JP2024038167A - キナーゼ阻害剤の結晶性形態及び塩形態 - Google Patents
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Classifications
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- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
【課題】キナーゼ阻害剤の結晶性形態及び塩形態を提供すること。【解決手段】本発明は、c-Met阻害剤、N-(4-フルオロフェニル)-N-(4-((7-メトキシ-6-(メチルカルバモイル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(化合物1)の遊離塩基の結晶性形態に関する。本発明はまた、化合物1の塩の結晶性形態にも関する。本発明はまた、化合物1の遊離塩基及び塩の固体多形を含む医薬組成物にも関する。本発明はさらに、タンパク質キナーゼのin vivo活性を調節することによって少なくとも部分的に介在される疾患、障害または症候群を処置する方法に関する。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
この出願は、全内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願第62/779,430号及び米国仮特許出願第62/856,469号の優先権を主張する。
この出願は、全内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願第62/779,430号及び米国仮特許出願第62/856,469号の優先権を主張する。
本発明は、c-Met阻害剤、化合物1の遊離塩基の結晶性形態に関する。本発明はまた、化合物1の塩の結晶性形態にも関する。本発明はまた、化合物1の遊離塩基及び塩の固体多形を含む医薬組成物にも関する。本発明はさらに、タンパク質キナーゼのin vivo活性を調節することによって少なくとも部分的に介在される疾患、障害または症候群を処置する方法に関する。
ヒトAxlは、Merを含む受容体チロシンキナーゼの、Tyro3、Axl、及びMer(TAM)サブファミリーに属する。TAMキナーゼは、2の免疫グロブリン様ドメイン及び2のフィブロネクチンIII型ドメインからなる細胞外リガンド結合ドメインによって特徴付けられる。Axlは、多数の腫瘍細胞タイプにおいて過剰発現され、慢性骨髄性白血病を有する患者から最初にクローン化された。Axlは、過剰発現されると、形質転換能を示す。Axlシグナル伝達は、増殖及び抗アポトーシスシグナル伝達経路の活性化を通して腫瘍成長を引き起こすとされている。Axlは、がん、例えば、肺癌、骨髄性白血病、子宮癌、卵巣癌、神経膠腫、黒色腫、甲状腺癌、腎細胞癌、骨肉腫、胃癌、前立腺癌、及び乳癌と関連している。Axlの過剰発現は、結果として、示したがんを有する患者において予後不良を生じる。
Merの活性化は、Axlのように、腫瘍成長及び活性化を引き起こす下流シグナル伝達経路に伝達する。Merは、リガンド、例えば、可溶性タンパク質Gas-6と結合する。Merに結合しているGas-6は、その細胞内ドメインにおいてMerの自己リン酸化を誘発し、結果として、下流シグナル活性化を生じる。がん細胞におけるMerの過剰発現は、十中八九は、デコイ受容体としての可溶性Mer細胞外ドメインタンパク質の発生によって、転移の増加に至る。腫瘍細胞は、可溶性Gas-6リガンドが内皮細胞においてMerを活性化する能力を低減する可溶性形態の細胞外Mer受容体を分泌して、がんの進行に至らせる。
そのため、選択されたがんの処置のために、TAM受容体チロシンキナーゼ、例えば、Axl及びMerを阻害する化合物の必要性が存在する。
本発明は、化合物1、N-(4-フルオロフェニル)-N-(4-((7-メトキシ-6-(メチルカルバモイル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの遊離塩基及び選択された塩の結晶性形態であって、構造:
化合物1
を有する、上記結晶性形態を提供する。
を有する、上記結晶性形態を提供する。
化合物1は、内容がその全体において参照により本明細書に組み込まれる、WO2019/148044に開示されている。
化合物1などの医薬品有効成分(API)の具体的な結晶性形態は、他の結晶性形態またはアモルファス形態に対していくつかの利点、例えば、貯蔵または加工の際の増加した安定性、より良好な溶解度、及び増加したバイオアベイラビリティを有し得る。化合物1及び化合物1の選択された塩のいくつかの安定な結晶性形態を本明細書において報告する。
一態様において、本発明は、化合物1またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態に関する。
別の態様において、本発明は、一般構造
化合物1HCl塩
を有する化合物1またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性塩酸塩形態に関する。
を有する化合物1またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性塩酸塩形態に関する。
一態様において、本発明は、一般構造
化合物1ヘミフマル酸塩
を有する化合物1またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性フマル酸塩形態であって、結晶性塩形態が、化合物1ヘミフマル酸塩形態Bとして特徴付けられるヘミフマル酸塩化合物1・0.5フマル酸である、上記結晶性フマル酸塩形態に関する。
を有する化合物1またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性フマル酸塩形態であって、結晶性塩形態が、化合物1ヘミフマル酸塩形態Bとして特徴付けられるヘミフマル酸塩化合物1・0.5フマル酸である、上記結晶性フマル酸塩形態に関する。
別の態様において、本発明は、一般構造
化合物1フマル酸塩
を有する化合物1またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性フマル酸塩形態であって、結晶性塩形態がフマル酸塩化合物1・フマル酸である、上記結晶性フマル酸塩形態に関する。
を有する化合物1またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性フマル酸塩形態であって、結晶性塩形態がフマル酸塩化合物1・フマル酸である、上記結晶性フマル酸塩形態に関する。
一態様において、本発明は、一般構造
化合物1リン酸塩形態A
を有する化合物1またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性リン酸塩形態であって、化合物1リン酸塩形態Aとして特徴付けられる、上記結晶性リン酸塩形態に関する。
を有する化合物1またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性リン酸塩形態であって、化合物1リン酸塩形態Aとして特徴付けられる、上記結晶性リン酸塩形態に関する。
さらに別の態様において、本発明は、タンパク質キナーゼのin vivo活性を調節することによって少なくとも部分的に介在される疾患、障害または症候群を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、本明細書に記載されている結晶性形態もしくは結晶性塩形態、または本明細書に記載されている医薬組成物を投与することを含む、上記方法に関する。
別の態様において、本発明は、タンパク質キナーゼを阻害する方法であって、タンパク質キナーゼを本明細書に記載されている結晶性形態または結晶性塩形態と接触させることを含む上記方法に関する。
なお別の態様において、本発明は、化合物1ヘミフマル酸塩形態Bを調製するプロセスであって、有機溶媒中で化合物1をフマル酸と接触させて混合物を形成すること、及び当該混合物を撹拌することを含む、上記プロセスに関する。
定義、略称及び頭字語
分析技術
分析技術
実験技術
その他
溶媒
本明細書において使用されているとき、別途示されない限り以下の定義が当てはまる。
本発明の目的で、化学元素は、the Periodic Table of the
Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,95th Ed.に従って同定される。加えて、有機化学の一般原則は、全内容が参照により本明細書に組み込まれる、「Organic Chemistry」、2nd Ed.,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:2006、及び「March’s Advanced Organic Chemistry」、7th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2013に記載されている。
Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,95th Ed.に従って同定される。加えて、有機化学の一般原則は、全内容が参照により本明細書に組み込まれる、「Organic Chemistry」、2nd Ed.,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:2006、及び「March’s Advanced Organic Chemistry」、7th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2013に記載されている。
本明細書において使用されているとき、用語「低/限定/顕著な吸湿性」は、特定のRH範囲にわたる<0.5/<2.0/≧2.0wt%の水の取り込みを示す材料を指す。
本明細書において使用されているとき、用語「化学量論的水和物」は、広範なRH範囲にわたって規定の含水量を有する結晶性材料を指す。典型的な化学量論的水和物は、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物などである。
本明細書において使用されているとき、用語「可変水和物」は、なお相変化を伴わず、広範なRH範囲にわたって可変含水量を有する結晶性材料を指す。
本明細書において使用されているとき、「形態」として表記された化学用語は、単相からなる化学化合物または塩を指す。
本明細書において使用されているとき、用語「低/限定/中間/良好/高溶解度」は、<1/1~20/20~100/100~200/>200mg/mLの溶解度を有する材料を指す。
本明細書において使用されているとき、用語「結晶性」は、(計測によるピーク幅と同様に)鋭いピーク及びかかるピークと比較して弱い散漫散乱を有するXRPDパターンを生じる材料を指す。
本明細書において使用されているとき、用語「無秩序結晶性」は、(計測によるピーク幅と比較して)幅広いピーク及び/またはかかるピークと比較して強い散漫散乱を有するXRPDパターンを生じる材料を指す。無秩序材料は:
1)ミクロ結晶性、
2)大きい欠陥密度を有する結晶性、
3)結晶相及びX線アモルファス相の混合体、または
4)上記の組み合わせ
であってよい。
1)ミクロ結晶性、
2)大きい欠陥密度を有する結晶性、
3)結晶相及びX線アモルファス相の混合体、または
4)上記の組み合わせ
であってよい。
本明細書において使用されているとき、用語「不十分なシグナル」は、サンプルの分光分析により、予期されるバックグラウンドノイズを超える不十分なシグナルを有するスペクトルまたはパターン(出力)が生じたことを意味する。
本明細書において使用されているとき、用語「単一結晶相」は、単一の単位格子によって指数付けされているBraggピークに起因して単一の結晶性形態の証拠を含むと判断されるXRPDパターンを指す。指数付けは、Miller指数の標識を回折パターンにおける各ピークに割り当てるプロセスである。また、結晶単位格子のサイズ及び形状は、指数付けプロセスの際に求められる。
本明細書において使用されているとき、用語「スラリー」は、溶解されていない固体が存在するような周囲条件で十分な固体を所与の溶媒に添加することによって調製される懸濁液を指す。典型的なスラリーは、長期間にわたって所与の温度において密閉バイアル内で「スラリー化すること」とも称される作用である、(典型的には撹拌または振動による)かき混ぜを含む。典型的には、固体は、本明細書に記載されている方法を使用して、所与の期間の後に回収される。
本明細書において使用されているとき、用語「X線アモルファス」または「アモルファス」は、散漫散乱が存在するが、XRPDパターンにおけるBraggピークに関する証拠がない材料を指す。
本明細書において使用されているとき、用語「結晶性」は、結晶、例えば、剛性の長距離秩序を有する固定された幾何学的パターンまたは格子で配置されている、結晶に特徴的である原子、イオンまたは分子の周期的かつ繰り返しの三次元内部配置を有する固体状態の化合物を指す。結晶性という用語は、化合物が結晶として存在することを必ずしも意味しないが、この結晶様内部構造配置を有することを意味する。
本明細書において使用されているとき、用語「実質的に結晶性」は、剛性の長距離秩序を有する固定された幾何学的パターンまたは格子で主に配置されている固体材料を指す。例えば、実質的に結晶性の材料は、約85%超の結晶化度(例えば、約90%超の結晶化度、約95%超の結晶化度、または約99%超の結晶化度)を有する。用語「実質的に結晶性」は、先の段落において定義されている記述子「結晶性」を含むことにも注意されたい。
本発明の目的で、「患者」は、ヒト及び任意の他の動物、特に、哺乳動物、及び他の生物を含む。そのため、上記方法は、ヒトの治療及び獣医用途の両方に適用可能である。好ましい実施形態において、患者は、哺乳動物であり、最も好ましい実施形態において、患者は、ヒトである。好ましい哺乳動物の例として、マウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、及び霊長類が挙げられる。
「キナーゼ依存性疾患または状態」は、1以上のキナーゼの活性に応じた病的状態を指す。キナーゼは、増殖、接着、移動、分化、及び浸潤を含めた様々な細胞活性の信号変換経路に直接または間接のいずれかで関与する。キナーゼ活性に関連する疾患には、腫瘍成長、固体腫瘍成長を支持し、また、過剰な局所血管新生が関与する他の疾患、例えば、眼疾患(糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など)及び炎症(乾癬、関節リウマチなど)に関連する血管新生が含まれる。
「治療有効量」は、患者に投与されたとき、疾患の症状を改善する、本発明の結晶性形態または結晶性塩形態の量である。「治療有効量」を構成する、本発明の結晶性形態または結晶性塩形態の量は、化合物、疾患状態及びその重症度、処置される患者の年齢などに応じて変動する。治療有効量は、当業者自身の知識及び本開示を考慮して当業者によって日常的に求められ得る。
句「薬学的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィットリスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、人間及び動物の組織と接触しての使用に好適であるこれらの化合物、材料、組成物、及び/または剤形を指すのに本明細書において用いられる。
本明細書において使用されているとき、句「薬学的に許容可能な賦形剤」は、薬学的に
許容可能な材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体または固体の充填剤、希釈剤、溶媒、またはカプセル化材を指す。賦形剤は、一般に、安全であり、非毒性であり、また、生物学的にまたは他の場合において望ましくないものではなく、獣医用途ならびにヒト製薬学的用途に許容可能である賦形剤を含む。一実施形態において、各成分は、本明細書において定義されているように、「薬学的に許容可能」である。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st ed.;Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia,Pa.,2005;Handbook of ‘Pharmaceutical Excipients,6th ed.;Rowe et al,Eds.;The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2009;Handbook of Pharmaceutical Additives,3rd ed.;Ash and Ash Eds.;Gower Publishing Company:2007;Pharmaceutical Pref or mulation and Formulation,2nd ed.;Gibson Ed.;CRC
Press LLC:Boca Raton,Fla.,2009を参照されたい。
許容可能な材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体または固体の充填剤、希釈剤、溶媒、またはカプセル化材を指す。賦形剤は、一般に、安全であり、非毒性であり、また、生物学的にまたは他の場合において望ましくないものではなく、獣医用途ならびにヒト製薬学的用途に許容可能である賦形剤を含む。一実施形態において、各成分は、本明細書において定義されているように、「薬学的に許容可能」である。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st ed.;Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia,Pa.,2005;Handbook of ‘Pharmaceutical Excipients,6th ed.;Rowe et al,Eds.;The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2009;Handbook of Pharmaceutical Additives,3rd ed.;Ash and Ash Eds.;Gower Publishing Company:2007;Pharmaceutical Pref or mulation and Formulation,2nd ed.;Gibson Ed.;CRC
Press LLC:Boca Raton,Fla.,2009を参照されたい。
「がん」は、細胞増殖疾患状態を指し、これには、限定されないが:心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫;頭頸部:頭頸部の扁平上皮細胞癌、咽頭及び下咽頭癌、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、唾液腺癌、口腔及び咽頭癌;肺:気管支癌(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌、非小細胞肺癌)、胞状(気管支)癌、胞状肉腫、胞巣状軟部肉腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;結腸:大腸癌、腺癌、消化管間質腫瘍、リンパ腫、カルチノイド、ターコット症候群;胃腸:胃癌、胃食道接合部腺癌、食道(扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);乳房:転移性乳癌、上皮内乳管癌、浸潤性乳管癌、管状腺癌、髄様癌、粘液癌、上皮内小葉癌、トリプルネガティブ乳癌;尿生殖路:腎臓(腺癌、ウイルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ腫、白血病、腎細胞癌、転移性腎細胞癌)、膀胱及び尿道(扁平上皮細胞癌、移行細胞癌、腺癌、尿路上皮癌)、前立腺(腺癌、肉腫、去勢抵抗性前立腺癌、骨への転移、去勢抵抗性前立腺癌に関連する骨への転移)、睾丸(セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、テラトカルシノーマ、絨毛腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫)、明細胞癌、乳頭癌、陰茎癌、陰茎扁平上皮細胞癌;肝臓:肝癌(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨腫症)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍;甲状腺:髄様甲状腺癌、分化甲状腺癌、乳頭甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、及び未分化甲状腺癌;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫)、NF1、神経線維腫症、叢状神経線維腫;婦人科:子宮(子宮内膜癌)、頸部(子宮頸癌、前腫瘍性子宮頸部形成異常)、卵巣(卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌]、顆粒莢膜細胞腫瘍、セルトリライディック細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰(扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫(胎生期横紋筋肉腫]、卵管(癌腫);血液学:血液(骨髄性白血病[急性及び慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、骨髄線維症、真性赤血球増
加症、本態性血小板血症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫];皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、黒子型異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;ならびに副腎:神経芽細胞腫が挙げられる。そのため、用語「がん細胞」は、本明細書において提供されているとき、上記の状態のいずれか1つに罹患した細胞を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている化合物または組み合わせは、HIV、鎌状赤血球病、移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、慢性移植片対宿主病、及び鎌状赤血球貧血を含めた疾患の処置に使用され得る。
加症、本態性血小板血症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫];皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、黒子型異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;ならびに副腎:神経芽細胞腫が挙げられる。そのため、用語「がん細胞」は、本明細書において提供されているとき、上記の状態のいずれか1つに罹患した細胞を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている化合物または組み合わせは、HIV、鎌状赤血球病、移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、慢性移植片対宿主病、及び鎌状赤血球貧血を含めた疾患の処置に使用され得る。
一般に、本出願において使用される命名法は、国際純正応用化学連合(IUPAC)によって採用されている命名規則に基づいている。本明細書に示されている化学構造は、CHEMDRAW(登録商標)を使用して作成されたものである。本明細書における構造中の炭素、酸素、または窒素上に現れる任意の開かれた原子価は、水素原子の存在を示している。
実施形態
一態様において、本発明は、1-N’-(4-フルオロフェニル)-1-N-[4-[7-メトキシ-6-(メチルカルバモイル)キノリン-4-イル]オキシフェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、もしくはN’-(4-フルオロフェニル)-N-[4-[7-メトキシ-6-(メチルカルバモイル)キノリン-4-イル]オキシフェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドである化合物1
化合物1
またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物の結晶性固体形態に関する。
またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物の結晶性固体形態に関する。
この態様のいくつかの実施形態において、上記塩は、無機塩、有機塩、薬学的に許容可能な塩、またはキラル塩である。
一態様において、本発明は、1-N’-(4-フルオロフェニル)-1-N-[4-[7-メトキシ-6-(メチルカルバモイル)キノリン-4-イル]オキシフェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、もしくはN’-(4-フルオロフェニル)-N-[4-[7-メトキシ-6-(メチルカルバモイル)キノリン-4-イル]オキシフェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドである化合物1
化合物1
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態に関する。
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態に関する。
この態様の一実施形態において、化合物1の結晶性固体形態は、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態K、形態O、または形態Qとして特徴付けられる。
一実施形態において、結晶性固体は、化合物1形態Aとして特徴付けられる。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Aは、2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける以下のピークの1以上によって特徴付けられ、当該1以上のピークが、5.48、9.93、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、12.25、12.62、14.33、14.67、15.33、16.02、16.51、16.77、18.07、19.09、19.34、19.60、20.00、20.46、20.85、21.45、21.55、21.76、22.16、22.35、22.58、22.87、23.79、24.11、24.29、24.35、24.87、25.42、25.81、26.09、26.72、27.04、27.44、27.77、27.98、28.19、及び28.56から選択される。
別の実施形態において、化合物1形態Aは、2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、5.48、9.93、11.36、11.79、12.04、12.62、14.33、14.67、15.33、16.51、18.07、19.09、20.00、21.55、22.35、22.58、24.29、24.35、24.87、28.19、及び28.56から選択される。
別の実施形態において、化合物1形態Aは、2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、14.33、18.07、19.09、20.00、22.58、24.87、及び28.19から選択される。
さらなる実施形態において、化合物1形態Aは、2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、14.33、18.07、19.09、20.00、22.58、24.87、及び28.19である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Aは、2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、5.48、9.93、11.36、11.79、12.04、12.62、14.33、14.67、15.33、16.51、18.07、19.09、20.00、21.55、22.35、22.58、24.29、24.35、24.87、28.19、及び28.56である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Aは、2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、5.48、9.93、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、12.25、12.62、14.33、14.67、15.33、16.02、16.51、16.77、18.07、19.09、19.34、19.60、20.00、20.46、20.85、21.45、21.55、21.76、22.16、22.35、22.58、22.87、23.79、24.11、24.29、24.35、24.87、25.42、25.81、26.09、26.72、27.04、27.44、27.77、27.98、28.19、及び28.56である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Aは、図1と実質的に同一のXRPDパターンによって特徴付けられる。
一実施形態において、化合物1形態Aは、DSCサーモグラムにおける200℃を超える温度での吸熱によって特徴付けられる。一実施形態において、化合物1形態Aは、DSCサーモグラムにおいて200℃を超える開始温度におけるものによる吸熱によって特徴付けられる。
別の実施形態において、化合物1形態Aは、TGAサーモグラムにおける200℃超の温度での重量損失によって特徴付けられる。
別の実施形態において、化合物1形態Aは、5%の相対湿度の環境~95%の相対湿度の環境で採取されるとき、DVS分析によって求められる約0.8~約1.0wt%の重量増加によって特徴付けられる。
一実施形態において、結晶性固体は、化合物1形態Bとして特徴付けられる。
