.04、17.85、18.04、18.73、19.29、19.49、19.73、20.72、21.10、22.61、23.16、24.10、25.49、26.47、27.25和27.84。

在一个实施方案中，化合物1形式G的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.71、9.47、14.40、17.04、17.85和21.10。

在另一实施方案，化合物1形式G的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.71和9.47。

在又一实施方案中，化合物1形式G的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.71和9.47。

在再一实施方案中，化合物1形式G的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.71、9.47、14.40、17.04、17.85和21.10。

在再一实施方案中，化合物1形式G的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为4.72、6.71、9.47、11.51、11.84、13.04、14.40、15.12、16.03、16.28、16.51、17.04、17.85、18.04、18.73、19.29、19.49、19.73、20.72、21.10、22.61、23.16、24.10、25.49、26.47、27.25和27.84。

在再一实施方案中，化合物1形式G的特征在于基本上与图16相同的XRPD图案。

在一个实施方案中，化合物1形式G的特征在于在TGA温谱图中在40-165℃的温度之间具有约20.8wt％的重量损失。

在一个实施方案中，结晶固体被表征为化合物1形式H。

在另一实施方案，化合物1形式H的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.30、10.79、11.42、11.73、12.63、14.01、14.29、14.67、15.74、16.41、17.23、17.52、18.01、18.31、18.56、19.04、19.67、19.80、20.32、20.72、21.53、21.69、21.95、22.47、23.14、23.53、24.33、24.84、25.13、25.38、25.69、26.75、27.48、28.19、28.70、29.09和29.60。

在另一实施方案，化合物1形式H的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.30、11.42、11.73、17.52、18.01、18.56、21.95和25.69。

在另一实施方案，化合物1形式H的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.30、17.52、18.56和25.69。

在又一实施方案中，化合物1形式H的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.30、17.52、18.56和25.69。

在再一实施方案中，化合物1形式H的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.30、11.42、11.73、17.52、18.01、18.56、21.95和25.69。

在再一实施方案中，化合物1形式H的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.30、10.79、11.42、11.73、12.63、14.01、14.29、14.67、15.74、16.41、17.23、17.52、18.01、18.31、18.56、19.04、19.67、19.80、20.32、20.72、21.53、21.69、21.95、22.47、23.14、23.53、24.33、24.84、25.13、25.38、25.69、26.75、27.48、28.19、28.70、29.09和29.60。

在再一实施方案中，化合物1形式H的特征在于基本上与图18相同的XRPD图案。

在一个实施方案中，结晶固体被表征为化合物1形式I。

在又一实施方案中，化合物1形式I的特征在于基本上与图49相同的XRPD图案。

在一个实施方案中，结晶固体被表征为化合物1形式J。

在又一实施方案中，化合物1形式J的特征在于基本上与图50相同的XRPD图案。

在一个实施方案中，结晶固体被表征为化合物1形式K。

在一个实施方案中，化合物1形式K的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自5.73、6.39、8.10、11.53、11.78、12.83、14.36、15.56、16.25、17.42、18.17、19.07、19.70、19.89、20.53、21.11、21.55、22.34、22.50、23.24、23.76、24.50、25.94、26.42、27.76和28.28。

在一个实施方案中，化合物1形式K的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.39、8.10、11.53、19.89、21.11、22.34、24.50和26.42。

在另一实施方案，化合物1形式K的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.39、8.10、22.34和24.50。

在又一实施方案中，化合物1形式K的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.39、8.10、22.34和24.50。

在再一实施方案中，化合物1形式K的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.39、8.10、11.53、19.89、21.11、22.34、24.50和26.42。

在再一实施方案中，化合物1形式K的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为5.73、6.39、8.10、11.53、11.78、12.83、14.36、15.56、16.25、17.42、18.17、19.07、19.70、19.89、20.53、21.11、21.55、22.34、22.50、23.24、23.76、24.50、25.94、26.42、27.76和28.28。

在再一实施方案中，化合物1形式K的特征在于基本上与图19相同的XRPD图案。

在另一实施方案，化合物1形式K的特征在于在DSC温谱图中在约226℃的温度下的吸热。

在另一实施方案，化合物1形式K的特征在于在TGA温谱图中在40-180℃的温度之间具有约0.2wt的重量损失％。

在一个实施方案中，结晶固体被表征为化合物1形式L。

在又一实施方案中，化合物1形式L的特征在于基本上与图51相同的XRPD图案。

在一个实施方案中，结晶固体被表征为化合物1形式M。

在又一实施方案中，化合物1形式M的特征在于基本上与图52相同的XRPD图案。

在一个实施方案中，结晶固体被表征为化合物1形式N。

在又一实施方案中，化合物1形式N的特征在于基本上与图53相同的XRPD图案。

在一个实施方案中，结晶固体被表征为化合物1形式O。

在一个实施方案中，化合物1形式O的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.10、9.01、9.83、10.68、11.12、11.33、12.25、12.99、13.93、14.51、14.92、15.55、15.79、17.14、17.43、17.58、18.15、18.42、19.35、19.77、20.24、20.71、20.90、21.49、21.68、22.04、22.36、22.78、23.37、23.96、24.39、24.92、25.62、26.20、26.64、26.93、27.32、27.68、27.96、28.26、28.60和28.81。

在一个实施方案中，化合物1形式O的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.10、9.01、14.92、17.14、17.58、23.96、25.62和27.96。

在另一实施方案，化合物1形式O的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.10、14.92、17.14和23.96。

在又一实施方案中，化合物1形式O的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.10、14.92、17.14和23.96。

在再一实施方案中，化合物1形式O的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.10、9.01、14.92、17.14、17.58、23.96、25.62和27.96。

在再一实施方案中，化合物1形式O的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.10、9.01、9.83、10.68、11.12、11.33、12.25、12.99、13.93、14.51、14.92、15.55、15.79、17.14、17.43、17.58、18.15、18.42、19.35、19.77、20.24、20.71、20.90、21.49、21.68、22.04、22.36、22.78、23.37、23.96、24.39、24.92、25.62、26.20、26.64、26.93、27.32、27.68、27.96、28.26、28.60和28.81。

在再一实施方案中，化合物1形式O的特征在于基本上与图22相同的XRPD图案。

在一个实施方案中，结晶固体被表征为化合物1形式P。

在一个实施方案中，化合物1形式P的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自5.99、8.78、9.40、10.12、11.99、14.61、14.87、15.61、15.98、16.32、16.62、17.56、17.62、17.84、18.05、18.43、18.88、19.22、19.72、19.85、20.32、20.91、21.67、22.04、22.39、22.93、23.46、23.71、23.98、24.11、24.43、24.84、25.74、26.39、26.64、26.85、27.77、28.74、29.26、29.55和30.07。

在一个实施方案中，化合物1形式P的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自11.99、14.61、14.87、20.91、21.67、22.04、22.93和26.85。

在再一实施方案中，化合物1形式P的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为11.99、14.61、14.87、20.91、21.67、22.04、22.93和26.85。

在再一实施方案中，化合物1形式P的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为5.99、8.78、9.40、10.12、11.99、14.61、14.87、15.61、15.98、16.32、16.62、17.56、17.62、17.84、18.05、18.43、18.88、19.22、19.72、19.85、20.32、20.91、21.67、22.04、22.39、22.93、23.46、23.71、23.98、24.11、24.43、24.84、25.74、26.39、26.64、26.85、27.77、28.74、29.26、29.55和30.07。

在又一实施方案中，化合物1形式P的特征在于基本上与图23相同的XRPD图案。

在一个实施方案中，结晶固体被表征为化合物1形式Q。

在一个实施方案中，化合物1形式Q的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.11、8.61、9.06、9.74、10.64、10.89、11.24、11.33、12.06、12.24、12.91、13.82、14.46、14.83、15.69、15.76、16.07、17.05、17.31、17.40、17.78、18.16、18.42、18.88、19.08、19.28、19.56、19.84、20.07、20.70、21.04、21.38、21.59、21.91、22.18、22.30、22.58、22.78、23.04、23.23、23.50、23.81、24.01、24.32、24.86、25.43、25.80、26.05、26.20、26.69、27.02、27.44、27.63、27.99、28.48、28.75、29.17和29.36。

在一个实施方案中，化合物1形式Q的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.11、8.61、9.06、9.74、15.69、16.07、20.04和24.01。

在另一实施方案，化合物1形式Q的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自8.61、9.74、16.07和20.04。

在又一实施方案中，化合物1形式Q的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为8.61、9.74、16.07和20.04。

在再一实施方案中，化合物1形式Q的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.11、8.61、9.06、9.74、15.69、16.07、20.04和24.01。

在再一实施方案中，化合物1形式Q的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.11、8.61、9.06、9.74、10.64、10.89、11.24、11.33、12.06、12.24、12.91、13.82、14.46、14.83、15.69、15.76、16.07、17.05、17.31、17.40、17.78、18.16、18.42、18.88、19.08、19.28、19.56、19.84、20.07、20.70、21.04、21.38、21.59、21.91、22.18、22.30、22.58、22.78、23.04、23.23、23.50、23.81、24.01、24.32、24.86、25.43、25.80、26.05、26.20、26.69、27.02、27.44、27.63、27.99、28.48、28.75、29.17和29.36。

在再一实施方案中，化合物1形式Q的特征在于基本上与图25相同的XRPD图案。

在另一实施方案，化合物1形式Q特征在于在DSC温谱图中在194-195℃的温度下的吸热。在另一实施方案，化合物1形式Q特征在于在DSC温谱图中存在起始温度为约194-195℃的吸热。

在另一实施方案，化合物1形式Q的特征在于在TGA温谱图中在120-160℃的温度之间具有约11-12wt％的重量损失。

在另一方面，本发明涉及一种具有如下通用结构的化合物1的结晶盐酸盐形式：

化合物1HCl盐

或其水合物或溶剂化物。

在一个实施方案中，结晶固体被表征为化合物1HCl形式A、化合物1HCl形式B、化合物1HCl形式C或化合物1HCl形式D。在一个实施方案中，结晶固体被表征为化合物1HCl形式A。

在一个实施方案中，化合物1HCl形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自5.19、8.17、9.84、10.10、10.42、11.07、12.52、12.76、12.98、13.49、13.69、13.89、14.31、14.84、15.12、15.68、16.34、16.68、17.08、17.47、17.96、18.49、19.23、19.78、20.31、20.91、21.16、21.42、22.10、22.81、23.18、23.89、24.39、25.20、25.87、26.34、27.06、27.59、28.07、28.4和30.0。

在一个实施方案中，化合物1HCl形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自5.19、13.49、13.69、13.89、14.84、15.12、16.34、16.68、17.47、18.49、20.31、23.18、24.39、25.87、26.34、27.06、28.07、28.4和30.0。

在另一实施方案中，化合物1HCl形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自13.49、17.47、18.49和30.0。

在又一实施方案中，化合物1HCl形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为13.49、17.47、18.49和30.0。

在再一实施方案中，化合物1HCl形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为5.19、13.49、13.69、13.89、14.84、15.12、16.34、16.68、17.47、18.49、20.31、23.18、24.39、25.87、26.34、27.06、28.07、28.4和30.0。

在再一实施方案中，化合物1HCl形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为5.19、8.17、9.84、10.10、10.42、11.07、12.52、12.76、12.98、13.49、13.69、13.89、14.31、14.84、15.12、15.68、16.34、16.68、17.08、17.47、17.96、18.49、19.23、19.78、20.31、20.91、21.16、21.42、22.10、22.81、23.18、23.89、24.39、25.20、25.87、26.34、27.06、27.59、28.07、28.4和30.0。

在一个实施方案中，化合物1HCl形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自5.19、8.17、9.84、10.10、10.42、11.07、12.52、12.76、12.98、13.49、13.69、13.89、14.31、14.84、15.12、15.68、16.34、16.68、17.08、17.47、17.96、18.49、19.23、19.78、20.31、20.91、21.16、21.42、22.10、22.81、23.18、23.89、24.39、25.20、25.87、26.34、27.06、27.59和28.07。

在一个实施方案中，化合物1HCl形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自5.19、13.49、13.69、13.89、14.84、15.12、16.34、16.68、17.47、18.49、20.31、23.18、24.39、25.87、26.34、27.06和28.07。

在另一实施方案中，化合物1HCl形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自13.49、17.47和18.49。

在又一实施方案中，化合物1HCl形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为13.49、17.47和18.49。

在再一实施方案中，化合物1HCl形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为5.19、13.49、13.69、13.89、14.84、15.12、16.34、16.68、17.47、18.49、20.31、23.18、24.39、25.87、26.34、27.06和28.07。

在再一实施方案中，化合物1HCl形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为5.19、8.17、9.84、10.10、10.42、11.07、12.52、12.76、12.98、13.49、13.69、13.89、14.31、14.84、15.12、15.68、16.34、16.68、17.08、17.47、17.96、18.49、19.23、19.78、20.31、20.91、21.16、21.42、22.10、22.81、23.18、23.89、24.39、25.20、25.87、26.34、27.06、27.59和28.07。

在再一实施方案中，化合物1HCl形式A的特征在于基本上与图34相同的XRPD图案。

在一个实施方案中，结晶固体被表征为化合物1HCl形式B。

在一个实施方案中，化合物1HCl形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自8.20、9.72、9.81、10.04、10.56、12.52、12.97、13.32、13.48、13.81、14.35、14.95、15.89、16.63、17.37、17.83、17.99、18.32、19.15、19.31、19.51、19.72、20.17、20.84、21.04、21.15、21.30、21.81、22.02、22.65、23.11、23.40、23.75、24.76、25.34、25.74、26.20、26.90、27.71、27.98、28.34和28.98。

在一个实施方案中，化合物1HCl形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自9.72、15.89、16.63、17.37、18.32、19.51、21.04、21.30、21.81、23.40、24.76、26.20和27.71。

在另一实施方案中，化合物1HCl形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自9.72、17.37、18.32和19.51。

在又一实施方案中，化合物1HCl形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为9.72、17.37、18.32和19.51。

在再一实施方案中，化合物1HCl形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为9.72、15.89、16.63、17.37、18.32、19.51、21.04、21.30、21.81、23.40、24.76、26.20和27.71。

在再一实施方案中，化合物1HCl形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为8.20、9.72、9.81、10.04、10.56、12.52、12.97、13.32、13.48、13.81、14.35、14.95、15.89、16.63、17.37、17.83、17.99、18.32、19.15、19.31、19.51、19.72、20.17、20.84、21.04、21.15、21.30、21.81、22.02、22.65、23.11、23.40、23.75、24.76、25.34、25.74、26.20、26.90、27.71、27.98、28.34和28.98。

在再一实施方案中，化合物1HCl形式B的特征在于基本上与图35相同的XRPD图案。

在一个实施方案中，结晶固体被表征为化合物1HCl形式C。

在再一实施方案中，化合物1HCl形式C的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上的以下峰的一个或多个，其中所述峰为2.5、3.0、4.3、5.1、6.2、6.8、7.3、7.8、8.8、10.6、11.6、12.5、13.3、13.8、15.3、15.7、17.1、17.8、19.0、19.4、20.0、20.5、20.8、21.5、22.2、22.6、23.0、23.5、23.9、25.2、26.2、26.8、27.2、28.0、28.9和29.5。

在一个实施方案中，化合物1HCl形式C的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自2.5、3.0、4.3、6.2、7.3、7.8和29.5。

在另一实施方案中，化合物1HCl形式C的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自2.5、3.0、4.3、11.6、17.1、19.0、20.5、26.8和29.5。

在一个实施方案中，化合物1HCl形式C的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为2.5、3.0、4.3、6.2、7.3、7.8和29.5。

在再一实施方案中，化合物1HCl形式C的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为2.5、3.0、4.3、6.2、7.3、7.8、8.8、11.6、17.1、19.0、20.5、26.8和29.5。

在再一实施方案中，化合物1HCl形式C的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为2.5、3.0、4.3、5.1、6.2、6.8、7.3、7.8、8.8、10.6、11.6、12.5、13.3、13.8、15.3、15.7、17.1、17.8、19.0、19.4、20.0、20.5、20.8、21.5、22.2、22.6、23.0、23.5、23.9、25.2、26.2、26.8、27.2、28.0、28.9和29.5。

在再一实施方案中，化合物1HCl形式C的特征在于基本上与图36相同的XRPD图案。

在一个实施方案中，结晶固体被表征为化合物1HCl形式D。

在再一实施方案中，化合物1HCl形式D的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上的以下峰的一个或多个，其中所述峰为3.47、5.27、6.93、8.21、8.97、9.86、10.16、10.44、10.69、11.28、12.26、12.75、13.27、13.92、14.23、14.54、14.95、15.44、15.58、15.80、16.08、16.25、17.84、18.44、18.65、19.34、19.75、20.13、20.93、21.29、22.05、22.69、22.90、23.69、24.15、24.39、24.60、24.91、25.16、26.27、27.03、27.61和28.37。

在一个实施方案中，化合物1HCl形式D的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自3.47、5.27、10.16、10.69、12.26、14.54、14.95、17.84、20.93、21.29、22.05、22.69、22.90、23.69、24.91和25.16。

在又一实施方案中，化合物1HCl形式D的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为3.47、5.27、10.16、10.69、12.26、14.54、14.95、17.84、20.93、21.29、22.05、22.69、22.90、23.69、24.91和25.16。

在再一实施方案中，化合物1HCl形式D的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为3.47、5.27、6.93、8.21、8.97、9.86、10.16、10.44、10.69、11.28、12.26、12.75、13.27、13.92、14.23、14.54、14.95、15.44、15.58、15.80、16.08、16.25、17.84、18.44、18.65、19.34、19.75、20.13、20.93、21.29、22.05、22.69、22.90、23.69、24.15、24.39、24.60、24.91、25.16、26.27、27.03、27.61和28.37。

在又一实施方案中，化合物1HCl形式D的特征在于基本上与图37相同的XRPD图案。

在一方面，本发明涉及一种具有如下通用结构的化合物1的结晶富马酸盐形式：

化合物1半富马酸盐

或其水合物或溶剂化物，其中所述结晶盐形式为半富马酸盐，即化合物1·0.5富马酸。

在另一方面，本发明涉及一种具有如下通用结构的化合物1的结晶富马酸盐形式：

化合物1富马酸盐

或其水合物或溶剂化物，其中所述结晶盐形式为富马酸盐，即化合物1·富马酸。

在一个实施方案中，结晶固体被表征为化合物1富马酸盐形式A。

在又一实施方案中，化合物1富马酸盐形式A的特征在于基本上与图28相同的XRPD图案。

在一方面，本发明包括一种具有如下结构的化合物1的结晶富马酸盐：

化合物1半富马酸盐

或其水合物或溶剂化物。

在这个方面的一个实施方案中，结晶富马酸盐被表征为化合物1半富马酸盐形式B。

在一个实施方案中，结晶固体被表征为化合物1半富马酸盐形式B。

在一个实施方案中，化合物1半富马酸盐形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上的以下峰的一个或多个，其中所述一个或多个峰选自7.55、7.92、9.08、9.40、10.81、11.18、13.24、13.35、14.47、14.90、15.14、15.89、16.64、16.95、17.14、17.29、17.44、17.79、18.24、18.34、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、24.97、25.17、25.69、26.34、26.75、27.05、27.35、27.50和27.88。

在一个实施方案中，化合物1半富马酸盐形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自7.55、9.08、10.81、13.24、15.89、16.95、17.14、17.29、17.44、18.24、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、26.34、27.05和27.88。

在一个实施方案中，化合物1半富马酸盐形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自9.08、10.81、16.95、17.44、22.29、22.48、23.82、24.37、26.34和27.05。

在一个实施方案中，化合物1半富马酸盐形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为9.08、10.81、16.95、17.44、22.29、22.48、23.82、24.37、26.34和27.05。

在一个实施方案中，化合物1半富马酸盐形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为7.55、9.08、10.81、13.24、15.89、16.95、17.14、17.29、17.44、18.24、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、26.34、27.05和27.88。

在一个实施方案中，化合物1半富马酸盐形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为7.55、7.92、9.08、9.40、10.81、11.18、13.24、13.35、14.47、14.90、15.14、15.89、16.64、16.95、17.14、17.29、17.44、17.79、18.24、18.34、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、24.97、25.17、25.69、26.34、26.75、27.05、27.35、27.50和27.88。

在再一实施方案中，化合物1半富马酸盐形式B的特征在于基本上与图29相同的XRPD图案。

在一个实施方案中，化合物1半富马酸盐形式B的特征在于在DSC温谱图中在约226℃下的吸热。在一个实施方案中，化合物1半富马酸盐形式B的特征在于在DSC温谱图中存在起始温度为约226℃的吸热。

在一个实施方案中，化合物1半富马酸盐形式B的特征在于在TGA温谱图中在约220℃的温度下的重量损失可忽略。

在一个实施方案中，化合物1半富马酸盐形式B的特征在于在从5％相对湿度变成95％相对湿度的环境中，如通过DVS所测量，重量增加约0.2wt％。

在一方面，本发明涉及一种具有如下通用结构的化合物1的结晶磷酸盐形式：

化合物1磷酸盐形式A

或其水合物或溶剂化物，被表征为化合物1磷酸盐形式A。

在一个实施方案中，化合物1磷酸盐形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上的以下峰的一个或多个，其中所述一个或多个峰选自6.3、6.8、10.3、10.5、11.4、12.7、13.8、14.7、15.7、16.1、17.3、17.5、18.1、18.8、19.4、20.3、20.9、21.2、22.1、22.7、23.2、23.6、24.7、25.5、27.4、27.8、28.5、29.1和29.3。

在一个实施方案中，化合物1磷酸盐形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.3、6.8、10.5、12.7、13.8、16.1、17.3、18.1、18.8、19.4、20.3、20.9、21.2、22.1、23.2、24.7、27.4、27.8和28.5。

在另一实施方案中，化合物1磷酸盐形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.3、6.8、13.8、16.1、19.4、20.3、23.2和24.7。

在又一实施方案中，化合物1磷酸盐形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.3、6.8、13.8、16.1、19.4、20.3、23.2和24.7。

在再一实施方案中，化合物1磷酸盐形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.3、6.8、10.5、12.7、13.8、16.1、17.3、18.1、18.8、19.4、20.3、20.9、21.2、22.1、23.2、24.7、27.4、27.8和28.5。

在再一实施方案中，化合物1磷酸盐形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.3、6.8、10.3、10.5、11.4、12.7、13.8、14.7、15.7、16.1、17.3、17.5、18.1、18.8、19.4、20.3、20.9、21.2、22.1、22.7、23.2、23.6、24.7、25.5、27.4、27.8、28.5、29.1和29.3。

在再一实施方案中，化合物1磷酸盐形式A的特征在于基本上与图48相同的XRPD图案。

在一方面，本发明包括一种化合物1的结晶固体形式

化合物1

或其水合物或溶剂化物，所述结晶固体形式根据以下中的至少一个被表征为化合物1形式A：

(i)在XRPD图案中在2θ标度±0.20上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自5.48、9.93、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、12.25、12.62、14.33、14.67、15.33、16.02、16.51、16.77、18.07、19.09、19.34、19.60、20.00、20.46、20.85、21.45、21.55、21.76、22.16、22.35、22.58、22.87、23.79、24.11、24.29、24.35、24.87、25.42、25.81、26.09、26.72、27.04、27.44、27.77、27.98、28.19和28.56；

(ii)在DSC温谱图中存在起始温度超过200℃的吸热；

(iii)在TGA温谱图中在超过200℃的温度下具有重量损失；

(iv)当从5％相对湿度的环境变成95％相对湿度的环境时，如通过DVS分析所测定，重量增加约0.8至约1.0wt％；以及

(v)¹H NMR波谱基本上与图55相同。

在一方面，本发明包括一种化合物1的结晶固体形式

化合物1

或其水合物或溶剂化物，所述结晶固体形式的特征在于以下中的至少一个：

(i)在XRPD图案中在2θ标度±0.20上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自5.48、9.93、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、12.25、12.62、14.33、14.67、15.33、16.02、16.51、16.77、18.07、19.09、19.34、19.60、20.00、20.46、20.85、21.45、21.55、21.76、22.16、22.35、22.58、22.87、23.79、24.11、24.29、24.35、24.87、25.42、25.81、26.09、26.72、27.04、27.44、27.77、27.98、28.19和28.56；

(ii)在DSC温谱图中存在起始温度超过200℃的吸热；

(iii)在TGA温谱图中在超过200℃的温度下具有重量损失；

(iv)当从5％相对湿度的环境变成95％相对湿度的环境时，如通过DVS分析所测定，重量增加约0.8至约1.0wt％；以及

(v)¹H NMR波谱基本上与图55相同。

在这个方面的一个实施方案中，化合物1的所述结晶固体形式被表征为形式A。

在一个实施方案中，化合物1形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.20上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、14.33、18.07、19.09、20.00、22.58、24.87和28.19。

在另一实施方案中，化合物1形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.20上具有所有以下峰，其中所述峰为10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、14.33、18.07、19.09、20.00、22.58、24.87和28.19。

在一个实施方案中，化合物1形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.20上具有所有以下峰，其中所述峰为5.48、9.93、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、12.25、12.62、14.33、14.67、15.33、16.02、16.51、16.77、18.07、19.09、19.34、19.60、20.00、20.46、20.85、21.45、21.55、21.76、22.16、22.35、22.58、22.87、23.79、24.11、24.29、24.35、24.87、25.42、25.81、26.09、26.72、27.04、27.44、27.77、27.98、28.19和28.56。

在一个实施方案中，化合物1形式A根据(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的至少两个被表征为化合物1形式A。

在又一实施方案中，化合物1形式A根据(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的至少三个被表征为化合物1形式A。

在另一实施方案中，化合物1形式A根据(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的全部被表征为化合物1形式A。

在另一方面，本发明包括一种化合物1的结晶固体形式

化合物1

或其水合物或溶剂化物，所述结晶固体形式根据以下中的至少一个被表征为化合物1形式K：

(i)在XRPD图案中在2θ标度±0.20上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.39、8.10、11.53、19.89、21.11、22.34、24.50和26.42；

(ii)在DSC温谱图中存在起始温度为约226℃的吸热；

(iii)在TGA温谱图中在40-180℃的温度之间具有约0.2wt的重量损失％；以及

(v)¹H NMR波谱基本上与图56相同。

在另一方面，本发明包括一种化合物1的结晶固体形式

化合物1

或其水合物或溶剂化物，所述结晶固体形式的特征在于以下中的至少一个：

(i)在XRPD图案中在2θ标度±0.20上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.39、8.10、11.53、19.89、21.11、22.34、24.50和26.42；

