EA044424B1 - Кристаллические формы и солевые формы ингибитора киназы - Google Patents
Кристаллические формы и солевые формы ингибитора киназы Download PDFInfo
- Publication number
- EA044424B1 EA044424B1 EA202191653 EA044424B1 EA 044424 B1 EA044424 B1 EA 044424B1 EA 202191653 EA202191653 EA 202191653 EA 044424 B1 EA044424 B1 EA 044424B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- peaks
- xrpd pattern
- theta
- scale
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 title claims description 100
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 5
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 498
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 251
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 216
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 99
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 60
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 38
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 37
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 35
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 33
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 31
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 15
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 15
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 14
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 13
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 155
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 153
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 153
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 121
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 71
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 63
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 63
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 62
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 62
- -1 sesquihydrates Chemical class 0.000 description 53
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 53
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 49
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 48
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 44
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 42
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 41
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 41
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 39
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 38
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 36
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 36
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 34
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 34
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 34
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 30
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 29
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 28
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 28
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 28
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 27
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 27
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 26
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 26
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 25
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 24
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 24
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 24
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 24
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 23
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 23
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 23
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 23
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 23
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 21
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 21
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 21
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 21
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 20
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 20
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 20
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 19
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 19
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 19
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 19
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 17
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 16
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 16
- 210000004405 cytokine-induced killer cell Anatomy 0.000 description 16
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 16
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 16
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 15
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 15
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 14
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 14
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 14
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 14
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 14
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 14
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 14
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 14
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 14
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 14
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 14
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 14
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 13
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 13
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 13
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 13
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 13
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 13
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 13
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 13
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 12
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 12
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 12
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 12
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 12
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 12
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 12
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 11
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 11
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 11
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 11
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 11
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 11
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 11
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 11
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 11
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 108700021021 mRNA Vaccine Proteins 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 11
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 11
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 11
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 11
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 10
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 10
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 10
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 10
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 10
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 10
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 9
- 229940123309 Immune checkpoint modulator Drugs 0.000 description 9
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 9
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 9
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 9
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 9
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 9
- 229940126582 mRNA vaccine Drugs 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 8
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 8
- 102100037907 High mobility group protein B1 Human genes 0.000 description 8
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 8
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 8
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 8
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 8
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 8
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 8
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 102100022089 Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Human genes 0.000 description 7
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 7
- 101000964894 Bos taurus 14-3-3 protein zeta/delta Proteins 0.000 description 7
- 102100025429 Butyrophilin-like protein 2 Human genes 0.000 description 7
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 7
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 7
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 7
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 7
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 7
- 101000824278 Homo sapiens Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Proteins 0.000 description 7
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 7
- 101000934738 Homo sapiens Butyrophilin-like protein 2 Proteins 0.000 description 7
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 7
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 7
- 101000863882 Homo sapiens Sialic acid-binding Ig-like lectin 7 Proteins 0.000 description 7
- 101000863883 Homo sapiens Sialic acid-binding Ig-like lectin 9 Proteins 0.000 description 7
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 7
- 101000743493 Homo sapiens V-set and immunoglobulin domain-containing protein 8 Proteins 0.000 description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 7
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 7
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 7
- 102100033627 Killer cell immunoglobulin-like receptor 3DL1 Human genes 0.000 description 7
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 7
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 102100029946 Sialic acid-binding Ig-like lectin 7 Human genes 0.000 description 7
- 102100029965 Sialic acid-binding Ig-like lectin 9 Human genes 0.000 description 7
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 7
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100038355 V-set and immunoglobulin domain-containing protein 8 Human genes 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 7
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100024263 CD160 antigen Human genes 0.000 description 6
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 6
- 101000761938 Homo sapiens CD160 antigen Proteins 0.000 description 6
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 6
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 6
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 6
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 6
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 6
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 6
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 6
- 101150036449 SIRPA gene Proteins 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 6
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 6
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 6
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 6
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MNSWITGNWZSAMC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl prop-2-enoate Chemical compound FC(F)(F)C(C(F)(F)F)OC(=O)C=C MNSWITGNWZSAMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100035990 Adenosine receptor A2a Human genes 0.000 description 5
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 5
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 5
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 5
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 5
- 101001138062 Homo sapiens Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Proteins 0.000 description 5
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 5
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- 102100020943 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Human genes 0.000 description 5
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 5
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 5
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 5
- 108700001237 Nucleic Acid-Based Vaccines Proteins 0.000 description 5
- 229940124060 PD-1 antagonist Drugs 0.000 description 5
- 102000008022 Proto-Oncogene Proteins c-met Human genes 0.000 description 5
- 108010089836 Proto-Oncogene Proteins c-met Proteins 0.000 description 5
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 description 5
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 5
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 5
- 102100021657 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 6 Human genes 0.000 description 5
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 5
- FEHLGOYZDFFMND-UHFFFAOYSA-N cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1(C(N)=O)CC1 FEHLGOYZDFFMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 description 5
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 description 5
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 5
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 4
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 4
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 4
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 4
- 108091028732 Concatemer Proteins 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 4
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 4
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 4
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 101710121810 Galectin-9 Proteins 0.000 description 4
- 102100031351 Galectin-9 Human genes 0.000 description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 4
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 4
- 101000777277 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk2 Proteins 0.000 description 4
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 4
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 4
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 4
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 229940123751 PD-L1 antagonist Drugs 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 4
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 4
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 4
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 4
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 4
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940023146 nucleic acid vaccine Drugs 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 125000004549 quinolin-4-yl group Chemical group N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- 239000003970 toll like receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 3
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 3
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 3
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 102000013135 CD52 Antigen Human genes 0.000 description 3
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 3
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 3
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 102100030324 Ephrin type-A receptor 3 Human genes 0.000 description 3
- 102100031968 Ephrin type-B receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700010013 HMGB1 Proteins 0.000 description 3
- 101150021904 HMGB1 gene Proteins 0.000 description 3
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 101000783751 Homo sapiens Adenosine receptor A2a Proteins 0.000 description 3
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101001025337 Homo sapiens High mobility group protein B1 Proteins 0.000 description 3
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 3
- 101000971538 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 description 3
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 3
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 3
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 3
- 101000795169 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 3
- 101000617285 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 6 Proteins 0.000 description 3
- 102000037978 Immune checkpoint receptors Human genes 0.000 description 3
- 108091008028 Immune checkpoint receptors Proteins 0.000 description 3
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100021458 Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Human genes 0.000 description 3
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 3
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 3
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 3
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 3
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 3
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 3
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 3
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 3
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 3
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 3
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 3
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 3
- 101710116241 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 229940028617 conventional vaccine Drugs 0.000 description 3
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 3
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 3
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 3
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 244000309459 oncolytic virus Species 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPSHPWJJSVEEAX-OWPBQMJCSA-N (2s)-2-amino-4-fluoranylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC([18F])C(O)=O JPSHPWJJSVEEAX-OWPBQMJCSA-N 0.000 description 2
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 2
- 101710125610 Adenosine receptor A2a Proteins 0.000 description 2
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100031934 Adhesion G-protein coupled receptor G1 Human genes 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 102000001921 Aminopeptidase P Human genes 0.000 description 2
- 101100339431 Arabidopsis thaliana HMGB2 gene Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 241000711404 Avian avulavirus 1 Species 0.000 description 2
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- 108010046080 CD27 Ligand Proteins 0.000 description 2
- 102100036008 CD48 antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010062802 CD66 antigens Proteins 0.000 description 2
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 101100510617 Caenorhabditis elegans sel-8 gene Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010072135 Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100024649 Cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100023441 Centromere protein J Human genes 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 2
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102100032887 Clusterin Human genes 0.000 description 2
- 108090000197 Clusterin Proteins 0.000 description 2
- 101710093674 Cyclic nucleotide-gated cation channel beta-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 2
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 2
- 101150016325 EPHA3 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100030011 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 2
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 2
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010001498 Galectin 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100021736 Galectin-1 Human genes 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 101710088083 Glomulin Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 2
- 108010007712 Hepatitis A Virus Cellular Receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000007346 Hepatitis A Virus Cellular Receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010007707 Hepatitis A Virus Cellular Receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100034459 Hepatitis A virus cellular receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710168537 High mobility group protein B1 Proteins 0.000 description 2
- 101000775042 Homo sapiens Adhesion G-protein coupled receptor G1 Proteins 0.000 description 2
- 101000762379 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000716130 Homo sapiens CD48 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000907924 Homo sapiens Centromere protein J Proteins 0.000 description 2
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 2
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 2
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 2
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 2
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 2
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 2
- 101001023712 Homo sapiens Nectin-3 Proteins 0.000 description 2
- 101000610551 Homo sapiens Prominin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101001136592 Homo sapiens Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 2
- 101000596234 Homo sapiens T-cell surface protein tactile Proteins 0.000 description 2
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 2
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 2
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100034170 Interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase Human genes 0.000 description 2
- 101710089751 Interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 2
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 2
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 2
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 2
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 2
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 2
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- 102100028905 Megakaryocyte-associated tyrosine-protein kinase Human genes 0.000 description 2
- 102100034216 Melanocyte-stimulating hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 2
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 2
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 2
- 102100035487 Nectin-3 Human genes 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 2
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 108010044843 Peptide Initiation Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000005877 Peptide Initiation Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010056995 Perforin Proteins 0.000 description 2
- 102000004503 Perforin Human genes 0.000 description 2
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 2
- 101710179684 Poly [ADP-ribose] polymerase Proteins 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100023832 Prolyl endopeptidase FAP Human genes 0.000 description 2
- 102100040120 Prominin-1 Human genes 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 102000000033 Purinergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010080192 Purinergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 2
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 2
- 229940022005 RNA vaccine Drugs 0.000 description 2
- 101001039269 Rattus norvegicus Glycine N-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 2
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 2
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 102100036383 Serpin B3 Human genes 0.000 description 2
- 101710156166 Serpin B3 Proteins 0.000 description 2
- 102100030326 Serpin B4 Human genes 0.000 description 2
- 101710156164 Serpin B4 Proteins 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 102100039367 T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710174757 T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 2
- 102100035268 T-cell surface protein tactile Human genes 0.000 description 2
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 102100038126 Tenascin Human genes 0.000 description 2
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 description 2
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 2
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 2
- 102100025946 Transforming growth factor beta activator LRRC32 Human genes 0.000 description 2
- 101710169732 Transforming growth factor beta activator LRRC32 Proteins 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 2
- 108050002568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 2
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 2
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 2
- 101710128901 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 6 Proteins 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010038900 X-Pro aminopeptidase Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 108010051081 dopachrome isomerase Proteins 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 210000004265 eukaryotic small ribosome subunit Anatomy 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 210000001808 exosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 238000003881 globally optimized alternating phase rectangular pulse Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 108091027943 miR-16 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 2
- 229940051875 mucins Drugs 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 2
- PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N niraparib Chemical compound N1=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=CN1C(C=C1)=CC=C1[C@@H]1CCCNC1 PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- 229950011068 niraparib Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 2
- 101710135378 pH 6 antigen Proteins 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 2
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000032029 positive regulation of DNA repair Effects 0.000 description 2
- 230000032361 posttranscriptional gene silencing Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010088201 squamous cell carcinoma-related antigen Proteins 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 108010014402 tyrosinase-related protein-1 Proteins 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- ZBJUUYIGBAQYBN-QKLNNLIKSA-N (4S)-5-amino-4-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-bis[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)NC(=O)[C@H](CC4=CC=CC=C4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N ZBJUUYIGBAQYBN-QKLNNLIKSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002627 4-1BB Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 101710163573 5-hydroxyisourate hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101150107888 AKT2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100030840 AT-rich interactive domain-containing protein 4B Human genes 0.000 description 1
- 101001082110 Acanthamoeba polyphaga mimivirus Eukaryotic translation initiation factor 4E homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000783817 Agaricus bisporus lectin Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000037540 Alveolar soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001446 Anaplastic Thyroid Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010002240 Anaplastic thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 108020005098 Anticodon Proteins 0.000 description 1
- 206010073360 Appendix cancer Diseases 0.000 description 1
- 101100178203 Arabidopsis thaliana HMGB3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100024003 Arf-GAP with SH3 domain, ANK repeat and PH domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000005427 Asialoglycoprotein Receptor Human genes 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710144268 B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035080 BDNF/NT-3 growth factors receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010049955 Bone Morphogenetic Protein 4 Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091058539 C10orf54 Proteins 0.000 description 1
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 description 1
- 229940123494 CD20 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940121697 CD27 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940123189 CD40 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940123828 CD80 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940121764 CD86 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940119179 CD96 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101150050673 CHK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100438971 Caenorhabditis elegans mat-1 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101710167800 Capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 1
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 1
- 102100027668 Carboxy-terminal domain RNA polymerase II polypeptide A small phosphatase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710134395 Carboxy-terminal domain RNA polymerase II polypeptide A small phosphatase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 1
- 108090000026 Caveolin 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100035888 Caveolin-1 Human genes 0.000 description 1
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710150820 Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 108010019244 Checkpoint Kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000006459 Checkpoint Kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010019243 Checkpoint Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 201000005262 Chondroma Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100038111 Cyclin-dependent kinase 12 Human genes 0.000 description 1
- 102100038114 Cyclin-dependent kinase 13 Human genes 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100026810 Cyclin-dependent kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 108010072210 Cyclophilin C Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100072149 Drosophila melanogaster eIF2alpha gene Proteins 0.000 description 1
- 101100232687 Drosophila melanogaster eIF4A gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007033 Dysgerminoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000471 Dysplastic Nevus Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 108010055196 EphA2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010055191 EphA3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010055334 EphB2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031983 Ephrin type-B receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100031940 Epithelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010014863 Eukaryotic Initiation Factors Proteins 0.000 description 1
- 101710091919 Eukaryotic translation initiation factor 4G Proteins 0.000 description 1
- 101150009958 FLT4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108090000380 Fibroblast growth factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100028073 Fibroblast growth factor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000001390 Fructose-Bisphosphate Aldolase Human genes 0.000 description 1
- 108010068561 Fructose-Bisphosphate Aldolase Proteins 0.000 description 1
- 102100039717 G antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 102000000805 Galectin 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010001515 Galectin 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100040510 Galectin-3-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 101710197901 Galectin-3-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 108010046569 Galectins Proteins 0.000 description 1
- 102000007563 Galectins Human genes 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101001070329 Geobacillus stearothermophilus 50S ribosomal protein L18 Proteins 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 201000005409 Gliomatosis cerebri Diseases 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 102100033067 Growth factor receptor-bound protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028972 HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100028976 HLA class I histocompatibility antigen, B alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 108010075704 HLA-A Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010058607 HLA-B Antigens Proteins 0.000 description 1
- 101150091750 HMG1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 102100035108 High affinity nerve growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710185235 High mobility group protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 1
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 1
- 102100032742 Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Human genes 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000627872 Homo sapiens 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101000779641 Homo sapiens ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000792935 Homo sapiens AT-rich interactive domain-containing protein 4B Proteins 0.000 description 1
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 1
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000596896 Homo sapiens BDNF/NT-3 growth factors receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000981093 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000777314 Homo sapiens Choline kinase alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000884345 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 12 Proteins 0.000 description 1
- 101000884348 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 13 Proteins 0.000 description 1
- 101000911952 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000886137 Homo sapiens G antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 101000871017 Homo sapiens Growth factor receptor-bound protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001021491 Homo sapiens HERV-H LTR-associating protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000972946 Homo sapiens Hepatocyte growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000596894 Homo sapiens High affinity nerve growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000654725 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Proteins 0.000 description 1
- 101001019455 Homo sapiens ICOS ligand Proteins 0.000 description 1
- 101000598002 Homo sapiens Interferon regulatory factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001011441 Homo sapiens Interferon regulatory factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000934372 Homo sapiens Macrosialin Proteins 0.000 description 1
- 101001011906 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-14 Proteins 0.000 description 1
- 101001059535 Homo sapiens Megakaryocyte-associated tyrosine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101001134060 Homo sapiens Melanocyte-stimulating hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000588130 Homo sapiens Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Proteins 0.000 description 1
- 101001131670 Homo sapiens PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Proteins 0.000 description 1
- 101000880770 Homo sapiens Protein SSX2 Proteins 0.000 description 1
- 101001100327 Homo sapiens RNA-binding protein 45 Proteins 0.000 description 1
- 101001062222 Homo sapiens Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000973629 Homo sapiens Ribosome quality control complex subunit NEMF Proteins 0.000 description 1
- 101000777293 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk1 Proteins 0.000 description 1
- 101000652359 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000738335 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 zeta chain Proteins 0.000 description 1
- 101000904499 Homo sapiens Transcription regulator protein BACH2 Proteins 0.000 description 1
- 101000764622 Homo sapiens Transmembrane and immunoglobulin domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000648507 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Proteins 0.000 description 1
- 101000679903 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Proteins 0.000 description 1
- 101000823316 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 description 1
- 101000892986 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase FRK Proteins 0.000 description 1
- 101001087416 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 description 1
- 101000863873 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000671653 Homo sapiens U3 small nucleolar RNA-associated protein 14 homolog A Proteins 0.000 description 1
- 101000926525 Homo sapiens eIF-2-alpha kinase GCN2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 108010052919 Hydroxyethylthiazole kinase Proteins 0.000 description 1
- 108010027436 Hydroxymethylpyrimidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005131 Hürthle cell Anatomy 0.000 description 1
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010043496 Immunoglobulin Idiotypes Proteins 0.000 description 1
- 102000016844 Immunoglobulin-like domains Human genes 0.000 description 1
- 108050006430 Immunoglobulin-like domains Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000003803 Inflammatory myofibroblastic tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010067917 Inflammatory myofibroblastic tumour Diseases 0.000 description 1
- 108010030506 Integrin alpha6beta4 Proteins 0.000 description 1
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 102100036981 Interferon regulatory factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030126 Interferon regulatory factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 1
- 108010066979 Interleukin-27 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 208000037396 Intraductal Noninfiltrating Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073094 Intraductal proliferative breast lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073099 Lobular breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000001291 MAP Kinase Kinase Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108060006687 MAP kinase kinase kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108010000410 MSH receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100025136 Macrosialin Human genes 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100030216 Matrix metalloproteinase-14 Human genes 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100025744 Mothers against decapentaplegic homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010008701 Mucin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000007295 Mucin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000057613 Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Translocation 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700026676 Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Translocation 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 1
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 1
- 101000597780 Mus musculus Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 102100031789 Myeloid-derived growth factor Human genes 0.000 description 1
- 108091008877 NK cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100029166 NT-3 growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 101150117329 NTRK3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028729 Nasal cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000010648 Natural Killer Cell Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 208000003019 Neurofibromatosis 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000024834 Neurofibromatosis type 1 Diseases 0.000 description 1
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 206010030137 Oesophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 241000702244 Orthoreovirus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121678 PD-L2 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 description 1
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 description 1
- 208000027067 Paget disease of bone Diseases 0.000 description 1
- 206010033372 Pain and discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000237988 Patellidae Species 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102100024968 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase C Human genes 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000014750 Phosphorylase Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010064071 Phosphorylase Kinase Proteins 0.000 description 1
- 241000920340 Pion Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010046644 Polymeric Immunoglobulin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100035187 Polymeric immunoglobulin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100025067 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710163352 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 4 Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710130420 Probable capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102100037686 Protein SSX2 Human genes 0.000 description 1
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 1
- 102100038823 RNA-binding protein 45 Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 102100029165 Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Human genes 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- 102100022213 Ribosome quality control complex subunit NEMF Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101700032040 SMAD1 Proteins 0.000 description 1
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 101710204410 Scaffold protein Proteins 0.000 description 1
- 102100031081 Serine/threonine-protein kinase Chk1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010074687 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100029215 Signaling lymphocytic activation molecule Human genes 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 208000032249 Squamous cell carcinoma of the penis Diseases 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100037906 T-cell surface glycoprotein CD3 zeta chain Human genes 0.000 description 1
- 108091005729 TAM receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940123803 TIM3 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101150031162 TM4SF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940124653 Talzenna Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940123384 Toll-like receptor (TLR) agonist Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102100023998 Transcription regulator protein BACH2 Human genes 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034902 Transmembrane 4 L6 family member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026224 Transmembrane and immunoglobulin domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108700015934 Triose-phosphate isomerases Proteins 0.000 description 1
- 102100033598 Triosephosphate isomerase Human genes 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 102100035283 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100022203 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Human genes 0.000 description 1
- 101150098329 Tyro3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100029948 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040099 U3 small nucleolar RNA-associated protein 14 homolog A Human genes 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 1
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000024340 acute graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 208000002718 adenomatoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002391 anti-complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940029202 anti-idiotypic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 108010008730 anticomplement Proteins 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 208000021780 appendiceal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 108010006523 asialoglycoprotein receptor Proteins 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 description 1
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 102000055104 bcl-X Human genes 0.000 description 1
- 108700000711 bcl-X Proteins 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 201000007180 bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000009480 botryoid rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000000220 brain stem cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005389 breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- HWGQMRYQVZSGDQ-HZPDHXFCSA-N chembl3137320 Chemical compound CN1N=CN=C1[C@H]([C@H](N1)C=2C=CC(F)=CC=2)C2=NNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HWGQMRYQVZSGDQ-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005217 chondroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021668 chronic eosinophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 1
- 108091008034 costimulatory receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 201000010305 cutaneous fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940029030 dendritic cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000015799 differentiated thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 201000007273 ductal carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 102100034175 eIF-2-alpha kinase GCN2 Human genes 0.000 description 1
- 229940056913 eftilagimod alfa Drugs 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000008995 epigenetic change Effects 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007492 gastroesophageal junction adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 210000004517 glycocalyx Anatomy 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000049109 human HAVCR2 Human genes 0.000 description 1
- 102000057421 human MET Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229940121569 ieramilimab Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000009916 joint effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004989 laser desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950011263 lirilumab Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011059 lobular neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000017830 lymphoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229940100352 lynparza Drugs 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 201000000289 malignant teratoma Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 108091049902 miR-33a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 1
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 229950003063 mitumomab Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000009126 molecular therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125645 monoclonal antibody drug Drugs 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010492 mucinous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)-2-(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=O)CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C1=O PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-n-ethylnitrous amide Chemical compound CCN(N=O)C(C)(C)C AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004662 neurofibroma of spinal cord Diseases 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 208000004649 neutrophil actin dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- 230000004650 oncogenic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 208000003388 osteoid osteoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 208000029255 peripheral nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 208000004748 plexiform neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 108040000983 polyphosphate:AMP phosphotransferase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 229940023143 protein vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000002661 proton therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 1
- 230000010490 psychological well-being Effects 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 108700015048 receptor decoy activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000014493 regulation of gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940107685 reopro Drugs 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008672 reprogramming Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229950004707 rucaparib Drugs 0.000 description 1
- INBJJAFXHQQSRW-STOWLHSFSA-N rucaparib camsylate Chemical compound CC1(C)[C@@H]2CC[C@@]1(CS(O)(=O)=O)C(=O)C2.CNCc1ccc(cc1)-c1[nH]c2cc(F)cc3C(=O)NCCc1c23 INBJJAFXHQQSRW-STOWLHSFSA-N 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007321 sebaceous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 208000004548 serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010005584 serpin-enzyme complex receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].OP(O)([O-])=O VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 208000021333 squamous cell carcinoma of penis Diseases 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 1
- IHBMMJGTJFPEQY-UHFFFAOYSA-N sulfanylidene(sulfanylidenestibanylsulfanyl)stibane Chemical compound S=[Sb]S[Sb]=S IHBMMJGTJFPEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019179 thyroid gland undifferentiated (anaplastic) carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010020589 trehalose-6-phosphate synthase Proteins 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007423 tubular adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000022271 tubular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229940030325 tumor cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000009540 villous adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке США с серийным номером 62/779430 и по предварительной заявке США с серийным номером 62/856469, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
Область техники
Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам свободного основания ингибитора c-Met, соединения 1. Настоящее изобретение также относится к кристаллическим формам солей соединения 1. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим твердые полиморфы свободного основания и соли соединения 1. Настоящее изобретение также относится к способам лечения заболевания, нарушения или синдрома, опосредованного, по меньшей мере частично, путем модулирования активности протеинкиназы in vivo.
Уровень техники
Axl человека принадлежит к подсемейству рецепторных тирозинкиназ Tyro3, Axl и Mer (ТАМ), которое включает Mer. Киназы ТАМ характеризуются внеклеточным лигандсвязывающим доменом, состоящим из двух иммуноглобулиноподобных доменов и двух доменов фибронектина III типа. Axl сверхэкспрессируется в ряде типов опухолевых клеток и первоначально был клонирован от пациентов с хроническим миелолейкозом. При сверхэкспрессии Axl проявляет трансформирующий потенциал. Считается, что передача сигналов с участием Axl вызывает опухолевый рост за счет активации пролиферативных и антиапоптотических сигнальных путей. Axl был ассоциирован с такими видами рака, как рак легких, миелоидный лейкоз, рак матки, рак яичников, глиомы, меланома, рак щитовидной железы, почечно-клеточная карцинома, остеосаркома, рак желудка, рак предстательной железы и рак молочной железы. Сверхэкспрессия Axl приводит к неблагоприятному прогнозу для пациентов с указанными видами рака.
Активация Mer, как и Axl, передает информацию в нижестоящие сигнальные пути, которые вызывают опухолевый рост и активацию опухоли. Mer связывает лиганды, такие как растворимый белок Gas-6. Связывание Gas-6 с Mer индуцирует аутофосфорилирование Mer на его внутриклеточном домене, что приводит к активации расположенного ниже сигнала. Сверхэкспрессия Mer в раковых клетках приводит к увеличению метастазов, скорее всего, за счет образования растворимого белка внеклеточного домена Mer в качестве рецептора-ловушки. Опухолевые клетки секретируют растворимую форму внеклеточного рецептора Mer, которая снижает способность растворимого лиганда Gas-6 активировать Mer на эндотелиальных клетках, что приводит к прогрессированию рака.
Следовательно, существует потребность в соединениях, которые ингибируют тирозинкиназы рецептора ТАМ, такие как Axl и Mer, для лечения выбранных видов рака.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предлагает кристаллические формы свободного основания и выбранных солей соединения 1, К-(4-фторфенил)-К-(4-((7-метокси-6-(метилкарбамоил)хинолин-4ил)окси)фенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида, имеющего структуру
N
Соединение 1
Соединение 1 раскрыто в WO 2019/148044, содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
Конкретные кристаллические формы активного фармацевтического ингредиента (API), такие как соединение 1, могут иметь несколько преимуществ по сравнению с другими кристаллическими или аморфными формами, такие как повышенная стабильность во время хранения или обработки, более благоприятная растворимость и повышенная биодоступность. В настоящем документе сообщается о нескольких стабильных кристаллических формах соединения 1 и некоторых солей соединения 1.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической твердой форме соединения 1 или его гидрату или сольвату.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической солевой форме соединения 1 хлористоводородной кислоты соединения
- 1 044424
HClсоль соединения 1 или его гидрат или сольват.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической солевой форме фумаровой кислоты соединения 1, имеющей общую структуру
Гемифумарат соединения 1 или его гидрат или сольват, где кристаллическая солевая форма представляет собой гемифумарат соединения 1-0,5 фумаровая кислота, характеризующаяся как форма В гемифумарата соединения 1.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической солевой форме фумаровой кислоты соединения 1, имеющей общую структуру
Фумарат соединения 1 или его гидрат или сольват, где кристаллическая солевая форма представляет собой фумарат соединения 1-фумаровая кислота.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической солевой форме фосфорной кислоты соединения 1, имеющей общую структуру
Форма А фосфата соединения 1 или его гидрат или сольват, характеризующийся как форма А фосфата соединения 1.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, нарушения или синдрома, опосредованного, по меньшей мере частично, модулированием активности протеинкиназы in vivo, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, кристаллической формы или кристаллической солевой формы, описанной в настоящем документе, или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу ингибирования протеинкиназы, причем способ включает приведение протеинкиназы в контакт с кристаллической формой или кристаллической солевой формой, описанной в настоящем документе.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения формы B гемифумарата соединения 1, включающему приведение соединения 1 в контакт с фумаровой кислотой в органическом растворителе с образованием смеси и перемешиванием смеси.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 изображен паттерн XRPD формы А соединения 1.
На фиг. 2 изображена термограмма DSC формы А соединения 1.
На фиг. 3 изображена термограмма TGA формы А соединения 1.
На фиг. 4 изображен график изотермы DVS формы А соединения 1 от относительной влажности 5% до относительной влажности 95%.
На фиг. 5A-5D изображены высокотемпературные микрофотографии, показывающие форму A соединения 1 при (A) 28,6°C без изменения кристаллической формы, (B) 210,0°C без изменения кристаллической формы, (C) 230,0°C с некоторым плавлением и разложением и (D) 231,3°C с полным плавлением и разложением.
- 2 044424
На фиг. 6 изображен паттерн XRPD формы B соединения 1.
На фиг. 7 изображена термограмма TGA формы B соединения 1.
На фиг. 8 изображен паттерн XRPD формы С соединения 1.
На фиг. 9 изображена термограмма TGA формы С соединения 1.
На фиг. 10 изображен паттерн XRPD формы D соединения 1.
На фиг. 11 изображена термограмма TGA формы D соединения 1.
На фиг. 12 изображен паттерн XRPD формы E соединения 1.
На фиг. 13 изображена термограмма TGA формы E соединения 1.
На фиг. 14 изображен паттерн XRPD формы F соединения 1.
На фиг. 15 изображена термограмма TGA формы F соединения 1.
На фиг. 16 изображен паттерн XRPD формы G соединения 1.
На фиг. 17 изображена термограмма TGA формы G соединения 1.
На фиг. 18 изображен паттерн XRPD формы H соединения 1.
На фиг. 19 изображен паттерн XRPD формы K соединения 1.
На фиг. 20 изображена термограмма DSC формы K соединения 1.
На фиг. 21 изображена термограмма TGA формы K соединения 1.
На фиг. 22 изображен паттерн XRPD формы О соединения 1.
На фиг. 23 изображен паттерн XRPD формы Р соединения 1.
На фиг. 24 изображена термограмма DSC формы Р соединения 1.
На фиг. 25 изображен паттерн XRPD формы Q соединения 1.
На фиг. 26 изображена термограмма DSC формы Q соединения 1.
На фиг. 27 изображена термограмма TGA формы Q соединения 1.
На фиг. 28 изображен паттерн XRPD формы А фумарата соединения 1+формы А соединения 1 (формы свободного основания).
На фиг. 29 изображен паттерн XRPD формы B гемифумарата соединения 1.
На фиг. 30 изображена термограмма DSC формы B гемифумарата соединения 1.
На фиг. 31 изображена термограмма TGA формы B гемифумарата соединения 1.
На фиг. 32 изображен график изотермы DVS формы B гемифумарата соединения 1.
На фиг. 33A-33D изображены высокотемпературные микрофотографии, показывающие форму B гемифумарата соединения 1 при (A) 26,4°C без изменения кристаллической формы, (B) 209,6°C без изменения кристаллической формы, (C) 222,1°C с некоторым плавлением и (D) 223,1 °C с полным плавлением и при этом некоторое потемнение указывает на разложение.
На фиг. 34 изображен паттерн XRPD HCl-формы А соединения 1.
На фиг. 35 изображен паттерн XRPD HCl-формы B соединения 1.
На фиг. 36 изображен паттерн XRPD HCl-формы C соединения 1.
На фиг. 37 изображен паттерн XRPD HCl-формы D соединения 1.
На фиг. 38 изображены результаты индексации формы А соединения 1, включая табулированную пространственную группу, согласующуюся с заданным символом погасания, параметрами элементарной ячейки и производными величинами.
На фиг. 39 изображены результаты индексации формы В соединения 1, включая табулированную пространственную группу, согласующуюся с заданным символом погасания, параметрами элементарной ячейки и производными величинами.
На фиг. 40 изображены результаты индексации формы D соединения 1, включая табулированную пространственную группу, согласующуюся с заданным символом погасания, параметрами элементарной ячейки и производными величинами.
На фиг. 41 изображены результаты индексации формы H соединения 1, включая табулированную пространственную группу, согласующуюся с заданным символом погасания, параметрами элементарной ячейки и производными величинами.
На фиг. 42 изображены результаты индексации формы O соединения 1, включая табулированную пространственную группу, согласующуюся с заданным символом погасания, параметрами элементарной ячейки и производными величинами.
На фиг. 43 изображены результаты индексации формы P соединения 1, включая табулированную пространственную группу, согласующуюся с заданным символом погасания, параметрами элементарной ячейки и производными величинами.
На фиг. 44 изображены результаты индексации формы Q соединения 1, включая табулированную пространственную группу, согласующуюся с заданным символом погасания, параметрами элементарной ячейки и производными величинами.
На фиг. 45 изображены результаты индексации формы В гемифумарата соединения 1, включая табулированную пространственную группу, согласующуюся с заданным символом погасания, параметрами элементарной ячейки и производными величинами.
- 3 044424
На фиг. 46 изображены результаты индексации HCl-формы А соединения 1, включая табулированную пространственную группу, согласующуюся с заданным символом погасания, параметрами элементарной ячейки и производными величинами.
На фиг. 47 изображены результаты индексации HCl-формы В соединения 1, включая табулированную пространственную группу, согласующуюся с заданным символом погасания, параметрами элементарной ячейки и производными величинами.
На фиг. 48 изображен паттерн XRPD формы А фосфата соединения 1.
На фиг. 49 изображен паттерн XRPD формы I соединения 1.
На фиг. 50 изображен паттерн XRPD формы J соединения 1.
На фиг. 51 изображен паттерн XRPD формы L соединения 1.
На фиг. 52 изображен паттерн XRPD формы М соединения 1.
На фиг. 53 изображен паттерн XRPD формы N соединения 1.
На фиг. 54 изображен спектр 1H NMR формы В гемифумарата соединения 1 в DMSO-d6.
На фиг. 55 изображен спектр 1H NMR формы А соединения 1 в DMSO-d6.
На фиг. 56 изображен спектр 1H NMR формы К соединения 1 в DMSO-d6.
Подробное описание сущности изобретения
Определения, аббревиатуры и акронимы.
Аналитические методики
Аббревиатуры/акронимы | Полное название/описание |
DSC | Дифференциальная сканирующая калориметрия |
DVS | Динамическая (водная) сорбция паров |
HSM | Высокотемпературная микроскопия |
NMR | Спектроскопия ядерного магнитного резонанса |
OM | Оптическая микроскопия |
PLM | Микроскопия в поляризованном свете |
TGA | Термогравиметрия или термогравиметрический анализ |
XRPD | Рентгеновская порошковая дифрактометрия |
Экспериментальные методики
Аббревиатуры/акронимы | Полное название/описание |
CC | Экстренное охлаждение |
CP | Экстренное осаждение |
FC | Быстрое охлаждение |
FE | Быстрое испарение |
RC | Кристаллизация, вызванная реакцией |
SC | Медленное охлаждение |
SE | Медленное испарение |
VD | Диффузия паров |
VS | Напряжение паров |
Прочая информация
Аббревиатуры/акронимы | Полное название/описание |
~ | Приблизительно или примерно |
API | Активный фармацевтический ингредиент |
B/E | Двойное лучепреломление и угасание |
Эндо/эндо | Эндотерма или эндотермический |
экв. | Эквивалент |
Экзо/экзо | Экзотерма или экзотермический |
FB | Свободное основание |
FF | Свободная форма |
frz | Морозильная камера |
LIMS | Система управления лабораторной информацией |
Max/max | Максимум или максимумы |
Набл. | Наблюдение |
PO | Предпочтительная ориентация |
ppt | Осадок или осаждение |
ref | Холодильник |
RH | Относительная влажность |
RT | Комнатная температура |
Раств./р-р | Раствор |
вак. | Вакуум |
мас.% | Массовый процент |
- 4 044424
Растворители
Аббревиатуры/акронимы | Полное название/описание |
ACN | Ацетонитрил |
AcOH | Уксусная кислота |
DCM | Дихлорметан |
DMSO | Диметилсульфоксид |
EtOAc | Этилацетат |
EtOH | Этанол |
HFIPA | Г ексафторизопропанол |
IPA | Изопропиловый спирт, 2-пропанол |
MEK | Метилэтилкетон |
MeOH | Метанол |
MTBE | Метил-трет-бутиловый эфир |
TFE | 2,2,2-Трифторэтанол |
THF | Тетрагидрофуран |
В контексте настоящего документа применяются следующие определения, если не указано иное.
Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицируются в соответствии с периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 95th ed. Additionally, general principles of organic chemistry are described in Organic Chemistry, 2nd ed., Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2006, и March's Advanced Organic Chemistry, 7th ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2013, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
В контексте настоящего документа термин низкая/ограниченная/значительная гигроскопичность относится к веществу, который демонстрирует поглощение воды <0,5/<2,0/>2,0 мас.% в указанном диапазоне RH.
В контексте настоящего документа термин стехиометрический гидрат относится к кристаллическому веществу с определенным содержанием воды в расширенном диапазоне RH. Типичными стехиометрическими гидратами являются гемигидраты, моногидраты, сесквигидраты, дигидраты и т.д.
В контексте настоящего документа термин вариабельный гидрат относится к кристаллическому веществу с вариабельным содержанием воды в расширенном диапазоне RH, но без фазового перехода.
В контексте настоящего документа химический термин, обозначенный как форма, относится к химическому соединению или его соли, которое состоит из одной фазы.
В контексте настоящего документа термин низкая/ограниченная/промежуточная/хорошая/высокая растворимость относится к веществу, имеющему растворимость <1/1-20/20-100/100-200/>200 мг/мл.
В контексте настоящего документа термин кристаллический относится к веществу, которое приводит к образованию паттерна XRPD с острыми пиками (подобными ширине инструментальных пиков) и слабым диффузным рассеянием относительно пиков.
В контексте настоящего документа термин неупорядоченный кристаллический относится к веществу, который приводит к образованию диаграммы XRPD с широкими пиками (относительно ширины инструментальных пиков) и/или значительным диффузным рассеянием относительно пиков. Неупорядоченные вещества могут быть
1) микрокристаллическими;
2) кристаллическими с высокой плотностью дефектов;
3) смесями кристаллических и рентгеноаморфных фаз; или
4) комбинацией перечисленного выше.
В контексте настоящего документа термин недостаточный сигнал означает, что спектрографический анализ образца приводит к образованию спектра или паттерна (выхода), имеющих недостаточный сигнал выше ожидаемого фонового шума.
В контексте настоящего документа термин монокристаллическая фаза относится к диаграмме XRPD, которая, как считается, содержит доказательство единственной кристаллической формы вследствие того, что пики Брэгга индексируются одной элементарной ячейкой. Индексирование представляет собой процесс присвоения меток индекса Миллера каждому пику дифракционного паттерна. Во время процесса индексации также определяется размер и форма кристаллической элементарной ячейки.
В контексте настоящего документа термин суспензия относится к суспензии, приготовленной путем добавления достаточного количества твердых веществ к определенному растворителю в условиях окружающей среды таким образом, чтобы присутствовали нерастворенные твердые вещества. Типичная суспензия включает перемешивание (обычно путем перемешивания или колебания), действие, которое также называется суспендированием, в закупоренном флаконе при определенной температуре в
- 5 044424 течение длительного периода времени. Обычно твердые вещества извлекаются через определенный период времени с использованием способа, описанного в настоящем документе.
В контексте настоящего документа термин рентгеноаморфный или аморфный относится к веществу, характеризующемуся диффузным рассеянием, но отсутствием доказательств пиков Брэгга на диаграмме XRPD.
В контексте настоящего документа термин кристаллический относится к соединениям в твердом состоянии, имеющим периодическое и повторяющееся трехмерное внутреннее расположение атомов, ионов или молекул, характерное, например, для кристаллов, расположенных в фиксированных геометрических паттернах или решетках, которые имеют жесткий дальний порядок. Термин кристаллический не обязательно означает, что соединение существует в виде кристаллов, но оно имеет кристаллоподобную внутреннюю структуру.
В контексте настоящего документа термин по сути кристаллический относится к твердому веществу, которое преимущественно упорядочено в виде фиксированных геометрических паттернов или решеток, которые имеют жесткий дальний порядок. Например, по сути кристаллические вещества имеют кристалличность более приблизительно 85% (например, кристалличность более приблизительно 90%, кристалличность более приблизительно 95% или кристалличность более приблизительно 99%). Также следует отметить, что термин по сути кристаллический включает признак кристаллический, который определен в предыдущем абзаце.
Термин пациент для целей настоящего изобретения включает людей и любых других животных, в частности млекопитающих, и другие организмы. Таким образом, эти способы применимы как для лечения людей, так и для ветеринарных путей применения. В предпочтительном варианте осуществления пациент представляет собой млекопитающее, а в наиболее предпочтительном варианте осуществления пациент представляет собой человека. Примеры предпочтительных млекопитающих включают мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей и приматов.
Киназозависимые заболевания или состояния относятся к патологическим состояниям, которые зависят от активности одной или нескольких киназ. Киназы прямо или косвенно участвуют в путях передачи сигнала различных клеточных активностей, включая пролиферацию, адгезию, миграцию, дифференцировку и инвазию. Заболевания, ассоциированные с активностью киназ, включают опухолевый рост, патологическую неоваскуляризацию, которая поддерживает рост солидной опухоли, и ассоциированы с другими заболеваниями, при которых имеет место избыточная локальная васкуляризация, такими как заболевания глаз (диабетическая ретинопатия, возрастная дегенерация желтого пятна и т.п.) и воспаления (псориаз, ревматоидный артрит и т.п.).
Терапевтически эффективное количество представляет собой количество кристаллической формы или кристаллической солевой формы по настоящему изобретению, которое при введении пациенту облегчает симптом заболевания. Количество кристаллической формы или кристаллической солевой формы по настоящему изобретению, которое составляет терапевтически эффективное количество, будет варьироваться в зависимости от соединения, патологического состояния и его тяжести, возраста пациента, подлежащего лечению и т.п. Терапевтически эффективное количество может быть определено обычным образом специалистом в данной области техники с учетом его собственных знаний и применительно к настоящему раскрытию.
Фраза фармацевтически приемлемый применяется в настоящем документе для обозначения таких соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые в рамках рационального медицинского решения, являются подходящими для применения в контакте с тканями людей и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции, иммуногенности или другой проблемы или осложнения, соразмерно разумному соотношению пользы и риска.
В контексте настоящего документа фраза фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество относится к фармацевтически приемлемому веществу, композиции или носителю, такому как жидкое или твердое вспомогательное вещество, разбавитель, растворитель или инкапсулирующее вещество. Вспомогательные вещества, как правило, безопасны, не токсичны и не являются ни биологически, ни иным образом нежелательными и включают вспомогательные вещества, приемлемые для применения в ветеринарии, а также для фармацевтического применения у человека. В одном варианте осуществления каждый компонент является фармацевтически приемлемым, как определено в настоящем документе. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al, eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Pref or mulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009.