一実施形態において、化合物1形態Bは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、4.76、9.58、10.49、10.97、11.27、12.10、13.26、13.52、14.52、15.15、15.42、16.69、17.29、17.92、18.34、19.05、19.25、19.48、20.04、20.59、20.90、21.39、21.84、22.25、22.68、22.84、23.12、23.32、23.60、24.03、24.79、25.32、25.65、25.88、26.50、26.79、27.25、28.55、及び29.49から選択される。
一実施形態において、化合物1形態Bは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、9.58、10.49、11.27、12.10、13.26、13.52、15.15、及び16.69から選択される。
別の実施形態において、化合物1形態Bは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、10.49、12.10、13.26、及び13.52から選択される。
さらなる実施形態において、化合物1形態Bは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、10.49、12.10、13.26、及び13.52である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Bは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、9.58、10.49、11.27、12.10、13.26、13.52、15.15、及び16.69である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Bは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、4.76、9.58、10.49、10.97、11.27、12.10、13.26、13.52、14.52、15.15、15.42、16.69、17.29、17.92、18.34、19.05、19.25、19.48、20.04、20.59、20.9
0、21.39、21.84、22.25、22.68、22.84、23.12、23.32、23.60、24.03、24.79、25.32、25.65、25.88、26.50、26.79、27.25、28.55、及び29.49である。
0、21.39、21.84、22.25、22.68、22.84、23.12、23.32、23.60、24.03、24.79、25.32、25.65、25.88、26.50、26.79、27.25、28.55、及び29.49である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Bは、図6と実質的に同一のXRPDパターンによって特徴付けられる。
一実施形態において、化合物1形態Bは、TGAサーモグラムにおける、38~92℃の温度間での約0.3wt%の第1重量損失、及び、92~188℃の温度間での約11.2wt%の第2重量損失によって特徴付けられる。
一実施形態において、結晶性固体は、化合物1形態Cとして特徴付けられる。
一実施形態において、化合物1形態Cは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、3.89、4.63、7.95、9.31、10.54、10.87、11.14、11.31、11.49、11.75、12.22、12.96、13.59、13.84、14.01、14.62、14.79、15.46、15.86、16.07、16.61、16.73、16.88、17.64、18.13、18.73、19.10、19.42、19.75、20.09、20.47、21.00、21.65、21.95、22.47、23.11、23.46、23.77、24.84、25.17、26.14、26.48、26.88、27.72、28.35、28.70、及び28.96から選択される。
一実施形態において、化合物1形態Cは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、3.89、7.95、9.31、10.54、12.96、16.61、17.64、及び20.47から選択される。
別の実施形態において、化合物1形態Cは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、3.89、7.95、9.31、及び17.64から選択される。
さらなる実施形態において、化合物1形態Cは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、3.89、7.95、9.31、及び17.64である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Cは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、3.89、7.95、9.31、10.54、12.96、16.61、17.64、及び20.47である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Cは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、3.89、4.63、7.95、9.31、10.54、10.87、11.14、11.31、11.49、11.75、12.22、12.96、13.59、13.84、14.01、14.62、14.79、15.46、15.86、16.07、16.61、16.73、16.88、17.64、18.13、18.73、19.10、19.42、19.75、20.09、20.47、21.00、21.65、21.95、22.47、23.11、23.46、23.77、24.84、25.17、26.14、
26.48、26.88、27.72、28.35、28.70、及び28.96である。
26.48、26.88、27.72、28.35、28.70、及び28.96である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Cは、図8と実質的に同一のXRPDパターンによって特徴付けられる。
一実施形態において、化合物1形態Cは、TGAサーモグラムにおける、40~75℃の温度間での約0.4wt%の第1重量損失、75~154℃の温度間での約13.8wt%の第2重量損失、及び、190~220℃の温度間での約1.9wt%の第3重量損失によって特徴付けられる。
一実施形態において、結晶性固体は、化合物1形態Dとして特徴付けられる。
一実施形態において、化合物1形態Dは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、5.08、5.43、7.00、9.62、10.21、10.90、12.31、13.66、14.06、14.70、15.35、16.06、16.39、17.89、18.17、18.35、18.53、18.80、18.96、19.15、19.50、20.09、20.37、20.58、20.93、21.31、21.79、21.97、22.30、22.91、23.12、23.26、23.62、23.93、24.37、24.77、24.99、25.39、25.96、26.62、27.10、27.53、28.05、28.38、28.78、29.09、29.38、及び29.64から選択される。
一実施形態において、化合物1形態Dは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、5.43、7.00、10.21、18.96、23.62、24.99、26.62、27.10、及び29.64から選択される。
別の実施形態において、化合物1形態Dは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、5.43、7.00、10.21、及び29.64から選択される。
さらなる実施形態において、化合物1形態Dは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、5.43、7.00、10.21、及び29.64である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Dは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、5.43、7.00、10.21、18.96、23.62、24.99、26.62、27.10、及び29.64である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Dは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、5.08、5.43、7.00、9.62、10.21、10.90、12.31、13.66、14.06、14.70、15.35、16.06、16.39、17.89、18.17、18.35、18.53、18.80、18.96、19.15、19.50、20.09、20.37、20.58、20.93、21.31、21.79、21.97、22.30、22.91、23.12、23.26、23.62、23.93、24.37、24.77、24.99、25.39、25.96、26.62、27.10、
27.53、28.05、28.38、28.78、29.09、29.38、及び29.64である。
27.53、28.05、28.38、28.78、29.09、29.38、及び29.64である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Dは、図10と実質的に同一のXRPDパターンによって特徴付けられる。
別の実施形態において、化合物1形態Dは、TGAサーモグラムにおける38~130℃の温度間での約13.5wt%の重量損失によって特徴付けられる。
一実施形態において、結晶性固体は、化合物1形態Eとして特徴付けられる。
一実施形態において、化合物1形態Eは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、5.16、6.13、9.77、10.37、10.82、11.69、13.73、14.34、14.79、15.47、15.79、16.33、16.64、16.82、17.60、17.89、18.16、18.72、19.09、19.59、20.65、21.73、22.10、22.72、23.23、23.54、23.79、24.78、25.13、26.37、26.91、29.12、及び29.95から選択される。
一実施形態において、化合物1形態Eは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、6.13、9.77、10.37、13.73、14.79、26.37、29.12、及び29.95から選択される。
別の実施形態において、化合物1形態Eは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、10.37、14.79、26.37、及び29.95から選択される。
さらなる実施形態において、化合物1形態Eは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、10.37、14.79、26.37、及び29.95である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Eは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、6.13、9.77、10.37、13.73、14.79、26.37、29.12、及び29.95である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Eは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、5.16、6.13、9.77、10.37、10.82、11.69、13.73、14.34、14.79、15.47、15.79、16.33、16.64、16.82、17.60、17.89、18.16、18.72、19.09、19.59、20.65、21.73、22.10、22.72、23.23、23.54、23.79、24.78、25.13、26.37、26.91、29.12、及び29.95である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Eは、図12と実質的に同一のXRPDパターンによって特徴付けられる。
別の実施形態において、化合物1形態Eは、TGAサーモグラムにおける60~130℃の温度間での約8.2wt%の重量損失によって特徴付けられる。
一実施形態において、結晶性固体は、化合物1形態Fとして特徴付けられる。
一実施形態において、化合物1形態Fは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、5.85、7.44、8.56、10.95、11.75、12.28、13.65、14.48、14.94、15.61、16.27、16.68、17.84、18.39、19.25、19.52、20.30、21.62、22.07、22.83、23.58、24.33、25.93、26.20、26.48、27.79、29.2及び29.9から選択される。
一実施形態において、化合物1形態Fは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、7.44、8.56、13.65、16.27、19.25、25.93、29.2及び29.9から選択される。
別の実施形態において、化合物1形態Fは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、7.44、8.56、13.65、及び29.9から選択される。
さらなる実施形態において、化合物1形態Fは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、7.44、8.56、13.65、及び29.9である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Fは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、7.44、8.56、13.65、16.27、19.25、25.93、29.2及び29.9である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Fは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、5.85、7.44、8.56、10.95、11.75、12.28、13.65、14.48、14.94、15.61、16.27、16.68、17.84、18.39、19.25、19.52、20.30、21.62、22.07、22.83、23.58、24.33、25.93、26.20、26.48、27.79、29.2及び29.9である。
一実施形態において、化合物1形態Fは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、5.85、7.44、8.56、10.95、11.75、12.28、13.65、14.48、14.94、15.61、16.27、16.68、17.84、18.39、19.25、19.52、20.30、21.62、22.07、22.83、23.58、24.33、25.93、26.20、26.48、及び27.79から選択される。
一実施形態において、化合物1形態Fは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、7.44、8.56、13.65、16.27、19.25、及び25.93から選択される。
別の実施形態において、化合物1形態Fは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、7.44
、8.56、及び13.65から選択される。
、8.56、及び13.65から選択される。
さらなる実施形態において、化合物1形態Fは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、7.44、8.56、及び13.65である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Fは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、7.44、8.56、13.65、16.27、19.25、及び25.93である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Fは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、5.85、7.44、8.56、10.95、11.75、12.28、13.65、14.48、14.94、15.61、16.27、16.68、17.84、18.39、19.25、19.52、20.30、21.62、22.07、22.83、23.58、24.33、25.93、26.20、26.48、及び27.79である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Fは、図14と実質的に同一のXRPDパターンによって特徴付けられる。
別の実施形態において、化合物1形態Fは、TGAサーモグラムにおける、38~77℃の温度間での約0.1wt%の第1重量損失、及び、77~178℃の温度間での約14.4wt%の第2重量損失によって特徴付けられる。
一実施形態において、結晶性固体は、化合物1形態Gとして特徴付けられる。
一実施形態において、化合物1形態Gは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、4.72、6.71、9.47、11.51、11.84、13.04、14.40、15.12、16.03、16.28、16.51、17.04、17.85、18.04、18.73、19.29、19.49、19.73、20.72、21.10、22.61、23.16、24.10、25.49、26.47、27.25、27.84、30.3、及び30.7から選択される。
一実施形態において、化合物1形態Gは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、6.71、9.47、14.40、17.04、17.85、21.10、30.3、及び30.7から選択される。
別の実施形態において、化合物1形態Gは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、6.71、9.47、30.3、及び30.7から選択される。
さらなる実施形態において、化合物1形態Gは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、6.71、9.47、30.3、及び30.7である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Gは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、6.71、9.47、14.40、17.04、17.85、21.10、30.3、及び3
0.7である。
0.7である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Gは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、4.72、6.71、9.47、11.51、11.84、13.04、14.40、15.12、16.03、16.28、16.51、17.04、17.85、18.04、18.73、19.29、19.49、19.73、20.72、21.10、22.61、23.16、24.10、25.49、26.47、27.25、27.84、30.3、及び30.7である。
一実施形態において、化合物1形態Gは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、4.72、6.71、9.47、11.51、11.84、13.04、14.40、15.12、16.03、16.28、16.51、17.04、17.85、18.04、18.73、19.29、19.49、19.73、20.72、21.10、22.61、23.16、24.10、25.49、26.47、27.25、及び27.84から選択される。
一実施形態において、化合物1形態Gは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、6.71、9.47、14.40、17.04、17.85、及び21.10から選択される。
別の実施形態において、化合物1形態Gは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、6.71及び9.47から選択される。
さらなる実施形態において、化合物1形態Gは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、6.71及び9.47である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Gは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、6.71、9.47、14.40、17.04、17.85、及び21.10である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Gは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、4.72、6.71、9.47、11.51、11.84、13.04、14.40、15.12、16.03、16.28、16.51、17.04、17.85、18.04、18.73、19.29、19.49、19.73、20.72、21.10、22.61、23.16、24.10、25.49、26.47、27.25、及び27.84である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Gは、図16と実質的に同一のXRPDパターンによって特徴付けられる。
一実施形態において、化合物1形態Gは、TGAサーモグラムにおける40~165℃の温度間での約20.8wt%の重量損失によって特徴付けられる。
一実施形態において、結晶性固体は、化合物1形態Hとして特徴付けられる。
別の実施形態において、化合物1形態Hは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、6.30、10.79、11.42、11.73、12.63、14.01、14.29、14.67、15.74、16.41、17.23、17.52、18.01、18.31、18.56、19.04、19.67、19.80、20.32、20.72、21.53、21.69、21.95、22.47、23.14、23.53、24.33、24.84、25.13、25.38、25.69、26.75、27.48、28.19、28.70、29.09、及び29.60から選択される。
別の実施形態において、化合物1形態Hは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、6.30、11.42、11.73、17.52、18.01、18.56、21.95、及び25.69から選択される。
別の実施形態において、化合物1形態Hは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、6.30、17.52、18.56、及び25.69から選択される。
さらなる実施形態において、化合物1形態Hは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、6.30、17.52、18.56、及び25.69である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Hは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、6.30、11.42、11.73、17.52、18.01、18.56、21.95、及び25.69である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Hは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、6.30、10.79、11.42、11.73、12.63、14.01、14.29、14.67、15.74、16.41、17.23、17.52、18.01、18.31、18.56、19.04、19.67、19.80、20.32、20.72、21.53、21.69、21.95、22.47、23.14、23.53、24.33、24.84、25.13、25.38、25.69、26.75、27.48、28.19、28.70、29.09、及び29.60である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Hは、図18と実質的に同一のXRPDパターンによって特徴付けられる。
一実施形態において、結晶性固体は、化合物1形態Iとして特徴付けられる。
さらなる実施形態において、化合物1形態Iは、図49と実質的に同一のXRPDパターンによって特徴付けられる。
一実施形態において、結晶性固体は、化合物1形態Jとして特徴付けられる。
さらなる実施形態において、化合物1形態Jは、図50と実質的に同一のXRPDパターンによって特徴付けられる。
一実施形態において、結晶性固体は、化合物1形態Kとして特徴付けられる。
一実施形態において、化合物1形態Kは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、5.73、6.39、8.10、11.53、11.78、12.83、14.36、15.56、16.25、17.42、18.17、19.07、19.70、19.89、20.53、21.11、21.55、22.34、22.50、23.24、23.76、24.50、25.94、26.42、27.76、及び28.28から選択される。
一実施形態において、化合物1形態Kは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、6.39、8.10、11.53、19.89、21.11、22.34、24.50、及び26.42から選択される。
別の実施形態において、化合物1形態Kは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、6.39、8.10、22.34、及び24.50から選択される。
さらなる実施形態において、化合物1形態Kは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、6.39、8.10、22.34、及び24.50である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Kは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、6.39、8.10、11.53、19.89、21.11、22.34、24.50、及び26.42である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Kは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、5.73、6.39、8.10、11.53、11.78、12.83、14.36、15.56、16.25、17.42、18.17、19.07、19.70、19.89、20.53、21.11、21.55、22.34、22.50、23.24、23.76、24.50、25.94、26.42、27.76、及び28.28である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Kは、図19と実質的に同一のXRPDパターンによって特徴付けられる。
別の実施形態において、化合物1形態Kは、DSCサーモグラムにおける約226℃の温度での吸熱によって特徴付けられる。
別の実施形態において、化合物1形態Kは、TGAサーモグラムにおける40~180℃の温度間での約0.2wt%の重量損失によって特徴付けられる。
一実施形態において、結晶性固体は、化合物1形態Lとして特徴付けられる。
さらなる実施形態において、化合物1形態Lは、図51と実質的に同一のXRPDパターンによって特徴付けられる。
一実施形態において、結晶性固体は、化合物1形態Mとして特徴付けられる。
さらなる実施形態において、化合物1形態Mは、図52と実質的に同一のXRPDパタ
ーンによって特徴付けられる。
ーンによって特徴付けられる。
一実施形態において、結晶性固体は、化合物1形態Nとして特徴付けられる。
さらなる実施形態において、化合物1形態Nは、図53と実質的に同一のXRPDパターンによって特徴付けられる。
一実施形態において、結晶性固体は、化合物1形態Oとして特徴付けられる。
一実施形態において、化合物1形態Oは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、6.10、9.01、9.83、10.68、11.12、11.33、12.25、12.99、13.93、14.51、14.92、15.55、15.79、17.14、17.43、17.58、18.15、18.42、19.35、19.77、20.24、20.71、20.90、21.49、21.68、22.04、22.36、22.78、23.37、23.96、24.39、24.92、25.62、26.20、26.64、26.93、27.32、27.68、27.96、28.26、28.60、及び28.81から選択される。
一実施形態において、化合物1形態Oは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、6.10、9.01、14.92、17.14、17.58、23.96、25.62、及び27.96から選択される。
別の実施形態において、化合物1形態Oは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、6.10、14.92、17.14、及び23.96から選択される。