(ii)在DSC温谱图中存在起始温度为约226℃的吸热；

(iii)在TGA温谱图中在40-180℃的温度之间具有约0.2wt的重量损失％；以及

(v)¹H NMR波谱基本上与图56相同。

在这个方面的一个实施方案中，化合物1的所述结晶固体形式被表征为形式K。

在一个实施方案中，化合物1形式K的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.39、8.10、22.34和24.50。

在另一实施方案中，化合物1形式K的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.39、8.10、22.34和24.50。

在另一实施方案中，化合物1形式K的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.39、8.10、11.53、19.89、21.11、22.34、24.50和26.42。

在另一实施方案中，化合物1形式K根据(i)、(ii)和(iii)中的至少两个被表征为化合物1形式K。

在又一实施方案中，化合物1形式K根据(i)、(ii)和(iii)中的全部被表征为化合物1形式K。

在另一方面，本发明包括一种化合物1的结晶固体形式

化合物1

或其水合物或溶剂化物，所述结晶固体形式根据以下中的至少一个被表征为化合物1形式Q：

(i)在XRPD图案中在2θ标度±0.20上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.11、8.61、9.06、9.74、15.69、16.07、20.04和24.01；

(ii)在DSC温谱图中存在起始温度为约194-195℃的吸热；以及

(iii)在TGA温谱图中在120-160℃的温度之间具有约11-12wt％的重量损失。

在另一方面，本发明包括一种化合物1的结晶固体形式

化合物1

或其水合物或溶剂化物，所述结晶固体形式的特征在于以下中的至少一个：

(i)在XRPD图案中在2θ标度±0.20上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.11、8.61、9.06、9.74、15.69、16.07、20.04和24.01；

(ii)在DSC温谱图中存在起始温度为约194-195℃的吸热；以及

(iii)在TGA温谱图中在120-160℃的温度之间具有约11-12wt％的重量损失。

在这个方面的一个实施方案中，化合物1的所述结晶固体形式被表征为形式K。

在一个实施方案中，化合物1形式Q的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自8.61、9.74、16.07和20.04。

在另一实施方案中，化合物1形式Q的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为8.61、9.74、16.07和20.04。

在另一实施方案中，化合物1形式Q的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.11、8.61、9.06、9.74、15.69、16.07、20.04和24.01。

在一个实施方案中，化合物1形式Q根据(i)、(ii)和(iii)中的至少两个被表征为化合物1形式Q。

在又一实施方案中，化合物1形式Q根据(i)、(ii)和(iii)中的全部被表征为化合物1形式Q。

在一方面，本发明包括一种化合物1的结晶固体形式

化合物1

或其水合物或溶剂化物，所述结晶固体形式根据以下中的至少一个被表征为化合物1半富马酸盐形式B：

(i)在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自7.55、9.08、10.81、13.24、15.89、16.95、17.14、17.29、17.44、18.24、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、26.34、27.05和27.88；

(ii)在DSC温谱图中存在起始温度为约226℃的吸热；

(iii)在TGA温谱图中在约220℃的温度下的重量损失可忽略；

(iv)在从5％相对湿度变成95％相对湿度的环境中，如通过DVS所测量，重量增加约0.2wt％；以及

(v)¹H NMR波谱基本上与图54相同。

在一方面，本发明包括一种化合物1的结晶固体形式

化合物1

或其水合物或溶剂化物，所述结晶固体形式的特征在于以下中的至少一个：

(i)在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自7.55、9.08、10.81、13.24、15.89、16.95、17.14、17.29、17.44、18.24、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、26.34、27.05和27.88；

(ii)在DSC温谱图中存在起始温度为约226℃的吸热；

(iii)在TGA温谱图中在约220℃的温度下的重量损失可忽略；

(iv)在从5％相对湿度变成95％相对湿度的环境中，如通过DVS所测量，重量增加约0.2wt％；以及

(v)¹H NMR波谱基本上与图54相同。

在这个方面的一个实施方案中，化合物1的所述结晶固体形式被表征为半富马酸盐形式B。

在一个实施方案中，化合物1半富马酸盐形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自9.08、10.81、16.95、17.44、22.29、22.48、23.82、24.37、26.34和27.05。

在一个实施方案中，化合物1半富马酸盐形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为9.08、10.81、16.95、17.44、22.29、22.48、23.82、24.37、26.34和27.05。

在另一实施方案中，化合物1半富马酸盐形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为7.55、9.08、10.81、13.24、15.89、16.95、17.14、17.29、17.44、18.24、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、26.34、27.05和27.88。

在一个实施方案中，化合物1半富马酸盐形式B根据(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的至少两个被表征为化合物1半富马酸盐形式B。

在又一实施方案中，化合物1半富马酸盐形式B根据(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的至少三个被表征为化合物1半富马酸盐形式B。

在再一实施方案中，化合物1半富马酸盐形式B根据(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的全部被表征为化合物1半富马酸盐形式B。

在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本文所述的结晶形式或结晶盐形式和药学上可接受的赋形剂。

在另一方面，本发明涉及一种治疗至少部分地由调节蛋白激酶的体内活性介导的疾病、病症或综合征的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本文所述的结晶形式或结晶盐形式或者本文所述的药物组合物。

在这个方面的一个实施方案中，至少部分地由调节蛋白激酶的体内活性介导的疾病、病症或综合征是癌症。

在一方面，本发明涉及一种用于抑制蛋白激酶的方法，所述方法包括使所述蛋白激酶与本文所述的结晶形式或结晶盐形式接触。

在这个方面的一个实施方案中，蛋白激酶是Axl、Mer、c-Met、KDR或它们的组合。

在又一方面，本发明涉及一种制备化合物1半富马酸盐形式B的方法，所述方法包括使化合物1与富马酸在有机溶剂中接触以形成混合物，并搅拌所述混合物。

在这个方面的一个实施方案中，有机溶剂是丙酮。

在另一实施方案中，将混合物在约50℃的温度下搅拌。

在另一实施方案中，将混合物搅拌6天。

本发明的结晶形式

化合物1形式A

化合物1形式A是在室温下化合物1的可能热力学稳定的无水/非溶剂化形式。本文通过XRPD、DSC、TGA、DVS和热台显微镜法提供了化合物1形式A的表征。

图1中提供了化合物1形式A的XRPD图案，并且下表1中提供了来自该图案的峰的列表。

表1：化合物1形式A的XRPD峰

成功地将化合物1形式的XRPD图案A指标化，这表明该材料主要或仅由单晶相组成。晶胞体积与无水/非溶剂化化合物1一致。

化合物1形式A的晶胞数据：

图2和图3中分别提供了化合物1形式A的DSC和TGA温谱图。TGA指出，高达220℃的重量损失可忽略不计，这与无水/非溶剂化材料一致。DSC温谱图中在约230℃(起始)下的急剧吸热可能与同时熔化和分解对应。化合物1形式A的各种样品的DSC温谱图在吸热起始温度上表现出不一致。吸热起始温度的变化可能是由于伴随的分解。由于分解的干扰，这些吸热起始温度并不代表真正的熔点。

还通过热台显微镜法分析了化合物1形式A(图5A-5D)。加热时的观察结果与本文所述的DSC和TGA数据一致。注意到在约230℃下熔化开始并伴有分解，在约231℃下观察到变色。

通过DVS观察到化合物1形式A的有限吸湿性(图4)。该材料在5％与95％RH之间稳定吸收约0.91wt％的水蒸气。此重量在解吸时全部损失，注意到几乎没有滞后现象。DVS后样品的XRPD指示结晶形式未改变。

化合物1形式A的pKa和logP值的测定由Pion公司/Sirius AnalyticalInstruments有限公司进行。因此，确定化合物1形式A的pKa为5.43±0.4，中性logP为4.50±0.5，并且阳离子logP为1.79±0.8。

化合物1形式B

化合物1形式B是乙酸溶剂化物，是由乙酸与乙醚中的蒸汽扩散实验产生的。

图6中提供了化合物1形式B的XRPD图案，并且下表2中提供了来自该图案的峰的列表。

表2：化合物1形式B的XRPD峰

成功地将XRPD图案指标化，并且晶胞体积大到足够容纳溶剂化化合物1。

化合物1形式B的晶胞数据

化合物1形式B的质子NMR波谱与化合物1的化学结构一致，其中每摩尔API存在1摩尔乙酸。

化合物1形式B的TGA温谱图表明，在92℃与188℃之间，重量损失约为11.2％(图7)。假设重量损失仅对应于乙酸的损失，则此将等于约1.1mol/mol。

基于TGA数据，通过将材料在约200℃下加热约5分钟来进行化合物1形式B的干燥实验。观察到固体变成黑色，表明在那些条件下分解。

化合物1形式C

化合物1形式C是HFIPA溶剂化物，是由从HFIPA与MTBE进行反溶剂沉淀产生的。

图8中提供了化合物1形式C的XRPD图案，并且下表3中提供了来自该图案的峰的列表。

表3：化合物1形式C的XRPD峰

化合物1形式C的质子NMR波谱与化合物1的化学结构一致，并且表明每摩尔API存在0.6摩尔HFIPA和0.05摩尔MTBE。

化合物1形式C的TGA分析显示在75℃与154℃之间重量损失约为13.8％(图9)。假设重量损失与HFIPA的损失相对应，则此相当于约0.5mol/mol。注意到在190℃与220℃之间约1.9％的额外的重量损失，这可能是由于开始分解所致。

化合物1形式D

化合物1形式D是MeOH溶剂化物，是从MeOH中的急剧冷却实验产生的，并作为与化合物1形式A的混合物的次要成分，由MeOH中低于室温的浆液形成。

图10中提供了化合物1形式D的XRPD图案，并且下表4中提供了来自该图案的峰的列表。

表4：化合物1形式D的XRPD峰

成功地将XRPD图案指标化，并且晶胞体积能够容纳与多达3摩尔MeOH溶剂化的化合物1。

化合物1形式D的晶胞数据

化合物1形式D的质子NMR波谱与化合物1的化学结构一致，其中每摩尔API存在2摩尔MeOH。

化合物1形式D的TGA分析表明，该材料在加热后易于脱溶剂，在38℃与130℃之间损失约13.5wt％(图11)。此重量损失相当于约2.6摩尔的MeOH，比通过质子NMR检测到的2摩尔更大的量。因此，TGA引起的重量损失可归因于MeOH和额外的挥发性物质(例如水)的损失。

化合物1形式D在约80-81℃下真空干燥1天，通过XRPD可见，该形式转化为非晶形材料，并带有一些小峰。

化合物1形式E

化合物1形式E是THF溶剂化物，是由THF中的急剧冷却实验和由从THF/水与庚烷进行的急剧沉淀实验产生的。要注意的是，从急剧冷却实验中收集到的固体是白色的，而几乎所有其它化合物1形式都表现出例如棕褐色、褐色或铁锈色的颜色。

图12中提供了化合物1形式E的XRPD图案，并且下表5中提供了来自该图案的峰的列表。

表5：化合物1形式E的XRPD峰

质子NMR波谱与化合物1的化学结构一致，其中每摩尔API存在0.7摩尔THF。

TGA温谱图显示在60℃与130℃之间约8.2％的重量损失(图13)。如果假设THF是唯一的挥发物，则此重量损失对应于约0.7mol/mol，与质子NMR波谱一致。

基于此数据，化合物1形式E在约77℃下真空干燥1天，导致转化为新的无序材料，称为化合物1形式M。

化合物1形式F

化合物1形式F是氯仿溶剂化物(约0.7摩尔氯仿)，是通过从氯仿和在氯仿中的RT浆液缓慢蒸发产生的(与化合物1形式L的混合物)。

图14中提供了化合物1形式F的XRPD图案，并且下表6中提供了来自该图案的峰的列表。

表6：化合物1形式F的XRPD峰

化合物1形式F的质子NMR波谱与化合物1的化学结构一致，其中每摩尔API存在0.7摩尔氯仿。

化合物1形式F的TGA温谱图显示在77℃与178℃之间约14.4％的重量损失，如果那仅是挥发性物质，则相当于损失0.7mol/mol氯仿(图15)。

基于TGA数据，进行干燥实验，其中将化合物1形式F在约175℃下加热约13分钟。该物质完全转化为新物质，称为化合物1形式K。要注意的是，在加热实验过程中观察到变色为黄色和褐色。

化合物1形式G

类似于化合物1形式F，化合物1形式G也是氯仿溶剂合物(约1摩尔氯仿)，是在低于室温的温度下从氯仿沉淀产生的。

图16中提供了化合物1形式G的XRPD图案，并且下表7中提供了来自该图案的峰的列表。

表7：化合物1形式G的XRPD峰

化合物1形式G的质子NMR波谱与化合物1的化学结构一致，其中存在0.9mol/mol氯仿。

如图17所示，化合物1形式G的TGA温谱图显示在40℃与165℃之间约20.8％的重量损失。假设氯仿是唯一的挥发物，这相当于约1.2摩尔，略高于通过质子NMR检测到的0.9摩尔。这可能表明在进行NMR分析之前少量的额外挥发物(例如水)或材料进行部分干燥。要注意的是，化合物1形式G的TGA重量损失开始于比化合物1形式F更低的温度(40℃对77℃)，这表明在环境条件下可能部分干燥。

将化合物1形式G的样品在约175℃下加热约10分钟，类似于化合物1形式F的干燥条件。此实验导致转化为相同形式，即化合物1形式K。

化合物1形式H

化合物1形式H可能是DCM溶剂化物，是通过对非晶形化合物1与DCM施加蒸汽压产生的。

图18中提供了化合物1形式H的XRPD图案，并且下表8中提供了来自该图案的峰的列表。

表8：化合物1形式H的XRPD峰

成功地将XRPD图案指标化，并且晶胞体积能够容纳化合物1与多达1摩尔DCM。

化合物1形式H的晶胞数据

最初在用溶剂湿润的同时通过XRPD分析样品。将固体在环境条件下风干约2小时，以除去会干扰表征的残留溶剂；但是，该材料部分脱溶剂，转化为具有类似于化合物1形式H与化合物1形式A的混合物的峰的无序材料。因此，化合物1形式H在环境条件下表现出较差的物理稳定性，并且没有进一步表征。

化合物1形式K

化合物1形式K由无水/非溶剂化化合物1组成，是通过在约175℃下干燥两种不同的氯仿溶剂化物化合物1形式F和G产生的。

图19中提供了化合物1形式K的XRPD图案，并且下表9中提供了来自该图案的峰的列表。

表9：化合物1形式K的XRPD峰

化合物1形式K的质子NMR波谱与化合物1的化学结构一致，并且未显示分解迹象(检测到可忽略的氯仿)。

图20和图21中分别呈现了化合物1形式K的DSC和TGA温谱图。通过TGA观察到，高达180℃的重量损失可忽略不计，这与无水/非溶剂化材料一致。通过DSC在约220℃(起始)下的吸热可能与同时熔化和分解对应。

化合物1形式O

化合物1形式O可能是化合物1的TFE溶剂化物，是由含TFE的溶剂系统中的一次或多次盐筛选实验产生的。

图22中提供了化合物1形式O的XRPD图案，并且下表10中提供了来自该图案的峰的列表。

表10：化合物1形式O的XRPD峰

成功地将XRPD图案指标化，并且晶胞体积能够容纳化合物1与多达1摩尔TFE。该材料未进行进一步表征。

化合物1形式O的晶胞数据

化合物1形式P

化合物1的P型可能是化合物1的水合物，仅观察到它与少量化合物1形式A的混合物。

图22中提供了化合物1形式P的XRPD图案，并且下表11中提供了来自该图案的峰的列表。

表11：化合物1形式P的XRPD峰

尽管呈混合物形式存在，但成功地将化合物1形式P的XRPD图案指标化。在11.36°、14.35°和28.18°处的峰与指标化溶液不一致，并且归因于化合物1形式A。每个分子的晶胞体积大于化合物1形式A的晶胞体积，并且还可能容纳多达2mol/mol水。

化合物1形式P的晶胞数据

混合物的质子NMR波谱与化合物1的化学结构一致，其中存在可忽略的THF。

DSC温谱图显示在图24中。在90℃和109℃下观察到小的重叠的宽吸热，这与脱水一致。这些事件后未观察到其它热事件，例如重结晶或熔化，表明脱水后结晶度损失。

化合物1形式Q

化合物1形式Q通过XPRD、DSC、TGA和SEM表征(图中未显示)。

图25中提供了化合物1形式Q的XRPD图案，并且下表12中提供了来自该图案的峰的列表。

表12：化合物1形式Q的XRPD峰

利用与2,2,2-三氟乙醇(TFE)溶剂化物化合物1形式O同结构的晶胞，成功地将化合物1形式Q的XRPD图案指标化。

化合物1形式Q的晶胞数据

DSC(图26)显示出一个小的浅峰，然后是一个宽峰，这与热重分析中的重量损失相符，以及最终的尖锐吸热，起始为约194-195℃。

与DSC中的宽吸热一致的TGA重量损失约为约11-12％(图27)。

获得化合物1形式Q的两个样品在100x-5000x的放大倍数下的扫描电子显微镜图像。第一个样品含有大于200μm的凝聚物，这些凝聚物由小于20μm的薄片构成。第二个样品由至少50μm长且不超过5μm宽的叶片构成。

化合物1富马酸盐形式A

化合物1富马酸盐形式A是由高温下由丙酮、富马酸和化合物1的游离碱组成的浆液制得的。将高温浆液搅拌4天，然后再将RT浆液搅拌一天。

图28中提供了化合物1富马酸盐形式A的XRPD图案。

化合物1半富马酸盐形式B

化合物1半富马酸盐形式B是化合物1的无水盐。在40℃和75％RH下，该形式在15天内物理稳定，并且在丙酮或水中均不明显歧化。另外，通过DVS分析，该形式不吸湿。通过DSC和热台显微镜法，化合物1半富马酸盐形式B在225℃附近表现出熔化起始，相对于本研究中鉴定的其它结晶盐来说，熔化起始较高。

化合物1半富马酸盐形式B通过下述方法制备。

将化合物1(199.0mg)与2摩尔当量的富马酸(88.8mg)组合。在约50℃下将混合物在10mL丙酮中成浆。将满满一刮铲的化合物1半富马酸盐形式B晶种加入到浆液中。在约50℃下6天后，通过真空过滤收集浅粉红色固体，并在滤纸上干燥，暴露于空气中，在减压下大约5分钟。

图29中提供了化合物1半富马酸盐形式B的XRPD图案，并且下表13中提供了来自该图案的峰的列表。

表13：化合物1半富马酸盐形式B的XRPD峰

成功地将化合物1半富马酸盐形式B的XRPD图案指标化，表明该材料由单晶相构成。它具有含有两分子化合物1和一分子富马酸的三斜晶系晶胞。由指标化溶液计算出的公式单位体积与无水形式一致。

化合物1半富马酸盐形式B的晶胞数据

¹H NMR波谱与化合物1的化学结构一致。基于峰积分，每摩尔化合物1存在大约0.5摩尔富马酸，与化合物1半富马酸盐一致。丙酮的残留量显然也可以忽略不计。

TGA温谱图(图31)的曲线显示，重量损失可忽略不计，直至分解。DSC温谱图的曲线(图30)显示单一吸热，起始为约225℃(132.6J/g)。

化合物1半富马酸盐形式B的热台显微照片(图33A-33D)证实了该事件为熔化并同时分解。

DVS等温线(图32)指示该形式不吸湿。通过吸附/解吸实验，化合物1半富马酸盐形式B重量增加/损失小于0.2％，没有滞后现象。

从实验中回收的材料保持未改变，并通过XRPD鉴定为化合物1半富马酸盐形式B。

研究半富马酸盐形式B的物理稳定性。将化合物1半富马酸盐形式B在环境条件下在水中成浆大约24小时。在另一个实验中，用丙酮反复洗涤该材料。通过XRPD分析将两种回收的材料鉴定为化合物1半富马酸盐形式B，表明这些条件没有引起盐的歧化。此外，通过XRPD，暴露于75％RH/40℃大约2周的材料未改变。

在200g和1g实验室规模上成功再现了化合物1半富马酸盐形式B。这表明化合物1半富马酸盐形式B可以相对容易和可再现地产生。

化合物1HCl形式A

通过在室温下将化合物1和HCl在TGF中成浆，产生化合物1HCl形式A。

图34中提供了图案化合物1HCl形式A的XRPD，并且下表14中提供了来自该图案的峰的列表。

表14：化合物1HCl形式A的XRPD峰

成功地将化合物1HCl形式A的XRPD图案指标化。

化合物1形式A的晶胞数据

化合物1HCl形式B

通过在高温下将化合物1和HCl在氯仿中成浆，产生化合物1HCl形式B。

图35中提供了化合物1HCl形式B的XRPD图案，并且下表15中提供了来自该图案的峰的列表。

表15：化合物1HCl形式B的XRPD峰

化合物1HCl形式C

通过包括用MTBE作为反溶剂从甲醇中结晶的程序产生化合物1HCl形式C。

图36中提供了化合物1HCl形式C的XRPD图案。

化合物1HCl形式C的XRPD图案在2θ标度上包括以度为单位±0.2的以下峰：2.5、3.0、4.3、5.1、6.2、6.8、7.3、7.8、8.8、10.6、11.6、12.5、13.3、13.8、15.3、15.7、17.1、17.8、19.0、19.4、20.0、20.5、20.8、21.5、22.2、22.6、23.0、23.5、23.9、25.2、26.2、26.8、27.2、28.0、28.9和29.5。

化合物1HCl形式D

通过首先在约50℃下将化合物1在丙酮中成浆，并加入2摩尔当量的酸，并在约50℃下将所得的酸性浆液搅拌5天，来产生化合物1HCl形式D。通过正压过滤收集产物。

图37中提供了化合物1HCl形式D的XRPD图案，并且下表16中提供了来自该图案的峰的列表。

表16：化合物1HCl形式D的XRPD峰

化合物1磷酸盐形式A

通过向化合物1于氯仿中的浆液中加入1摩尔当量的磷酸，并在高温下成浆3天来制备化合物1磷酸盐形式A。

图48中提供了化合物1磷酸盐形式A的XRPD图案，并且以下提供了来自该图案的峰的列表。

化合物1磷酸盐形式A的XRPD图案在2θ标度上包括以度为单位±0.2的以下峰：6.3、6.8、10.3、10.5、11.4、12.7、13.8、14.7、15.7、16.1、17.3、17.5、18.1、18.8、19.4、20.3、20.9、21.2、22.1、22.7、23.2、23.6、24.7、25.5、27.4、27.8、28.5、29.1和29.3。

一般施用

呈纯形式或适当药物组合物的本发明的结晶形式或结晶盐形式可以通过任何可接受的施用模式或用于类似用途的剂进行施用。因此，可以例如呈固体、半固体、冻干粉剂或液体剂型的形式，例如片剂、栓剂、丸剂、软弹性和硬明胶胶囊、粉剂、溶液、悬浮液、气雾剂等，优选呈适于简单施用精确剂量的单位剂型，经口、经鼻、肠胃外(静脉内、肌内或皮下)、局部、经皮、阴道内、膀胱内、脑池内或经直肠施用。

组合物将包括常规药物赋形剂和作为活性剂的本发明的结晶形式或结晶盐形式，此外，还可包括其它药物、药剂、赋形剂、佐剂等。本发明的组合物可以与抗癌剂或其它通常施用于治疗癌症的患者的剂组合使用。佐剂包括防腐剂、润湿剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、香剂、乳化剂和分散剂。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物的作用。还可能需要包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以延长可注射药物形式的吸收。

如果需要，本发明的药物组合物还可以含有少量的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，例如柠檬酸、脱水山梨糖醇、单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羟基甲苯等。

适用于肠胃外注射的组合物可包含生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于复原成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉剂。合适的水性和非水性赋形剂、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、它们的合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。可以例如通过使用例如卵磷脂的包衣，在分散液的情况下通过维持所需的粒径以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。

一种优选的施用途径是使用方便的每日剂量方案进行口服，该方案可以根据要治疗的疾病状态的严重程度进行调整。

口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性常规赋形剂混合，所述赋形剂例如柠檬酸钠或磷酸二钙，或(a)填充剂或增量剂，如例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂、如例如纤维素衍生物、淀粉、海藻酸盐(alignate)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，如例如甘油；(d)崩解剂，如例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液缓凝剂，如例如石蜡；(f)吸收促进剂，如例如季铵化合物；(g)润湿剂，如例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁等；(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土；以及(i)润滑剂，如例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或它们的混合物。就胶囊、片剂和丸剂来说，剂型还可包含缓冲剂。

如上所述的固体剂型可以用包衣和壳，例如肠溶衣和本领域众所周知的其它包衣来制备。它们可以含有乳浊剂，并且它们的组成还可以使它们以延迟的方式在肠道的某一部分中释放一种或多种活性化合物。可以使用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。如果合适的话，活性化合物也可以与一种或多种以上提及的赋形剂一起呈微囊化形式。

口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。这样的剂型例如通过将化合物1的结晶形式或结晶盐形式以及任选的药物佐剂在例如以下的赋形剂中溶解、分散等，从而形成溶液或悬浮液来制备：水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等；增溶剂和乳化剂，如例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇和二甲基甲酰胺；油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；或这些物质的混合物等。

除活性化合物外，悬浮液还可以含有悬浮剂，如例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物等。

用于直肠施用的组合物例如是栓剂，其可以通过将化合物1的结晶形式或结晶盐形式与例如合适的非刺激性赋形剂如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体，但在体温下为液体，因此在合适的体腔内会熔化并在其中释放出活性组分。

用于本发明化合物的局部施用的剂型包括软膏、粉剂、喷雾剂和吸入剂。将活性组分在无菌条件下与生理上可接受的赋形剂以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼科制剂、眼药膏、粉剂和溶液也被认为在本发明的范围内。

通常，取决于预期施用模式，药学上可接受的组合物将含有按重量计约1％至约99％的化合物1的结晶形式或结晶盐形式，以及按重量计99％至1％的合适的药物赋形剂。在一实例中，组合物的化合物1的结晶形式或结晶盐形式将介于按重量计约5％与约75％之间，其余为合适的药物赋形剂。