Рак относится к клеточно-пролиферативным патологическим состояниям, включая, но не ограничиваясь ими, со стороны сердца: саркому (ангиосаркому, фибросаркому, рабдомиосаркому, липосаркому), миксому, рабдомиому, фиброму, липому и тератому; со стороны головы и шеи: плоскоклеточные карциномы головы и шеи, рак гортани и гипофарингеальный рак, рак носовой полости
-6044424 и придаточных пазух носа, рак носоглотки, рак слюнных желез, рак полости рта и ротоглотки; со стороны легких: бронхогенную карциному (плоскоклеточную, недифференцированную мелкоклеточную, недифференцированную крупноклеточную, аденокарциному, немелкоклеточный рак легкихо), альвеолярную (бронхиолярную) карциному, альвеолярную саркому, альвеолярную саркому мягких тканей, аденому бронхов, саркому, лимфому, хондроматозную гамартому, мезотелиому; со стороны толстой кишки: колоректальный рак, аденокарциному, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта, лимфому, карциноиды, синдром Турко; со стороны желудочно-кишечного тракта: рак желудка, аденокарциному гастроэзофагеального соединения, со стороны пищевода (плоскоклеточную карциному, аденокарциному, лейомиосаркому, лимфому), со стороны желудка (карциному, лимфому, лейомиосаркому), со стороны поджелудочной железы (протоковую аденокарциному, инсулиному, глюкагоному, гастриному, карциноидные опухоли, випому), со стороны тонкой кишки (аденокарциному, лимфому, карциноидные опухоли, саркому Капоши, лейомиому, гемангиому, липому, нейрофиброму, фиброму), со стороны толстой кишки (аденокарциному, тубулярную аденому, ворсинчатую аденому, гамартому, лейомиому); со стороны молочной железы: метастатический рак молочной железы, протоковую карциному in situ, инвазивную протоковую карциному, канальцевую карциному, медуллярную карциному, муцинозную карциному, лобулярную карциному in situ, трижды негативный рак молочной железы; со стороны мочеполовых путей: со стороны почки (аденокарциному, опухоль Вильмса [нефробластому], лимфому, лейкоз, почечно-клеточную карциному, метастатическую почечноклеточную карциному), со стороны мочевого пузыря и уретры (плоскоклеточную карциному, переходноклеточную карциному, аденокарциному, уротелиальный рак), со стороны предстательной железы (аденокарциному, саркому, кастратрезистентный рак предстательной железы, метастазы в кости, метастазы в кости, ассоциированные с кастратрезистентным раком предстательной железы), со стороны яичек (семиному, тератому, эмбриональную карциному, тератокарциному, хориокарциному, саркому, интерстициальную клеточную карциному, фиброму, аденоматоидные опухоли, липому), светлоклеточную карциному, папиллярную карциному, рак полового члена, плоскоклеточную карциному полового члена; со стороны печени: гепатому (гепатоцеллюлярную карциному), холангиокарциному, гепатобластому, ангиосаркому, гепатоцеллюлярную аденому, гемангиому; со стороны костей: остеогенную саркому (остеосаркому), фибросаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, хондросаркому, саркому Юинга, злокачественную лимфому (ретикулоклеточную саркому), множественную миелому, злокачественную гигантоклеточную хордому, остеохондрому (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественную хондрому, хондробластому, хондромиксофиброму, остеоид-остеому и гигантоклеточные опухоли; со стороны щитовидной железы: медуллярный рак щитовидной железы, дифференцированный рак щитовидной железы, папиллярный рак щитовидной железы, фолликулярный рак щитовидной железы, Гюртле-клеточный рак и анапластический рак щитовидной железы; со стороны нервной системы: со стороны черепа (остеому, гемангиому, гранулему, ксантому, деформирующий остит), со стороны мозговых оболочек (менингиому, менингиосаркому, глиоматоз), со стороны головного мозга (астроцитому, медуллобластому, глиому, эпендимому, герминому [пинеалому], мультиформную глиобластому, врожденные опухоли), нейрофиброму спинного мозга, менингиому, глиому, саркому), NF1, нейрофиброматоз, плексиформные нейрофибромы; гинекологические: со стороны матки (рак эндометрия), со стороны шейки матки (карциному шейки матки, предопухолевую дисплазию шейки матки), со стороны яичников (карциному яичников [серозная цистаденокарциному, муцинозную цистаденокарциному, неклассифицированную карциному], гранулезнотекально-клеточные опухоли, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминому, злокачественную тератому), со стороны вульвы (плоскоклеточную карциному, интраэпителиальную карциному, аденокарциному, фибросаркому, меланому), со стороны влагалища (светлоклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, ботриоидную саркому [эмбриональную рабдомиосаркому], со стороны маточных труб (карциному); гематологические: со стороны крови (миелоидный лейкоз [острый и хронический], острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественную миелому, миелодиспластический синдром), миелофиброз, истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию, болезнь Ходжкина [злокачественную лимфому]; со стороны кожи: злокачественную меланому, базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак, саркому Капоши, диспластические невусы/родинки, липому, ангиому, дерматофиброму, келоиды, псориаз; и со стороны надпочечников: нейробластому. Таким образом, термин раковая клетка в контексте настоящего документа включает клетку, пораженную любым из указанных выше состояний. В некоторых вариантах осуществления соединение или комбинация, раскрываемые в настоящем документе, могут быть использованы для лечения заболеваний, включая HIV, серповидно-клеточную анемию, реакцию трансплантат против хозяина, острую реакцию трансплантат против хозяина, хроническую реакцию трансплантат против хозяина и серповидноклеточную анемию.
В целом, номенклатура, используемая в настоящей заявке, основана на соглашениях о названиях, принятых Международным союзом чистой и прикладной химии (IUPAC). Химические структуры, представленные в настоящем документе, были получены с использованием CHEMDRAW®. Любая открытая валентность, проявляющаяся у атома углерода, кислорода или азота в структурах, приведенных в настоящем документе, указывает на присутствие атома водорода.
- 7 044424
которое представляет собой 1-М'-(4-фторфенил)-1-М-[4-[7-метокси-6-(метилкарбамоил)хинолин4-ил]оксифенил]циклопропан-1,1-дикарбоксамид или К'-(4-фторфенил)-К-[4-[7-метокси-6(метилкарбамоил)хинолин-4-ил]оксифенил]циклопропан-1,1-дикарбоксамид или его соль, сольват или гидрат.
В некоторых вариантах осуществления этого аспекта соль представляет собой неорганическую соль, органическую соль, фармацевтически приемлемую соль или хиральную соль.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической твердой форме соединения 1
Соединение 1 которое представляет собой 1-М'-(4-фторфенил)-1-М-[4-[7-метокси-6-(метилкарбамоил)хинолин4-ил]оксифенил]циклопропан-1,1-дикарбоксамид или К'-(4-фторфенил)-К-[4-[7-метокси-6(метилкарбамоил)хинолин-4-ил]оксифенил]циклопропан-1,1-дикарбоксамид или его гидрат или сольват.
В одном варианте осуществления этого аспекта кристаллическая твердая форма соединения 1 характеризуется как форма A, форма B, форма C, форма D, форма E, форма F, форма G, форма H, форма K, форма O или форма Q.
В одном варианте осуществления кристаллическая твердая форма характеризуется как форма А соединения 1.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма А соединения 1 характеризуется одним или несколькими из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,20, где один или несколько пиков выбирают из 5,48, 9,93, 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 12,25, 12,62, 14,33, 14,67, 15,33, 16,02, 16,51, 16,77, 18,07, 19,09, 19,34, 19,60, 20,00, 20,46, 20,85, 21,45, 21,55, 21,76, 22,16, 22,35, 22,58, 22,87, 23,79, 24,11, 24,29, 24,35, 24,87, 25,42, 25,81, 26,09, 26,72, 27,04, 27,44, 27,77, 27,98, 28,19 и 28,56.
В другом варианте осуществления форма А соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,20, где один или несколько пиков выбирают из 5,48, 9,93, 11,36, 11,79, 12,04, 12,62, 14,33, 14,67, 15,33, 16,51, 18,07, 19,09, 20,00, 21,55, 22,35, 22,58, 24,29, 24,35, 24,87, 28,19 и 28,56.
В другом варианте осуществления форма А соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,20, где один или несколько пиков выбирают из 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 14,33, 18,07, 19,09, 20,00, 22,58, 24,87 и 28,19.
В дополнительном варианте осуществления форма А соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,20, где пики представляют собой 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 14,33, 18,07, 19,09, 20,00, 22,58, 24,87 и 28,19.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма А соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,20, где пики представляют собой 5,48, 9,93, 11,36, 11,79, 12,04, 12,62, 14,33, 14,67, 15,33, 16,51, 18,07, 19,09, 20,00, 21,55, 22,35, 22,58, 24,29, 24,35, 24,87, 28,19 и 28,56.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма А соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,20, где пики представляют собой 5,48, 9,93, 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 12,25, 12,62, 14,33, 14,67, 15,33, 16,02, 16,51, 16,77, 18,07, 19,09, 19,34, 19,60, 20,00, 20,46, 20,85, 21,45, 21,55, 21,76, 22,16, 22,35, 22,58, 22,87, 23,79, 24,11, 24,29, 24,35, 24,87, 25,42, 25,81, 26,09, 26,72, 27,04, 27,44, 27,77, 27,98, 28,19 и 28,56.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма А соединения 1 характеризуется паттерном XRPD, по сути идентичным фиг. 1.
В одном варианте осуществления форма А соединения 1 характеризуется эндотермой при температуре выше 200°С на термограмме DSC. В одном варианте осуществления форма А соединения 1 характеризуется эндотермой с температурой начала разложения при более 200°С на термограмме DSC.
- 8 044424
В другом варианте осуществления форма А соединения 1 характеризуется потерей массы при температуре выше 200°С на термограмме TGA.
В другом варианте осуществления форма А соединения 1 характеризуется увеличением массы на от приблизительно 0,8 до приблизительно 1,0 мас.%, определенной с помощью анализа DVS, при извлечении из среды с 5% относительной влажностью и помещении в среду с 95%-ной относительной влажностью.
В одном варианте осуществления кристаллическая твердая форма характеризуется как форма B соединения 1.
В одном варианте осуществления форма В соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 4,76, 9,58, 10,49, 10,97, 11,27, 12,10, 13,26, 13,52, 14,52, 15,15, 15,42, 16,69, 17,29, 17,92, 18,34, 19,05, 19,25, 19,48, 20,04, 20,59, 20,90, 21,39, 21,84, 22,25, 22,68, 22,84, 23,12, 23,32, 23,60, 24,03, 24,79, 25,32, 25,65, 25,88, 26,50, 26,79, 27,25, 28,55 и 29,49.
В одном варианте осуществления форма В соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 9,58, 10,49, 11,27, 12,10, 13,26, 13,52, 15,15 и 16,69.
В другом варианте осуществления форма В соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 10,49, 12,10, 13,26 и 13,52.
В другом варианте осуществления форма В соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 10,49, 12,10, 13,26 и 13,52.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма В соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 9,58, 10,49, 11,27, 12,10, 13,26, 13,52, 15,15 и 16,69.
В еще одном варианте осуществления форма В соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 4,76, 9,58, 10,49, 10,97, 11,27, 12,10, 13,26, 13,52, 14,52, 15,15, 15,42, 16,69, 17,29, 17,92, 18,34, 19,05, 19,25, 19,48, 20,04, 20,59, 20,90, 21,39, 21,84, 22,25, 22,68, 22,84, 23,12, 23,32, 23,60, 24,03, 24,79, 25,32, 25,65, 25,88, 26,50, 26,79, 27,25, 28,55 и 29,49.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма В соединения 1 характеризуется паттерном XRPD, по сути идентичным фиг. 6.
В одном варианте осуществления форма B соединения 1 характеризуется первой потерей массы ~0,3 мас.% между температурами 38 и 92°С и второй потерей массы ~11,2 мас.% между температурами 92 и 188°C на термограмме TGA.
В одном варианте осуществления кристаллическая твердая форма характеризуется как форма С соединения 1.
В одном варианте осуществления форма С соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 3,89, 4,63, 7,95, 9,31, 10,54, 10,87, 11,14, 11,31, 11,49, 11,75, 12,22, 12,96, 13,59, 13,84, 14,01, 14,62, 14,79, 15,46, 15,86, 16,07, 16,61, 16,73, 16,88, 17,64, 18,13, 18,73, 19,10, 19,42, 19,75, 20,09, 20,47, 21,00, 21,65, 21,95, 22,47, 23,11, 23,46, 23,77, 24,84, 25,17, 26,14, 26,48, 26,88, 27,72, 28,35, 28,70 и 28,96.
В одном варианте осуществления форма С соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 3,89, 7,95, 9,31, 10,54, 12,96, 16,61, 17,64 и 20,47.
В другом варианте осуществления форма С соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 3,89, 7,95, 9,31 и 17,64.
В другом варианте осуществления форма С соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 3,89, 7,95, 9,31 и 17,64.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма С соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 3,89, 7,95, 9,31, 10,54, 12,96, 16,61, 17,64 и 20,47.
В еще одном варианте осуществления форма С соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 3,89, 4,63, 7,95, 9,31, 10,54, 10,87, 11,14, 11,31, 11,49, 11,75, 12,22, 12,96, 13,59, 13,84, 14,01, 14,62, 14,79, 15,46, 15,86, 16,07, 16,61, 16,73, 16,88, 17,64, 18,13, 18,73, 19,10, 19,42, 19,75, 20,09, 20,47, 21,00, 21,65, 21,95, 22,47, 23,11, 23,46, 23,77, 24,84, 25,17, 26,14, 26,48, 26,88, 27,72, 28,35, 28,70 и 28,96.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма С соединения 1 характеризуется паттерном XRPD, по сути идентичным фиг. 8.
В одном варианте осуществления форма C соединения 1 характеризуется первой потерей массы ~0,4 мас.% между температурами 40 и 75°C, второй потерей массы ~13,8 мас.% между температурами 75 и 154°C и третьей потерей массы ~1,9% между температурами 190 и 220°C на термограмме TGA.
- 9 044424
В одном варианте осуществления кристаллическая твердая форма характеризуется как форма D соединения 1.
В одном варианте осуществления форма D соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 5,08, 5,43, 7,00, 9,62, 10,21, 10,90, 12,31, 13,66, 14,06, 14,70, 15,35, 16,06, 16,39, 17,89, 18,17, 18,35, 18,53, 18,80, 18,96, 19,15, 19,50, 20,09, 20,37, 20,58, 20,93, 21,31, 21,79, 21,97, 22,30, 22,91, 23,12, 23,26, 23,62, 23,93, 24,37, 24,77, 24,99, 25,39, 25,96, 26,62, 27,10, 27,53, 28,05, 28,38, 28,78, 29,09, 29,38 и 29,64.
В одном варианте осуществления форма D соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 5,43, 7,00, 10,21, 18,96, 23,62, 24,99, 26,62, 27,10 и 29,64.
В другом варианте осуществления форма D соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 5,43, 7,00, 10,21 и 29,64.
В другом варианте осуществления форма D соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 5,43, 7,00, 10,21 и 29,64.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма D соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 5,43, 7,00, 10,21, 18,96, 23,62, 24,99, 26,62, 27,10 и 29,64.
В еще одном варианте осуществления форма D соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 5,08, 5,43, 7,00, 9,62, 10,21, 10,90, 12,31, 13,66, 14,06, 14,70, 15,35, 16,06, 16,39, 17,89, 18,17, 18,35, 18,53, 18,80, 18,96, 19,15, 19,50, 20,09, 20,37, 20,58, 20,93, 21,31, 21,79, 21,97, 22,30, 22,91, 23,12, 23,26, 23,62, 23,93, 24,37, 24,77, 24,99, 25,39, 25,96, 26,62, 27,10, 27,53, 28,05, 28,38, 28,78, 29,09, 29,38 и 29,64.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма D соединения 1 характеризуется паттерном XRPD, по сути идентичным фиг. 10.
В другом варианте осуществления форма D соединения 1 характеризуется потерей массы ~13,5 мас.% между температурами 38 и 130°C на термограмме TGA.
В одном варианте осуществления кристаллическая твердая форма характеризуется как форма E соединения 1.
В одном варианте осуществления форма Е соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 5,16, 6,13, 9,77, 10,37, 10,82, 11,69, 13,73, 14,34, 14,79, 15,47, 15,79, 16,33, 16,64, 16,82, 17,60, 17,89, 18,16, 18,72, 19,09, 19,59, 20,65, 21,73, 22,10, 22,72, 23,23, 23,54, 23,79, 24,78, 25,13, 26,37, 26,91, 29,12 и 29,95.
В одном варианте осуществления форма Е соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 6,13, 9,77, 10,37, 13,73, 14,79, 26,37, 29,12 и 29,95.
В другом варианте осуществления форма E соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 10,37, 14,79, 26,37 и 29,95.
В дополнительном варианте осуществления форма E соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 10,37, 14,79, 26,37 и 29,95.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма Е соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 6,13, 9,77, 10,37, 13,73, 14,79, 26,37, 29,12 и 29,95.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма Е соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 5,16, 6,13, 9,77, 10,37, 10,82, 11,69, 13,73, 14,34, 14,79, 15,47, 15,79, 16,33, 16,64, 16,82, 17,60, 17,89, 18,16, 18,72, 19,09, 19,59, 20,65, 21,73, 22,10, 22,72, 23,23, 23,54, 23,79, 24,78, 25,13, 26,37, 26,91, 29,12 и 29,95.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма E соединения 1 характеризуется паттерном XRPD, по сути идентичным фиг. 12.
В другом варианте осуществления форма E соединения 1 характеризуется потерей массы ~8,2 мас.% между температурами 60 и 130°C на термограмме TGA.
В одном варианте осуществления кристаллическая твердая форма характеризуется как форма F соединения 1.
В одном варианте осуществления форма F соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 5,85, 7,44, 8,56, 10,95, 11,75, 12,28, 13,65, 14,48, 14,94, 15,61, 16,27, 16,68, 17,84, 18,39, 19,25, 19,52, 20,30, 21,62, 22,07, 22,83, 23,58, 24,33, 25,93, 26,20, 26,48, 27,79, 29,2 и 29,9.
В одном варианте осуществления форма F соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 7,44, 8,56, 13,65, 16,27, 19,25, 25,93, 29,2 и 29,9.
- 10 044424
В другом варианте осуществления форма F соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 7,44, 8,56,
13,65 и 29,9.
В дополнительном варианте осуществления форма F соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 7,44, 8,56, 13,65 и 29,9.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма F соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 7,44, 8,56, 13,65, 16,27, 19,25, 25,93, 29,2 и 29,9.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма F соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 5,85, 7,44, 8,56, 10,95, 11,75, 12,28, 13,65, 14,48, 14,94, 15,61, 16,27, 16,68, 17,84, 18,39, 19,25, 19,52, 20,30, 21,62, 22,07, 22,83, 23,58, 24,33, 25,93, 26,20, 26,48, 27,79, 29,2 и 29,9.
В одном варианте осуществления форма F соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 5,85, 7,44, 8,56, 10,95, 11,75, 12,28, 13,65, 14,48, 14,94, 15,61, 16,27, 16,68, 17,84, 18,39, 19,25, 19,52, 20,30, 21,62, 22,07, 22,83, 23,58, 24,33, 25,93, 26,20, 26,48 и 27,79.
В одном варианте осуществления форма F соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 7,44, 8,56, 13,65, 16,27, 19,25 и 25,93.
В другом варианте осуществления форма F соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 7,44, 8,56 и 13,65.
В дополнительном варианте осуществления форма F соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 7,44, 8,56 и 13,65.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма F соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 7,44, 8,56, 13,65, 16,27, 19,25 и 25,93.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма F соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 5,85, 7,44, 8,56, 10,95, 11,75, 12,28, 13,65, 14,48, 14,94, 15,61, 16,27, 16,68, 17,84, 18,39, 19,25, 19,52, 20,30, 21,62, 22,07, 22,83, 23,58, 24,33, 25,93, 26,20, 26,48 и 27,79.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма F соединения 1 характеризуется паттерном XRPD, по сути идентичным фиг. 14.
В другом варианте осуществления форма F 1 характеризуется первой потерей массы ~0,1 мас.% между температурами 38 и 77°С и второй потерей массы ~14,4 мас.% между температурами 77 и 178°C на термограмме TGA.
В одном варианте осуществления кристаллическая твердая форма характеризуется как форма G соединения 1.
В одном варианте осуществления форма G соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 4,72, 6,71, 9,47, 11,51, 11,84, 13,04, 14,40, 15,12, 16,03, 16,28, 16,51, 17,04, 17,85, 18,04, 18,73, 19,29, 19,49, 19,73, 20,72, 21,10, 22,61, 23,16, 24,10, 25,49, 26,47, 27,25, 27,84, 30,3 и 30,7.
В одном варианте осуществления форма G соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 6,71, 9,47, 14,40, 17,04, 17,85, 21,10, 30,3 и 30,7.
В другом варианте осуществления форма G соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 6,71, 9,47, 30,3 и 30,7.
В дополнительном варианте осуществления форма G соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 6,71, 9,47, 30,3 и 30,7.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма G соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 6,71, 9,47, 14,40, 17,04, 17,85, 21,10, 30,3 и 30,7.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма G соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 4,72, 6,71, 9,47, 11,51, 11,84, 13,04, 14,40, 15,12, 16,03, 16,28, 16,51, 17,04, 17,85, 18,04, 18,73, 19,29, 19,49, 19,73, 20,72, 21,10, 22,61, 23,16, 24,10, 25,49, 26,47, 27,25, 27,84, 30,3 и 30,7.
В одном варианте осуществления форма G соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 4,72, 6,71,
- 11 044424
9,47, 11,51, 11,84, 13,04, 14,40, 15,12, 16,03, 16,28, 16,51, 17,04, 17,85, 18,04, 18,73, 19,29, 19,49, 19,73,
20,72, 21,10, 22,61, 23,16, 24,10, 25,49, 26,47, 27,25 и 27,84.
В одном варианте осуществления форма G соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 6,71, 9,47,
14,40, 17,04, 17,85 и 21,10.
В другом варианте осуществления форма G соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 6,71 и 9,47.
В дополнительном варианте осуществления форма G соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 6,71 и 9,47.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма G соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 6,71, 9,47, 14,40, 17,04, 17,85 и 21,10.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма G соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 4,72, 6,71, 9,47, 11,51, 11,84, 13,04, 14,40, 15,12, 16,03, 16,28, 16,51, 17,04, 17,85, 18,04, 18,73, 19,29, 19,49, 19,73, 20,72, 21,10, 22,61, 23,16, 24,10, 25,49, 26,47, 27,25 и 27,84.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма G соединения 1 характеризуется паттерном XRPD, по сути идентичным фиг. 16.
В одном варианте осуществления форма G соединения 1 характеризуется потерей массы ~20,8 мас.% между температурами 40 и 165°C на термограмме TGA.
В одном варианте осуществления кристаллическая твердая форма характеризуется как форма H соединения 1.
В другом варианте осуществления форма Н соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 6,30, 10,79, 11,42, 11,73, 12,63, 14,01, 14,29, 14,67, 15,74, 16,41, 17,23, 17,52, 18,01, 18,31, 18,56, 19,04, 19,67, 19,80, 20,32, 20,72, 21,53, 21,69, 21,95, 22,47, 23,14, 23,53, 24,33, 24,84, 25,13, 25,38, 25,69, 26,75, 27,48, 28,19, 28,70, 29,09 и 29,60.
В другом варианте осуществления форма Н соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 6,30, 11,42, 11,73, 17,52, 18,01, 18,56, 21,95 и 25,69.
В другом варианте осуществления форма Н соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 6,30, 17,52, 18,56 и 25,69.
В дополнительном варианте осуществления форма Н соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 6,30, 17,52, 18,56 и 25,69.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма Н соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 6,30, 11,42, 11,73, 17,52, 18,01, 18,56, 21,95 и 25,69.
В еще одном варианте осуществления форма Н соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 6,30, 10,79, 11,42, 11,73, 12,63, 14,01, 14,29, 14,67, 15,74, 16,41, 17,23, 17,52, 18,01, 18,31, 18,56, 19,04, 19,67, 19,80, 20,32, 20,72, 21,53, 21,69, 21,95, 22,47, 23,14, 23,53, 24,33, 24,84, 25,13, 25,38, 25,69, 26,75, 27,48, 28,19, 28,70, 29,09 и 29,60.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма Н соединения 1 характеризуется паттерном XRPD, по сути идентичным фиг. 18.
В одном варианте осуществления кристаллическая твердая форма характеризуется как форма I соединения 1.
В дополнительном варианте осуществления форма I соединения 1 характеризуется паттерном XRPD, по сути идентичным фиг. 49.
В одном варианте осуществления кристаллическая твердая форма характеризуется как форма J соединения 1.
В дополнительном варианте осуществления форма J соединения 1 характеризуется паттерном XRPD, по сути идентичным фиг. 50.
В одном варианте осуществления кристаллическая твердая форма характеризуется как форма K соединения 1.
В одном варианте осуществления форма K соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 5,73, 6,39, 8,10, 11,53, 11,78, 12,83, 14,36, 15,56, 16,25, 17,42, 18,17, 19,07, 19,70, 19,89, 20,53, 21,11, 21,55, 22,34, 22,50, 23,24, 23,76, 24,50, 25,94, 26,42, 27,76 и 28,28.
- 12 044424
В одном варианте осуществления форма K соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 6,39, 8,10,
11,53, 19,89, 21,11, 22,34, 24,50 и 26,42.
В другом варианте осуществления форма K соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 6,39, 8,10, 22,34 и 24,50.
В дополнительном варианте осуществления форма K соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 6,39, 8,10, 22,34 и 24,50.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма K соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 6,39, 8,10, 11,53, 19,89, 21,11, 22,34, 24,50 и 26,42.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма K соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 5,73, 6,39, 8,10, 11,53, 11,78, 12,83, 14,36, 15,56, 16,25, 17,42, 18,17, 19,07, 19,70, 19,89, 20,53, 21,11, 21,55, 22,34, 22,50, 23,24, 23,76, 24,50, 25,94, 26,42, 27,76 и 28,28.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма K соединения 1 характеризуется паттерном XRPD, по сути идентичным фиг. 19.
В другом варианте осуществления форма K соединения 1 характеризуется эндотермой при температуре приблизительно 226°С на термограмме DSC.
В другом варианте осуществления форма K соединения 1 характеризуется потерей массы ~0,2 мас.% между температурами 40 и 180°C на термограмме TGA.
В одном варианте осуществления кристаллическая твердая форма характеризуется как форма L соединения 1.
В дополнительном варианте осуществления форма L соединения 1 характеризуется паттерном XRPD, по сути идентичным фиг. 51.
В одном варианте осуществления кристаллическая твердая форма характеризуется как форма M соединения 1.
В дополнительном варианте осуществления форма M соединения 1 характеризуется паттерном XRPD, по сути идентичным фиг. 52.
В одном варианте осуществления кристаллическая твердая форма характеризуется как форма N соединения 1.
В дополнительном варианте осуществления форма N соединения 1 характеризуется паттерном XRPD, по сути идентичным фиг. 53.
В одном варианте осуществления кристаллическая твердая форма характеризуется как форма О соединения 1.
В одном варианте осуществления форма О соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 6,10, 9,01, 9,83, 10,68, 11,12, 11,33, 12,25, 12,99, 13,93, 14,51, 14,92, 15,55, 15,79, 17,14, 17,43, 17,58, 18,15, 18,42, 19,35, 19,77, 20,24, 20,71, 20,90, 21,49, 21,68, 22,04, 22,36, 22,78, 23,37, 23,96, 24,39, 24,92, 25,62, 26,20, 26,64, 26,93, 27,32, 27,68, 27,96, 28,26, 28,60 и 28,81.
В одном варианте осуществления форма O соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 6,10, 9,01, 14,92, 17,14, 17,58, 23,96, 25,62 и 27,96.
В другом варианте осуществления форма О соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 6,10, 14,92, 17,14 и 23,96.
В дополнительном варианте осуществления форма О соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 6,10, 14,92, 17,14 и 23,96.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма О соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 6,10, 9,01, 14,92, 17,14, 17,58, 23,96, 25,62 и 27,96.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма О соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 6,10, 9,01, 9,83, 10,68, 11,12, 11,33, 12,25, 12,99, 13,93, 14,51, 14,92, 15,55, 15,79, 17,14, 17,43, 17,58, 18,15, 18,42, 19,35, 19,77, 20,24, 20,71, 20,90, 21,49, 21,68, 22,04, 22,36, 22,78, 23,37, 23,96, 24,39, 24,92, 25,62, 26,20, 26,64, 26,93, 27,32, 27,68, 27,96, 28,26, 28,60 и 28,81.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма О соединения 1 характеризуется паттерном XRPD, по сути идентичным фиг. 22.
В одном варианте осуществления кристаллическая твердая форма характеризуется как форма Р соединения 1.
- 13 044424
В одном варианте осуществления форма Р соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 5,99, 8,78,
9,40, 10,12, 11,99, 14,61, 14,87, 15,61, 15,98, 16,32, 16,62, 17,56, 17,62, 17,84, 18,05, 18,43, 18,88, 19,22,
19,72, 19,85, 20,32, 20,91, 21,67, 22,04, 22,39, 22,93, 23,46, 23,71, 23,98, 24,11, 24,43, 24,84, 25,74, 26,39,
26,64, 26,85, 27,77, 28,74, 29,26, 29,55 и 30,07.
В одном варианте осуществления форма P соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 11,99, 14,61, 14,87, 20,91, 21,67, 22,04, 22,93 и 26,85.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма Р соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 11,99, 14,61, 14,87, 20,91, 21,67, 22,04, 22,93 и 26,85.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма Р соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 5,99, 8,78, 9,40, 10,12, 11,99, 14,61, 14,87, 15,61, 15,98, 16,32, 16,62, 17,56, 17,62, 17,84, 18,05, 18,43, 18,88, 19,22, 19,72, 19,85, 20,32, 20,91, 21,67, 22,04, 22,39, 22,93, 23,46, 23,71, 23,98, 24,11, 24,43, 24,84, 25,74, 26,39, 26,64, 26,85, 27,77, 28,74, 29,26, 29,55 и 30,07.
В дополнительном варианте осуществления форма P соединения 1 характеризуется паттерном XRPD, по сути идентичным фиг. 23.
В одном варианте осуществления кристаллическая твердая форма характеризуется как форма Q соединения 1.
В одном варианте осуществления форма Q соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 6,11, 8,61, 9,06, 9,74, 10,64, 10,89, 11,24, 11,33, 12,06, 12,24, 12,91, 13,82, 14,46, 14,83, 15,69, 15,76, 16,07, 17,05, 17,31, 17,40, 17,78, 18,16, 18,42, 18,88, 19,08, 19,28, 19,56, 19,84, 20,07, 20,70, 21,04, 21,38, 21,59, 21,91, 22,18, 22,30, 22,58, 22,78, 23,04, 23,23, 23,50, 23,81, 24,01, 24,32, 24,86, 25,43, 25,80, 26,05, 26,20, 26,69, 27,02, 27,44, 27,63, 27,99, 28,48, 28,75, 29,17 и 29,36.
В одном варианте осуществления форма Q соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 6,11, 8,61, 9,06, 9,74, 15,69, 16,07, 20,04 и 24,01.
В другом варианте осуществления форма Q соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 8,61, 9,74, 16,07 и 20,04.
В дополнительном варианте осуществления форма Q соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 8,61, 9,74, 16,07 и 20,04.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма Q соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 6,11, 8,61, 9,06, 9,74, 15,69, 16,07, 20,04 и 24,01.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма Q соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 6,11, 8,61, 9,06, 9,74, 10,64, 10,89, 11,24, 11,33, 12,06, 12,24, 12,91, 13,82, 14,46, 14,83, 15,69, 15,76, 16,07, 17,05, 17,31, 17,40, 17,78, 18,16, 18,42, 18,88, 19,08, 19,28, 19,56, 19,84, 20,07, 20,70, 21,04, 21,38, 21,59, 21,91, 22,18, 22,30, 22,58, 22,78, 23,04, 23,23, 23,50, 23,81, 24,01, 24,32, 24,86, 25,43, 25,80, 26,05, 26,20, 26,69, 27,02, 27,44, 27,63, 27,99, 28,48, 28,75, 29,17 и 29,36.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма Q соединения 1 характеризуется паттерном XRPD, по сути идентичным фиг. 25.
В другом варианте осуществления форма Q соединения 1 характеризуется эндотермой при температуре приблизительно 194-195°С на термограмме DSC. В другом варианте осуществления форма Q соединения 1 характеризуется эндотермой с температурой начала разложения при приблизительно 194-195°С на термограмме DSC.
В другом варианте осуществления форма Q соединения 1 характеризуется потерей массы ~11-12 мас.% между температурами 120 и 160°C на термограмме TGA.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической солевой форме соединения 1 хлористоводородной кислоты соединения
HClсоль соединения 1
- 14 044424 или его гидрат или сольват.
В одном варианте осуществления кристаллическая твердая форма характеризующаяся как
HCl-форма A соединения 1, HCl-форма B соединения 1, HCl-форма C соединения 1 или HCl-форма D соединения 1. В одном варианте осуществления кристаллическая твердая форма характеризуется как
HCl-форма А соединения 1.
В одном варианте осуществления HCl-форма А соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 5,19, 8,17, 9,84, 10,10, 10,42, 11,07, 12,52, 12,76, 12,98, 13,49, 13,69, 13,89, 14,31, 14,84, 15,12, 15,68, 16,34, 16,68, 17,08, 17,47, 17,96, 18,49, 19,23, 19,78, 20,31, 20,91, 21,16, 21,42, 22,10, 22,81, 23,18, 23,89, 24,39, 25,20, 25,87, 26,34, 27,06, 27,59, 28,07, 28,4 и 30,0.
В одном варианте осуществления HCl-форма А соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 5,19, 13,49, 13,69, 13,89, 14,84, 15,12, 16,34, 16,68, 17,47, 18,49, 20,31, 23,18, 24,39, 25,87, 26,34, 27,06, 28,07, 28,4 и 30,0.
В другом варианте осуществления HCl-форма А соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 13,49, 17,47, 18,49 и 30,0.
В дополнительном варианте осуществления HCl-форма А соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 13,49, 17,47, 18,49 и 30,0.
В еще одном дополнительном варианте осуществления HCl-форма А соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 5,19, 13,49, 13,69, 13,89, 14,84, 15,12, 16,34, 16,68, 17,47, 18,49, 20,31, 23,18, 24,39, 25,87, 26,34, 27,06, 28,07, 28,4 и 30,0.
В еще одном дополнительном варианте осуществления HCl-форма А соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 5,19, 8,17, 9,84, 10,10, 10,42, 11,07, 12,52, 12,76, 12,98, 13,49, 13,69, 13,89, 14,31, 14,84, 15,12, 15,68, 16,34, 16,68, 17,08, 17,47, 17,96, 18,49, 19,23, 19,78, 20,31, 20,91, 21,16, 21,42, 22,10, 22,81, 23,18, 23,89, 24,39, 25,20, 25,87, 26,34, 27,06, 27,59, 28,07, 28,4 и 30,0.
В одном варианте осуществления HCl-форма А соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 5,19, 8,17, 9,84, 10,10, 10,42, 11,07, 12,52, 12,76, 12,98, 13,49, 13,69, 13,89, 14,31, 14,84, 15,12, 15,68, 16,34, 16,68, 17,08, 17,47, 17,96, 18,49, 19,23, 19,78, 20,31, 20,91, 21,16, 21,42, 22,10, 22,81, 23,18, 23,89, 24,39, 25,20, 25,87, 26,34, 27,06, 27,59 и 28,07.
В одном варианте осуществления HCl-форма А соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 5,19, 13,49, 13,69, 13,89, 14,84, 15,12, 16,34, 16,68, 17,47, 18,49, 20,31, 23,18, 24,39, 25,87, 26,34, 27,06 и 28,07.
В другом варианте осуществления HCl-форма А соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 13,49, 17,47 и 18,49.
В дополнительном варианте осуществления HCl-форма А соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 13,49, 17,47 и 18,49.
В еще одном дополнительном варианте осуществления HCl-форма А соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 5,19, 13,49, 13,69, 13,89, 14,84, 15,12, 16,34, 16,68, 17,47, 18,49, 20,31, 23,18, 24,39, 25,87, 26,34, 27,06 и 28,07.
В еще одном дополнительном варианте осуществления HCl-форма А соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 5,19, 8,17, 9,84, 10,10, 10,42, 11,07, 12,52, 12,76, 12,98, 13,49, 13,69, 13,89, 14,31, 14,84, 15,12, 15,68, 16,34, 16,68, 17,08, 17,47, 17,96, 18,49, 19,23, 19,78, 20,31, 20,91, 21,16, 21,42, 22,10, 22,81, 23,18, 23,89, 24,39, 25,20, 25,87, 26,34, 27,06, 27,59 и 28,07.
В еще одном дополнительном варианте осуществления HCl-форма А соединения 1 характеризуется паттерном XRPD, по сути идентичным фиг. 34.
В одном варианте осуществления кристаллическая твердая форма характеризуется как HCl-форма B соединения 1.
В одном варианте осуществления HCl-форма В соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 8,20, 9,72, 9,81, 10,04, 10,56, 12,52, 12,97, 13,32, 13,48, 13,81, 14,35, 14,95, 15,89, 16,63, 17,37, 17,83, 17,99, 18,32, 19,15, 19,31, 19,51, 19,72, 20,17, 20,84, 21,04, 21,15, 21,30, 21,81, 22,02, 22,65, 23,11, 23,40, 23,75, 24,76, 25,34, 25,74, 26,20, 26,90, 27,71, 27,98, 28,34 и 28,98.
- 15 044424
В одном варианте осуществления HCl-форма В соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из
9,72, 15,89, 16,63, 17,37, 18,32, 19,51, 21,04, 21,30, 21,81, 23,40, 24,76, 26,20 и 27,71.
В другом варианте осуществления HCl-форма В соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 9,72, 17,37, 18,32 и 19,51.
В дополнительном варианте осуществления HCl-форма В соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 9,72, 17,37, 18,32 и 19,51.
В еще одном дополнительном варианте осуществления HCl-форма В соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 9,72, 15,89, 16,63, 17,37, 18,32, 19,51, 21,04, 21,30, 21,81, 23,40, 24,76, 26,20 и 27,71.
В еще одном дополнительном варианте осуществления HCl-форма В соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 8,20, 9,72, 9,81, 10,04, 10,56, 12,52, 12,97, 13,32, 13,48, 13,81, 14,35, 14,95, 15,89, 16,63, 17,37, 17,83, 17,99, 18,32, 19,15, 19,31, 19,51, 19,72, 20,17, 20,84, 21,04, 21,15, 21,30, 21,81, 22,02, 22,65, 23,11, 23,40, 23,75, 24,76, 25,34, 25,74, 26,20, 26,90, 27,71, 27,98, 28,34 и 28,98.
В еще одном дополнительном варианте осуществления HCl-форма В соединения 1 характеризуется паттерном XRPD, по сути идентичным фиг. 35.
В одном варианте осуществления кристаллическая твердая форма характеризуется как HCl-форма С соединения 1.
В еще одном дополнительном варианте осуществления HCl-форма С соединения 1 характеризуется одним или несколькими из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 2,5, 3,0, 4,3, 5,1, 6,2, 6,8, 7,3, 7,8, 8,8, 10,6, 11,6, 12,5, 13,3, 13,8, 15,3, 15,7, 17,1, 17,8, 19,0, 19,4, 20,0, 20,5, 20,8, 21,5, 22,2, 22,6, 23,0, 23,5, 23,9, 25,2, 26,2, 26,8, 27,2, 28,0, 28,9 и 29,5.
В одном варианте осуществления HCl-форма С соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 2,5, 3,0, 4,3, 6,2, 7,3, 7,8 и 29,5.
В другом варианте осуществления HCl-форма С соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 2,5, 3,0, 4,3, 11,6, 17,1, 19,0, 20,5, 26,8 и 29,5.
В одном варианте осуществления HCl-форма С соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 2,5, 3,0, 4,3, 6,2, 7,3, 7,8 и 29,5.
В еще одном дополнительном варианте осуществления HCl-форма С соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 2,5, 3,0, 4,3, 6,2, 7,3, 7,8, 8,8, 11,6, 17,1, 19,0, 20,5, 26,8 и 29,5.
В еще одном дополнительном варианте осуществления HCl-форма С соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 2,5, 3,0, 4,3, 5,1, 6,2, 6,8, 7,3, 7,8, 8,8, 10,6, 11,6, 12,5, 13,3, 13,8, 15,3, 15,7, 17,1, 17,8, 19,0, 19,4, 20,0, 20,5, 20,8, 21,5, 22,2, 22,6, 23,0, 23,5, 23,9, 25,2, 26,2, 26,8, 27,2, 28,0, 28,9 и 29,5.
В еще одном дополнительном варианте осуществления HCl-форма С соединения 1 характеризуется паттерном XRPD, по сути идентичным фиг. 36.
В одном варианте осуществления кристаллическая твердая форма характеризуется как HCl-форма D соединения 1.
В еще одном дополнительном варианте осуществления HCl-форма D соединения 1 характеризуется одним или несколькими из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 3,47, 5,27, 6,93, 8,21, 8,97, 9,86, 10,16, 10,44, 10,69, 11,28, 12,26, 12,75, 13,27, 13,92, 14,23, 14,54, 14,95, 15,44, 15,58, 15,80, 16,08, 16,25, 17,84, 18,44, 18,65, 19,34, 19,75, 20,13, 20,93, 21,29, 22,05, 22,69, 22,90, 23,69, 24,15, 24,39, 24,60, 24,91, 25,16, 26,27, 27,03, 27,61 и 28,37.
В одном варианте осуществления HCl-форма D соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 3,47, 5,27, 10,16, 10,69, 12,26, 14,54, 14,95, 17,84, 20,93, 21,29, 22,05, 22,69, 22,90, 23,69, 24,91 и 25,16.
В дополнительном варианте осуществления HCl-форма D соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2 пики представляют собой 3,47, 5,27, 10,16, 10,69, 12,26, 14,54, 14,95, 17,84, 20,93, 21,29, 22,05, 22,69, 22,90, 23,69, 24,91 и 25,16.