さらなる実施形態において、化合物1形態Oは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、6.10、14.92、17.14、及び23.96である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Oは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、6.10、9.01、14.92、17.14、17.58、23.96、25.62、及び27.96である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Oは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、6.10、9.01、9.83、10.68、11.12、11.33、12.25、12.99、13.93、14.51、14.92、15.55、15.79、17.14、17.43、17.58、18.15、18.42、19.35、19.77、20.24、20.71、20.90、21.49、21.68、22.04、22.36、22.78、23.37、23.96、24.39、24.92、25.62、26.20、26.64、26.93、27.32、27.68、27.96、28.26、28.60、及び28.81である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Oは、図22と実質的に同一のXRPDパターンによって特徴付けられる。
一実施形態において、結晶性固体は、化合物1形態Pとして特徴付けられる。
一実施形態において、化合物1形態Pは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、5.99、8.78、9.40、10.12、11.99、14.61、14.87、15.61、15.98、16.32、16.62、17.56、17.62、17.84、18.05、18.43、18.88、19.22、19.72、19.85、20.32、20.91、21.67、22.04、22.39、22.93、23.46、23.71、23.98、24.11、24.43、24.84、25.74、26.39、26.64、26.85、27.77、28.74、29.26、29.55、及び30.07から選択される。
一実施形態において、化合物1形態Pは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、11.99、14.61、14.87、20.91、21.67、22.04、22.93、及び26.85から選択される。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Pは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、11.99、14.61、14.87、20.91、21.67、22.04、22.93、及び26.85である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Pは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、5.99、8.78、9.40、10.12、11.99、14.61、14.87、15.61、15.98、16.32、16.62、17.56、17.62、17.84、18.05、18.43、18.88、19.22、19.72、19.85、20.32、20.91、21.67、22.04、22.39、22.93、23.46、23.71、23.98、24.11、24.43、24.84、25.74、26.39、26.64、26.85、27.77、28.74、29.26、29.55、及び30.07である。
さらなる実施形態において、化合物1形態Pは、図23と実質的に同一のXRPDパターンによって特徴付けられる。
一実施形態において、結晶性固体は、化合物1形態Qとして特徴付けられる。
一実施形態において、化合物1形態Qは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、6.11、8.61、9.06、9.74、10.64、10.89、11.24、11.33、12.06、12.24、12.91、13.82、14.46、14.83、15.69、15.76、16.07、17.05、17.31、17.40、17.78、18.16、18.42、18.88、19.08、19.28、19.56、19.84、20.07、20.70、21.04、21.38、21.59、21.91、22.18、22.30、22.58、22.78、23.04、23.23、23.50、23.81、24.01、24.32、24.86、25.43、25.80、26.05、26.20、26.69、27.02、27.44、27.63、27.99、28.48、28.75、29.17、及び29.36から選択される。
一実施形態において、化合物1形態Qは、2θスケール±0.2におけるXRPDパタ
ーンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、6.11、8.61、9.06、9.74、15.69、16.07、20.04、及び24.01から選択される。
ーンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、6.11、8.61、9.06、9.74、15.69、16.07、20.04、及び24.01から選択される。
別の実施形態において、化合物1形態Qは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、8.61、9.74、16.07、及び20.04から選択される。
さらなる実施形態において、化合物1形態Qは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、8.61、9.74、16.07、及び20.04である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Qは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、6.11、8.61、9.06、9.74、15.69、16.07、20.04、及び24.01である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Qは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、6.11、8.61、9.06、9.74、10.64、10.89、11.24、11.33、12.06、12.24、12.91、13.82、14.46、14.83、15.69、15.76、16.07、17.05、17.31、17.40、17.78、18.16、18.42、18.88、19.08、19.28、19.56、19.84、20.07、20.70、21.04、21.38、21.59、21.91、22.18、22.30、22.58、22.78、23.04、23.23、23.50、23.81、24.01、24.32、24.86、25.43、25.80、26.05、26.20、26.69、27.02、27.44、27.63、27.99、28.48、28.75、29.17、及び29.36である。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Qは、図25と実質的に同一のXRPDパターンによって特徴付けられる。
別の実施形態において、化合物1形態Qは、DSCサーモグラムにおける194~195℃の温度での吸熱によって特徴付けられる。別の実施形態において、化合物1形態Qは、DSCサーモグラムにおける約194~195℃の開始温度を有する吸熱によって特徴付けられる。
別の実施形態において、化合物1形態Qは、TGAサーモグラムにおける120~160℃の温度間での約11~12wt%の重量損失によって特徴付けられる。
別の態様において、本発明は、一般構造
化合物1HCl塩
を有する化合物1またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性塩酸塩形態に関する。
を有する化合物1またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性塩酸塩形態に関する。
一実施形態において、結晶性固体は、化合物1HCl形態A、化合物1HCl形態B、化合物1HCl形態C、または化合物1HCl形態Dとして特徴付けられる。一実施形態において、結晶性固体は、化合物1HCl形態Aとして特徴付けられる。
一実施形態において、化合物1HCl形態Aは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、5.19、8.17、9.84、10.10、10.42、11.07、12.52、12.76、12.98、13.49、13.69、13.89、14.31、14.84、15.12、15.68、16.34、16.68、17.08、17.47、17.96、18.49、19.23、19.78、20.31、20.91、21.16、21.42、22.10、22.81、23.18、23.89、24.39、25.20、25.87、26.34、27.06、27.59、28.07、28.4、及び30.0から選択される。
一実施形態において、化合物1HCl形態Aは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、5.19、13.49、13.69、13.89、14.84、15.12、16.34、16.68、17.47、18.49、20.31、23.18、24.39、25.87、26.34、27.06、28.07、28.4、及び30.0から選択される。
別の実施形態において、化合物1HCl形態Aは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、13.49、17.47、18.49、及び30.0から選択される。
さらなる実施形態において、化合物1HCl形態Aは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、13.49、17.47、18.49、及び30.0である。
なおさらなる実施形態において、化合物1HCl形態Aは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、5.19、13.49、13.69、13.89、14.84、15.12、16.34、16.68、17.47、18.49、20.31、23.18、24.39、25.87、26.34、27.06、28.07、28.4、及び30.0である。
なおさらなる実施形態において、化合物1HCl形態Aは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、5.19、8.17、9.84、10.10、10.42、11.07、12.52、12.76、12.98、13.49、13.69、13.89、14.31、14.84、15.12、15.68、16.34、16.68、17.08、17.47、17.96、18.49、19.23、19.78、20.31、20.91、21.16、21.42、22.10、22.81、23.18、23.89、24.39、25.20、25.87、26.34、27.06、27.59、28.07、28.4、及び30.0である。
一実施形態において、化合物1HCl形態Aは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、5.19、8.17、9.84、10.10、10.42、11.07、12.52、12.76、12.98、13.49、13.69、13.89、14.31、14.84、1
5.12、15.68、16.34、16.68、17.08、17.47、17.96、18.49、19.23、19.78、20.31、20.91、21.16、21.42、22.10、22.81、23.18、23.89、24.39、25.20、25.87、26.34、27.06、27.59、及び28.07から選択される。
5.12、15.68、16.34、16.68、17.08、17.47、17.96、18.49、19.23、19.78、20.31、20.91、21.16、21.42、22.10、22.81、23.18、23.89、24.39、25.20、25.87、26.34、27.06、27.59、及び28.07から選択される。
一実施形態において、化合物1HCl形態Aは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、5.19、13.49、13.69、13.89、14.84、15.12、16.34、16.68、17.47、18.49、20.31、23.18、24.39、25.87、26.34、27.06、及び28.07から選択される。
別の実施形態において、化合物1HCl形態Aは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、13.49、17.47、及び18.49から選択される。
さらなる実施形態において、化合物1HCl形態Aは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、13.49、17.47、及び18.49である。
なおさらなる実施形態において、化合物1HCl形態Aは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、5.19、13.49、13.69、13.89、14.84、15.12、16.34、16.68、17.47、18.49、20.31、23.18、24.39、25.87、26.34、27.06、及び28.07である。
なおさらなる実施形態において、化合物1HCl形態Aは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、5.19、8.17、9.84、10.10、10.42、11.07、12.52、12.76、12.98、13.49、13.69、13.89、14.31、14.84、15.12、15.68、16.34、16.68、17.08、17.47、17.96、18.49、19.23、19.78、20.31、20.91、21.16、21.42、22.10、22.81、23.18、23.89、24.39、25.20、25.87、26.34、27.06、27.59、及び28.07である。
なおさらなる実施形態において、化合物1HCl形態Aは、図34と実質的に同一のXRPDパターンによって特徴付けられる。
一実施形態において、結晶性固体は、化合物1HCl形態Bとして特徴付けられる。
一実施形態において、化合物1HCl形態Bは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、8.20、9.72、9.81、10.04、10.56、12.52、12.97、13.32、13.48、13.81、14.35、14.95、15.89、16.63、17.37、17.83、17.99、18.32、19.15、19.31、19.51、19.72、20.17、20.84、21.04、21.15、21.30、21.81、22.02、22.65、23.11、23.40、23.75、24.76、25.34、25.74、26.20、26.90、27.71、27.98、28.34、及び28.98から選択される。
一実施形態において、化合物1HCl形態Bは、2θスケール±0.2におけるXRP
Dパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、9.72、15.89、16.63、17.37、18.32、19.51、21.04、21.30、21.81、23.40、24.76、26.20、及び27.71から選択される。
Dパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、9.72、15.89、16.63、17.37、18.32、19.51、21.04、21.30、21.81、23.40、24.76、26.20、及び27.71から選択される。
別の実施形態において、化合物1HCl形態Bは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、9.72、17.37、18.32、及び19.51から選択される。
さらなる実施形態において、化合物1HCl形態Bは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、9.72、17.37、18.32、及び19.51である。
なおさらなる実施形態において、化合物1HCl形態Bは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、9.72、15.89、16.63、17.37、18.32、19.51、21.04、21.30、21.81、23.40、24.76、26.20、及び27.71である。
なおさらなる実施形態において、化合物1HCl形態Bは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、8.20、9.72、9.81、10.04、10.56、12.52、12.97、13.32、13.48、13.81、14.35、14.95、15.89、16.63、17.37、17.83、17.99、18.32、19.15、19.31、19.51、19.72、20.17、20.84、21.04、21.15、21.30、21.81、22.02、22.65、23.11、23.40、23.75、24.76、25.34、25.74、26.20、26.90、27.71、27.98、28.34、及び28.98である。
なおさらなる実施形態において、化合物1HCl形態Bは、図35と実質的に同一のXRPDパターンによって特徴付けられる。
一実施形態において、結晶性固体は、化合物1HCl形態Cとして特徴付けられる。
なおさらなる実施形態において、化合物1HCl形態Cは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの1以上によって特徴付けられ、当該ピークは、2.5、3.0、4.3、5.1、6.2、6.8、7.3、7.8、8.8、10.6、11.6、12.5、13.3、13.8、15.3、15.7、17.1、17.8、19.0、19.4、20.0、20.5、20.8、21.5、22.2、22.6、23.0、23.5、23.9、25.2、26.2、26.8、27.2、28.0、28.9、及び29.5である。
一実施形態において、化合物1HCl形態Cは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、2.5、3.0、4.3、6.2、7.3、7.8、及び29.5から選択される。
別の実施形態において、化合物1HCl形態Cは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、2.5、3.0、4.3、11.6、17.1、19.0、20.5、26.8、及び29.5から選択される。
一実施形態において、化合物1HCl形態Cは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、2.5、3.0、4.3、6.2、7.3、7.8、及び29.5である。
なおさらなる実施形態において、化合物1HCl形態Cは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、2.5、3.0、4.3、6.2、7.3、7.8、8.8、11.6、17.1、19.0、20.5、26.8、及び29.5である。
なおさらなる実施形態において、化合物1HCl形態Cは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、2.5、3.0、4.3、5.1、6.2、6.8、7.3、7.8、8.8、10.6、11.6、12.5、13.3、13.8、15.3、15.7、17.1、17.8、19.0、19.4、20.0、20.5、20.8、21.5、22.2、22.6、23.0、23.5、23.9、25.2、26.2、26.8、27.2、28.0、28.9、及び29.5である。
なおさらなる実施形態において、化合物1HCl形態Cは、図36と実質的に同一のXRPDパターンによって特徴付けられる。
一実施形態において、結晶性固体は、化合物1HCl形態Dとして特徴付けられる。
なおさらなる実施形態において、化合物1HCl形態Dは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの1以上によって特徴付けられ、当該ピークは、3.47、5.27、6.93、8.21、8.97、9.86、10.16、10.44、10.69、11.28、12.26、12.75、13.27、13.92、14.23、14.54、14.95、15.44、15.58、15.80、16.08、16.25、17.84、18.44、18.65、19.34、19.75、20.13、20.93、21.29、22.05、22.69、22.90、23.69、24.15、24.39、24.60、24.91、25.16、26.27、27.03、27.61、及び28.37である。
一実施形態において、化合物1HCl形態Dは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、3.47、5.27、10.16、10.69、12.26、14.54、14.95、17.84、20.93、21.29、22.05、22.69、22.90、23.69、24.91、及び25.16から選択される。
さらなる実施形態において、化合物1HCl形態Dは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、3.47、5.27、10.16、10.69、12.26、14.54、14.95、17.84、20.93、21.29、22.05、22.69、22.90、23.69、24.91、及び25.16である。
なおさらなる実施形態において、化合物1HCl形態Dは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、3.47、5.27、6.93、8.21、8.97、9.86、10.16、10.44、10.69、11.28、12.26、12.75、13.27、13.92、14.23、14.54、14.95、15.44、15.58、15.80、16.08
、16.25、17.84、18.44、18.65、19.34、19.75、20.13、20.93、21.29、22.05、22.69、22.90、23.69、24.15、24.39、24.60、24.91、25.16、26.27、27.03、27.61、及び28.37である。
、16.25、17.84、18.44、18.65、19.34、19.75、20.13、20.93、21.29、22.05、22.69、22.90、23.69、24.15、24.39、24.60、24.91、25.16、26.27、27.03、27.61、及び28.37である。
さらなる実施形態において、化合物1HCl形態Dは、図37と実質的に同一のXRPDパターンによって特徴付けられる。
一態様において、本発明は、一般構造
化合物1ヘミフマル酸塩
を有する化合物1またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性フマル酸塩形態であって、結晶性塩形態がヘミフマル酸塩化合物1・0.5フマル酸である、上記結晶性フマル酸塩形態に関する。
を有する化合物1またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性フマル酸塩形態であって、結晶性塩形態がヘミフマル酸塩化合物1・0.5フマル酸である、上記結晶性フマル酸塩形態に関する。
別の態様において、本発明は、一般構造
化合物1フマル酸塩
を有する化合物1またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性フマル酸塩形態であって、結晶性塩形態がフマル酸塩化合物1・フマル酸である、上記結晶性フマル酸塩形態に関する。
を有する化合物1またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性フマル酸塩形態であって、結晶性塩形態がフマル酸塩化合物1・フマル酸である、上記結晶性フマル酸塩形態に関する。
一実施形態において、結晶性固体は、化合物1フマル酸塩形態Aとして特徴付けられる。
さらなる実施形態において、化合物1フマル酸塩形態Aは、図28と実質的に同一のXRPDパターンによって特徴付けられる。
一態様において、本発明は、構造
化合物1ヘミフマル酸塩
を有する化合物1またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性フマル酸塩を含む。
を有する化合物1またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性フマル酸塩を含む。
この態様の一実施形態において、結晶性フマル酸塩は、化合物1ヘミフマル酸塩形態Bとして特徴付けられる。
一実施形態において、結晶性固体は、化合物1ヘミフマル酸塩形態Bとして特徴付けられる。
一実施形態において、化合物1ヘミフマル酸塩形態Bは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの1以上によって特徴付けられ、当該1以上のピークは、7.55、7.92、9.08、9.40、10.81、11.18、13.24、13.35、14.47、14.90、15.14、15.89、16.64、16.95、17.14、17.29、17.44、17.79、18.24、18.34、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、24.97、25.17、25.69、26.34、26.75、27.05、27.35、27.50、及び27.88から選択される。
一実施形態において、化合物1ヘミフマル酸塩形態Bは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、7.55、9.08、10.81、13.24、15.89、16.95、17.14、17.29、17.44、18.24、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、26.34、27.05、及び27.88から選択される。
一実施形態において、化合物1ヘミフマル酸塩形態Bは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、9.08、10.81、16.95、17.44、22.29、22.48、23.82、24.37、26.34、及び27.05から選択される。
一実施形態において、化合物1ヘミフマル酸塩形態Bは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、9.08、10.81、16.95、17.44、22.29、22.48、23.82、24.37、26.34、及び27.05である。
一実施形態において、化合物1ヘミフマル酸塩形態Bは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、7.55、9.08、10.81、13.24、15.89、16.95、17.14、17.29、17.44、18.24、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、26.34、27.05、及び27.88である。
一実施形態において、化合物1ヘミフマル酸塩形態Bは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、7.55、7.92、9.08、9.40、10.81、11.18、13.24、13.35、14.47、14.90、15.14、15.89、16.64、16.95、17.14、17.29、17.44、17.79、18.24、18.34、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、24.97、25.17、25.69、26.34、26.75、27.05、27.35、27.50、及び27.88である。
なおさらなる実施形態において、化合物1ヘミフマル酸塩形態Bは、図29と実質的に同一のXRPDパターンによって特徴付けられる。
一実施形態において、化合物1ヘミフマル酸塩形態Bは、DSCサーモグラムにおける約226℃での吸熱によって特徴付けられる。一実施形態において、化合物1ヘミフマル酸塩形態Bは、DSCサーモグラムにおける約226℃の開始温度を有する吸熱によって特徴付けられる。
一実施形態において、化合物1ヘミフマル酸塩形態Bは、TGAサーモグラムにおける約220℃の温度下での無視できる重量損失によって特徴付けられる。
一実施形態において、化合物1ヘミフマル酸塩形態Bは、5%の相対湿度~95%の相対湿度とされる環境において、DVSによって測定される、約0.2wt%の重量増加によって特徴付けられる。
一態様において、本発明は、一般構造
化合物1リン酸塩形態A
を有する化合物1またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性リン酸塩形態であって、化合物1リン酸塩形態Aとして特徴付けられる、上記結晶性リン酸塩形態に関する。
を有する化合物1またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性リン酸塩形態であって、化合物1リン酸塩形態Aとして特徴付けられる、上記結晶性リン酸塩形態に関する。
一実施形態において、化合物1リン酸塩形態Aは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの1以上によって特徴付けられ、当該1以上のピークは、6.3、6.8、10.3、10.5、11.4、12.7、13.8、14.7、15.7、16.1、17.3、17.5、18.1、18.8、19.4、20.3、20.9、21.2、22.1、22.7、23.2、23.6、24.7、25.5、27.4、27.8、28.5、29.1、及び29.3から選択される。
一実施形態において、化合物1リン酸塩形態Aは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、6.3、6.8、10.5、12.7、13.8、16.1、17.3、18.1、18.8、19.4、20.3、20.9、21.2、22.1、23.2、24.7、27.