制备这种剂型的实际方法是本领域技术人员已知的或显而易见的；例如参见Remington's Pharmaceutical Sciences,第21版,(Lippincott,Williams and WilkinsPhiladelphia,PA,2006)。在任何情况下，待施用的组合物都将含有治疗有效量的化合物1的结晶形式或结晶盐形式或其药学上可接受的盐，用于治疗根据本发明的教导的疾病状态。

以治疗有效量施用化合物1的结晶形式或结晶盐形式，所述治疗有效量将根据多种因素而变化，包括化合物1的活性、化合物1的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、整体健康状况、性别、饮食、施用模式和时间、排泄率、药物组合、特定疾病状态的严重程度以及接受疗法的宿主。化合物1的结晶形式或结晶盐形式可以按每天约0.1至约1,000mg的剂量水平施用于患者。对于体重约为70公斤的正常成人来说，每天每公斤体重约0.01至约100mg的剂量是一个实例。但是，所使用的具体剂量可以变化。例如，剂量可以取决于许多因素，包括患者的需求、所治疗疾患的严重程度以及所用化合物的药理活性。特定患者的最佳剂量的确定是本领域普通技术人员众所周知的。

组合疗法

如本文公开的化合物1的结晶形式或结晶盐形式可以呈单一疗法或与一种或多种另外的用于治疗疾病或病症，例如与过度增殖相关的疾病或病症如癌症的疗法组合(“共同施用”)施用。可以与本文公开的化合物组合使用的疗法包括：(i)手术；(ii)放射疗法(例如γ放射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距疗法和全身放射性同位素)；(iii)内分泌疗法；(iv)辅助疗法、免疫疗法、CAR T细胞疗法；和(v)其它化学治疗剂。

术语“共同施用”(“共同施用”)是指如本文公开的化合物1的结晶形式或结晶盐形式与包括细胞毒性剂和放射治疗的其它活性药物成分同时施用或单独连续施用的任何方式。如果施用不是同时的，那么化合物应在彼此接近的时间内施用。此外，化合物是否以相同剂型施用并不重要，例如一种化合物可以局部施用而另一种化合物可以口服施用。

典型地，可以共同施用对所治疗的疾病或疾患具有活性的任何剂。可以在例如https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs(最后访问时间为2019年1月22日)以及可公开获得的资源，例如V.T.Devita和S.Hellman(编辑)的Cancer Principlesand Practice of Oncology,第11版(2018),Lippincott Williams&Wilkins Publishers中找到这类癌症治疗剂的实例。基于药物的特定特征和所涉及的疾病，本领域的普通技术人员将能够辨别哪种药剂组合将是有用的。

在一个实施方案中，治疗方法包括共同施用如本文公开的化合物1的结晶形式或结晶盐形式与至少一种免疫疗法。免疫疗法(也称为生物反应调节剂疗法、生物疗法(biologic therapy)、生物疗法(biotherapy)、免疫疗法或生物疗法(biologicaltherapy))是一种利用免疫系统的一部分对抗疾病的治疗。免疫疗法可以帮助免疫系统识别癌细胞，或增强对癌细胞的反应。免疫疗法包括主动和被动免疫疗法。主动免疫疗法刺激身体自身的免疫系统，而被动免疫疗法通常使用在体外产生的免疫系统组分。

主动免疫疗法的实例包括但不限于疫苗，包括癌症疫苗、肿瘤细胞疫苗(自体同源或同种异体)、树突状细胞疫苗、抗原疫苗、抗独特型疫苗、DNA疫苗、病毒疫苗或利用白细胞介素2(IL-2)或淋巴因子激活的杀伤(LAK)细胞疗法的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疫苗。

被动免疫疗法的实例包括但不限于单克隆抗体和含有毒素的靶向疗法。单克隆抗体包括裸抗体和缀合的单克隆抗体(也称为带有标签的、标记的或负载的抗体)。裸单克隆抗体未连接药物或放射性物质，而缀合的单克隆抗体则与例如化疗药物(化学标记)、放射性颗粒(放射性标记)或毒素(免疫毒素)结合。这些裸单克隆抗体药物的实例包括但不限于利妥昔单抗(Rituximab，Rituxan)，一种抗CD20抗原的抗体，用于治疗例如B细胞非霍奇金淋巴瘤；曲妥珠单抗(Trastuzumab，Herceptin)，一种抗HER2蛋白的抗体，用于治疗例如晚期乳腺癌；阿伦单抗(Alemtuzumab，Campath)，一种抗CD52抗原的抗体，用于治疗例如B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)；西妥昔单抗(Cetuximab，Erbitux)，一种抗EGFR蛋白的抗体，例如与伊立替康(irinotecan)组合用于治疗例如晚期大肠癌和头颈癌；以及贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)，它是一种抗血管生成的疗法，可对抗VEGF蛋白，并且例如与化学疗法组合用于治疗例如转移性结直肠癌。缀合的单克隆抗体的实例包括但不限于放射性标记的抗体替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan，Zevalin)，其将放射性直接递送至癌性B淋巴细胞并用于治疗例如B细胞非霍奇金淋巴瘤；放射性标记的抗体托西莫单抗(Tositumomab，Bexxar)，用于治疗例如某些类型的非霍奇金淋巴瘤；以及免疫毒素吉妥单抗(Gemtuzumab ozogamicin，Mylotarg)，其含有卡奇霉素(calicheamicin)，并用于治疗例如急性粒细胞白血病(AML)。BL22是用于治疗例如毛细胞白血病的缀合的单克隆抗体；例如用于治疗白血病、淋巴瘤和脑瘤之免疫毒素；以及放射性标记的抗体，如例如用于结直肠癌和卵巢癌的OncoScint，和例如用于前列腺癌的ProstaScint。

可以使用的治疗性抗体的其它实例包括但不限于：HERCEPTIN^TM(曲妥珠单抗)(Genentech，CA)，它是用于治疗转移性乳腺癌患者的人源化抗HER2单克隆抗体；REOPRO.RTM.(阿昔单抗(abciximab))(Centocor)，它是血小板上的一种抗糖蛋白IIb/IIIa受体，用于防止血块形成；ZENAPAX^TM(达利珠单抗(daclizumab))(Roche Pharmaceuticals,Switzerland)，它是一种免疫抑制性人源化抗CD25单克隆抗体，用于预防急性肾同种异体移植排斥反应；PANOREX^TM，它是一种鼠类抗17-IA细胞表面抗原IgG2a抗体(GlaxoWellcome/Centocor)；BEC2，它是一种鼠类抗独特型(GD3表位)IgG抗体(ImClone System)；IMC-C225，它是一种嵌合的抗EGFR IgG抗体(ImClone System)；VITAXIN^TM，它是一种人源化抗αVβ3整联蛋白抗体(Applied Molecular Evolution/Medlmmune)；Campath 1H/LDP-03，它是一种人源化抗CD52 IgG1抗体(Leukosite)；Smart M195，它是一种人源化抗CD33 IgG抗体(Protein Design Lab/Kanebo)；RITUXAN^TM，它是一种嵌合的抗CD20 IgG1抗体(IDECPharm/Genentech、Roche/Zettyaku)；LYMPHOCIDE^TM，它是一种人源化抗CD22 IgG抗体(Immunomedics)；LYMPHOCIDE^TM Y-90(Immunomedics)；Lymphoscan(Tc-99m标记；放射成像；Immunomedics)；Nuvion(针对CD3；Protein Design Labs)；CM3是一种人源化抗ICAM3抗体(ICOS Pharm)；IDEC-114是一种灵长类化抗CD80抗体(IDEC Pharm/Mitsubishi)；ZEVALIN^TM是一种放射性标记的鼠类抗CD20抗体(IDEC/Schering AG)；IDEC-131是一种人源化抗CD40L抗体(IDEC/Eisai)；IDEC-151是一种灵长类化抗CD4抗体(IDEC)；IDEC-152是一种灵长类化抗CD23抗体(IDEC/Seikagaku)；SMART抗CD3是一种人源化抗CD3 IgG(ProteinDesign Lab)；5G1.1是一种人源化抗补体因子5(C5)抗体(Alexion Pharm)；D2E7是一种人源化抗TNF-α抗体(CAT/BASF)；CDP870是一种人源化抗TNF-αFab片段(Celltech)；IDEC-151是一种灵长类化抗CD4 IgG1抗体(IDEC Pharm/SmithKline Beecham)；MDX-CD4是一种人类抗CD4 IgG抗体(Medarex/Eisai/Genmab)；CD20-链霉亲合素(CD20-sreptdavidin)(+生物素-钇90；NeoRx)；CDP571是一种人源化抗TNF-αIgG4抗体(Celltech)；LDP-02是一种人源化抗α4β7抗体(LeukoSite/Genentech)；OrthoClone OKT4A是一种人源化抗CD4 IgG抗体(Ortho Biotech)；ANTOVA^TM是一种人源化抗CD40L IgG抗体(Biogen)；ANTEGREN^TM是一种人源化抗VLA-4IgG抗体(Elan)；以及CAT-152是一种人抗TGF-β₂抗体(Cambridge Ab Tech)。其它在后面的段落中提供。

可以与如本文公开的化合物1的结晶形式或结晶盐形式组合使用的免疫疗法包括辅助免疫疗法。实例包括细胞因子，例如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-1-α、白细胞介素(包括IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21和IL-27)、肿瘤坏死因子(包括TNF-α)和干扰素(包括IFN-α、IFN-β和IFN-γ)；氢氧化铝(alum)；卡介苗(Bacille Calmette-Guerin，BCG)；匙孔血蓝蛋白(Keyhole limpet hemocyanin，KLH)；不完全弗氏佐剂(Incomplete Freund'sadjuvant，IFA)；QS-21；DETOX；左旋咪唑(Levamisole)；以及二硝基苯基(DNP)和它们的组合，例如白细胞介素(例如IL-2)与其它细胞因子(例如IFN-α)的组合。

在各种实施方案中，化合物1的结晶形式或结晶盐形式可以与免疫学疗法和/或免疫学治疗剂组合。在各种实施方案中，免疫学疗法和/或免疫学治疗剂可包括以下一种或多种：过继细胞转移、血管生成抑制剂、卡介苗疗法、生物化学疗法、癌症疫苗、嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法、细胞因子疗法、基因疗法、免疫检查点调节剂、免疫缀合物、放射性缀合物、溶瘤病毒疗法或靶向药物疗法。免疫学疗法或免疫学治疗剂在本文中统称为“免疫治疗剂”。

本公开提供了一种预防、治疗、减少、抑制或控制有需要的受试者的赘生瘤、肿瘤或癌症的方法，所述方法包括与免疫治疗剂组合施用治疗有效量的化合物1的结晶形式或结晶盐形式。在一个非限制性实施方案中，所述方法包括施用治疗有效量的包含化合物1的结晶形式或结晶盐形式与免疫治疗剂组合的组合。在各种实施方案中，与单独的每种治疗相比，当用所述组合治疗时，所述组合在减少癌细胞数目方面提供了合作效应、累加效应或协同效应。在一些实施方案中，施用治疗有效量的包含化合物1的结晶形式或结晶盐形式和免疫治疗剂的组合产生的协同抗肿瘤活性和/或抗肿瘤活性比单独施用化合物1的结晶形式或结晶盐形式或免疫治疗剂的累加效应更有效。

人类癌症具有众多的遗传和表观遗传学改变，产生了免疫系统潜在能够识别的新抗原(Sjoblom等人(2006)Science 314:268-74)。由T和B淋巴细胞构成的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力，具有对多种肿瘤抗原作出反应的广泛能力和灵敏的特异性。此外，免疫系统显示出相当大的可塑性和记忆组分。成功利用适应性免疫系统的所有这些属性将使免疫疗法在所有癌症治疗方式中独树一帜。

本公开提供了化合物1的结晶形式或结晶盐形式与免疫治疗剂的组合。这些示例性的组合可用于治疗患有癌症的受试者。在各种实施方案中，可用于本发明的组合物、制剂和方法中的免疫治疗剂可包括一种或多种包括以下的剂或疗法：过继细胞转移、血管生成抑制剂、卡介苗疗法、生物化学疗法、癌症疫苗、嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法、细胞因子疗法、基因疗法、免疫检查点调节剂(例如免疫检查点抑制剂)、免疫缀合物、放射性缀合物、溶瘤病毒疗法或靶向药物疗法。

在本公开的某些实施方案中，治疗有效组合包含化合物1的结晶形式或结晶盐形式和免疫治疗剂。在各种相关的实施方案中，化合物1的结晶形式或结晶盐形式增强免疫治疗剂的活性。

在每个前述方面的某些实施方案以及本文其它地方描述的其它方面和实施方案中，免疫治疗剂增强本发明的化合物1的结晶形式或结晶盐形式的活性。

在每个前述方面的某些实施方案以及本文其它地方描述的其它方面和实施方案中，化合物1的结晶形式或结晶盐形式与免疫治疗剂协同作用。在本文所述的各种实施方案中，示例性的免疫治疗剂是选自共刺激分子的激动剂或激活剂的免疫细胞(例如T细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞等)调节剂，其中所述调节剂是单克隆抗体、包含一个或多个免疫检查点抗原结合部分的双特异性抗体、三特异性抗体或本领域已知的与免疫细胞结合的多价抗体/融合蛋白/构建体。在一些实施方案中，免疫治疗剂可以是调节共刺激分子，结合免疫细胞或癌细胞表面上的抗原的抗体。在这些不同的实施方案的每一个中，抗体调节剂可以是单克隆抗体、多克隆抗体、双特异性抗体、三特异性或多特异性格式抗体、融合蛋白或它们的片段，例如双功能抗体、单链(sc)-双功能抗体(scFv)2、微型抗体、微抗体、Barnase-barstar、scFv-Fc、sc(Fab)2、三聚体抗体构建体、三链抗体的抗体构建体、三聚体抗体(Trimerbody)的抗体构建体、三体抗体的抗体构建体、胶原蛋白体(Collabody)抗体构建体、(scFv-TNFa)3或F(ab)3/DNL抗体构建体。

在每个前述方面的某些实施方案以及本文其它各处描述的其它方面和实施方案中，免疫治疗剂是调节免疫反应的剂，例如检查点抑制剂或检查点激动剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是增强抗肿瘤免疫反应的剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是增加细胞介导的免疫力的剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是增加T细胞活性的剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是增加溶细胞性T细胞(CTL)活性的剂。

在一些实施方案中，本发明的治疗方法可以包括将化合物1的结晶形式或结晶盐形式与例如结合剂，例如调节(激活或抑制)检查点蛋白的抗体或其功能片段的分子组合使用。检查点抑制剂可以是例如通过促进内在免疫检查点抑制剂，抑制涉及免疫检查点表达的转录因子，和/或与其它一些外在因素共同作用来抑制免疫检查点和/或促进免疫检查点抑制剂的任何分子、剂、治疗和/或方法。例如，检查点抑制剂可包括抑制涉及免疫检查点基因表达的转录因子或促进肿瘤抑制基因如BACH2的转录因子表达的治疗(Luan等人,(2016).Transcription Factors and Checkpoint Inhibitor Expression with Age:Markers of Immunosenescence.Blood,128(22),5983)。此外，检查点抑制剂可以抑制免疫检查点基因的转录；免疫检查点mRNA的修饰和/或加工；免疫检查点蛋白的翻译；和/或参与免疫或免疫检查点通路的分子，例如PD-1转录因子(例如HIF-1、STAT3、NF-κB和AP-1)，或常见致癌通路(例如JAK/STAT、RAS/ERK或PI3K/AKT/mTOR)的激活(Zerdes等人,Genetic,transcriptional and post-translational regulation of the programmed deathprotein ligand 1in cancer:biology and clinical correlations,Oncogene第37卷,第4639-4661页(2018)，其公开内容以引用的方式整体并入本文中)。

检查点抑制剂可以包括在转录水平上例如使用RNA干扰通路共抑制和/或转录后基因沉默(PTGS)(例如微RNA、miRNA；沉默RNA、小干扰RNA或短干扰RNA(siRNA)调控免疫检查点的治疗、分子、剂和/或方法。检查点分子的转录调控已显示涉及mir-16，已证明它可靶向检查点mRNACD80、CD274(PD-L1)和CD40的3'UTR(Leibowitz等人,Post-transcriptionalregulation of immune checkpoint genes by mir-16in melanoma,Annals of Oncology(2017)28；v428-v448)。在肺腺癌的病例中，也已证明Mir-33a参与调控PD-1的表达(Boldini等人,Role of microRNA-33a in regulating the expression of PD-1in lungadenocarcinoma,Cancer Cell Int.2017；17:105，其公开内容以引用的方式整体并入本文中)。

T细胞特异性适体-siRNA嵌合体已被认为是抑制免疫检查点通路中的分子的高度特异性方法(Hossain等人,The aptamer-siRNA conjugates:reprogramming T cells forcancer therapy,Ther.Deliv.2015年1月；6(1):1-4，其公开内容全文以引用的方式整体并入本文中)。

可替代地，可以使用影响相关通路，例如代谢的治疗来抑制免疫检查点通路的成员。例如，通过诱导骨形态发生蛋白4/磷酸化SMAD1/5/IFN调控因子1(BMP4/p-SMAD1/5/IRF1)信号传导通路，来自CAD巨噬细胞的线粒体中糖酵解中间体丙酮酸的过量供应促进PD-L1的表达。因此，实施可调节代谢途径的治疗可引起对免疫抑制性PD-1/PD-L1检查点途径的后续调节(Watanabe等人,Pyruvate controls the checkpoint inhibitor PD-L1and suppresses T cell immunity,J Clin Invest.2017年6月30日；127(7):2725-2738)。

可以通过在肿瘤细胞内选择性复制并在肿瘤微环境中诱导急性免疫反应的溶瘤病毒来调控检查点免疫力，即通过充当遗传载体，携带特定剂(例如抗体、miRNA、siRNA等)至癌细胞并影响其溶瘤作用以及细胞因子和趋化因子的分泌，以与免疫检查点抑制协同作用(Shi等人,Cancer Immunotherapy:A Focus on the Regulation of ImmuneCheckpoints,Int J Mol Sci.2018年5月；19(5):1389)。当前，正在进行使用以下病毒作为检查点抑制剂的临床试验：脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒、腺病毒、痘病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、柯萨奇病毒(coxsackievirus)、呼肠孤病毒、新城疫病毒(NDV)、T-VEC(与GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)一起编码的疱疹病毒)和H101(Shi等人,同上)。

检查点抑制剂可以在检查点免疫力的翻译水平上起作用。从mRNA到蛋白质的翻译代表了基因表达调控中的关键事件，因此抑制免疫检查点翻译是一种可以抑制免疫检查点通路的方法。

免疫检查点通路的抑制可发生在免疫检查点翻译过程的任何阶段。例如，药物、分子、剂、治疗和/或方法可以抑制起始过程(其中40S核糖体亚基被募集到mRNA的5'端并朝其3'端扫描mRNA的5'UTR。可以通过靶向起始甲硫酰基-转移RNA(tRNA)(Met-tRNAi)的反密码子，与起始密码子进行碱基配对或募集60S亚基以开始免疫检查点特异性基因的翻译中的延伸和依次加入氨基酸来实现抑制。可替代地，检查点抑制剂可通过阻止三元复合物(TC)(即真核起始因子(eIF)2(或其α、β和γ亚基中的一个或多个)、GTP和Met-tRNAi)的形成，在翻译水平上抑制检查点。

检查点抑制可通过eIF2α的失稳来实现，所述方法是通过用蛋白激酶R(PKR)、PERK、GCN2或HRI阻止eIF2α的磷酸化，或通过阻止TC与40S核糖体和/或其它起始因子相关联，从而防止起始前复合物(PIC)形成；抑制eIF4F复合物和/或其帽结合蛋白eIF4E、支架蛋白eIF4G或eIF4A解旋酶。以下讨论了讨论癌症翻译控制的方法：Truitt等人,Newfrontiers in translational control of the cancer genome,Nat Rev Cancer.2016年4月26日；16(5):288-304，其公开内容以引用的方式整体并入本文中。

检查点抑制剂还可包括例如通过抑制免疫检查点受体而在细胞和/或蛋白质水平上调控免疫检查点的治疗、分子、剂和/或方法。可以通过使用抗体、抗体片段、抗原结合片段、小分子和/或其它药物、剂、治疗和/或方法来抑制检查点。

免疫检查点是指免疫系统中的抑制通路，其负责维持自身耐受性并调节免疫系统反应的程度，以最大程度地减少对周围组织的损害。但是，肿瘤细胞也可以激活免疫系统检查点，以降低针对肿瘤组织的免疫反应的有效性(‘阻断’免疫反应)。与大多数抗癌剂相比，检查点抑制剂不直接靶向肿瘤细胞，而是靶向淋巴细胞受体或它们的配体，以增强免疫系统的内源性抗肿瘤活性。(Pardoll,2012,Nature Reviews Cancer 12:252-264)。

在一些实施方案中，免疫治疗剂是PD-1活性的调节剂、PD-L1活性的调节剂、PD-L2活性的调节剂、CTLA-4活性的调节剂、CD28活性的调节剂、CD80活性的调节剂、CD86活性的调节剂、4-1BB活性的调节剂、OX40活性的调节剂、KIR活性的调节剂、Tim-3活性的调节剂、LAG3活性的调节剂、CD27活性的调节剂、CD40活性的调节剂、GITR活性的调节剂、TIGIT活性的调节剂、CD20活性的调节剂、CD96活性的调节剂、IDO1活性的调节剂、细胞因子、趋化因子、干扰素、白细胞介素、淋巴因子、肿瘤坏死因子(TNF)家族成员或免疫刺激性寡核苷酸。在一些实施方案中，免疫检查点调节剂，即为抑制剂或拮抗剂，或激活剂或激动剂，例如CD28调节剂、4-1BB调节剂、OX40调节剂、CD27调节剂、CD80调节剂、CD86调节剂、CD40调节剂或GITR调节剂、Lag-3调节剂、41BB调节剂、LIGHT调节剂、CD40调节剂、GITR调节剂、TGF-β调节剂、TIM-3调节剂、SIRP-α调节剂、TIGIT调节剂、VSIG8调节剂、BTLA调节剂、SIGLEC7调节剂、SIGLEC9调节剂、ICOS调节剂、B7H3调节剂、B7H4调节剂、FAS调节剂和/或BTNL2调节剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是如上所述的免疫检查点调节剂(例如，免疫检查点调节剂抗体，其可以呈单克隆抗体、包含一个或多个免疫检查点抗原结合部分的双特异性抗体、三特异性抗体或本领域已知的与免疫细胞结合的多价抗体/融合蛋白/构建体的形式)。

在一些实施方案中，免疫治疗剂是抑制PD-1的活性的剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是抑制PD-L1和/或PD-L2的活性的剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是抑制CTLA-4的活性的剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是抑制CD80和/或CD86的活性的剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是抑制TIGIT的活性的剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是抑制KIR的活性的剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是增强或刺激激活免疫检查点受体的活性的剂。

PD-1(也称为程序性死亡1、CD279、PDCD1)是一种细胞表面受体，在调控免疫系统中刺激性信号与抑制性信号之间的平衡以及维持外周耐受性中起关键作用(Ishida,Y等人1992EMBO J.11 3887；Kier,Mary E等人2008Annu Rev Immunol 26 677-704；Okazaki,Taku等人2007International Immunology 19 813-824)。PD-1是免疫球蛋白超家族的抑制成员，与CD28具有同源性。PD-1的结构是单体1型跨膜蛋白，由一个免疫球蛋白可变样胞外结构域和一个胞质结构域组成，所述胞质结构域含有免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM)。可在T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞和单核细胞上，例如在通过T细胞受体(TCR)或B细胞受体(BCR)信号传导激活淋巴细胞后，诱导PD-1的表达(Kier,Mary E等人2008Annu Rev Immunol 26 677-704；Agata,Y等人1996Int Immunol 8765-72)。PD-1是配体CD80、CD86、PD-L1(B7-H1、CD274)和PD-L2(B7-DC、CD273)的受体，这些配体是B7家族的细胞表面表达成员(Freeman,Gordon等人2000J Exp Med 192 1027；Latchman,Y等人2001Nat Immunol 2:261)。配体结合后，PD-1将磷酸酶如SHP-1和SHP-2募集到其细胞内酪氨酸基序，随后使被TCR或BCR信号传导激活的效应分子脱去磷酸(Chemnitz,J等人2004J Immunol 173:945-954；Riley,James L 2009ImmunologicalReviews 229:114-125)。这样，PD-1仅在与TCR或BCR同时结合时才将抑制性信号转导至T细胞和B细胞。

已经证明PD-1通过细胞内在和细胞外在功能机制下调效应T细胞反应。通过PD-1的抑制性信号传导会在T细胞中诱导无反应状态，导致细胞无法克隆扩增或产生最佳水平的效应细胞因子。PD-1还可以通过其抑制存活信号共刺激的能力来诱导T细胞凋亡，从而降低关键抗细胞凋亡分子(例如Bcl-XL)的表达(Kier,Mary E等人2008Annu Rev Immunol26:677-704)。除了这些直接作用外，最近的出版物还暗示PD-1通过促进调节性T细胞(TREG)的诱导和维持而参与效应细胞的抑制。例如，显示在树突状细胞上表达的PD-L1与TGF-β协同作用以促进具有增强的抑制功能的CD4+FoxP3+TREG的诱导(Francisco,Loise M等人2009J Exp Med 206:3015-3029)。

TIM-3(也称为T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域3、TIM-3、甲型肝炎病毒细胞受体2、HAVCR2、HAVcr-2、KIM-3、TIMD-3、TIMD3、Tim-3和CD366)是一种参与免疫反应的约33.4kDaI型单次穿膜蛋白(Sanchez-Fueyo等人,Tim-3inhibits T helper type 1-mediated auto-and alloimmune responses and promotes immunological tolerance,Nat.Immunol.4:1093-1101(2003))。

TIM-3在Th1细胞和吞噬细胞(例如巨噬细胞和树突状细胞)上选择性表达。使用siRNA或阻断抗体来减少人TIM-3的表达会导致CD4阳性T细胞中干扰素γ(IFN-γ)的分泌增加，这暗示TIM-3在人T细胞中的抑制作用。自身免疫性疾病患者的临床样品分析显示，TIM-3在CD4阳性细胞中无表达。具体地说，与来源于正常健康人的克隆相比，来源于多发性硬化症患者的脑脊液的T细胞克隆中TIM-3的表达水平较低，而IFN-γ的分泌较高(KoguchiK等人,J Exp Med.203:1413-8.(2006))。