В еще одном дополнительном варианте осуществления HCl-форма D соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 3,47, 5,27, 6,93, 8,21, 8,97, 9,86, 10,16, 10,44, 10,69, 11,28, 12,26, 12,75, 13,27, 13,92, 14,23, 14,54, 14,95, 15,44, 15,58, 15,80, 16,08, 16,25, 17,84, 18,44, 18,65, 19,34, 19,75, 20,13, 20,93, 21,29, 22,05, 22,69, 22,90, 23,69, 24,15, 24,39, 24,60, 24,91, 25,16, 26,27, 27,03, 27,61 и 28,37.
- 16 044424
В дополнительном варианте осуществления Hcl-форма D соединения 1 характеризуется паттерном
XRPD, по сути идентичным фиг. 37.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической солевой форме фумаровой кислоты соединения 1, имеющей общую структуру
Гемифумарат соединения 1 или его гидрат или сольват, где кристаллическая солевая форма представляет собой гемифумарат соединения 1-0,5 фумаровая кислота.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической солевой форме фумаровой кислоты соединения 1, имеющей общую структуру
Фумарат соединения 1 или его гидрат или сольват, где кристаллическая солевая форма представляет собой фумарат соединения 1-фумаровая кислота.
В одном варианте осуществления кристаллическая твердая форма характеризуется как форма А фумарата соединения 1.
В дополнительном варианте осуществления форма А фумарата соединения 1 характеризуется паттерном XRPD, по сути идентичным фиг. 28.
В одном аспекте настоящее изобретение включает кристаллическую солевую форму фумаровой кислоты соединения 1, имеющей структуру
Гемифумарат соединения 1 или его гидрат или сольват.
В одном варианте осуществления этого аспекта кристаллическая форма соли фумаровой кислоты характеризуется как форма В гемифумарата соединения 1.
В одном варианте осуществления кристаллическая твердая форма характеризуется как форма В гемифумарата соединения 1.
В одном варианте осуществления форма В гемифумарата соединения 1 характеризуется одним или несколькими из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 7,55, 7,92, 9,08, 9,40, 10,81, 11,18, 13,24, 13,35, 14,47, 14,90, 15,14, 15,89, 16,64, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 17,79, 18,24, 18,34, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 24,97, 25,17, 25,69, 26,34, 26,75, 27,05, 27,35, 27,50 и 27,88.
В одном варианте осуществления форма В гемифумарата соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 7,55, 9,08, 10,81, 13,24, 15,89, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 18,24, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 26,34, 27,05 и 27,88.
В одном варианте осуществления форма В гемифумарата соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 9,08, 10,81, 16,95, 17,44, 22,29, 22,48, 23,82, 24,37, 26,34 и 27,05.
В одном варианте осуществления форма В гемифумарата соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 9,08, 10,81, 16,95, 17,44, 22,29, 22,48, 23,82, 24,37, 26,34 и 27,05.
В одном варианте осуществления форма В гемифумарата соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 7,55, 9,08, 10,81, 13,24, 15,89, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 18,24, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 26,34, 27,05 и 27,88.
- 17 044424
В одном варианте осуществления форма В гемифумарата соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 7,55, 7,92, 9,08,
9,40, 10,81, 11,18, 13,24, 13,35, 14,47, 14,90, 15,14, 15,89, 16,64, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 17,79, 18,24,
18,34, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 24,97, 25,17, 25,69,
26,34, 26,75, 27,05, 27,35, 27,50 и 27,88.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма В гемифумарата соединения 1 характеризуется паттерном XRPD, по сути идентичным фиг. 29.
В одном варианте осуществления форма В гемифумарата соединения 1 характеризуется эндотермой при приблизительно 226°С на термограмме DSC. В одном варианте осуществления форма В гемифумарата соединения 1 характеризуется эндотермой с температурой начала разложения при приблизительно 226°С на термограмме DSC.
В одном варианте осуществления форма В гемифумарата соединения 1 характеризуется ничтожно малой потерей массы при температуре приблизительно 220°С на термограмме TGA.
В одном варианте осуществления форма В гемифумарата соединения 1 характеризующаяся увеличением массы на приблизительно 0,2 мас.%, измеряемой с помощью DVS, в окружающей среде при извлечении из 5%-ной относительной влажности и помещении в 95%-ную относительную влажность.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической солевой форме фосфорной кислоты соединения 1, имеющей общую структуру
Форма А фосфата соединения 1 или его гидрат или сольват, характеризующийся как форма А фосфата соединения 1.
В одном варианте осуществления форма А фосфата соединения 1 характеризуется одним или несколькими из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 6,3, 6,8, 10,3, 10,5, 11,4, 12,7, 13,8, 14,7, 15,7, 16,1, 17,3, 17,5, 18,1, 18,8, 19,4, 20,3, 20,9, 21,2, 22,1, 22,7, 23,2, 23,6, 24,7, 25,5, 27,4, 27,8, 28,5, 29,1 и 29,3.
В одном варианте осуществления форма А фосфата соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 6,3, 6,8, 10,5, 12,7, 13,8, 16,1, 17,3, 18,1, 18,8, 19,4, 20,3, 20,9, 21,2, 22,1, 23,2, 24,7, 27,4, 27,8 и 28,5.
В другом варианте осуществления форма А фосфата соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 6,3, 6,8, 13,8, 16,1, 19,4, 20,3, 23,2 и 24,7.
В дополнительном варианте осуществления форма А фосфата соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 6,3, 6,8, 13,8, 16,1, 19,4, 20,3, 23,2 и 24,7.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма А фосфата соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 6,3, 6,8, 10,5, 12,7, 13,8, 16,1, 17,3, 18,1, 18,8, 19,4, 20,3, 20,9, 21,2, 22,1, 23,2, 24,7, 27,4, 27,8 и 28,5.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма А фосфата соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 6,3, 6,8, 10,3, 10,5, 11,4, 12,7, 13,8, 14,7, 15,7, 16,1, 17,3, 17,5, 18,1, 18,8, 19,4, 20,3, 20,9, 21,2, 22,1, 22,7, 23,2, 23,6, 24,7, 25,5, 27,4, 27,8, 28,5, 29,1 и 29,3.
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма А фосфата соединения 1 характеризуется паттерном XRPD, по сути идентичным фиг. 48.
В одном аспекте настоящее изобретение включает кристаллическую твердую форму соединения 1
N
Соединение 1 или его гидрат или сольват, характеризующиеся как форма А соединения 1 по меньшей мере одним из следующего:
(i) одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,20, где один или несколько пиков выбирают из 5,48, 9,93, 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 12,25, 12,62, 14,33, 14,67, 15,33, 16,02,
- 18 044424
16,51, 16,77, 18,07, 19,09, 19,34, 19,60, 20,00, 20,46, 20,85, 21,45, 21,55, 21,76, 22,16, 22,35, 22,58, 22,87,
23,79, 24,11, 24,29, 24,35, 24,87, 25,42, 25,81, 26,09, 26,72, 27,04, 27,44, 27,77, 27,98, 28,19 и 28,56;
(ii) эндотермой с начальной температурой разложения более 200°C на термограмме DSC;
(iii) потерей массы при температуре более 200°C на термограмме TGA;
(iv) увеличением массы на от приблизительно 0,8 мас.% до приблизительно 1,0 мас.%, определенной с помощью анализа DVS, при извлечении из среды с 5% относительной влажностью и помещении в среду с 95%-ной относительной влажностью; и (v) спектром 1H NMR, по сути идентичным фиг. 55.
В одном аспекте настоящее изобретение включает кристаллическую твердую форму соединения 1
Соединение 1 или его гидрат или сольват, характеризующиеся по меньшей мере одним из следующего:
(i) одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,20, где один или несколько пиков выбирают из 5,48, 9,93, 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 12,25, 12,62, 14,33, 14,67, 15,33, 16,02, 16,51, 16,77, 18,07, 19,09, 19,34, 19,60, 20,00, 20,46, 20,85, 21,45, 21,55, 21,76, 22,16, 22,35, 22,58, 22,87, 23,79, 24,11, 24,29, 24,35, 24,87, 25,42, 25,81, 26,09, 26,72, 27,04, 27,44, 27,77, 27,98, 28,19 и 28,56;
(ii) эндотермой с начальной температурой разложения более 200°C на термограмме DSC;
(iii) потерей массы при температуре более 200°C на термограмме TGA;
(iv) увеличением массы на от приблизительно 0,8 мас.% до приблизительно 1,0 мас.%, определенной с помощью анализа DVS, при извлечении из среды с 5% относительной влажностью и помещении в среду с 95%-ной относительной влажностью; и (v) спектром 1H NMR, по сути идентичным фиг. 55.
В одном варианте этого аспекта кристаллическая твердая форма соединения 1 характеризуется как форма А.
В одном варианте осуществления форма А соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,20, где один или несколько пиков выбирают из 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 14,33, 18,07, 19,09, 20,00, 22,58, 24,87 и 28,19.
В другом варианте осуществления форма А соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,20, где пики представляют собой 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 14,33, 18,07, 19,09, 20,00, 22,58, 24,87 и 28,19.
В одном варианте осуществления форма А соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,20, где пики представляют собой 5,48, 9,93, 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 12,25, 12,62, 14,33, 14,67, 15,33, 16,02, 16,51, 16,77, 18,07, 19,09, 19,34, 19,60, 20,00, 20,46, 20,85, 21,45, 21,55, 21,76, 22,16, 22,35, 22,58, 22,87, 23,79, 24,11, 24,29, 24,35, 24,87, 25,42, 25,81, 26,09, 26,72, 27,04, 27,44, 27,77, 27,98, 28,19 и 28,56.
В одном варианте осуществления форма А соединения 1 характеризуется как форма А соединения 1 по меньшей мере двумя из (i), (ii), (iii) и (iv).
В дополнительном варианте осуществления форма А соединения 1 характеризуется как форма А соединения 1 по меньшей мере тремя из (i), (ii), (iii) и (iv).
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма А соединения 1 характеризуется как форма А соединения 1 всеми из (i), (ii), (iii) и (iv).
В другом аспекте настоящее изобретение включает кристаллическую твердую форму соединения 1
Соединение 1 или его гидрат или сольват, характеризующиеся как форма K соединения 1 по меньшей мере одним из следующего:
(i) одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,20, где один или несколько пиков выбирают из 6,39, 8,10, 11,53, 19,89, 21,11, 22,34, 24,50 и 26,42;
(ii) эндотермой с начальной температурой разложения при температуре приблизительно 226°C на термограмме DSC;
(iii) потерей массы ~0,2 мас.% между температурами от 40 до 180°C на термограмме TGA; и
- 19 044424 (v) спектром 1H NMR, по сути идентичным фиг. 56.
В другом аспекте настоящее изобретение включает кристаллическую твердую форму соединения 1
Соединение 1 или его гидрат или сольват, характеризующиеся по меньшей мере одним из следующего:
(i) одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,20, где один или несколько пиков выбирают из 6,39, 8,10, 11,53, 19,89, 21,11, 22,34, 24,50 и 26,42;
(ii) эндотермой с начальной температурой разложения при температуре приблизительно 226°C на термограмме DSC;
(iii) потерей массы ~0,2 мас.% между температурами от 40 до 180°C на термограмме TGA; и (v) спектром 1H NMR, по сути идентичным фиг. 56.
В одном варианте этого аспекта кристаллическая твердая форма соединения 1 характеризуется как форма K.
В одном варианте осуществления форма K соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 6,39, 8,10, 22,34 и 24,50.
В другом варианте осуществления форма K соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 6,39, 8,10, 22,34 и 24,50.
В другом варианте осуществления форма K соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 6,39, 8,10, 11,53, 19,89, 21,11, 22,34, 24,50 и 26,42.
В другом варианте осуществления форма K соединения 1 характеризуется как форма K соединения 1 по меньшей мере двумя из (i), (ii) и (iii).
В дополнительном варианте осуществления форма K соединения 1 характеризуется как форма K соединения 1 всеми из (i), (ii) и (iii).
В другом аспекте настоящее изобретение включает кристаллическую твердую форму соединения 1
N
Соединение 1 или его гидрат или сольват, характеризующиеся как форма Q соединения 1 по меньшей мере одним из следующего:
(i) одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,20, где один или несколько пиков выбирают из 6,11, 8,61, 9,06, 9,74, 15,69, 16,07, 20,04 и 24,01;
(ii) эндотермой с начальной температурой разложения при температуре приблизительно 194-195°C на термограмме DSC; и (iii) потерей массы ~11-12 мас.% между температурами от 120 до 160°C на термограмме TGA.
В другом аспекте настоящее изобретение включает кристаллическую твердую форму соединения 1
N
Соединение 1 или его гидрат или сольват, характеризующиеся по меньшей мере одним из следующего:
(i) одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,20, где один или несколько пиков выбирают из 6,11, 8,61, 9,06, 9,74, 15,69, 16,07, 20,04 и 24,01;
(ii) эндотермой с начальной температурой разложения при температуре приблизительно 194-195°C на термограмме DSC; и (iii) потерей массы ~11-12 мас.% между температурами от 120 до 160°C на термограмме TGA.
В одном варианте этого аспекта кристаллическая твердая форма соединения 1 характеризуется как форма K.
- 20 044424
В одном варианте осуществления форма Q соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 8,61, 9,74,
16,07 и 20,04.
В другом варианте осуществления форма Q соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 8,61, 9,74, 16,07 и 20,04.
В другом варианте осуществления форма Q соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 6,11, 8,61, 9,06, 9,74, 15,69, 16,07, 20,04 и 24,01.
В одном варианте осуществления форма Q соединения 1 характеризуется как форма Q соединения 1 по меньшей мере двумя из (i), (ii) и (iii).
В дополнительном варианте осуществления форма Q соединения 1 характеризуется как форма Q соединения 1 всеми из (i), (ii) и (iii).
В одном аспекте настоящее изобретение включает кристаллическую твердую форму соединения 1
Соединение 1 или его гидрат или сольват, характеризующиеся как форма B гемифумарата соединения 1 по меньшей мере одним из следующего:
(i) одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 7,55, 9,08, 10,81, 13,24, 15,89, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 18,24, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 26,34, 27,05 и 27,88;
(ii) эндотермой с начальной температурой разложения при температуре приблизительно 226°C на термограмме DSC;
(iii) ничтожно малой потерей массы при температуре приблизительно 220°C на термограмме TGA;
(iv) увеличением массы на приблизительно 0,2 мас.%, измеряемой с помощью DVS, в окружающей среде при извлечении из 5%-ной относительной влажности и помещении в 95%-ную относительную влажность; и (v) спектром 1H NMR, по сути идентичным фиг. 54.
В одном аспекте настоящее изобретение включает кристаллическую твердую форму соединения 1
Соединение 1 или его гидрат или сольват, характеризующиеся по меньшей мере одним из следующего:
(i) одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 7,55, 9,08, 10,81, 13,24, 15,89, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 18,24, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 26,34, 27,05 и 27,88;
(ii) эндотермой с начальной температурой разложения при температуре приблизительно 226°C на термограмме DSC;
(iii) ничтожно малой потерей массы при температуре приблизительно 220°C на термограмме TGA;
(iv) увеличением массы на приблизительно 0,2 мас.%, измеряемой с помощью DVS, в окружающей среде при извлечении из 5%-ной относительной влажности и помещении в 95%-ную относительную влажность; и (v) спектром 1H NMR, по сути идентичным фиг. 54.
В одном варианте этого аспекта кристаллическая твердая форма соединения 1 характеризуется как форма B гемифумарата.
В одном варианте осуществления форма В гемифумарата соединения 1 характеризуется одним или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где один или несколько пиков выбирают из 9,08, 10,81, 16,95, 17,44, 22,29, 22,48, 23,82, 24,37, 26,34 и 27,05.
В одном варианте осуществления форма В гемифумарата соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 9,08, 10,81, 16,95, 17,44, 22,29, 22,48, 23,82, 24,37, 26,34 и 27,05.
В другом варианте осуществления форма В гемифумарата соединения 1 характеризуется всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 7,55, 9,08, 10,81,
- 21 044424
13,24, 15,89, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 18,24, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48,
22,75, 23,82, 24,37, 26,34, 27,05 и 27,88.
В одном варианте осуществления форма В гемифумарата соединения 1 характеризуется как форма
В гемифумарата соединения 1 по меньшей мере двумя из (i), (ii), (iii) и (iv).
В дополнительном варианте осуществления форма В гемифумарата соединения 1 характеризуется как форма В гемифумарата соединения 1 по меньшей мере тремя из (i), (ii), (iii) и (iv).
В еще одном дополнительном варианте осуществления форма В гемифумарата соединения 1 характеризуется как форма В гемифумарата соединения 1 всеми из (i), (ii), (iii) и (iv).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму, описанные в настоящем документе, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, нарушения или синдрома, опосредованного, по меньшей мере частично, путем модуляции активности протеинкиназы in vivo, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, кристаллической формы или кристаллической солевой формы, описанной в настоящем документе, или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
В одном варианте осуществления этого аспекта заболевание, нарушение или синдром, опосредованные, по меньшей мере частично, модулированием активности протеинкиназы in vivo, представляет собой рак.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу ингибирования протеинкиназы, причем способ включает приведение протеинкиназы в контакт с кристаллической формой или кристаллической солевой формой, описанной в настоящем документе.
В одном варианте осуществления этого аспекта протеинкиназа представляет собой Axl, Mer, c-Met, KDR или их комбинацию.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения формы B гемифумарата соединения 1, включающему приведение соединения 1 в контакт с фумаровой кислотой в органическом растворителе с образованием смеси и перемешиванием смеси.
В одном варианте осуществления этого аспекта органический растворитель представляет собой ацетон.
В другом варианте осуществления смесь перемешивают при температуре приблизительно 50°C.
В другом варианте осуществления смесь перемешивают в течение приблизительно 6 дней.
Кристаллические формы по настоящему изобретению.
Форма А соединения 1.
Форма А соединения 1 представляет собой, вероятно, термодинамически стабильную безводную/несольватированную форму соединения 1 при RT. Характеристика формы А соединения 1 представлена в настоящем документе с помощью XRPD, DSC, TGA, DVS и высокотемпературной микроскопии.
Паттерн XRPD для формы A соединения 1 представлен на фиг. 1, а перечень пиков этого паттерна представлен в табл. 1 ниже.
Таблица 1
Пики XRPD формы А соединения 1
2θ О | Межатомное расстояние (А) | Интенсивность(%) |
5,48±0,20 | 16,106±0,587 | 7 |
9,93±0,20 | 8,901±0,179 | 4 |
10,83±0,20 | 8,165±0,150 | 22 |
10,98±0,20 | 8,052±0,146 | 31 |
11,36±0,20 | 7,785±0,137 | 85 |
11,79±0,20 | 7,502±0,127 | 30 |
12,04±0,20 | 7,346±0,122 | 33 |
12,25±0,20 | 7,222±0,118 | 4 |
12,62±0,20 | 7,009±0,111 | 17 |
14,33±0,20 | 6,175±0,086 | 29 |
14,67±0,20 | 6,035±0,082 | 18 |
15,33±0,20 | 5,777±0,075 | 20 |
16,02±0,20 | 5,529±0,069 | 5 |
16,51±0,20 | 5,365±0,065 | 13 |
16,77±0,20 | 5,283±0,063 | 9 |
18,07±0,20 | 4,904±0,054 | 25 |
19,09±0,20 | 4,645±0,048 | 29 |
19,34±0,20 | 4,586±0,047 | 16 |
- 22 044424
19,60±0,20 | 4,525±0,046 | 3 |
20,00±0,20 | 4,436±0,044 | 62 |
20,46±0,20 | 4,338±0,042 | 8 |
20,85±0,20 | 4,257±0,040 | 8 |
21,45±0,20 | 4,139±0,038 | 12 |
21,55±0,20 | 4,120±0,038 | 17 |
21,76±0,20 | 4,080±0,037 | 10 |
22,16±0,20 | 4,008±0,036 | 9 |
22,35±0,20 | 3,974±0,035 | 13 |
22,58±0,20 | 3,935±0,034 | 25 |
22,87±0,20 | 3,885±0,034 | 3 |
23,79±0,20 | 3,737±0,031 | 4 |
24,11±0,20 | 3,689±0,030 | 14 |
24,29±0,20 | 3,662±0,030 | 14 |
24,35±0,20 | 3,653±0,030 | 14 |
24,87±0,20 | 3,577±0,028 | 100 |
25,42±0,20 | 3,501±0,027 | 6 |
25,81±0,20 | 3,449±0,026 | 5 |
26,09±0,20 | 3,413±0,026 | 2 |
26,72±0,20 | 3,334±0,024 | 3 |
27,04±0,20 | 3,294±0,024 | 5 |
27,44±0,20 | 3,248±0,023 | 5 |
27,77±0,20 | 3,210±0,023 | 3 |
27,98±0,20 | 3,187±0,022 | 7 |
28,19±0,20 | 3,163±0,022 | 42 |
28,56±0,20 | 3,123±0,021 | 16 |
Паттерн XRPD для формы A соединения 1 был успешно проиндексирован, предполагая, что вещество состоит в основном или исключительно из одной кристаллической фазы. Объем элементарной ячейки соответствует безводному/несольватированному соединению 1.
Данные элементарной ячейки для формы A соединения 1
Тип Браве | С-центрпческпй моноклинический |
а [А] | 35.918 |
Ъ [А] | 9,256 |
с [А] | 17.368 |
<! (град.) | 90 |
β [град.] | 116.38 |
7 [град.] | 90 |
Объем [ААячейка] | 5172.6 |
Хиральное содержание? | Не определено |
Символ угасания | С 1 с 1 |
Пространственная(ые) группа(ы) | Се (9). С2/с (15) |
Термограммы DSC и TGA для формы А соединения 1 представлены на фиг. 2 и 3 соответственно. Ничтожно малую потерю массы отмечали с помощью TGA до вплоть 220°C, соответствующую безводному/несольватированному веществу. Резкая эндотерма при ~230°C (начало разложения) на термограмме DSC, вероятно, соответствует одновременному плавлению и разложению. Термограммы DSC для различных образцов формы А соединения 1 демонстрируют несогласованность в начальной температуре эндотермы. Изменчивость температур начала разложения эндотермы, вероятно, связана с сопутствующим разложением. Вследствие влияния разложения эти температуры начала разложения эндотермы не соответствуют фактическим точкам плавления.
Форму A соединения 1 дополнительно анализировали с помощью высокотемпературной микроскопии (фиг. 5A-5D). Наблюдения при нагревании согласуются с данными DSC и TGA, описанными в настоящем документе. Начало плавления с сопутствующим разложением отмечали при ~ 230°C, а изменение цвета наблюдали при ~231°C.
Ограниченную гигроскопичность формы А соединения 1 наблюдали с помощью DVS (фиг. 4). Вещество стабильно поглощало ~0,91 мас.% водяного пара при относительной влажности от 5 до 95%. Вся эта масса была потеряна при десорбции с очень небольшим гистерезисом. XRPD образца после DVS указывает на отсутствие изменений кристаллической формы.
- 23 044424
Определение значений pKa и logP для формы A соединения 1 проводили с помощью Pion Inc./Sirius
Analytical Instruments Ltd. Соответственно было определено, что форма А соединения 1 имеет pKa
5,43±0,4, нейтральный logP 4,50±0,5 и катионный logP 1,79±0,8.
Форма B соединения 1.
Форма B соединения 1 представляет собой сольват уксусной кислоты, полученный в результате эксперимента по диффузии пара в уксусной кислоте с диэтиловым эфиром.
Паттерн XRPD для формы B соединения 1 представлен на фиг. 6, а перечень пиков этого паттерна представлен в табл. 2 ниже.
Таблица 2
Пики XRPD формы В соединения 1
2θ О | Межатомное расстояние (А) | Интенсивность(%) |
4,76±0,20 | 18,536±0,778 | 52 |
9,58±0,20 | 9,227±0,192 | 51 |
10,49±0,20 | 8,430±0,160 | 21 |
10,97±0,20 | 8,060±0,147 | 13 |
11,27±0,20 | 7,847±0,139 | 94 |
12,10±0,20 | 7,308±0,120 | 63 |
13,26±0,20 | 6,671±0,100 | 27 |
13,52±0,20 | 6,546±0,096 | 21 |
14,52±0,20 | 6,096±0,084 | 61 |
15,15±0,20 | 5,845±0,077 | 37 |
15,42±0,20 | 5,743±0,074 | 13 |
16,69±0,20 | 5,306±0,063 | 28 |
17,29±0,20 | 5,124±0,059 | 23 |
17,92±0,20 | 4,946±0,055 | 13 |
18,34±0,20 | 4,834±0,052 | 15 |
19,05±0,20 | 4,654±0,048 | 76 |
19,25±0,20 | 4,608±0,047 | 32 |
19,48±0,20 | 4,554±0,046 | 25 |
20,04±0,20 | 4,426±0,044 | 49 |
20,59±0,20 | 4,309±0,041 | 18 |
20,90±0,20 | 4,247±0,040 | 17 |
21,39±0,20 | 4,151±0,038 | 31 |
21,84±0,20 | 4,066±0,037 | 18 |
22,25±0,20 | 3,991±0,035 | 8 |
22,68±0,20 | 3,917±0,034 | 17 |
22,84±0,20 | 3,890±0,034 | 25 |
23,12±0,20 | 3,844±0,033 | 22 |
23,32±0,20 | 3,811±0,032 | 46 |
23,60±0,20 | 3,767±0,031 | 24 |
24,03±0,20 | 3,701±0,030 | 17 |
24,79±0,20 | 3,589±0,029 | 11 |
25,32±0,20 | 3,515±0,027 | 100 |
25,65±0,20 | 3,471±0,027 | 13 |
25,88±0,20 | 3,441±0,026 | 10 |
26,50±0,20 | 3,361±0,025 | 7 |
26,79±0,20 | 3,326±0,024 | 10 |
27,25±0,20 | 3,270±0,024 | 14 |
28,55±0,20 | 3,124±0,021 | 52 |
29,49±0,20 | 3,026±0,020 | 22 |
Паттерн XRPD был успешно проиндексирован, и объем элементарной ячейки является достаточно большим для размещения сольватированного соединения 1.
- 24 044424
Данные элементарной ячейки для формы B соединения 1
Тип Браве | Прпмптпвныймоноклпн пческпй |
а [А] | 19,400 |
Ь[А] | 9,289 |
С[А] | 16,992 |
с (град.) | 90 |
β [град.] | 108.17 |
[град.] | 90 |
Объем [А^ячейка] | 2909.4 |
Хиральное содержание*7 | Ахиральный |
Символ угасания | Р 1 21/с 1 |
Пространственная(ые) группа(ы) | Р21/С (14) |
Спектр протонного NMR для формы B соединения 1 соответствует химической структуре соединения 1 с 1 молем уксусной кислоты на моль присутствующего API.
Термограмма TGA для формы B соединения 1 указывает на потерю массы ~11,2% между 92°С и 188°С (фиг. 7). Если предположить, что потеря массы соответствует исключительно потере уксусной кислоты, она составит примерно 1,1 моль/моль.
На основании данных TGA был проведен эксперимент по сушке формы B соединения 1 с помощью нагревания вещества при ~200°C в течение ~5 мин. Наблюдалось, что твердые вещества стали черными, что указывает на разложение при этих условиях.
Форма C соединения 1.
Форма C соединения 1 представляет собой сольват HFIPA, полученный в результате осаждения антирастворителем из HFIPA с помощью MTBE.
Паттерн XRPD для формы C соединения 1 представлен на фиг. 8, а перечень пиков этого паттерна представлен в табл. 3 ниже.
Таблица 3
Пики XRPD формы С соединения 1
2θ О | Межатомное расстояние (А) | Интенсивность(%) |
3,89±0,20 | 22,667±1,164 | 32 |
4,63±0,20 | 19,085±0,825 | 47 |
7,95±0,20 | 11,115±0,279 | 51 |
9,31±0,20 | 9,495±0,204 | 20 |
10,54±0,20 | 8,386±0,159 | 23 |
10,87±0,20 | 8,131±0,149 | 36 |
11,14±0,20 | 7,934±0,142 | 35 |
11,31±0,20 | 7,820±0,138 | 39 |
11,49±0,20 | 7,698±0,134 | 45 |
11,75±0,20 | 7,528±0,128 | 28 |
12,22±0,20 | 7,239±0,118 | 84 |
12,96±0,20 | 6,826±0,105 | 35 |
13,59±0,20 | 6,512±0,095 | 25 |
13,84±0,20 | 6,392±0,092 | 35 |
14,01±0,20 | 6,315±0,090 | 28 |
14,62±0,20 | 6,054±0,082 | 65 |
14,79±0,20 | 5,984±0,080 | 32 |
15,46±0,20 | 5,727±0,074 | 27 |
15,86±0,20 | 5,583±0,070 | 21 |
16,07±0,20 | 5,512±0,068 | 24 |
16,61±0,20 | 5,333±0,064 | 49 |
16,73±0,20 | 5,294±0,063 | 52 |
16,88±0,20 | 5,248±0,062 | 44 |
17,64±0,20 | 5,024±0,057 | 100 |
18,13±0,20 | 4,889±0,053 | 24 |
18,73±0,20 | 4,734±0,050 | 69 |
19,10±0,20 | 4,642±0,048 | 51 |
19,42±0,20 | 4,567±0,047 | 88 |
- 25 044424
19,75±0,20 | 4,490±0,045 | 93 |
20,09±0,20 | 4,417±0,044 | 54 |
20,47±0,20 | 4,335±0,042 | 44 |
21,00±0,20 | 4,227±0,040 | 38 |
21,65±0,20 | 4,102±0,037 | 51 |
21,95±0,20 | 4,045±0,036 | 48 |
22,47±0,20 | 3,953±0,035 | 36 |
23,11±0,20 | 3,846±0,033 | 41 |
23,46±0,20 | 3,789±0,032 | 53 |
23,77±0,20 | 3,740±0,031 | 52 |
24,84±0,20 | 3,581±0,028 | 31 |
25,17±0,20 | 3,535±0,028 | 73 |
26,14±0,20 | 3,406±0,026 | 21 |
26,48±0,20 | 3,364±0,025 | 19 |
26,88±0,20 | 3,314±0,024 | 17 |
27,72±0,20 | 3,216±0,023 | 23 |
28,35±0,20 | 3,145±0,022 | 18 |
28,70±0,20 | 3,108±0,021 | 49 |
28,96±0,20 | 3,081±0,021 | 34 |
Спектр протонного NMR формы C соединения 1 соответствует химической структуре соединения 1 и указывает на присутствие 0,6 моль HFIPA и 0,05 моль MTBE на моль API.
Анализ TGA формы С соединения 1 демонстрирует на потерю массы ~13,8% между 75°С и 154°С (фиг. 9). Если предположить, что потеря массы соответствует потере HFIPA, это эквивалентно примерно 0,5 моль/моль. Дополнительная стадия потери массы ~1,9% отмечается между 190°C и 220°C, возможно, вследствие начала разложения.
Форма D соединения 1.
Форма D соединения 1 представляет собой сольват МеОН, полученный в результате эксперимента по экстренному охлаждению в МеОН и в качестве второстепенного компонента смеси с формой А соединения 1 из суспензии в МеОН при температуре ниже окружающей среды.
Паттерн XRPD для формы D соединения 1 представлен на фиг. 10, а перечень пиков этого паттерна представлен в табл. 4 ниже.
Таблица 4
Пики XRPD формы D соединения 1
2θ О | Межатомное расстояние (А) | Интенсивность(%) |
5,08±0,20 | 17,369±0,683 | 4 |
5,43±0,20 | 16,269±0,599 | 5 |
7,00±0,20 | 12,617±0,360 | 10 |
9,62±0,20 | 9,183±0,190 | 7 |
10,21±0,20 | 8,659±0,169 | 100 |
10,90±0,20 | 8,111±0,148 | 4 |
12,31±0,20 | 7,183±0,116 | 7 |
13,66±0,20 | 6,478±0,094 | 5 |
14,06±0,20 | 6,295±0,089 | 10 |
14,70±0,20 | 6,022±0,082 | 2 |
15,35±0,20 | 5,768±0,075 | 19 |
16,06±0,20 | 5,514±0,068 | 2 |
16,39±0,20 | 5,403±0,065 | 4 |
17,89±0,20 | 4,954±0,055 | 5 |
18,17±0,20 | 4,878±0,053 | 10 |
18,35±0,20 | 4,831±0,052 | 23 |
18,53±0,20 | 4,785±0,051 | 9 |
18,80±0,20 | 4,716±0,050 | 5 |
18,96±0,20 | 4,678±0,049 | 4 |
19,15±0,20 | 4,631±0,048 | 3 |
19,50±0,20 | 4,549±0,046 | 5 |
20,09±0,20 | 4,416±0,044 | 4 |
20,37±0,20 | 4,357±0,042 | 5 |
20,58±0,20 | 4,312±0,041 | 9 |
20,93±0,20 | 4,241±0,040 | 30 |
- 26 044424
21,31±0,20 | 4,166±0,039 | 22 |
21,79±0,20 | 4,075±0,037 | 10 |
21,97±0,20 | 4,043±0,036 | 11 |
22,30±0,20 | 3,983±0,035 | 8 |
22,91±0,20 | 3,878±0,033 | 7 |
23,12±0,20 | 3,844±0,033 | 6 |
23,26±0,20 | 3,822±0,032 | 6 |
23,62±0,20 | 3,763±0,031 | 13 |
23,93±0,20 | 3,716±0,031 | 3 |
24,37±0,20 | 3,649±0,029 | 18 |
24,77±0,20 | 3,592±0,029 | 6 |
24,99±0,20 | 3,560±0,028 | 15 |
25,39±0,20 | 3,506±0,027 | 14 |
25,96±0,20 | 3,430±0,026 | 10 |
26,62±0,20 | 3,346±0,025 | 9 |
27,10±0,20 | 3,287±0,024 | 8 |
27,53±0,20 | 3,238±0,023 | 5 |
28,05±0,20 | 3,178±0,022 | 10 |
28,38±0,20 | 3,143±0,022 | 9 |
28,78±0,20 | 3,100±0,021 | 6 |
29,09±0,20 | 3,068±0,021 | 4 |
29,38±0,20 | 3,038±0,020 | 3 |
29,64±0,20 | 3,011±0,020 | 4 |
Паттерн XRPD был успешно проиндексирован, и объем элементарной ячейки может вместить сольватированное соединение 1 с до 3 молями МеОН.
Данные элементарной ячейки для формы D соединения 1
Тип Браве | Элементарный моноклинный |
а [А] | 5,034 |
Ь[А] | 18,352 |
с [А] | 34,622 |
о. (град/ | 90 |
β [град.] | 92,14 |
7 [град.] | 90 |
Объем [А3/ячейка] | 3196.3 |
Хиральное | |
содержание? | Ахиральный |
Символ угасания | Р 1 21Л1 1 |
Пространственная( ые) | Р21/п(14) |
группа (ы) |
Спектр протонного NMR для формы D соединения 1 соответствует химической структуре соединения 1 с 2 молями MeOH, присутствующими на моль API.
Анализ TGA формы D соединения 1 указывает на то, что вещество легко десольватируется при нагревании, теряя ~13,5 мас.% между 38 и 130°C (фиг. 11). Эта потеря массы будет эквивалентна ~2,6 молям МеОН, большему количеству чем 2 моля, обнаруженным с помощью протонного NMR. Следовательно, потеря массы, определенная с помощью TGA, может быть связана с потерей МеОН и дополнительных летучих веществ, таких как вода.
Форму D соединения 1 сушили в вакууме при ~80-81°C в течение 1 дня, что привело к превращению в аморфное вещество с несколькими небольшими пиками, определенными с помощью XRPD.
Форма E соединения 1.
Форма E соединения 1 представляет собой сольват THF, полученный в результате эксперимента по экстренному охлаждению в THF и в результате эксперимента по экстренному осаждению из смеси THF/вода с гептаном. Следует отметить, что твердые вещества, собранные в эксперименте с экстренным охлаждением, были белыми, в то время как почти все другие формы соединения 1 имели такой цвет, как желто-коричневый, коричневый или ржавый.
Паттерн XRPD для формы E соединения 1 представлен на фиг. 12, а перечень пиков этого паттерна представлен в табл. 5 ниже.
- 27 044424
Таблица 5
Пики XRPD формы E соединения 1
2θ О | Межатомное расстояние (А) | Интенсивность(%) |
5,16±0,20 | 17,123±0,664 | 9 |
6,13±0,20 | 14,403±0,469 | 12 |
9,77±0,20 | 9,043±0,185 | 7 |
10,37±0,20 | 8,520±0,164 | 6 |
10,82±0,20 | 8,172±0,151 | 17 |
11,69±0,20 | 7,564±0,129 | 5 |
13,73±0,20 | 6,443±0,093 | 5 |
14,34±0,20 | 6,173±0,086 | 4 |
14,79±0,20 | 5,986±0,081 | 5 |
15,47±0,20 | 5,725±0,074 | 8 |
15,79±0,20 | 5,607±0,071 | 6 |
16,33±0,20 | 5,423±0,066 | 8 |
16,64±0,20 | 5,322±0,064 | 13 |
16,82±0,20 | 5,265±0,062 | 18 |
17,60±0,20 | 5,034±0,057 | 5 |
17,89±0,20 | 4,955±0,055 | 8 |
18,16±0,20 | 4,882±0,053 | 7 |
18,72±0,20 | 4,736±0,050 | 37 |
19,09±0,20 | 4,645±0,048 | 13 |
19,59±0,20 | 4,529±0,046 | 5 |
20,65±0,20 | 4,298±0,041 | 6 |
21,73±0,20 | 4,087±0,037 | 100 |
22,10±0,20 | 4,019±0,036 | 14 |
22,72±0,20 | 3,910±0,034 | 7 |
23,23±0,20 | 3,825±0,032 | 5 |
23,54±0,20 | 3,777±0,032 | 6 |
23,79±0,20 | 3,737±0,031 | 6 |
24,78±0,20 | 3,591±0,029 | 5 |
25,13±0,20 | 3,541±0,028 | 4 |
26,37±0,20 | 3,377±0,025 | 3 |
26,91±0,20 | 3,310±0,024 | 4 |
29,12±0,20 | 3,064±0,021 | 6 |
29,95±0,20 | 2,981±0,019 | 9 |
Спектр протонного NMR соответствует химической структуре соединения 1 с 0,7 молями THF, присутствующими на моль API.
Термограмма TGA демонстрирует на потерю массы ~8,2% между 60 и 130°С (фиг. 13). Если предположить, что THF является единственным летучим веществом, эта потеря веса соответствует ~0,7 моль/моль, что согласуется со спектром протонного NMR.
На основании этих данных форму E соединения 1 сушили в вакууме при ~77°C в течение 1 дня, что привело к превращению в новое неупорядоченное вещество, обозначенное как форма M соединения 1.
Форма F соединения 1.
Форма F соединения 1 представляет собой сольват хлороформа (~0,7 моль хлороформа), полученный в результате медленного испарения из хлороформа и из суспензии при RT в хлороформе (смесь с формой L соединения 1).
Паттерн XRPD для формы F соединения 1 представлен на фиг. 14, а перечень пиков этого паттерна представлен в табл. 6 ниже.
Таблица 6
Пики XRPD формы F соединения 1
2θ О | Межатомное расстояние (А) | Интенсивность(%) |
5,85±0,20 | 15,090±0,515 | 57 |
7,44±0,20 | 11,876±0,319 | 22 |
8,56±0,20 | 10,326±0,241 | 21 |
10,95±0,20 | 8,071±0,147 | 45 |
11,75±0,20 | 7,524±0,128 | 20 |
12,28±0,20 | 7,202±0,117 | 16 |
- 28 044424
13,65±0,20 | 6,480±0,094 | 36 |
14,48±0,20 | 6,112±0,084 | 21 |
14,94±0,20 | 5,924±0,079 | 17 |
15,61±0,20 | 5,673±0,072 | 40 |
16,27±0,20 | 5,443±0,066 | 21 |
16,68±0,20 | 5,310±0,063 | 72 |
17,84±0,20 | 4,968±0,055 | 61 |
18,39±0,20 | 4,820±0,052 | 39 |
19,25±0,20 | 4,606±0,047 | 45 |
19,52±0,20 | 4,544±0,046 | 19 |
20,30±0,20 | 4,371±0,043 | 31 |
21,62±0,20 | 4,106±0,038 | 24 |
22,07±0,20 | 4,024±0,036 | 72 |
22,83±0,20 | 3,892±0,034 | 46 |
23,58±0,20 | 3,770±0,032 | 100 |
24,33±0,20 | 3,655±0,030 | 16 |
25,93±0,20 | 3,434±0,026 | 31 |
26,20±0,20 | 3,399±0,025 | 14 |
26,48±0,20 | 3,364±0,025 | 15 |
27,79±0,20 | 3,208±0,023 | 81 |
Спектр протонного NMR для формы F соединения 1 соответствует химической структуре соединения 1 с 0,7 молями хлороформа на моль присутствующего API.
Термограмма TGA для формы F соединения 1 показывает потерю массы ~14,4% между 77°С до 178°С, что эквивалентно потере 0,7 моль/моль хлороформа, если это единственное летучее вещество (фиг. 15).
На основании данных TGA был проведен эксперимент по сушке, в котором форму F соединения 1 нагревали при ~175°C в течение ~13 мин. Вещество полностью превращалось в новое вещество, обозначенное как форма K соединения 1. Следует отметить, что во время эксперимента по нагреванию наблюдали изменение цвета до желтого и коричневого.
Форма G соединения 1.
Аналогично форме F соединения 1, форма G соединения 1 также является сольватом хлороформа (~1 моль хлороформа), который образуется в результате осаждения из хлороформа при температуре ниже комнатной.
Паттерн XRPD для формы G соединения 1 представлен на фиг. 16, а перечень пиков этого паттерна представлен в табл. 7 ниже.