4、27.8、及び28.5から選択される。
4、27.8、及び28.5から選択される。
別の実施形態において、化合物1リン酸塩形態Aは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、6.3、6.8、13.8、16.1、19.4、20.3、23.2、及び24.7から選択される。
さらなる実施形態において、化合物1リン酸塩形態Aは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、6.3、6.8、13.8、16.1、19.4、20.3、23.2、及び24.7である。
なおさらなる実施形態において、化合物1リン酸塩形態Aは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、6.3、6.8、10.5、12.7、13.8、16.1、17.3、18.1、18.8、19.4、20.3、20.9、21.2、22.1、23.2、24.7、27.4、27.8、及び28.5である。
なおさらなる実施形態において、化合物1リン酸塩形態Aは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、6.3、6.8、10.3、10.5、11.4、12.7、13.8、14.7、15.7、16.1、17.3、17.5、18.1、18.8、19.4、20.3、20.9、21.2、22.1、22.7、23.2、23.6、24.7、25.5、27.4、27.8、28.5、29.1、及び29.3である。
なおさらなる実施形態において、化合物1リン酸塩形態Aは、図48と実質的に同一のXRPDパターンによって特徴付けられる。
一態様において、本発明は、化合物1
化合物1
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態であって、以下:
(i)2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける1以上のピークにおいて、5.48、9.93、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、12.25、12.62、14.33、14.67、15.33、16.02、16.51、16.77、18.07、19.09、19.34、19.60、20.00、20.46、20.85、21.45、21.55、21.76、22.16、22.35、22.58、22.87、23.79、24.11、24.29、24.35、24.87、25.42、25.81、26.09、26.72、27.04、27.44、27.77、27.98、28.19、及び28.56から選択される、上記1以上のピーク;
(ii)DSCサーモグラムにおける200℃超の開始温度を有する吸熱;
(iii)TGAサーモグラムにおける200℃超の温度での重量損失;
(iv)5%の相対湿度の環境~95%の相対湿度の環境で採取されるとき、DVS分析によって求められる約0.8~約1.0wt%の重量増加;ならびに
(v)図55と実質的に同一の1H NMRスペクトル
のうちの少なくとも1によって化合物1形態Aとして特徴付けられる、上記結晶性固体形態を含む。
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態であって、以下:
(i)2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける1以上のピークにおいて、5.48、9.93、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、12.25、12.62、14.33、14.67、15.33、16.02、16.51、16.77、18.07、19.09、19.34、19.60、20.00、20.46、20.85、21.45、21.55、21.76、22.16、22.35、22.58、22.87、23.79、24.11、24.29、24.35、24.87、25.42、25.81、26.09、26.72、27.04、27.44、27.77、27.98、28.19、及び28.56から選択される、上記1以上のピーク;
(ii)DSCサーモグラムにおける200℃超の開始温度を有する吸熱;
(iii)TGAサーモグラムにおける200℃超の温度での重量損失;
(iv)5%の相対湿度の環境~95%の相対湿度の環境で採取されるとき、DVS分析によって求められる約0.8~約1.0wt%の重量増加;ならびに
(v)図55と実質的に同一の1H NMRスペクトル
のうちの少なくとも1によって化合物1形態Aとして特徴付けられる、上記結晶性固体形態を含む。
一態様において、本発明は、化合物1
化合物1
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態であって、以下:
(i)2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける1以上のピークにおいて、5.48、9.93、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、12.25、12.62、14.33、14.67、15.33、16.02、16.51、16.77、18.07、19.09、19.34、19.60、20.00、20.46、20.85、21.45、21.55、21.76、22.16、22.35、22.58、22.87、23.79、24.11、24.29、24.35、24.87、25.42、25.81、26.09、26.72、27.04、27.44、27.77、27.98、28.19、及び28.56から選択される、上記1以上のピーク;
(ii)DSCサーモグラムにおける200℃超の開始温度を有する吸熱;
(iii)TGAサーモグラムにおける200℃超の温度での重量損失;
(iv)5%の相対湿度の環境~95%の相対湿度の環境で採取されるとき、DVS分析によって求められる約0.8~約1.0wt%の重量増加;ならびに
(v)図55と実質的に同一の1H NMRスペクトル
のうちの少なくとも1によって特徴付けられる、上記結晶性固体形態を含む。
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態であって、以下:
(i)2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける1以上のピークにおいて、5.48、9.93、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、12.25、12.62、14.33、14.67、15.33、16.02、16.51、16.77、18.07、19.09、19.34、19.60、20.00、20.46、20.85、21.45、21.55、21.76、22.16、22.35、22.58、22.87、23.79、24.11、24.29、24.35、24.87、25.42、25.81、26.09、26.72、27.04、27.44、27.77、27.98、28.19、及び28.56から選択される、上記1以上のピーク;
(ii)DSCサーモグラムにおける200℃超の開始温度を有する吸熱;
(iii)TGAサーモグラムにおける200℃超の温度での重量損失;
(iv)5%の相対湿度の環境~95%の相対湿度の環境で採取されるとき、DVS分析によって求められる約0.8~約1.0wt%の重量増加;ならびに
(v)図55と実質的に同一の1H NMRスペクトル
のうちの少なくとも1によって特徴付けられる、上記結晶性固体形態を含む。
この態様の一実施形態において、化合物1の結晶性固体形態は、形態Aとして特徴付けられる。
一実施形態において、化合物1形態Aは、2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、14.33、18.07、19.09、20.00、22.58、24.87、及び28.19から選択される。
別の実施形態において、化合物1形態Aは、2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、14.33、18.07、19.09、20.00、22.58、24.87、及び28.19である。
一実施形態において、化合物1形態Aは、2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、5.48、9.93、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、12.25、12.62、14.33、14.67、15.33、16.02、16.51、16.77、
18.07、19.09、19.34、19.60、20.00、20.46、20.85、21.45、21.55、21.76、22.16、22.35、22.58、22.87、23.79、24.11、24.29、24.35、24.87、25.42、25.81、26.09、26.72、27.04、27.44、27.77、27.98、28.19、及び28.56である。
18.07、19.09、19.34、19.60、20.00、20.46、20.85、21.45、21.55、21.76、22.16、22.35、22.58、22.87、23.79、24.11、24.29、24.35、24.87、25.42、25.81、26.09、26.72、27.04、27.44、27.77、27.98、28.19、及び28.56である。
一実施形態において、化合物1形態Aは、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)のうちの少なくとも2によって化合物1形態Aとして特徴付けられる。
さらなる実施形態において、化合物1形態Aは、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)のうちの少なくとも3によって化合物1形態Aとして特徴付けられる。
なおさらなる実施形態において、化合物1形態Aは、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)の全てによって化合物1形態Aとして特徴付けられる。
別の態様において、本発明は、化合物1
化合物1
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態であって、以下:
(i)2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける1以上のピークにおいて、6.39、8.10、11.53、19.89、21.11、22.34、24.50、及び26.42から選択される、上記1以上のピーク;
(ii)DSCサーモグラムにおける約226℃の温度の開始を有する吸熱;
(iii)TGAサーモグラムにおける40~180℃の温度間での約0.2wt%の重量損失;ならびに
(v)図56と実質的に同一の1H NMRスペクトル
のうちの少なくとも1によって化合物1形態Kとして特徴付けられる、上記結晶性固体形態を含む。
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態であって、以下:
(i)2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける1以上のピークにおいて、6.39、8.10、11.53、19.89、21.11、22.34、24.50、及び26.42から選択される、上記1以上のピーク;
(ii)DSCサーモグラムにおける約226℃の温度の開始を有する吸熱;
(iii)TGAサーモグラムにおける40~180℃の温度間での約0.2wt%の重量損失;ならびに
(v)図56と実質的に同一の1H NMRスペクトル
のうちの少なくとも1によって化合物1形態Kとして特徴付けられる、上記結晶性固体形態を含む。
別の態様において、本発明は、化合物1
化合物1
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態であって、以下:
(i)2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける1以上のピークにおいて、6.39、8.10、11.53、19.89、21.11、22.34、24.50、及び26.42から選択される、上記1以上のピーク;
(ii)DSCサーモグラムにおける約226℃の温度の開始を有する吸熱;
(iii)TGAサーモグラムにおける40~180℃の温度間での約0.2wt%の重量損失;ならびに
(v)図56と実質的に同一の1H NMRスペクトル
のうちの少なくとも1によって特徴付けられる、上記結晶性固体形態を含む。
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態であって、以下:
(i)2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける1以上のピークにおいて、6.39、8.10、11.53、19.89、21.11、22.34、24.50、及び26.42から選択される、上記1以上のピーク;
(ii)DSCサーモグラムにおける約226℃の温度の開始を有する吸熱;
(iii)TGAサーモグラムにおける40~180℃の温度間での約0.2wt%の重量損失;ならびに
(v)図56と実質的に同一の1H NMRスペクトル
のうちの少なくとも1によって特徴付けられる、上記結晶性固体形態を含む。
この態様の一実施形態において、化合物1の結晶性固体形態は、形態Kとして特徴付けられる。
一実施形態において、化合物1形態Kは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、6.39、8.10、22.34、及び24.50から選択される。
別の実施形態において、化合物1形態Kは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、6.39、8.10、22.34、及び24.50である。
別の実施形態において、化合物1形態Kは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、6.39、8.10、11.53、19.89、21.11、22.34、24.50、及び26.42である。
別の実施形態において、化合物1形態Kは、(i)、(ii)、及び(iii)のうちの少なくとも2によって化合物1形態Kとして特徴付けられる。
さらなる実施形態において、化合物1形態Kは、(i)、(ii)、及び(iii)のうちの全てによって化合物1形態Kとして特徴付けられる。
別の態様において、本発明は、化合物1
化合物1
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態であって、以下:
(i)2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける1以上のピークにおいて、6.11、8.61、9.06、9.74、15.69、16.07、20.04、及び24.01から選択される、上記1以上のピーク;
(ii)DSCサーモグラムにおける約194~195℃の温度の開始を有する吸熱;ならびに
(iii)TGAサーモグラムにおける120~160℃の温度間での約11~12wt%の重量損失
のうちの少なくとも1によって化合物1形態Qとして特徴付けられる、上記結晶性固体形態を含む。
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態であって、以下:
(i)2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける1以上のピークにおいて、6.11、8.61、9.06、9.74、15.69、16.07、20.04、及び24.01から選択される、上記1以上のピーク;
(ii)DSCサーモグラムにおける約194~195℃の温度の開始を有する吸熱;ならびに
(iii)TGAサーモグラムにおける120~160℃の温度間での約11~12wt%の重量損失
のうちの少なくとも1によって化合物1形態Qとして特徴付けられる、上記結晶性固体形態を含む。
別の態様において、本発明は、化合物1
化合物1
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態であって、以下:
(i)2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける1以上のピークにおいて、6.11、8.61、9.06、9.74、15.69、16.07、20.04、及び24.01から選択される、上記1以上のピーク;
(ii)DSCサーモグラムにおける約194~195℃の温度の開始を有する吸熱;ならびに
(iii)TGAサーモグラムにおける120~160℃の温度間での約11~12wt%の重量損失
のうちの少なくとも1によって特徴付けられる、上記結晶性固体形態を含む。
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態であって、以下:
(i)2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける1以上のピークにおいて、6.11、8.61、9.06、9.74、15.69、16.07、20.04、及び24.01から選択される、上記1以上のピーク;
(ii)DSCサーモグラムにおける約194~195℃の温度の開始を有する吸熱;ならびに
(iii)TGAサーモグラムにおける120~160℃の温度間での約11~12wt%の重量損失
のうちの少なくとも1によって特徴付けられる、上記結晶性固体形態を含む。
この態様の一実施形態において、化合物1の結晶性固体形態は、形態Kとして特徴付けられる。
一実施形態において、化合物1形態Qは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、8.61、9.74、16.07、及び20.04から選択される。
別の実施形態において、化合物1形態Qは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、8.61、9.74、16.07、及び20.04である。
別の実施形態において、化合物1形態Qは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、6.11、8.61、9.06、9.74、15.69、16.07、20.04、及び24.01である。
一実施形態において、化合物1形態Qは、(i)、(ii)、及び(iii)のうちの少なくとも2によって化合物1形態Qとして特徴付けられる。
さらなる実施形態において、化合物1形態Qは、(i)、(ii)、及び(iii)の全てによって化合物1形態Qとして特徴付けられる。
一態様において、本発明は、化合物1
化合物1
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態であって、以下:
(i)2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークであって、7.55、9.08、10.81、13.24、15.89、16.95、17.14、17.29、17.44、18.24、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、26.34、27.05、及び27.88から選択される、上記1以上のピーク;
(ii)DSCサーモグラムにおける約226℃の開始温度を有する吸熱;
(iii)TGAサーモグラムにおける約220℃の温度下での無視できる重量損失;
(iv)5%の相対湿度~95%の相対湿度とされる環境において、DVSによって測定される、約0.2wt%の重量増加;ならびに
(v)図54と実質的に同一の1H NMRスペクトル
のうちの少なくとも1によって化合物1ヘミフマル酸塩形態Bとして特徴付けられる、上記結晶性固体形態を含む。
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態であって、以下:
(i)2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークであって、7.55、9.08、10.81、13.24、15.89、16.95、17.14、17.29、17.44、18.24、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、26.34、27.05、及び27.88から選択される、上記1以上のピーク;
(ii)DSCサーモグラムにおける約226℃の開始温度を有する吸熱;
(iii)TGAサーモグラムにおける約220℃の温度下での無視できる重量損失;
(iv)5%の相対湿度~95%の相対湿度とされる環境において、DVSによって測定される、約0.2wt%の重量増加;ならびに
(v)図54と実質的に同一の1H NMRスペクトル
のうちの少なくとも1によって化合物1ヘミフマル酸塩形態Bとして特徴付けられる、上記結晶性固体形態を含む。
一態様において、本発明は、化合物1
化合物1
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態であって、以下:
(i)2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークであって、7.55、9.08、10.81、13.24、15.89、16.95、17.14、17.29、17.44、18.24、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、26.34、27.05、及び27.88から選択される、上記1以上のピーク;
(ii)DSCサーモグラムにおける約226℃の開始温度を有する吸熱;
(iii)TGAサーモグラムにおける約220℃の温度下での無視できる重量損失;
(iv)5%の相対湿度~95%の相対湿度とされる環境において、DVSによって測定される、約0.2wt%の重量増加;ならびに
(v)図54と実質的に同一の1H NMRスペクトル
のうちの少なくとも1によって特徴付けられる、上記結晶性固体形態を含む。
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態であって、以下:
(i)2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークであって、7.55、9.08、10.81、13.24、15.89、16.95、17.14、17.29、17.44、18.24、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、26.34、27.05、及び27.88から選択される、上記1以上のピーク;
(ii)DSCサーモグラムにおける約226℃の開始温度を有する吸熱;
(iii)TGAサーモグラムにおける約220℃の温度下での無視できる重量損失;
(iv)5%の相対湿度~95%の相対湿度とされる環境において、DVSによって測定される、約0.2wt%の重量増加;ならびに
(v)図54と実質的に同一の1H NMRスペクトル
のうちの少なくとも1によって特徴付けられる、上記結晶性固体形態を含む。
この態様の一実施形態において、化合物1の結晶性固体形態は、ヘミフマル酸塩形態Bとして特徴付けられる。