TIM-3是以下配体的受体：半乳糖凝集素-9(Galectin-9)，它是半乳糖凝集素家族的成员，在各种细胞类型上普遍表达的分子并且结合β-半乳糖苷；磷脂酰丝氨酸(PtdSer)(DeKryff等人,T cell/transmembrane,Ig,and mucin-3allelic variantsdifferentially recognize phosphatidylserine and mediate phagocytosis ofapoptotic cells,J Immunol.2010年2月15日；184(4):1918-30)；高迁移率族蛋白1(也称为HMGB1、HMG1、HMG3、SBP-1、HMG-1和高迁移率族框1(Chiba等人,Tumor-infiltrating DCssuppress nucleic acid-mediated innate immune responses through interactionsbetween the receptor TIM-3and the alarmin HMGB1,Nat Immunol.2012年9月；13(9):832-42)；以及癌胚抗原相关细胞粘附分子1(也称为CEACAM1、BGP、BGP1、BGPI、癌胚抗原相关细胞粘附分子1)(Huang等人,CEACAM1 regulates TIM-3-mediated tolerance andexhaustion,Nature.2015年1月15日；517(7534):386-90)。

BTLA(也称为B淋巴细胞和T淋巴细胞衰减子、BTLA1、CD272以及B淋巴细胞和T淋巴细胞相关的)是一种参与免疫反应过程中的淋巴细胞抑制的约27.3kDaI型单次穿膜蛋白。BTLA在B细胞和T细胞中均组成性表达。BTLA与HVEM(疱疹病毒进入介体)相互作用，HVEM是肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族的成员(Gonzalez等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2005,102:1116-21)。属于免疫球蛋白超家族CD28家族的BTLA与共刺激肿瘤坏死因子(TNF)受体(TNFR)HVEM的相互作用是独特的，因为它定义了这两个受体家族之间的串扰。BTLA含有膜近端的免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和膜远端的免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM)。对ITIM或ITSM的破坏使BTLA募集SHP1或SHP2的能力丧失，这表明BTLA以不同于PD-1的方式募集SHP1和SHP2，并且需要两个酪氨酸基序来阻断T细胞激活。BTLA胞质尾在胞质结构域内还含有第三个保守酪氨酸基序，其序列与Grb-2募集位点(YXN)相似。此外，含有这种BTLA N端酪氨酸基序的磷酸化肽可以在体外与GRB2和PI3K的p85亚基相互作用，不过尚未在体内探索这种相互作用的功能作用(Gavrieli等人,Bioochem.Biophysi Res Commun,2003,312,1236-43)。BTLA是以下配体的受体：PTPN6/SHP-1；PTPN11/SHP-2；TNFRSF14/HVEM；以及B7H4。

VISTA(也称为T细胞激活V结构域Ig抑制子、VSIR、B7-H5、B7H5、GI24、PP2135、SISP1、DD1α、VISTA、C10orf54、10号染色体开放阅读框54、PD-1H以及V-set免疫调节受体)是一种约33.9kDa的I型单次穿膜蛋白，它参与T细胞抑制反应，通过BMP4信号抑制参与胚胎干细胞分化以及参与MMP14介导的MMP2激活(Yoon等人,Control of signaling-mediatedclearance of apoptotic cells by the tumor suppressor p53,Science.2015年7月31；349(6247):1261669)。VISTA与配体VSIG-3相互作用(Wang等人,VSIG-3as a ligand ofVISTA inhibits human T-cell function,Immunology.2019年1月；156(1):74-85)。

LAG-3(也称为淋巴细胞激活基因3、LAG3、CD223和淋巴细胞激活3)是一种约57.4kDa的I型单次穿膜蛋白，它参与淋巴细胞激活，还与HLAII类抗原结合。LAG-3是免疫球蛋白超基因家族的成员，并且在激活的T细胞(Huard等人,1994,Immunogenetics 39:213)、NK细胞(Triebel等人,1990,J.Exp.Med.171:1393-1405)、调节性T细胞(Huang等人,2004,Immunity 21:503-513；Camisaschi等人,2010,J Immunol.184:6545-6551；Gagliani等人,2013,Nat Med 19:739-746)和浆细胞样树突状细胞(DC)(Workman等人,2009,J Immunol182:1885-1891)上表达。LAG-3是一种由位于12号染色体上的基因编码的膜蛋白，在结构和遗传上与CD4相关。与CD4相似，LAG-3可以与细胞表面的MHC II类分子相互作用(Baixeras等人,1992,J.Exp.Med.176:327-337；Huard等人,1996,Eur.J.Immunol.26:1180-1186)。已经提出LAG-3与MHC II类的直接结合在下调CD4+T淋巴细胞的抗原依赖性刺激中起作用(Huard等人,1994,Eur.J.Immunol.24:3216-3221)并且也已经证明LAG-3阻断可以使肿瘤或自身抗原(Gross等人,2007,J Clin Invest.117:3383-3392)和病毒模型(Blackburn等人,2009,Nat.Immunol.10:29-37)中的CD8+淋巴细胞恢复。此外，LAG-3的胞质内区域可与LAP(LAG-3相关蛋白)相互作用，后者是一种参与CD3/TCR激活通路下调的信号转导分子(Iouzalen等人,2001,Eur.J.Immunol.31:2885-2891)。此外，已经显示CD4+CD25+调节性T细胞(Treg)在激活后表达LAG-3，这有助于Treg细胞的抑制活性(Huang,C.等人,2004,Immunity 21:503-513)。LAG-3还可以通过Treg细胞以T细胞依赖性和非依赖性机制负调节T细胞稳态(Workman,C.J.和Vignali,D.A.,2005,J.Immunol.174:688-695)。

LAG-3已显示与MHC II类分子相互作用(Huard等人,CD4/majorhistocompatibility complex class II interaction analyzed with CD4-andlymphocyte activation gene-3(LAG-3)-Ig fusion proteins,Eur J Immunol.1995年9月；25(9):2718-21)。

另外，已知几种激酶是检查点抑制剂。例如，CHEK-1、CHEK-2和A2aR。

CHEK-1(也称为CHK 1激酶、CHK1和检查点激酶1)是一种约54.4kDa的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它与检查点介导的细胞周期阻滞和对DNA损伤和/或未复制的DNA作出反应的DNA修复的激活有关。

CHEK-2(也称为CHK2激酶、CDS1、CHK2、HuCds1、LFS2、PP1425、RAD53、hCds1和检查点激酶2)为一种约60.9kDa的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它参与检查点介导的细胞周期阻滞、DNA修复激活和双链断裂介导的细胞凋亡。

A2aR(也称为腺苷A2A受体、ADORA2A、腺苷A2a受体、A2aR、ADORA2和RDC8)是腺苷和其它配体的约44.7kDa的多次穿膜受体。

在一些实施方案中，在本领域已知的其它当中，示例性免疫治疗剂可包括靶向PD-1、PD-L1、PD-L2、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3和/或CEACAM-5)、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、TGFβ、OX40、41BB、LIGHT、CD40、GITR、TGF-β、TIM-3、SIRP-α、VSIG8、BTLA、SIGLEC7、SIGLEC9、ICOS、B7H3、B7H4、FAS和/或BTNL2的一种或多种抗体调节剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是增加自然杀伤(NK)细胞活性的剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是抑制免疫反应的抑制的剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是抑制抑制细胞或抑制细胞活性的剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是抑制Treg活性的剂或疗法。在一些实施方案中，免疫治疗剂是抑制抑制性免疫检查点受体的活性的剂。

在一些实施方案中，本公开的组合包含化合物1的结晶形式或结晶盐形式和免疫治疗剂，其中所述免疫治疗剂包括选自共刺激分子的激动剂或激活剂的T细胞调节剂。在一个实施方案中，共刺激分子的激动剂选自GITR、OX40、SLAM(例如SLAMF7)、HVEM、LIGHT、CD2、CD27、CD28、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、CD30、CD40、BAFFR、CD7、NKG2C、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配体的激动剂(例如，激动剂抗体或其抗原结合片段或可溶性融合物)。在其它实施方案中，效应细胞组合包括双特异性T细胞衔接子(例如，与CD3和肿瘤抗原(例如EGFR、PSCA、PSMA、EpCAM、HER2等)结合的双特异性抗体分子)。

在一些实施方案中，免疫治疗剂为PD-1活性的调节剂、PD-L1活性的调节剂、PD-L2活性的调节剂、CTLA-4活性的调节剂、CD28活性的调节剂、CD80活性的调节剂、CD86活性的调节剂、4-1BB活性的调节剂、OX40活性的调节剂、KIR活性的调节剂、Tim-3活性的调节剂、LAG3活性的调节剂、CD27活性的调节剂、CD40活性的调节剂、GITR活性的调节剂、TIGIT活性的调节剂、CD20活性的调节剂、CD96活性的调节剂、IDO1活性的调节剂、SIRP-α活性的调节剂、TIGIT活性的调节剂、VSIG8活性的调节剂、BTLA活性的调节剂、SIGLEC7活性的调节剂、SIGLEC9活性的调节剂、ICOS活性的调节剂、B7H3活性的调节剂、B7H4活性的调节剂、FAS活性的调节剂、BTNL2活性的调节剂、细胞因子、趋化因子、干扰素、白细胞介素、淋巴因子、肿瘤坏死因子(TNF)家族成员或免疫刺激性寡核苷酸。

在一些实施方案中，免疫治疗剂是免疫检查点调节剂(例如免疫检查点抑制剂，例如PD-1活性的抑制剂、PD-L1活性的调节剂、PD-L2活性的调节剂、CTLA-4的调节剂或CD40激动剂(例如抗CD40抗体分子)、(xi)OX40激动剂(例如抗OX40抗体分子)或(xii)CD27激动剂(例如抗CD27抗体分子)。在一个实施方案中，免疫治疗剂是以下的抑制剂：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3和/或CEACAM-5)、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFβ、半乳糖凝集素9、CD69、半乳糖凝集素-1、CD113、GPR56、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4。在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂抑制PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3和/或CEACAM-5)、CTLA-4或它们的任何组合。

在一个实施方案中，免疫治疗剂是刺激T细胞激活的蛋白质如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H的激动剂。

在一些实施方案中，本文公开的组合中所用的免疫治疗剂(例如与本发明的化合物1的结晶形式或结晶盐形式组合)是共刺激分子的激活剂或激动剂。在一个实施方案中，共刺激分子的激动剂选自CD2、CD28、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配体的激动剂(例如，激动剂抗体或其抗原结合片段或可溶性融合物)。

抑制性分子的抑制可以在DNA、RNA或蛋白质水平上进行。在实施方案中，抑制性核酸(例如dsRNA、siRNA或shRNA)可用于抑制抑制性分子的表达。在其它实施方案中，抑制信号的抑制剂是本领域已知的与抑制性分子结合的多肽，例如可溶性配体(例如PD-1-Ig或CTLA-4Ig)，或抗体或其抗原结合片段，例如单克隆抗体、包含一个或多个免疫检查点抗原结合部分的双特异性抗体、三特异性抗体或与免疫细胞结合的多价抗体/融合蛋白/构建体；例如与PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3和/或CEACAM-5)、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFβ、半乳糖凝集素9、CD69、半乳糖凝集素-1、CD113、GPR56、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1、TIM-4或它们的组合结合的抗体或其片段(在本文中也称为“抗体分子”)。

在一些实施方案中，在组合包含化合物1的结晶形式或结晶盐形式和免疫治疗剂的情况下，其中所述免疫治疗剂是单克隆抗体或双特异性抗体。例如，单克隆或双特异性抗体可以特异性结合c-Met通路的成员和/或免疫检查点调节剂(例如，双特异性抗体结合肝细胞生长因子受体(HGFR)和本文所述的免疫检查点调节剂，例如结合PD-1、PD-L1、PD-L2或CTLA-4、LAG-3、OX40、41BB、LIGHT、CD40、GITR、TGF-β、TIM-3、SIRP-α、TIGIT、VSIG8、BTLA、SIGLEC7、SIGLEC9、ICOS、B7H3、B7H4、FAS、BTNL2或CD27的抗体)。在特定的实施方案中，双特异性抗体特异性结合人HGFR蛋白和PD-1、PD-L1和CTLA-4之一。

在本文所述的方法的一些实施方案中，免疫治疗剂是PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂、PD-L2拮抗剂、CTLA-4拮抗剂、CD80拮抗剂、CD86拮抗剂、KIR拮抗剂、Tim-3拮抗剂、LAG3拮抗剂、TIGIT拮抗剂、CD20拮抗剂、CD96拮抗剂或IDO1拮抗剂。

在一些实施方案中，PD-1拮抗剂是特异性结合PD-1的抗体。在一些实施方案中，结合PD-1的抗体是派姆单抗(pembrolizumab)(

MK-3475；Merck)、匹地利珠单抗(pidilizumab)(CT-011；Curetech有限公司)、纳武单抗(nivolumab)(

BMS-936558、MDX-1106；Bristol Myer Squibb)、MEDI0680(AMP-514；AstraZenenca/MedImmune)、REGN2810(Regeneron Pharmaceuticals)、BGB-A317(BeiGene有限公司)、PDR-001(Novartis)或STI-A1110(Sorrento Therapeutics)。在一些实施方案中，结合PD-1的抗体描述于PCT公布WO 2014/179664中，例如，被鉴定为APE2058、APE1922、APE1923、APE1924、APE 1950或APE1963(Anaptysbio)的抗体，或含有这些抗体中任一抗体的CDR区的抗体。在其它实施方案中，PD-1拮抗剂是包括PD-L1或PD-L2的胞外结构域的融合蛋白，例如AMP-224(AstraZeneca/MedImmune)。在其它实施方案中，PD-1拮抗剂是肽抑制剂，例如AUNP-12(Aurigene)。

在一些实施方案中，PD-L1拮抗剂是特异性结合PD-L1的抗体。在一些实施方案中，结合PD-L1的抗体是阿特珠单抗(atezolizumab)(RG7446、MPDL3280A；Genentech)、MEDI4736(AstraZeneca/MedImmune)、BMS-936559(MDX-1105；Bristol Myers Squibb)、阿维单抗(avelumab)(MSB0010718C；Merck KGaA)、KD033(Kadmon)、KD033的抗体部分或STI-A1014(Sorrento Therapeutics)。在一些实施方案中，结合PD-L1的抗体在PCT公布WO2014/055897中描述，例如Ab-14、Ab-16、Ab-30、Ab-31、Ab-42、Ab-50、Ab-52或Ab-55，或含有这些抗体中任一抗体的CDR区的抗体，所述PCT公布的公开内容全文以引用的方式整体并入本文。

在一些实施方案中，CTLA-4拮抗剂是特异性结合CTLA-4的抗体。在一些实施方案中，结合CTLA-4的抗体是依匹莫单抗(ipilimumab)(

Bristol Myer Squibb)或曲美单抗(tremelimumab)(CP-675、206；Pfizer)。在一些实施方案中，CTLA-4拮抗剂是CTLA-4融合蛋白或可溶性CTLA-4受体，例如KARR-102(Kahr Medical有限公司)。

在一些实施方案中，LAG3拮抗剂是特异性结合LAG3的抗体。在一些实施方案中，结合LAG3的抗体是IMP701(Prima BioMed)、IMP731(Prima BioMed/GlaxoSmithKline)、BMS-986016(Bristol Myer Squibb)、LAG525(Novartis)和GSK2831781(GlaxoSmithKline)。在一些实施方案中，LAG3拮抗剂包括可溶性LAG3受体，例如IMP321(Prima BioMed)。

在一些实施方案中，KIR拮抗剂是特异性结合KIR的抗体。在一些实施方案中，结合KIR的抗体是利瑞鲁单抗(lirilumab)(Bristol Myer Squibb/Innate Pharma)。

在一些实施方案中，免疫治疗剂是细胞因子，例如趋化因子、干扰素、白细胞介素、淋巴因子或肿瘤坏死因子家族的成员。在一些实施方案中，细胞因子是IL-2、IL15或干扰素-γ。

在任何上述方面或本文其它地方描述的那些方面的一些实施方案中，癌症选自由以下组成的组：肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC))、肾癌(例如肾尿路上皮癌)、膀胱癌(例如膀胱尿路上皮(移行细胞)癌)、乳腺癌、结直肠癌(例如结肠腺癌)、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、间皮瘤、黑色素瘤(例如皮肤黑色素瘤)、头颈癌(例如头颈鳞状细胞癌(HNSCC))、甲状腺癌、肉瘤(例如软组织肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、骨源性肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、平滑肌肉瘤或横纹肌肉瘤)、前列腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、胸腺癌、白血病(例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性粒细胞白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性嗜酸性粒细胞白血病或慢性淋巴细胞性白血病(CLL))、淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤(NHL))、骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤(MM))、蕈样真菌病、默克尔细胞癌(merkel cell cancer)、血液系统恶性病、血液组织癌、B细胞癌、支气管癌、胃癌、脑或中枢神经系统癌、周围神经系统癌、子宫或子宫内膜癌、口腔或咽部癌、肝癌、睾丸癌、胆道癌、小肠或阑尾癌、唾液腺癌、肾上腺癌、肾上腺皮质癌、腺癌、炎性肌纤维母细胞瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、真性红细胞增多症、脊索瘤、滑膜瘤、尤因氏肿瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、威尔姆氏肿瘤、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、间变性星形细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突胶质瘤、脑膜瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、肝细胞癌、甲状腺癌、小细胞癌、原发性血小板增多症、不明原因的骨髓外化生、嗜酸性粒细胞增多综合征、系统性肥大细胞增多症、熟悉的嗜酸性粒细胞增多症、神经内分泌癌或类癌。

在任何上述方面或本文其它地方描述的那些方面的一些实施方案中，受试者的癌症或肿瘤对免疫检查点抑制(例如，对本文所述的任何免疫检查点抑制剂，例如PD-1拮抗剂或PD-L1拮抗剂)无反应，或受试者的癌症或肿瘤在对免疫检查点抑制(例如，对本文所述的任何免疫检查点抑制剂，例如PD-1拮抗剂或PD-L1拮抗剂)起初始反应后进展。

在各种实施方案中，免疫治疗剂可包含抗体或其抗原结合片段。在此定义内，免疫检查点抑制剂包括本领域已知的双特异性抗体和与免疫细胞结合的多价抗体/融合蛋白/构建体。在一些实施方案中，包含双特异性抗体的免疫治疗剂可以包括双价并且结合免疫检查点分子的相同表位、相同免疫检查点分子的两个不同表位或两个不同免疫检查点的不同表位的双特异性抗体。

本领域的普通技术人员可以实施本领域已知的几种双特异性抗体格式，以靶向以下中的一种或多种：CTLA4、PD1、PD-L1 TIM-3、LAG-3、各自B-7配体、B7H3、B7H4、CHK 1和CHK2激酶、BTLA、A2aR、OX40、41BB、LIGHT、CD40、GITR、TGF-β、SIRP-α、TIGIT、VSIG8、SIGLEC7、SIGLEC9、ICOS、FAS、BTNL2和在本文所述的组合中使用的其它。

在各种实施方案中，免疫治疗剂可包括与免疫细胞结合的多价抗体/融合蛋白/构建体。

在本公开的一个实施方案中，检查点抑制剂与化合物1的结晶形式或结晶盐形式组合用于减少或抑制原发性肿瘤或癌症向其它部位的转移或转移性肿瘤或癌症在远离原发性肿瘤或癌症的其它部位的形成或建立，从而抑制或减少肿瘤或癌症的复发或肿瘤或癌症的进展。

在本公开的另一个实施方案中，本文提供了用于治疗癌症的组合疗法，所述组合疗法包含化合物1的结晶形式或结晶盐形式和能够引起有效和持久的免疫反应并具有增强的治疗益处和更易管理的毒性的检查点抑制剂。

在本公开的另一个实施方案中，本文提供了用于治疗癌症的组合疗法，所述组合疗法包含化合物1的结晶形式或结晶盐形式和免疫检查点抑制剂。在本公开的一个实施方案中，本文提供了一种治疗癌症和/或预防转移的建立的方法，所述方法通过采用与检查点抑制剂协同作用的本发明的化合物1的结晶形式或结晶盐形式。

在其它实施方案中，本公开提供了用于以下一种或多种的方法：1)减少或抑制可能或确实发生转移的肿瘤或癌细胞的生长、增殖、迁移或侵袭；2)减少或抑制由原发性肿瘤或癌症引起的向与原发性肿瘤或癌症不同的一个或多个其它部位、位置或区域的转移的形成或建立；3)在转移已经形成或已经建立之后，减少或抑制转移在与原发性肿瘤或癌症不同的一个或多个其它部位、位置或区域的生长或增殖；4)减少或抑制在转移已经形成或已经建立之后额外转移的形成或建立；5)总体生存期延长；6)无进展生存期延长；或7)疾病稳定。所述方法包括将本发明的化合物1的结晶形式或结晶盐形式与如本文所述的检查点抑制剂组合施用于有需要的受试者。

在本公开的一个实施方案中，化合物1的结晶形式或结晶盐形式与免疫治疗剂的组合施用可提供给定受试者的疾患的可检测或可测量的改善，例如减轻或缓解与细胞增生或细胞过度增生性病症、瘤形成、肿瘤或癌症或转移相关的一种或多种不良(身体)症状或后果，即治疗益处或有益作用。

治疗益处或有益作用是指疾患或病变的任何客观或主观的、短暂的、暂时的或长期的改善，或与细胞增生或细胞过度增生性病症如瘤形成、肿瘤或癌症或转移相关或由其引起的不良症状的发作、严重程度、持续时间或频率的减少。它可能会提高生存率。例如，当一种或多种相关病变、不良症状或并发症的严重程度、持续时间或频率日益或部分减少，或者细胞增生或细胞过度增生性病症如瘤形成、肿瘤或癌症或转移的一种或多种生理、生化或细胞表现或特征得到抑制或逆转时，实现根据本发明的治疗方法的令人满意的临床终点。因此，治疗益处或改善可能是但不限于破坏靶增殖细胞(例如瘤形成、肿瘤或癌症或转移)或消除与细胞增生或细胞过度增生性病症如瘤形成、肿瘤或癌症或转移相关或由其引起的一种或多种、大部分或所有病变、不良症状或并发症。然而，治疗益处或改善无需是治愈或完全破坏所有靶增殖细胞(例如瘤形成、肿瘤或癌症或转移)或消除与细胞增生或细胞过度增生性病症如瘤形成、肿瘤或癌症或转移相关或由其引起的所有病变、不良症状或并发症。例如，通过抑制肿瘤或癌症的进展或恶化达成的肿瘤或癌细胞块的部分破坏或肿瘤或癌细胞团、大小或细胞数目的稳定可以降低死亡率并延长寿命，即使只是延长几天、几周或几个月，即使一部分或大部分肿瘤或癌块、大小或细胞仍然存在。

治疗益处的特定的非限制性实例包括瘤形成、肿瘤或癌症或转移体积(大小或细胞块)或细胞数目减少；抑制或预防瘤形成、肿瘤或癌症体积的增加(例如，稳定化)；减慢或抑制瘤形成、肿瘤或癌症的进展、恶化或转移；或抑制瘤形成、肿瘤或癌症的增殖、生长或转移。

在本公开的一个实施方案中，呈与化合物1的结晶形式或结晶盐形式的组合疗法施用免疫治疗剂可提供根据irRC(如源自时间点反应评估并基于肿瘤负荷)可检测或可测量的改善或总体反应，包括以下一项或多项：(i)irCR-所有病变完全消失，无论是否可测量，并且无新病变(通过从首次记录日期起不少于4周的反复连续评估确认)；(ii)irPR-相对于基线，肿瘤负荷降低≥50％(通过首次记录后至少4周的连续评估确认)。

可选地，本文所述的任何方法可能不会立即见效。例如，可能在治疗后瘤形成、肿瘤或癌细胞数目或块增加，但是随着时间的流逝，随后在给定受试者中肿瘤细胞块、大小或细胞数目可能稳定或减少。

可以抑制、减少、降低、延迟或预防的与瘤形成、肿瘤、癌症和转移有关的其它不良症状和并发症包括例如恶心、食欲不振、嗜睡、疼痛和不适。因此，与细胞过度增生性病症相关或由其引起的不良症状或并发症的严重程度、持续时间或频率的部分或完全降低或减少、受试者的生活质量和/或幸福感的改善，例如活力、食欲、心理健康增加，都是治疗益处的特定非限制性实例。

因此，治疗益处或改善还可以包括治疗受试者的生活质量的主观改善。在另一个实施方案中，一种方法拉长或延长受试者的寿命(生存期)。在另一个实施方案中，一种方法改善受试者的生活质量。

在一个实施方案中，呈与化合物1的结晶形式或结晶盐形式的组合疗法施用免疫治疗剂可引起选自以下一种或多种的疾病状态和进展的一种或多种标志物的临床相关改善：(i)总体生存率，(ii)无进展生存期，(iii)总体反应率，(iv)转移性疾病的减少，(v)肿瘤抗原(例如碳水化合物抗原19.9(CA19.9)和癌胚抗原(CEA))或其它取决于肿瘤的物质的循环水平，(vii)营养状况(体重、食欲、血清白蛋白)，(viii)疼痛控制或镇痛剂使用，以及(ix)CRP/白蛋白比。

用化合物1的结晶形式或结晶盐形式与免疫治疗剂组合治疗产生更复杂的免疫力，不仅包括先天免疫力和1型免疫力的发展，还包括可以更有效地恢复适当免疫功能的免疫调节。

在各种示例性方法中，可以对针对所关注的检查点分子(例如PD-1)的检查点抑制剂抗体(单克隆或多克隆、双特异性、三特异性或与免疫细胞结合的多价抗体/融合蛋白/构建体)进行测序，然后可以将多核苷酸序列克隆到载体中以表达或繁殖。可以将编码所关注的抗体或其抗原结合片段的序列保持在宿主细胞中的载体中，然后可以将该宿主细胞扩增并冷冻以备将来使用。细胞培养物中重组单克隆抗体的产生可以通过用本领域已知的方法从B细胞克隆抗体基因来进行。参见例如Tiller等人,2008,J.Immunol.Methods 329:112；美国专利号7,314,622。