Таблица 7
Пики XRPD формы G соединения 1
2θ О | Межатомное расстояние (А) | Интенсивность(%) |
4,72±0,20 | 18,724±0,794 | 37 |
6,71±0,20 | 13,153±0,391 | 17 |
9,47±0,20 | 9,330±0,197 | 11 |
11,51±0,20 | 7,684±0,133 | 42 |
11,84±0,20 | 7,468±0,126 | 14 |
13,04±0,20 | 6,782±0,104 | 8 |
14,40±0,20 | 6,148±0,085 | 9 |
15,12±0,20 | 5,853±0,077 | 9 |
16,03±0,20 | 5,526±0,069 | 19 |
16,28±0,20 | 5,439±0,066 | 31 |
16,51±0,20 | 5,365±0,065 | 27 |
17,04±0,20 | 5,199±0,061 | 32 |
17,85±0,20 | 4,966±0,055 | 31 |
18,04±0,20 | 4,914±0,054 | 38 |
18,73±0,20 | 4,733±0,050 | 15 |
19,29±0,20 | 4,598±0,047 | 25 |
19,49±0,20 | 4,551±0,046 | 26 |
19,73±0,20 | 4,495±0,045 | 38 |
20,72±0,20 | 4,284±0,041 | 55 |
21,10±0,20 | 4,207±0,039 | 15 |
22,61±0,20 | 3,930±0,034 | 100 |
- 29 044424
23,16±0,20 | 3,838±0,033 | 20 |
24,10±0,20 | 3,689±0,030 | 19 |
25,49±0,20 | 3,492±0,027 | 13 |
26,47±0,20 | 3,365±0,025 | 48 |
27,25±0,20 | 3,270±0,024 | 18 |
27,84±0,20 | 3,202±0,023 | 12 |
Спектр протонного NMR для формы F соединения 1 соответствует химической структуре соединения 1 с 0,9 молями/моль присутствующего хлороформа.
Термограмма TGA для формы G соединения 1, как показано на фиг. 17, демонстрирует потерю массы ~20,8% между 40 и 165°С. Предполагая, что хлороформ является единственным летучим веществом, это эквивалентно ~1,2 молям, что несколько выше, чем 0,9 моль, обнаруженные с помощью протонного NMR. Это может указывать на небольшое количество дополнительных летучих веществ, таких как вода, или частичное высыхание материала перед анализом NMR. Следует отметить, что потеря массы, определенная с помощью TGA, для формы G соединения 1 начинается при более низкой температуре, чем потеря массы для формы F соединения 1 (40 и 77°C), что указывает на возможность частичной сушки в условиях окружающей среды.
Образец формы G соединения 1 нагревали при ~175°C в течение ~10 мин аналогично условиям сушки для формы F соединения 1. Этот эксперимент приводил к преобразованию в такую же форму, форму K соединения 1.
Форма H соединения 1.
Форма H соединения 1 представляет собой вероятный сольват DCM, который образовался в результате воздействия пара на аморфное соединение 1 с использованием DCM.
Паттерн XRPD для формы H соединения 1 представлен на фиг. 18, а перечень пиков этого паттерна представлен в табл. 8 ниже.
Таблица 8
Пики XRPD формы H соединения 1
2θ О | Межатомное расстояние (А) | Интенсивность(%) |
6,30±0,20 | 14,027±0,445 | 23 |
10,79±0,20 | 8,196±0,152 | 44 |
11,42±0,20 | 7,743±0,135 | 37 |
11,73±0,20 | 7,536±0,128 | 15 |
12,63±0,20 | 7,005±0,110 | 19 |
14,01±0,20 | 6,316±0,090 | 18 |
14,29±0,20 | 6,193±0,086 | 11 |
14,67±0,20 | 6,034±0,082 | 14 |
15,74±0,20 | 5,625±0,071 | 20 |
16,41±0,20 | 5,396±0,065 | 22 |
17,23±0,20 | 5,143±0,059 | 23 |
17,52±0,20 | 5,057±0,057 | 34 |
18,01±0,20 | 4,921±0,054 | 49 |
18,31±0,20 | 4,841±0,052 | 20 |
18,56±0,20 | 4,777±0,051 | 22 |
19,04±0,20 | 4,658±0,048 | 100 |
19,67±0,20 | 4,510±0,045 | 71 |
19,80±0,20 | 4,480±0,045 | 85 |
20,32±0,20 | 4,367±0,043 | 26 |
20,72±0,20 | 4,283±0,041 | 34 |
21,53±0,20 | 4,123±0,038 | 27 |
21,69±0,20 | 4,095±0,037 | 41 |
21,95±0,20 | 4,047±0,036 | 52 |
22,47±0,20 | 3,954±0,035 | 30 |
23,14±0,20 | 3,841±0,033 | 64 |
23,53±0,20 | 3,777±0,032 | 96 |
24,33±0,20 | 3,656±0,030 | 53 |
24,84±0,20 | 3,581±0,028 | 25 |
25,13±0,20 | 3,541±0,028 | 48 |
25,38±0,20 | 3,506±0,027 | 68 |
25,69±0,20 | 3,464±0,027 | 24 |
26,75±0,20 | 3,330±0,024 | 22 |
- 30 044424
27,48±0,20 | 3,243±0,023 | 65 |
28,19±0,20 | 3,163±0,022 | 34 |
28,70±0,20 | 3,108±0,021 | 33 |
29,09±0,20 | 3,068±0,021 | 23 |
29,60±0,20 | 3,015±0,020 | 36 |
Паттерн XRPD был успешно проиндексирован, и объем элементарной ячейки может вместить соединение 1 с до 1 молем DCM.
Данные элементарной ячейки для формы H соединения 1
Тип Браве | Элементарный моноклинный |
а [А] | 5.718 |
Ь [А] | 32,737 |
с [А] | 15,491 |
п. (град.) | 90 |
β [град.] | 91,46 |
Ϊ [град.] | 90 |
Объем [А3/ячепка] | 2898.8 |
Хиральное | |
содержание? | Ахиральный |
Символ угасания | Р 1 21Л1 1 |
Пространственная{ ые) | Р21 41(14) |
группа(ы) |
Первоначально образец анализировали с использованием XRPD, смоченного растворителем. Твердые вещества сушили на воздухе в условиях окружающей среды в течение ~2 ч с удалением остаточного растворителя, который может нарушать определение характеристик; однако вещество частично десольватировалось, превращаясь в неупорядоченное вещество с пиками, аналогичными смеси формы Н соединения 1 и формы А соединения 1. Следовательно, форма Н соединения 1 проявляет слабую физическую стабильность в условиях окружающей среды и не была дополнительно охарактеризована.
Форма K соединения 1.
Форма K соединения 1 состоит из безводного/несольватированного соединения 1 и была получена в результате сушки двух различных сольватов хлороформа, формы F и G соединения 1, при ~175°C.
Паттерн XRPD для формы K соединения 1 представлен на фиг. 19, а перечень пиков этого паттерна представлен в табл. 9 ниже.
Таблица 9
Пики XRPD формы K соединения 1
2θ О | Межатомное расстояние (А) | Интенсивность(%) |
5,73±0,20 | 15,398±0,537 | 35 |
6,39±0,20 | 13,811±0,431 | 32 |
8,10±0,20 | 10,912±0,269 | 38 |
11,53±0,20 | 7,668±0,133 | 100 |
11,78±0,20 | 7,506±0,127 | 31 |
12,83±0,20 | 6,896±0,107 | 28 |
14,36±0,20 | 6,164±0,085 | 50 |
15,56±0,20 | 5,689±0,073 | 53 |
16,25±0,20 | 5,449±0,067 | 38 |
17,42±0,20 | 5,086±0,058 | 82 |
18,17±0,20 | 4,878±0,053 | 36 |
19,07±0,20 | 4,649±0,048 | 28 |
19,70±0,20 | 4,502±0,045 | 71 |
19,89±0,20 | 4,460±0,044 | 95 |
20,53±0,20 | 4,322±0,042 | 66 |
21,11±0,20 | 4,205±0,039 | 32 |
21,55±0,20 | 4,121±0,038 | 34 |
22,34±0,20 | 3,977±0,035 | 24 |
22,50±0,20 | 3,948±0,035 | 24 |
23,24±0,20 | 3,825±0,032 | 42 |
23,76±0,20 | 3,742±0,031 | 24 |
24,50±0,20 | 3,630±0,029 | 42 |
25,94±0,20 | 3,432±0,026 | 37 |
- 31 044424
26,42±0,20 | 3,371±0,025 | 43 |
27,76±0,20 | 3,211±0,023 | 29 |
28,28±0,20 | 3,153±0,022 | 34 |
Спектр протонного NMR для формы K соединения 1 соответствует химической структуре соединения 1 и не демонстрирует признаков разложения (обнаружено незначительное количество хлороформа).
Термограммы DSC и TGA для формы К соединения 1 представлены на фиг. 20 и 21 соответственно. Ничтожно малую потерю массы отмечали с помощью TGA до вплоть 180°C, соответствующую безводному/несольватированному веществу. Эндотерма при ~220°C (начало разложения), определенная с помощью DSC, вероятно, соответствует одновременному плавлению и разложению.
Форма O соединения 1.
Форма O соединения 1 является вероятным сольватом TFE соединения 1, который получали в результате одного или нескольких экспериментов с использованием солевого фильтра в системах растворителей, содержащих TFE.
Паттерн XRPD для формы O соединения 1 представлен на фиг. 22, а перечень пиков этого паттерна представлен в табл. 10 ниже.
Таблица 10
Пики XRPD формы O соединения 1
2θ О | Межатомное расстояние (А) | Интенсивность(%) |
6,10±0,20 | 14,467±0,474 | 24 |
9,01±0,20 | 9,809±0,217 | 16 |
9,83±0,20 | 8,991±0,182 | 8 |
10,68±0,20 | 8,277±0,155 | 20 |
11,12±0,20 | 7,953±0,143 | 20 |
11,33±0,20 | 7,806±0,137 | 37 |
12,25±0,20 | 7,221±0,117 | 33 |
12,99±0,20 | 6,810±0,104 | 18 |
13,93±0,20 | 6,351±0,091 | 38 |
14,51±0,20 | 6,099±0,084 | 44 |
14,92±0,20 | 5,932±0,079 | 41 |
15,55±0,20 | 5,694±0,073 | 8 |
15,79±0,20 | 5,607±0,071 | 10 |
17,14±0,20 | 5,170±0,060 | 12 |
17,43±0,20 | 5,083±0,058 | 74 |
17,58±0,20 | 5,042±0,057 | 41 |
18,15±0,20 | 4,885±0,053 | 11 |
18,42±0,20 | 4,812±0,052 | 7 |
19,35±0,20 | 4,583±0,047 | 100 |
19,77±0,20 | 4,486±0,045 | 34 |
20,24±0,20 | 4,385±0,043 | 57 |
20,71±0,20 | 4,286±0,041 | 22 |
20,90±0,20 | 4,246±0,040 | 25 |
21,49±0,20 | 4,131±0,038 | 25 |
21,68±0,20 | 4,096±0,037 | 25 |
22,04±0,20 | 4,030±0,036 | 17 |
22,36±0,20 | 3,973±0,035 | 56 |
22,78±0,20 | 3,900±0,034 | 23 |
23,37±0,20 | 3,803±0,032 | 27 |
23,96±0,20 | 3,711±0,031 | 92 |
24,39±0,20 | 3,647±0,029 | 54 |
24,92±0,20 | 3,570±0,028 | 11 |
25,62±0,20 | 3,474±0,027 | 9 |
26,20±0,20 | 3,398±0,025 | 16 |
26,64±0,20 | 3,343±0,025 | 8 |
26,93±0,20 | 3,308±0,024 | 6 |
27,32±0,20 | 3,262±0,023 | 9 |
27,68±0,20 | 3,221±0,023 | 35 |
27,96±0,20 | 3,189±0,022 | 12 |
28,26±0,20 | 3,156±0,022 | 11 |
- 32 044424
28,60±0,20 | 3,118±0,021 | 22 |
28,81±0,20 | 3,096±0,021 | 11 |
Паттерн XRPD был успешно проиндексирован, и объем элементарной ячейки мог вместить соединение 1 с до 1 молем TFE. Вещество дополнительно не характеризовали.
Данные элементарной ячейки для формы O соединения 1
Тип Браве | Триклинический |
а [А] | 10,079 |
Ь [А] | 10,592 |
с [А] | 14,589 |
о (град.) | 98,17 |
β [град.] | 90.51 |
у [град.] | 103,21 |
Объем [А3/ячепка] | 1 499,5 |
Хиральное содержание? | Не определено |
Символ угасания | Р |
Пространственная^ ьте) группа(ьт) | Pl (1). РГ(2) |
Форма P соединения 1. | |
Форма P соединения 1 является вероятным гидратом соединения 1, который наблюдали только в | |
виде смеси с незначительным количеством формы A соединения 1. | |
Паттерн XRPD для формы P соединения 1 представлен на фиг. 22, а перечень пиков этого паттерна |
представлен в табл. 11 ниже.
Таблица 11
Пики XRPD формы P соединения 1
2θ О | Межатомное расстояние (А) | Интенсивность(%) |
5,99±0,20 | 14,745±0,492 | 8 |
8,78±0,20 | 10,063±0,229 | 5 |
9,40±0,20 | 9,404±0,200 | 5 |
10,12±0,20 | 8,738±0,172 | 8 |
11,99±0,20 | 7,376±0,123 | 64 |
14,61±0,20 | 6,058±0,082 | 30 |
14,87±0,20 | 5,953±0,080 | 41 |
15,61±0,20 | 5,674±0,072 | 7 |
15,98±0,20 | 5,542±0,069 | 10 |
16,32±0,20 | 5,428±0,066 | 22 |
16,62±0,20 | 5,330±0,064 | 4 |
17,56±0,20 | 5,047±0,057 | 10 |
17,62±0,20 | 5,030±0,057 | 10 |
17,84±0,20 | 4,967±0,055 | 4 |
18,05±0,20 | 4,910±0,054 | 4 |
18,43±0,20 | 4,810±0,052 | 10 |
18,88±0,20 | 4,695±0,049 | 12 |
19,22±0,20 | 4,614±0,048 | 12 |
19,72±0,20 | 4,499±0,045 | 15 |
19,85±0,20 | 4,469±0,045 | 22 |
20,32±0,20 | 4,367±0,043 | 6 |
20,91±0,20 | 4,246±0,040 | 100 |
21,67±0,20 | 4,097±0,037 | 30 |
22,04±0,20 | 4,029±0,036 | 47 |
22,39±0,20 | 3,967±0,035 | 11 |
22,93±0,20 | 3,875±0,033 | 38 |
23,46±0,20 | 3,789±0,032 | 8 |
23,71±0,20 | 3,749±0,031 | 8 |
23,98±0,20 | 3,708±0,030 | 7 |
24,11±0,20 | 3,688±0,030 | 10 |
24,43±0,20 | 3,640±0,029 | 15 |
24,84±0,20 | 3,581±0,028 | 6 |
25,74±0,20 | 3,459±0,026 | 6 |
26,39±0,20 | 3,374±0,025 | 15 |
- 33 044424
26,64±0,20 | 3,344±0,025 | 18 |
26,85±0,20 | 3,318±0,024 | 39 |
27,77±0,20 | 3,210±0,023 | 17 |
28,74±0,20 | 3,104±0,021 | 5 |
29,26±0,20 | 3,049±0,020 | 7 |
29,55±0,20 | 3,020±0,020 | 15 |
30,07±0,20 | 2,970±0,019 | 17 |
Несмотря на существование в виде смеси, паттерн XRPD для формы P соединения 1 был успешно индексирован. Пики при 11,36, 14,35 и 28,18° не согласуются с индексирующим раствором и связаны с формой А соединения 1. Объем элементарной ячейки на молекулу больше, чем у формы А соединения 1, и потенциально может вместить больше до вплоть 2 молей/моль воды.
Данные элементарной ячейки для формы P соединения 1
Тип Браве | Примитивный монок л] ΐΗΐ гче скпй |
а [А] | 6,152 |
Ь[А] | 23.805 |
с [А] | 18.961 |
о. (град.) | 90 |
β [град.] | 97,82 |
'1 [град.] | 90 |
Объем [А3/ячейка] | 2 751.0 |
Хиральное | Ахиральный |
содержание? | |
Символ угасания | Р 1 21 /п 1 |
ПространсгЕенная(ые) | P2i/n( 14) |
группа(ы) |
Спектр протонного NMR смеси соответствует химической структуре соединения 1 с незначительным присутствием THF.
Термограмма DSC показана на фиг. 24. Небольшие перекрывающиеся широкие эндотермы наблюдаются при 90 и 109°C, что соответствует дегидратации. Никаких других термических явлений, таких как перекристаллизация или плавление, после этих событий не наблюдается, что свидетельствует о потере кристалличности после дегидратации.
Форма Q соединения 1.
Форма Q соединения 1 была охарактеризована с помощью XPRD, DSC, TGA и SEM (не изображено на фигурах).
Паттерн XRPD для формы Q соединения 1 представлен на фиг. 25, а перечень пиков этого паттерна представлен в табл. 12 ниже.
Таблица 12
Пики XRPD формы Q соединения 1
2θ О | Межатомное расстояние (А) | Интенсивность(%) |
6,11±0,20 | 14,454±0,473 | 18 |
8,61±0,20 | 10,266±0,238 | 15 |
9,06±0,20 | 9,755±0,215 | 48 |
9,74±0,20 | 9,071±0,186 | 21 |
10,64±0,20 | 8,305±0,156 | 45 |
10,89±0,20 | 8,117±0,149 | 15 |
11,24±0,20 | 7,869±0,140 | 25 |
11,33±0,20 | 7,803±0,137 | 25 |
12,06±0,20 | 7,331±0,121 | 8 |
12,24±0,20 | 7,223±0,118 | 10 |
12,91±0,20 | 6,852±0,106 | 12 |
13,82±0,20 | 6,401±0,092 | 21 |
14,46±0,20 | 6,120±0,084 | 42 |
14,83±0,20 | 5,969±0,080 | 23 |
15,69±0,20 | 5,645±0,072 | 8 |
15,76±0,20 | 5,619±0,071 | 8 |
16,07±0,20 | 5,510±0,068 | 7 |
17,05±0,20 | 5,195±0,060 | 10 |
- 34 044424
17,31±0,20 | 5,118±0,059 | 62 |
17,40±0,20 | 5,092±0,058 | 69 |
17,78±0,20 | 4,985±0,056 | 8 |
18,16±0,20 | 4,881±0,053 | 18 |
18,42±0,20 | 4,813±0,052 | 6 |
18,88±0,20 | 4,697±0,049 | 8 |
19,08±0,20 | 4,647±0,048 | 20 |
19,28±0,20 | 4,601±0,047 | 100 |
19,56±0,20 | 4,535±0,046 | 69 |
19,84±0,20 | 4,471±0,045 | 8 |
20,07±0,20 | 4,420±0,044 | 58 |
20,70±0,20 | 4,287±0,041 | 10 |
21,04±0,20 | 4,220±0,040 | 14 |
21,38±0,20 | 4,153±0,038 | 30 |
21,59±0,20 | 4,112±0,038 | 8 |
21,91±0,20 | 4,054±0,037 | 29 |
22,18±0,20 | 4,004±0,036 | 17 |
22,30±0,20 | 3,984±0,035 | 20 |
22,58±0,20 | 3,934±0,034 | 50 |
22,78±0,20 | 3,900±0,034 | 11 |
23,04±0,20 | 3,856±0,033 | 11 |
23,23±0,20 | 3,826±0,032 | 34 |
23,50±0,20 | 3,783±0,032 | 7 |
23,81±0,20 | 3,734±0,031 | 55 |
24,01±0,20 | 3,703±0,030 | 13 |
24,32±0,20 | 3,657±0,030 | 87 |
24,86±0,20 | 3,579±0,028 | 10 |
25,43±0,20 | 3,500±0,027 | 8 |
25,80±0,20 | 3,450±0,026 | 5 |
26,05±0,20 | 3,417±0,026 | 10 |
26,20±0,20 | 3,398±0,025 | 10 |
26,69±0,20 | 3,337±0,025 | 16 |
27,02±0,20 | 3,297±0,024 | 8 |
27,44±0,20 | 3,247±0,023 | 10 |
27,63±0,20 | 3,225±0,023 | 38 |
27,99±0,20 | 3,185±0,022 | 22 |
28,48±0,20 | 3,131±0,022 | 14 |
28,75±0,20 | 3,103±0,021 | 16 |
29,17±0,20 | 3,059±0,021 | 17 |
29,36±0,20 | 3,040±0,020 | 20 |
Паттерн XRPD для формы Q соединения 1 был успешно индексирован с помощью элементарной ячейки, которая является изоструктурной сольвату 2,2,2-трифторэтанола (TFE), форме O соединения 1.
Данные элементарной ячейки для формы Q соединения 1
Тип Браве а [А] Ь [А] С [А] 0. (град.) β [град.] 7 [град.] Объем [А’/ячепка] Хиральное содержание? Символ угасания Про стра нс тв енная( ые) группа (ы)
Триклинический
10.044
10.691
14.626
98,58
91.18
103,65
1,506.5
Не определено
РР1 (1).РГ(2)
DSC (фиг. 26) продемонстрировала небольшой неглубокий пик, за которым следует широкий пик, который совпадает с потерей массы при термогравиметрическом анализе, и конечную резкую эндотерму с началом ~194-195°C.
- 35 044424
Потеря массы TGA, которая соответствовала широкой эндотерме в DSC, составляла приблизительно ~11-12% (фиг. 27).
Изображения, полученные с помощью сканирующей электронной микроскопии, были получены для двух образцов формы Q соединения 1 при увеличении 100-5000*. Первый образец содержал агломераты размером более 200 мкм, которые состоят из хлопьев размером менее 20 мкм. Второй образец состоял из лопастей длиной не менее 50 мкм и шириной не более 5 мкм.
Форма А фумарата соединения 1.
Форму А фумарата соединения 1 получали из суспензии при повышенной температуре, состоящей из ацетона, фумаровой кислоты и свободного основания соединения 1. Суспензию при повышенной температуре перемешивали в течение 4 дней, а затем добавляли суспензию при комнатной температуре в течение дополнительного дня.
Паттерн XRPD для формы А фумарата соединения 1 представлен на фиг. 28.
Форма В гемифумарата соединения 1.
Форма В гемифумарата соединения 1 представляет собой безводную соль соединения 1. Форма физически стабильна при 40°C и 75% RH в течение 15 дней, и диспропорционирование не было заметным ни в ацетоне, ни в воде. Кроме того, форма не является гигроскопичной по данным анализа DVS. По данным DSC и высокотемпературной микроскопии форма В гемифумарата соединения 1 демонстрирует начало плавления при температуре приблизительно 225°C, что выше по сравнению с другими кристаллическими солями, идентифицированными в этом исследовании.
Форма B гемифумарата соединения 1 была получена с помощью способа, описанного ниже.
Соединение 1 (199,0 мг) комбинировали с 2 молярными эквивалентами фумаровой кислоты (88,8 мг). Смесь суспендировали в 10 мл ацетона при ~50°C. К суспензии добавляли лопатку, наполненную семенами формы B гемифумарата соединения 1. Через 6 дней при ~50°C бледно-розовые твердые вещества собирали с помощью вакуумной фильтрации и сушили на фильтровальной бумаге на воздухе при пониженном давлении в течение примерно 5 мин.
Паттерн XRPD для формы B гемифумарата соединения 1 представлен на фиг. 29, а перечень пиков этого паттерна представлен в табл. 13 ниже.
Таблица 13
Пики XRPD формы В гемифумарата соединения 1
2θ О | Межатомное расстояние (А) | Интенсивность(%) |
7,55±0,20 | 11,702±0,310 | 14 |
7,92±0,20 | 11,158±0,281 | 5 |
9,08±0,20 | 9,732±0,214 | 84 |
9,40±0,20 | 9,397±0,199 | 11 |
10,81±0,20 | 8,179±0,151 | 38 |
11,18±0,20 | 7,909±0,141 | 8 |
13,24±0,20 | 6,681±0,100 | 12 |
13,35±0,20 | 6,627±0,099 | 8 |
14,47±0,20 | 6,114±0,084 | 4 |
14,90±0,20 | 5,942±0,079 | 5 |
15,14±0,20 | 5,846±0,077 | 6 |
15,89±0,20 | 5,573±0,070 | 13 |
16,64±0,20 | 5,325±0,064 | 4 |
16,95±0,20 | 5,227±0,061 | 63 |
17,14±0,20 | 5,168±0,060 | 20 |
17,29±0,20 | 5,124±0,059 | 21 |
17,44±0,20 | 5,080±0,058 | 35 |
17,79±0,20 | 4,982±0,056 | 5 |
18,24±0,20 | 4,860±0,053 | 20 |
18,34±0,20 | 4,834±0,052 | 17 |
19,16±0,20 | 4,629±0,048 | 74 |
19,91±0,20 | 4,456±0,044 | 10 |
20,19±0,20 | 4,395±0,043 | 11 |
20,42±0,20 | 4,346±0,042 | 9 |
20,70±0,20 | 4,287±0,041 | 20 |
21,16±0,20 | 4,196±0,039 | 8 |
21,74±0,20 | 4,085±0,037 | 10 |
22,29±0,20 | 3,986±0,035 | 28 |
22,48±0,20 | 3,952±0,035 | 26 |
- 36 044424
22,75±0,20 | 3,905±0,034 | 16 |
23,82±0,20 | 3,733±0,031 | 25 |
24,37±0,20 | 3,650±0,030 | 48 |
24,97±0,20 | 3,563±0,028 | 4 |
25,17±0,20 | 3,535±0,028 | 7 |
25,69±0,20 | 3,465±0,027 | 6 |
26,34±0,20 | 3,380±0,025 | 100 |
26,75±0,20 | 3,330±0,024 | 7 |
27,05±0,20 | 3,294±0,024 | 49 |
27,35±0,20 | 3,258±0,023 | 8 |
27,50±0,20 | 3,241±0,023 | 6 |
27,88±0,20 | 3,198±0,022 | 16 |
Паттерн XRPD формы B гемифумарата соединения 1 был успешно индексирован, что указывает на то, что вещество состоит из одной кристаллической фазы. Оно имеет триклинную элементарную ячейку, содержащую две молекулы соединения 1 и одну молекулу фумаровой кислоты. Объем формульной единицы, рассчитанный на основе индексирующего раствора, соответствует безводной форме.
Данные элементарной ячейки для формы B гемифумурата соединения 1
Тип Браве | Триклинический |
а [А] | 10,711 |
Ь[А] | 11,401 |
с [А] | 12,626 |
о. (град.) | 86,78 |
β [град.] | 67,95 |
[град.] | 77,89 |
Объем [А3/ячейка] | 1 396,8 |
Хиральное | |
содержание? | Не определено |
Символ угасания | Р- |
Пространственная(ые) | Р1 (1), РГ(2) |
группа (ы) |
Спектры 1H NMR согласуются с химической структурой соединения 1. На основании интегрирования пиков присутствует примерно 0,5 моль фумаровой кислоты на моль соединения 1, что соответствует соли гемифумарата соединения 1. Также заметно ничтожно малое количество остаточного ацетона.
Кривая термограммы TGA (фиг. 31) изображает ничтожно малую потерю массы до разложения. Кривая термограммы DSC (фиг. 30) демонстрирует одну эндотерму с началом ~225°C (132,6 Дж/г).
Высокотемпературные микрофотографии (фиг. 33A-33D) для формы B гемифумарата соединения 1 подтверждают, что это явление происходит как плавление с одновременным разложением.
Изотерма DVS (фиг. 32) указывает на то, что форма не является гигроскопичной. Форма B гемифумарата соединения 1 приобретает/теряет менее чем 0,2% массы в ходе эксперимента по сорбции/десорбции без гистерезиса.
Вещество, извлеченное в результате эксперимента, осталось неизменным и было идентифицирован как форма B гемифумарата соединения 1 с помощью XRPD.
Была исследована физическая стабильность формы B гемифумарата. Форму В гемифумарата соединения 1 суспендировали в воде в условиях окружающей среды в течение примерно 24 ч. В отдельном эксперименте вещество многократно промывали ацетоном. Оба извлеченных вещества идентифицировали с помощью анализа XRPD как форму B гемифумарата соединения 1, что указывает на то, что эти условия не вызывали диспропорционирования соли. Кроме того, вещество, подвергнутое воздействию 75% RH/40°C в течение примерно 2 недель, не изменилось, как было определено с помощью XRPD.
Форму B гемифумарата соединения 1 успешно воспроизводили в лабораторном масштабе 200 и 1 г. Это предполагает, что форма В гемифумарата соединения 1 может быть получена относительно легко и воспроизводимо.
HCl-форма A соединения 1.
HCl-форму А соединения 1 получали с помощью суспендирования соединения 1 и HCl в TGF при комнатной температуре.
Паттерн XRPD для HCl-формы A соединения 1 представлен на фиг. 34, а перечень пиков этого паттерна представлен в табл. 14 ниже.
- 37 044424
Таблица 14
Пики XRPD формы А соли HCl соединения 1
2θ О | Межатомное расстояние (А) | Интенсивность(%) |
5,19±0,20 | 17,007±0,655 | 55 |
8,17±0,20 | 10,809±0,264 | 26 |
9,84±0,20 | 8,980±0,182 | 27 |
10,10±0,20 | 8,749±0,173 | 8 |
10,42±0,20 | 8,480±0,162 | 22 |
11,07±0,20 | 7,986±0,144 | 9 |
12,52±0,20 | 7,064±0,112 | 12 |
12,76±0,20 | 6,934±0,108 | 17 |
12,98±0,20 | 6,817±0,105 | 25 |
13,49±0,20 | 6,560±0,097 | 10 |
13,69±0,20 | 6,463±0,094 | 13 |
13,89±0,20 | 6,372±0,091 | 21 |
14,31±0,20 | 6,185±0,086 | 25 |
14,84±0,20 | 5,966±0,080 | 10 |
15,12±0,20 | 5,856±0,077 | 6 |
15,68±0,20 | 5,647±0,072 | 11 |
16,34±0,20 | 5,420±0,066 | 7 |
16,68±0,20 | 5,310±0,063 | 10 |
17,08±0,20 | 5,188±0,060 | 5 |
17,47±0,20 | 5,072±0,058 | 24 |
17,96±0,20 | 4,936±0,055 | 26 |
18,49±0,20 | 4,794±0,051 | 10 |
19,23±0,20 | 4,613±0,048 | 31 |
19,78±0,20 | 4,484±0,045 | 28 |
20,31±0,20 | 4,369±0,043 | 14 |
20,91±0,20 | 4,244±0,040 | 18 |
21,16±0,20 | 4,196±0,039 | 22 |
21,42±0,20 | 4,145±0,038 | 44 |
22,10±0,20 | 4,019±0,036 | 45 |
22,81±0,20 | 3,896±0,034 | 100 |
23,18±0,20 | 3,835±0,033 | 38 |
23,89±0,20 | 3,722±0,031 | 11 |
24,39±0,20 | 3,646±0,029 | 36 |
25,20±0,20 | 3,532±0,028 | 7 |
25,87±0,20 | 3,441±0,026 | 8 |
26,34±0,20 | 3,380±0,025 | 48 |
27,06±0,20 | 3,293±0,024 | 14 |
27,59±0,20 | 3,230±0,023 | 9 |
28,07±0,20 | 3,176±0,022 | 10 |
Паттерн XRPD формы A соединения 1 HCl был успешно индексирован.
Данные элементарных ячеек для формы A соединения 1
Tim Браве | Элементарный моноклинный |
а [А] | 10.803 |
Ь [А] | 9.043 |
с [А] | 33.901 |
о (град.) | 90 |
р [град.] | 91,90 |
у [град.] | 90 |
Объем [А3/ячепка] | 3 310,0 |
Хиральное | |
содержание? | Ахиральный |
Символ угасания | Р 1 21/с 1 |
Пространственная^ ые) | Р21/с (14) |
группа(ьт) |
- 38 044424
HCl-форма B соединения 1.
HCl-форму В соединения 1 получали с помощью суспендирования соединения 1 и HCl в хлороформе при повышенной температуре.
Паттерн XRPD для HCl-формы B соединения 1 представлен на фиг. 35, а перечень пиков этого паттерна представлен в табл. 15 ниже.
Таблица 15
Пики XRPD формы В соли HCl соединения 1
2θ О | Межатомное расстояние (А) | Интенсивность(%) |
8,20±0,20 | 10,772±0,262 | 9 |
9,72±0,20 | 9,094±0,187 | 15 |
9,81±0,20 | 9,006±0,183 | 18 |
10,04±0,20 | 8,804±0,175 | 5 |
10,56±0,20 | 8,374±0,158 | 9 |
12,52±0,20 | 7,065±0,112 | 9 |
12,97±0,20 | 6,823±0,105 | 20 |
13,32±0,20 | 6,640±0,099 | 11 |
13,48±0,20 | 6,565±0,097 | 6 |
13,81±0,20 | 6,408±0,092 | 42 |
14,35±0,20 | 6,166±0,085 | 5 |
14,95±0,20 | 5,922±0,079 | 10 |
15,89±0,20 | 5,573±0,070 | 5 |
16,63±0,20 | 5,328±0,064 | 13 |
17,37±0,20 | 5,101±0,058 | 5 |
17,83±0,20 | 4,970±0,055 | 15 |
17,99±0,20 | 4,926±0,054 | 20 |
18,32±0,20 | 4,839±0,052 | 11 |
19,15±0,20 | 4,630±0,048 | 13 |
19,31±0,20 | 4,592±0,047 | 15 |
19,51±0,20 | 4,546±0,046 | 17 |
19,72±0,20 | 4,498±0,045 | 18 |
20,17±0,20 | 4,399±0,043 | 17 |
20,84±0,20 | 4,260±0,040 | 9 |
21,04±0,20 | 4,219±0,040 | 19 |
21,15±0,20 | 4,198±0,039 | 17 |
21,30±0,20 | 4,168±0,039 | 26 |
21,81±0,20 | 4,071±0,037 | 28 |
22,02±0,20 | 4,034±0,036 | 25 |
22,65±0,20 | 3,922±0,034 | 100 |
23,11±0,20 | 3,846±0,033 | 8 |
23,40±0,20 | 3,799±0,032 | 24 |
23,75±0,20 | 3,744±0,031 | 16 |
24,76±0,20 | 3,593±0,029 | 26 |
25,34±0,20 | 3,511±0,027 | 5 |
25,74±0,20 | 3,458±0,026 | 13 |
26,20±0,20 | 3,399±0,025 | 56 |
26,90±0,20 | 3,311±0,024 | 21 |
27,71±0,20 | 3,217±0,023 | 6 |
27,98±0,20 | 3,186±0,022 | 8 |
28,34±0,20 | 3,146±0,022 | 5 |
28,98±0,20 | 3,079±0,021 | 10 |
HCl-форма C соединения 1.
HCl-форму C соединения 1 получали с помощью способа, включающего кристаллизацию из метанола с MTBE в качестве антирастворителя.
Паттерн XRPD для HCl-формы С соединения 1 представлен на фиг. 36.
Паттерн XRPD HCl-формы С соединения 1 включает следующие пики по градусам по шкале 2-тета±0,2: 2,5, 3,0, 4,3, 5,1, 6,2, 6,8, 7,3, 7,8, 8,8, 10,6, 11,6, 12,5, 13,3, 13,8, 15,3, 15,7, 17,1, 17,8, 19,0, 19,4, 20,0, 20,5, 20,8, 21,5, 22,2, 22,6, 23,0, 23,5, 23,9, 25,2, 26,2, 26,8, 27,2, 28,0, 28,9 и 29,5.
- 39 044424
HCl-форма D соединения 1.
HCl-форму D соединения 1 получали сначала с помощью суспендирования соединения 1 в ацетоне при ~50°C, добавления 2 молярных эквивалентов кислоты и перемешивания полученной кислой суспензии при ~50°C в течение 5 дней. Продукт собирали с помощью фильтрации при положительном давлении.
Паттерн XRPD для HCl-формы D соединения 1 представлен на фиг. 37, а перечень пиков этого паттерна представлен в табл. 16 ниже.
Таблица 16
Пики XRPD формы D соли HCl соединения 1
2θ О | Межатомное расстояние (А) | Интенсивность(%) |
3,47±0,20 | 25,471±1,469 | 100 |
5,27±0,20 | 16,748±0,635 | 40 |
6,93±0,20 | 12,745±0,367 | 11 |
8,21±0,20 | 10,758±0,262 | 30 |
8,97±0,20 | 9,856±0,219 | 24 |
9,86±0,20 | 8,964±0,181 | 18 |
10,16±0,20 | 8,700±0,171 | 87 |
10,44±0,20 | 8,469±0,162 | 31 |
10,69±0,20 | 8,271±0,154 | 65 |
11,28±0,20 | 7,838±0,139 | 18 |
12,26±0,20 | 7,215±0,117 | 46 |
12,75±0,20 | 6,939±0,108 | 22 |
13,27±0,20 | 6,668±0,100 | 19 |
13,92±0,20 | 6,357±0,091 | 17 |
14,23±0,20 | 6,220±0,087 | 31 |
14,54±0,20 | 6,085±0,083 | 52 |
14,95±0,20 | 5,921±0,079 | 65 |
15,44±0,20 | 5,734±0,074 | 11 |
15,58±0,20 | 5,682±0,072 | 11 |
15,80±0,20 | 5,603±0,070 | 12 |
16,08±0,20 | 5,508±0,068 | 16 |
16,25±0,20 | 5,451±0,067 | 13 |
17,84±0,20 | 4,967±0,055 | 45 |
18,44±0,20 | 4,807±0,052 | 20 |
18,65±0,20 | 4,755±0,051 | 33 |
19,34±0,20 | 4,586±0,047 | 19 |
19,75±0,20 | 4,492±0,045 | 23 |
20,13±0,20 | 4,408±0,043 | 23 |
20,93±0,20 | 4,241±0,040 | 75 |
21,29±0,20 | 4,171±0,039 | 45 |
22,05±0,20 | 4,028±0,036 | 52 |
22,69±0,20 | 3,916±0,034 | 51 |
22,90±0,20 | 3,880±0,033 | 49 |
23,69±0,20 | 3,753±0,031 | 63 |
24,15±0,20 | 3,682±0,030 | 21 |
24,39±0,20 | 3,647±0,029 | 33 |
24,60±0,20 | 3,616±0,029 | 38 |
24,91±0,20 | 3,571±0,028 | 67 |
25,16±0,20 | 3,536±0,028 | 52 |
26,27±0,20 | 3,389±0,025 | 39 |
27,03±0,20 | 3,296±0,024 | 47 |
27,61±0,20 | 3,228±0,023 | 36 |
28,37±0,20 | 3,144±0,022 | 28 |
Форма А фосфата соединения 1.
Форму А фосфата соединения 1 получали с помощью добавления 1 молярного эквивалента фосфорной кислоты к суспензии соединения 1 в хлороформе и суспендирования при повышенной температуре в течение 3 дней.
Паттерн XRPD для формы A фосфата соединения 1 представлен на фиг. 48, а перечень пиков этого паттерна представлен ниже.
- 40 044424
Паттерн XRPD формы А фосфата соединения 1 включает следующие пики по градусам по шкале
2-тета ±0,2: 6,3, 6,8, 10,3, 10,5, 11,4, 12,7, 13,8, 14,7, 15,7, 16,1, 17,3, 17,5, 18,1, 18,8, 19,4, 20,3, 20,9, 21,2,
22,1, 22,7, 23,2, 23,6, 24,7, 25,5, 27,4, 27,8, 28,5, 29,1 и 29,3.
Общие принципы введения.
Введение кристаллических форм или кристаллических солевых форм по настоящему изобретению в чистой форме или в соответствующей фармацевтической композиции можно осуществлять с помощью любого из принятых путей введения или средств для осуществления аналогичных видов применения. Таким образом, введение может осуществляться, например, перорально, назально, парентерально (внутривенно, внутримышечно или подкожно), местно, трансдермально, интравагинально, внутрипузырно, интрацистемально или ректально, в форме твердого, полутвердого, лиофилизированного порошка или жидкой дозированной формы, такой как, например, таблетки, суппозитории, пилюли, мягкие эластичные и твердые желатиновые капсулы, порошки, растворы, суспензии, аэрозоли и т.п., предпочтительно в единичных лекарственных формах, подходящих для простого введения точных дозировок.
Композиции будут включать обычное фармацевтическое вспомогательное вещество и кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму по настоящему изобретению в качестве активного средства, и, кроме того, могут включать другие лекарственные средства, фармацевтические средства, вспомогательные вещества, адъюванты и т.д. Композиции по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с противораковыми или другими средствами, которые обычно вводят пациенту, подлежащему лечению от рака. Адъюванты включают консерванты, смачивающие, суспендирующие, подслащивающие средства, ароматизаторы, вкусовые, эмульгирующие и дозирующие средства. Предупреждение действия микроорганизмов может быть обеспечено различными антибактериальными и противогрибковыми средствами, например, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и т.п. Также может быть желательно включить изотонические средства, например сахара, хлорид натрия и т.п. Кроме того, продленное всасывание инъекционной фармацевтической формы может быть обеспечено путем использования средств, замедляющих всасывание, например, моностеарата алюминия и желатина.
При желании фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может также содержать незначительные количества вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие средства, рН-буферные средства и антиоксиданты и т.п., такие как, например, лимонная кислота, сорбитан, монолаурат, триэтаноламинолеат, бутилалированный гидрокситолуол и т.д.
Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, могут содержать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для разведения в стерильные растворы или дисперсии для инъекций. Примеры подходящих водных и неводных вспомогательных веществ, разбавителей, растворителей или носителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, с помощью применения веществ для покрытия, таких как лецитин, с помощью поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и с помощью применения поверхностно-активных веществ.
Одним предпочтительным путем введения является пероральное с использованием удобного режима дозирования, который можно регулировать в зависимости от степени тяжести патологического состояния, подлежащего лечению.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В твердых лекарственных формах активное соединение смешивается по меньшей мере с одним инертным общепринятым вспомогательным веществом, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, или (а) наполнителями или разбавителями, такими как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота;
(b) связующими, как, например, производные целлюлозы, крахмал, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь;
(c) увлажнителями, такими, как например, глицерин;
(d) разрыхлителями, такими как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, кроскармеллоза натрия, сложные силикаты и карбонат натрия;
(е) замедлителями растворения, такими как, например, парафин;
(f) ускорителями абсорбции, такими как, например, четвертичные аммониевые соединения;
(g) смачивающими средствами, такими как, например, цетиловый спирт, и моностеарат глицерина, стеарат магния; и тому подобными (h) адсорбентами, такими как, например, каолин и бентонит; и (i) смазывающими веществами, как например, тальк, стеарат кальция, магния стеарат, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси.
- 41 044424
В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут содержать буферные средства.
Твердые лекарственные формы, описанные выше, могут быть приготовлены с использованием покрытий и оболочек, таких как энтеросолюбильные покрытия и другие, хорошо известные в данной области техники. Они могут содержать успокаивающие средства, а также могут иметь такой состав, который высвобождает активное соединение или соединения в определенной части кишечного тракта замедленным образом. Примерами встроенных композиций, которые можно использовать, являются полимерные вещества и воски. Активные соединения также могут находиться в микроинкапсулированной форме при необходимости с одним или несколькими из упомянутых выше вспомогательных веществ.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы получают, например, с помощью растворения, диспергирования и т.д. кристаллических форм или кристаллических солевых форм соединения 1 и необязательных фармацевтических адъювантов в во вспомогательном веществе, таком как, например, вода, физиологический раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и т.п.; солюбилизирующие средства и эмульгаторы, такие как, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль и диметилформамид; масла, в частности хлопковое масло, арахисовое масло, масло зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбитана; или смеси этих веществ и т.п. с образованием раствора или суспензии.