一実施形態において、化合物1ヘミフマル酸塩形態Bは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、当該1以上のピークは、9.08、10.81、16.95、17.44、22.29、22.48、23.82、24.37、26.34、及び27.05から選択される。
一実施形態において、化合物1ヘミフマル酸塩形態Bは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、
9.08、10.81、16.95、17.44、22.29、22.48、23.82、24.37、26.34、及び27.05である。
9.08、10.81、16.95、17.44、22.29、22.48、23.82、24.37、26.34、及び27.05である。
別の実施形態において、化合物1ヘミフマル酸塩形態Bは、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、当該ピークは、7.55、9.08、10.81、13.24、15.89、16.95、17.14、17.29、17.44、18.24、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、26.34、27.05、及び27.88である。
一実施形態において、化合物1ヘミフマル酸塩形態Bは、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)のうちの少なくとも2によって化合物1ヘミフマル酸塩形態Bとして特徴付けられる。
さらなる実施形態において、化合物1ヘミフマル酸塩形態Bは、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)のうちの少なくとも3によって化合物1ヘミフマル酸塩形態Bとして特徴付けられる。
なおさらなる実施形態において、化合物1ヘミフマル酸塩形態Bは、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)の全てによって化合物1ヘミフマル酸塩形態Bとして特徴付けられる。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている結晶性形態または結晶性塩形態及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、タンパク質キナーゼのin vivo活性を調節することによって少なくとも部分的に介在される疾患、障害または症候群を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、本明細書に記載されている結晶性形態もしくは結晶性塩形態、または本明細書に記載されている医薬組成物を投与することを含む、上記方法に関する。
この態様の一実施形態において、タンパク質キナーゼのin vivo活性を調節することによって少なくとも部分的に介在される疾患、障害または症候群は、がんである。
一態様において、本発明は、タンパク質キナーゼを阻害する方法であって、タンパク質キナーゼを本明細書に記載されている結晶性形態または結晶性塩形態と接触させることを含む、上記方法に関する。
この態様の一実施形態において、タンパク質キナーゼは、Axl、Mer、c-Met、KDR、またはこれらの組み合わせである。
なお別の態様において、本発明は、化合物1ヘミフマル酸塩形態Bを調製するプロセスであって、有機溶媒中で化合物1をフマル酸と接触させて混合物を形成すること、及び当該混合物を撹拌することを含む、上記プロセスに関する。
この態様の一実施形態において、有機溶媒は、アセトンである。
別の実施形態において、混合物は、約50℃の温度で撹拌される。
別の実施形態において、混合物は、約6日間撹拌される。
本発明の結晶性形態
化合物1形態A
化合物1形態Aは、RTにおける化合物1の有力な熱力学的に安定な無水/非溶媒和形態である。化合物1形態Aに関する特徴付けは、XRPD、DSC、TGA、DVS、及びホットステージ顕微鏡法によって本明細書において提供されている。
化合物1形態Aに関するXRPDパターンを図1に付与し、当該パターンからのピークのリストを以下の表1に付与する。
表1:化合物1形態AのXRPDピーク
化合物1形態Aに関するXRPDパターンの指数付けに成功し、材料が、主にまたは専ら単結晶相からなることを示唆した。単位格子体積は、無水/非溶媒和化合物1に合致している。
化合物1形態Aに関する単位格子データ:
化合物1形態Aに関するDSC及びTGAサーモグラムをそれぞれ図2及び3に付与する。無視できる重量損失は最大220℃までのTGAによって示されており、無水/非溶媒和材料と合致している。DSCサーモグラムにおける約230℃(開始)での急激な吸熱は、恐らくは、同時の溶融及び分解に相当する。化合物1形態Aの種々のサンプルのDSCサーモグラムは、吸熱の開始温度において矛盾を示す。吸熱開始温度における変動は
、恐らくは、付随する分解に起因する。分解による干渉に起因して、これらの吸熱開始温度は、真の融点を表してはいない。
、恐らくは、付随する分解に起因する。分解による干渉に起因して、これらの吸熱開始温度は、真の融点を表してはいない。
化合物1形態Aをホットステージ顕微鏡法によって追加で分析した(図5A~5D)。加熱の際の観察は、本明細書に記載されているDSC及びTGAデータと合致している。分解を伴う溶融の開始が約230℃で示され、約231℃で変色が観察された。
化合物1形態Aの限定された吸湿性がDVSによって観察された(図4)。当該材料は、5%~95%RHで着実に約0.91wt%まで水蒸気を取り入れた。この重量の全てが、脱着の際に失われ、示されるヒステリシスが極めて少なかった。DVS後のサンプルのXRPDは、結晶性形態の変化を示さない。
化合物1形態Aに関するpKa及びlogP値の決定をPion Inc./Sirius Analytical Instruments Ltdによって行った。したがって、化合物1形態AはpKaが5.43±0.4であり、中性のlogPが4.50±0.5であり、カチオン性のlogPが1.79±0.8であることが決定された。
化合物1形態B
化合物1形態Bは、ジエチルエーテルを用いた酢酸中での蒸気拡散実験から得られた酢酸溶媒和物である。
化合物1形態Bに関するXRPDパターンを図6に付与し、当該パターンからのピークのリストを以下の表2に付与する。
表2:化合物1形態BのXRPDピーク
XRPDパターンの指数付けに成功した。単位格子体積は、溶媒和化合物1を収容するのに十分に大きい。
化合物1形態Bに関する単位格子データ
化合物1形態Bに関するプロトンNMRスペクトルは、存在するAPIのモルあたり酢酸が1モルである化合物1の化学構造と合致している。
化合物1形態Bに関するTGAサーモグラムは、92℃~188℃の間で約11.2%の重量損失を示す(図7)。重量損失が専ら酢酸の損失に相当するとすると、およそ1.1mol/molと同じである。
TGAデータに基づいて、約200℃で約5分間材料を加熱することによる、化合物1形態Bに関する乾燥実験を設定した。固体が黒色になったことが観察され、これらの条件における分解を示した。
化合物1形態C
化合物1形態Cは、MTBEを用いたHFIPAからの貧溶媒沈殿により得られたHFIPA溶媒和物である。
化合物1形態Cに関するXRPDパターンを図8に付与し、当該パターンからのピークのリストを以下の表3に付与する。
表3:化合物1形態CのXRPDピーク
化合物1形態CのプロトンNMRスペクトルは、化合物1のキラル構造と合致しており、APIのモルあたり0.6モルのHFIPA及び0.05モルのMTBEの存在を示す。
化合物1形態CのTGA分析は、75℃~154℃の間で約13.8%の重量損失を示す(図9)。重量損失がHFIPAの損失に相当するとすると、およそ0.5mol/molに等しい。約1.9%のさらなる重量損失工程が、190℃~220℃の間に記されており、分解の開始に起因する可能性が高い。
化合物1形態D
化合物1形態Dは、MeOH中の破砕冷却実験から、MeOH中の準周囲条件でのスラリーから化合物1形態Aとの少量の混合物成分として得られたMeOH溶媒和物である。
化合物1形態Dに関するXRPDパターンを図10に付与し、当該パターンからのピークのリストを以下の表4に付与する。
表4:化合物1形態DのXRPDピーク
XRPDパターンの指数付けに成功した。単位格子体積は、最大3モルのMeOHによる溶媒和化合物1を収容し得る。
化合物1形態Dに関する単位格子データ
化合物1形態Dに関するプロトンNMRスペクトルは、APIのモルあたり2モルのMeOHが存在する、化合物1のキラル構造と合致している。
化合物1形態DのTGA分析は、材料が加熱の際に容易に脱溶媒和して、38℃~130℃の間の温度で約13.5wt%を損失することを示している(図11)。この重量損失は、プロトンNMRによって検出される2モルよりも多量の約2.6モルのMeOHと等しい。そのため、TGAによる重量損失は、MeOH及びさらなる揮発性物質、例えば、水の損失に起因し得る。
化合物1形態Dを約80~81℃において真空下で1日間乾燥することにより、XRPDによる少しの小さいピークによる、アモルファス材料への転換を結果として生じた。
化合物1形態E
化合物1形態Eは、THF中での破砕冷却実験から、及び、ヘプタンを用いたTHF/水からの粉砕沈殿実験から得られたTHF溶媒和物である。なお、破砕冷却実験から収集した固体は白色であったが、ほぼ全ての他の化合物1形態は、例えば、黄褐色、褐色、または赤褐色の色を示した。
化合物1形態Eに関するXRPDパターンを図12に付与し、当該パターンからのピークのリストを以下の表5に付与する。
表5:化合物1形態EのXRPDピーク
プロトンNMRスペクトルは、APIのモルあたり0.7モルのTHFが存在する、化合物1のキラル構造と合致している。
TGAサーモグラムは、60~130℃の間で約8.2%の重量損失を示す(図13)。THFが唯一の揮発性物質であるとされるとき、この重量損失は、プロトンNMRスペクトルと合致して、約0.7mol/molに相当する。
このデータに基づいて、化合物1形態Eを約77℃において真空下で1日間乾燥することにより、化合物1形態Mと表記される、新たな無秩序材料への転換を結果として生じた。
化合物1形態F
化合物1形態Fは、クロロホルムから、及び、クロロホルム中のRTスラリーからの緩徐蒸発によって得られたクロロホルム溶媒和物(約0.7モルのクロロホルム)である(化合物1形態Lとの混合物)。
化合物1形態Fに関するXRPDパターンを図14に付与し、当該パターンからのピークのリストを以下の表6に付与する。
表6:化合物1形態FのXRPDピーク
化合物1形態Fに関するプロトンNMRスペクトルは、存在するAPIのモルあたりクロロホルムが0.7モルである化合物1の化学構造と合致している。
化合物1形態Fに関するTGAサーモグラムは、77℃~178℃の間で約14.4%の重量損失を示し、これは、唯一の揮発性物質であるとき0.7mol/molのクロロホルムの損失に等しい(図15)。
TGAデータに基づいて、乾燥実験を設定し、化合物1形態Fを約175℃で約13分間加熱した。材料は、化合物1形態Kと表記される新たな材料に完全に転換した。なお、加熱実験の際、黄色及び褐色への変色が観察された。
化合物1形態G
化合物1形態Fと同様に、化合物1形態Gもまた、準周囲温度でのクロロホルムからの沈殿によって得られたクロロホルム溶媒和物(約1モルのクロロホルム)である。
化合物1形態Gに関するXRPDパターンを図16に付与し、当該パターンからのピークのリストを以下の表7に付与する。
表7:化合物1形態GのXRPDピーク
化合物1形態Gに関するプロトンNMRスペクトルは、0.9mol/molのクロロホルムが存在する、化合物1のキラル構造と合致している。
図17に示す化合物1形態Gに関するTGAサーモグラムは、40℃~165℃の間で約20.8%の重量損失を示す。クロロホルムが唯一の揮発性物質であるとすると、これは、プロトンNMRによって検出される0.9モルよりも僅かに高い約1.2モルに等しい。これは、さらなる揮発性物質、例えば、水が少量であること、または、NMR分析の前に材料が部分的に乾燥していることを示し得る。なお、化合物1形態Gに関するTGA重量損失は、化合物1形態Fに関するものよりも低温で始まり(40℃対77℃)、周囲条件における部分的乾燥が可能であり得ることを示している。
化合物1形態Gのサンプルを、化合物1形態Fでの乾燥条件と同様に約175℃で約10分間加熱した。この実験は、同じ形態、化合物1形態Kへの転換を結果として生じた。
化合物1形態H
化合物1形態Hは、DCMと共にアモルファス化合物1に蒸気応力を印加することにより得られた有力なDCM溶媒和物である。
化合物1形態Hに関するXRPDパターンを図18に付与し、当該パターンからのピークのリストを以下の表8に付与する。
表8:化合物1形態HのXRPDピーク
XRPDパターンの指数付けに成功した。単位格子体積は、最大1モルのDCMによる化合物1を収容可能である。
化合物1形態Hに関する単位格子データ
サンプルを溶媒で湿らせながらXRPDによって最初に分析した。固体を周囲条件で約2時間空気乾燥して、特徴付けに干渉する残りの溶媒を除去した;しかし、材料は部分的に脱溶媒和して、化合物1形態H及び化合物1形態Aの混合物と同様のピークを有する無秩序材料に転換した。そのため、化合物1形態Hは、周囲条件で乏しい物理的安定性を示し、さらに特徴付けされなかった。
化合物1形態K
化合物1形態Kは、無水/非溶媒和化合物1からなり、2の異なるクロロホルム溶媒和物、化合物1形態F及びGを約175℃で乾燥することにより得られる。
化合物1形態Kに関するXRPDパターンを図19に付与し、当該パターンからのピークのリストを以下の表9に付与する。
表9:化合物1形態KのXRPDピーク
化合物1形態Kに関するプロトンNMRスペクトルは、化合物1のキラル構造と合致しており、分解の兆候を示さない(無視できるクロロホルムが検出される)。
化合物1形態Kに関するDSC及びTGAサーモグラムをそれぞれ図20及び21に提示する。無視できる重量損失が最大180℃までのTGAによって観察され、無水/非溶
媒和材料と合致していた。DSCによる約220℃(開始)での吸熱は、恐らくは、同時の溶融及び分解に相当する。
媒和材料と合致していた。DSCによる約220℃(開始)での吸熱は、恐らくは、同時の溶融及び分解に相当する。
化合物1形態O
化合物1形態Oは、TFE含有溶媒系における1以上の塩スクリーニング実験から得られた化合物1の有力なTFE溶媒和物である。
化合物1形態Oに関するXRPDパターンを図22に付与し、当該パターンからのピークのリストを以下の表10に付与する。
表10:化合物1形態OのXRPDピーク
XRPDパターンの指数付けに成功し、単位格子体積は、最大1モルのTFEによる化合物1を収容可能であった。材料はさらに特徴付けされなかった。
化合物1形態Oに関する単位格子データ
化合物1形態P
化合物1形態Pは、少量の化合物1形態Aとの混合物としてのみ観察された化合物1の有力な水和物である。
化合物1形態Pに関するXRPDパターンを図22に付与し、当該パターンからのピークのリストを以下の表11に付与する。
表11:化合物1形態PのXRPDピーク
混合物として存在しているにも関わらず、化合物1形態PのXRPDパターンの指数付けに成功した。11.36°、14.35°、及び28.18°におけるピークは、指数付けの解とは合致せず、化合物1形態Aに起因する。分子あたりの単位格子体積は、化合物1形態Aのものよりも大きく、最大2mol/molの水を収容することも潜在的に可能である。
化合物1形態Pに関する単位格子データ
混合物のプロトンNMRスペクトルは、無視できるTHFが存在する、化合物1のキラル構造と合致している。
DSCサーモグラムを図24に示す。小さい、重複する、幅広の吸熱が、90℃及び109℃で観察され、脱水と合致した。他の熱的事象、例えば、再結晶または溶融は、これらの事象の後には観察されず、脱水後の結晶化度の損失を示唆した。
化合物1形態Q
化合物1形態QをXPRD、DSC、TGA、及びSEMによって特徴付けた(図示せず)。
化合物1形態Qに関するXRPDパターンを図25に付与し、当該パターンからのピークのリストを以下の表12に付与する。
表12:化合物1形態QのXRPDピーク
化合物1形態Qに関するXRPDパターンについて、2,2,2-トリフルオロエタノール(TFE)溶媒和物、化合物1形態Oとのイソ構造である単位格子を用いた指数付けに成功した。
化合物1形態Qに関する単位格子データ
DSC(図26)は、小さい浅いピーク、続いて、熱重量分析における重量損失に合致する幅広のピーク、及び、約194~195℃の開始を有する最終の急激な吸熱を示した。
DSCにおける幅広の吸熱と合致するTGA重量損失は、およそ約11~12%であった(図27)。
走査電子顕微鏡画像を、100x~5000xを超える倍率で2の化合物1形態Qサンプルについて得た。第1サンプルは、20μm未満のフレークから構成される200μm超の凝集体を含んだ。第2サンプルは、少なくとも50μmの長さ及び5μm以下の幅のブレードから構成された。
化合物1フマル酸塩形態A
化合物1フマル酸塩形態Aを、アセトン、フマル酸、及び化合物1の遊離塩基からなる高温のスラリーから作製した。高温スラリーを4日間撹拌し、次いで、RTスラリーを日数を追加して撹拌した。
化合物1フマル酸塩形態AのXRPDパターンを図28に付与する。
化合物1ヘミフマル酸塩形態B
化合物1ヘミフマル酸塩形態Bは、化合物1の無水塩である。当該形態は、40℃及び75%RHで15日間にわたって物理的に安定であり、不均化は、アセトンまたは水のいずれにおいても明瞭ではなかった。また、当該形態は、DVS分析により、吸湿性でない。DSC及びホットステージ顕微鏡法により、化合物1ヘミフマル酸塩形態Bは、この研究内で同定される他の結晶性塩と比較してより高い、225℃付近での溶融開始を示す。
化合物1ヘミフマル酸塩形態Bを後述の方法によって調製した。
化合物1(199.0mg)を2モル当量のフマル酸(88.8mg)と合わせた。混合物を10mLのアセトン中、約50℃でスラリー化した。化合物1ヘミフマル酸塩形態
Bの種で満たしたスパチュラをスラリーに添加した。約50℃で6日間の後、淡桃色固体を真空濾過によって収集し、濾紙において乾燥し、減圧下でおよそ5分間、空気に曝露した。
Bの種で満たしたスパチュラをスラリーに添加した。約50℃で6日間の後、淡桃色固体を真空濾過によって収集し、濾紙において乾燥し、減圧下でおよそ5分間、空気に曝露した。
化合物1ヘミフマル酸塩形態Bに関するXRPDパターンを図29に付与し、当該パターンからのピークのリストを以下の表13に付与する。
表13:化合物1ヘミフマル酸塩形態BのXRPDピーク
化合物1ヘミフマル酸塩形態BのXRPDパターンの指数付けに成功した。これは、材料が単結晶相から構成されていることを示す。2分子の化合物1及び1分子のフマル酸を含む三斜晶系単位格子を有する。指数付けの解から算出される式単位の体積は、無水形態と合致している。
化合物1ヘミフマル酸塩形態Bに関する単位格子データ
1H NMRスペクトルは、化合物1のキラル構造と合致している。ピーク統合を基準にすると、化合物1のモルあたりおよそ0.5モルのフマル酸が存在し、化合物1ヘミフマル酸塩と合致している。無視できる量の残存アセトンも明瞭である。
TGAサーモグラムの曲線(図31)は、分解までに無視できる重量損失を示す。DSCサーモグラムの曲線(図30)は、約225℃の開始を有する単一の吸熱を示す(132.6J/g)。
化合物1ヘミフマル酸塩形態Bに関するホットステージ顕微鏡写真(図33A~33D)により、同時の分解と共に溶融としての事象が確認される。
DVS等温線(図32)は、形態が吸湿性でないことを示す。化合物1ヘミフマル酸塩形態Bは、ヒステリシスを用いない収着/脱着実験を通しての重量増加/損失が0.2%未満である。
実験から回収した材料は変化しないままであり、XRPDによって化合物1ヘミフマル酸塩形態Bと同定された。
ヘミフマル酸塩形態Bの物理的安定性を調査した。化合物1ヘミフマル酸塩形態Bを、水中、周囲条件においておよそ24時間スラリー化した。別個の実験において、材料をアセトンによって繰り返し洗浄した。回収した材料の両方がXRPD分析によって化合物1ヘミフマル酸塩形態Bと同定され、これらの条件が塩の不均化を引き起こさないことを示した。また、75%RH/40℃におよそ2週間曝した材料は、XRPDにより変化しなかった。
化合物1ヘミフマル酸塩形態Bについて、200及び1gの実験室規模での再現に成功した。これは、化合物1ヘミフマル酸塩形態Bが、比較的容易にかつ再現可能に生成され得ることを示唆している。
化合物1HCl形態A
化合物1HCl形態Aを、室温でTGFにおいて化合物1及びHClをスラリー化することによって作製した。
化合物1HCl形態Aに関するXRPDパターンを図34に付与し、当該パターンからのピークのリストを以下の表14に付与する。
表14:化合物1HCl形態AのXRPDピーク
化合物1HCl形態Aに関するXRPDパターンの指数付けに成功した。
化合物1形態Aに関する単位格子データ
化合物1HCl形態B
化合物1HCl形態Bを、高温でクロロホルムにおいて化合物1及びHClをスラリー化することによって作製した。
化合物1HCl形態Bに関するXRPDパターンを図35に付与し、当該パターンからのピークのリストを以下の表15に付与する。
表15:化合物1HCl形態BのXRPDピーク
化合物1HCl形態C
化合物1HCl形態Cを、MTBEを貧溶媒として用いたメタノールからの結晶化を含む手順によって作製した。
化合物1HCl形態CのXRPDパターンを図36に付与する。
化合物1HCl形態CのXRPDパターンは、2θスケール±0.2(度)で以下のピーク:2.5、3.0、4.3、5.1、6.2、6.8、7.3、7.8、8.8、10.6、11.6、12.5、13.3、13.8、15.3、15.7、17.1、17.8、19.0、19.4、20.0、20.5、20.8、21.5、22.2、22.6、23.0、23.5、23.9、25.2、26.2、26.8、27.2、28.0、28.9、及び29.5を含む。
化合物1HCl形態D
化合物1HCl形態Dを、まず、アセトン中、約50℃で化合物1をスラリー化し、2モル当量の酸を添加し、得られた酸性スラリーを約50℃で5日間撹拌することによって作製した。生成物を陽圧濾過によって収集した。
化合物1HCl形態Dに関するXRPDパターンを図37に付与し、当該パターンからのピークのリストを以下の表16に付与する。
表16:化合物1HCl形態DのXRPDピーク
化合物1リン酸塩形態A
化合物1リン酸塩形態Aを、1モル当量のリン酸をクロロホルム中の化合物1のスラリーに添加し、高温で3日間スラリー化することによって作製した。
化合物1リン酸塩形態AのXRPDパターンを図48に付与し、当該パターンからのピークのリストを以下に付与する。
化合物1リン酸塩形態AのXRPDパターンは、2θスケール±0.2(度)で以下のピーク:6.3、6.8、10.3、10.5、11.4、12.7、13.8、14.7、15.7、16.1、17.3、17.5、18.1、18.8、19.4、20.3、20.9、21.2、22.1、22.7、23.2、23.6、24.7、25.5、27.4、27.8、28.5、29.1、及び29.3を含む。
一般的投与