含有根据本公开内容的化合物1的结晶形式或结晶盐形式的药物组合物将包含有效量的化合物1的结晶形式或结晶盐形式、免疫治疗剂和/或二者，典型地分散在药学上可接受的赋形剂中。短语“药学上或药理学上可接受的”是指当适当时施用于动物如人时不产生不利、过敏或其它不良反应的分子实体和组合物。含有化合物1的结晶形式或结晶盐形式的药物组合物的制备将是本领域的技术人员根据本公开内容已知的，如以下所例示：Remington's Pharmaceutical Sciences,第21版,(Lippincott,Williams and WilkinsPhiladelphia,PA,2006)。此外，对于动物(例如，人)施用，应当理解，制剂应满足无菌性、热原性、一般安全性和纯度标准。用于组合式组合物的药理学上可接受的赋形剂的一具体实例是硼酸盐缓冲液或无菌盐水溶液(0.9％NaCl)，该组合式组合物含有如本文所述的与免疫治疗剂混合的化合物1的结晶形式或结晶盐形式。

如Remington's Pharmaceutical Sciences第21版,(Lippincott,Williams andWilkins Philadelphia,PA,2006)中充分描述和说明，可以通过将具有所需纯度的抗体与任选的药学上可接受的赋形剂或稳定剂混合来制备免疫治疗剂如根据本公开使用的免疫检查点调节剂抗体的制剂，呈冻干制剂或水溶液和/或悬浮液的形式进行存储。可接受的赋形剂、缓冲剂或稳定剂在所采用的剂量和浓度下对受体无毒，并且包括可以在本公开的药物组合物中采用的合适的水性和/或非水性赋形剂，例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和它们的合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。可以例如通过使用例如卵磷脂的包衣材料，在分散液的情况下通过维持所需的粒径以及通过使用表面活性剂、缓冲剂如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸来维持适当的流动性。可以包括抗氧化剂，例如(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等；防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵(hexamethonium chloride)；苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)、苄索氯铵(benzethonium chloride)；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)。其它示例性的药学上可接受的赋形剂可包括多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐的抗衡离子，例如钠；金属络合物(例如锌蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，例如TWEEN^TM、PLURONICS^TM或聚乙二醇(PEG)。

在一个例示性实施方案中，药物组合物可任选地含有近似生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，例如pH调节剂和缓冲剂和毒性调节剂，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙和乳酸钠。在一些实施方案中，本公开的检查点抑制剂抗体或其抗原结合片段被配制并且可以冻干用于储存，并在使用前根据本领域已知的冻干和复原技术在合适的赋形剂中复原。在含有一种或多种检查点抑制剂抗体或其抗原结合片段的一种示例性药物组合物中，该组合物被配制成一种或多种检查点抑制剂抗体或其抗原结合片段的无菌、不含防腐剂的溶液，用于静脉内或皮下施用。制剂可以呈一次性使用的预填充笔提供，呈一次性使用的如含有约1mL的预填充玻璃注射器提供，或者呈一次性使用的机构用小瓶提供。优选地，含有检查点抑制剂抗体或其抗原结合片段的药物组合物是透明无色的，其pH值为约6.9-5.0，优选pH值为6.5-5.0，甚至更优选pH值在约6.0至约5.0的范围内。在各种实施方案中，包含药物组合物的制剂当复原并施用于受试者时可每毫升溶液含有约500mg至约10mg，或约400mg至约20mg，或约300mg至约30mg或约200mg至约50mg检查点抑制剂抗体或其抗原结合片段。示例性的注射或输注赋形剂可以包括用于肠胃外施用，例如静脉内、肌肉内、腹膜内或皮下施用的甘露醇、柠檬酸一水合物、磷酸氢二钠二水合物、磷酸二氢钠二水合物、聚山梨醇酯80、氯化钠、柠檬酸钠和水。

在另一个示例性的实施方案中，将一种或多种免疫治疗剂或其抗原结合片段配制为用于静脉内或皮下施用的无菌水溶液，其含有1-75mg/mL，或更优选地约5-60mg/mL，或更优选约10-50mg/mL，或者甚至更优选约10-40mg/mL的抗体，以及乙酸钠、聚山梨醇酯80和氯化钠，pH值在约5至6的范围内。静脉内或皮下制剂优选是含有5、10、15、20、25、30、35、40、45或50mg/mL免疫治疗剂，例如免疫检查点抑制剂抗体或其抗原结合片段以及20mM乙酸钠、0.2mg/mL聚山梨醇酯80和140mM氯化钠的pH 5.5的无菌水溶液。此外，在许多其它化合物当中，包含检查点抑制剂抗体或其抗原结合片段的溶液可包含组氨酸、甘露醇、蔗糖、海藻糖、甘氨酸、聚(乙二醇)、EDTA、蛋氨酸和它们的任意组合，以及相关领域中已知的许多其它化合物。

在一个实施方案中，本公开的药物组合物包含以下组分：5-500mg的本公开的免疫治疗剂或其抗原结合片段、10mM组氨酸、5％蔗糖和0.01％聚山梨醇酯80pH 5.8，以及化合物1的结晶形式或结晶盐形式。组合物可以呈冻干粉末形式提供。当粉末以最大体积复原时，组合物保留相同的制剂。或者，可以将粉末以一半体积复原，在这种情况下，组合物包含10-500mg的本公开的免疫治疗剂或其抗原结合片段、20mM组氨酸、10％蔗糖和0.02％聚山梨醇酯80pH 5.8。

在一个实施方案中，部分剂量通过静脉推注施用，其余通过输注免疫治疗剂制剂施用。例如，约0.001至约200mg/kg，例如约0.001mg/kg至约100mg/kg或约0.001mg/kg至约50mg/kg或约0.001mg/kg至约10mg/kg免疫治疗剂或其抗原结合片段的静脉内注射液可以通过推注给与，其余抗体剂量可以通过静脉内注射施用。预定剂量的免疫治疗剂或其抗原结合片段可以例如在一个小时至两个小时至五个小时的时间段内施用。

在另一个实施方案中，部分剂量通过皮下注射和/或呈大丸剂形式输注来施用，其余通过输注免疫治疗剂制剂施用。在一些示例性剂量中，免疫治疗剂制剂皮下施用的剂量可以在约0.001至约200mg/kg，例如约0.001mg/kg至约100mg/kg或约0.001mg/kg至约50mg/kg或约0.001mg/kg至约10mg/kg免疫治疗剂或其抗原结合片段的静脉内注射液范围内。在一些实施方案中，剂量可以呈大丸剂形式施用，其余的免疫治疗剂剂量可以通过皮下或静脉内注射施用。预定剂量的免疫治疗剂或其抗原结合片段可以例如在一个小时至两个小时至五个小时的时间段内施用。

本文的制剂还可以含有超过一种治疗特定适应症所需的活性化合物，优选具有互补活性且不会互相不利影响的那些活性化合物。例如，可能希望提供一种或多种具有其它特异性的免疫治疗剂。替代地或另外，组合物可以包含消炎剂、化学治疗剂、细胞毒性剂、细胞因子、生长抑制剂和/或小分子拮抗剂。这类分子适合以有效实现预期目的的量组合存在。

用于体内施用的制剂应该是无菌的或接近无菌的。这一点容易通过用无菌过滤膜过滤实现。

在各种实施方案中，可以使用药物制剂领域中广泛已知的方法来制备本文所述的药物组合物的示例性制剂。通常，这样的制备方法可以包括以下步骤：使活性成分与赋形剂或一种或多种其它辅助成分结合，然后，如果需要，将产品包装成所需的单剂量或多剂量单元。

在一些实施方案中，包含化合物1的结晶形式或结晶盐形式的组合物也可以在囊泡中递送，并且免疫治疗剂可以在相同脂质体制剂中或在与含有化合物1的结晶形式或结晶盐形式的脂质体制剂相容的单独制剂中递送。在一些例示性实例中，脂质体含有一个或多个脂质体表面部分，例如聚乙二醇、靶向所期望肿瘤表面抗原、受体、生长因子、糖蛋白、糖脂或新抗原的抗体和其抗体片段，它们被选择性地转运到特定的细胞或器官中，从而增强了靶向药物递送。

在另一个实施方案中，化合物1的结晶形式或结晶盐形式可以在囊泡中，特别是在脂质体中递送(参见Langer,Science 249:1527-1533(1990)；Treat等人,LIPOSOMES INTHE THERAPY OF INFECTIOUS DISEASE AND CANCER,Lopez-Berestein和Fidler(编辑),Liss,N.Y.,第353-365页(1989)；Lopez-Berestein,同上,第317-327页；一般见同上)。

在又一个实施方案中，化合物1的结晶形式或结晶盐形式、或含有该组合的组合物、或含有免疫治疗剂的组合物可以在控制释放系统中递送。在一个实施方案中，可以使用泵(Langer,上述；Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)；Buchwald等人,Surgery 88:507(1980)；Saudek等人,N.Engl.J.Med.321:574(1989))。在另一个实施方案中，化合物1的结晶形式或结晶盐形式的控制释放可包含聚合物材料以提供持续、中间、脉冲式或交替释放(参见MEDICAL APPLICATIONS OF CONTROLLED RELEASE,Langer和Wise(编辑),CRC Pres.,Boca Raton,Fla.(1974)；CONTROLLED DRUG BIOAVAILABILITY,DRUGPRODUCT DESIGN AND PERFORMANCE,Smolen和Ball(编辑),Wiley,New York(1984)；Ranger和Peppas,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61(1983)；又参见Levy等人,Science228:190(1985)；During等人,Ann.Neurol.25:351(1989)；Howard等人,J.Neurosurg.71:105(1989))。可以使用Langer的综述中所讨论的其它控制释放系统(Science 249:1527-1533(1990))。

活性成分在所选介质中的最佳浓度可以根据本领域技术人员众所周知的程序凭经验确定，并且将取决于所需的最终药物制剂和采用的用途。

本公开还提供了一种药物包装或药盒，其包括一个或多个填充有本公开的药物组合物的一种或多种成分的容器，所述成分至少将包括化合物1的结晶形式或结晶盐形式和一种或多种如本文所述的检查点抑制剂抗体或其抗原结合片段。在其它实施方案中，药盒可含有一个或多个另外的容器，提供药学上可接受的赋形剂，例如稀释剂。在一个实施方案中，药盒可包含至少一个容器，其中该容器可包括化合物1的结晶形式或结晶盐形式、本公开的检查点抑制剂抗体或其抗原结合片段。药盒还可包括一组关于制备最终的药物组合物并将其施用于有此需要的受试者以治疗检查点分子介导的疾病或病症的说明书。

在本公开的一些实施方案中，免疫治疗剂是免疫细胞群体，其可以与化合物1的结晶形式或结晶盐形式组合施用以治疗患有癌症的受试者。在一些实施方案中，免疫治疗剂是免疫细胞如白细胞(有核白细胞)的群体，其包含(例如表达)与所关注的抗原结合的受体。本公开的白细胞可以是例如嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞或单核细胞。在一些实施方案中，白细胞是淋巴细胞。淋巴细胞的实例包括T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞或NKT细胞。在一些实施方案中，T细胞是CD4+Th(T辅助)细胞、CD8+细胞毒性T细胞、γδT细胞或调节(抑制)性T细胞。在一些实施方案中，免疫细胞是树突状细胞。

在一些实施方案中，本公开的免疫细胞被基因工程化成表达抗原结合受体。如果细胞含有工程化(外源)的核酸，则认为其被“工程化”。可以通过任何已知的(例如，常规的)方法将本公开的工程化的核酸引入细胞中。例如，可以通过电穿孔(参见例如HeiserW.C.Transcription Factor Protocols:Methods in Molecular Biology.TM.2000；130:117-134)、化学(例如磷酸钙或脂质)、转染(参见例如Lewis W.H.等人,Somatic CellGenet.1980年5月；6(3):333-47；Chen C.等人,Mol Cell Biol.1987年8月；7(8):2745-2752)、与含有重组质粒的细菌原生质体融合(参见例如Schaffner W.Proc Natl Acad SciUSA.1980年4月；77(4):2163-7)、将纯化的DNA直接显微注射到细胞核中(参见例如Capecchi M.R.Cell.1980年11月；22(2Pt 2):479-88)或逆转录病毒转导，将工程化的核酸引入细胞。

本公开的一些方面提供了一种“过继细胞”方法，其包括从患有癌症的受试者中分离免疫细胞(例如T细胞)，对免疫细胞进行基因工程化(例如表达抗原结合受体，例如嵌合抗原受体)，离体扩增细胞，然后将免疫细胞重新引入受试者体内。这种方法使得受试者中的工程化免疫细胞的数目相对于通过常规基因递送和疫苗接种方法可以实现的免疫细胞数目更大。在一些实施方案中，从受试者分离免疫细胞，在不进行基因修饰的情况下离体扩增，然后重新引入受试者中。

如本文提供的，本公开的免疫细胞包含与抗原，例如由外源递送的核酸编码的抗原结合的受体。在一些实施方案中，白细胞被修饰(例如，基因修饰)成表达与抗原结合的受体。在一些实施方案中，受体可以是天然存在的抗原受体(通常在免疫细胞上表达)、重组抗原受体(通常在免疫细胞上不表达)或嵌合抗原受体(CAR)。本公开内容涵盖的天然存在的和重组抗原受体包括T细胞受体、B细胞受体、NK细胞受体、NKT细胞受体和树突状细胞受体。“嵌合抗原受体”是指被工程化成识别并结合由肿瘤细胞表达的抗原的人工免疫细胞受体。通常，CAR是为T细胞设计的，并且是T细胞受体(TcR)复合物的信号传导结构域与抗原识别结构域(例如抗体的单链片段(scFv))的嵌合体(Enblad等人,Human Gene Therapy.2015；26(8):498-505)，其公开内容以引用的方式整体并入本文中。

在一些实施方案中，抗原结合受体是嵌合抗原受体(CAR)。表达CAR的T细胞被称为“CAR T细胞”。在一些实施方案中，CAR T细胞受体包含T细胞受体(TcR)复合物的信号传导结构域和抗原识别结构域(例如抗体的单链片段(scFv))(Enblad等人,Human GeneTherapy.2015；26(8):498-505)，其公开内容以引用的方式整体并入本文中。

有四代CAR，每代CAR含有不同的组分。第一代CAR通过铰链和跨膜结构域将来源于抗体的scFv连接到T细胞受体的CD3ζ(ζ或z)胞内信号传导结构域。第二代CAR并入一个额外结构域，例如CD28、4-1BB(41BB)或ICOS，以提供共刺激信号。第三代CAR含有两个与TcRCD3-ζ链融合的共刺激结构域。第三代共刺激结构域可以包括例如CD3z、CD27、CD28、4-1BB、ICOS或OX40的组合。在一些实施方案中，CAR含有通常来源于单链可变片段(scFv)的胞外结构域(例如CD3)、铰链、跨膜结构域和具有一个(第一代)、两个(第二代)或三个(第三代)来源于CD3Z和/或共刺激分子的信号传导结构域的胞内结构域(Maude等人,Blood.2015；125(26):4017-4023；Kakarla和Gottschalk,Cancer J.2014；20(2):151-155)，其公开内容以引用的方式整体并入本文中。

在一些实施方案中，嵌合抗原受体(CAR)是重定向用于通用细胞因子杀伤(TRUCK)的T细胞，也称为第四代CAR。TRUCK是CAR重定向的T细胞，用作产生和释放在靶组织(例如靶肿瘤组织)中积累的转基因细胞因子的媒介物。当靶与CAR结合后，转基因细胞因子被释放。TRUCK细胞可以在靶标中沉积多种治疗性细胞因子。这可使得靶向部位的治疗剂浓度升高，并避免了全身毒性。

CAR典型地在功能特性上有所不同。T细胞受体的CD3ζ信号传导结构域在结合后会激活并诱导T细胞增殖，但会导致无反应(机体防御机制缺乏反应，从而直接诱导外周淋巴细胞耐受性)。当淋巴细胞对特定抗原无法作出反应时，它们被认为是无反应的。在第二代CAR中增加了一个共刺激结构域可提高所修饰的T细胞的复制能力和持久性。在体外用CD28或4-1BB CAR观察到相似的抗肿瘤作用，但临床前体内研究表明4-1BB CAR可能产生优良的增殖和/或持久性。临床试验表明，这两种第二代CAR都能够在体内诱导大量T细胞增殖，但是含有4-1BB共刺激结构域的CAR似乎可以持续更长的时间。第三代CAR组合了多个信号传导结构域(共刺激)以增强效能。第四代CAR还使用转基因细胞因子的组成型或诱导型表达盒进行修饰，该转基因细胞因子由CAR T细胞释放以调节T细胞反应。参见例如Enblad等人,Human Gene Therapy.2015；26(8):498-505；Chmielewski和Hinrich,Expert Opinion onBiological Therapy.2015；15(8):1145-1154，其公开内容以引用的方式整体并入本文中。

在一些实施方案中，例示性的免疫治疗剂是第一代嵌合抗原受体CAR。在一些实施方案中，嵌合抗原受体是第二代CAR。在一些实施方案中，嵌合抗原受体是第三代CAR。在一些实施方案中，嵌合抗原受体是第四代CAR或重定向用于通用细胞因子杀伤(TRUCK)的T细胞。

在一些实施方案中，嵌合抗原受体(CAR)包含胞外结构域，其包含抗原结合结构域、跨膜结构域和胞质结构域。在一些实施方案中，CAR是完全人的。在一些实施方案中，CAR的抗原结合结构域对一种或多种抗原具有特异性。在一些实施方案中，“间隔区”结构域或“铰链”结构域位于CAR的胞外结构域(包含抗原结合结构域)与跨膜结构域之间，或位于CAR的胞质结构域与跨膜结构域之间。“间隔区结构域”是指用于将跨膜结构域连接至多肽链中的胞外结构域和/或胞质结构域的任何寡肽或多肽。“铰链结构域”是指用于向CAR或其结构域提供柔性，或防止CAR或其结构域的空间位阻的作用的任何寡肽或多肽。在一些实施方案中，间隔区结构域或铰链结构域可包含至多300个氨基酸(例如10至100个氨基酸，或5至20个氨基酸)。在一些实施方案中，一个或多个间隔区结构域可以包括在CAR的其它区域中。

在一些实施方案中，本公开的CAR包含抗原结合结构域，例如对肿瘤抗原具有特异性的单链Fv(scFv)。结合结构域的选择取决于限定靶细胞表面的配体的类型和数目。例如，抗原结合结构域可以经过选择，识别充当与特定疾病状态(例如癌症或自身免疫性疾病)相关的靶细胞上的细胞表面标志物的配体。因此，可以在本公开的CAR中充当抗原结合结构域的配体的细胞表面标志物的实例包括与癌细胞和/或其它形式的患病细胞相关的那些。在一些实施方案中，如本文提供的，通过对与肿瘤细胞上由工程化的核酸编码的抗原特异性结合的期望的抗原结合结构域进行工程化，将CAR工程化以靶向所关注的肿瘤抗原。

“特异性结合”靶标或表位的抗原结合结构域(例如，scFv)是本领域了解的术语，并且确定这种特异性结合的方法也是本领域已知的。如果与特定靶抗原相比，分子与特定靶抗原的反应或缔合比其与替代靶标更频繁、更迅速、更持久和/或亲和力更大，则称该分子表现出“特异性结合”。特异性结合第一靶抗原的抗原结合结构域(例如，scFv)可以或可以不特异性结合第二靶抗原。这样，“特异性结合”并不一定需要(尽管可以包括)排他性结合。

在一些实施方案中，对表达CAR的免疫细胞进行基因修饰以识别多个靶标或抗原，这允许识别肿瘤细胞上独特的靶标或抗原表达模式。可以结合多个靶标的CAR的实例包括：“分裂信号CAR”，其将完全免疫细胞激活限制在表达多种抗原的肿瘤中；“串联CAR”(TanCAR)，其含有具有两个scFv的胞外结构域；以及“通用胞外结构域CAR”，其并入抗生物素蛋白或异硫氰酸荧光素(FITC)特异性scFv，以识别已与标记的单克隆抗体(Mab)一起孵育的肿瘤细胞。

如果CAR识别两种不同的抗原(具有两个不同的抗原识别结构域)，则其被视为“双特异性”。在一些实施方案中，双特异性CAR由在单个转基因受体上串联存在的两个不同的抗原识别结构域构成(称为TanCAR；参见例如Grada Z等人Molecular Therapy NucleicAcids 2013；2:e105，以引用的方式并入本文中)。因此，在一些实施方案中，方法包括将包含化合物1的结晶形式或结晶盐形式和免疫治疗剂的组合递送至肿瘤，其中所述免疫治疗剂是编码抗原的工程化核酸；或将诱导自身抗原表达的工程化核酸递送至肿瘤，并将表达与两种抗原结合的双特异性CAR的免疫细胞递送至肿瘤，其中一种抗原由工程化核酸编码。

在一些实施方案中，CAR是抗原特异性抑制性CAR(iCAR)，其可以例如用于避免肿瘤外毒性(Fedorov,V D等人Sci.Transl.Med.2013年12月11日在线公布，以引用的方式整体并入本文中)。iCAR含有抗原特异性抑制性受体，例如以阻止可能是由于额外的肿瘤靶标表达所致的非特异性免疫抑制。iCAR可以例如基于抑制性分子CTLA-4或PD-1。在一些实施方案中，这些iCAR阻断来自被内源T细胞受体或激活CAR激活的T细胞的T细胞反应。在一些实施方案中，这种抑制作用是暂时的。

在一些实施方案中，CAR可用于过继细胞转移，其中将免疫细胞从受试者中移出并进行修饰，使得它们表达对抗原如肿瘤特异性抗原具有特异性的受体。然后将可能识别并杀死癌细胞的经过修饰的免疫细胞重新引入受试者中(Pule等人,Cytotherapy.2003；5(3):211-226；Maude等人,Blood.2015；125(26):4017-4023，每一个均以引用的方式整体并入本文中)。

根据本公开的其它方面，本发明疫苗中的肿瘤抗原组分是任何天然或合成的肿瘤相关蛋白或肽，或肿瘤相关蛋白和/或肽或糖蛋白或糖肽的组合。在其它方面，抗原组分可以是患者特异性的或是许多或大多数患有特定类型癌症的患者共有的。根据一方面，抗原组分由来源于从待治疗患者中移出的肿瘤组织的细胞裂解物组成。在另一方面，可以从来源于肿瘤组织的外来体工程化化或合成裂解物。在另一方面，抗原组分由来源于从一个或多个无关个体提取的肿瘤组织或来源肿瘤细胞系的细胞裂解物组成。

在各种实施方案中，例示性的免疫治疗剂包括一种或多种癌症疫苗，与化合物1的结晶形式或结晶盐形式组合使用。疫苗的肿瘤相关的抗原组分可以通过多种众所周知的技术中的任一种来制造。对于单独的蛋白质组分，通过标准色谱方法(例如高压液相色谱法或亲和色谱法)从肿瘤组织或肿瘤细胞系中分离抗原蛋白，或者通过标准重组DNA技术在例如大肠杆菌、酵母或植物的合适表达系统中合成抗原蛋白。然后通过标准色谱方法从表达系统中纯化肿瘤相关的抗原蛋白。在肽抗原组分的情况下，通常通过标准的自动合成来制备这些组分。可以通过加入氨基酸、脂质和其它剂来修饰蛋白质和肽，以改善其掺入疫苗(例如多层脂质体)的递送系统中的能力。对于来源于患者自身肿瘤或来自其它个体的肿瘤或细胞系的肿瘤相关的抗原组分，通常在合适的缓冲液中将肿瘤组织或源自肿瘤组织的单细胞悬浮液均质化。匀浆也可以例如通过离心分级，以分离特定的细胞组分，例如细胞膜或可溶性物质。可以直接使用肿瘤物质，或者可以使用含有低浓度合适剂(例如去污剂)的缓冲液提取肿瘤相关抗原，以掺入疫苗中。用于从肿瘤组织、肿瘤细胞和肿瘤细胞膜中提取抗原蛋白的合适去污剂的一实例是二庚酰基磷脂酰胆碱。源自肿瘤组织或肿瘤细胞的外来体，无论是患者自体的还是异源的，都可以用作抗原组分掺入疫苗中或用作提取肿瘤相关抗原的起始物质。

在本公开的一些实施方案中，组合疗法包含化合物1的结晶形式或结晶盐形式与癌症疫苗免疫治疗剂组合。在各种实例中，癌症疫苗包括至少一种肿瘤相关抗原、至少一种免疫刺激剂和任选地至少一种基于细胞的免疫治疗剂。在一些实施方案中，本公开的癌症疫苗中的免疫刺激组分是能够增强治疗性癌症疫苗诱导针对患者癌细胞的体液和细胞免疫反应的效力的任何生物反应调节剂(BRM)。根据一方面，免疫刺激剂是细胞因子或细胞因子的组合。这类细胞因子的实例包括干扰素，例如IFN-γ、白细胞介素(例如IL-2、IL-15和IL-23)、集落刺激因子(例如M-CSF和GM-CSF)以及肿瘤坏死因子。根据另一方面，所公开的癌症疫苗的免疫刺激组分包括具有或不具有免疫刺激细胞因子的一种或多种佐剂型免疫刺激剂，例如APC Toll样受体激动剂或共刺激/细胞粘附膜蛋白。Toll样受体激动剂的实例包括脂质A和CpG，以及共刺激/粘附蛋白，例如CD80、CD86和ICAM-1。

在一些实施方案中，免疫刺激剂选自由IFN-γ(IFN-γ)、IL-2、IL-15、IL-23、M-CSF、GM-CSF、肿瘤坏死因子、脂质A、CpG、CD80、CD86和ICAM-1或它们的组合组成的组。根据其它方面，基于细胞的免疫治疗剂选自由树突状细胞、肿瘤浸润性T淋巴细胞、针对患者肿瘤类型的嵌合抗原受体修饰的T效应细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞、骨髓细胞以及患者免疫系统的任何其它细胞或它们的组合组成的组。在一方面，癌症疫苗免疫刺激剂包括一种或多种细胞因子，例如白细胞介素2(IL-2)、GM-CSF、M-CSF和干扰素-γ(IFN-γ)、一种或多种Toll样受体激动剂和/或佐剂(例如单磷酰基脂质A、脂质A、胞壁酰二肽(MDP)脂质缀合物和双链RNA)或一种或多种共刺激膜蛋白和/或细胞粘附蛋白(例如CD80、CD86和ICAM-1)或以上的任何组合。在一方面，癌症疫苗包括作为选自由白细胞介素2(IL-2)、GM-CSF、M-CSF和干扰素-γ(IFN-γ)组成的组的细胞因子的免疫刺激剂。在另一方面，癌症疫苗包括作为选自由单磷酰基脂质A、脂质A和胞壁酰二肽(MDP)脂质缀合物和双链RNA组成的组的Toll样受体激动剂和/或佐剂的免疫刺激剂。在另一方面，癌症疫苗包括作为选自由CD80、CD86和ICAM-1组成的组的共刺激膜蛋白和/或细胞粘附蛋白的免疫刺激剂。