Суспензии в дополнение к активным соединениям могут содержать суспендирующие средства, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит, и сложные эфиры сорбита, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, или смеси этих веществ и т.п.
Композиции для ректального введения представляют собой, например, суппозитории, которые могут быть приготовлены путем смешивания путем смешивания кристаллических форм или кристаллических солевых форм соединения 1, например, с подходящими нераздражающими вспомогательными веществами, такими как какао масло, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, который является твердым при обычных температурах, но жидким при температуре тела и поэтому плавится в подходящей полости тела и высвобождает активный компонент в нем.
Лекарственные формы для местного введения соединения по настоящему изобретению включают мази, порошки, спреи и ингалянты. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с физиологически приемлемым вспомогательным веществом и любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться. Офтальмологические составы, глазные мази, порошки и растворы также рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения.
Как правило, в зависимости от предполагаемого способа введения, фармацевтически приемлемые композиции будут содержать от приблизительно 1% до приблизительно 99% по массе кристаллической формы или кристаллической солевой формы соединения 1 и от 99 до 1% по массе подходящего фармацевтического вспомогательного вещества. В одном примере композиция будет составлять от примерно 5% до примерно 75% по массе кристаллической формы или кристаллической солевой формы соединения 1, а остальное будет представлять собой подходящие фармацевтические вспомогательные вещества.
Фактические способы приготовления таких лекарственных форм известны или будут очевидны специалистам в данной области техники; например, см. Pharmaceutical Sciences, 21st ed., (Lippincott, Williams and Wilkins Philadelphia, PA, 2006). Вводимая композиция в любом случае будет содержать терапевтически эффективное количество кристаллической формы или кристаллической солевой формы соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения патологического состояния в соответствии с идеями настоящего изобретения.
Кристаллические формы или кристаллические солевые формы соединения 1 вводят в терапевтически эффективном количестве, которое будет варьироваться в зависимости от множества факторов, включая активность соединения 1, метаболическую стабильность и продолжительность действия соединения 1, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, питание, режим и время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретных патологических состояний и хозяина, подлежащего терапии. Кристаллические формы или кристаллические солевые формы соединения 1 можно вводить пациенту при уровнях дозировки в диапазоне от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1000 мг в сутки. Для нормального взрослого человека, имеющего массу тела приблизительно 70 кг, примером является дозировка в диапазоне от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 100 мг на килограмм массы тела в день. В то же время конкретная используемая дозировка может варьироваться. Например, дозировка может зависеть от ряда факторов, включая потребности пациента, тяжесть состояния, подлежащего лечению, и фармакологическую активность используемого соединения. Определение оптимальных дозировок для конкретного пациента хорошо известно обычному специалисту в данной области техники.
- 42 044424
Комбинированная терапия.
Кристаллическая форма или кристаллическая солевая форма соединения 1, раскрываемые в настоящем документе, могут вводиться в виде единственной терапии или в комбинации (совместно вводиться) с одним или несколькими дополнительными видами терапии для лечения заболевания или нарушения, например заболевания или нарушения, ассоциированного с гиперпролиферацией, такого как рак. Способы лечения, которые можно применять в комбинации с соединением, раскрываемым в настоящем документе, включают (i) хирургическое вмешательство;
(ii) лучевую терапию (например, гамма-излучение, нейтронно-лучевую радиотерапию, электроннолучевую радиотерапию, протонную терапию, брахитерапию и системные радиоактивные изотопы);
(iii) эндокринную терапию;
(iv) адъювантную терапию, иммунотерапию, терапию с помощью CAR Т-клеток; и (v) другие химиотерапевтические средства.
Термин совместно вводимый (совместное введение) относится либо к одновременному введению, либо к любому способу раздельного последовательного введения кристаллической формы или кристаллической солевой формы соединения 1, описанных в настоящем документе, и дополнительного активного фармацевтического ингредиента или ингредиентов, включая цитотоксические средства и лучевую терапию. Если введение не является одновременным, соединения вводят в непосредственной временной близости друг по отношению к другу. Кроме того, не имеет значения, вводятся ли соединения в одной и той же лекарственной форме, например, одно соединение можно вводить местно, а другое соединение можно вводить перорально.
Обычно можно совместно вводить любое средство, которое обладает активностью в отношении заболевания или состояния, подлежащих лечению. Примеры таких средств для лечения рака можно найти, например, на сайте https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs (последнее посещение: 22 января 2019 г.) и в общедоступных источниках, таких как Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 11th edition (2018), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Специалист в данной области техники сможет различить, какие комбинации средств будут пригодны на основе конкретных характеристик лекарственных средств и соответствующего заболевания.
В одном варианте осуществления способ лечения включает совместное введение кристаллической формы или кристаллической солевой формы соединения 1, описанных в настоящем документе, и по меньшей мере одного вида иммунотерапии. Иммунотерапия (также называемая терапией с модификатором биологического ответа, биологической терапией, биотерапией, иммунотерапией или биологической терапией) представляет собой лечение, при котором для борьбы с заболеванием используют части иммунной системы. Иммунотерапия может способствовать распознавание иммунной системой раковых клеток или усилить ответ в отношении раковых клеток. Различные виды иммунотерапии включает активные и пассивные виды иммунотерапии. Активные виды иммунотерапии стимулируют собственную иммунную систему организма, в то время как пассивные виды иммунотерапии обычно использует компоненты иммунной системы, созданные за пределами организма.
Примеры активной иммунотерапии включают, но не ограничиваются ими, вакцины, включая противораковые вакцины, вакцины против опухолевых клеток (аутологичные или аллогенные), вакцины на основе дендритных клеток, антигенные вакцины, антиидиотипические вакцины, ДНК-вакцины, вирусные вакцины или вакцина на основе лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TIL), с использованием интерлейкина-2 (IL-2) или терапию на основе лимфокин-активированных клетоккиллеров (LAK).
Примеры пассивных видов иммунотерапии включают, но без ограничения ими, моноклональные антитела и таргетные виды терапии, содержащие токсины. Моноклональные антитела включают голые антитела и конъюгированные моноклональные антитела (также называемые тэггированными, мечеными или загруженными антителами). Голые моноклональные антитела не имеют прикрепленного лекарственного средства или радиоактивного вещества, тогда как конъюгированные моноклональные антитела присоединены, например, к химиотерапевтическому препарату (химиомеченные), радиоактивной частице (меченые радиоактивным изотопом) или токсину (иммунотоксину). Примеры этих лекарственных препаратов на основе голых моноклональных антител включают, но не ограничиваясь ими, ритуксимаб (Rituxan), антитело к антигену CD20, используемое для лечения, например, В-клеточной неходжкинской лимфомы; трастузумаб (Herceptin), антитело к белку HER2, используемое, например, для лечения распространенного рака молочной железы; алемтузумаб (Campath), антитело к антигену CD52, используемое для лечения, например, В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза (B-CLL); цетуксимаб (Erbitux), антитело к белку EGFR, используемое, например, в комбинации с иринотеканом для лечения, например, распространенного колоректального рака и рака головы и шеи; и бевацизумаб (Avastin), который представляет собой антиангиогенезную терапию, которая действует в отношении белка VEGF и используется, например, в комбинации с химиотерапией для лечения, например, метастатического колоректального рака. Примеры конъюгированных моноклональных антител включают, но не ограничиваясь ими, меченное радиоактивным изотопом антитело ибритумомаб
- 43 044424 тиуксетан (Zevalin), которое доставляет радиоактивность непосредственно к злокачественным Влимфоцитам и используется для лечения, например, В-клеточной неходжкинской лимфомы; радиоактивно меченное антитело тозитумомаб (Bexxar), которое используется для лечения, например, некоторых типов неходжкинской лимфомы; и иммунотоксин гемтузумаб озогамицин (Mylotarg), который содержит калихеамицин и используется для лечения, например, острого миелогенного лейкоза (AML). BL22 представляет собой конъюгированное моноклональное антитело для лечения, например, волосатоклеточного лейкоза, иммунотоксины для лечения, например, лейкозов, лимфом и опухолей головного мозга, и радиоактивно меченные антитела, такие как OncoScint, например, для лечения колоректального рака и рака яичников и ProstaScint, например, для лечения раке предстательной железы.
Дополнительные примеры терапевтических антител, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются ими, HERCEPTIN™ (трастузумаб) (Genentech, CA), которое представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против HER2 для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы; РЕОПРО.РТМ. (абциксимаб) (Centocor), который представляет собой рецептор против гликопротеина IIb/IIIa на тромбоцитах для предупреждения образования сгустков; ZENAPAX™ (даклизумаб) (Roche Pharmaceuticals, Швейцария), который представляет собой иммунодепрессивное гуманизированное моноклональное антитело против CD25 для предупреждения острого отторжения почечного аллотрансплантата; PANOREX™, который представляет собой мышиное антитело IgG2a к антигену клеточной поверхности 17-IA (Glaxo Wellcome/Centocor); BEC2, который представляет собой мышиное антиидиотипическое (эпитоп GD3) антитело IgG (ImClone System); IMC-C225, которое представляет собой химерное антитело IgG против EGFR (система ImClone); VITAXIN™, который представляет собой гуманизированное антитело против интегрина альфа V бета 3 (Applied Molecular Evolution/Medlmmune); Campath 1H/LDP-03, которое представляет собой гуманизированное антитело IgG1 к CD52 (Leukosite); Smart M195, которое представляет собой гуманизированное антитело IgG к CD33 (Protein Design Lab/Kanebo); RITUXAN™, который представляет собой химерное антитело IgG1 к CD20 (IDEC Pharm/Genentech, Roche/Zettyaku); LYMPHOCIDE™, который представляет собой гуманизированное антитело IgG к CD22 (Immunomedics); LYMPHOCIDE™ Y-90 (Immunomedics); лимфоскан (меченный Tc-99m; радиовизуализация; Immunomedics); Nuvion (против CD3; Protein Design Labs); CM3 представляет собой гуманизированное антитело против ICAM3 (ICOS Pharm); IDEC-114 представляет собой приматизированное антитело против CD80 (IDEC Pharm/Mitsubishi); ZEVALIN™ представляет собой мышиное антитело к CD20 с радиоактивной меткой (IDEC/Schering AG); IDEC-131 представляет собой гуманизированное антитело против CD40L (IDEC/Eisai); IDEC-151 представляет собой приматизированное антитело против CD4 (IDEC); IDEC-152 представляет собой приматизированное антитело против CD23 (IDEC/Seikagaku); антитело к CD3 SMART представляет собой гуманизированное антитело IgG к CD3 (Protein Design Lab); 5G1.1 представляет собой гуманизированное антитело против фактора комплемента 5 (C5) (Alexion Pharm); D2E7 представляет собой гуманизированное антитело против TNF-альфа (CAT/BASF); CDP870 представляет собой гуманизированное антитело к TNF-альфа. Fab-фрагмент (Celltech); IDEC-151 представляет собой приматизированное антитело IgG1 к CD4 (IDEC Pharm/SmithKline Beecham); MDX-CD4 представляет собой человеческое антитело IgG к CD4 (Medarex/Eisai/Genmab); CD20-стрептавидин (+биотин-иттрий 90; NeoRx); CDP571 представляет собой гуманизированное антитело к TNF-альфа. Антитело IgG4 (Celltech); LDP-02 представляет собой гуманизированное антитело против альфа4 бета7 (LeukoSite/Genentech); OrthoClone OKT4A представляет собой гуманизированное антитело IgG к CD4 (Ortho Biotech); ANTOVA™ представляет собой гуманизированное антитело IgG к CD40L (Biogen); ANTEGREN™ представляет собой гуманизированное антитело IgG к VLA-4 (Elan); и CAT-152 представляет собой человеческое антитело против TGF-бета2 (Cambridge Ab Tech). Другие представлены в следующих параграфах.
Виды иммунотерапии, которые можно использовать в комбинации с кристаллической формой или кристаллической солевой формой соединения 1, описанным в настоящем документе, включают адъювантные виды иммунотерапии. Примеры включают цитокины, такие как гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), макрофагальный белок воспаления (MIP)-1-альфа, интерлейкины (включая IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21 и IL-27), факторы некроза опухоли (включая TNF-альфа) и интерфероны (включая IFN-альфа, IFN-бета и IFN-гамма); гидроксид алюминия (квасцы); бациллу Кальметта-Герена (BCG); гемоцианин лимфы улитки (KLH); неполный адъювант Фрейнда (IFA); QS-21; DETOX; левамизол; и динитрофенил (DNP) и их комбинации, такие как комбинации интерлейкинов, например, IL-2, с другими цитокинами, такими как IFN-альфа.
В различных вариантах осуществления кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму соединения 1 можно комбинировать с иммунологической терапией и/или иммунологическим терапевтическим средством. В различных вариантах осуществления иммунологическая терапия и/или иммунологическое терапевтическое средство могут включать одно или несколько из следующего: адаптивный перенос клеток, ингибитор ангиогенеза, терапию на основе бациллы Кальметта-Герена, биохимиотерапию, противораковую вакцину, Т-клеточную терапию на основе химерных антигенных
- 44 044424 рецепторов (CAR), цитокиновую терапию, генную терапию, модулятор иммунных контрольных точек, иммуноконъюгат, радиоконъюгат, терапию онколитическим вирусом или таргетную лекарственную терапию. Иммунологическая терапия или иммунологическое терапевтическое средство в совокупности упоминается в настоящем документе как иммунотерапевтическое средство.
В настоящем раскрытии предложен способ предупреждения, лечения, уменьшения, ингибирования или контроля неоплазии, опухоли или рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества кристаллической формы или кристаллической солевой формы соединения 1 в комбинации с иммунотерапевтическим средством. В одном неограничивающем варианте осуществления способ включает введение терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму соединения 1, в комбинации с иммунотерапевтическим средством. В различных вариантах осуществления комбинация обеспечивает кооперативный эффект, аддитивный эффект или синергетический эффект снижения количества раковых клеток при лечении комбинацией по сравнению с каждым видом лечения в отдельности. В некоторых вариантах осуществления введение терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму соединения 1 и иммунотерапевтическое средство, приводит к синергической противоопухолевой активности и/или противоопухолевой активности, которая является более сильной, чем аддитивный эффект от введения только кристаллической формы или кристаллической солевой формы соединения 1 или иммунотерапевтического средства.
Различные виды рака человека характеризуются многочисленными генетическими и эпигенетическими изменениями, генерирующими неоантигены, потенциально распознаваемые иммунной системой (Sjoblom et al. (2006), Science, 314: 268-74). Адаптивная иммунная система, состоящая из Т- и В-лимфоцитов, имеет мощный противораковый потенциал с широкой способностью и исключительной специфичностью для ответа на различные опухолевые антигены. Кроме того, иммунная система демонстрирует значительную пластичность и компонент памяти. Успешное использование всех этих характеристик адаптивной иммунной системы сделало бы иммунотерапию уникальной среди всех методов лечения рака.
В настоящем раскрытии предложена комбинация кристаллической формы или кристаллической солевой формы соединения 1 и иммунотерапевтического средства. Эти приведенные в качестве примера комбинации можно использовать для лечения субъекта, страдающего раком. В различных вариантах осуществления иммунотерапевтические средства, которые находят применение в композициях, составах и способах по настоящему изобретению, могут включать один или несколько средств или способов лечения, включая адаптивный перенос клеток, ингибитор ангиогенеза, терапию на основе бациллы Кальметта-Герена, биохимиотерапию, противораковую вакцину, Т-клеточную терапию на основе химерных антигенных рецепторов (CAR), цитокиновую терапию, генную терапию, модулятор иммунных контрольных точек, например ингибитор иммунных контрольных точек, иммуноконъюгат, радиоконъюгат, терапию онколитическим вирусом или таргетную лекарственную терапию.
В определенных вариантах осуществления настоящего раскрытия терапевтически эффективная комбинация содержит кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму соединения 1 и иммунотерапевтического средства. В различных связанных вариантах осуществления кристаллическая форма или кристаллическая солевая форма соединения 1 усиливает активность иммунотерапевтического средства.
В определенных вариантах осуществления каждого из вышеупомянутых аспектов, а также в других аспектах и вариантах осуществления, описанных в других разделах в настоящем документе, иммунотерапевтическое средство усиливает активность кристаллической формы или кристаллической солевой формы соединения 1 по настоящему изобретению.
В определенных вариантах осуществления каждого из вышеупомянутых аспектов, а также в других аспектах и вариантах осуществления, описанных в других разделах в настоящем документе, кристаллическая форма или кристаллическая солевая форма соединения 1 и иммунотерапевтическое средство действуют синергетически. В различных вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, иллюстративное иммунотерапевтическое средство представляет собой модулятор иммунных клеток (например, Т-клеток, дендритных клеток, естественных клеток-киллеров и т.п.), выбранный из агониста или активатора костимулирующей молекулы, при этом модулятор представляет собой моноклональный антитело, биспецифическое антитело, содержащее одну или несколько антигенсвязывающих групп иммунных контрольных точек, триспецифическое антитело или мультивалентное антитело/слитый белок/конструкцию, взаимодействующие с иммунными клетками, известные в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство может представлять собой антитело, которое модулирует костимулирующую молекулу, связывается с антигеном на поверхности иммунной клетки или раковой клетки. В каждом из этих различных вариантов осуществления модулятор антитела может представлять собой моноклональное антитело, поликлональное антитело, биспецифическое антитело, антитело в триспецифическом или мультиспецифическом формате, слитый белок или его фрагмент, например, диатело, одноцепочечное (sc) диатело (scFv)2, миниантитело, минитело, барназа-барстар, scFv-Fc, sc(Fab)2, конструкцию тримерного
- 45 044424 антитела, конструкцию антитела-триатела, конструкцию антитела-тримертела, конструкцию антителатритела, конструкцию антитела-коллатела, (scFv-TNFa)3 или конструкцию антитела F(ab)3/DNL.
В определенных вариантах осуществления каждого из вышеупомянутых аспектов, а также в других аспектах и вариантах осуществления, описанных в других разделах в настоящем документе, иммунотерапевтическое средство представляет собой средство, которое модулирует иммунные ответы, например, ингибитор контрольной точки или агонист контрольной точки. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой средство, усиливающее противоопухолевые иммунные ответы. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой средство, повышающее клеточный иммунитет. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой средство, повышающее активность Т-клеток. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой средство, повышающее активность цитолитических Т-клеток (CTL).
В некоторых вариантах осуществления способы лечения настоящего изобретения могут включать введение кристаллической формы или кристаллической солевой формы соединения 1 в комбинации с молекулой, например, связывающим средством, например, антителом или его функциональным фрагментом, который модулирует (активирует или подавляет) белок контрольной точки. Ингибитор контрольной точки может представлять собой любые молекулу, средство, лечение и/ или способ ингибирования иммунной контрольной точки и/или стимуляции ингибитора иммунной контрольной точки, например, путем стимуляции внутреннего ингибитора иммунной контрольной точки; ингибирования фактора транскрипции, участвующего в экспрессии иммунной контрольной точки; и/или совместного действия с некоторым дополнительным внешним фактором. Например, ингибитор контрольной точки может включать в себя лечение, которое ингибирует факторы транскрипции, участвующие в экспрессии генов иммунных контрольных точек, или способствует экспрессии факторов транскрипции для генов-супрессоров опухоли, например BACH2 (Luan et al., (2016), Transcription Factors and Checkpoint Inhibitor Expression with Age: Markers of Immunosenescence, Blood, 128(22), 5983). Более того, ингибитор контрольных точек может подавлять транскрипцию генов иммунных контрольных точек; модификацию и/или процессинг mRNA иммунных контрольных точек; трансляцию белков иммунных контрольных точек; и/или молекулы, участвующие в иммунитете или пути иммунных контрольных точек, например, факторы транскрипции PD-1, такие как HIF-1, STAT3, NF-κΒ и AP-1, или активации общих онкогенных путей, таких как JAK/STAT, RAS/ERK, или PI3K/AKT/mTOR (Zerdes et al., Genetic, transcriptional and post-translational regulation of the programmed death protein ligand 1 in cancer: biology and clinical correlations, Oncogene, vol. 37, p. 4639-4661 (2018), раскрытие которой включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме).
Ингибиторы контрольных точек могут включать в себя виды лечения, молекулы, средства и/или способы, которые регулируют иммунные контрольные точки на уровне транскрипции, например, с использованием совместной супрессии пути РНК-интерференции и/или посттранскрипционного сайленсинга генов (PTGS) (например, микроРНК, миРНК; сайленсинг-РНК, малая интерферирующая РНК или короткая интерферирующая РНК (siRNA). Было показано, что транскрипционная регуляция молекул контрольных точек включает mir-16, который, как было показано, нацелен на 3'UTR мРНК контрольных точек CD80, CD274 (PD-L1) и CD40 (Leibowitz et al., Post-transcriptional regulation of immune checkpoint genes by mir-16 in melanoma, Annals of Oncology (2017) 28; v428-v448). Также было показано, что mir-33a участвует в регуляции экспрессии PD-1 в случаях аденокарциномы легких (Boldini et al., Role of microRNA-33a in regulating the expression of PD-1 in lung adenocarcinoma, Cancer Cell Int. 2017, 17: 105, раскрытие которой включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме).
Т-клеточно-специфические химеры аптамер-siRNA были предложены в качестве высокоспецифичного способа ингибирования молекул в пути иммунных контрольных точек (Hossain et al., The aptamer-siRNA conjugates: reprogramming T cells for cancer therapy, Ther. Deliv., 2015 Jan, 6(1): 1-4, раскрытие которой включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме).
В качестве альтернативы участников пути иммунных контрольных точек можно ингибировать с помощью лечения, которое влияет на ассоциированные пути, например, метаболизм. Например, избыточное количество промежуточного соединения гликолиза пирувата в митохондриях из макрофагов CAD способствовало экспрессии PD-L1 вследствие индукции сигнального пути с участием костного морфогенетического белка 4/фосфорилированного SMAD1/5/регуляторного фактора IFN 1 (BMP4/pSMAD1/5/IRF1). Соответственно применение видов лечения, которые модулируют метаболический путь, может приводить к последующей модуляции иммуноингибирующего пути контрольной точки PD-1/PD-L1 (Watanabe et al., Pyruvate controls the checkpoint inhibitor PD-L1 and suppresses T cell immunity, J. Clin Invest., 2017 Jun 30, 127(7): 2725-2738).
Иммунитет в отношении контрольных точек можно регулировать с помощью онколитических вирусов, которые селективно реплицируются в опухолевых клетках и индуцируют острые иммунные ответы в опухолевом микроокружении, т.е. действуя как генетические векторы, несущие специфические средства (например, антитела, miRNA, siRNA и т.п.) к раковым клеткам и влияя на их онколиз и
- 46 044424 секрецию цитокинов и хемокинов для синергизма с ингибированием иммунных контрольных точек (Shi et al., Cancer Immunotherapy: A Focus on the Regulation of Immune Checkpoints, Int J. Mol. Sci., 2018 May, 19(5): 1389). В настоящее время проводятся клинические испытания, в которых в качестве ингибиторов контрольных точек используют следующие вирусы: полиовирус, вирус кори, аденовирусы, поксвирусы, вирус простого герпеса (HSV), вирусы Коксаки, реовирусы, вирус ньюкаслской болезни (NDV), T-VEC (вирус герпес, кодированный GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором)) и H101 (Shi et al., выше).
Ингибиторы контрольных точек могут функционировать на трансляционном уровне иммунитета контрольных точек. Трансляция mRNA в белок представляет собой основное событие в регуляции экспрессии генов, поэтому ингибирование трансляции иммунных контрольных точек представляет собой способ, с помощью которого можно ингибировать путь иммунных контрольных точек.
Ингибирование пути иммунных контрольных точек может происходить на любой стадии процесса трансляции иммунных контрольных точек. Например, лекарственные средства, молекулы, средства, виды лечения и/или способы могут ингибировать процесс инициации (при этом рибосомная субъединица 40S рекрутируется к 5'-концу mRNA и сканирует 5UTR mRNA по направлению к ее 3'-концу. Ингибирование может происходить путем нацеливания на антикодон инициирующей РНК для переноса метионила (tRNA) (Met-tRNAi), спаривания его оснований со стартовым кодоном или рекрутинга субъединицы 60S для инициации элонгации и последовательного добавления аминокислот в трансляция генов, специфичных для иммунных контрольных точек. В качестве альтернативы ингибитор контрольных точек может ингибировать контрольные точки на уровне трансляции, предупреждая образование тройного комплекса (TC), т.е. фактора инициации эукариот (eIF)2 (или одной или нескольких его субъединиц α, β и γ); GTP; и Met-tRNAi.
Ингибирование контрольных точек может происходить в результате дестабилизации eIF2α путем предупреждения его фосфорилирования с помощью протеинкиназы R (PKR), PERK, GCN2 или HRI, или с помощью предупреждения ассоциации TC с субъединицей 40S рибосомы и/или другими факторами инициации, предупреждая, таким образом, образование преинициаторного комплекса (PIC); ингибирования комплекса eIF4F и/или его кэп-связывающего белка eIF4E, каркасного белка eIF4G или хеликазы eIF4A. Способы, в которых обсуждаются трансляционный контроль рака, описаны в Truitt et al., New frontiers in translational control of the cancer genome, Nat. Rev. Cancer, 2016 Apr 26, 16(5): 288-304, раскрытие которой включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
Ингибиторы контрольных точек могут также включать виды лечения, молекулы, средства и/или способы, которые регулируют иммунные контрольные точки на клеточном и/или белковом уровне, например, путем ингибирования рецептора иммунных контрольных точек. Ингибирование контрольных точек может происходить в результате применения антител, фрагментов антител, антигенсвязывающих фрагментов, малых молекул и/или других лекарственных средств, средств, видов лечение и/или способов.
Иммунные контрольные точки относятся к ингибирующим путям в иммунной системе, которые отвечают за поддержание аутотолерантности и модуляцию степени ответа иммунной системы для сведения к минимуму повреждения периферических тканей. Однако опухолевые клетки могут также активировать контрольные точки иммунной системы для снижения эффективности иммунного ответа (блокировать иммунный ответ) в отношении опухолевых тканей. В отличие от большинства противораковых средств, ингибиторы контрольных точек не нацелены непосредственно на опухолевые клетки, а скорее нацелены на рецепторы лимфоцитов или их лиганды для того, чтобы усилить эндогенную противоопухолевую активность иммунной системы. (Pardoll, 2012, Nature Reviews Cancer, 12: 252-264).
В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой модулятор активности PD-1, модулятор активности PD-L1, модулятор активности PD-L2, модулятор активности CTLA-4, модулятор активности CD28, модулятор активности CD80, модулятор активности CD86, модулятор активности 4-1BB, модулятор активности OX40, модулятор активности KIR, модулятор активности Tim-3, модулятор активности LAG3, модулятор активности CD27, модулятор активности CD40, модулятор активности GITR, модулятор активности TIGIT, модулятор активности CD20, модулятор активности CD96, модулятор активности IDO1, цитокин, хемокин, интерферон, интерлейкин, лимфокин, представитель семейства факторов некроза опухолей (TNF) или иммуностимулирующий олигонуклеотид. В некоторых вариантах осуществления модулятор иммунных контрольных точек, т.е. ингибитор или антагонист, или активатор или агонист, представляет собой, например, модулятор CD28, модулятор 4-1BB, модулятор OX40, модулятор CD27, модулятор CD80, модулятор CD86, модулятор CD40 или модулятор GITR, модулятор Lag-3, модулятор 41BB, модулятор LIGHT, модулятор CD40, модулятор GITR, модулятор TGF-бета, модулятор TIM-3, модулятор SIRP-альфа, модулятор TIGIT, модулятор VSIG8, модулятор BTLA, модулятор SIGLEC7, модулятор SIGLEC9, модулятор ICOS, модулятор B7H3, модулятор B7H4, модулятор FAS и/или модулятор BTNL2. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой модулятор иммунных контрольных точек, как описано выше (например, антитело-модулятор иммунных контрольных точек, которое может
- 47 044424 быть представлено в форме моноклонального антитела, биспецифического антитело, содержащего один или несколько антигенсвязывающих фрагментов иммунных контрольных точек, триспецифического антитела или мультивалентного антитела/слитого белка/конструкции, взаимодействующих с иммунными клетками, известных в данной области техники).
В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой средство, которое ингибирует активность PD-1. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой средство, которое ингибирует активность PD-L1 и/или PD-L2. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой средство, которое ингибирует активность CTLA-4. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой средство, которое ингибирует активность CD80 и/или CD86. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой средство, которое ингибирует активность TIGIT. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой средство, которое ингибирует активность KIR. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой средство, которое который усиливает или стимулирует активность активирующих рецепторов иммунных контрольных точек.
PD-1 (также известный как белок программируемой клеточной смерти 1, CD279, PDCD1) представляет собой рецептор клеточной поверхности, играющий определяющую роль в регулировании баланса между стимулирующими и ингибирующими сигналами в иммунной системе и поддержании периферической толерантности (Ishida, Y. et al., 1992, EMBO J., 11, 3887; Kier, Mary E. et al., 2008, Annu Rev. Immunol., 26, 677-704; Okazaki, Taku et al., 2007. International Immunology, 19, 813-824). PD-1 представляет собой ингибирующий представитель суперсемейства иммуноглобулинов, гомологичный CD28. Структура PD-1 представляет собой мономерный трансмембранный белок 1 типа, состоящий из одного внеклеточного домена, подобного вариабельной области иммуноглобулина, и цитоплазматического домена, содержащего иммунорецепторный ингибирующий мотив на основе тирозина (ITIM) и иммунорецепторный мотив переключения на основе тирозина (ITSM). Экспрессия PD-1 индуцируется на Т-клетках, В-клетках, естественных клетках-киллерах (NK) и моноцитах, например, при активации лимфоцитов посредством передачи сигналов с участием Т-клеточного рецептора (TCR) или Вклеточного рецептора (BCR) (Kier, Mary E. et al., 2008, Annu Rev. Immunol., 26, 677-704; Agata, Y. et al., 1996, Int Immunol., 8, 765-72). PD-1 представляет собой рецептор лигандов CD80, CD86, PD-L1 (B7-H1, CD274) и PD-L2 (B7-DC, CD273), которые являются представителями семейства B7, экспрессируемыми на клеточной поверхности (Freeman, Gordon et al., 2000, J. Exp. Med., 192, 1027; Latchman, Y. et al., 2001, Nat. Immunol., 2: 261) При взаимодействии с лигандом PD-1 рекрутирует фосфатазы, такие как SHP-1 и SHP-2, к своии внутриклеточным тирозиновым мотивам, которые впоследствии дефосфорилируют эффекторные молекулы, активируемые передачей сигналов с участием TCR или BCR (Chemnitz, J. et al., 2004, J. Immunol., 173: 945-954; Riley, James L., 2009, Immunological Reviews, 229: 114-125). Таким образом, PD-1 передает ингибирующие сигналы в Т- и В-клетки только тогда, когда он задействован одновременно с TCR или BCR.
Было продемонстрировано, что PD-1 подавляет ответы эффекторных Т-клеток посредством как внутренних, так и внешних функциональных клеточных механизмов. Ингибирующая передача сигналов посредством PD-1 вызывает состояние невосприимчивости Т-клеток, в результате чего клетки неспособны клонально размножаться или продуцировать оптимальные уровни эффекторных цитокинов. PD-1 может также индуцировать апоптоз в Т-клетках благодаря своей способности ингибировать сигналы выживания в результате костимуляции, что приводит к снижению экспрессии основных антиапоптотических молекул, таких как Bcl-XL (Kier, Mary E. et al., 2008, Annu Rev. Immunol., 26: 677-704). В дополнение к этим прямым эффектам в недавних публикациях указывается, что PD-1 участвует в подавлении эффекторных клеток, способствуя индукции и поддержанию регуляторных Т-клеток (TREG). Например, было показано, что PD-L1, экспрессируемый на дендритных клетках, действует в синергии с TGF-β, способствуя индукции CD4+FoxP3+TREG с усиленной супрессорной функцией (Francisco, Loise M. et al., 2009, J. Exp. Med., 206: 3015-3029).
TIM-3 (также известный как домен T-клеточного иммуноглобулина и домен 3 муцина, TIM-3, клеточный рецептор 2 вируса гепатита A, HAVCR2, HAVcr-2, KIM-3, TIMD-3, TIMD3, Tim-3, и CD366) представляет собой однопроходный мембранный белок I типа с массой ~33,4 кДа, участвующий в иммунных ответах (Sanchez-Fueyo et al., Tim-3 inhibits T helper type 1-mediated auto- and alloimmune responses and promotes immunological tolerance, Nat. Immunol., 4: 1093-1101 (2003)).
TIM-3 избирательно экспрессируется на Th1-клетках и фагоцитарных клетках (например, макрофагах и дендритных клетках). Применение siRNA или блокирующего антитела для снижения экспрессии TIM-3 человека привело к повышенной секреции интерферона γ (IFN-γ) CD4-положительными Т-клетками, что указывает на ингибирующую роль TIM-3 в Т-клетках человека. Анализ клинических образцов, полученных от пациентов с аутоиммунным заболеванием, не показал экспрессии TIM-3 в CD4 положительных клетках. В частности, уровень экспрессии TIM-3 ниже, а секреция IFN-γ выше в клонах
- 48 044424
Т-клеток, полученных из спинномозговой жидкости пациентов с рассеянным склерозом, чем в клонах, полученных от нормальных здоровых людей (Koguchi K. et al., J. Exp. Med., 203: 1413-8. (2006)).
TIM-3 представляет собой рецептор лиганда галектина-9, который является представителем семейства галектинов, молекул, повсеместно экспрессируемых на различных типах клеток, и который связывает β-галактозид; фосфатидилсерин (PtdSer) (DeKryff et al., T cell/transmembrane, Ig, and mucin-3 allelic variants differentially recognize phosphatidylserine and mediate phagocytosis of apoptotic cells, J. Immunol., 2010 Feb 15, 184(4): 1918-30); белок 1 группы с высокой подвижностью (также известный как HMGB1, HMG1, HMG3, SBP-1, HMG-1 и бокс-1 высокомобильной группы) (Chiba et al., Tumorinfiltrating DCs suppress nucleic acid-mediated innate immune responses through interactions between the receptor TIM-3 and the alarmin HMGB1, Nat. Immunol., 2012 Sep, 13(9): 832-42); и молекулу 1 клеточной адгезии, связанную с раково-эмбриональным антигеном (также известную как CEACAM1, BGP, BGP1, BGPI, молекулу 1 клеточной адгезии, связанную с раково-эмбриональным антигеном) (Huang et al., CEACAM1 regulates TIM-3-mediated tolerance and exhaustion, Nature, 2015 Jan 15, 517(7534): 386-90).
BTLA (также известный как B- и T-лимфоцитарный аттенюатор, BTLA1, CD272 и ассоциированный с B- и T-лимфоцитами) представляет собой однопроходный мембранный белок I типа с массой ~27,3 кДа, участвующий в ингибировании лимфоцитов во время иммунного ответа. BTLA конститутивно экспрессируется как в B-, так и в T-клетках. BTLA взаимодействует с HVEM (медиатором проникновения вируса герпеса), представителем семейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNFR) (Gonzalez et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2005, 102: 1116-21). Взаимодействие BTLA, который принадлежит к семейству CD28 суперсемейства иммуноглобулинов, и HVEM, костимулирующего рецептора фактора некроза опухоли (TNF) (TNFR), уникально тем, что оно определяет перекрестную связь между этими двумя семействами рецепторов. BTLA содержит мембранный проксимальный иммунорецепторный ингибирующий мотив на основе тирозина (ITIM) и мембранный дистальный иммунорецепторный мотив переключения на основе тирозина (ITSM). Нарушение ITIM или ITSM устраняло способность BTLA рекрутировать SHP1 или SHP2, предполагая, что BTLA рекрутирует SHP1 и SHP2 отличным от PD-1 образом, и оба мотива на основе тирозина необходимы для блокирования активации Т-клеток. Цитоплазматический хвост BTLA также содержит третий консервативный тирозинсодержащий мотив в цитоплазматическом домене, аналогичный по последовательности с сайтом рекрутинга Grb-2 (YXN). Кроме того, фосфорилированный пептид, содержащий этот N-концевой мотив BTLA на основе тирозина, может взаимодействовать с GRB2 и субъединицей p85 PI3K in vitro, хотя функциональные эффекты этого взаимодействия остаются неизученными in vivo (Gavrieli et al., Bioochem. Biophysi. Res. Commun., 2003, 312, 1236-43). BTLA представляет собой рецептор лигандов PTPN6/SHP-1; PTPN11/SHP-2; TNFRSF14/HVEM; и B7H4.
VISTA (также известный как супрессор V-домена Ig активации Т-клеток VSIR, B7-H5, B7H5, GI24, PP2135, SISP1, DD1alpha, VISTA, C10orf54, открытая рамка считывания 54 хромосомы 10, PD-1H и иммунорегуляторный рецептор V-совокупности) представляет собой однопроходный мембранный белок I типа с массой ~33,9 кДа, участвующий в ингибирующем ответе Т-клеток, дифференцировке эмбриональных стволовых клеток посредством ингибирования передачи сигналов с участием BMP4 и активации MMP2, опосредованной MMP14 (Yoon et al., Control of signaling-mediated clearance of apoptotic cells by the tumor suppressor p53, Science, 2015 Jul 31, 349(6247): 1261669). VISTA взаимодействует с лигандом VSIG-3 (Wang et al., VSIG-3 as a ligand of VISTA inhibits human T-cell function, Immunology, 2019 Jan, 156(1): 74-85).
LAG-3 (также известный как ген активации лимфоцитов 3, LAG3, CD223 и активирующий лимфоциты 3) представляет собой однопроходный мембранный белок I типа с массой ~57,4 кДа, участвующий в активации лимфоцитов, который также связывается с антигенами HLA класса II. LAG-3 является представителем супергенного семейства иммуноглобулинов и экспрессируется на активированных Т-клетках (Huard et al., 1994, Immunogenetics, 39: 213), NK-клетках (Triebel et al., 1990, J. Exp. Med., 171: 1393-1405), регуляторных Т-клетках (Huang et al., 2004, Immunity, 21: 503-513; Camisaschi et al., 2010, J. Immunol., 184: 6545-6551; Gagliani et al., 2013, Nat. Med., 19: 739-746) и плазмоцитоидных дендритных клетках (DC) (Workman et al., 2009, J. Immunol, 182: 1885-1891). LAG-3 представляет собой мембранный белок, кодируемый геном, расположенным в хромосоме 12, и структурно и генетически связан с CD4. Аналогично CD4, LAG-3 может взаимодействовать с молекулами MHC II класса на поверхности клетки (Baixeras et al., 1992, J. Exp. Med., 176: 327-337; Huard et al., 1996, Eur. J. Immunol., 26: 1180-1186). Было высказано предположение, что прямое связывание LAG-3 с MHC II класса играет роль в подавлении антигензависимой стимуляции CD4+ Т-лимфоцитов (Huard et al., 1994, Eur. J. Immunol., 24: 3216-3221), а блокада LAG-3, как также было показано, активирует CD8+ лимфоциты как в опухоли, так и в аутоантигене (Gross et al., 2007, J. Clin. Invest., 117: 3383-3392) и вирусных моделях (Blackburn et al., 2009, Nat. Immunol., 10: 29-37). Кроме того, внутрицитоплазматическая область LAG-3 может взаимодействовать с LAP (LAG-3-ассоциированный белок), который представляет собой молекулу передачи сигнала, участвующую в подавлении пути активации CD3/TCR (Iouzalen et al., 2001, Eur. J. Immunol., 31: 2885-2891). Более того, было показано, что регуляторные CD4+ CD25+ Т-клетки (Treg) экспрессируют LAG-3 при активации, что способствует супрессорной активности Treg-клеток
- 49 044424 (Huang, C. et al., 2004, Immunity, 21: 503-513). LAG-3 может также отрицательно регулировать
Т-клеточный гомеостаз с помощью клеток Treg как в Т-клеточно-зависимых, так и в независимых механизмах (Workman, C.J. and Vignali, D.A., 2005, J. Immunol., 174: 688-695).
Было показано, что LAG-3 взаимодействует с молекулами MHC II класса (Huard et al., CD4/major histocompatibility complex class II interaction analyzed with CD4- and lymphocyte activation gene-3 (LAG-3)Ig fusion proteins, Eur. J. Immunol., 1995 Sep, 25(9): 2718-21).
Кроме того, известно, что некоторые киназы являются ингибиторами контрольных точек, например CHEK-1, CHEK-2 и A2aR.
CHEK-1 (также известный как CHK 1-киназа, CHK1 и киназа контрольной точки 1) представляет собой серин/треонин-протеинкиназу с массой ~54,4 кДа, которая участвует в опосредованной контрольными точками остановке клеточного цикла и активации репарации ДНК в ответ на повреждение ДНК и/или нереплицированную ДНК.
CHEK-2 (также известный как CHK2-киназа, CDS1, CHK2, HuCds1, LFS2, PP1425, RAD53, hCds1 и киназа контрольной точки 2) представляет собой серин/треонин-протеинкиназу с массой ~60,9 кДа, участвующую в опосредованной контрольными точками остановке клеточного цикла, активации репарации ДНК и апоптозе, опосредованном двухцепочечным разрывом.
A2aR (также известный как аденозиновый рецептор A2A, ADORA2A, аденозиновый рецептор A2a, A2aR, ADORA2 и RDC8) представляет собой многопроходный мембранный рецептор с массой ~44,7 кДа аденозина и других лигандов.
В некоторых вариантах осуществления иллюстративные иммунотерапевтические средства могут включать один или несколько модуляторов антител, нацеленных на PD-1, PD-L1, PD-L2, CEACAM (например, CEACAM-1, -3 и/или -5), CTLA-4, TIM-3, LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, TGF-бета, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-бета, TIM-3, SIRP-альфа, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS и/или BTNL2, среди других известных в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой средство, повышающее активность естественных клеток-киллеров (NK). В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой средство, которое ингибирует подавление иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой средство, которое ингибирует активность супрессорных клеток или активность супрессорных клеток. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой средство или терапию, которые ингибируют активность Treg. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой средство, которое ингибирует активность ингибирующих рецепторов иммунных контрольных точек.