純粋な形態または適切な医薬組成物での本発明の結晶性形態または結晶性塩形態の投与は、同様の有用性を供給するための、許容モードの投与または剤のいずれかを介して実施され得る。そのため、投与は、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形、例えば、錠剤、坐剤、丸薬、軟質弾性及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、エアロゾルなど、好ましくは、正確な投薬量の簡単な投与に好適な単位剤形の形態で、例えば、経口、経鼻的、非経口(静脈内、筋肉内、もしくは皮下)、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、嚢内、または直腸内であり得る。
組成物は、従来の薬学的賦形剤、及び、活性剤としての本発明の結晶性形態または結晶性塩形態を含み、また、他の薬剤、医薬品、賦形剤、アジュバントなどを含んでいてよい。本発明の組成物は、がんが処置される患者に一般に投与される抗がん剤または他の剤と併用されてよい。アジュバントとして、保存料、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、香味料、香料、乳化剤、及び分散剤が挙げられる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確保され得る。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい場合もある。注入可能な薬学的形態の長期吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム、及びゼラチンの使用によって引き起こされ得る。
所望により、本発明の医薬組成物はまた、少量の補助物質、例えば、湿潤または乳化剤、pH緩衝剤、抗酸化剤など、例えば、クエン酸、ソルビタン、モノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含有していてもよい。
非経口注入に好適な組成物は、生理的に許容可能な滅菌水溶液または非水溶液、分散液
、懸濁液またはエマルション、及び滅菌注入可能な溶液または分散液への再構成のための滅菌粉末を含んでいてよい。好適な水性及び非水性賦形剤、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、これらの好適な混合物、植物油(例えば、オリーブ油)、及び注入可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。適当な流動度は、例えば、コーティング、例えば、レシチンの使用によって、分散液の場合には所要の粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。
、懸濁液またはエマルション、及び滅菌注入可能な溶液または分散液への再構成のための滅菌粉末を含んでいてよい。好適な水性及び非水性賦形剤、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、これらの好適な混合物、植物油(例えば、オリーブ油)、及び注入可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。適当な流動度は、例えば、コーティング、例えば、レシチンの使用によって、分散液の場合には所要の粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。
1つの好ましい投与経路は、処置される疾患状態の重症度の程度によって調整され得る好都合な1日投薬計画を使用する、経口である。
経口投与用の固体剤形として、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、及び顆粒が挙げられる。かかる固体剤形において、活性化合物は、少なくとも1の不活性な慣習的賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムまたは(a)充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、(b)バインダ、例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシアゴム、(c)保湿剤、例えば、グリセロール、(d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸塩複合体、及び炭酸ナトリウム、(e)溶液の遅延剤、例えばパラフィン、(f)吸収促進剤、例えば、第4級アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、例えば、セチルアルコール、及びモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウムなど(h)吸着剤、例えば、カオリン及びベントナイト、ならびに(i)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物と混ぜられる。カプセル、錠剤、及び丸薬の場合、剤形は、緩衝剤を含んでいてもよい。
上記に記載されている固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば、腸溶性コーティング及び当該分野において周知の他のものを用いて調製され得る。これらは、鎮静剤を含有していてよく、遅延方式で腸管のある特定の部分において活性化合物(複数可)を放出するような組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質及びワックスである。活性化合物はまた、適切な場合に、上記の賦形剤の1以上を用いた、マイクロカプセル化形態でもあり得る。
経口投与用の液体剤形として、薬学的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられる。かかる剤形は、例えば、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態、及び任意選択的な薬学的なアジュバントを、賦形剤、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど;可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、及びジメチルホルムアミド;油、特に、綿実油、落花生油、コーン胚芽油、オリーブ油、ひまし油、及びごま油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ならびにソルビタンの脂肪酸エステル;またはこれらの物質の混合物などに例えば溶解、分散することにより、溶液または懸濁液を形成することによって調製される。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含有していてよい。
直腸投与用の組成物は、例えば、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態を、例えば、好適な非刺激性賦形剤、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスと混合することによって調製され得る坐剤であり、これらは、常温では固体であるが体温では液体であるため、好適な体腔における間は溶融し、その中で活性成分を放出する。
本発明の化合物の局所投与用の剤形は、軟膏、粉末、スプレー、及び吸入剤を含む。活性成分は、滅菌条件下で、生理的に許容可能な賦形剤、及び、必要であり得るときには防腐剤、緩衝液、またはプロペラントと混ぜられる。眼科製剤、眼軟膏剤、粉末、及び溶液もまた、本発明の範囲内であると意図される。
一般に、意図される投与モードに応じて、薬学的に許容可能な組成物は、約1重量%~約99重量%の、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態、及び99重量%~1重量%の好適な薬学的賦形剤を含有する。一例において、組成物は、約5重量%~約75重量%が化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態であり、残りが好適な薬学的賦形剤である。
かかる剤形を調製する実際の方法は公知であり、または当業者に明らかである;例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、21st Ed.、(Lippincott、Williams and Wilkins Philadelphia、PA、2006)を参照されたい。投与される組成物は、任意の事象において、本発明の教示により、治療有効量の、化合物1の結晶性形態もしくは結晶性塩形態、またはその薬学的に許容可能な塩を含有する。
化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態は、化合物1の活性、化合物1の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与モード及び時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、具体的な疾患状態の重症度、ならびに宿主の受けている治療を含めた様々な因子に応じて変動する治療有効量で投与される。化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態は、約0.1~約1,000mg/日の範囲の投薬量レベルで患者に投与され得る。約70キログラムの体重を有する正常なヒト成人では、例えば、約0.01~約100mg/体重(kg)/日の範囲の投薬量である。しかし、使用される具体的な投薬量は変動し得る。例えば、投薬量は、患者の要求、処置される状態の重症度、及び使用される化合物の薬理学的活性を含めた多数の因子に依り得る。具体的な患者に最適な投薬量の決定は、当業者に周知である。
併用療法
本明細書に開示されている化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態は、単独治療として投与され得、または、疾患もしくは障害、例えば過剰増殖に関連する疾患もしくは障害、例えば、がんの処置のための1以上のさらなる治療との組み合わせで投与され得る(「同時投与され得る」)。本明細書に開示されている化合物と併用され得る治療として:(i)手術;(ii)放射線治療(例えば、ガンマ放射線、中性子線放射線治療、電子線放射線治療、プロトン療法、小線源療法、及び全身放射性同位体);(iii)内分泌療法;(iv)アジュバント療法、免疫療法、CART細胞療法;ならびに(v)他の化学療法剤が挙げられる。
用語「同時投与される」(「同時投与する」)は、細胞毒性剤及び放射線処置を含めた、本明細書に開示されている化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態、及び医薬品有効成分(複数可)の、同時の投与、または任意の別個の逐次投与方法のいずれかを指す。投与が同時でないとき、化合物は、互いに近い時間近接で投与される。さらに、化合物が同
じ剤形で投与されるかは問題ではなく、例えば一方の化合物が局所投与されてよく、別の化合物が経口投与されてよい。
じ剤形で投与されるかは問題ではなく、例えば一方の化合物が局所投与されてよく、別の化合物が経口投与されてよい。
典型的には、処置される疾患または状態に対して活性を有する任意の剤が同時投与されてよい。がん処置のためのかかる剤の例は、例えば、https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs(最終アクセス 2019年1月22日)において、また、公開されている利用可能なソース、例えば、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T.Devita and S.Hellman(editors)、11th edition(2018)、Lippincott Williams
& Wilkins Publishersにおいて見出され得る。当業者は、どの剤の組み合わせが、関与する薬物及び疾患の具体的な特徴に基づいて有用かを識別することができるだろう。
& Wilkins Publishersにおいて見出され得る。当業者は、どの剤の組み合わせが、関与する薬物及び疾患の具体的な特徴に基づいて有用かを識別することができるだろう。
一実施形態において、処置方法は、本明細書に開示されている化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態の同時投与、及び少なくとも1の免疫療法を含む。免疫療法(生物反応修飾物質の療法、生物学的(biologic)療法、生物療法、免疫療法、または生物学的(biological)療法とも呼ばれる)は、免疫系の部分を使用して疾患と戦う処置である。免疫療法は、免疫系が、がん細胞を認識すること、またはがん細胞に対する反応を向上させることを助け得る。免疫療法は、能動及び受動免疫療法を含む。能動免疫療法は、体の自身の免疫系を刺激するが、受動免疫療法は、体の外側で作り出される免疫系成分を概して使用する。
能動免疫療法の例として、限定されないが、がんワクチン、腫瘍細胞ワクチン(自家もしくは同種)、樹状細胞ワクチン、抗原ワクチン、抗イディオタイプワクチン、DNAワクチン、ウイルスワクチン、または、インターロイキン-2(IL-2)もしくはリンホカイン活性化キラー(LAK)細胞療法による腫瘍浸潤リンパ球(TIL)ワクチンを含めたワクチンが挙げられる。
受動免疫療法の例として限定されないが、モノクローナル抗体、及び、毒素を含む標的治療が挙げられる。モノクローナル抗体には、ネイキッド抗体及びコンジュゲートモノクローナル抗体(タグ化、標識、またはロード抗体とも呼ばれる)が含まれる。ネイキッドモノクローナル抗体は、付着する薬物または放射性材料を有さない一方で、コンジュゲートモノクローナル抗体は、例えば、化学療法薬物(化学標識)、放射性粒子(放射性標識)、または毒素(抗毒素)に結合される。これらのネイキッドモノクローナル抗体薬物の例として、限定されないが、例えば、B細胞非ホジキンリンパ腫を処置するのに使用されるCD20抗原に対する抗体、リツキシマブ(Rituxan);例えば、進行性乳癌を処置するのに使用されるHER2タンパク質に対する抗体、トラスツズマブ(Herceptin);例えば、B細胞慢性リンパ性白血病(B-CLL)を処置するのに使用されるCD52抗原に対する抗体、アレムツズマブ(Campath);例えば、進行性大腸癌及び頭頸部癌を処置するために例えばイリノテカンと併用されるEGFRタンパク質に対する抗体、セツキシマブ(Erbitux);ならびに、例えば、転移性大腸癌を処置するために、VEGFタンパク質に対して作動し、例えば化学療法と併用される抗血管新生薬であるベバシズマブ(Avastin)が挙げられる。コンジュゲートモノクローナル抗体の例として、限定されないが、がん性Bリンパ球に放射線を直接送達し、例えば、B細胞非ホジキンリンパ腫を処置するために使用される、放射性標識抗体イブリツモマブチウキセタン(Zevalin);例えば、ある特定のタイプの非ホジキンリンパ腫を処置するために使用される、放射性標識抗体トシツモマブ(Bexxar);及び、カリケアマイシンを含有し、例えば、急性骨髄性白血病(AML)を処置するために使用される、抗毒素ゲムツズマブオゾガマイシン(Mylotarg)が挙げられる。BL22は、
例えば、有毛様細胞白血病を処置するためのコンジュゲートモノクローナル抗体、例えば、白血病、リンパ腫、及び脳腫瘍を処置するための抗毒素、ならびに、放射性標識抗体、例えば、大腸及び卵巣癌用のOncoScint、及び、例えば、前立腺癌用のProstaScintである。
例えば、有毛様細胞白血病を処置するためのコンジュゲートモノクローナル抗体、例えば、白血病、リンパ腫、及び脳腫瘍を処置するための抗毒素、ならびに、放射性標識抗体、例えば、大腸及び卵巣癌用のOncoScint、及び、例えば、前立腺癌用のProstaScintである。
使用され得る治療抗体のさらなる例として、限定されないが、転移性乳癌を有する患者の処置のためのヒト化抗HER2モノクローナル抗体であるHERCEPTIN(商標)(トラスツズマブ)(Genentech、Calif.);血栓形成の防止のための、血小板における抗糖タンパク質IIb/IIIa受容体であるREOPRO.RTM.(アブシキマブ)(Centocor);急性の腎臓の同種移植の拒絶反応の防止のための免疫抑制ヒト化抗CD25モノクローナル抗体であるZENAPAX(商標)(ダクリズマブ)(Roche Pharmaceuticals,Switzerland);マウス抗17-IA細胞表面抗原IgG2a抗体(Glaxo Wellcome/Centocor)であるPANOREX(商標);マウス抗イディオタイプ(GD3エピトープ)IgG抗体であるBEC2(ImClone System);キメラ抗EGFR IgG抗体であるIMC-C225(ImClone System);ヒト化抗アルファVベータ3インテグリン抗体であるVITAXIN(商標)(Applied Molecular Evolution/Medlmmune);ヒト化抗CD52 IgG1抗体であるCampath 1H/LDP-03(Leukosite);ヒト化抗CD33 IgG抗体であるSmart M195(Protein Design Lab/Kanebo);キメラ抗CD20 IgG1抗体であるRITUXAN(商標)(IDEC Pharm/Genentech、Roche/Zettyaku);ヒト化抗CD22 IgG抗体であるLYMPHOCIDE(商標)(Immunomedics);LYMPHOCIDE(商標)Y-90(Immunomedics);Lymphoscan(Tc-99m標識;放射性イメージング;Immunomedics);Nuvion(対CD3;Protein Design Labs);ヒト化抗ICAM3抗体であるCM3(ICOS Pharm);霊長類化抗CD80抗体であるIDEC-114(IDEC Pharm/Mitsubishi);放射性標識マウス抗CD20抗体であるZEVALIN(商標)(IDEC/Schering AG);ヒト化抗CD40L抗体であるIDEC-131(IDEC/Eisai);霊長類化抗CD4抗体であるIDEC-151(IDEC);霊長類化抗CD23抗体であるIDEC-152(IDEC/Seikagaku);ヒト化抗CD3 IgGであるSMART抗CD3(Protein Design Lab);ヒト化抗補体因子5(C5)抗体である5G1.1(Alexion Pharm);ヒト化抗TNF-アルファ抗体であるD2E7(CAT/BASF);ヒト化抗TNF-アルファFabフラグメントであるCDP870(Celltech);霊長類化抗CD4 IgG1抗体であるIDEC-151(IDEC Pharm/SmithKline Beecham);ヒト抗CD4 IgG抗体であるMDX-CD4(Medarex/Eisai/Genmab);CD20-ストレプトアビジン(+ビオチン-イットリウム90;NeoRx);ヒト化抗TNF-アルファIgG4抗体であるCDP571(Celltech);ヒト化抗アルファ4ベータ7抗体であるLDP-02(LeukoSite/Genentech);ヒト化抗CD4 IgG抗体であるOrthoClone OKT4A(Ortho Biotech);ヒト化抗CD40L IgG抗体であるANTOVA(商標)(Biogen);ヒト化抗VLA-4 IgG抗体であるANTEGREN(商標)(Elan);及びヒト抗TGF-ベータ2抗体であるCAT-152(Cambridge Ab Tech)であるが挙げられる。他は後の段落において提供される。
本明細書に開示されている化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態と併用され得る免疫療法として、アジュバント免疫療法が挙げられる。例として、サイトカイン、例えば、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、顆粒球-コロニー刺激因子
(G-CSF)、マクロファージ炎症性タンパク質(MIP)-1-アルファ、インターロイキン(IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、及びIL-27を含む)、腫瘍壊死因子(TNF-アルファを含む)、及びインターフェロン(IFN-アルファ、IFN-ベータ、及びIFN-ガンマを含む);水酸化アルミニウム(alum);カルメット・ゲラン菌(BCG);キーホールリンペットヘモシアニン(KLH);フロイント不完全アジュバント(IFA);QS-21;DETOX;レバミゾール;ならびにジニトロフェニル(DNP)、ならびにこれらの組み合わせ、例えば、インターロイキン、例えば、IL-2と、他のサイトカイン、例えば、IFN-アルファとの組み合わせが挙げられる。
(G-CSF)、マクロファージ炎症性タンパク質(MIP)-1-アルファ、インターロイキン(IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、及びIL-27を含む)、腫瘍壊死因子(TNF-アルファを含む)、及びインターフェロン(IFN-アルファ、IFN-ベータ、及びIFN-ガンマを含む);水酸化アルミニウム(alum);カルメット・ゲラン菌(BCG);キーホールリンペットヘモシアニン(KLH);フロイント不完全アジュバント(IFA);QS-21;DETOX;レバミゾール;ならびにジニトロフェニル(DNP)、ならびにこれらの組み合わせ、例えば、インターロイキン、例えば、IL-2と、他のサイトカイン、例えば、IFN-アルファとの組み合わせが挙げられる。
種々の実施形態において、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態は、免疫学的療法及び/または免疫学的治療剤と組み合わされ得る。種々の実施形態において、免疫学的療法及び/または免疫学的治療剤は、以下:養子免疫細胞伝達、血管形成阻害剤、カルメット・ゲラン菌療法、生化学療法、がんワクチン、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞療法、サイトカイン療法、遺伝子療法、免疫チェックポイント調節剤、免疫コンジュゲート、放射コンジュゲート、腫瘍溶解性ウイルス療法、または標的薬物療法;のうちの1以上を含み得る。免疫学的療法または免疫学的治療剤は、本明細書においてまとめて「免疫治療剤」と称される。
本開示は、新生物、腫瘍またはがんを、必要とする対象において、防止、処置、低減、阻害または制御する方法であって、治療有効量の、免疫治療剤と組み合わせた化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態を投与することを含む、上記方法を提供する。一非限定的実施形態において、上記方法は、治療有効量の、免疫治療剤と組み合わせた化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態を含む組み合わせを投与することを含む。種々の実施形態において、組み合わせは、各処置単独と比較して、組み合わせによって処置されたときに、がん細胞の数を低減させる共同的効果、相加効果、または相乗効果を提供する。いくつかの実施形態において、治療有効量の、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態及び免疫治療剤を含む組み合わせの投与は、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態または免疫治療剤単独の投与の相加効果よりも強力な相乗的抗腫瘍活性及び/または抗腫瘍活性を結果として生じる。