在各种实施方案中，免疫治疗剂可包括癌症疫苗，其中所述癌症疫苗掺入可潜在地用于构建根据本发明的融合蛋白的任何肿瘤抗原，特别是以下各项：(a)癌-睾丸抗原，包括NY-ESO-1、SSX2、SCP1以及RAGE、BAGE、GAGE和MAGE家族多肽，例如GAGE-1、GAGE-2、MAGE-1MAGE-2、MAGE-3、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6和MAGE-12，例如可用于解决黑色素瘤、肺、头颈部、NSCLC、乳腺、胃肠道和膀胱肿瘤；(b)与各种实体瘤如结直肠癌、肺癌、头颈癌相关的突变抗原，包括p53；与例如黑色素瘤、胰腺癌和结直肠癌相关的p21/Ras；与例如黑色素瘤相关的CDK4；与例如黑色素瘤相关的MUM1；与例如头颈癌相关的胱天蛋白酶-8(caspase-8)；与例如膀胱癌相关的CIA 0205；与例如黑色素瘤相关的HLA-A2-R1701、β连环蛋白；与例如T细胞非霍奇金淋巴瘤相关的TCR；与例如慢性粒细胞白血病相关的BCR-abl；磷酸丙糖异构酶；KIA 0205；CDC-27以及LDLR-FUT；(c)过度表达的抗原，包括与例如结直肠癌相关的半乳糖凝集素4；与例如霍奇金病相关的半乳糖凝集素9；与例如慢性粒细胞白血病相关的蛋白酶3；与例如各种白血病相关的WT 1；与例如肾癌相关的碳酸酐酶；与例如肺癌相关的醛缩酶A；与例如黑色素瘤相关的PRAME；与例如乳腺癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌相关的HER-2/neu；乳腺珠蛋白、与例如肝癌相关的甲胎蛋白；与例如结直肠癌相关的KSA；与例如胰腺癌和胃癌相关的胃泌素；与例如乳腺癌和卵巢癌相关的端粒酶催化蛋白、MUC-1；与例如肾细胞癌相关的G-250；与例如乳腺癌、结肠癌相关的p53；以及与例如乳腺癌、肺癌和胃肠道癌如结直肠癌相关的癌胚抗原；(d)共有抗原，包括黑色素瘤-黑素细胞分化抗原，例如MART-1/Melan A；gpl00；MC1R；黑色素细胞刺激激素受体；酪氨酸酶；与例如黑色素瘤相关的酪氨酸酶相关蛋白-1/TRP1和酪氨酸酶相关蛋白-2/TRP2；(e)与例如前列腺癌相关的前列腺相关抗原，包括PAP、PSA、PSMA、PSH-P1、PSM-P1、PSM-P2；(f)与骨髓瘤和B细胞淋巴瘤相关的免疫球蛋白独特型。在某些实施方案中，一种或多种TAA可以选自pi 5、Hom/Mel-40、H-Ras、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR，爱泼斯坦巴尔病毒抗原(Epstein Barr virusantigen)、EBNA、人类乳头瘤病毒(HPV)抗原(包括E6和E7)、乙型肝炎和丙型肝炎病毒抗原、人T细胞亲淋巴病毒抗原TSP-180、pl85erbB2、pl 80erbB-3、c-met、mn-23H1、TAG-72-4、CA19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、pi 6、TAGE、PSCA、CT7、43-9F、5T4、791Tgp72、β-HCG、BCA225、BTAA、CA 125、CA 15-3(CA 27.29\BCAA)、CA 195、CA 242、CA-50、CAM43、CD68\KP1、CO-029、FGF-5、Ga733(EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB/70K、NY-CO-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90(Mac-2结合蛋白/亲环蛋白C相关蛋白)、TAAL6、TAG72、TLP、TPS或它们的任何组合。

在一些实施方案中，本公开提供了与癌症疫苗组合使用的化合物1的结晶形式或结晶盐形式，所述癌症疫苗可以包括肿瘤抗原，所述肿瘤抗原包含完整氨基酸序列、其一部分或人蛋白质的特异性免疫原性表位。

在各种实施方案中，例示性免疫治疗剂可包括可用以编码可用于合成癌症疫苗的任一种或多种上述癌症抗原的mRNA。在一些例示性实施方案中，基于mRNA的癌症疫苗可具有一种或多种以下性质：a)编码每种癌症抗原的mRNA散布有裂解敏感位点；b)编码每种癌症抗原的mRNA没有接头直接相互连接；c)编码每种癌症抗原的mRNA通过单个核苷酸接头彼此连接；d)每种癌症抗原均包含20-40个氨基酸，并包括位于中央的SNP突变；e)至少40％的癌症抗原对来自受试者的MHC I类分子具有最高的亲和力；f)至少40％的癌症抗原对来自受试者的MHC II类分子具有最高的亲和力；g)至少40％的癌症抗原对HLA-A、HLA-B和/或DRB1的预测结合亲和力IC>500nM；h)mRNA编码1至15种癌症抗原；i)10-60％的癌症抗原对MHC I类具有结合亲和力，并且10-60％的癌症抗原对MHC II类具有结合亲和力；和/或j)编码癌症抗原的mRNA经过布置，使得癌症抗原被排序成使假表位减至最少。

在各种实施方案中，包含化合物1的结晶形式或结晶盐形式和本文公开的癌症疫苗免疫治疗剂的组合可用于在受试者中产生针对癌症抗原的免疫反应。所述方法包括与在相同的组合物或单独的组合物中施用化合物1的结晶形式或结晶盐形式组合，同时施用或依序给与，向受试者施用包含至少一种具有编码至少一种抗原性多肽或其免疫原性片段的开放阅读框的RNA多核苷酸的RNA疫苗，从而在受试者中诱导对该抗原性多肽或其免疫原性片段具有特异性的免疫反应，其中相对于用预防有效剂量的传统抗癌疫苗接种的受试者中抗抗原性多肽抗体的滴度，该受试者中抗抗原性多肽抗体的滴度在疫苗接种后增加。“抗抗原性多肽抗体”是与抗原性多肽特异性结合的血清抗体。

预防有效剂量是在临床上可接受的水平下防止癌症进展的治疗有效剂量。在一些实施方案中，治疗有效剂量是疫苗包装说明书中列出的剂量。如本文所用，传统疫苗是指除本发明的mRNA疫苗以外的疫苗。例如，传统疫苗包括但不限于活微生物疫苗、灭活微生物疫苗、亚单位疫苗、蛋白抗原疫苗、DNA疫苗等。在示例性实施方案中，传统疫苗是已获得监管批准和/或被国家药品监管机构(例如美国食品药品管理局(FDA)或欧洲药品管理局(EMA))登记的疫苗。

在一些实施方案中，相对于接种预防有效剂量的传统抗癌疫苗的受试者中抗抗原性多肽抗体的滴度，该受试者中抗抗原性多肽抗体的滴度在疫苗接种后增加1log至10log。在一些实施方案中，相对于接种预防有效剂量的传统抗癌疫苗的受试者中抗抗原性多肽抗体的滴度，该受试者中抗抗原性多肽抗体的滴度在疫苗接种后增加1log。在一些实施方案中，相对于接种预防有效剂量的传统抗癌疫苗的受试者中抗抗原性多肽抗体的滴度，该受试者中抗抗原性多肽抗体的滴度在疫苗接种后增加2log。

本发明的方面提供了包含一种或多种具有编码第一抗原性多肽的开放阅读框的RNA多核苷酸的核酸疫苗，其中所述RNA多核苷酸存在于制剂中以用于体内施用于宿主，这使得抗体滴度优于对于可接受百分比的人类受试者来说对第一种抗原的血清保护标准。在一些实施方案中，由本发明的mRNA疫苗产生的抗体滴度是中和抗体滴度。在一些实施方案中，中和抗体滴度大于蛋白质疫苗。在其它实施方案中，由本发明的mRNA疫苗产生的中和抗体滴度大于辅助蛋白质疫苗。在其它实施方案中，由本发明的mRNA疫苗产生的中和抗体滴度为1,000-10,000、1,200-10,000、1,400-10,000、1,500-10,000、1,000-5,000、1,000-4,000、1,800-10,000、2000-10,000、2,000-5,000、2,000-3,000、2,000-4,000、3,000-5,000、3,000-4,000或2,000-2,500。中和滴度通常表示为使噬菌斑数目减少50％所需的最高血清稀释度。

在优选的方面，本公开的RNA疫苗免疫治疗剂(例如，mRNA疫苗)在接种的受试者的血液或血清中产生预防和/或治疗有效水平、浓度和/或滴度的抗原特异性抗体。如本文所定义，术语抗体滴度是指在受试者如人类受试者中产生的抗原特异性抗体的量。在示例性实施方案中，抗体滴度表示为仍然给出阳性结果的最大稀释度(在连续稀释度中)的倒数。在示例性实施方案中，通过酶联免疫吸附测定法(ELISA)确定或测量抗体滴度。在示例性实施方案中，通过中和测定法，例如通过微中和测定法来确定或测量抗体滴度。在某些方面，抗体滴度测量表示为比率，例如1:40、1:100等。

在本发明的示例性实施方案中，有效疫苗产生的抗体滴度大于1:40、大于1:100、大于1:400、大于1:1000、大于1:2000、大于1:3000、大于1:4000、大于1:500、大于1:6000、大于1:7500、大于1:10000。在示例性实施方案中，至疫苗接种后10天，至疫苗接种后20天，至疫苗接种后30天，至疫苗接种后40天或至疫苗接种后50天或更多天，产生或达到抗体滴度。在示例性实施方案中，在向受试者施用单剂量疫苗后产生或达到该滴度。在其它实施方案中，在多个剂量之后，例如在第一和第二剂量(例如加强剂量)之后产生或达到该滴度。在本发明的示例性方面，以g/ml为单位测量抗原特异性抗体，或以IU/L(国际单位/升)或mIU/ml(国际单位/毫升)为单位进行测量。在本发明的示例性实施方案中，有效疫苗产生>0.5μg/mL、>0.1μg/mL、>0.2μg/mL、>0.35μg/mL、>0.5μg/mL、>1μg/mL、>2μg/mL、>5μg/mL或>10μg/mL。在本发明的示例性实施方案中，有效疫苗产生>10mIU/mL、>20mIU/mL、>50mIU/mL、>100mIU/mL、>200mIU/mL、>500mIU/ml或>1000mIU/ml。在示例性实施方案中，至疫苗接种后10天，至疫苗接种后20天，至疫苗接种后30天，至疫苗接种后40天或至疫苗接种后50天或更多天，产生或达到抗体水平或浓度。在示例性实施方案中，在向受试者施用单剂量疫苗后产生或达到该水平或滴度。在其它实施方案中，在多个剂量之后，例如在第一和第二剂量(例如加强剂量)之后产生或达到该水平或滴度。在示例性实施方案中，通过酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定或测量抗体水平或滴度。在示例性实施方案中，通过中和测定法，例如通过微中和测定法来测定或测量抗体水平或滴度。还提供了包含一种或多种具有编码第一抗原性多肽或多联体多肽的开放阅读框的RNA多核苷酸的核酸疫苗，其中该RNA多核苷酸存在于制剂中以体内施用于宿主，用于引发比具有稳定元件或与佐剂一起配制并编码第一抗原性多肽的mRNA疫苗引起的抗体滴度持续时间更长的高抗体滴度。在一些实施方案中，RNA多核苷酸被配制成在单次施用的一周内产生中和抗体。在一些实施方案中，佐剂选自阳离子肽和免疫刺激核酸。在一些实施方案中，阳离子肽是鱼精蛋白。

免疫治疗剂包含核酸疫苗，所述核酸疫苗包含一种或多种具有包含至少一个化学修饰或任选地无核苷酸修饰的开放阅读框的RNA多核苷酸，所述开放阅读框编码第一抗原性多肽或多联体多肽，其中该RNA多核苷酸存在于制剂中以体内施用于宿主，使得抗原在宿主中的表达水平显著超过了由具有稳定元件或与佐剂一起配制并编码第一抗原性多肽的mRNA疫苗产生的抗原表达水平。

其它方面提供了包含一种或多种具有包含至少一个化学修饰或任选地无核苷酸修饰的开放阅读框的RNA多核苷酸的核酸疫苗，所述开放阅读框编码第一抗原性多肽或多联体多肽，其中所述疫苗所具有的RNA多核苷酸比未修饰的mRNA疫苗产生等效抗体滴度所需的RNA多核苷酸少10倍。在一些实施方案中，RNA多核苷酸以25-100微克的剂量存在。

本发明的方面还提供了一种疫苗使用单位(unit of use vaccine)，其包含：10μg与400μg之间的一种或多种具有包含至少一个化学修饰或任选地无核苷酸修饰的开放阅读框的RNA多核苷酸，所述开放阅读框编码第一抗原性多肽或多联体多肽；以及药学上可接受的赋形剂，所述疫苗使用单位被配制用于递送至人类受试者。在一些实施方案中，疫苗还包含阳离子脂质纳米颗粒。

本发明的方面提供了在个体或个体群体中产生、维持或恢复对肿瘤的抗原记忆的方法，所述方法包括向所述个体或群体施用一种抗原记忆增强核酸疫苗，所述疫苗包含：(a)至少一种RNA多核苷酸，所述多核苷酸包含至少一个化学修饰或任选地无核苷酸修饰和两个或更多个密码子优化的开放阅读框，所述开放阅读框编码一组参考抗原性多肽；以及(b)任选地药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，通过选自由肌肉内施用、皮内施用和皮下施用组成的组的途径将疫苗施用于个体。在一些实施方案中，施用步骤包括使受试者的肌肉组织与适合于注射组合物的装置接触。在一些实施方案中，施用步骤包括与电穿孔组合，使受试者的肌肉组织与适合于注射组合物的装置接触。

本发明的方面提供了给受试者接种疫苗的方法，所述方法包括以有效接种受试者的量向所述受试者施用单次剂量的25μg/kg与400μg/kg之间的核酸疫苗，所述核酸疫苗包含一种或多种具有编码第一抗原性多肽或多联体多肽的开放阅读框的RNA多核苷酸。

其它方面提供了包含一种或多种具有包含至少一个化学修饰的开放阅读框的RNA多核苷酸的核酸疫苗，所述开放阅读框编码第一抗原性多肽或多联体多肽，其中所述疫苗所具有的RNA多核苷酸比未修饰的mRNA疫苗产生等效抗体滴度所需的RNA多核苷酸少至少10倍。在一些实施方案中，RNA多核苷酸以25-100微克的剂量存在。

在一些实施方案中，化合物1的结晶形式或结晶盐形式可以与双特异性抗体免疫治疗剂组合使用。双特异性抗体可包括具有第一抗原结合部分和与细胞毒性免疫细胞结合的第二抗原结合位点的蛋白质构建体。第一抗原结合位点可以结合用本发明的组合特异性治疗的肿瘤抗原。例如，第一抗原结合部分可结合选自以下的肿瘤抗原的非限制性实例：EGFR、HGFR、Her2、Ep-CAM、CD20、CD30、CD33、CD47、CD52、CD133、CEA、gpA33、黏蛋白、TAG-72、CIX、PSMA、叶酸结合蛋白、GD2、GD3、GM2、VEGF、VEGFR、整联蛋白αVβ3、整联蛋白α5β1、MUC1、ERBB2、ERBB3、MET、IGF1R、EPHA3、TRAILR1、TRAILR2、RANKL、FAP和腱生蛋白等。在一些实施方案中，第一抗原结合部分对与相应的非肿瘤细胞相比在肿瘤细胞上过表达的蛋白质或肽具有特异性。在一些实施方案中，第一抗原结合部分对与相应的非肿瘤细胞相比在肿瘤细胞上过表达的蛋白质具有特异性。如本文所用，“对应的非肿瘤细胞”是指与肿瘤细胞的来源具有相同细胞类型的非肿瘤细胞。注意，这类蛋白质不一定与肿瘤抗原不同。非限制性实例包括癌胚抗原(CEA)，其在大多数结肠癌、直肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和胃肠道癌中过表达；调蛋白受体(HER-2、neu或c-erbB-2)，其在乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌和宫颈癌中经常过表达；表皮生长因子受体(EGFR)，其在包括乳腺癌、头颈癌、非小细胞肺癌和前列腺癌的一系列实体瘤中高表达；去唾液酸糖蛋白受体；转铁蛋白受体；丝氨酸蛋白酶抑制剂酶复合物受体，其在肝细胞上表达；纤维母细胞生长因子受体(FGFR)，其在胰腺导管腺癌细胞中过表达；血管内皮生长因子受体(VEGFR)，用于抗血管生成基因疗法；叶酸受体，其在90％的非黏液性卵巢癌中选择性过表达；细胞表面糖萼；碳水化合物受体；以及聚合免疫球蛋白受体。

第二抗原结合部分是与细胞毒性免疫细胞(CIK细胞)表面上表达的抗原或蛋白质或多肽特异性结合的任何分子。适用于本公开的在细胞毒性免疫细胞表面上表达的示例性非限制性抗原可以包括CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD11a、CD11 b、CD14、CD16a、CD27、CD28、CD45、CD45RA、CD56、CD62L、Fc受体、LFA、LFA-1、TCRαβ、CCR7、巨噬细胞炎性蛋白1a、穿孔素、PD-1、PD-L1、PD-L2或CTLA-4、LAG-3、OX40、41BB、LIGHT、CD40、GITR、TGF-β、TIM-3、SIRP-α、TIGIT、VSIG8、BTLA、SIGLEC7、SIGLEC9、ICOS、B7H3、B7H4、FAS、BTNL2、CD27和Fas配体。在一些实施方案中，第二抗原结合部分结合细胞毒性免疫细胞如CIK细胞的CD3。在一些实施方案中，第二抗原结合部分结合细胞毒性免疫细胞的CD56。在一些实施方案中，第二抗原结合部分结合细胞毒性免疫细胞的Fc受体。在一些实施方案中，双特异性抗体的Fc区结合细胞毒性免疫细胞的Fc受体。在一些实施方案中，第二抗原结合部分是与细胞毒性免疫细胞(例如CIK细胞)表面上表达的抗原特异性结合的任何分子。第二抗原结合部分对细胞毒性免疫细胞上的抗原具有特异性。示例性细胞毒性免疫细胞包括但不限于CIK细胞、T细胞、CD8+T细胞、激活的T细胞、单核细胞、自然杀伤(NK)细胞、NK T细胞、淋巴因子激活的杀伤(LAK)细胞、巨噬细胞和树突状细胞。第二抗原结合部分与细胞毒性免疫细胞表面上表达的抗原特异性结合。适于本公开的调节的在细胞毒性免疫细胞表面上表达的示例性非限制性抗原可以包括CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD11a、CD11 b、CD14、CD16a、CD27、CD28、CD45、CD45RA、CD56、CD62L、Fc受体、LFA、LFA-1、TCRαβ、CCR7、巨噬细胞炎性蛋白1a、穿孔素、PD-1、PD-L1、PD-L2或CTLA-4、LAG-3、OX40、41BB、LIGHT、CD40、GITR、TGF-β、TIM-3、SIRP-α、TIGIT、VSIG8、BTLA、SIGLEC7、SIGLEC9、ICOS、B7H3、B7H4、FAS、BTNL2、CD27和Fas配体。在其它实施方案中，双特异性抗体调节剂是共刺激分子的激活剂(例如OX40激动剂)。在一个实施方案中，OX40激动剂是针对OX40和另一种肿瘤抗原或共刺激抗原的双特异性抗体分子。OX40激动剂可以单独施用，或者与其它免疫调节剂组合施用，例如与PD-1、PD-L1、CTLA-4、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3和/或CEACAM-5)、TIM-3或LAG-3的抑制剂组合施用。在一些实施方案中，抗OX40抗体分子是与GITR和PD-1、PD-L1、CTLA-4、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3和/或CEACAM-5)、TIM-3或LAG-3结合的双特异性抗体。在一个示例性实施方案中，OX40抗体分子与抗PD-1抗体分子(例如，如本文所述的抗PD-1分子)组合施用。OX40抗体分子和抗PD-1抗体分子可以呈分开的抗体组合物形式，或者是双特异性抗体分子。在其它实施方案中，OX40激动剂可以与其它共刺激分子，例如GITR、CD2、CD27、CD28、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配体的激动剂组合施用。在一些实施方案中，第二抗原结合部分与细胞毒性免疫细胞如CIK细胞上的Fc受体结合。

在一些实施方案中，双特异性抗体免疫治疗剂对肿瘤抗原和CIK细胞具有特异性，这使表达肿瘤抗原的肿瘤细胞与CIK细胞紧密接近，从而通过CIK细胞的抗肿瘤细胞毒性来消除肿瘤细胞。在一些实施方案中，双特异性抗体对肿瘤抗原具有特异性，但对CIK细胞不具有特异性，然而，双特异性抗体的Fc区可结合CIK细胞的Fc受体，这又使肿瘤细胞与CIK细胞紧密接近，从而通过CIK细胞的抗肿瘤细胞毒性来消除肿瘤细胞。在一些实施方案中，双特异性抗体对CIK细胞具有特异性，但对肿瘤细胞不具有特异性，然而，双特异性抗体的Fc区可结合肿瘤细胞的Fc受体，这又使肿瘤细胞与CIK细胞紧密接近，从而通过CIK细胞的抗肿瘤细胞毒性来消除肿瘤细胞。

在一些实施方案中，化合物1的结晶形式或结晶盐形式可以连同与免疫细胞结合的多价抗体/融合蛋白/构建体免疫治疗剂一起使用。在各种实施方案中，示例性免疫治疗剂可包括可包含重组结构的与免疫细胞结合的多价抗体/融合蛋白/构建体，例如所有不模仿原始IgG结构的工程化抗体。在此，利用使抗体片段多聚化的不同策略。例如，缩短V结构域之间的肽接头迫使scFv自缔合成二聚体(双功能抗体；55kDa)。通过在同一细胞中表达的两个VHA-VLB和VHB-VLA片段的非共价结合形成双特异性双抗体。这导致形成具有两个不同结合位点的异二聚体。单链双功能抗体(sc-双功能抗体)是双特异性分子，其中VHA-VLB和VHB-VLA片段通过另外第三个接头连接在一起。串联双功能抗体(Tandab)是由两个sc双功能抗体产生的四价双特异性抗体。

还包括本领域已知的双价双功能抗体(di-diabody)。通过双功能抗体与IgG的CH3结构域的N端融合形成了这个130kDa的分子，从而形成了IgG样结构。其它的双功能抗体衍生物是三链抗体和四链抗体，它们通过将接头缩短至<5或0–2个残基折叠成三聚体和四聚体片段。又例如被称为“双特异性T细胞衔接体”(BITE)的(scFv)₂构建体。BITE是双特异性单链抗体，由两个通过柔性接头连接的scFv抗体片段组成，所述scFv抗体片段分别针对靶细胞上的表面抗原和T细胞上的CD3。又例如二价(Fab)2和三价(Fab)3抗体格式。又例如由scFv产生的微抗体和三聚体抗体。可用于靶向肿瘤抗原的示例性构建体可包括以下一种或多种：双功能抗体、单链(sc)-双功能抗体(scFv)2、微型抗体、微抗体、Barnase-barstar、scFv-Fc、sc(Fab)2、三聚体抗体构建体、三链抗体的抗体构建体、三聚体抗体(Trimerbody)的抗体构建体、三体抗体的抗体构建体、胶原蛋白体(Collabody)抗体构建体、(scFv-TNFa)3、F(ab)3/DNL。示例性细胞毒性免疫细胞包括但不限于CIK细胞、T细胞、CD8+T细胞、激活的T细胞、单核细胞、自然杀伤(NK)细胞、NK T细胞、淋巴因子激活的杀伤(LAK)细胞、巨噬细胞和树突状细胞。

在一些实施方案中，化合物1的结晶形式或结晶盐形式可以与放射性缀合物免疫治疗剂组合使用。

在各种实施方案中，放射性缀合物是例如与一种放射性核素或多种放射性核素偶联或以其它方式附连，使得放射性缀合物与其靶标(癌细胞上或癌细胞中的蛋白质或分子)的结合将导致所述癌细胞的死亡或发病的小分子或大分子(本文称为“细胞靶向剂”)和多肽、抗体或其抗体片段。在各种实施方案中，放射性缀合物可以是用放射性核素标记的细胞靶向剂，或者可以将细胞靶向剂与含有多种放射性核素的颗粒或微粒或纳米颗粒偶联或以其它方式附连，其中放射性核素是相同或不同的。合成放射性缀合物的方法是本领域已知的，并且可以包括与有毒放射性核素缀合的一类免疫球蛋白或其抗原结合部分。

在一些实施方案中，结合癌细胞的分子可以被称为“细胞靶向剂”。如本文所用，示例性的细胞靶向剂可使含药物的纳米颗粒或放射性核素靶向所关注的特定类型的细胞。细胞靶向剂的实例包括但不限于结合或靶向肿瘤相关抗原的小分子(例如叶酸、腺苷、嘌呤)和大分子(例如肽或抗体)。肿瘤相关抗原的实例包括但不限于腺苷受体、αvβ3、氨基肽酶P、α甲胎蛋白、癌症抗原125、癌胚抗原、鸡窖蛋白-1、趋化因子受体、簇蛋白、胎粪抗原、CD20、上皮肿瘤抗原、黑色素瘤相关抗原、Ras、p53、Her2/Neu、ErbB2、ErbB3、ErbB4、叶酸受体、前列腺特异性膜抗原、前列腺特异性抗原、嘌呤受体、辐射诱导的细胞表面受体、丝氨酸蛋白酶抑制剂B3、丝氨酸蛋白酶抑制剂B4、鳞状细胞癌抗原、血小板反应蛋白、肿瘤抗原4、肿瘤相关糖蛋白72、酪氨酸酶和酪氨酸激酶。在一些实施方案中，细胞靶向剂是与叶酸受体(FR)特异性结合的叶酸或叶酸衍生物。在一些实施方案中，细胞靶向剂是特异性结合选自以下的癌症抗原的抗体、双特异性抗体、三特异性抗体或它们的抗原结合构建体：EGFR、HGFR、Her2、Ep-CAM、CD20、CD30、CD33、CD47、CD52、CD133、CEA、gpA33、黏蛋白、TAG-72、CIX、PSMA、叶酸结合蛋白、GD2、GD3、GM2、VEGF、VEGFR、整联蛋白αVβ3、整联蛋白α5β1、MUC1、ERBB2、ERBB3、MET、IGF1R、EPHA3、TRAILR1、TRAILR2、RANKL、FAP和腱生蛋白等。