В некоторых вариантах осуществления комбинация по настоящему раскрытию включает кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму соединения 1 и иммунотерапевтическое средство, где иммунотерапевтическое средство включает модулятор Т-клеток, выбранный из агониста или активатора костимулирующей молекулы. В одном варианте осуществления агонист костимулирующей молекулы выбирают из агониста (например, агонистического антитела или его антигенсвязывающего фрагмента или растворимого слитого белка) лиганда GITR, OX40, SLAM (например, SLAMF7), HVEM, LIGHT, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), CD30, CD40, BAFFR, CD7, NKG2C, NKp80, CD160, B7-H3 или CD83. В других вариантах осуществления комбинация эффекторных клеток включает привлекающий Т-клетки биспецифический активатор (например, молекулу биспецифического антитела, которая связывается с CD3 и опухолевым антигеном (например, EGFR, PSCA, PSMA, EpCAM, HER2 среди прочих).
В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой модулятор активности PD-1, модулятор активности PD-L1, модулятор активности PD-L2, модулятор активности CTLA-4, модулятор активности CD28, модулятор активности CD80, модулятор активности CD86, модулятор активности 4-1BB, модулятор активности OX40, модулятор активности KIR, модулятор активности Tim-3, модулятор активности LAG3, модулятор активности CD27, модулятор активности CD40, модулятор активности GITR, модулятор активности TIGIT, модулятор активности CD20, модулятор активности CD96, модулятор активности IDO1, модулятор активности SIRP-альфа, модулятор активности TIGIT, модулятор активности VSIG8, модулятор активности BTLA, модулятор активности SIGLEC7, модулятор активности SIGLEC9, модулятор активности ICOS, модулятор активности B7H3, модулятор активности B7H4, модулятор активности FAS, модулятор активности BTNL2, цитокин, хемокин, интерферон, интерлейкин, лимфокин, представитель семейства факторов некроза опухолей (TNF) или иммуностимулирующий олигонуклеотид.
В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой модулятор иммунных контрольных точек (например, ингибитор иммунных контрольных точек, например, ингибитор активности PD-1, модулятор активности PD-L1, модулятор активности PD-L2, модулятор CTLA-4 или агонист CD40 (например, молекулу антитела к CD40), (xi) агонист OX40 (например, молекулу антитела к OX40) или (xii) агонист CD27 (например, молекулу антитела к CD27). В одном варианте осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой ингибитор: PD-1,
- 50 044424
PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM (например, CEACAM-1, -3 и/или -5), VISTA, BTLA,
TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 и/или TGF-бета, галектина 9, CD69, галектина-1, CD113, GPR56, CD48,
GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1 и TIM-4. В одном варианте осуществления ингибитор молекулы иммунной контрольной точки ингибирует PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3, CEACAM (например, CEACAM-1, -3 и/или
-5), CTLA-4 или любую их комбинацию.
В одном варианте осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой агонист белка, который стимулирует активацию Т-клеток, такого как B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 и CD28H.
В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство, применяемое в комбинациях, раскрываемых в настоящем документе (например, в комбинации с кристаллической формой или кристаллической солевой формой соединения 1 по настоящему изобретению), представляет собой активатор или агонист костимулирующей молекулы. В одном варианте осуществления агонист костимулирующей молекулы выбирают из агониста (например, агонистического антитела или его антигенсвязывающего фрагмента или растворимого слитого белка) лиганда CD2, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 или CD83.
Ингибирование ингибирующей молекулы можно осуществлять на уровне ДНК, РНК или белка. В вариантах осуществления ингибирующая нуклеиновая кислота (например, dsRNA, siRNA или shRNA) может применяться для ингибирования экспрессии ингибирующей молекулы. В других вариантах осуществления ингибитор ингибирующего сигнала представляет собой полипептид, например, растворимый лиганд (например, PD-1-Ig или CTLA-4 Ig), или его антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, например, моноклональное антитело, биспецифическое антитело, содержащее один или несколько антигенсвязывающих фрагментов иммунных контрольных точек, триспецифическое антитело или мультивалентное антитело/слитый белок/конструкцию, взаимодействующие с иммунными клетками, известные в данной области техники, которые связываются с ингибирующей молекулой; например, антитело или его фрагмент (также называемый здесь молекулой антитела), который связывается с PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM (например, CEACAM-1, -3 и/или -5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 и/или TGF-бета, галектином 9, CD69, галектином-1, CD113, GPR56, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, TIM-4 или их комбинацией.
В некоторых вариантах осуществления комбинация включает кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму соединения 1 и иммунотерапевтического средства, где иммунотерапевтическое средство представляет собой моноклональное антитело или биспецифическое антитело. Например, моноклональное или биспецифическое антитело может специфически связываться с представителем пути c-Met и/или модулятором иммунных контрольных точек (например, биспецифическое антитело связывается как с рецептором фактора роста гепатоцитов (HGFR), так и с модулятором иммунных контрольных точек, описанными в настоящем документе, такое как антитело, которое связывает PD-1, PD-L1, PD-L2 или CTLA-4, LAG-3, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-бета, TIM-3, SIRP-альфа, TIGIT, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, BTNL2 или CD27). В конкретных вариантах осуществления биспецифическое антитело специфически связывает белок HGFR человека и один из PD-1, PD-L1 и CTLA-4.
В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в настоящем документе, иммунотерапевтическое средство представляет собой антагонист PD-1, антагонист PD-L1, антагонист PD-L2, антагонист CTLA-4, антагонист CD80, антагонист CD86, антагонист KIR, антагонист Tim-3, антагонист LAG3, антагонист TIGIT, антагонист CD20, антагонист CD96 или антагонист IDO1.
В некоторых вариантах осуществления антагонист PD-1 представляет собой антитело, которое специфически связывает PD-1. В некоторых вариантах осуществления антитело, которое связывает PD-1, представляет собой пембролизумаб (KEYTRUDA®, MK-3475; Merck), пидилизумаб (CT-011; Curetech Ltd.), ниволумаб (OPDIVO®, BMS-936558, MDX-1106; Bristol Myer Squibb), MEDI0680 (AMP-514; AstraZenenca/MedImmune), REGN2810 (Regeneron Pharmaceuticals), BGB-A317 (BeiGene Ltd.), PDR-001 (Novartis) или STI-A1110 (Sorrento Therapeutics). В некоторых вариантах осуществления антитело, которое связывает PD-1, описано в публикации PCT WO 2014/179664, например антитело, идентифицируемое как APE2058, APE1922, APE1923, APE1924, APE 1950 или APE1963 (Anaptysbio), или антитело, содержащее области CDR любого из этих антител. В других вариантах осуществления антагонист PD-1 представляет собой слитый белок, который содержит внеклеточный домен PD-L1 или PD-L2, например, AMP-224 (AstraZeneca-MedImmune). В других вариантах осуществления антагонист PD-1 представляет собой пептидный ингибитор, например, AUNP-12 (Aurigene).
В некоторых вариантах осуществления антагонист PD-L1 представляет собой антитело, которое специфически связывает PD-L1. В некоторых вариантах осуществления антитело, которое связывает PD-L1, представляет собой атезолизумаб (RG7446, MPDL3280A; Genentech), MEDI4736 (AstraZeneca/MedImmune), BMS-936559 (MDX-1105; Bristol Myers Squibb), авелумаб (MSB0010718C; Merck KGaA), KD033 (Kadmon), часть антитела KD033 или STI-A1014 (Sorrento Therapeutics). В некоторых вариантах осуществления антитело, которое связывает PD-L1, описано в публикации РСТ
- 51 044424
WO 2014/055897, например Ab-14, Ab-16, Ab-30, Ab-31, Ab-42, Ab-50, Ab-52 или Ab-55, или представляет собой антитело, которое содержит области CDR любого из этих антител, описание которых включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
В некоторых вариантах осуществления антагонист CTLA-4 представляет собой антитело, которое специфически связывает CTLA-4. В некоторых вариантах осуществления антитело, которое связывает CTLA-4, представляет собой ипилимумаб (YERVOY®; Bristol Myer Squibb) или тремелимумаб (CP-675206; Pfizer). В некоторых вариантах осуществления антагонист CTLA-4 представляет собой слитый белок CTLA-4 или растворимый рецептор CTLA-4, например, KARR-102 (Kahr Medical Ltd.).
В некоторых вариантах осуществления антагонист LAG3 представляет собой антитело, которое специфически связывает LAG3. В некоторых вариантах осуществления антитело, которое связывает LAG3, представляет собой IMP701 (Prima BioMed), IMP731 (Prima BioMed/GlaxoSmithKline), BMS-986016 (Bristol Myer Squibb), LAG525 (Novartis) и GSK2831781 (GlaxoSmithKline). В некоторых вариантах осуществления антагонист LAG3 включает растворимый рецептор LAG3, например, IMP321 (Prima BioMed).
В некоторых вариантах осуществления антагонист KIR представляет собой антитело, которое специфически связывает KIR. В некоторых вариантах осуществления антитело, которое связывает KIR представляет собой лирилумаб (Bristol Myer Squibb/Innate Pharma).
В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой цитокин, например хемокин, интерферон, интерлейкин, лимфокин или представитель семейства факторов некроза опухоли. В некоторых вариантах осуществления цитокин представляет собой IL-2, IL15 или гамма-интерферон.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеупомянутых аспектов или аспектов, описанных в других разделах в настоящем документе, рак выбирают из группы, состоящей из рака легких (например, немелкоклеточного рака легких (NSCLC)), рака почки (например, уротелиальной карциномы почки), рака мочевого пузыря (например, уротелиальной (переходно-клеточной) карциномы мочевого пузыря), рака молочной железы, колоректального рака (например, аденокарциномы толстой кишки), рака яичников, рака поджелудочной железы, карциномы желудка, рака пищевода, мезотелиомы, меланомы (например, меланомы кожи), рака головы и шеи (например, плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC)), рака щитовидной железы, саркомы (например, саркомы мягких тканей, фибросаркомы, миксосаркомы, липосаркомы, остеогенной саркомы, остеосаркомы, хондросаркомы, ангиосаркомы, эндотелиосаркомы, лимфангиосаркомы, лимфангиоэндотелиосаркомы, лейомиосаркомы или рабдомиосаркомы), рака предстательной железы, глиобластомы, рака шейки матки, карциномы тимуса, лейкоза (например, острого лимфолейкоза (ALL), острого миелоцитарного лейкоза (AML), хронического миелоцитарного лейкоза (CML), хронического эозинофильного лейкоза или хронического лимфолейкоза (CLL)), лимфомы (например, лимфомы Ходжкина или неходжкинской лимфомы (NHL)), миеломы (например, множественной миеломы (ММ)), грибовидного микоза, рака из клеток Меркеля, гематологического злокачественного новообразования, рак гематологических тканей, В-клеточного рака, рака бронхов, рака желудка, рака головного мозга или центральной нервной системы, рака периферической нервной системы, рака матки или эндометрия, рака полости рта или глотки, рака печени, рака яичек, рака желчных путей, рака тонкой кишки или аппендикса, рака слюнных желез, рака надпочечников, карциномы коры надпочечников, аденокарциномы, воспалительной миофибробластной опухоли, опухоль стромы желудочно-кишечного тракта (GIST), рака толстой кишки, миелодиспластического синдрома (MDS), миелопролиферативного заболевания (MPD), истинной полицитемии, хордомы, синовиомы, опухоли Юинга, плоскоклеточной карциномы, базальноклеточной карциномы, аденокарциномы, карциномы потовых желез, карциномы сальных желез, папиллярной карциномы, папиллярной аденокарциномы, медуллярной карциномы, бронхогенной карциномы, почечно-клеточной карциномы, гепатомы, карциномы желчных протоков, хориокарциномы, семиномы, эмбриональной карциномы, опухоли Вильмса, карциномы мочевого пузыря, эпителиальной карциномы, глиомы, анапластической астроцитомы, астроцитомы, медуллобластомы, краниофарингиомы, эпендимомы, пинеаломы, гемангиобластомы, невромы слухового нерва, олигодендроглиомы, менингиомы, нейробластомы, диффузной лимфобластомы, ретинобластомы, фолликулярной лимфомы, диффузной крупно-клеточной B-лимфомы, мантийно-клеточной лимфомы, гепатоцеллюлярной карциномы, рака щитовидной железы, мелкоклеточного рака, эссенциальной тромбоцитемии, агногенной миелоидной метаплазии, гиперэозинофильного синдрома, системного мастоцитоза, семейной гиперэозинофилии, нейроэндокринного рака или карциноидной опухоли.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеупомянутых аспектов или аспектов, описанных в других разделах в настоящем документе, рак или опухоль субъекта не отвечает на ингибирование иммунных контрольных точек (например, на любой ингибитор иммунных контрольных точек, описанный в настоящем документе, такой как антагонист PD-1 или антагонист PD-L1) или рак или опухоль у субъекта прогрессировал после начального ответа на ингибирование иммунных контрольных точек (например, на любой ингибитор иммунных контрольных точек, описанный в настоящем документе, такой как антагонист PD-1 или антагонист PD-L1).
- 52 044424
В различных вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство может содержать антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В рамках этого определения ингибиторы иммунных контрольных точек включают биспецифические антитела и поливалентные антитела/слитый белок/конструкции, взаимодействующие с иммунными клетками, известные в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтические средства, которые содержат биспецифические антитела, могут включать биспецифические антитела, которые являются бивалентными и связывают либо один и тот же эпитоп молекулы иммунной контрольной точки, два разных эпитопа одной и той же молекулы иммунной контрольной точки, либо разные эпитопы двух разных иммунных контрольных точек.
Специалисты в данной области техники могут осуществлять несколько форматов биспецифических антител, известных в данной области техники, для нацеливания на один или несколько из CTLA4, PD1, PD-L1, TIM-3, LAG-3, различных лигандов B-7, B7H3, B7H4, CHK 1- и CHK 2-киназ, BTLA, A2aR, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-бета, SIRP-альфа, TIGIT, VSIG8, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, FAS, BTNL2 и другие для применения в комбинации, описанной в настоящем документе.
В различных вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство может включать поливалентные антитела/слитый белок/конструкцию, взаимодействующие с иммунными клетками.
В одном варианте осуществления настоящего раскрытия ингибитор контрольной точки в комбинации с кристаллической формой или кристаллической солевой формой соединения 1 применяют для уменьшения или ингибирования метастазирования первичной опухоли или рака в другие участки, или образования или приживаемости метастатических опухолей или видов рака в других участках, удаленных от первичной опухоли или рака, тем самым подавляя или уменьшая рецидив опухоли или рака или прогрессирование опухоли или рака.
В дополнительном варианте осуществления настоящего раскрытия в настоящем документе предложена комбинированная терапия для лечения рака, которая включает кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму соединения 1 и ингибитор контрольной точки со способностью вызывать сильные и продолжительные иммунные ответы с повышенным терапевтическим эффектом и более контролируемой токсичностью.
В дополнительном варианте осуществления настоящего раскрытия в настоящем документе предложена комбинированная терапия для лечения рака, которая включает кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму соединения 1 и ингибитор иммунных контрольных точек. В одном варианте осуществления настоящего раскрытия предложен способ лечения рака и/или предупреждения приживаемости метастазов путем применения кристаллической формы или кристаллической солевой формы соединения 1 по настоящему изобретению, которое действует синергетически с ингибитором контрольной точки.
В дополнительных вариантах осуществления в настоящем раскрытии предложены способы для одного или нескольких из следующего:
1) уменьшения или ингибирования роста, пролиферации, подвижности или инвазивности опухолевых или раковых клеток, которые потенциально или фактически приводят к развитию метастазов;
2) уменьшения или ингибирования образования или приживаемости метастазов, возникших из первичной опухоли или рака в одном или нескольких других участках, положениях или областях, отличных от первичной опухоли или рака;
3) уменьшения или ингибирования роста или пролиферации метастазов в одном или нескольких других участках, положениях или областях, отличных от первичной опухоли или рака, после того как метастаз образовался или прижился;
4) уменьшения или ингибирования образования или приживаемости дополнительных метастазов после образования или приживаемости метастазов;
5) длительной общей выживаемости;
6) длительной выживаемости без прогрессирования; или
7) стабилизации заболевания.
Способы включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, кристаллической формы или кристаллической солевой формы соединения 1 по настоящему изобретению в комбинации с ингибитором контрольной точки, раскрываемым в настоящем документе.
В одном варианте осуществления настоящего раскрытия введение кристаллической формы или кристаллической солевой формы соединения 1 в комбинации с иммунотерапевтическим средством обеспечивает обнаруживаемое или измеримое улучшение состояния конкретного субъекта, такое как облегчение или нормализацию одного или нескольких неблагоприятных (физических) симптомов или последствий, ассоциированных с наличием клеточного пролиферативного или клеточного гиперпролиферативного нарушения, неоплазии, опухоли или рака или метастазов, т.е. терапевтическая польза или положительный эффект.
Терапевтический польза или положительный эффект представляют собой любое объективное или субъективное, проходящее, временное или долгосрочное улучшение состояния или патологии, или
- 53 044424 отложенное начало, снижение тяжести, продолжительности или частоты неблагоприятных симптомов, ассоциированных или вызванных пролиферацией клеток или клеточным гиперпролиферативным нарушением, таким как неоплазия, опухоль или рак или метастазирование. Они могут приводить к повышенной выживаемости. Удовлетворительная клиническая конечная точка способа лечения в соответствии с настоящим раскрытием достигается, например, когда имеет место постепенное или частичное снижение тяжести, продолжительности или частоты одной или нескольких сопутствующих патологий, неблагоприятных симптомов или осложнений, или ингибирования или отмены одного или нескольких физиологических, биохимических или клеточных проявлений или характеристик пролиферации клеток или клеточного гиперпролиферативного нарушения, такого как неоплазия, опухоль или рак или метастазирование. Таким образом, терапевтическая польза или улучшение может заключаться, но не ограничиваясь ими, в разрушении целевых пролиферирующих клеток (например, неоплазию, опухоли или рака или метастазов) или устранении одной или нескольких, большинства или всех патологий, неблагоприятных симптомов или осложнений, ассоциированных с пролиферацией клеток или клеточным гиперпролиферативным нарушением, таким как неоплазия, опухоль или рак или метастазирование, или связанных с ними. Однако терапевтический эффект или улучшение не обязательно должны заключаться в излечении или полном разрушении всех целевых пролиферирующих клеток (например, неоплазии, опухоли или рака или метастазов) или устранении всех патологий, неблагоприятных симптомов или осложнений, ассоциированных с пролиферацией клеток или клеточным гиперпролиферативным нарушением, таким как неоплазия, опухоль или рак или метастазирование, или связанных с ними. Например, частичное разрушение опухолевой или раковой клеточной массы или стабилизация опухолевой или раковой массы, размера или количества клеток путем ингибирования прогрессирования или обострения опухоли или рака может снизить смертность и продлить продолжительность жизни, хотя бы на несколько дней, недель или месяцев, даже если часть или основная масса опухоли или рака, размер или количество клеток сохраняются.
Конкретные неограничивающие примеры терапевтического эффекта включают уменьшение неоплазии, опухоли или рака или объема метастазов (размера или массы клеток) или количества клеток; ингибирование или предупреждение увеличения объема неоплазии, опухоли или рака (например, стабилизацию); замедление или ингибирование прогрессирования, обострения или метастазирования неоплазии, опухоли или рака; или ингибирование пролиферации, роста или метастазирования неоплазии, опухоли или рака.
В одном варианте осуществления настоящего раскрытия введение иммунотерапевтического средства в комбинированной терапии с кристаллической формой или кристаллической солевой формой соединения 1 обеспечивает обнаруживаемое или измеримое улучшение или общий ответ в соответствии с irRC (полученные на основе оценок ответа в определенный момент времени и основанные на опухолевой нагрузке), включая одно из нескольких из следующего:
(i) полное исчезновение согласно irCR всех поражений, измеримых или не подлежащих измерению, и отсутствие новых очагов (подтверждение повторной, последовательной оценкой не менее чем через 4 недели после даты первого документального подтверждения);
(ii) снижение согласно irPR опухолевой нагрузки на >50% по сравнению с исходным уровнем (подтвержденное последовательной оценкой по меньшей мере через 4 недели после первого документального подтверждения).
Необязательно любой способ, описанный в настоящем документе, может не оказывать действия немедленно. Например, за лечением может последовать увеличение количества или массы неоплазии, опухолевых или раковых клеток, но в динамике может произойти возможная стабилизация или уменьшение массы опухолевых клеток, размера или количества клеток у конкретного субъекта.
Дополнительные неблагоприятные симптомы и осложнения, ассоциированные с неоплазией, опухолью, раком и метастазированием, которые можно подавить, ослабить, уменьшить, отсрочить или предупредить, включают, например, тошноту, отсутствие аппетита, летаргию, боль и дискомфорт. Таким образом, частичное или полное уменьшение или снижение тяжести, продолжительности или частоты неблагоприятных симптомов или осложнений, ассоциированных с клеточным гиперпролиферативным нарушением, или вызванных им, улучшение качества жизни и/или благополучия субъекта, например все из повышения энергии, аппетита, психологического благополучия представляют собой конкретные неограничивающие примеры терапевтической пользы.
Таким образом, терапевтическая польза или улучшение могут также включать субъективное улучшение качества жизни субъекта, подлежащего лечению. В дополнительном варианте осуществления способ продлевает или увеличивает продолжительность жизни (выживаемость) субъекта. В другом варианте осуществления способ улучшает качество жизни субъекта.
В одном варианте осуществления введение иммунотерапевтического средства в комбинированной терапии кристаллической формой или кристаллической солевой формой соединения 1 приводит к клинически значимому улучшению одного или нескольких маркеров статуса и прогрессирования заболевания, выбранных из одного или нескольких из следующего:
(i) общей выживаемости;
- 54 044424 (ii) выживаемости без прогрессирования заболевания;
(iii) общей скорости ответа;
(iv) снижения метастатического заболевания;
(v) уровней циркулирующих опухолевых антигенов, таких как углеводный антиген 19,9 (CA19.9) и раково-эмбриональный антиген (CEA) или другие в зависимости от опухоли;
(vii) статуса питания (вес, аппетит, сывороточный альбумин);
(viii) болевого контроля или применения анальгетиков; и (ix) соотношения CRP/альбумин.
Лечение кристаллической формой или кристаллической солевой формой соединения 1 в комбинации с иммунотерапевтическим средством вызывает более сложный иммунитет, включая не только развитие врожденного иммунитета и иммунитета 1 типа, но также иммунорегуляцию, которая более эффективно восстанавливает соответствующие иммунные функции.
В различных иллюстративных способах антитело ингибитора контрольной точки (моноклональное или поликлональное, биспецифическое, триспецифическое или мультивалентное антитело/слитый белок/конструкция, взаимодействующие с иммунными клетками), направленное на молекулу контрольной точки, представляющую интерес (например, PD-1), может быть секвенировано и затем полинуклеотидная последовательность может быть клонирована в вектор для экспрессии или размножения. Последовательность, кодирующая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представляющие интерес, может сохраняться в векторе в клетке-хозяине, а затем клетка-хозяин может быть размножена и заморожена для последующего применения. Получение рекомбинантных моноклональных антител в культуре клеток можно осуществлять путем клонирования генов антител из В-клеток с помощью способов, известных в данной области техники. См., например, Tiller et al., 2008, J. Immunol. Methods, 329: 112; патент США № 7314622.
Фармацевтические композиции, содержащие кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму соединения 1 в соответствии с настоящим раскрытием, будут содержать эффективное количество кристаллической формы или кристаллической солевой формы соединения 1, иммунотерапевтического средства и/или того и другого, обычно диспергированных в фармацевтически приемлемом вспомогательном веществе. Фразы фармацевтически или фармакологически приемлемые относятся к молекулярным объектам и композициям, которые не вызывают неблагоприятных, аллергических или других нежелательных реакций при введении животному, такому как, например, человек, в зависимости от ситуации. Приготовление фармацевтической композиции, которая содержит кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму соединения 1, будет известно специалистам в данной области техники в свете настоящего раскрытия, проиллюстрированного в Remington's Pharmaceutical Sciences, 21st ed., (Lippincott, Williams and Wilkins Philadelphia, PA, 2006). Кроме того, следует понимать, что для введения животным (например, человеку) препараты должны соответствовать стандартам стерильности, пирогенности, общей безопасности и чистоты. Конкретным примером фармакологически приемлемого вспомогательного вещества для комбинированной композиции, содержащей кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму соединения 1 в смеси с иммунотерапевтическим средством, описанным в настоящем документе, является боратный буфер или стерильный солевой раствор (0,9% NaCl).
Составы иммунотерапевтического средства, например, антитела, модулятора иммунной контрольной точки, применяемого в соответствии с настоящим описанием, могут быть приготовлены для хранения путем смешивания антитела, имеющего необходимую степень чистоты, с необязательными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами или стабилизаторами, подробно описанными и проиллюстрированными в Remington's Pharmaceutical Sciences 21st ed. (Lippincott, Williams and Wilkins Philadelphia, PA, 2006), в форме лиофилизированных составов или водных растворов и/или суспензий. Приемлемые вспомогательные вещества, буферные вещества или стабилизаторы являются нетоксичными для реципиентов в применяемых дозировках и концентрациях и включают приемлемые водные и/или неводные наполнители, которые можно применять в фармацевтических составах настоящего описания, например воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и их приемлемые смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, с помощью применения веществ для покрытия, таких как лецитин, с помощью поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и с помощью применения поверхностно-активных веществ, буферных веществ, таких как фосфат, цитрат и другие органические кислоты. Антиоксиданты могут включать, например (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, цистеина гидрохлорид, натрия бисульфат, натрия метабисульфит, натрия сульфит и т.п.;
(2) маслорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), лецитин, пропилгаллат, альфатокоферол и т.п.; и
- 55 044424 (3) хелатирующие ионы металлов средства, такие как лимонная кислота, этилендиаминатетрауксусная кислота (EDTA), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.п.;
(4) консерванты (такие как октадецилдиметилбензиламмония хлорид, гексаметония хлорид, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, фенол, бутиловый или бензиловый спирт, алкилпарабены, такие как метил- или этилпарабен, пирокатехин, резорцин, циклогексанол, 3-пентанол и м-крезол);
(5) низкомолекулярные вещества (менее чем приблизительно 10 остатков).
Другие примеры фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ могут включать полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включающие глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие средства, такие как EDTA; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий, комплексы ионов металлов (например, Zn-белковые комплексы) и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN™, PLURONICS™ или полиэтиленгликоль (PEG).
В одном иллюстративном варианте осуществления фармацевтические композиции необязательно могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные субстанции, необходимые для обеспечения примерных физиологических условий, таких как корректирующие pH, буферизирующие и регулирующие тоничность средства, например натрия ацетат, натрия хлорид, калия хлорид, кальция хлорид и натрия лактат. В некоторых вариантах осуществления антитела к ингибиторам контрольных точек или их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему раскрытию готовят в составах и могут лиофилизировать перед применением в соответствии с известными из уровня техники методиками лиофилизации и растворения, в подходящем вспомогательном веществе для хранения и разведения. В одной иллюстративной фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько антител к ингибиторам контрольных точек или их антигенсвязывающий фрагмент, композицию готовят в виде стерильного, не содержащего консервантов раствора одного или нескольких антител к ингибиторам контрольных точек или их антигенсвязывающих фрагментов для внутривенного или подкожного введения. Состав может быть предоставлен либо в виде предварительно заправленного шприца-ручки для одноразового применения, либо в виде предварительно заправленного стеклянного шприца, содержащего 1 мл, для одноразового применения например, либо в виде флакона для институционального применения для одноразового применения. Предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция, содержащая антитело к ингибитору контрольной точки или его антигенсвязывающий фрагмент, была прозрачной и бесцветной, с pH приблизительно 6,9-5,0, предпочтительно с pH 6,5-5,0 и даже более предпочтительно с pH в диапазоне от приблизительно 6,0 до приблизительно 5,0. В различных вариантах осуществления составы, содержащие фармацевтические композиции, при растворении и введении субъекту могут содержать от приблизительно 500 мг до приблизительно 10 мг, или от приблизительно 400 мг до приблизительно 20 мг, или от приблизительно 300 мг до приблизительно 30 мг или от приблизительно 200 мг до приблизительно 50 мг антитела к контрольной точке или его антигенсвязывающего фрагмента на мл раствора. Иллюстративные вспомогательные вещества для инъекций или инфузии могут включать маннит, моногидрат лимонной кислоты, двухосновный дигидрат натрия фосфат, моноосновный дигидрат натрия фосфат, полисорбат 80, натрия хлорид, натрия цитрат и воду для парентерального введения, например, внутривенного, внутримышечного, внутрибрюшинного или подкожного введения.
В другом иллюстративном варианте осуществления одно или несколько иммунотерапевтических средств или их антигенсвязывающий фрагмент приготовлены для внутривенного или подкожного введения в виде стерильного водного раствора, содержащего 1-75 мг/мл или более предпочтительно приблизительно 5-60 мг/мл, или еще более предпочтительно приблизительно 10-50 мг/мл или даже более предпочтительно приблизительно 10-40 мг/мл антитела с ацетатом натрия, полисорбатом 80 и хлоридом натрия при рН в диапазоне от приблизительно 5 до 6. Предпочтительно, состав для внутривенного или подкожного введения представляет собой стерильный водный раствор, содержащий 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 мг/мл иммунотерапевтического средства, например, антитела к ингибитору иммунной контрольной точки или его антигенсвязывающего фрагмента с 20 мМ ацетата натрия, 0,2 мг/мл полисорбата 80 и 140 мМ хлорида натрия при pH 5,5. Дополнительно раствор, содержащий антитело к ингибитору контрольной точки или его антигенсвязывающий фрагмент, может содержать, среди многих других соединений, гистидин, маннит, сахарозу, трегалозу, глицин, полиэтиленгликоль, EDTA, метионин и любую их комбинацию, и многие другие соединения, известные в соответствующей области.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит следующие компоненты: 5-500 мг иммунотерапевтического средства или его антигенсвязывающего фрагмента по настоящему раскрытию, 10 мМ гистидина, 5% сахарозы и 0,01% полисорбата 80 при pH 5,8, с кристаллической формой или кристаллической солевой формой соединения 1. Эта композиция может быть представлена в виде лиофилизированного порошка. При растворении порошка в полном объеме композиция сохраняет тот же состав. В качестве альтернативы порошок может быть разведен в половине объема, в таком случае композиция содержит 10-500 мг
- 56 044424 иммунотерапевтического средства или его антигенсвязывающего фрагмента по настоящему раскрытию, мМ гистидина, 10% сахарозы и 0,02% полисорбата 80 при pH 5,8.
В одном варианте осуществления часть дозы вводят с помощью внутривенного болюса, а остаток с помощью инфузии состава с иммунотерапевтическим средством. Например, от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг, например от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, или от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг, или от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг внутривенной инъекции иммунотерапевтического средства или его антигенсвязывающего фрагмента могут быть введены в виде болюса, а остальная доза антитела может быть введена с помощью внутривенной инъекции. Предварительно определенную дозу иммунотерапевтического средства или его антигенсвязывающего фрагмента можно вводить, например, в течение периода от 1 до 2 или до 5 ч.
В дополнительном варианте осуществления часть дозы вводят с помощью подкожной инъекции и/или инфузии в виде болюса, а остаток с помощью инфузии состава иммунотерапевтического средства. В некоторых иллюстративных дозах состав иммунотерапевтического средства можно вводить подкожно в дозе от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг, например от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, или от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг, или от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг внутривенной инъекции иммунотерапевтического средства или его антигенсвязывающего фрагмента. В некоторых вариантах осуществления дозу могут вводить в виде болюса, а остаток иммунотерапевтического средства можно вводить с помощью подкожной или внутривенной инъекции. Предварительно определенную дозу иммунотерапевтического средства или его антигенсвязывающего фрагмента можно вводить, например, в течение периода от 1 до 2 или до 5 ч.
Состав в настоящем документе, также может содержать более одного активного соединения, при необходимости, для конкретного показания, подлежащего лечению, предпочтительно соединения с дополнительными видами активности не оказывают неблагоприятного воздействия друг на друга. Например, может потребоваться предоставление одного или нескольких иммунотерапевтических средств с другими специфичностями. В качестве альтернативы или в качестве дополнения композиция может содержать противовоспалительное средство, химиотерапевтическое средство, цитотоксическое средство, цитокин, средство, ингибирующее рост клеток, и/или низкомолекулярный антагонист. Такие молекулы присутствуют в надлежащей комбинации в количествах, которые эффективны для предполагаемого применения.
Составы, предназначенные для введения in vivo, должны быть стерильными или практически стерильными. Данное условие легко достижимо с помощью осуществления фильтрации через мембраны для стерильной фильтрации.
В различных вариантах осуществления иллюстративные составы фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, можно приготовить с помощью способов, общеизвестных в области получения фармацевтических составов. Как правило, такие способы приготовления могут включать стадию приведения активного ингредиента в ассоциацию с вспомогательным веществом или одним или несколькими другими вспомогательными ингредиентами, а затем, при необходимости, упаковку продукта в требуемую однодозовую или многодозовую единицу дозирования.
В некоторых вариантах осуществления композиция, содержащая кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму соединения 1, также может быть доставлена в везикуле, а иммунотерапевтическое средство может быть доставлено в том же липосомальном составе или в отдельном составе, совместимом с липосомальным составом, содержащие кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму соединения 1. В некоторых иллюстративных примерах липосома, содержащая один или несколько липосомальных поверхностных фрагментов, например, полиэтиленгликоль, антитела и фрагменты антител, которые нацелены на необходимый поверхностный антиген опухоли, рецептор, фактор роста, гликопротеин, гликолипид или неоантиген, которые селективно транспортируются в определенные клетки или органы, таким образом, усиливают таргетную доставку лекарственных средств.
В другом варианте осуществления кристаллическая форма или кристаллическая солевая форма соединения 1 может быть доставленав везикуле, в частности липосоме (см. Langer, Science, 249: 1527-1533 (1990); Treat et al., in liposomes in the therapy of infectious disease and cancer, LopezBerestein and Fidler (eds.), Liss, N.Y., p. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, там же, p. 317-327; см. в целом там же).
В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма, или кристаллическая форма соли соединения 1, или композиция, содержащая комбинацию, или композиция, содержащая иммунотерапевтическое средство, могут быть доставлены в системе с контролируемым высвобождением. В одном варианте осуществления можно применять насос (см. Langer, выше; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery, 88: 507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med., 321: 574 (1989)). В другом варианте осуществления система с контролируемым высвобождением кристаллической формы или кристаллической солевой формы соединения 1 может содержать
- 57 044424 полимерные вещества для обеспечения длительного, промежуточного, пульсирующего или альтернативного высвобождения (см. Medical applications of controlled release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled drug bioavailability, Drug product design and performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 23: 61 (1983); см. также Levy et al., Science, 228: 190 (1985); During et al., Ann. Neurol., 25: 351 (1989); Howard et al., J. Neurosurg., 71: 105 (1989)). Можно применять другие системы с контролируемым высвобождением, обсуждаемые в обзоре Langer (Science, 249: 1527-1533 (1990)).
Оптимальную концентрацию активного(ых) ингредиента(ов) в выбранной среде можно определять эмпирически, в соответствии с хорошо известными квалифицированному специалисту процедурами, и она будет зависеть от требуемого первичного фармацевтического состава и принятого способа применения.
В настоящем раскрытии также предложена фармацевтическая упаковка или набор, содержащие один или несколько контейнеров, наполненных одним или несколькими ингредиентами фармацевтических композиций по настоящему раскрытию, которые в минимальном случае будут содержать кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму соединения 1 и одно или нескольких антител к ингибитору контрольной точки или их антигенсвязывающий фрагмент, описанные в настоящем документе. В других вариантах осуществления набор может содержать один или несколько дополнительных контейнеров, предоставляющих фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, например разбавитель. В одном варианте осуществления набор может содержать по меньшей мере один контейнер, причем контейнер может содержать кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму соединения 1, антитело к ингибитору контрольной точки или его антигенсвязывающий фрагмент по настоящему раскрытию. Набор также может содержать ряд инструкций по приготовлению и введению конечной фармацевтической композиции субъекту, нуждающемуся в этом, для лечения заболевания или нарушения, опосредованных молекулой контрольной точки.
В некоторых вариантах осуществления настоящего раскрытия иммунотерапевтическое средство представляет собой популяцию иммунных клеток, которую можно вводить в комбинации с кристаллической формой или кристаллической солевой формой соединения 1 для лечения субъекта, страдающего раком. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой популяцию иммунных клеток, таких как лейкоциты (ядерные лейкоциты), содержащие (например, экспрессирующие) рецептор, который связывается с антигеном, представляющим интерес. Лейкоцит по настоящему раскрытию может представлять собой, например, нейтрофил, эозинофил, базофил, лимфоцит или моноцит. В некоторых вариантах осуществления лейкоцит представляет собой лимфоцит. Примеры лимфоцитов включают Т-клетки, В-клетки, естественные клетки-киллерные (NK) или NKT-клетки. В некоторых вариантах осуществления Т-клетка представляет собой CD4+ Th (Т-хелперную) клетку, CD8+ цитотоксическую Т-клетку, γδT-клетку или регуляторную (супрессорную) Т-клетку. В некоторых вариантах осуществления иммунная клетка представляет собой дендритную клетку.
Иммунные клетки по настоящему раскрытию, в некоторых вариантах осуществления, генетически сконструированы для экспрессии антигенсвязывающего рецептора. Клетка считается сконструированной, если она содержит сконструированную (экзогенную) нуклеиновую кислоту. Сконструированные нуклеиновые кислоты по настоящему раскрытию могут быть введены в клетку с помощью любого известного (например, стандартного) способа. Например, сконструированная нуклеиновая кислота может быть введена в клетку с помощью электропорации (см., например, Heiser W.C., Transcription Factor Protocols: Methods in Molecular Biology™, 2000, 130: 117-134), химической (например, с помощью фосфата кальция или липида) трансфекции (см., например, Lewis W. H. et al., Somatic Cell Genet. 1980 May; 6(3): 333-47; Chen C. et al., Mol. Cell Biol., 1987 August, 7(8): 2745-2752), слияния с бактериальными протопластами, содержащими рекомбинантные плазмиды (см., например, Schaffner W., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1980 April, 77(4): 2163-7), микроинъекции очищенной ДНК непосредственно в ядро клетки (см., например, Capecchi M.R., Cell, 1980 November, 22 (2, pt 2): 479-88) или ретровирусной трансдукции.
В некоторых аспектах настоящего раскрытия предложен подход на основе адаптивных клеток, который включает выделение иммунных клеток (например, Т-клеток) от субъекта, страдающего раком, генную инженерию иммунных клеток (например, для экспрессии антигенсвязывающего рецептора, такого как химерный антигенный рецептор), экспансию клеток ex vivo и затем повторное введение иммунных клеток субъекту. Этот способ приводит к большему количеству сконструированных иммунных клеток у субъекта по сравнению с тем, что может быть достигнуто с помощью обычных способов доставки генов и вакцинации. В некоторых вариантах осуществления иммунные клетки выделяют от субъекта, экспандируют ex vivo без генетической модификации и затем повторно вводят субъекту.
Иммунные клетки по настоящему раскрытию содержат рецепторы, которые связываются с антигенами, такими как антиген, кодируемый экзогенно доставленной нуклеиновой кислотой, предложенными в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления лейкоцит
- 58 044424 модифицирован (например, генетически модифицирован) для экспрессии рецептора, который связывается с антигеном. Рецептор может представлять собой, в некоторых вариантах осуществления, встречающийся в природе антигенный рецептор (обычно экспрессируемый на иммунной клетке), рекомбинантный антигенный рецептор (обычно не экспрессируемый на иммунной клетке) или химерный антигенный рецептор (CAR). Встречающиеся в природе и рекомбинантные антигенные рецепторы, охватываемые настоящим раскрытием, включают Т-клеточные рецепторы, В-клеточные рецепторы, NK-клеточные рецепторы, NKT-клеточные рецепторы и рецепторы дендритных клеток. Химерный антигенный рецептор относится к искусственному рецептору иммунных клеток, который сконструирован для распознавания и связывания антигена, экспрессируемого опухолевыми клетками. Как правило, CAR конструируется для Т-клетки и представляет собой химеру из сигнального домена Т-клеточного рецепторного (TcR) комплекса и антигенраспознающего домена (например, одноцепочечный фрагмент (scFv) антитела) (Enblad et al., Human Gene Therapy, 2015, 26(8): 498-505), раскрытие которой включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий рецептор представляет собой химерный антигенный рецептор (CAR). Т-клетка, которая экспрессирует CAR, называется CAR Т-клеткой. CAR Т-клеточный рецептор в некоторых вариантах осуществления содержит сигнальный домен Т-клеточного рецепторного (TcR) комплекса и антигенраспознающий домен (например, одноцепочечный фрагмент (scFv) антитела) (Enblad et al., Human Gene Therapy, 2015, 26(8): 498-505), раскрытие которой включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
Существует четыре поколения CAR, каждое из которых содержит разные компоненты. CAR первого поколения присоединяют scFv, полученный из антител, к внутриклеточному сигнальному домену CD3-дзета (дзета или z) Т-клеточного рецептора посредством шарнирных и трансмембранных доменов. CAR второго поколения содержат дополнительный домен, например CD28, 4-1BB (41BB) или ICOS, для обеспечения костимулирующего сигнала. CAR третьего поколения содержат два костимулирующих домена, слитых с цепью CD3-дзета TcR. Костимулирующие домены третьего поколения могут содержать, например, комбинацию CD3z, CD27, CD28, 4-1BB, ICOS или OX40. CAR в некоторых вариантах осуществления содержат эктодомен (например, CD3), обычно происходящий из одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv), шарнира, трансмембранного домена и эндодомена с одним (первое поколение), двумя (второе поколение) или тремя (третье поколение) сигнальными доменами, происходящими из CD3Z и/или костимулирующих молекул (Maude et al., Blood, 2015, 125(26): 4017-4023; Kakarla and Gottschalk, Cancer J., 2014, 20(2): 151-155), раскрытие которых включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
В некоторых вариантах осуществления химерный антигенный рецептор (CAR) представляет собой Т-клетку, перенаправленную для универсального уничтожения цитокинов (TRUCK), также известную как CAR четвертого поколения. TRUCK представляют собой CAR-перенаправленные Т-клетки, используемые в качестве носителей для продуцирования и высвобождения трансгенного цитокина, который накапливается в целевой ткани, например, в целевой опухолевой ткани. Трансгенный цитокин высвобождается при воздействии CAR на мишень. Клетки TRUCK могут депонировать различные терапевтические цитокины в мишени. Это может приводить к терапевтическим концентрациям в целевом участке и устранять системную токсичность.