ヒトがんは、数多くの遺伝的及びエピジェネチックな改変を持ち、免疫系によって潜在的に認識可能なネオ抗原を発生させる(Sjoblom et al.(2006) Science 314:268-74)。T及びBリンパ球から構成される適応免疫系は、多様な腫瘍抗原に応答する幅広い能力及び優れた特異性により、強力ながん抑制可能性を有する。さらに、免疫系は、かなりの可塑性及び記憶要素を実証する。適応免疫系の全てのこれらの特質の利用の成功は、全てのがん処置方法の中でも免疫療法を固有のものにする。
本開示は、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態及び免疫治療剤の組み合わせを提供する。これらの例示した組み合わせは、がんを有する対象を処置するのに使用され得る。種々の実施形態において、本組成物、製剤、及び方法において有用性を見出す免疫治療剤は、養子免疫細胞伝達、血管形成阻害剤、カルメット・ゲラン菌療法、生化学療法、がんワクチン、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞療法、サイトカイン療法、遺伝子療法、免疫チェックポイント調節剤、例えば、免疫チェックポイント阻害剤、免疫コンジュゲート、放射コンジュゲート、腫瘍溶解性ウイルス療法、または標的薬物療法を含めた1以上の剤または治療を含み得る。
本開示のある特定の実施形態において、治療的に有効な組み合わせは、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態及び免疫治療剤を含む。種々の関連する実施形態において、化
合物1の結晶性形態または結晶性塩形態は、免疫治療剤の活性を向上させる。
合物1の結晶性形態または結晶性塩形態は、免疫治療剤の活性を向上させる。
上記の態様のそれぞれのある特定の実施形態、ならびに、本明細書におけるいずれかの箇所に記載されている他の態様及び実施形態において、免疫治療剤は、本発明の化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態の活性を向上させる。
上記の態様のそれぞれのある特定の実施形態、ならびに、本明細書におけるいずれかの箇所に記載されている他の態様及び実施形態において、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態及び免疫治療剤は、相乗的に作用する。本明細書に記載されている種々の実施形態において、例示的な免疫治療剤は、共刺激分子のアゴニストまたは活性化剤から選択される免疫細胞(例えば、T細胞、樹状細胞、ナナチュラルキラー細胞など)調節剤であって、当該分野において公知の、モノクローナル抗体、1以上の免疫チェックポイント抗原結合部位を含む二重特異性抗体、三重特異性抗体、または免疫細胞エンゲージ多価抗体/融合タンパク質/構築物である、調節剤である。いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、免疫細胞またはがん細胞の表面における抗原に結合する、共刺激分子を調節する抗体であり得る。これらの異なる実施形態のそれぞれにおいて、抗体調節剤は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、三重特異性もしくは多特異性フォーマット抗体、融合タンパク質、またはこれらのフラグメント、例えば、ダイアボディ、単鎖(sc)-ダイアボディ(scFv)2、ミニ抗体、ミニボディ、バルナーゼバルスター、scFv-Fc、sc(Fab)2、三量体抗体構築物、トリアボディ抗体構築物、トリマーボディ抗体構築物、Tribody抗体構築物、Collabody抗体構築物、(scFv-TNFa)3、またはF(ab)3/DNL抗体構築物であり得る。
上記の態様のそれぞれのある特定の実施形態、ならびに、本明細書におけるいずれかの箇所に記載されている他の態様及び実施形態において、免疫治療剤は、免疫反応、例えば、チェックポイント阻害剤またはチェックポイントアゴニストを調節する剤である。いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、抗腫瘍免疫反応を向上させる剤である。いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、細胞介在免疫を増加させる剤である。いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、T細胞活性を増加させる剤である。いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、細胞溶解T細胞(CTL)活性を増加させる剤である。
いくつかの実施形態において、本処置方法は、分子、例えば、結合剤、例えば、チェックポイントタンパク質を調節(活性化または阻害)する抗体またはその機能性フラグメントと組み合わせて一緒に化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態を投与することを含み得る。チェックポイント阻害剤は、例えば、内因性免疫チェックポイント阻害剤を促進すること;免疫チェックポイントの発現に関与する転写因子を阻害すること;及び/またはいくつかのさらなる外因性要因と協力して作用することによって、免疫チェックポイントを阻害する及び/または免疫チェックポイントの阻害剤を促進する任意の分子、剤、処置及び/または方法であり得る。例えば、チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイント遺伝子の発現に関与する転写因子を阻害し、または腫瘍-サプレッサー遺伝子、例えば、BACH2の転写因子の発現を促進する処置を含み得る(Luan et al.,(2016).Transcription Factors and Checkpoint Inhibitor Expression with Age:Markers
of Immunosenescence.Blood,128(22),5983)。また、チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイント遺伝子の転写;免疫チェックポイントmRNAの修飾及び/または加工;免疫チェックポイントタンパク質の翻訳;及び/または、免疫もしくは免疫チェックポイント経路に関与する分子、例えば、PD-1転写因子、例えば、HIF-1、STAT3、NF-κΒ、及びAP-1、または一般的な発がん経路、例えば、JAK/STAT、RAS/ERK、またはPI3K/AKT/mTORの活性化を阻害し得る(Zerdes et al.,Genetic,tra
nscriptional and post-translational regulation of the programmed death protein ligand 1 in cancer:biology and clinical correlations,Oncogene volume 37,pages 4639-4661(2018)、その開示内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
of Immunosenescence.Blood,128(22),5983)。また、チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイント遺伝子の転写;免疫チェックポイントmRNAの修飾及び/または加工;免疫チェックポイントタンパク質の翻訳;及び/または、免疫もしくは免疫チェックポイント経路に関与する分子、例えば、PD-1転写因子、例えば、HIF-1、STAT3、NF-κΒ、及びAP-1、または一般的な発がん経路、例えば、JAK/STAT、RAS/ERK、またはPI3K/AKT/mTORの活性化を阻害し得る(Zerdes et al.,Genetic,tra
nscriptional and post-translational regulation of the programmed death protein ligand 1 in cancer:biology and clinical correlations,Oncogene volume 37,pages 4639-4661(2018)、その開示内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
チェックポイント阻害剤は、例えば、RNA干渉経路共抑制、及び/または転写後遺伝子サイレンシング(PTGS)(例えば、マイクロRNA、miRNA;サイレンシング-RNA、低分子干渉(small-interfering)RNA、または低分子干渉(short-interfering)RNA(siRNA)を使用して、転写レベルで免疫チェックポイントを制御する処置、分子、剤、及び/または方法を含み得る。チェックポイント分子の転写制御は、チェックポイントmRNAs CD80、CD274(PD-L1)及びCD40の3’UTRを標的すると示されている、mir-16が関与することが示されている(Leibowitz et al.,Post-transcriptional regulation of immune checkpoint genes by mir-16 in melanoma,Annals of
Oncology(2017) 28;v428-v448)。Mir-33aもまた、肺腺癌の場合にPD-1の発現を制御することに関与することが示されている(Boldini et al.,Role of microRNA-33a in regulating the expression of PD-1 in lung adenocarcinoma,Cancer Cell Int.2017;17:105、その開示内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
Oncology(2017) 28;v428-v448)。Mir-33aもまた、肺腺癌の場合にPD-1の発現を制御することに関与することが示されている(Boldini et al.,Role of microRNA-33a in regulating the expression of PD-1 in lung adenocarcinoma,Cancer Cell Int.2017;17:105、その開示内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
T細胞特異的アプタマー-siRNAキメラは、免疫チェックポイント経路において分子を高度に特異的に阻害する方法として示唆されている(Hossain et al.,The aptamer-siRNA conjugates:reprogramming T cells for cancer therapy,Ther.Deliv.2015 Jan;6(1):1-4、その開示内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
代替的には、免疫チェックポイント経路のメンバーは、関連する経路、例えば、代謝に影響する処置を使用して阻害され得る。例えば、骨形成タンパク質4/リン酸化SMAD1/5/IFN制御因子1(BMP4/p-SMAD1/5/IRF1)シグナル伝達経路の誘発を介してのPD-L1のCADマクロファージ促進性発現からのミトコンドリアにおいて解糖中間体であるピルビン酸塩を過剰供給する。したがって、代謝経路を調節する処置を実施することにより、免疫阻害PD-1/PD-L1チェックポイント経路のその後の調節を結果として生じ得る(Watanabe et al.,Pyruvate
controls the checkpoint inhibitor PD-L1
and suppresses T cell immunity,J Clin Invest.2017 Jun 30;127(7):2725-2738)。
controls the checkpoint inhibitor PD-L1
and suppresses T cell immunity,J Clin Invest.2017 Jun 30;127(7):2725-2738)。
チェックポイント免疫は、腫瘍細胞内で選択的に複製して腫瘍マイクロ環境において急性免疫反応を誘発する腫瘍溶解性ウイルスを介して、すなわち、特定の剤(例えば、抗体、miRNA、siRNAなど)をがん細胞に運ぶ遺伝子ベクターとして作用しかつサイトカイン及びケモカインの腫瘍崩壊及び分泌を行って免疫チェックポイント阻害との相乗効果を与えることによって制御され得る(Shi et al.,Cancer Immunotherapy:A Focus on the Regulation of Immune Checkpoints,Int J Mol Sci.2018 May;19(5):1389)。現在は、以下のウイルス:ポリオウイルス、麻疹ウイルス
、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス(HSV)、コクサッキーウイルス、レオウイルス、ニューカッスル病ウイルス(NDV)、T-VEC(GM-CSF(顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子)によってコードされるヘルペスウイルス)、及びH101(Shi et al.,上記);をチェックポイント阻害剤として利用する臨床試験が進行中である。
、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス(HSV)、コクサッキーウイルス、レオウイルス、ニューカッスル病ウイルス(NDV)、T-VEC(GM-CSF(顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子)によってコードされるヘルペスウイルス)、及びH101(Shi et al.,上記);をチェックポイント阻害剤として利用する臨床試験が進行中である。
チェックポイント阻害剤は、チェックポイント免疫の翻訳段階で作動し得る。タンパク質へのmRNAの翻訳は、遺伝子発現の制御において重要な事象を示し、そのため、免疫チェックポイント翻訳の阻害は、免疫チェックポイント経路が阻害され得る方法である。
免疫チェックポイント経路の阻害は、免疫チェックポイント翻訳プロセスの任意の段階において行われ得る。例えば、薬物、分子、剤、処置、及び/または方法は、開始プロセスを阻害し得る(これにより、40SリボソームサブユニットがmRNAの5’末端に動員され、mRNAの5’UTRを3’末端に向かって走査する。阻害は、開始剤メチオニル-トランスファーRNA(tRNA)(Met-tRNAi)のアンチコドン、開始コドンとのその塩基対合、または60Sサブユニットの動員を標的とし、免疫チェックポイント特異的遺伝子の翻訳におけるアミノ酸の延長及び逐次追加を開始することによって行われ得る。代替的には、チェックポイント阻害剤は、三元複合体(TC)、すなわち、真核生物開始因子(eIF)2(またはそのα、β及びγサブユニットのうちの1以上);GTP;及びMet-tRNAiの形成を防止することによって翻訳段階におけるチェックポイントを阻害し得る。
チェックポイント阻害は、eIF2αの不安定化を介し、タンパク質キナーゼR(PKR)、PERK、GCN2、もしくはHRIを介してリン酸化しないようにすることによって、またはTCが40Sリボソーム及び/または他の開始因子と関連しないようにすることにより、開始前複合体(PIC)が形成することを防止すること;eIF4F複合体及び/またはキャップ-結合タンパク質eIF4E、足場タンパク質eIF4G、もしくはeIF4Aヘリカーゼを阻害することによって行われ得る。がんの翻訳調節を考察する方法は、Truitt et al.,New frontiers in translational control of the cancer genome,Nat Rev Cancer.2016 Apr 26;16(5):288-304に記載されており、その開示内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
チェックポイント阻害剤は、例えば、免疫チェックポイント受容体を阻害することによって、細胞及び/またはタンパク質レベルで免疫チェックポイントを制御する処置、分子、剤、及び/または方法も含み得る。チェックポイントの阻害は、抗体、抗体フラグメント、抗原結合フラグメント、小分子、及び/または他の薬物、剤、処置、及び/または方法の使用を介して行われ得る。
免疫チェックポイントは、自己トレランスを維持しかつ免疫系の応答の程度を調整して周辺の組織損傷を最小にすることに関与する免疫系における阻害経路を指す。しかし、腫瘍細胞はまた、免疫系チェックポイントを活性化して、腫瘍組織に対する免疫反応の有効性を減少させる(免疫反応を「遮断する」)可能性もある。大部分の抗がん剤とは対照的に、チェックポイント阻害剤は、免疫系の内因性抗腫瘍活性を向上させるために、腫瘍細胞を直接標的とせず、むしろ、リンパ球受容体またはこれらのリガンドを標的とする。(Pardoll,2012,Nature Reviews Cancer 12:252-264)。
いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、PD-1活性の調節剤、PD-L1活性の調節剤、PD-L2活性の調節剤、CTLA-4活性の調節剤、CD28活性の調節剤
、CD80活性の調節剤、CD86活性の調節剤、4-1BB活性の調節剤、OX40活性の調節剤、KIR活性の調節剤、Tim-3活性の調節剤、LAG3活性の調節剤、CD27活性の調節剤、CD40活性の調節剤、GITR活性の調節剤、TIGIT活性の調節剤、CD20活性の調節剤、CD96活性の調節剤、IDO1活性の調節剤、サイトカイン、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、腫瘍壊死因子(TNF)ファミリーのメンバー、または免疫賦活オリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント調節剤は、すなわち、阻害剤もしくはアンタゴニストであり、または、活性化剤もしくはアゴニスト、例えば、CD28調節剤、4-1BB調節剤、OX40調節剤、CD27調節剤、CD80調節剤、CD86調節剤、CD40調節剤、またはGITR調節剤、Lag-3調節剤、41BB調節剤、LIGHT調節剤、CD40調節剤、GITR調節剤、TGF-ベータ調節剤、TIM-3調節剤、SIRP-アルファ調節剤、TIGIT調節剤、VSIG8調節剤、BTLA調節剤、SIGLEC7調節剤、SIGLEC9調節剤、ICOS調節剤、B7H3調節剤、B7H4調節剤、FAS調節剤、及び/またはBTNL2調節剤である。いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、上記の免疫チェックポイント調節剤である(例えば、当該分野において公知の、モノクローナル抗体、1以上の免疫チェックポイント抗原結合部位を含む二重特異性抗体、三重特異性抗体、または免疫細胞エンゲージ多価抗体/融合タンパク質/構築物の形態であり得る、免疫チェックポイント調節剤抗体)。
、CD80活性の調節剤、CD86活性の調節剤、4-1BB活性の調節剤、OX40活性の調節剤、KIR活性の調節剤、Tim-3活性の調節剤、LAG3活性の調節剤、CD27活性の調節剤、CD40活性の調節剤、GITR活性の調節剤、TIGIT活性の調節剤、CD20活性の調節剤、CD96活性の調節剤、IDO1活性の調節剤、サイトカイン、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、腫瘍壊死因子(TNF)ファミリーのメンバー、または免疫賦活オリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント調節剤は、すなわち、阻害剤もしくはアンタゴニストであり、または、活性化剤もしくはアゴニスト、例えば、CD28調節剤、4-1BB調節剤、OX40調節剤、CD27調節剤、CD80調節剤、CD86調節剤、CD40調節剤、またはGITR調節剤、Lag-3調節剤、41BB調節剤、LIGHT調節剤、CD40調節剤、GITR調節剤、TGF-ベータ調節剤、TIM-3調節剤、SIRP-アルファ調節剤、TIGIT調節剤、VSIG8調節剤、BTLA調節剤、SIGLEC7調節剤、SIGLEC9調節剤、ICOS調節剤、B7H3調節剤、B7H4調節剤、FAS調節剤、及び/またはBTNL2調節剤である。いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、上記の免疫チェックポイント調節剤である(例えば、当該分野において公知の、モノクローナル抗体、1以上の免疫チェックポイント抗原結合部位を含む二重特異性抗体、三重特異性抗体、または免疫細胞エンゲージ多価抗体/融合タンパク質/構築物の形態であり得る、免疫チェックポイント調節剤抗体)。
いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、PD-1の活性を阻害する剤である。いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、PD-L1及び/またはPD-L2の活性を阻害する剤である。いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、CTLA-4の活性を阻害する剤である。いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、CD80及び/またはCD86の活性を阻害する剤である。いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、TIGITの活性を阻害する剤である。いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、KIRの活性を阻害する剤である。いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、免疫チェックポイント受容体を活性化する活性を向上または刺激する剤である。
PD-1(プログラム死1、CD279、PDCD1としても公知である)は、免疫系における刺激性及び阻害性シグナル間のバランスを制御し、周辺のトレランスを維持する重要な役割を有する細胞表面受容体である(Ishida,Y et al.1992 EMBO J.11 3887;Kier,Mary E et al.2008 Annu Rev Immunol 26 677-704;Okazaki,Taku et al.2007 International Immunology 19 813-824)。PD-1は、CD28と相同の免疫グロブリンスーパーファミリーの阻害性メンバーである。PD-1の構造は、1の免疫グロブリン可変様細胞外ドメインならびに免疫受容体チロシン系阻害性モチーフ(ITIM)及び免疫受容体チロシン系スイッチモチーフ(ITSM)を含む細胞質ドメインからなるモノマー性1型膜貫通タンパク質(monomeric type 1 transmembrane protein)である。PD-1の発現は、例えば、T細胞受容体(TCR)またはB細胞受容体(BCR)シグナル伝達を介してリンパ球活性化の際にT細胞、B細胞、ナナチュラルキラー(NK)細胞及び単球において誘導可能である(Kier,Mary E et al.2008 Annu Rev Immunol 26 677-704;Agata,Y et al 1996 Int Immunol 8 765-72)。PD-1は、B7ファミリーの細胞表面発現メンバーである、リガンドCD80、CD86、PD-L1(B7-H1、CD274)及びPD-L2(B7-DC、CD273)の受容体である(Freeman,Gordon et al.2000 J Exp Med 192 1027;Latchman,Y et al.2001 Nat Immunol 2:261)。リガンドエンゲージメントの際、PD-1は、ホスファターゼ、例えば、SHP-1及びSHP-2を、その細胞内チロシンモチーフに動員後、TCRまたはBCR