在放射性缀合物中使用叶酸作为靶向剂还使肿瘤细胞和调节性T(Treg)细胞均被靶向以进行破坏。众所周知，大量的Treg细胞会抑制肿瘤免疫力。具体地说，Treg细胞抑制(外源和自身)反应性T细胞，并不通过接触依赖性或细胞因子(例如IL-10、TGF-β等)的分泌杀死它们。FR4在Treg细胞上选择性上调。已经显示，在荷瘤小鼠中，FR4的抗体阻断消耗了Treg细胞并引起肿瘤免疫。因此，携带细胞毒性剂的被叶酸涂布的PBM纳米颗粒会获取表达FR的细胞进行破坏，这将直接破坏(即BrCa细胞)和间接(即与乳腺肿瘤相关的Treg细胞和外周Treg细胞)抑制肿瘤的进展。

在另一个实施方案中，靶向剂是能够结合由以下组成(但不限于)的肿瘤相关抗原的抗体或肽或与免疫细胞结合的多价抗体/融合蛋白/构建体：腺苷受体、αvβ3、氨基肽酶P、α甲胎蛋白、癌症抗原125、癌胚抗原、鸡窖蛋白-1、趋化因子受体、簇蛋白、胎粪抗原、CD20、人类生长因子受体(HGFR)、上皮肿瘤抗原、黑色素瘤相关抗原、MUC1、Ras、p53、Her2/Neu、ErbB2、ErbB3、ErbB4、叶酸受体、前列腺特异性膜抗原、前列腺特异性抗原、嘌呤受体、辐射诱导的细胞表面受体、丝氨酸蛋白酶抑制剂B3、丝氨酸蛋白酶抑制剂B4、鳞状细胞癌抗原、血小板反应蛋白、肿瘤抗原4、肿瘤相关糖蛋白72、酪氨酸酶、酪氨酸激酶等。

在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的结晶形式或结晶盐形式可以与用于治疗癌症的疫苗接种方案组合使用。在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的结晶形式或结晶盐形式可以与免疫治疗剂如疫苗组合使用。在各种实施方案中，示例性疫苗包括用于刺激针对癌症抗原的免疫反应的那些疫苗。

可以与赋形剂材料组合以产生单一剂型的如本文所公开的化合物1的结晶形式或结晶盐形式与另外的一种或多种另外的治疗剂(在包含如上所述的另外的治疗剂的那些组合物中)的量将根据所治疗的宿主和特定的施用模式而变化。在某些实施方案中，本发明的组合物被配制成使得可以施用0.01-100mg/kg体重/天之间的剂量的本发明物。

另外的治疗剂和如本文公开的化合物1的结晶形式或结晶盐形式可以协同作用。因此，这类组合物中的另外的治疗剂的量可以小于仅使用该治疗剂的单药疗法中所需的量，或者如果使用较低的剂量，则对患者的副作用可能较小。在某些实施方案中，在这类组合物中，可以施用0.01-10,000μg/kg体重/天之间的剂量的另外的治疗剂。

在一些实施方案中，如本文公开的化合物1的结晶形式或结晶盐形式可以与以下激酶的一种或多种抑制剂组合以治疗本文公开的疾病，例如癌症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、1NS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβ/R、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphAl、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYR、FRK、JAK、ABL、ALK、CDK7、CDK12、CDK13、KRAS和B-Raf。在一些实施方案中，如本文公开的化合物1的结晶形式或盐形式可以与CD47和MALT1蛋白的一种或多种抑制剂组合用于治疗癌症。

在一些实施方案中，如本文公开的化合物1的结晶形式或结晶盐形式可以与一种或多种多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂组合用以治疗本文公开的疾病，例如癌症。示例性的PARP抑制剂包括但不限于奥拉帕尼(olaparib)

卢卡帕尼(rucaprib)

尼拉帕尼(niraparib)

他拉唑帕尼(talzoparib)

和TPST-1120。

在一些实施方案中，如本文公开的化合物1的结晶形式或结晶盐形式可以呈与本文公开的任何激酶抑制剂的组合疗法用以治疗例如癌症的疾病。示例性激酶抑制剂包括伊马替尼(imatinib)、巴瑞克替尼(baricitinib)吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、索拉非尼(sorafenib)、达沙替尼(dasatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、吡非尼酮(pirfenidone)、泽布替尼(zanubrutinib)、阿达西替尼(updacitinib)、非德替尼(fedratinib)、恩曲替尼(entrectinib)、阿培利司片(alpelisib)、帕唑帕尼(pazopanib)、克唑替尼(crizotinib)、威罗菲尼(vemurafenib)、凡德他尼(vandetanib)、鲁索替尼(ruxolitinib)、阿西替尼(axitinib)、博舒替尼(bosutinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、托法替尼(tofacitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、帕纳替尼(ponatinib)、曲美替尼(trametinib)、达拉非尼(dabrafenib)、阿法替尼(afatinib)、依鲁替尼(ibrutinib)、色瑞替尼(ceritinib)、艾德拉尼(idelalisib)、尼达尼布(nintedanib)、帕博西尼(palbociclib)、乐伐替尼(lenvatinib)、考比替尼(cobimetinib)、阿贝西利(abemaciclib)、阿卡替尼(acalabrutinib)、阿来替尼(alectinib)、比美替尼(binimetinib)、布加替尼(brigatinib)、恩考芬尼(encorafenib)、厄达替尼(erdafitinib)、依维莫司(everolimus)、福坦替尼(fostamatinib)、吉列替尼(gilter)、拉罗替尼(larotrectinib)、劳拉替尼(lorlatinib)、奈妥舒迪(netarsudil)、奥斯替尼(osimertinib)、培西达替尼(pexidartinib)、瑞博西尼(ribociclib)、坦罗莫司(temsirolimus)、XL-147、XL-765、XL-499和XL-880。在一些实施方案中，如本文所述的化合物可以与HSP90抑制剂(例如XL888)、肝X受体(LXR)调节剂、类维生素A相关的孤儿受体γ(RORy)调节剂、CK1抑制剂、CKl-a抑制剂、Wnt通路抑制剂(例如SST-215)或盐皮质激素受体抑制剂(例如依沙西酮(esaxerenone)或XL-550)组合用于治疗本文公开的疾病，例如癌症。

在一些实施方案中，如本文公开的化合物1的结晶形式或结晶盐形式可以与波妥珠单抗维多丁(polatuzumab vedotin)组合用以治疗本文公开的疾病，例如癌症。

标记的化合物和测定方法

另一个方面涉及本发明的标记的结晶形式或结晶盐形式(放射性标记、荧光标记等)，其不仅可用于成像技术，而且可用于体外和体内测定中，以定位和定量包括人在内的组织样品中的TAM激酶，以及通过抑制标记的化合物的结合来鉴定TAM激酶配体。因此，本发明包括含有这类标记的化合物的TAM激酶测定。

本发明还包括本发明的同位素标记的结晶形式或结晶盐形式。“同位素”或“放射性标记”的化合物是其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现(即自然存在)的原子质量或质量数的原子置换或取代的本发明的结晶形式或结晶盐形式。可以掺入本发明的结晶形式或结晶盐形式中的合适的放射性核素包括但不限于²H(氘也写成D)、³H(氚也写成T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³⁵S、³⁶Cl、⁸²Br、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I和¹³¹I。掺入本发明的放射性标记的化合物中的放射性核素将取决于放射性标记的化合物的具体应用。例如，对于体外金属蛋白酶标记和竞争测定，掺入³H、¹⁴C、⁸²Br、¹²⁵I、¹³¹I或³⁵S的化合物通常是最有用的。对于放射性成像应用，¹¹C、¹⁸F、¹²⁵I、¹²³I、¹²⁴I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br或⁷⁷Br通常最有用的。在一些实施方案中，本文所述的结晶形式或结晶盐形式中一个或多个氢被氘取代，例如键合至碳原子的氢。这类化合物对代谢表现出增加的抗性，因此当施用于哺乳动物，特别是人时，可用于增加任何化合物的半衰期。

应了解，“放射性标记”或“标记的化合物”是掺入了至少一种放射性核素的化合物。在一些实施方案中，放射性核素选自由³H、¹⁴C、¹²⁵I、³⁵S和⁸²Br组成的组。

本发明还包括用于将放射性同位素掺入本发明的结晶形式或结晶盐形式中的合成方法。将放射性同位素掺入有机化合物中的合成方法是本领域众所周知的，并且本领域普通技术人员将容易认识到适用于本发明化合物的方法。

本发明的标记的化合物可以用于筛选测定中以鉴定/评估化合物。例如，可以通过跟踪标记监测化合物在与TAM激酶接触时的浓度变化来评估被标记的新合成或鉴定的化合物(即，测试化合物)结合TAM的能力。例如，可以评估测试化合物(标记的)减少结合已知与TAM激酶结合的另一种化合物(即标准化合物)的能力。因此，测试化合物与标准化合物竞争结合TAM激酶的能力直接与其结合亲和力相关。相反，在其它一些筛选测定中，标准化合物被标记，并且测试化合物未被标记。因此，监测标记的标准化合物的浓度以评估标准化合物与测试化合物之间的竞争，从而确定测试化合物的相对结合亲和力。

制备和实施例

通用实验技术

水性浆液实验：将确定水溶性小于1mg/mL的化合物1的盐在环境温度下于20mL水中成浆，历时1天。然后通过真空过滤来收集固体，并通过XRPD分析。

急剧冷却(CC)：在高温和搅拌下在MeOH中制备化合物1和各种抗衡离子的浓溶液。将含有热溶液的加盖小瓶转移到冷冻机(约-20℃)中并迅速冷却。收集形成的固体。如果不存在固体，则采用另外的结晶技术。

急剧沉淀(CP)：在室温下在各种溶剂中制备化合物1和共形成剂的澄清溶液。将各种反溶剂的等分试样在缓缓搅拌下缓慢加入溶液中，直到固体从溶液中析出。将混合物搅拌指定的时间段。通过正压过滤来收集形成的固体。

快速冷却(FC)：在高温和搅拌下在丙酮或MeOH中制备化合物1和各种抗衡离子的浓溶液。在环境温度下，将含有热溶液的加盖小瓶转移到工作台上。收集形成的固体。如果不存在固体，则采用另外的结晶技术。

快速蒸发(FE)：在各种溶剂中制备化合物1和共形成剂的澄清溶液。将小瓶开盖，并在环境条件下蒸发溶剂。

互变浆液：通过在环境条件下向给定的溶剂系统中加入足够的固体，使得存在不溶的固体，来制备化合物1形式A的浆液。然后将混合物长时间搅动以确保饱和。然后将所关注形式的固体加入到饱和溶液的等分试样中(通过0.2μm尼龙过滤器过滤)，使得存在未溶解的固体。然后将混合物在环境温度下长时间搅动，并分离出固体。

分离技术：通常，在从各自的温度控制装置中取出非环境样品后，要尽快进行分离，以最大程度地减少分离固体之前平衡至环境温度。

倾析液相：通过离心悬浮液(如果需要)并丢弃液相，留下湿固体，来收集从基于溶液的结晶技术中分离出的一些固体。除非本文中指定为“分析湿气”，否则将固体简短干燥(例如，风干或在氮气下干燥)。

正压过滤：通过将浆液压过注射器和Swinnex过滤器支架组件，将固体收集在0.2μm尼龙或PTFE过滤器上。通常，通过将20mL注射器的空气吹过过滤器，短暂地干燥固体。如果在本文中指定为“分析湿气”，则留下潮湿固体与母液一起。在分析之前，还需要在缓缓的氮气流中短暂干燥一些样品。

真空过滤：通过真空过滤将固体收集在纸或尼龙过滤器上，并在过滤器上在减压下短暂干燥，然后转移到小瓶中。

反应结晶(RC)：将化合物1和各种共形成剂的混合物在高温的丙酮浆液中合并，使得共形成剂的摩尔浓度比API大2倍。将溶液搅拌给定的时间段。当观察到澄清溶液时，采用另外的结晶技术。

稳定性测试：将各种化合物1的盐放入75％RH室(饱和氯化钠溶液)内的小瓶中。将RH室在40℃的烘箱中放置15-16天。持续时间结束时，通过PLM和XRPD分析样品。

缓慢冷却(SC)：在高温和搅拌下在多种溶剂中制备化合物1和各种共形成剂的浓溶液。将小瓶在加热的样品块中盖上，并关闭加热板，使小瓶在加热的样品块中逐渐冷却到环境温度。冷却至环境温度后，将澄清溶液在冷藏机(5至7℃)和/或冷冻机(约-20℃)中进一步冷却。如果不存在固体，则采用另外的结晶技术。

缓慢蒸发：在搅动下在各种溶剂中制备溶液，并且通常通过0.2μm尼龙或PTFE过滤器过滤。除非另有说明，否则使每种溶液在环境条件下从带盖的小瓶中蒸发(例如用松散地盖着或用打孔的铝箔盖住)。使溶液蒸发至干，除非指定为部分蒸发(存在固体且残留少量溶剂)，在这种情况下，如本文所述分离固体。

溶解度估算：将各种溶剂的等分试样在规定的温度下在搅动(通常是超声处理)下加入到测定量的化合物1中，直至如通过目视观察所判断，达到完全溶解。如果在加入第一个等分试样后发生了溶解，则数值报告为“>”。如果未发生溶解，则值报告为“<”。

水溶性估算：将等分试样的水在超声处理下加入到测定量的各种化合物1的盐中。

浆液实验：在各种溶剂和溶剂混合物中制备化合物1和各种共形成剂的饱和溶液。将混合物在环境温度和高温下搅拌指定持续时间。通过所说明的技术收集固体，并在适当的情况下采用另外的结晶技术。

真空烘箱脱溶剂化：尝试对通过各种分析方法确定为溶剂化物的化合物1的盐进行脱溶剂化。在给定的时间段内，将样品置于温度在环境至80℃范围内的真空烘箱中。通过XRPD和/或TGA分析样品以确定脱溶剂化成功。

蒸气扩散：在各种溶剂中制备浓溶液，并且通常通过0.2μm尼龙或PTFE过滤器过滤。将过滤后的溶液分配到一个小瓶中，然后将其放入包含反溶剂的较大瓶中。小瓶未盖上盖子，并且将大瓶盖上盖子，以使蒸气发生扩散。如本文所述分离存在的任何固体。

蒸气压缩：将选定的固体转移到一个小瓶中，然后将其放在含有溶剂的较大瓶中。小瓶未盖上盖子，并且将大瓶盖上盖子，以使在指定温度下发生蒸气压缩。

共形成剂意指与化合物1结合的本文公开的一种或多种药学上可接受的碱和/或药学上可接受的酸。如本文所用的示例性共形成剂包括富马酸、HCl和磷酸。

仪器技术

差示扫描量热法(DSC)：DSC是使用Mettler-Toledo DSC3+差示扫描量热仪进行的。使用金刚烷、水杨酸苯酯、铟、锡和锌进行温度校准。将样品放入密封或敞开的铝制DSC盘中，并精确记录重量。将配置为样品盘的称重铝盘放在池的参考侧。从-30℃至250℃以10℃/min的升温速率对样品进行分析。尽管温谱图是通过参考温度(x轴)绘制的，但结果是根据样品温度报告的。

动态蒸气吸附(DVS)

a.VTI：在VTI SGA-100蒸气吸附分析仪上收集自动蒸气吸附(VS)数据。NaCl和PVP用作校准标准品。在分析之前将样品干燥。在氮气吹扫下，以10％RH的增量在5％至95％RH的范围内收集吸附和解吸数据。用于分析的平衡标准是在5分钟内重量变化小于0.0100％，最大平衡时间为3小时。数据未针对样品的初始水分含量进行校正。

b.本征：在Surface Measurement System DVS本征仪器上收集自动蒸气吸附(VS)数据。在分析之前未将样品干燥。在氮气吹扫下，以10％RH的增量在5％至95％RH的范围内收集吸附和解吸数据。用于分析的平衡标准是在5分钟内重量变化小于0.0100％，最大平衡时间为3小时。数据未针对样品的初始水分含量进行校正。

热台显微镜法(HSM)：热台显微镜法是使用安装在配备SPOT InsightTM彩色数码相机的Leica DM LP显微镜上的Linkam热台(FTIR600)进行的。使用USP熔点标准品进行温度校准。将样品放置在盖玻片上，并将第二个盖玻片放置在样品顶部。随着镜台被加热，使用带有交叉偏振器和一阶红色补偿器的20倍物镜目视观察每个样品。使用SPOT软件(4.5.9版)捕获图像。

光学显微镜法：在带有交叉偏振器的Motic或Wolfe光学显微镜下或在带有一阶红色补偿器与交叉偏振器的Leica立体显微镜下观察样品。

pKa和logP的测定：pKa和logP的测定是由英国(United Kingdom)East Sussex的Pion公司/Sirius Analytical Instruments有限公司进行的。

溶液质子核磁共振光谱法(¹HNMR)：溶液¹H NMR波谱由Spectral Data Services(Champaign,IL)获得。通过将大约5-10mg的样品溶解于DMSO-d₆中来制备样品。数据采集参数显示在此报告的“数据”部分中每个光谱的首页上。

热重分析(TGA)：热重分析是使用Mettler Toledo TGA/DSC3+分析仪进行的。使用水杨酸苯酯、铟、锡和锌进行温度校准。将样品放在铝盘中。将敞开的盘插入TG炉中。炉在氮气下加热。以2、5或10℃/min的升温速率，将每个样品从环境温度加热至350℃。尽管温谱图是通过参考温度(x轴)绘制的，但结果是根据样品温度报告的。

X射线粉末衍射(XRPD)

a.反射：在室温下(298开尔文(Kelvin))使用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪使用Cu Kα辐射入射束收集XRPD图案，所述Cu Kα辐射入射束是使用长的细聚焦源和镍滤光片产生的。衍射仪使用对称的布拉格-布伦塔诺几何形状(Bragg-Brentano geometry)进行配置。在分析之前，先对硅试样(NIST SRM 640e)进行分析，以验证观察到的Si111峰的位置与NIST认证的位置一致。将样品的试样装在孔中。防散射狭缝(SS)用于最小化空气产生的背景。入射光束和衍射光束的索拉狭缝(Soller slit)用于最小化轴向发散的展宽。使用距样品240mm的扫描位置敏感检测器(X'Celerator)和Data Collector软件2.2b版收集衍射图案。每个图案的数据采集参数显示在这份报告的数据部分中图像上方，包括发散狭缝(DS)和入射光束SS。

b.透射：在室温下(298开尔文)使用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪使用Cu辐射入射束收集XRPD图案，所述Cu Kα辐射入射束是使用Optix长的细聚焦源产生的。使用椭圆分级多层镜将Cu KαX射线聚焦穿过试样并到达检测器上。在分析之前，先对硅试样(NIST SRM 640e)进行分析，以验证观察到的Si 111峰的位置与NIST认证的位置一致。将样品的试样夹在3μm厚的膜之间，并进行透射几何学分析。使用停止光束、短的防散射扩展、防散射刀刃最小化空气产生的背景。入射光束和衍射光束的索拉狭缝用于最小化轴向发散的展宽。使用距试样240mm的扫描位置敏感检测器(X'Celerator)和Data Collector软件2.2b版收集衍射图案。每个图案的数据采集参数显示在这份报告的数据部分中图像上方，包括镜前的发散狭缝(DS)。

XRPD指标化

指标化和结构精修是计算研究。在给定的指标化XRPD图案所引用的图中，标有条形的允许峰位置与观察到的峰之间的一致性表明了一致的晶胞测定。除非另有说明，否则成功的图案指标化指示样品主要由单晶相构成。将与分配的消光符号、晶胞参数和导出量一致的空间群列成表格。

实施例

制备实施例1：化合物1的合成

步骤1：N-(4-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(4)：

向化合物2(10g，44.80mmol，1当量)和化合物3(5.87g，53.8mmol，1.2当量)于二甲基乙酰胺(DMA)(60mL)中的溶液中加入3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(EDCI)(10.31g，53.8mmol，1.2当量)。将混合物在20℃下剧烈搅拌直至反应完成。将混合物倒入饱和NaHCO₃水溶液(水溶液)(400mL)中，并用EtOAc(4×100mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤，用无水(无水)Na₂SO₄干燥，并浓缩。获得化合物4(21g，粗)(50％纯度)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.16(br s,1H),9.72(br s,1H),7.61(dd,2H),7.34(d,2H),7.13(t,2H)6.68(d,2H),1.42(s,4H)；C₁₇H₁₅FN₂O₃的MS(EI),实测值314.9(MH+)。

步骤2：4-[4-[[1-[(4-氟苯基)氨甲酰基]环丙烷-羰基]氨基]苯氧基]-7-甲氧基 喹啉-6-甲酸甲酯(6)：

将化合物4(5.99g，9.5mmol，1.2当量)、化合物5(2g，8.0mmol，1.0当量)、Pd(OAc)₂(89mg，397.4μmol，0.05当量)、rac-2-(二叔丁基膦基)-1,1'-联萘(TrixiePhos，316.71mg，794.7μmol，0.1当量)和K₃PO₄(2.53g，11.9mmol，1.5当量)于苯甲醚(50mL)中的混合物在氮气气氛下在110℃下搅拌2小时(h)。将混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(1:1石油醚:EtOAc至20:1EtOAc:MeOH)纯化。获得化合物6(2.6g，61.8％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.38(s,1H),8.80(s,1H),8.63(d,2H),7.64(d,2H),7.54-7.41(m,3H),7.18(d,2H),7.09-7.01(m,2H),6.43(d,1H),4.05(s,3H),3.97(s,3H),1.78-1.72(m,2H),1.69-1.63(m,2H)；C₂₉H₂₄FN₃O₆的MS(EI),实测值530.0(MH+)。

步骤3：4-[4-[[1-[(4-氟苯基)氨甲酰基]环丙烷-羰基]氨基]苯氧基]-7-甲氧基 喹啉-6-甲酸(7)

向化合物6(1.8g，3.4mmol，1当量)于四氢呋喃(THF)(15mL)和MeOH(15mL)中的溶液中加入2M NaOH水溶液(7mL，4.1当量)。将混合物在6-13℃下搅拌4小时。用1M HCl水溶液将混合物的pH值调节至大约8，并浓缩以去除溶剂。加入水(50mL)，并用1M HCl水溶液将混合物的pH值调节至大约6。过滤所得到的沉淀，用水(2×10mL)洗涤，并真空干燥。获得化合物7(1.7g，97.0％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.22(s,1H),10.08(s,1H),8.65(d,1H),8.48(s,1H),7.77(d,2H),7.64(dd,2H)7.47(s,1H),7.25(d,2H),7.15(t,2H),6.45(d,1H),3.96(s,3H),1.47(s,4H)；C₂₈H₂₂FN₃O₆的MS(EI),实测值516.1(MH+)。

步骤4：1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-甲氧基-6-(甲基氨甲酰基)喹啉-4-基]氧基 苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(1)

将化合物7(300mg，582.0μmol，1当量)、HATU(332mg，873.2μmol，1.5当量)和DIEA(301mg，2.3mmol，406μL，4当量)于DMF(10mL)中的溶液在6-10℃下搅拌1小时。加入甲胺盐酸盐(79mg，1.2mmol，2.0当量)，并将混合物在6-10℃下搅拌17小时。过滤混合物，并通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150mm×25mm×5μm，梯度：10mM NH₄HCO₃水溶液中33-63％乙腈，流速：25mL/min)纯化所得到的滤液。获得化合物1(105.4mg，34.3％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.20(s,1H),10.06(s,1H),8.65(d,1H),8.61(s,1H),8.42-8.33(m,1H),7.77(d,2H),7.68-7.61(m,2H),7.51(s,1H),7.25(d,2H),7.19-7.11(m,2H),6.46(d,1H),4.02(s,3H),2.84(d,3H)1.47(s,4H)；C₂₉H₂₅FN₄O₅的MS(EI),实测值529.1(MH+)。

实施例1：化合物1富马酸盐形式A的制备

将含富马酸(1当量)的丙酮加入到化合物1的游离碱(1当量)中，并将所得到的微红色浆液在约50℃下搅拌4天。然后将浆液SC至RT，并再搅拌1天，提供粉红色浆液。然后通过正压过滤去除固体，提供富马酸盐形式A与游离碱形式A的混合物。

实施例2：化合物1半富马酸盐形式B的制备

将含富马酸(2当量)的丙酮加入到化合物1的游离碱(1当量)中，并将所得到的微红色浆液在约50℃下搅拌6天，提供灰白色浆液。然后通过正压过滤热溶液去除固体，提供半富马酸盐形式B。

实施例3：化合物1HCl形式A的制备

将1当量HCl加入到含化合物1的游离碱的THF中，并将所得到的深红色浆液在室温下搅拌3天，提供稠的灰白色浆液。然后通过正压过滤去除固体，提供HCl形式A。

实施例4：化合物1HCl形式B的制备

将1当量HCl加入到含化合物1的游离碱的氯仿中，并将所得到的微红色浆液在约50℃下搅拌3天，提供浅粉色浆液。然后通过正压过滤去除固体，提供HCl形式B。

实施例5：化合物1HCl形式C的制备

在约60℃的温度下，将1当量HCl加入到含化合物1的游离碱的甲醇中，得到微黄色浆液。然后将溶液CC至约-20℃，并保持低温约2天，提供透明的橙色溶液。部分FE提供澄清的红色溶液，然后加入四体积的反溶剂MTBE，并将溶液在室温搅拌1天，提供灰白色固体化合物1HCl形式C，通过正压过滤将其分离。

实施例6：化合物1HCl形式D的制备

将2当量HCl在约50℃下加入到化合物1的游离碱中，并将所得到的粉色浆液在50℃下搅拌5天。通过正压过滤分离固体化合物1HCl形式D。

实施例7：化合物1形式A的制备

化合物1形式A可能是化合物1的游离碱的热力学上最稳定的结晶形式。因此，多种程序形成这种形式。表17列出了获得化合物1形式A的一些可能程序的清单。表17中的这个清单并不意味着排他性，实际上可能有更多的程序将产生这种形式。