CAR обычно различаются по своим функциональным свойствам. Сигнальный домен CD3-дзета Т-клеточного рецептора при вовлечении активирует и индуцирует пролиферацию Т-клеток, но может приводить и к анергии (отсутствию реакции защитных механизмов организма, что приводит к прямой индукции толерантности периферических лимфоцитов). Лимфоциты считаются анергическими, если они не отвечают на определенный антиген. Добавление костимулирующего домена в CAR второго поколения улучшало репликативную способность и устойчивость модифицированных Т-клеток. Аналогичные противоопухолевые эффекты наблюдаются in vitro в случае CAR CD28 или 4-1BB, однако доклинические исследования in vivo показывают, что CAR 4-1BB могут вызывать более высокую пролиферацию и/или устойчивость. Клинические испытания показывают, что оба этих CAR второго поколения способны индуцировать значительную пролиферацию Т-клеток in vivo, но CAR, содержащие костимулирующий домен 4-1BB, по-видимому, сохраняются дольше. Для повышения эффективности CAR третьего поколения объединяют несколько сигнальных доменов (костимулирующих). CAR четвертого поколения дополнительно модифицированы конститутивной или индуцибельной кассетой экспрессии трансгенного цитокина, который высвобождается CAR T-клеткой для модуляции T-клеточного ответа. См., например, Enblad et al., Human Gene Therapy, 2015, 26(8): 498-505; Chmielewski and Hinrich, Expert Opinion on Biological Therapy, 2015, 15(8): 1145-1154, раскрытия которых включены в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
В некоторых вариантах осуществления иллюстративное иммунотерапевтическое средство представляет собой химерный антигенный рецептор CAR первого поколения. В некоторых вариантах осуществления химерный антигенный рецептор представляет собой CAR второго поколения. В некоторых вариантах осуществления химерный антигенный рецептор представляет собой CAR третьего поколения. В некоторых вариантах осуществления химерный антигенный рецептор представляет собой
- 59 044424
CAR четвертого поколения или Т-клетку, перенаправленную для универсального уничтожения цитокинов (TRUCK).
В некоторых вариантах осуществления химерный антигенный рецептор (CAR) содержит внеклеточный домен, содержащий антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и цитоплазматический домен. В некоторых вариантах осуществления CAR является полностью человеческим. В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен CAR является специфичным для одного или нескольких антигенов. В некоторых вариантах осуществления спейсерный домен или шарнирный домен расположен между внеклеточным доменом (содержащим антигенсвязывающий домен) и трансмембранным доменом CAR или между цитоплазматическим доменом и трансмембранным доменом CAR. Спейсерный домен относится к любому олигопептиду или полипептиду, который выполняет функцию связывания трансмембранного домена с внеклеточным доменом и/или цитоплазматическим доменом в полипептидной цепи. Шарнирный домен относится к любому олигопептиду или полипептиду, который функционирует для обеспечения гибкости CAR или его доменов или для предупреждения стерического затруднения CAR или его доменов. В некоторых вариантах осуществления спейсерный домен или шарнирный домен может содержать до 300 аминокислот (например, от 10 до 100 аминокислот или от 5 до 20 аминокислот). В некоторых вариантах осуществления один или несколько спейсерных доменов могут быть включены в другие области CAR.
В некоторых вариантах осуществления CAR по настоящему раскрытию содержит антигенсвязывающий домен, такой как одноцепочечный Fv (scFv), специфичный в отношении опухолевого антигена. Выбор связывающего домена зависит от типа и количества лигандов, которые определяют поверхность целевой клетки. Например, антигенсвязывающий домен может быть выбран для распознавания лиганда, который выступает в качестве маркера клеточной поверхности на целевых клетках, ассоциированных с конкретным патологическим состоянием, таким как рак или аутоиммунное заболевание. Таким образом, примеры маркеров клеточной поверхности, которые могут выступать в качестве лигандов для антигенсвязывающего домена в CAR по настоящему раскрытию, включают маркеры, ассоциированные с раковыми клетками и/или другими формами патологических клеток. В некоторых вариантах осуществления CAR разработан для нацеливания на опухолевый антиген, представляющий интерес, посредством разработки необходимого антигенсвязывающего домена, который специфично связывается с антигеном на клетке опухоли, кодированной сконструированной нуклеиновой кислотой, предложенной в настоящем документе.
Антигенсвязывающий домен (например, scFv), который специфически связывается с мишенью или эпитопом, является термином, понятным в данной области техники, и способы для определения такого специфического связывания также известны в данной области. Указано, что молекула демонстрирует специфическое связывание, если она реагирует или ассоциируется более часто, более быстро, более длительно и/или с большей аффинностью с конкретным целевым антигеном, чем с альтернативными мишенями. Антигенсвязывающий домен (например, scFv), который специфически связывается с первым целевым антигеном, может специфически связываться со вторым целевым антигеном, или не может связываться с ним. Таким образом, специфическое связывание не обязательно требует исключительного связывания (несмотря на то что может его включать).
В некоторых вариантах осуществления иммунные клетки, экспрессирующие CAR, генетически модифицированы для распознавания нескольких мишеней или антигенов, что обеспечивает распознавание профилей экспрессии уникальной мишени или антигена на опухолевых клетках. Примеры CAR, которые могут связываться с несколькими мишенями, включают CAR с разделенным сигналом, которые ограничивают полную активацию иммунных клеток относительно опухолей, экспрессирующих несколько антигенов; тандемные CAR (TanCAR), которые содержат внеклеточные домены с двумя scFv; и универсальные CAR внеклеточного домена, которые вводят авидин или специфический к флуоресцеин-изотиоцианату (FITC) scFv для распознавания опухолевых клеток, которые были инкубированы с меченными моноклональными антителами (Mab).
CAR считают биспецифическим, если он распознает два отдельных антигена (имеет два отельных распознающих антиген домена). В некоторых вариантах осуществления биспецифический CAR включает два отдельных домена для распознавания антигенов, присутствующих в тандеме на одном трансгенном рецепторе (называемом TanCAR; см., например, Grada Z. et al., Molecular Therapy Nucleic Acids, 2013; 2: e105, включенную в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме). Таким образом, в некоторых вариантах осуществления способы включают доставку в опухоль комбинации, содержащей кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму соединения 1 и иммунотерапевтического средства, причем иммунотерапевтическое средство представляет собой сконструированную нуклеиновую кислоту, которая кодирует антиген, или доставку в опухоль сконструированной нуклеиновой кислоты, которая вызывает экспрессию аутоантигена, и доставку в опухоль иммунной клетки, экспрессирующей биспецифический CAR, который связывается с двумя антигенами, один из которых кодирован сконструированной нуклеиновой кислотой.
В некоторых вариантах осуществления CAR представляет собой антиген-специфический ингибирующий CAR (iCAR), который можно применять, например, во избежание внеопухолевой
- 60 044424 токсичности (Fedorov, V.D. et al., Sci. Transl. Med., опубликовано онлайн 11 декабря 2013 г., включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме). iCAR содержат антиген-специфический ингибирующий рецептор, например, для блокирования неспецифической иммуносупрессии, которая может быть следствием экстра-экспрессии целевой опухоли. iCAR могут быть основаны, например, на ингибирующих молекулах CTLA-4 или PD-1. В некоторых вариантах осуществления данные iCAR блокируют T-клеточные ответы от T-клеток, активированных либо их эндогенным T-клеточным рецептором, либо активирующим CAR. В некоторых вариантах осуществления данный эффект ингибирования является временным.
В некоторых вариантах осуществления CAR можно применять в переноса адоптивных клеток, причем иммунные клетки удаляют у субъекта и модифицируют таким образом, что они экспрессируют рецепторы, специфические к антигену, например, опухоль-специфическому антигену. Модифицированные иммунные клетки, которые затем могут распознавать и уничтожать раковые клетки, повторно вводят субъекту (Pule et al., Cytotherapy, 2003, 5(3): 211-226; Maude et al., Blood, 2015, 125(26): 4017-4023, каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме).
В соответствии с другими аспектами данного раскрытия, антигенный компонент опухоли в вакцине по настоящему изобретению представляет собой любой природный или синтетический ассоциированный с опухолью белок или пептид, или комбинацию ассоциированных с опухолью белков и/или пептидов, или гликопротеинов или гликопептидов. В других аспектах антигенный компонент может быть специфическим для пациента или общим для многих или большинства пациентов с определенным типом рака. В соответствии с одним аспектов антигенный компонент состоит из клеточного лизата, полученного из опухолевой ткани, удаленной у пациента, подлежащего лечению. В другом аспекте лизат может быть сконструирован или синтезирован из экзосомы, полученной из опухолевой ткани. В другом аспекте антигенный компонент состоит из клеточного лизата, полученного из опухолевой ткани, экстрагированного из одного или нескольких не состоящих в родстве индивидов или из опухолевых клеточных линий.
В различных вариантах осуществления иллюстративное иммунотерапевтическое средство содержит одну или несколько противораковых вакцин для применения в комбинации с кристаллической формой или кристаллической солевой формой соединения 1. Ассоциированный с опухолью антигенный компонент вакцины может быть произведен посредством любой из различных хорошо известных методик. Для отдельных белковых компонентов антигенный белок выделяют из опухолевой ткани или опухолевой клеточной линии посредством стандартных хроматографических способов, таких как высокоэффективная жидкостная хроматография или аффинная хроматография или, в качестве альтернативы, его синтезируют посредством стандартной технологии рекомбинантной ДНК в подходящей экспрессионной системы, такой как E.coli, дрожжи или растения. Ассоциированный с опухолью антигенный белок затем очищают от экспрессионной системы посредством стандартных хроматографических способов. В случае пептидных антигенных компонентов, обычно их получают посредством стандартного автоматизированного синтеза. Белки и пептиды могут быть модифицированы посредством добавления аминокислот, липидов и других средств для улучшения их введения в систему доставки вакцины (например, многослойная липосома). Для ассоциированного с опухолью антигенного компонента, полученного из собственной опухоли пациента, или опухолей других индивидов, или клеточных линий, опухолевую ткань или одну суспензию клеток, полученную из опухолевой ткани, обычно гомогенизируют в подходящем буфере. Гомогенат также может быть разделен на фракции, например, посредством центрифугирования, для выделения конкретных клеточных компонентов, таких как клеточные мембраны или растворимый материал. Опухолевый материал можно применять непосредственно, или ассоциированные с опухолью антигены можно экстрагировать для введения в вакцину с использованием буфера, содержащего низкую концентрацию подходящего средства, такого как детергент. Примером подходящего детергента для экстракции антигенных белков из опухолевой ткани, опухолевых клеток и опухолевых клеточных мембран является дигептаноил фосфатидилхолин. Экзосомы, образованные из опухолевой ткани или опухолевых клеток, независимо от того, являются ли они аутологичными или гетерологичными пациенту, можно применять для антигенного компонента для введения в вакцину или в качестве исходного материала для экстракции ассоциированных с опухолью антигенов.
В некоторых вариантах осуществления данного раскрытия комбинированная терапия включает кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму соединения 1 в комбинации с иммунотерапевтическим средством, представляющим собой противораковую вакцину. В различных примерах противораковая вакцина включает по меньшей мере один ассоциированный с опухолью антиген, по меньшей мере один иммуностимулятор и необязательно по меньшей мере одно клеточное иммунотерапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления иммуностимулирующий компонент в противораковой вакцине по настоящему раскрытию представляет собой какой-либо модификатор биологического ответа (BRM), способный усиливать терапевтическую эффективность противораковой вакцины для индукции гуморального и клеточного иммунных ответов против раковых клеток у пациента. В соответствии с одним аспектом иммуностимулятор представляет собой цитокин
- 61 044424 или комбинацию цитокинов. Примеры таких цитокинов включают интерфероны, такие как IFN-гамма, интерлейкины, такие как IL-2, IL-15 и IL-23, колониестимулирующие факторы, такие как M-CSF и GM-CSF, и факторы некроза опухоли. В соответствии с другим аспектом иммуностимулирующий компонент раскрытой противораковой вакцины включает одно или несколько иммуностимулирующих средств адъювантного типа, такие как агонисты толлподобных рецепторов APC или костимулирующие/мембранные белки клеточной адгезии, с иммуностимулирующими цитокинами или без них. Примеры агонистов толлподобных рецепторов включают липид A и CpG и костимулирующие/адгезионные белки, такие как CD80, CD86 и ICAM-1.
В некоторых вариантах осуществления иммуносимулятор выбран из группы, включающей IFN-гамма (IFN-γ), IL-2, IL-15, IL-23, M-CSF, GM-CSF, фактор некроза опухоли, липид A, CpG, CD80, CD86 и ICAM-1, или их комбинации. В соответствии с другими аспектами клеточное иммунотерапевтическое средство выбрано из группы, включающей дендритные клетки, Т-лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, модифицированные химерным антигенным рецептором эффекторные Т-клетки, направленные на тип опухоли пациента, B лимфоциты, естественные клетки-киллеры, клетки костного мозга и любые другие клетки иммунной системы пациента или их комбинации. В одном аспекте иммуносимулятор противораковой вакцины включает один или несколько цитокинов, таких как интерлейкин 2 (IL-2), GM-CSF, M-CSF и интерферон-гамма (IFN-γ), один или несколько агонистов толлподобных рецепторов и/или адъювантов, таких как монофосфориловый липид A, липид A, липидный конъюгат мурамилдипептида (MDP) и двухцепочечная РНК, или один или несколько костимулирующих мембранных белков и/или белков клеточной адгезии, таких как CD80, CD86 и ICAM-1, или любую комбинацию перечисленного выше. В одном аспекте противораковая вакцина включает иммуносимулятор, который представляет собой цитокин, выбранный из группы, включающей интерлейкин 2 (IL-2), GM-CSF, M-CSF и интерферон-гамма (IFN-γ). В другом аспекте противораковая вакцина включает иммуносимулятор, который представляет собой агонист толлподобных рецепторов и/или адъювант выбранный из группы, включающей монофосфориловый липид A, липид A и липидный конъюгат мурамилдипептида (MDP) и двухцепочечную РНК. В другом аспекте противораковая вакцина включает иммуносимулятор, который представляет собой костимулирующий мембранный белок и/или белок клеточной адгезии, выбранный из группы, включающей CD80, CD86 и ICAM-1.
В различных вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство может включать противораковую вакцину, причем противораковая вакцина вводит любой опухолевый антиген, которые можно потенциально применять для конструкции слитого белка по настоящему изобретению и, в частности, следующее:
(a) раково-тестикулярные антигены, в том числе NY-ESO-1, SSX2, SCP1, а также RAGE, BAGE, GAGE и полипептиды семейства MAGE, например GAGE-1, GAGE-2, MAGE-1 MAGE-2, MAGE-3, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6 и MAGE-12, которые можно применять, например, для нацеливания на меланому, опухоли легкого, головы и шеи, NSCLC, молочной железы, желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря;
(b) мутированные антигены, в том числе p53, связанные с различными солидными опухолями, наприме, колоректальный рак, рак легких, головы и шеи; p21/Ras, связанный, например, с меланомой, раком поджелудочной железы и колоректальным раком; CDK4, связанный, например, с меланомой; MUM1, связанный, например, с меланомой; каспаза-8, связанная, например, с раком головы и шеи; CIA 0205, связанный, например, с раком мочевого пузыря; HLA-A2-R1701, бета-катенин, связанный, например, с меланомой; TCR, связанный, например, с T-клеточной неходжкинской лимфомой; BCR-abl, связанный, например, с хроническим миелогенным лейкозом; триозофосфатизомераза; KIA 0205; CDC-27 и LDLR-FUT;
(c) сверхэкспрессированные антигены, в том числе галектин 4, связанный, например, с колоректальным раком; галектин 9, связанный, например, с болезнью Ходжкина; протеиназа 3, связанная, например, с хронический миелогенный лейкоз; WT 1, связанный, например, с различными лейкозами; карбоангидраза, связанная, например, с раком почки; альдолаза A, связанная, например, с раком легкого; PRAME, связанный, например, с меланомой; HER-2/neu, связанный, например, с раком молочной железы, толстой кишки, легкого и яичника; маммаглобин, альфа-фетопротеин, связанный, например, с гепатомой; KSA, связанный, например, с колоректальным раком; гастрин, связанный, например, с раком поджелудочной железы и пищевода; каталитический белок теломеразы, MUC-1, связанный, например, с раком молочной железы и яичника; G-250, связанный, например, с почечноклеточной карциномой; p53 связанный, например, с раком молочной железы, толстого кишечника; и раково-эмбриональный антиген, связанный, например, с раком молочной железы, раком легкого, и видами рака желудочно-кишечного тракта, такими как колоректальный рак;
(d) общие антигены, в том числе меланомно-меланоцитарные дифференцировочные антигены, такие как MART-1/Melan A; gpl00; MC1R; рецептор меланоцитостимулирующего гормона; тирозиназа; связанный с тирозиназой белок-1/TRP1 и связанный с тирозиназой белок-2/TRP2, связанный, например, с меланомой;
- 62 044424 (e) ассоциированные с предстательной железой антигены, в том числе PAP, PSA, PSMA, PSH-P1,
PSM-P1, PSM-P2, связанные, например, с раком предстательной железы;
(f) идиотипы иммуноглобулинов, ассоциированные с миеломой и В-клеточными лимфомами.
В некоторых вариантах осуществления один или несколько TAA может быть выбран из pi 5, Hom/Mel-40, H-Ras, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, антигенов вируса Эпштейна-Барр, EBNA, антигенов папиломавируса человека (HPV), в том числе E6 и E7, антигены вируса B и C, антигены лимфотропного Т-клеточного вируса, TSP-180, pl85erbB2, pl 80erbB-3, c-met, mn-23H1, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, pi 6, TAGE, PSCA, CT7, 43-9F, 5T4, 791 Tgp72, бета-HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3 (CA 27.29/BCAA), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, CD68/KP1, CO-029, FGF-5, Ga733 (EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB/70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90 (связывающий Mac-2 белок/связанный с циклофилином C белок), TAAL6, TAG72, TLP, TPS или любой их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии представлена кристаллическая форма или кристаллическая солевая форма соединения 1 для применения в комбинации с противораковой вакциной, которая может включать опухолевый антиген, содержащий всю аминокислотную последовательность, ее часть или конкретные иммуногенные эпитопы человеческого белка.
В различных вариантах осуществления иллюстративное иммунотерапевтическое средство может включать mRNA, пригодную для кодирования любых одного или несколько указанных выше раковых антигенов, пригодных для синтеза противораковой вакцины. В некоторых иллюстративных вариантах осуществления противораковая вакцина на основе mRNA может обладать одним или несколько из следующих свойств:
a) mRNA, кодирующая каждый раковый антиген, перемежается чувствительными к расщеплению сайтами;
b) mRNA, кодирующая каждый раковый антиген, связана напрямую друг с другом без линкера;
c) mRNA, кодирующая каждый раковый антиген, связана друг с другом одним нуклеотидным линкером;
d) каждый раковый антиген включает 20-40 аминокислот и центрально расположенную мутацию SNP;
e) по меньшей мере 40% раковых антигенов обладают наивысшей аффинностью к молекулам MHC класса I от субъекта;
f) по меньшей мере 40% раковых антигенов обладают наивысшей аффинностью к молекулам MHC класса II от субъекта;
g) по меньшей мере 40% раковых антигенов имеют прогнозируемую аффинность связывания IC> 500 нМ для HLA-A, HLA-B и/или DRB1;
h) mRNA кодирует от 1 до 15 раковых антигенов;
i) 10-60% раковых антигенов имеют аффинность связывания с MHC класса I и 10-60% раковых антигенов имеют аффинность связывания с MHC класса II; и/или
j) mRNA, кодирующая раковые антигены, устроена так, что раковые антигены упорядочены для сведения к минимуму псевдоэпитопов.
В различных вариантах осуществления комбинацию, содержащую кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму соединения 1 и иммунотерапевтическое средство, представляющее собой противораковую вакцину, раскрытую в настоящем документе, можно применять для недопустимого иммунного ответа у субъекта против ракового антигена. Способ включает введение субъекту РНК-вакцины, содержащей по меньшей мере один полинуклеотид РНК, имеющий открытую рамку считывания, по меньшей мере кодирующую один антигенный полипептид или его иммуногенный фрагмент, тем самым вызывая у субъекта иммунный ответ, специфичный к антигенному полипептиду или его иммуногенному фрагменту, в комбинации с введением кристаллической формы или кристаллической солевой формы соединения 1 либо в той же композиции, либо в отдельной композиции, вводимых одновременно или последовательно, причем титр антиантигенного полипептидного антитела у субъекта увеличивается после вакцинации по сравнению с титром антиантигенного полипептидного антитела у субъекта, вакцинированного профилактически эффективной дозой традиционной вакцины против рака. Антитело к антигенному полипептиду представляет собой сывороточное антитело, которое специфически связывается с антигенным полипептидом.
Профилактически эффективная доза представляет собой терапевтически эффективную дозу, которая предотвращает развитие рака на клинически приемлемом уровне. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективная доза представляет собой дозу, указанную во вкладыше к упаковке вакцины. Используемая в настоящем документе традиционная вакцина относится к вакцине, отличной от mRNA-вакцин по настоящему изобретению. Например, традиционная вакцина включает без ограничения вакцины против живых микроорганизмов, вакцины с убитыми микроорганизмами, субъединичные вакцины, белок-антиген-вакцины, ДНК-вакцины и т.п. В иллюстративных вариантах осуществления традиционная вакцина представляет собой вакцину, которая получила одобрение регулирующих органов и/или зарегистрирована национальным органом по регулированию
- 63 044424 лекарственных средств, например Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в США или Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA).
В некоторых вариантах осуществления титр антител против антигенного полипептида у субъекта увеличивается с 1 log до 10 log после вакцинации по сравнению с титром антител против антигенного полипептида у субъекта, вакцинированного профилактически эффективной дозой традиционной вакцины против рака. В некоторых вариантах осуществления титр антител против антигенного полипептида у субъекта увеличивается до 1 log после вакцинации по сравнению с титром антител против антигенного полипептида у субъекта, вакцинированного профилактически эффективной дозой традиционной вакцины против рака. В некоторых вариантах осуществления титр антител против антигенного полипептида у субъекта увеличивается до 2 log после вакцинации по сравнению с титром антител против антигенного полипептида у субъекта, вакцинированного профилактически эффективной дозой традиционной вакцины против рака.
В аспектах настоящего изобретения представлены нуклеиновые кислотные вакцины, содержащие один или несколько полинуклеотидов РНК, имеющих открытую рамку считывания, кодирующую первый антигенный полипептид, при этом полинуклеотид РНК присутствует в составе для введения in vivo хозяину, что обеспечивает титр антител, превышающий критерий серопротекции для первого антигена для приемлемого процента людей. В некоторых вариантах осуществления титр антител, продуцируемых вакцинами mRNA по настоящему изобретению, представляет собой титр нейтрализующих антител. В некоторых вариантах осуществления титр нейтрализующих антител больше, чем у белковой вакцины. В других вариантах осуществления титр нейтрализующих антител, продуцируемых вакцинами mRNA по настоящему изобретению, больше, чем у вакцины с адъювированным белком. В других вариантах осуществления титр нейтрализующих антител, продуцируемых mRNA-вакцинами по настоящему изобретению, составляет 1000-10000, 1200-10000, 1400-10000, 1500-10000, 1000-5000, 1000-4000, 1800-10000, 2000-10000, 2000-5000, 2000-3000, 2000-4000, 3000-5000, 3000-4000 или 2000-2500. Титр нейтрализации обычно выражается как максимальное разведение сыворотки, необходимое для достижения 50% уменьшения количества бляшек.
В предпочтительных аспектах иммунотерапевтические средства на основе РНК-вакцины по настоящему раскрытию (например, mRNA-вакцины) продуцируют профилактически и/или терапевтически эффективные уровни, концентрации и/или титры антиген-специфических антител в крови или сыворотке вакцинированного субъекта. Как определено в настоящем документе, термин титр антител относится к количеству антиген-специфического антитела, продуцируемого у субъекта, например, у человека. В иллюстративных вариантах осуществления титр антител выражается как величина, обратная наибольшему разведению (в серийном разведении), которое все еще обеспечивает положительный результат. В иллюстративных вариантах осуществления титр антител определяют или измеряют посредством иммуноферментного анализа (ELISA). В иллюстративных вариантах осуществления титр антител определяют или измеряют посредством анализа нейтрализации, например, посредством анализа микронейтрализации. В некоторых аспектах измерение титра антител выражается как соотношение, например 1:40, 1:100 и т.п.
В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения эффективная вакцина обеспечивает титр антител более 1:40, более 1:100, более 1:400, более 1:1000, более 1:2000, более 1:3000, больше 1:4000, больше 1:500, больше 1:6000, больше 1:7500, больше 1:10000. В иллюстративных вариантах осуществления титр антител продуцируется или достигается через 10 дней после вакцинации, через 20 дней после вакцинации, через 30 дней после вакцинации, через 40 дней после вакцинации или через 50 или более дней после вакцинации. В иллюстративных вариантах осуществления титр продуцируется или достигается после введения субъекту разовой дозы вакцины. В других вариантах осуществления титр создается или достигается после нескольких доз, например, после первой и второй дозы (например, бустерной дозы). В иллюстративных аспектах изобретения антиген-специфические антитела измеряются в единицах мкг/мл или измеряются в единицах МЕ/л (международных единиц на литр) или мМЕ/мл (международных миллиединиц на мл). В иллюстративных вариантах осуществления изобретения эффективная вакцина обеспечивает более 0,5 мкг/мл, более 0,1 мкг/мл, более 0,2 мкг/мл, более 0,35 мкг/мл, более 0,5 мкг/мл, более 1 мкг/мл, более 2 мкг/мл, более 5 мкг/мл или более 10 мкг/мл. В иллюстративных вариантах осуществления изобретения эффективная вакцина обеспечивает более 10 мМЕ/мл, более 20 мМЕ/мл, более 50 мМЕ/мл, более 100 мМЕ/мл, более 200 мМЕ/мл, более 500 мМЕ/мл или более 1000 мМЕ/мл. В иллюстративных вариантах осуществления уровень или концентрация антител продуцируются или достигаются через 10 дней после вакцинации, через 20 дней после вакцинации, через 30 дней после вакцинации, через 40 дней после вакцинации или через 50 или более дней после вакцинации. В иллюстративных вариантах осуществления уровень или концентрация продуцируется или достигается после введения одной дозы вакцины. В других вариантах осуществления уровень или концентрация продуцируется или достигается после нескольких доз, например после первой и второй дозы (например, бустерной дозы). В иллюстративных вариантах осуществления уровень или концентрация антител определяют или измеряют посредством ферментсвязанного иммуносорбентного
- 64 044424 исследования (ELISA). В иллюстративных вариантах осуществления уровень или концентрация антител определяют или измеряют посредством анализа нейтрализации, например, посредством анализа микронейтрализации. Также предусмотрены вакцины с нуклеиновой кислотой, содержащие один или несколько полинуклеотидов РНК, имеющих открытую рамку считывания, кодирующую первый антигенный полипептид или конкатемерный полипептид, где полинуклеотид РНК присутствует в составе для введения in vivo хозяину для выработки более длительно сохраняющегося высокого титра антител, чем титр антител, вызванный mRNA-вакциной, содержащей стабилизирующий элемент, или составленной с адъювантом и кодирующей первый антигенный полипептид. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид РНК составлен для продуцирования нейтрализующих антител в течение одной недели после однократного введения. В некоторых вариантах осуществления адъювант выбран из катионного пептида и иммуностимулирующей нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления катионный пептид представляет собой протамин.
Иммунотерапевтические средства, содержащие вакцину на основе нуклеиновой кислоты, содержащей один или более полинуклеотидов РНК с открытой рамкой считывания, содержащей по меньшей мере одну химическую модификацию или необязательно не содержащей нуклеотидную модификацию, открытую рамку считывания, кодирующую первый антигенный полипептид или конкатемерный полипептид, причем полинуклеотид РНК присутствует в составе для введения in vivo хозяину, так что уровень экспрессии антигена в хозяине значительно превышает уровень экспрессии антигена, продуцируемый mRNA-вакциной, содержащей стабилизирующий элемент или содержащей адъювант и кодирующей первый антигенный полипептид.
В других аспектах представлены вакцины на основе нуклеиновой кислоты, содержащие один или несколько полинуклеотидов РНК, имеющих открытую рамку считывания, содержащую по меньшей мере одну химическую модификацию или необязательно не содержащую нуклеотидную модификацию, открытую рамку считывания, кодирующую первый антигенный полипептид или конкатемерный полипептид, при этом вакцина имеет менее в 10 раз меньше полинуклеотида РНК, чем требуется для немодифицированной mRNA-вакцины для получения эквивалентного титра антител. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид РНК присутствует в дозировке 25-100 мкг.
В аспектах настоящего изобретения также представлена единица применения вакцины, включающая от 10 до 400 мкг одного или нескольких полинуклеотидов РНК, имеющих открытую рамку считывания, содержащую не менее одной химической модификации или необязательно не содержащую модификацию нуклеотидов, причем открытая рамка считывания кодирует первый антигенный полипептид или конкатемерный полипептид и фармацевтически приемлемый эксципиент, составленный для доставки субъекту-человеку. В некоторых вариантах осуществления вакцина дополнительно содержит катионную липидную наночастицу.
Аспекты настоящего изобретения относятся к способам создания, поддержания или восстановления антигенной памяти к опухоли у индивида или популяции индивидов, включающих введение указанному индивиду или популяции антигенной вакцины с нуклеиновой кислотой, усиливающей память, содержащей (а) по меньшей мере один полинуклеотид РНК, содержащий по меньшей мере одну химическую модификацию или необязательно не содержащий нуклеотидных модификаций, и две или более открытых рамок считывания с оптимизированными кодонами, при этом указанные открытые рамки считывания кодируют набор эталонных антигенных полипептидов; и (b) необязательно фармацевтически приемлемый наполнитель.
В некоторых вариантах осуществления вакцину вводят индивиду посредством выбранного из группы способа, включающего внутримышечное введение, внутрикожное введение и подкожное введение. В некоторых вариантах осуществления стадия введения включает контактирование мышечной ткани субъекта с устройством, подходящим для инъекции композиции. В некоторых вариантах осуществления стадия введения включает контактирование мышечной ткани субъекта с устройством, подходящим для инъекции композиции в комбинации с электропорацией.
В аспектах настоящего изобретения представлены способы вакцинации субъекта, включающие введение субъекту разовой дозы от 25 до 400 мкг/кг вакцины на основе нуклеиновой кислоты, содержащей один или несколько полинуклеотидов РНК, имеющих открытую рамку считывания, кодирующую первый антигенный полипептид или конкатемерный полипептид в эффективном количестве для вакцинации субъекта.
В других аспектах представлены вакцины на основе нуклеиновой кислоты, содержащие один или несколько полинуклеотидов РНК, имеющих открытую рамку считывания, содержащую по меньшей мере одну химическую модификацию, открытую рамку считывания, кодирующую первый антигенный полипептид или конкатемерный полипептид, при этом вакцина имеет менее в 10 раз меньше полинуклеотида РНК, чем требуется для немодифицированной вакцины mRNA для получения эквивалентного титра антител. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид РНК присутствует в дозировке 25-100 мкг.
- 65 044424
В некоторых вариантах осуществления кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму соединения 1 можно применять в комбинации с иммунотерапевтическим средством на основе биспецифического антитела. Биспецифическое антитело может включать белковую конструкцию, имеющую первый антигенсвязывающий фрагмент и второй антигенсвязывающий сайт, который связывается с цитотоксической иммунной клеткой. Первый сайт связывания антигена может связываться с опухолевым антигеном, который специфически обрабатывается комбинацией по настоящему изобретению. Например, первый антигенсвязывающий фрагмент может связываться с неограничивающим примером опухолевых антигенов, выбранных из EGFR, HGFR, Her2, Ep-CAM, CD20, CD30, CD33, CD47, CD52, CD133, CEA, gpA33, муцинов, TAG-72, CIX, PSMA, фолатсвязывающий белок, GD2, GD3, GM2, VEGF. Среди прочего, указаны VEGFR, интегрин αVβ3, интегрин α5β1, MUC1, ERBB2, ERBB3, MET, IGF1R, EPHA3, TRAILR1, TRAILR2, RANKL, FAP и тенасцин. В некоторых вариантах осуществления первая антигенсвязывающая составляющая обладает специфичностью к белку или пептиду, который сверхэкспрессируется на опухолевой клетке по сравнению с соответствующей неопухолевой клеткой. В некоторых вариантах осуществления первый антигенсвязывающий фрагмент обладает специфичностью к белку, который сверхэкспрессируется на опухолевой клетке по сравнению с соответствующей неопухолевой клеткой. Применяемый в настоящем документе термин соответствующая неопухолевая клетка относится к неопухолевой клетке, которая принадлежит к тому же типу клеток, что и исходная опухолевая клетка. Отмечено, что такие белки не обязательно отличаются от опухолевых антигенов. Неограничивающие примеры включают раково-эмбриональный антиген (CEA), который сверхэкспрессируется в большинстве карцином толстой и прямой кишки, молочной железы, легких, поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта; рецепторы херегулина (HER-2, neu или c-erbB-2), которые часто сверхэкспрессируются при раке молочной железы, яичника, толстой кишки, легкого, предстательной железы и шейки матки; рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), который высоко экспрессируется в ряде солидных опухолей, включая опухоли молочной железы, головы и шеи, немелкоклеточного легкого и простаты; рецептор асиалогликобелка; рецептор трансферрина; рецептор серпинового ферментного комплекса, который экспрессируется на гепатоцитах; рецептор фактора роста фибробластов (FGFR), который сверхэкспрессируется на клетках аденокарциномы протока поджелудочной железы; рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), для генной терапии против ангиогенеза; рецептор фолиевой кислоты, который избирательно сверхэкспрессируется в 90% неслизистых карцином яичников; гликокаликс клеточной поверхности; углеводные рецепторы; и полимерный рецептор иммуноглобулина.
Второй антигенсвязывающий фрагмент представляет собой любую молекулу, которая специфически связывается с антигеном, белком или полипептидом, экспрессируемым на поверхности цитотоксической иммунной клетки (клетки CIK). Неограничивающие примеры антигенов, экспрессируемых на поверхности цитотоксических иммунных клеток, подходящих для применения с настоящим раскрытием, могут включать CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD11a, CD11 b, CD14, CD16a, CD27, CD28, CD45, CD45RA, CD56, CD62L, рецептор Fc, LFA, LFA-1, TCRαβ, CCR7, макрофагальный белок воспаления 1a, перфорин, PD-1, PD-L1, PD-L2 или CTLA-4, LAG-3, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-бета, TIM-3, SIRP-альфа, TIGIT, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, BTNL2, CD27 и лиганд Fas. В некоторых вариантах осуществления второй антигенсвязывающий фрагмент связывается с CD3 цитотоксичной иммунной клетки, например, клетки CIK. В некоторых вариантах осуществления второй антигенсвязывающий фрагмент связывается с CD56 цитотоксичной иммунной клетки. В некоторых вариантах осуществления второй антигенсвязывающий фрагмент связывается с рецептором Fc цитотоксической иммунной клетки. В некоторых вариантах осуществления Fc-область биспецифического антитела связывается с Fc-рецептором цитотоксической иммунной клетки. В некоторых вариантах осуществления второй антигенсвязывающий фрагмент представляет собой любую молекулу, которая специфически связывается с антигеном, экспрессируемым на поверхности цитотоксической иммунной клетки (например, клетки CIK). Второй антигенсвязывающий фрагмент специфичен для антигена на цитотоксической иммунной клетке. Примеры цитотоксических иммунных клеток включают без ограничения CIK-клетки, Т-клетки, CD8+Т-клетки, активированные Т-клетки, моноциты, естественные киллеры (NK), NK-Т-клетки, лимфокин-активированные киллеры (LAK), макрофаги и дендритные клетки. Вторая антигенсвязывающая составляющая специфически связывается с антигеном, экспрессируемым на поверхности цитотоксической иммунной клетки. Неограничивающие примеры антигенов, экспрессируемых на поверхности цитотоксических иммунных клеток, подходящих для модуляции с настоящим раскрытием, могут включать CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD11a, CD11 b, CD14, CD16a, CD27, CD28, CD45, CD45RA, CD56, CD62L, рецептор Fc, LFA, LFA-1, TCRαβ, CCR7, макрофагальный белок воспаления 1a, перфорин, PD-1, PD-L1, PD-L2 или CTLA-4, LAG-3, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-бета, TIM-3, SIRP-альфа, TIGIT, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, BTNL2, CD27 и лиганд Fas. В других вариантах осуществления модулятор биспецифических антител представляет собой активатор костимулирующей молекулы (например, агонист OX40). В одном варианте осуществления агонист OX40 представляет собой молекулу биспецифического антитела к OX40 и другому опухолевому антигену или костимулирующему антигену.
- 66 044424
Агонист OX40 можно вводить отдельно или в комбинации с другими иммуномодуляторами, например, в комбинации с ингибитором (конструкцией антитела) PD-1, PD-L1, CTLA-4, CEACAM (например, CEACAM-1, -3 и/или -5), TIM-3 или LAG-3. В некоторых вариантах осуществления молекула антитела против OX40 представляет собой биспецифическое антитело, которое связывается с GITR и PD-1, PD-L1, CTLA-4, CEACAM (например, CEACAM-1, -3 и/или -5), TIM-3 или LAG-3. В одном иллюстративном варианте осуществления молекулу антитела OX40 вводят в комбинации с молекулой антитела против PD-1 (например, с молекулой антитела против PD-1, описанного в настоящем документе). Молекула антитела OX40 и молекула антитела против PD-1 могут быть в форме отдельной композиции антитела или в виде молекулы биспецифического антитела. В других вариантах осуществления агонист OX40 можно вводить в комбинации с другой костимулирующей молекулой, например, агонистом GITR, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 или лиганда CD83. В некоторых вариантах осуществления второй антигенсвязывающий фрагмент связывается с рецептором Fc на цитотоксической иммунной клетке, например клетке CIK.
В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство на основе биспецифического антитела обладает специфичностью к опухолевому антигену и клетке CIK, которая приближает опухолевую клетку, экспрессирующую антиген опухоли, к клетке CIK, что приводит к элиминации опухолевой клетки за счет противоопухолевой цитотоксичности клетки CIK. В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело обладает специфичностью в отношении опухолевого антигена, но не обладает специфичностью в отношении клетки CIK, однако область Fc биспецифического антитела может связываться с рецептором Fc клетки CIK, что, в свою очередь, приводит к образованию опухолевой клетки в непосредственной близости от клетки CIK, что приводит к уничтожению опухолевой клетки за счет противоопухолевой цитотоксичности клетки CIK. В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело обладает специфичностью к клетке CIK, но не обладает специфичностью к опухолевой клетке, однако область Fc биспецифического антитела может связываться с рецептором Fc опухолевой клетки, что, в свою очередь, приближает опухолевую клетку к клетке CIK, приводящей к уничтожению опухолевой клетки за счет противоопухолевой цитотоксичности клетки CIK.
В некоторых вариантах осуществления кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму соединения 1 можно применять в комбинации с поливалентными антителами к иммунным клеткам/слитым белком/сконструированным иммунотерапевтическим средством. В различных вариантах осуществления иллюстративное иммунотерапевтическое средство может включать в себя поливалентное антитело/слитый белок/конструкцию, взаимодействующую с иммунными клетками, которая может содержать рекомбинантную структуру, например все сконструированные антитела, которые не имитируют исходную структуру IgG. В данном случае применяются разные стратегии мультимеризации фрагментов антител. Например, укорочение пептидного линкера между V-доменами приводит к самоассоциации scFv в димер (диатело; 55 кДа). Биспецифические диатела образуются в результате нековалентной ассоциации двух фрагментов VHA-VLB и VHB-VLA, экспрессируемых в одной и той же клетке. Это приводит к образованию гетеродимеров с двумя разными сайтами связывания. Одноцепочечные диатела (sc-диатела) представляют собой биспецифические молекулы, в которых фрагменты VHA-VLB и VHB-VLA связаны между собой дополнительным третьим линкером. Тандемные диатела (Tandab) представляют собой четырехвалентные биспецифические антитела, вырабатываемые двумя sc-диателами.
Также включены ди-диатела, известные в данной области техники. Данная молекула массой 130 кДа образуется посредством слияния диатела с N-концом домена CH3 IgG, что приводит к структуре, подобной IgG. Другими производными диател являются триатера и тетратела, которые складываются в тримерные и тетрамерные фрагменты за счет укорачивания линкера до менее 5 или 0-2 остатков. Также представлены конструкции (scFv)2, известные как биспецифический захват Т-клеток (BITE). BITE представляют собой биспецифические одноцепочечные антитела, состоящие из двух фрагментов антител scFv, соединенных гибким линкером, которые направлены против поверхностного антигена на целевых клетках и CD3 на Т-клетках. Также приведены примеры форматов двухвалентных (Fab)2 и трехвалентных (Fab)3 антител. Также представлены мини-тела и тримерные тела, полученные из scFv. Иллюстративные конструкции, полезные для целевых опухолевых антигенов, могут включать одно или более из следующих: диатело, одноцепочечное (sc)-диатело (scFv)2, миниантитело, минитело, барназабарстар, scFv-Fc, sc(Fab)2, конструкции тримерного антитела, конструкции антител триател, конструкции антитела-тримертела, конструкции антитела-тритела, конструкции антитела-коллатела, (scFv-TNFa)3, F(ab)3/DNL. Примеры цитотоксических иммунных клеток включают без ограничения CIK-клетки, Т-клетки, CD8+Т-клетки, активированные Т-клетки, моноциты, естественные киллеры (NK), NK-Т-клетки, лимфокин-активированные киллеры (LAK), макрофаги и дендритные клетки.
В некоторых вариантах осуществления кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму соединения 1 можно применять в комбинации с иммунотерапевтическим средством на основе радиоконъюгата.
- 67 044424
В различных вариантах осуществления радиоконъюгат представляет собой небольшую молекулу или большую молекулу (в настоящем документе именуемую средством, нацеленным на клетку), например полипептид, антитело или его фрагмент антитела, который связан или иным образом прикреплен к радионуклиду, или множеству радионуклидов, так что связывание радиоконъюгата с его мишенью (белком или молекулой на или в раковой клетке) приведет к гибели или морбидности указанной раковой клетки. В различных вариантах осуществления радиоконъюгат может представлять собой средство, нацеливающееся на клетку, меченное радионуклидом, или средство, нацеливающееся на клетку, может быть связано или иным образом прикреплено к частице, или микрочастице, или наночастице, содержащей множество радионуклидов, при этом радионуклиды являются одинаковыми или разными. Способы синтеза радиоконъюгатов известны в данной области техники и могут включать класс иммуноглобулинов или их связывающих антиген частей, которые конъюгированы с токсичным радионуклидом.
В некоторых вариантах осуществления молекула, которая связывается с раковой клеткой, может быть известна как средство, нацеливающееся на клетку. Применяемая в настоящем документе иллюстративное средство, нацеливающееся на клетку, может позволить наночастицам или радионуклиду, содержащим лекарственное средство, нацеливаться на конкретные типы представляющих интерес клеток. Примеры средств, нацеливающихся на клетки, включают без ограничения небольшие молекулы (например, фолат, аденозин, пурин) и большие молекулы (например, пептид или антитело), которые связываются с или нацеливаются на связанный с опухолью антиген. Примеры связанных с опухолью антигенов включают без ограничения аденозиновые рецепторы, альфа v бета 3, аминопептидазу P, альфа-фетопротеин, раковый антиген 125, раково-эмбриональный антиген, cCaveolin1, хемокиновые рецепторы, кластерин, онкофетальные антигены, CD20, эпителиальный опухолевый антиген, связанный с меланомой антиген, Ras, p53, Her2/Neu, ErbB2, ErbB3, ErbB4, рецептор фолиевой кислоты, простатоспецифический мембранный антиген, простатоспецифический антиген, пуриновые рецепторы, радиационно-индуцированный рецептор клеточной поверхности, серпин B3, серпин B4, антиген плоскоклеточной карциномы, тромбоспондин, опухоль антиген 4, ассоциированный с опухолью гликопротеин 72, тирозиназы и тирозинкиназы. В некоторых вариантах осуществления средство, нацеливающееся на клетку, представляет собой фолат или производное фолиевой кислоты, которое специфически связывается с рецепторами фолиевой кислоты (FR). В некоторых вариантах осуществления средство, нацеливающееся на клетку, представляет собой антитело, биспецифическое антитело, триспецифическое антитело или их антигенсвязывающая конструкция, которая специфически связывается с раковым антигеном, выбранным из EGFR, HGFR, Her2, Ep-CAM, CD20, CD30, CD33, CD47, CD52, CD133, CEA, gpA33, муцинов, TAG-72, CIX, PSMA, фолатсвязывающего белка, GD2, GD3, GM2, VEGF. Среди прочего, указаны VEGFR, интегрин αVβ3, интегрин α5β1, MUC1, ERBB2, ERBB3, MET, IGF1R, EPHA3, TRAILR1, TRAILR2, RANKL, FAP и тенасцин.
Применение фолата в качестве нацеливающегося средства в радиоконъюгате также обеспечивает нацеливание как на опухолевые клетки, так и на регуляторные T (Treg) клетки для разрушения. Хорошо известно, что большое количество Treg-клеток подавляет опухолевый иммунитет. В частности, Treg-клетки подавляют (чужеродные и самореактивные) Т-клетки, не убивая их посредством контактнозависимой секреции или секреции цитокинов (например, IL-10, TGF-бета и т.п.). FR4 избирательно активируется на Treg-клетках. Было показано, что антитело блокирует FR4-обедненные Treg-клетки и провоцирует опухолевый иммунитет у мышей с опухолью. Таким образом, покрытые фолатом наночастицы PBM, несущие цитотоксический агент, будут принимать FR-экспрессирующие клетки для своего разрушения, что как напрямую (т.е. клетки BrCa), так и косвенно (т.е. ассоциированные с опухолью молочной железы и периферические Treg-клетки) ингибируют прогрессирование опухоли.
В другом дополнительном варианте осуществления нацеливающийся агент представляет собой антитело или пептид, или поливалентные антитела/слитый белок/конструкции, задействующие иммунные клетки, способные связывать антигены, ассоциированные с опухолью, состоящие без ограничения из следующих: аденозиновые рецепторы, альфа v бета 3, аминопептидаза Р, альфа фетопротеин, раковый антиген 125, раково-эмбриональный антиген, кавеолин-1, хемокиновые рецепторы, кластерин, онкофетальные антигены, CD20, рецептор фактора роста человека (HGFR), антиген эпителиальной опухоли, ассоциированный с меланомой антиген, MUC1, Ras, p53, Her2/Neu, ErbB2, ErbB3, ErbB4, рецептор фолиевой кислоты, простатоспецифический мембранный антиген, простатоспецифический антиген, пуриновые рецепторы, радиационно-индуцированный рецептор клеточной поверхности, серпин B3, серпин B4, антиген плоскоклеточной карциномы, тромбоспондин, опухолевый антиген 4, ассоциированный с опухолью гликопротеин 72, тирозиназа, тирозинкиназы и т.п.
В некоторых вариантах осуществления кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму соединения 1, описанные в настоящем документе, можно применять в комбинации с протоколом вакцинации для лечения рака. В некоторых вариантах осуществления кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму соединения 1, описанные в настоящем документе, можно применять в комбинации с иммунотерапевтическим средством, таким как вакцина. В различных вариантах
- 68 044424 осуществления примеры вакцин включают вакцины, применяемые для стимуляции иммунного ответа на раковые антигены.
Количество как кристаллической формы, так и кристаллической солевой формы соединения 1, описанных в настоящем документе, и одного или нескольких дополнительных терапевтических средств (в тех композициях, которые содержат дополнительное терапевтическое средство, как описано выше), которые могут быть объединены с вспомогательными материалами для получения стандартной лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от пациента, подлежащего лечению, и конкретного способа введения. В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению составлены таким образом, чтобы можно было вводить дозу от 0,01 до 100 мг/кг массы тела/сутки согласно настоящему изобретению.
Дополнительное терапевтическое средство и кристаллическая форма или кристаллическая солевая форма соединения 1, раскрытые в настоящем документе, могут действовать синергетически. Следовательно, количество дополнительного терапевтического средства в таких композициях может быть меньше, чем количество, требуемое при монотерапии с использованием только данного терапевтического средства, или может быть меньше побочных эффектов для пациента при использовании более низкой дозы. В некоторых вариантах осуществления в таких композициях можно вводить дозу от 0,01 до 10000 мкг/кг веса тела/сутки дополнительного терапевтического средства.
В некоторых вариантах осуществления кристаллические формы или кристаллические солевые формы соединения 1, раскрытые в настоящем документе, можно объединять с одним или более ингибиторами следующих киназ для лечения заболевания, раскрытого в настоящем документе, такого как рак: Aktl, Akt2, АЙЗ, TGF-3R, РКА, PKG, РКС, СаМ-киназа, киназа фосфорилазы, МЕКК, ERK, МАРК, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, 1NS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFp/R, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphAl, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lek, Fgr, Btk, Fak, SYR, FRK, JAK, ABL, ALK, CDK7, CDK12, CDK13, KRAS и B-Raf. В некоторых вариантах осуществления кристаллические формы или солевые формы соединения 1, раскрытые в настоящем документе, можно объединять с одним или более ингибиторами белков CD47 и MALT1 для лечения рака.
В некоторых вариантах осуществления кристаллические формы или кристаллические солевые формы соединения 1, раскрытые в настоящем документе, можно применять в комбинации с одним или более ингибиторами поли[АДФ-рибоза]полимеразы (PARP) для лечения заболевания, раскрытого в настоящем документе, такого как рак. Иллюстративные ингибиторы PARP включают без ограничения олапариб (Lynparza®), рукаприб (Rubraca®) нирапариб (Zejula®), талзопариб (Talzenna®) и TPST-1120.
В некоторых вариантах осуществления кристаллические формы или кристаллические солевые формы соединения 1, раскрытые в настоящем документе, можно применять в комбинированной терапии с любыми ингибиторами киназы, раскрытыми в настоящем документе, для лечения заболеваний, таких как рак. Иллюстративные ингибиторы киназы включают иматиниб, барицитиниб, гефитиниб, эрлотиниб, сорафениб, дазатиниб, сунитиниб, лапатиниб, нилотиниб, пирфенидон, занубрутиниб, упадацитиниб, федратиниб, энтректиниб, альпелисиб, пазопаниб, кризотиниб, вемурафениб, вандетаниб, руксолитиниб, акситиниб, босутиниб, регорафениб, тофацитиниб, кабозантиниб, понатиниб, траметиниб, дабрафениб, афатиниб, ибрутиниб, церитиниб, иделалисиб, нинтеданиб, палбоциклиб, ленватиниб, кобиметиниб, абемациклиб, акалабрутиниб, алектиниб, биниметиниб, бригатиниб, энкорафениб, эрдафитиниб, эверолимус, фостаматиниб, гилтер, ларотректиниб, лорлатиниб, нетарсудил, осимертиниб, пексидартиниб, рибоциклиб, темсиролимус, XL-147, XL-765, XL-499 и XL-880. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе, можно применять в комбинации с ингибитором HSP90 (например, XL888), модуляторами X рецептора печени (LXR), модуляторами ретинолсвязанного орфанного рецептора гамма (RORy), ингибитором СК1, ингибитором СК1-а, ингибитором пути Wnt (например, SST-215) или ингибитором минералокортикоидного рецептора (например, эсаксеронон или XL-550) для лечения заболевания, раскрытого в настоящем документе, такого как рак.
В некоторых вариантах осуществления кристаллические формы или кристаллические солевые формы соединения 1, раскрытые в настоящем документе, можно применять в комбинации с полатузумабом ведотином для лечения заболевания, раскрытого в настоящем документе, такого как рак.
Меченые соединения и способы анализа.
Другой аспект относится к меченой кристаллической форме или кристаллической солевой форме по настоящему изобретению (меченой радиоактивным изотопом, флуоресцентной меткой и т.д.), пригодной не только в способах визуализации, но и в анализах, как in vitro, так и in vivo, для локализации и количественного определения ТАМ-киназ в образцах тканей, включая человеческие, и для идентификации лигандов ТАМ-киназ посредством ингибирования связывания меченого соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает анализы ТАМ-киназы, которые содержат такие меченые соединения.
Настоящее изобретение также включает меченную изотопами кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму по настоящему изобретению. Изотопно- или радиоактивно-меченое
-69044424 соединение представляет собой соединение по настоящему изобретению, в котором один или более атомов заменены или замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе (т.е. природного происхождения). Подходящие радионуклиды, которые могут быть включены в кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму по настоящему изобретению, включают без ограничения следующие: 2H (также обозначаемый D как дейтерий), 3H (также обозначаемый T как тритий), nC, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I и 131I. Радионуклид, который включен в данные радиоизотопно-меченные соединения, будет зависеть от конкретного применения данного радиоизотопно-меченного соединения. Например, для нанесения метки металлопротеазы и конкурентных анализов in vitro, как правило, наиболее пригодными будут соединения, которые включают 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I или 35S. Для вариантов применения радиовизуализации, как правило, наиболее пригодными будут nC, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br или 77Br. В некоторых вариантах осуществления кристаллические формы или кристаллические солевые формы, описанные в настоящем документе, в которых один или более гидрогенов замещены дейтерием, например, водород, связанный с атомом углерода. Такие соединения проявляют повышенную устойчивость к метаболизму и, таким образом, пригодны для увеличения периода полужизни любого соединения при введении млекопитающему, особенно человеку.
Понятно, что радиоизотопно-меченое или меченое соединение представляет собой соединение, которое содержит по меньшей мере один радионуклид. В некоторых вариантах осуществления радионуклид выбран из группы, включающей 3H, 14C, 1251, 35S и 82Br.
Настоящее изобретение может дополнительно включать способы синтеза для включения радиоизотопов в кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму по настоящему изобретению. Способы синтеза для включения радиоизотопов в органические соединения хорошо известны в данной области техники, и специалист в данной области техники легко распознает способы, применимые для соединений по настоящему изобретению.
Меченое соединение по настоящему изобретению может применяться в скрининговом анализе для идентификации/оценки соединений. Например, вновь синтезированное или идентифицированное соединение (т.е. испытываемое соединение), на которое нанесена метка, можно оценить на предмет его способности связывать ТАМ, отслеживая изменение его концентрации при контакте с ТАМ-киназами, посредством отслеживания метки. Например, испытываемое соединение (меченое) может быть оценено на предмет его способности снижать связывание другого соединения, которое, как известно, связывается с TAM-киназой (т.е. стандартного соединения). Соответственно способность испытываемого соединения конкурировать со стандартным соединением за связывание с TAM-киназой напрямую коррелирует с его аффинностью связывания. И наоборот, в некоторых других скрининговых анализах на стандартное соединение нанесена метка, а испытываемые соединения не содержат метку. Соответственно за концентрацией меченого стандартного соединения наблюдают для того, чтобы оценить конкурирование между стандартным соединением и исследуемым соединением и таким образом определить относительную связывающую способность исследуемого соединения.
Приготовления и примеры
Общие методики экспериментов.
Эксперименты с водной суспензией. Соли соединения 1, которые, как определено, обладают растворимостью в воде менее 1 мг/мл, суспендировали в 20 мл воды при температуре окружающей среды в течение 1 дня. Затем твердые вещества собирали посредством вакуумной фильтрации и анализировали посредством XRPD.
Экстремальное охлаждение (CC). Концентрированные растворы соединения 1 и различные противоионы получали в MeOH при повышенной температуре с перемешиванием. Закрытые флаконы, содержащие горячие растворы, переносили в морозильную камеру (—20°C) и быстро охлаждали. Образованные твердые вещества собирали. Если твердые вещества отсутствовали, применяли дополнительные методики кристаллизации.
Экстренное осаждение (CP). Чистые растворы соединения 1 и коформера получали в различных растворителях при RT. Аликвоты различных антирастворителей добавляли в раствор, медленно, с аккуратным перемешиванием до тех пор, пока твердые вещества не выпадали из раствора в осадок. Смеси оставляли перемешиваться в течение указанного времени. Образованные твердые вещества собирали посредством фильтрации с повышенным давлением.
Быстрое охлаждение (FC). Концентрированные растворы соединения 1 и различных противоионов получали в ацетоне или MeOH при повышенной температуре с перемешиванием. Закрытые флаконы, содержащие горячие растворы, переносили на рабочую поверхность при температуре окружающей среды. Образованные твердые вещества собирали. Если твердые вещества отсутствовали, применяли дополнительные методики кристаллизации.
Быстрое выпаривание (FE). Чистые растворы соединения 1 и коформера получали в различных растворителях. Флаконы оставляли незакрытыми и растворитель выпаривали при условиях окружающей среды.
- 70 044424
Суспензия для взаимного превращения. Суспензию формы A соединения 1 получали посредством добавления достаточного количества твердых веществ в приведенную систему растворителей при условиях окружающей среды, так что присутствовали нерастворенные твердые вещества. Затем смесь помешивали в течение дополнительного времени для обеспечения насыщения. Затем твердые вещества представляющих интерес форм добавляли в аликвоту насыщенного раствора (фильтрованного через 0,2-мкм нейлонный фильтр), так что присутствовали нерастворенные твердые вещества. Затем смесь помешивали при температуре окружающей среды в течение дополнительного времени, и выделяли твердые вещества.
Методики выделения. Как правило, выделение осуществляли быстро после удаления образцов из соответствующих устройств контроля температуры для сведения к минимуму уравновешивания с температурой окружающей среды перед выделением твердых веществ.
Жидкая фаза декантирования. Некоторые твердые вещества, выделенные в ходе методик кристаллизации на основе раствора, собирали посредством центрифугирования суспензии (при необходимости) и удаления жидкой фазы, оставляя влажные твердые вещества. Твердые вещества быстро высушивали (например, высушивали на воздухе или в атмосфере азота), если в настоящем документе не указано анализированная влажность.
Фильтрация при повышенном давлении. Твердые вещества собирали на 0,2-мкм нейлонный или PTFE фильтры посредством продавливания суспензии через шприц и узел держателя фильтра Swinnex. Как правило, твердые вещества быстро высушивали посредством продувки воздуха 20-мл шприцем через фильтр. Если в настоящем документе обозначено как анализированная влажность, твердые вещества оставались влажными с маточным раствором. Перед анализом некоторые образцы дополнительно быстро сушили в слабом потоке газообразного азота.
Вакуумная фильтрация. Твердые вещества собирали на бумагу или нейлонные фильтры посредством вакуумной фильтрации и быстро сушили на воздухе на фильтрах при пониженном давлении перед переносом во флакон.
Реакционная кристаллизация (RC). Смесь соединения 1 и различных коформеров объединяли в суспензии на основе ацетона при повышенной температуре, так что молярность коформера в 2 раза превышала API. Раствор перемешивали в течение указанного времени. Если наблюдали прозрачные растворы, применяли дополнительные методики кристаллизации.
Испытание стабильность. Различные соли соединения 1 помещали в открытые флаконы в камере с относительной влажностью 75% (насыщенный раствор хлорида натрия). Камеру с относительной влажностью помещали в печь при 40°C на 15-16 дней. Образцы анализировали посредством PLM и XRPD по окончании срока.
Медленное охлаждение (SC). Концентрированные растворы соединения 1 и различных коформеров получали в различных растворителях при повышенных температурах с перемешиванием. Флаконы закрывали в нагреваемом блоке отбора проб и горячий планшет выключали, обеспечивая постепенное охлаждение флаконов до температуры окружающей среды в нагреваемом блоке для флаконов. Чистые растворы при охлаждении до температуры окружающей среды дополнительно охлаждали в холодильнике (5-7°C) и/или морозильной камере (—20°C). Если твердые вещества отсутствовали, применяли дополнительные методики кристаллизации.
Медленное выпаривание. Растворы получали в различных растворителях при перемешивании и, как правило, фильтровали через 0,2-мкм нейлонный или PTFE фильтр. Каждый раствор оставляли выпариваться из накрытого флакона (например, неплотно закрытого или накрытого перфорированной алюминиевой фольгой) в условиях окружающей среды, если не указано иное. Растворы оставляли выпариваться до сухости, если не обозначено как частичное испарение (твердое вещество, присутствующее в небольшом количестве оставшегося растворителя), в случае чего твердые вещества выделяют, как описано в настоящем документе.
Оценка растворимости. Аликвоты различных растворителей добавляли к измеренным количествам соединения 1 при помешивании (как правило, с применением ультразвука) при указанных температурах до достижения полного растворения, судя по визуальному наблюдению. Если растворение возникло после добавления первой аликвоты, значения указаны как >. Если растворение не возникло, значения указаны как <.
Оценка растворимости в воде. Аликвоты воды добавляли к измеренным количествам различных солей соединения 1 при обработке ультразвуком.
Эксперименты с суспензией. Насыщенные растворы соединения 1 и различных коформеров получали в различных растворителях и смесях растворителей. Смеси перемешивали при температуре окружающей среды и повышенных температурах в течение указанного времени. Твердые вещества собирали посредством указанной методики и применяли дополнительные методики кристаллизации при необходимости.
Удаление растворителя в вакуумной печи. Соли соединения 1, которые, как было определено посредством различных аналитических способов, являются сольватами, подвергали попыткам удаления растворителя. Образцы помещали в вакуумную печь при температурах в диапазоне от температуры
- 71 044424 окружающей среды до 80°C в течение указанного времени. Образцы анализировали посредством XRPD и/или TGA для определения успешности удаления растворителя.
Диффузия пара. Концентрированные растворы получали в различных растворителях и, как правило, фильтровали через 0,2-мкм нейлонный или PTFE фильтр. Отфильтрованный раствор дозировали в небольшой флакон, который затем помещали внутрь большего флакона, содержащего антирастворитель. Небольшой флакон оставляли незакрытым и больший флакон закрывали для обеспечения диффузии пара. Любые присутствующие твердые вещества выделяли, как описано в настоящем документе.
Напряжение пара. Выбранные твердые вещества переносили в небольшой флакон, который затем помещали внутрь большего флакона, содержащего растворитель. Небольшой флакон оставляли незакрытым и больший флакон закрывали для обеспечения напряжения пара при указанной температуре.
Коформер означает одно или несколько фармацевтически приемлемых оснований и/или фармацевтически приемлемых кислот, раскрытых в настоящем документе в связи с соединением 1. Иллюстративные коформеры, применяемые в настоящем документе, включают фумаровую кислоту, HCl и фосфорную кислоту.
Инструментальные методики.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC). DSC осуществляли с использованием дифференциального сканирующего калориметра Mettler-Toledo DSC3+. Калибровку температуры осуществляли с использованием адамантана, фенилсалицилата, индия, олова и цинка. Образец помещали в герметично закрытый или открытый алюминиевый поддон для DSC, и вес точно записывали. Взвешенный алюминиевый поддон, имеющий форму поддона для образца, помещали на референтную сторону ячейки. Образцы анализировали при температуре от -30 до 250°C с нарастающей скоростью 10°С/мин. Несмотря на то что термограммы построены по эталонной температуре (ось x), результаты представлены в соответствии с температурами образца.
Динамическая сорбция паров (DVS).
a) VTI. Данные автоматической сорбции паров (VS) собирают на анализаторе сорбции паров VTI SGA-100. NaCl и PVP применяли в качестве стандартов калибровки. Образцы высушивали перед анализом. Данные по сорбции и десорбции собирали при относительной влажности в диапазоне от 5% до 95% с шагом 10% при продувке азотом. Критерий равновесия, применяемый для анализа, заключался в изменении веса менее 0,0100% за 5 мин с максимальным временем уравновешивания 3 ч. Данные не корректировали на исходную влажность образцов.
b) Intrinsic. Данные автоматической сорбции паров (VS) собирают на приборе Surface Measurement System DVS Intrinsic. Образцы не высушивали перед анализом. Данные по сорбции и десорбции собирали при относительной влажности в диапазоне от 5 до 95% с шагом 10% при продувке азотом. Критерий равновесия, применяемый для анализа, заключался в изменении веса менее 0,0100% за 5 мин с максимальным временем уравновешивания 3 ч. Данные не корректировали на исходную влажность образцов.
Высокотемпературная микроскопия (HSM). Высокотемпературную микроскопию выполняли с использованием нагревательного столика Linkam (FTIR 600), установленного на микроскопе Leica DM LP, оснащенном цветной цифровой камерой SPOT Insight™. Калибровку температуры проводили с использованием стандартов точки плавления USP. Образцы помещали на покровное стекло, а второе покровное стекло помещали поверх образца. По мере нагревания столика каждый образец визуально наблюдали с помощью 20х объектива с использованием скрещенных поляризаторов и компенсатора красного цвета первого порядка. Изображения получали с помощью программного обеспечения SPOT (версия 4.5.9).
Оптическая микроскопия. Образцы наблюдали под оптическим микроскопом Motic или Wolfe со скрещенными поляризаторами или под стереомикроскопом Leica с компенсатором красного первого порядка со скрещенными поляризаторами.
Определение pKa и logP. Определение pKa и logP осуществляли посредством Pion Inc./Sirius Analytical Instruments Ltd. в Восточный Сассекс, Соединенное Королевство.
Спектроскопия раствора протонным ядерным магнитным резонансом (1H ЯМР): Спектр 1H ЯМР раствора получали посредством Spectral Data Services в Шампейн, Иллинойс. Образцы получали посредством растворения приблизительно 5-10 мг образца в DMSO-d6. Параметры сбора данных отображаются на первой странице каждого спектра в разделе Данные данного отчета.
Термогравиметрический анализ (TGA). Термогравиметрические анализы осуществляли с использованием анализатора Mettler Toledo TGA/DSC3+. Калибровку температуры осуществляли с использованием фенилсалицилата, индия, олова и цинка. Образец помещали в алюминиевый поддон. Открытый поддон вставляли в печь TG. Печь нагревали в атмосфере азота. Каждый образец нагревали от температуры окружающей среды до 350°C со скоростью изменения 2, 5 или 10°С/мин. Несмотря на то что термограммы построены по эталонной температуре (ось x), результаты представлены в соответствии с температурами образца.
- 72 044424
Порошковая рентгеновская дифракция (XRPD).
а) Отображение. Паттерны XRPD собирали посредством дифрактометра PANalytical X'Pert PRO MPD с использованием падающего луча излучения Cu Kα, полученного с использованием длинного точно фокусируемого источника и никелевого фильтра при комнатной температуре (298 кельвинов). Дифрактометр выполняли с возможностью использования симметричной геометрии Брэгга-Брентано. Перед анализом анализировали образец кремния (NIST SRM 640e), чтобы убедиться, что наблюдаемое положение пика Si 111 соответствует положению, сертифицированному NIST. Пробу образца помещали в лунку. Антирассеивающие щели (SS) использовали для сведения к минимуму фона, создаваемого воздухом. Щели Соллера для падающего и дифрагированного лучей использовали для минимизации расширения вследствие осевого расхождения. Дифрактограммы собирали с помощью сканирующего позиционно-чувствительного детектора (X'Celerator), расположенного на расстоянии 240 мм от образца, и программного обеспечения Data Collector v. 2.2b. Параметры сбора данных для каждого паттерна отображаются над изображением в разделе Данные этого отчета, включая щель с расходимостью (DS) и SS падающего луча.
b) Передача. Паттерны XRPD собирали посредством диффрактометра PANalytical X'Pert PRO MPD с использованием падающего луча излучения Cu, полученного посредством длинного точно фокусируемого источника Optix при комнатной температуре (298 кельвинов). Эллиптически градиентное многослойное зеркало использовали для фокусировки Cu Kα-рентгеновских лучей через образец и на детектор. Перед анализом анализировали образец кремния (NIST SRM 640e), чтобы убедиться, что наблюдаемое положение пика Si 111 соответствует положению, сертифицированному NIST. Образец образца зажимали между пленками толщиной 3 мкм и анализировали в геометрии пропускания. Для минимизации фона, создаваемого воздухом, использовали ограничитель луча, короткий удлинитель, предупреждающий рассеяние, режущую кромку, предупреждающую рассеяние. Щели Соллера для падающего и дифрагированного лучей использовали для минимизации расширения вследствие осевого расхождения. Дифрактограммы собирали с помощью сканирующего позиционно-чувствительного детектора (X'Celerator), расположенного на расстоянии 240 мм от образца, и программного обеспечения Data Collector v. 2.2b. Параметры сбора данных для каждого паттерна отображаются над изображением в разделе Данные этого отчета, включая щель с расходимостью (DS) до зеркала.
Индексирование XRPD.
Индексирование и уточнение структуры являются вычислительными исследованиями. В пределах рисунка для данного индексированного паттерна XRPD соответствие между разрешенными положениями пиков, отмеченными полосами, и наблюдаемые пики указывают на согласованное определение элементарной ячейки. Успешное индексирование паттерна указывает на то, что образец состоит в основном из одной кристаллической фазы, если не указано иное. Группы пространств, соответствующие присвоенному символу затухания, параметрам элементарной ячейки и производным величинам, сведены в таблицу.
Примеры.
Пример получения 1: синтез соединения 1.
Стадия 1: N-(4-фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (4).
EDCI
К раствору соединения 2 (10 г, 44,80 ммоль, 1 экв.) и соединения 3 (5,87 г, 53.8 ммоль, 1,2 экв.) в диметилацетамиде (DMA) (60 мл) добавляли 3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметил-пропан-1-амин гидрохлорид (EDCI) (10,31 г, 53,8 ммоль, 1,2 экв.). Смесь энергично перемешивали при 20°C до завершения реакции. Смесь выливали в водный (водн.) насыщенный NaHCO3 (400 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (4x100 мл). Объединенные органические фазы промывали водным насыщенным NaCl (100 мл), высушивали над безводным (безводн.) Na2SO4 и концентрировали. Получали соединение 4 (21 г, неочищенное) (50% чистоты).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,16 (br s, 1H), 9,72 (br s, 1H), 7,61 (dd, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,13 (t, 2H), 6,68 (d, 2H), 1,42 (s, 4H);
MS (EI) для C17H15FN2O3, обнаруженное значение 314,9 (MH+).
Стадия 2: метил 4-[4-[[1-[(4-фторфенил)карбамоил]циклопропан-карбонил]амино]фенокси]-7метоксихинолин-6-карбоксилат (6).
анизол.
- 73 044424
Смесь соединения 4 (5,99 г, 9,5 ммоль, 1,2 экв.), соединения 5 (2 г, 8,0 ммоль, 1,0 экв.), Pd(OAc)2 (89 мг, 397,4 мкмоль, 0,05 экв.), рац-2-(ди-трет-бутилфосфино)-1,1'-бинафтил (TrixiePhos, 316,71 мг, 794,7 мкмоль, 0,1 экв.) и K3PO4 (2,53 г, 11,9 ммоль, 1,5 экв.) в анизоле (50 мл) перемешивали при 110°C в течение 2 ч в атмосфере азота. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (1:1 пертолейный эфир:EtOAc до 20:1 EtOAc:MeOH). Получали соединение 6 (2,6 г, выход 61,8%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,38 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,63 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,54-7,41 (m, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,43 (d, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 1,78-1,72 (m, 2H), 1,69-1,63 (m, 2H);
MS (EI) для C29H24FN3O6, обнаруженное значение 530,0 (MH+).
Стадия 3: 4-[4-[[1-[(4-фторфенил)карбамоил]циклопропан-карбонил]амино]фенокси]-7метоксихинолин-6-карбоновая кислота (7).
К раствору соединения 6 (1,8 г, 3,4 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (THF) (15 мл) и MeOH (15 мл) добавляли 2 M водного NaOH (7 мл, 4,1 экв.). Смесь перемешивали при 6-13°C в течение 4 ч. Смесь доводили до pH приблизительно 8 в использованием 1 M водного HCl и концентрированный для удаления растворителя. Добавляли воду (50 мл), и смесь доводили до pH приблизительно 6 с использованием 1 M водного HCl. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой (2*10 мл) и сушили в вакууме. Получали соединение 7 (1,7 г, выход 97,0%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,45 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,47 (s, 4H);
MS (EI) для C28H22FN3O6, обнаруженное значение 516,1 (MH+).
Стадия 4: 1-N'-(4-фторфенил)-1-N-[4-[7-метокси-6-(метилкарбамоил)хинолин-4ил] оксифенил] циклопропан-1,1 -дикарбоксамид (1).
Раствор соединения 7 (300 мг, 582,0 мкмоль, 1 экв.), HATU (332 мг, 873,2 мкмоль, 1,5 экв.) и DIEA (301 мг, 2,3 ммоль, 406 мкл, 4 экв.) в DMF (10 мл) перемешивали при 6-10°C в течение 1 ч. Добавляли метанамина гидрохлорид (79 мг, 1,2 ммоль, 2,0 экв.) и смесь перемешивали при 6-10°C в течение 17 ч. Смесь фильтровали и полученный фильтрат очищали посредством препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters Xbridge 150*25 мм*5 мкм, градиент: 33-63% ацетонитрила в 10 мМ водного NH4HCO3, скорость потока: 25 мл/мин). Получали соединение 1 (105,4 мг, выход 34,3%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,42-8,33 (m, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,19-7,11 (m, 2H), 6,46 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,84 (d, 3H) 1,47 (s, 4H);
MS (EI) для C29H25FN4O5, обнаруженное значение 529,1 (MH+).
Пример 1. Получение формы A фумарата соединения 1.
Фумаровую кислоту (1 экв.) в ацетоне добавляли к свободному основанию соединения 1 (1 экв.) и полученную красноватую суспензию перемешивали при приблизительно 50°С в течение 4 дней. Затем суспензию SC до RT и перемешивали в течение дополнительного 1 для с получением розовой суспензии. Затем твердые вещества удаляли посредством фильтрации при повышенном давлении с получением смеси фумаратной формы A и формы свободного основания A.
Пример 2. Получение формы В гемифумарата соединения 1.
Фумаровую кислоту (2 экв.) в ацетоне добавляли к свободному основанию соединения 1 (1 экв.) и полученную красноватую суспензию перемешивали при приблизительно 50°C в течение 6 дней с получением в результате грязно-белой суспензии. Затем твердые вещества удаляли посредством фильтрации при повышенном давлении горячего раствора с получением гемифумаратной формы B.
Пример 3. Получение HCl-формы A соединения 1.
экв. HCl добавляли к свободному основанию соединения 1 в THF и полученную в результате темную красноватую суспензию перемешивали при RT в течение 3 дней с получением полученной густой грязно-белой суспензии. Затем твердые вещества удаляли посредством фильтрации при повышенном давлении с получением HCl формы A.
- 74 044424
Пример 4. Получение HCl-формы B соединения 1.
экв. HCl добавляли к свободному основанию соединения 1 в хлороформе и полученную красноватую суспензию перемешивали при приблизительно 50°C в течение 3 дней с получением в результате бледно-розовой суспензии. Затем твердые вещества удаляли посредством фильтрации при повышенном давлении с получением HCl формы В.
Пример 5. Получение HCl-формы C соединения 1.
экв. HCl добавляли к свободному основанию соединения 1 в метаноле при температуре приблизительно 60°C с получением в результате желтоватой суспензии. Затем раствор CC до приблизительно -20°C и выдерживали в холоде в течение приблизительно 2 дней с получением прозрачного оранжевого раствора. Частичное FE обеспечивало прозрачный красный раствор, а затем добавляли четыре объема антирастворителя MTBE и раствор перемешивали в течение 1 дня при RT с получением грязно-белого твердого вещества HCl формы C соединения 1, которую отделяли посредством фильтрации при повышенном давлении.
Пример 6. Получение HCl-формы D соединения 1.
экв. HCl добавляли к свободному основанию соединения 1 при приблизительно 50°C и полученную в результате розовую суспензию перемешивали при 50°C в течение 5 дней. Твердое вещество HCl-формы D соединения 1 отделяли посредством фильтрации при повышенном давлении.
Пример 7. Получение формы А соединения 1.
Вероятно, форма А соединения 1 является наиболее термодинамически стабильной кристаллической формой свободного основания соединения 1. Соответственно несколько процедур приводят к образованию данной формы. Список некоторых возможных процедур для получения формы A соединения 1 приведен в табл. 17. Данный список в табл. 17 не является исчерпывающим, скорее всего, существует гораздо больше процедур, которые будут обеспечивать данную форму.
Таблица 17
Выбранные процедуры для получения формы А соединения 1
Растворитель | Условия |
ACN/вода 80:20 | 1) Суспензия при 2-8°C в течение 14 дней; или 2) суспензия при комнатной температуре в течение 14 дней |
Хлороформ | Суспензия при 57°C в течение 2 дней |
DCM | Суспензия при комнатной температуре в течение 14 дней |
Этилацетат | Суспензия при 76°C в течение 3 дней |
Этанол | 1) Суспензия при комнатной температуре в течение 14 дней; или 2) суспензия при 76°C в течение 3 дней |
Этанол/вода 90:10 | Суспензия при комнатной температуре в течение 14 дней |
Изопропиловый спирт | 1) Суспензия при комнатной температуре в течение 14 дней; или 2) суспензия при 76°C в течение 3 дней |
Метанол | 1) Суспензия при комнатной температуре в течение 14 дней; 2) суспензия при 57-58°C в течение 4 дней; или 3) быстрое выпаривание |
Метанол/этилацетат 3:2 | Суспензия при комнатной температуре в течение 14 дней |
2,2,2-Трифторэтанол | 1) Медленное выпаривание; 2) быстрое выпаривание; или 3) экстренное осаждение с использованием диэтилового эфира в качестве антирастворителя, затем суспензия в течение 1 дня |
Тетрагидрофуран | 1) Суспензия при комнатной температуре в течение 14 дней; или 2) суспензия при 57-58°C в течение 4 дней |
Тетрагидрофуран/вода 50:50 | Суспензия при комнатной температуре в течение 14 дней |
- 75 044424
Пример 8. Получение формы В соединения 1.
Соединение 1 растворяли в AcOH и кристаллизовали посредством VD с использованием диэтилового эфира в качестве антирастворителя.
Пример 9. Получение формы C соединения 1.
Соединение 1 растворяли в HFIPA и кристаллизовали посредством CP с использованием MTBE в качестве антирастворителя.
Пример 10. Получение формы D соединения 1.
Соединение 1 растворяли в метаноле и кристаллизовали посредством CC. Затем смесь суспендировали при 2-8°C с получением формы D.
Пример 11. Получение формы E соединения 1.
Способ A: соединение 1 растворяли в THF и кристаллизовали посредством CC.
Способ B: соединение 1 растворяли в 90:10 THF:вода и осаждали посредством CP.
Пример 12. Получение формы F соединения 1.
Способ A: соединение 1 растворяли в хлороформе и кристаллизовали посредством SE.
Способ B: соединение 1 суспендировали в хлороформе.
Пример 13. Получение формы G соединения 1.
Соединение 1 растворяли в хлороформе и кристаллизовали посредством помещения смеси в морозильную камеру.
Пример 14. Получение формы H соединения 1.
Форму H получали посредством VS аморфного соединения 1 с DCM.
Пример 15. Получение формы K фумарата соединения 1.
Форму K соединения 1 получали посредством удаления растворителя из формы F или формы G, которые являются сольватами хлороформа.
Пример 16. Получение формы O соединения 1.
Форма O соединения 1 была обнаружена во время попыток применения соли с различными противоионами в системах с растворителем, содержащим TFE, и она, вероятно, является сольватом TFE.
Пример 17. Получение формы A фосфата соединения 1.
Один молярный эквивалент фосфорной кислоты добавляли к суспензии соединения 1 в хлороформе, а затем полученную смесь суспендировали в течение 3 дней при температуре приблизительно ~50°C. Продукт выделяли посредством фильтрации при повышенном давлении.
Пример 18. Получение формы I соединения 1.
Соединение 1 в смеси 90:10 THF/вода экстренно осаждали гептаном, а затем перемешивали при температурах замораживания в течение 7 дней.
Пример 19. Получение формы J соединения 1.
Соединение 1 суспендировали в ацетоне в течение 14 дней.
Пример 20. Получение формы L соединения 1.
Соединение 1 суспендировали в хлороформе в течение 14 дней.
Пример 21. Получение формы M соединения 1.
Обезвоживание формы Е соединения 1 в вакуумной печи при ~77°C в течение 1 дня.
Пример 22. Получение формы N соединения 1.
Соединение 1 суспендировали в смеси 70:30 TFE/MTBE в течение 7 дней при комнатной температуре.
Другие варианты осуществления
Вышеизложенное описание раскрыто более подробно с помощью иллюстраций и примеров в целях ясности и понимания. Изобретение описано со ссылкой на различные конкретные и предпочтительные варианты осуществления и методики. Однако следует понимать, что могут быть сделаны многие изменения и модификации в пределах сущности и объема изобретения. Для специалиста в данной области техники будет очевидно, что изменения и модификации могут быть осуществлены в рамках объема прилагаемой формулы изобретения. Следовательно, следует понимать, что приведенное выше описание предназначено для иллюстрации, а не для ограничения.
Следовательно, объем изобретения должен быть определен не со ссылкой на вышеприведенное описание, а вместо этого должен быть определен со ссылкой на следующую прилагаемую формулу изобретения вместе с полным объемом эквивалентов, на которые имеет право такая формула изобретения.
Claims (11)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Кристаллическая форма соли фумаровой кислоты соединения 1, имеющая структуруГемифумарат соединения 1 или ее гидрат или сольват, характеризующаяся как форма В гемифумарата соединения 1, где форма В гемифумарата соединения 1 характеризуется тремя или несколькими пиками в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где три или несколько пиков выбирают из 7,55, 9,08, 10,81, 13,24, 15,89, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 18,24, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 26,34, 27,05 и 27,88.
- 2. Форма В гемифумарата соединения 1 по п.1, где три или несколько пиков выбирают из 9,08, 10,81, 16,95, 17,44, 22,29, 22,48, 23,82, 24,37, 26,34 и 27,05.
- 3. Форма В гемифумарата соединения 1 по п.1 или 2, характеризующаяся всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 9,08, 10,81, 16,95, 17,44, 22,29, 22,48, 23,82, 24,37, 26,34 и 27,05.
- 4. Форма В гемифумарата соединения 1 по п.1, характеризующаяся всеми из следующих пиков в паттерне XRPD по шкале 2-тета±0,2, где пики представляют собой 7,55, 9,08, 10,81, 13,24, 15,89, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 18,24, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 26,34, 27,05 и 27,88.
- 5. Форма В гемифумарата соединения 1 по любому из пп.1-4, дополнительно характеризующаяся эндотермой с температурой начала разложения приблизительно 226°С на термограмме DSC.
- 6. Форма В гемифумарата соединения 1 по любому из пп.1-5, дополнительно характеризующаяся ничтожно малой потерей массы при температуре приблизительно 220°С на термограмме TGA.
- 7. Форма В гемифумарата соединения 1 по любому из пп.1-6, дополнительно характеризующаяся увеличением массы на приблизительно 0,2 мас.%, измеряемым с помощью DVS, в окружающей среде при извлечении из 5%-ной относительной влажности и помещении в 95%-ную относительную влажность.
- 8. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму или кристаллическую солевую форму по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
- 9. Способ лечения заболевания, нарушения или синдрома, опосредованного, по меньшей мере частично, модулированием активности протеинкиназы in vivo, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, кристаллической формы или кристаллической солевой формы по любому из пп.1-7 или фармацевтической композиции по п.8.
- 10. Способ по п.9, в котором указанное заболевание, нарушение или синдром, опосредованное, по меньшей мере частично, модулированием активности протеинкиназы in vivo, представляет собой рак.
- 11. Способ ингибирования протеинкиназы, причем указанный способ включает приведение протеинкиназы в контакт с кристаллической формой или кристаллической солевой формой по любому из пп.1-7 или с фармацевтической композицией по п.8, где указанная протеинкиназа представляет собой Axl, Mer, с-Met, KDR или их комбинацию.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/779,430 | 2018-12-13 | ||
US62/856,469 | 2019-06-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA044424B1 true EA044424B1 (ru) | 2023-08-25 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230029213A1 (en) | Crystalline Forms and Salt Forms of a Kinase Inhibitor | |
CN113939503B (zh) | 激酶抑制剂的结晶盐形式 | |
JP2021511360A (ja) | キナーゼ依存的障害を処置するための化合物 | |
US20230301979A1 (en) | Combinations for the treatment of cancer | |
JP2021511359A (ja) | キナーゼ依存的障害を処置するための化合物 | |
CN114040912A (zh) | 用于治疗激酶依赖性病症的化合物 | |
CN114845716A (zh) | 使用生物标记物预测对2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的临床敏感性 | |
TW202340148A (zh) | 激酶抑制劑之結晶形式及鹽形式 | |
EA044424B1 (ru) | Кристаллические формы и солевые формы ингибитора киназы | |
JP2021511357A (ja) | キナーゼ依存的障害を処置するための化合物 | |
EP3914356A1 (en) | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders | |
OA20944A (en) | Crystalline salt forms of a kinase inhibitor | |
US20230314440A1 (en) | Method of treating cancer |