表17：用于产生化合物1形式A的选定程序

实施例8：化合物1形式B的制备

使化合物1溶解于AcOH中，并以乙醚为反溶剂通过VD结晶。

实施例9：化合物1形式C的制备

使化合物1溶解于HFIPA中，并以MTBE为反溶剂通过CP结晶。

实施例10：化合物1形式D的制备

使化合物1溶解于甲醇中，并通过CC结晶。然后将混合物在2-8℃下成浆，得到形式D。

实施例11：化合物1形式E的制备

方法A：使化合物1溶解于THF中，并通过CC结晶。

方法B：使化合物1溶解于90:10THF:水中，并通过CP沉淀。

实施例12：化合物1形式F的制备

方法A：使化合物1溶解于氯仿中，并通过SE结晶。

方法B：使化合物1在氯仿中成浆

实施例13：化合物1形式G的制备

使化合物1溶解于氯仿中，并通过将混合物置于冷冻机中而结晶。

实施例14：化合物1形式H的制备

通过非晶形化合物1与DCM的VS获得形式H。

实施例15：化合物1形式K的制备

化合物1形式K是通过将作为氯仿溶剂化物的形式F或形式G脱溶剂化而制得。

实施例16：化合物1形式O的制备

在含TFE的溶剂系统中与各种抗衡离子进行盐尝试期间发现了化合物1形式O，其很可能是TFE溶剂化物。

实施例17：化合物1磷酸盐形式A的制备

将1摩尔当量的磷酸加入到化合物1于氯仿中的浆液中，然后将所得混合物在约50℃下成浆3天。通过正压过滤分离产物。

实施例18：化合物1形式I的制备

用庚烷使90:10THF/水混合物中的化合物1急剧沉淀，然后在冰冻温度下搅拌7天。

实施例19：化合物1形式J的制备

将化合物1在丙酮中成浆14天。

实施例20：化合物1形式L的制备

将化合物1在氯仿中成浆14天。

实施例21：化合物1形式M的制备

在约77℃的真空烘箱中将化合物1形式E脱水1天。

实施例22：化合物1形式N的制备

在室温下，将化合物1在TFE/MTBE的70:30混合物中成浆7天。

其它实施方案

为了清楚和理解的目的，已经通过说明和示例的方式详细地描述了前述公开。已经参考各种具体和优选的实施方案和技术描述了本发明。然而，应当了解，在保持在本发明的精神和范围内的情况下，可以做出许多变化和修改。对于本领域技术人员显而易见的是，可以在所附权利要求书的范围内进行改变和修改。因此，应了解，以上描述旨在是例示性的而非限制性的。

因此，本发明的范围不应参考上述描述来确定，而应参考以下所附的权利要求书以及所述权利要求书所享有的等效物的全部范围来确定。

Claims (141)

1.一种化合物1的结晶固体形式，

或其水合物或溶剂化物。

2.如权利要求1所述的结晶固体形式，其中化合物1的所述结晶固体形式被表征为形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式K、形式O或形式Q。

3.如权利要求2所述的结晶固体形式，所述结晶固体形式被表征为化合物1形式A。

4.如权利要求2-3中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.20上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自5.48、9.93、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、12.25、12.62、14.33、14.67、15.33、16.02、16.51、16.77、18.07、19.09、19.34、19.60、20.00、20.46、20.85、21.45、21.55、21.76、22.16、22.35、22.58、22.87、23.79、24.11、24.29、24.35、24.87、25.42、25.81、26.09、26.72、27.04、27.44、27.77、27.98、28.19和28.56。

5.如权利要求2-4中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.20上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、14.33、18.07、19.09、20.00、22.58、24.87和28.19。

6.如权利要求2-5中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.20上具有所有以下峰，其中所述峰为10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、14.33、18.07、19.09、20.00、22.58、24.87和28.19。

7.如权利要求2-6中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.20上具有所有以下峰，其中所述峰为5.48、9.93、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、12.25、12.62、14.33、14.67、15.33、16.02、16.51、16.77、18.07、19.09、19.34、19.60、20.00、20.46、20.85、21.45、21.55、21.76、22.16、22.35、22.58、22.87、23.79、24.11、24.29、24.35、24.87、25.42、25.81、26.09、26.72、27.04、27.44、27.77、27.98、28.19和28.56。

8.如权利要求2-7中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式A的特征在于在DSC温谱图中存在起始温度超过200℃的吸热。

9.如权利要求2-8中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式A的特征在于在TGA温谱图中在超过200℃的温度下具有重量损失。

10.如权利要求2-9中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式A的特征在于当从5％相对湿度的环境变成95％相对湿度的环境时，如通过DVS分析所测定，重量增加约0.8至约1.0wt％。

11.如权利要求2所述的结晶固体形式，所述结晶固体形式被表征为化合物1形式B。

12.如权利要求11所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自9.58、10.49、11.27、12.10、13.26、13.52、15.15和16.69。

13.如权利要求11-12中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自10.49、12.10、13.26和13.52。

14.如权利要求11-13中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为10.49、12.10、13.26和13.52。

15.如权利要求11-14中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为9.58、10.49、11.27、12.10、13.26、13.52、15.15和16.69。

16.如权利要求11-15中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式B的特征在于在TGA温谱图中在38-92℃的温度之间具有约0.3wt％的第一重量损失，以及在92-188℃的温度之间具有约11.2wt％的第二重量损失。

17.如权利要求2所述的结晶固体形式，所述结晶固体形式被表征为化合物1形式C。

18.如权利要求17所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式C的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自3.89、7.95、9.31、10.54、12.96、16.61、17.64和20.47。

19.如权利要求17-18中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式C的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自3.89、7.95、9.31和17.64。

20.如权利要求17-19中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式C的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为3.89、7.95、9.31和17.64。

21.如权利要求17-20中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式C的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为3.89、7.95、9.31、10.54、12.96、16.61、17.64和20.47。

22.如权利要求17-21中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式C的特征在于在TGA温谱图中在40-75℃的温度之间具有约0.4wt％的第一重量损失、在75-154℃的温度之间具有约13.8wt％的第二重量损失，以及在190-220℃的温度之间具有约1.9wt％的第三重量损失。

23.如权利要求2所述的结晶固体形式，所述结晶固体形式被表征为化合物1形式D。

24.如权利要求23所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式D的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自5.43、7.00、10.21、18.96、23.62、24.99、26.62、27.10和29.64。

25.如权利要求23-24中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式D的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自5.43、7.00、10.21和29.64。

26.如权利要求23-25中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式D的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为5.43、7.00、10.21和29.64。

27.如权利要求23-26中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式D的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为5.43、7.00、10.21、18.96、23.62、24.99、26.62、27.10和29.64。

28.如权利要求23-27中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式D的特征在于在TGA温谱图中在38-130℃的温度之间具有约13.5wt％的重量损失。

29.如权利要求2所述的结晶固体形式，所述结晶固体形式被表征为化合物1形式E。

30.如权利要求29所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式E的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.13、9.77、10.37、13.73、14.79、26.37、29.12和29.95。

31.如权利要求29-30中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式E的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自10.37、14.79、26.37和29.95。

32.如权利要求29-31中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式E的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为10.37、14.79、26.37和29.95。

33.如权利要求29-32中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式E的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.13、9.77、10.37、13.73、14.79、26.37、29.12和29.95。

34.如权利要求29-33中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式E的特征在于在TGA温谱图中在60-130℃的温度之间具有约8.2wt％的重量损失。

35.如权利要求2所述的结晶固体形式，所述结晶固体形式被表征为化合物1形式F。

36.如权利要求35所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式F的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自7.44、8.56、13.65、16.27、19.25、25.93、29.2和29.9。

37.如权利要求35-36中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式F的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自7.44、8.56、13.65和29.9。

38.如权利要求35-37中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式F的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为7.44、8.56、13.65和29.9。

39.如权利要求35-38中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式F的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为7.44、8.56、13.65、16.27、19.25、25.93、29.2和29.9。

40.如权利要求35-39中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式F的特征在于在TGA温谱图中在38-77℃的温度之间具有约0.1wt％的第一重量损失，以及在77-178℃的温度之间具有约14.4wt％的第二重量损失。

41.如权利要求2所述的结晶固体形式，所述结晶固体形式被表征为化合物1形式G。

42.如权利要求41所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式G的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.71、9.47、14.40、17.04、17.85、21.10、30.3和30.7。

43.如权利要求41-42中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式G的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.71、9.47、30.3和30.7。

44.如权利要求41-43中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式G的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.71、9.47、30.3和30.7。

45.如权利要求41-44中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式G的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.71、9.47、14.40、17.04、17.85、21.10、30.3和30.7。

46.如权利要求41-45中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式G的特征在于在TGA温谱图中在40-165℃的温度之间具有约20.8wt％的重量损失。

47.如权利要求2所述的结晶固体形式，所述结晶固体形式被表征为化合物1形式H。

48.如权利要求47所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式H的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.30、11.42、11.73、17.52、18.01、18.56、21.95和25.69。

49.如权利要求47-48中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式H的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.30、17.52、18.56和25.69。

50.如权利要求47-49中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式H的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.30、17.52、18.56和25.69。

51.如权利要求47-50中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式H的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.30、11.42、11.73、17.52、18.01、18.56、21.95和25.69。

52.如权利要求2所述的结晶固体形式，所述结晶固体形式被表征为化合物1形式K。

53.如权利要求52所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式K的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.39、8.10、11.53、19.89、21.11、22.34、24.50和26.42。

54.如权利要求52-53中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式K的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.39、8.10、22.34和24.50。

55.如权利要求52-54中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式K的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.39、8.10、22.34和24.50。

56.如权利要求52-55中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式K的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.39、8.10、11.53、19.89、21.11、22.34、24.50和26.42。

57.如权利要求52-56中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式K的特征在于在DSC温谱图中存在起始温度为约226℃的吸热。

58.如权利要求52-57中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式K的特征在于在TGA温谱图中在40-180℃的温度之间具有约0.2wt％的重量损失。

59.如权利要求2所述的结晶固体形式，所述结晶固体形式被表征为化合物1形式O。

60.如权利要求59所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式O的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.10、9.01、14.92、17.14、17.58、23.96、25.62和27.96。

61.如权利要求59-60中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式O的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.10、14.92、17.14和23.96。

62.如权利要求59-61中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式O的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.10、14.92、17.14和23.96。

63.如权利要求59-62中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式O的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.10、9.01、14.92、17.14、17.58、23.96、25.62和27.96。

64.如权利要求2所述的结晶固体形式，所述结晶固体形式被表征为化合物1形式Q。

65.如权利要求64所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式Q的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.11、8.61、9.06、9.74、15.69、16.07、20.04和24.01。

66.如权利要求64-65中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式Q的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自8.61、9.74、16.07和20.04。

67.如权利要求64-66中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式Q的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为8.61、9.74、16.07和20.04。

68.如权利要求64-67中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式Q的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.11、8.61、9.06、9.74、15.69、16.07、20.04和24.01。

69.如权利要求64-68中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式Q特征在于在DSC温谱图中存在起始温度为约194-195℃的吸热。

70.如权利要求64-69中任一项所述的结晶固体形式，其中所述化合物1形式Q的特征在于在TGA温谱图中在120-160℃的温度之间具有约11-12wt％的重量损失。

71.一种化合物1的结晶盐酸盐，所述结晶盐酸盐具有如下结构：

或其水合物或溶剂化物。

72.如权利要求71所述的结晶盐酸盐，所述结晶盐酸盐被表征为化合物1HCl形式A、化合物1HCl形式B、化合物1HCl形式C或化合物1HCl形式D。

73.如权利要求72所述的结晶盐酸盐形式，其中所述化合物1HCl形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自5.19、13.49、13.69、13.89、14.84、15.12、16.34、16.68、17.47、18.49、20.31、23.18、24.39、25.87、26.34、27.06、28.07、28.4和30.0。

74.如权利要求72-73中任一项所述的结晶盐酸盐形式，其中所述化合物1HCl形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自13.49、17.47、18.49和30.0。

75.如权利要求72-74中任一项所述的结晶盐酸盐形式，其中所述化合物1HCl形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为13.49、17.47、18.49和30.0。

76.如权利要求72-75中任一项所述的结晶盐酸盐形式，其中所述化合物1HCl形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为5.19、13.49、13.69、13.89、14.84、15.12、16.34、16.68、17.47、18.49、20.31、23.18、24.39、25.87、26.34、27.06、28.07、28.4和30.0。

77.如权利要求71或72所述的结晶盐酸盐形式，所述结晶盐酸盐形式被表征为化合物1HCl形式B。

78.如权利要求77所述的结晶盐酸盐形式，其中所述化合物1HCl形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自9.72、15.89、16.63、17.37、18.32、19.51、21.04、21.30、21.81、23.40、24.76、26.20和27.71。

79.如权利要求77-78中任一项所述的结晶盐酸盐形式，其中所述化合物1HCl形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自9.72、17.37、18.32和19.51。

80.如权利要求77-79中任一项所述的结晶盐酸盐形式，其中所述化合物1HCl形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为9.72、17.37、18.32和19.51。

81.如权利要求77-80中任一项所述的结晶盐酸盐形式，其中所述化合物1HCl形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为9.72、15.89、16.63、17.37、18.32、19.51、21.04、21.30、21.81、23.40、24.76、26.20和27.71。

82.如权利要求71或72所述的结晶盐酸盐形式，所述结晶盐酸盐形式被表征为化合物1HCl形式C。

83.如权利要求82所述的结晶盐酸盐形式，其中所述化合物1HCl形式C的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自2.5、3.0、4.3、6.2、7.3、7.8和29.5。

84.如权利要求82-83中任一项所述的结晶盐酸盐形式，其中所述化合物1HCl形式C的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自2.5、3.0、4.3、11.6、17.1、19.0、20.5、26.8和29.5。

85.如权利要求82-84中任一项所述的结晶盐酸盐形式，其中所述化合物1HCl形式C的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为2.5、3.0、4.3、6.2、7.3、7.8和29.5。

86.如权利要求82-85中任一项所述的结晶盐酸盐形式，其中所述化合物1HCl形式C的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为2.5、3.0、4.3、6.2、7.3、7.8、8.8、11.6、17.1、19.0、20.5、26.8和29.5。

87.如权利要求71或72所述的结晶盐酸盐形式，所述结晶盐酸盐形式被表征为化合物1HCl形式D。

88.如权利要求87所述的结晶盐酸盐形式，其中所述化合物1HCl形式D的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自3.47、5.27、6.93、8.21、8.97、9.86、10.16、10.44、10.69、11.28、12.26、12.75、13.27、13.92、14.23、14.54、14.95、15.44、15.58、15.80、16.08、16.25、17.84、18.44、18.65、19.34、19.75、20.13、20.93、21.29、22.05、22.69、22.90、23.69、24.15、24.39、24.60、24.91、25.16、26.27、27.03、27.61和28.37。

89.如权利要求87-88中任一项所述的结晶盐酸盐形式，其中所述化合物1HCl形式D的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自3.47、5.27、10.16、10.69、12.26、14.54、14.95、17.84、20.93、21.29、22.05、22.69、22.90、23.69、24.91和25.16。

90.如权利要求87-89中任一项所述的结晶盐酸盐形式，其中所述化合物1HCl形式D的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为3.47、5.27、10.16、10.69、12.26、14.54、14.95、17.84、20.93、21.29、22.05、22.69、22.90、23.69、24.91和25.16。

91.如权利要求87-90中任一项所述的结晶盐酸盐形式，其中所述化合物1HCl形式D的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为3.47、5.27、6.93、8.21、8.97、9.86、10.16、10.44、10.69、11.28、12.26、12.75、13.27、13.92、14.23、14.54、14.95、15.44、15.58、15.80、16.08、16.25、17.84、18.44、18.65、19.34、19.75、20.13、20.93、21.29、22.05、22.69、22.90、23.69、24.15、24.39、24.60、24.91、25.16、26.27、27.03、27.61和28.37。

92.一种化合物1的结晶富马酸盐，所述结晶富马酸盐具有如下结构：

或其水合物或溶剂化物。

93.如权利要求92所述的结晶富马酸盐，所述结晶富马酸盐被表征为化合物1半富马酸盐形式B。

94.根据权利要求93所述的化合物1半富马酸盐形式B，所述化合物1半富马酸盐形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自7.55、9.08、10.81、13.24、15.89、16.95、17.14、17.29、17.44、18.24、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、26.34、27.05和27.88。

95.根据权利要求93-94中任一项所述的化合物1半富马酸盐形式B，所述化合物1半富马酸盐形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自9.08、10.81、16.95、17.44、22.29、22.48、23.82、24.37、26.34和27.05。

96.根据权利要求93-95中任一项所述的化合物1半富马酸盐形式B，所述化合物1半富马酸盐形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为9.08、10.81、16.95、17.44、22.29、22.48、23.82、24.37、26.34和27.05。

97.根据权利要求93-96中任一项所述的化合物1半富马酸盐形式B，所述化合物1半富马酸盐形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为7.55、9.08、10.81、13.24、15.89、16.95、17.14、17.29、17.44、18.24、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、26.34、27.05和27.88。

98.根据权利要求93-97中任一项所述的化合物1半富马酸盐形式B，所述化合物1半富马酸盐形式B的特征在于在DSC温谱图中存在起始温度为约226℃的吸热。

99.根据权利要求93-98中任一项所述的化合物1半富马酸盐形式B，所述化合物1半富马酸盐形式B的特征在于在TGA温谱图中在约220℃的温度下的重量损失可忽略。

100.根据权利要求93-99中任一项所述的化合物1半富马酸盐形式B，所述化合物1半富马酸盐形式B的特征在于在从5％相对湿度变成95％相对湿度的环境中，如通过DVS所测量，重量增加约0.2wt％。

101.一种化合物1的结晶磷酸盐，所述结晶磷酸盐具有如下结构：

或其水合物或溶剂化物。

102.如权利要求101所述的结晶磷酸盐，所述结晶磷酸盐被表征为化合物1磷酸盐形式A。

103.如权利要求102所述的结晶磷酸盐形式，其中所述化合物1磷酸盐形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.3、6.8、10.5、12.7、13.8、16.1、17.3、18.1、18.8、19.4、20.3、20.9、21.2、22.1、23.2、24.7、27.4、27.8和28.5。

104.如权利要求102-103中任一项所述的结晶磷酸盐形式，其中所述化合物1磷酸盐形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.3、6.8、13.8、16.1、19.4、20.3、23.2和24.7。

105.如权利要求102-104中任一项所述的结晶磷酸盐形式，其中所述化合物1磷酸盐形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.3、6.8、13.8、16.1、19.4、20.3、23.2和24.7。

106.如权利要求102-105中任一项所述的结晶磷酸盐形式，其中所述化合物1磷酸盐形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.3、6.8、10.5、12.7、13.8、16.1、17.3、18.1、18.8、19.4、20.3、20.9、21.2、22.1、23.2、24.7、27.4、27.8和28.5。

107.一种化合物1的结晶固体形式，

或其水合物或溶剂化物，所述结晶固体形式的特征在于以下中的至少一个：

(i)在XRPD图案中在2θ标度±0.20上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自5.48、9.93、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、12.25、12.62、14.33、14.67、15.33、16.02、16.51、16.77、18.07、19.09、19.34、19.60、20.00、20.46、20.85、21.45、21.55、21.76、22.16、22.35、22.58、22.87、23.79、24.11、24.29、24.35、24.87、25.42、25.81、26.09、26.72、27.04、27.44、27.77、27.98、28.19和28.56；

(ii)在DSC温谱图中存在起始温度超过200℃的吸热；

(iii)在TGA温谱图中在超过200℃的温度下具有重量损失；

(iv)当从5％相对湿度的环境变成95％相对湿度的环境时，如通过DVS分析所测定，重量增加约0.8至约1.0wt％；以及

(v)¹H NMR波谱基本上与图55相同。

108.如权利要求107所述的结晶固体形式，所述结晶固体形式具有形式A。

109.如权利要求108所述的化合物1形式A，所述化合物1形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.20上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、14.33、18.07、19.09、20.00、22.58、24.87和28.19。

110.如权利要求107所述的化合物1形式A，所述化合物1形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.20上具有所有以下峰，其中所述峰为10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、14.33、18.07、19.09、20.00、22.58、24.87和28.19。

111.如权利要求107所述的化合物1形式A，所述化合物1形式A的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.20上具有所有以下峰，其中所述峰为5.48、9.93、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、12.25、12.62、14.33、14.67、15.33、16.02、16.51、16.77、18.07、19.09、19.34、19.60、20.00、20.46、20.85、21.45、21.55、21.76、22.16、22.35、22.58、22.87、23.79、24.11、24.29、24.35、24.87、25.42、25.81、26.09、26.72、27.04、27.44、27.77、27.98、28.19和28.56。

112.如权利要求107-110中任一项所述的化合物1形式A，所述化合物1形式A根据(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的至少两个被表征为化合物1形式A。

113.如权利要求107-111中任一项所述的化合物1形式A，所述化合物1形式A根据(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的至少三个被表征为化合物1形式A。

114.如权利要求107-112中任一项所述的化合物1形式A，所述化合物1形式A根据(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的全部被表征为化合物1形式A。

115.一种化合物1的结晶固体形式，

或其水合物或溶剂化物，所述结晶固体形式的特征在于以下中的至少一个：

(i)在XRPD图案中在2θ标度±0.20上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.39、8.10、11.53、19.89、21.11、22.34、24.50和26.42；

(ii)在DSC温谱图中存在起始温度为约226℃的吸热；

(iii)在TGA温谱图中在40-180℃的温度之间具有约0.2wt％的重量损失；以及

(iv)¹H NMR波谱基本上与图56相同。

116.如权利要求115所述的结晶固体形式，所述结晶固体形式具有形式K。

117.如权利要求116所述的化合物1形式K，所述化合物1形式K的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.39、8.10、22.34和24.50。

118.如权利要求114所述的化合物1形式K，所述化合物1形式K的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.39、8.10、22.34和24.50。

119.如权利要求114所述的化合物1形式K，所述化合物1形式K的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.39、8.10、11.53、19.89、21.11、22.34、24.50和26.42。

120.如权利要求114-117中任一项所述的化合物1形式K，所述化合物1形式K根据(i)、(ii)和(iii)中的至少两个被表征为化合物1形式K。

121.如权利要求114-118中任一项所述的化合物1形式K，所述化合物1形式K根据(i)、(ii)和(iii)中的全部被表征为化合物1形式K。

122.一种化合物1的结晶固体形式，

或其水合物或溶剂化物，所述结晶固体形式的特征在于以下中的至少一个：

(i)在XRPD图案中在2θ标度±0.20上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.11、8.61、9.06、9.74、15.69、16.07、20.04和24.01；

(ii)在DSC温谱图中存在起始温度为约194-195℃的吸热；以及

(iii)在TGA温谱图中在120-160℃的温度之间具有约11-12wt％的重量损失。

123.如权利要求122所述的结晶固体形式，所述结晶固体形式具有形式Q。

124.如权利要求123所述的化合物1形式Q，所述化合物1形式Q的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自8.61、9.74、16.07和20.04。

125.如权利要求120所述的化合物1形式Q，所述化合物1形式Q的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为8.61、9.74、16.07和20.04。

126.如权利要求120所述的化合物1形式Q，所述化合物1形式Q的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为6.11、8.61、9.06、9.74、15.69、16.07、20.04和24.01。

127.如权利要求120-123中任一项所述的化合物1形式Q，所述化合物1形式Q根据(i)、(ii)和(iii)中的至少两个被表征为化合物1形式Q。

128.如权利要求120-124中任一项所述的化合物1形式Q，所述化合物1形式Q根据(i)、(ii)和(iii)中的全部被表征为化合物1形式Q。

129.一种化合物1的结晶固体形式，

或其水合物或溶剂化物，所述结晶固体形式的特征在于以下中的至少一个：

(i)在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自7.55、9.08、10.81、13.24、15.89、16.95、17.14、17.29、17.44、18.24、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、26.34、27.05和27.88；

(ii)在DSC温谱图中存在起始温度为约226℃的吸热；

(iii)在TGA温谱图中在约220℃的温度下的重量损失可忽略；

(iv)在从5％相对湿度变成95％相对湿度的环境中，如通过DVS所测量，重量增加约0.2wt％；以及

(v)¹H NMR波谱基本上与图54相同。

130.如权利要求129所述的结晶固体形式，所述结晶固体形式具有形式B。

131.如权利要求130所述的化合物1半富马酸盐形式B，所述化合物1半富马酸盐形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自9.08、10.81、16.95、17.44、22.29、22.48、23.82、24.37、26.34和27.05。

132.如权利要求126所述的化合物1半富马酸盐形式B，所述化合物1半富马酸盐形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为9.08、10.81、16.95、17.44、22.29、22.48、23.82、24.37、26.34和27.05。

133.如权利要求126所述的化合物1半富马酸盐形式B，所述化合物1半富马酸盐形式B的特征在于在XRPD图案中在2θ标度±0.2上具有所有以下峰，其中所述峰为7.55、9.08、10.81、13.24、15.89、16.95、17.14、17.29、17.44、18.24、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、26.34、27.05和27.88。

134.如权利要求126-129中任一项所述的化合物1半富马酸盐形式B，所述化合物1半富马酸盐形式B根据(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的至少两个被表征为化合物1半富马酸盐形式B。

135.如权利要求126-130中任一项所述的化合物1半富马酸盐形式B，所述化合物1半富马酸盐形式B根据(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的至少三个被表征为化合物1半富马酸盐形式B。

136.如权利要求126-131中任一项所述的化合物1半富马酸盐形式B，所述化合物1半富马酸盐形式B根据(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的全部被表征为化合物1半富马酸盐形式B。

137.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-136中任一项所述的结晶形式或结晶盐形式和药学上可接受的赋形剂。

138.一种治疗至少部分地由调节蛋白激酶的体内活性介导的疾病、病症或综合征的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1-136中任一项所述的结晶形式或结晶盐形式或如权利要求137所述的药物组合物。

139.如权利要求138所述的方法，其中至少部分地由调节蛋白激酶的体内活性介导的所述疾病、病症或综合征是癌症。

140.一种用于抑制蛋白激酶的方法，所述方法包括使所述蛋白激酶与如权利要求1-136中任一项所述的结晶形式或结晶盐形式或如权利要求137所述的药物组合物接触。

141.如权利要求138-140中任一项所述的方法，其中所述蛋白激酶是Axl、Mer、c-Met、KDR或它们的组合。

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