シグナル伝達によって活性化されるエフェクター分子を脱リン酸化する(Chemnitz,J et al.2004 J Immunol 173:945-954;Riley,James L 2009 Immunological Reviews 229:114-125)。このように、PD-1は、TCRまたはBCRと同時にエンゲージされたときのみ阻害性シグナルをT及びB細胞に形質導入する。
シグナル伝達によって活性化されるエフェクター分子を脱リン酸化する(Chemnitz,J et al.2004 J Immunol 173:945-954;Riley,James L 2009 Immunological Reviews 229:114-125)。このように、PD-1は、TCRまたはBCRと同時にエンゲージされたときのみ阻害性シグナルをT及びB細胞に形質導入する。
PD-1は、細胞内因性及び細胞外因性の両方の機能的メカニズムを介してエフェクターT細胞応答を下方制御することが実証されている。PD-1を通しての阻害性シグナル伝達は、T細胞における無反応の状態を誘発して、最適なレベルのエフェクターサイトカインをクローンにより増殖または産生することができない細胞を結果として生じる。PD-1はまた、共刺激からの生存シグナルを阻害するその能力を介してT細胞におけるアポトーシスも誘発し得、重要な抗アポトーシス分子、例えば、Bcl-XLの発現の低減を引き起こす(Kier,Mary E et al.2008 Annu Rev Immunol 26:677-704)。これらの直接の影響に加えて、最近の公報は、制御性T細胞(TREG)の誘発及び維持を促進することによってエフェクター細胞の抑制に関与しているPD-1を暗示している。例えば、樹状細胞において発現されるPD-L1は、TGF-βとの相乗効果で、向上したサプレッサー機能によりCD4+FoxP3+TREGの誘発を促進することが示されている(Francisco,Loise M
et al.2009 J Exp Med 206:3015-3029)。
et al.2009 J Exp Med 206:3015-3029)。
TIM-3(T細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有-3、TIM-3、A型肝炎ウイルス細胞受容体2、HAVCR2、HAVcr-2、KIM-3、TIMD-3、TIMD3、Tim-3、ならびにCD366としても公知である)は、免疫反応に関与する、約33.4kDaの単一パスI型膜タンパク質(single-pass type 1 membrane protein)である(Sanchez-Fueyo et al.,Tim-3 inhibits T helper type 1-mediated auto- and alloimmune responses and
promotes immunological tolerance,Nat.Immunol.4:1093-1101(2003))。
promotes immunological tolerance,Nat.Immunol.4:1093-1101(2003))。
TIM-3は、Th1細胞、ならびに食細胞(例えば、マクロファージ及び樹状細胞)において選択的に発現される。siRNAまたは遮断抗体を使用してヒトTIM-3の発現を低減することにより、CD4陽性T細胞からのインターフェロンγ(IFN-γ)の分泌の増加を結果として生じ、このことは、ヒトT細胞におけるTIM-3の阻害的役割を暗示している。自己免疫疾患患者からの臨床サンプルの分析は、CD4陽性細胞におけるTIM-3の発現を示さなかった。特に、多発性硬化症を有する患者の脳脊髄液に由来するT細胞クローンにおいて、正常な健常者に由来するクローンにおけるものよりも、TIM-3の発現レベルがより低く、IFN-γの分泌がより高い(Koguchi K et al.,J Exp Med.203:1413-8.(2006))。
TIM-3は、リガンドガレクチン-9のための受容体であり、これは、ガレクチンファミリーのメンバーであり、様々な細胞タイプにおいて普遍的に発現する分子であり、また、β-ガラクトシド;ホスファチジルセリン(PtdSer)(DeKryff et
al.,T cell/transmembrane,Ig,and mucin-3
allelic variants differentially recognize phosphatidylserine and mediate phagocytosis of apoptotic cells,J Immunol.2010
Feb 15;184(4):1918-30);高移動度グループタンパク質1(HMGB1、HMG1、HMG3、SBP-1、HMG-1、及び高移動度グループボックス1としても公知である)Chiba et al.,Tumor-infiltrat
ing DCs suppress nucleic acid-mediated innate immune responses through interactions between the receptor TIM-3 and the alarmin HMGB1,Nat Immunol.2012 Sep;13(9):832-42);ならびにがん胎児性抗原関連細胞接着分子1(CEACAM1、BGP、BGP1、BGPI、がん胎児性抗原関連細胞接着分子1としても公知である)(Huang et al.,CEACAM1 regulates TIM-3-mediated tolerance and exhaustion,Nature.2015
Jan 15;517(7534):386-90)に結合する。
al.,T cell/transmembrane,Ig,and mucin-3
allelic variants differentially recognize phosphatidylserine and mediate phagocytosis of apoptotic cells,J Immunol.2010
Feb 15;184(4):1918-30);高移動度グループタンパク質1(HMGB1、HMG1、HMG3、SBP-1、HMG-1、及び高移動度グループボックス1としても公知である)Chiba et al.,Tumor-infiltrat
ing DCs suppress nucleic acid-mediated innate immune responses through interactions between the receptor TIM-3 and the alarmin HMGB1,Nat Immunol.2012 Sep;13(9):832-42);ならびにがん胎児性抗原関連細胞接着分子1(CEACAM1、BGP、BGP1、BGPI、がん胎児性抗原関連細胞接着分子1としても公知である)(Huang et al.,CEACAM1 regulates TIM-3-mediated tolerance and exhaustion,Nature.2015
Jan 15;517(7534):386-90)に結合する。
BTLA(B-及びT-リンパ球アテニュエーター、BTLA1、CD272、ならびにB及びTリンパ球関連のものとしても公知である)は、免疫反応の際のリンパ球阻害に関与する約27.3kDaの単一パスI型膜タンパク質である。BTLAは、B及びT細胞両方において構成的に発現される。BTLAは、HVEM(ヘルペスウイルス-エントリーメディエーター)、腫瘍-壊死因子受容体(TNFR)ファミリーのメンバーと相互作用する(Gonzalez et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2005,102:1116-21)。免疫グロブリンスーパーファミリーのCD28ファミリーに属するBTLAと、共刺激腫瘍-壊死因子(TNF)受容体(TNFR)、HVEMとの相互作用は、これらの2の受容体ファミリー間でのクロストークを定義するという点において独特である。BTLAは、膜近位免疫受容体チロシン系阻害性モチーフ(ITIM)及び膜遠位免疫受容体チロシン系スイッチモチーフ(ITSM)を含む。ITIMまたはITSMのいずれかの分裂は、BTLAがSHP1またはSHP2のいずれかを動員する能力を破棄し、これは、BTLAが、PD-1とは異なる方法でSHP1及びSHP2を動員すること、ならびに、両方のチロシンモチーフが、T細胞活性化を遮断することが必要とされることを示唆している。BTLA細胞質尾部もまた、Grb-2動員部位(YXN)の配列と同様に、第3の保存チロシン含有モチーフを細胞質ドメイン内に含む。また、このBTLA N-末端チロシンモチーフを含むリン酸化ペプチドは、GRB2、及びPI3Kのp85サブユニットとin vitroで相互作用し得るが、この相互作用の機能的効果は、in vivoでは調査されていないままである(Gavrieli et al.,Bioochem.Biophysi Res Commun,2003,312,1236-43)。BTLAは、リガンドPTPN6/SHP-1;PTPN11/SHP-2;TNFRSF14/HVEM;及びB7H4用の受容体である。
VISTA(T細胞活性化VSIR、B7-H5、B7H5、GI24、PP2135、SISP1、DD1アルファ、VISTA、C10orf54、クロモソーム10オープンリーディングフレーム54、PD-1H、及びV-set免疫調節受容体のV-ドメインIgサプレッサーとしても公知である)は、T細胞阻害反応、BMP4シグナル伝達阻害を介した胚性幹細胞分化及びMMP14介在MMP2活性化に関与する、約33.9kDaの単一パスI型膜タンパク質である(Yoon et al.,Control of signaling-mediated clearance of apoptotic cells by the tumor suppressor p53,Science.2015 Jul 31;349(6247):1261669)。VISTAは、リガンドVSIG-3と相互作用する(Wang et al.,VSIG-3 as a ligand of VISTA inhibits human T-cell function,Immunology.2019 Jan;156(1):74-85)
LAG-3(リンパ球-活性化遺伝子3、LAG3、CD223、及びリンパ球活性化3としても公知である)は、HLAクラス-II抗原にも結合する、リンパ球活性化に関
与する約57.4kDaの単一パスI型膜タンパク質である。LAG-3は、免疫グロブリンスーパー遺伝子ファミリーのメンバーであり、活性化T細胞(Huard et al.,1994,Immunogenetics 39:213)、NK細胞(Triebel et al.,1990,J.Exp.Med.171:1393-1405)、制御性T細胞(Huang et al.,2004,Immunity 21:503-513;Camisaschi et al.,2010,J Immunol.184:6545-6551;Gagliani et al.,2013,Nat Med 19:739-746)、及び形質細胞様樹状細胞(DC)(Workman et
al.,2009,J Immunol 182:1885-1891)において発現される。LAG-3は、クロモソーム12に位置する遺伝子によってコードされる膜タンパク質であり、CD4と構造的かつ遺伝子的に関連する。CD4と同様に、LAG-3は、細胞表面においてMHCクラスII分子と相互作用し得る(Baixeras et al.,1992,J.Exp.Med.176:327-337;Huard et al.,1996,Eur.J.Immunol.26:1180-1186)。MHCクラスIIへのLAG-3の直接結合は、CD4+Tリンパ球の下方制御抗原依存性刺激において重要な役割をすることが示唆されており(Huard et al.,1994,Eur.J.Immunol.24:3216-3221)、LAG-3遮断もまた、腫瘍または自己抗原(Gross et al.,2007,J Clin Invest.117:3383-3392)及びウイルスモデル(Blackburn et al.,2009,Nat.Immunol.10:29-37)の両方においてCD8+リンパ球を再活性化することも示されている。さらに、LAG-3の細胞質内領域は、CD3/TCR活性化経路の下方制御に関連するシグナル伝達分子である、LAP(LAG-3関連タンパク質)と相互作用し得る(Iouzalen et al.,2001,Eur.J.Immunol.31:2885-2891)。また、CD4+CD25+制御性T細胞(Treg)は、活性化の際にLAG-3を発現することが示されており、Treg細胞のサプレッサー活性に寄与する(Huang,C.et al.,2004,Immunity 21:503-513)。LAG-3は、T細胞依存性及び非依存性両方のメカニズムにおいてTreg細胞によってT細胞恒常性を負に調節することもできる(Workman,C.J.and Vignali,D.A.,2005,J.Immunol.174:688-695)。
与する約57.4kDaの単一パスI型膜タンパク質である。LAG-3は、免疫グロブリンスーパー遺伝子ファミリーのメンバーであり、活性化T細胞(Huard et al.,1994,Immunogenetics 39:213)、NK細胞(Triebel et al.,1990,J.Exp.Med.171:1393-1405)、制御性T細胞(Huang et al.,2004,Immunity 21:503-513;Camisaschi et al.,2010,J Immunol.184:6545-6551;Gagliani et al.,2013,Nat Med 19:739-746)、及び形質細胞様樹状細胞(DC)(Workman et
al.,2009,J Immunol 182:1885-1891)において発現される。LAG-3は、クロモソーム12に位置する遺伝子によってコードされる膜タンパク質であり、CD4と構造的かつ遺伝子的に関連する。CD4と同様に、LAG-3は、細胞表面においてMHCクラスII分子と相互作用し得る(Baixeras et al.,1992,J.Exp.Med.176:327-337;Huard et al.,1996,Eur.J.Immunol.26:1180-1186)。MHCクラスIIへのLAG-3の直接結合は、CD4+Tリンパ球の下方制御抗原依存性刺激において重要な役割をすることが示唆されており(Huard et al.,1994,Eur.J.Immunol.24:3216-3221)、LAG-3遮断もまた、腫瘍または自己抗原(Gross et al.,2007,J Clin Invest.117:3383-3392)及びウイルスモデル(Blackburn et al.,2009,Nat.Immunol.10:29-37)の両方においてCD8+リンパ球を再活性化することも示されている。さらに、LAG-3の細胞質内領域は、CD3/TCR活性化経路の下方制御に関連するシグナル伝達分子である、LAP(LAG-3関連タンパク質)と相互作用し得る(Iouzalen et al.,2001,Eur.J.Immunol.31:2885-2891)。また、CD4+CD25+制御性T細胞(Treg)は、活性化の際にLAG-3を発現することが示されており、Treg細胞のサプレッサー活性に寄与する(Huang,C.et al.,2004,Immunity 21:503-513)。LAG-3は、T細胞依存性及び非依存性両方のメカニズムにおいてTreg細胞によってT細胞恒常性を負に調節することもできる(Workman,C.J.and Vignali,D.A.,2005,J.Immunol.174:688-695)。
LAG-3は、MHCクラスII分子と相互作用することが示されている(Huard
et al.,CD4/major histocompatibility complex class II interaction analyzed with CD4- and lymphocyte activation gene-3(LAG-3)-Ig fusion proteins,Eur J Immunol.1995 Sep;25(9):2718-21)。
et al.,CD4/major histocompatibility complex class II interaction analyzed with CD4- and lymphocyte activation gene-3(LAG-3)-Ig fusion proteins,Eur J Immunol.1995 Sep;25(9):2718-21)。
加えて、いくつかのキナーゼ、例えば、CHEK-1、CHEK-2、及びA2aRが、チェックポイント阻害剤であることが知られている。
CHEK-1(CHK1キナーゼ、CHK1、及びチェックポイントキナーゼ1としても公知である)は、チェックポイント介在細胞周期停止、ならびに、DNA損傷及び/または複製しないDNAに応答したDNA修復の活性化に関与する、約54.4kDaのセリン/スレオニン-タンパク質キナーゼである。
CHEK-2(CHK2キナーゼ、CDS1、CHK2、HuCds1、LFS2、PP1425、RAD53、hCds1、及びチェックポイントキナーゼ2としても公知である)は、チェックポイント介在細胞周期停止、DNA修復活性化、及び二本鎖切断介在アポトーシスに関与する、約60.9kDaのセリン/スレオニン-タンパク質キナーゼ
である。
である。
A2aR(アデノシンA2A受容体、ADORA2A、アデノシンA2a受容体、A2aR、ADORA2、及びRDC8としても公知である)は、アデノシン及び他のリガンドのための約44.7kDaのマルチパス膜受容体である。
いくつかの実施形態において、実例の免疫治療剤は、当該分野において公知の他のものの中でも、PD-1、PD-L1、PD-L2、CEACAM(例えば、CEACAM-1、-3及び/または5)、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、TGFベータ、OX40、41BB、LIGHT、CD40、GITR、TGF-ベータ、TIM-3、SIRP-アルファ、VSIG8、BTLA、SIGLEC7、SIGLEC9、ICOS、B7H3、B7H4、FAS、及び/またはBTNL2を標的とする1以上の抗体調節剤を含み得る。いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、ナナチュラルキラー(NK)細胞活性を増加させる剤である。いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、免疫反応の抑制を阻害する剤である。いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、サプレッサー細胞またはサプレッサー細胞活性を阻害する剤である。いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、Treg活性を阻害する剤または治療である。いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、阻害免疫チェックポイント受容体の活性を阻害する剤である。
いくつかの実施形態において、本開示の組み合わせは、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態及び免疫治療剤を含み、免疫治療剤は、共刺激分子のアゴニストまたは活性化剤から選択されるT細胞調節剤を含む。一実施形態において、共刺激分子のアゴニストは、GITR、OX40、SLAM(例えば、SLAMF7)、HVEM、LIGHT、CD2、CD27、CD28、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、CD30、CD40、BAFFR、CD7、NKG2C、NKp80、CD160、B7-H3、またはCD83リガンドのアゴニスト(例えば、アゴニスト抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または可溶性融合体)から選択される。他の実施形態において、エフェクター細胞の組み合わせは、二重特異性T細胞エンゲージャー(例えば、CD3及び腫瘍抗原(例えば、とりわけ、EGFR、PSCA、PSMA、EpCAM、HER2)に結合する二重特異性抗体分子)を含む。
いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、PD-1活性の調節剤、PD-L1活性の調節剤、PD-L2活性の調節剤、CTLA-4活性の調節剤、CD28活性の調節剤、CD80活性の調節剤、CD86活性の調節剤、4-1BB活性の調節剤、OX40活性の調節剤、KIR活性の調節剤、Tim-3活性の調節剤、LAG3活性の調節剤、CD27活性の調節剤、CD40活性の調節剤、GITR活性の調節剤、TIGIT活性の調節剤、CD20活性の調節剤、CD96活性の調節剤、IDO1活性の調節剤、SIRP-アルファ活性の調節剤、TIGIT活性の調節剤、VSIG8活性の調節剤、BTLA活性の調節剤、SIGLEC7活性の調節剤、SIGLEC9活性の調節剤、ICOS活性の調節剤、B7H3活性の調節剤、B7H4活性の調節剤、FAS活性の調節剤、BTNL2活性の調節剤、サイトカイン、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、腫瘍壊死因子(TNF)ファミリーのメンバー、または免疫賦活オリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、免疫チェックポイント調節剤(例えば、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、PD-1活性の阻害剤、PD-L1活性の調節剤、PD-L2活性の調節剤、CTLA-4の調節剤、もしくはCD40アゴニスト(例えば、抗CD40抗体分子)、(xi)OX40アゴニスト(例えば、抗OX40抗体分子
)、または(xii)CD27アゴニスト(例えば、抗CD27抗体分子)である。一実施形態において、免疫治療剤は:PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM(例えば、CEACAM-1、-3及び/または-5)、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及び/またはTGFベータ、ガレクチン9、CD69、ガレクチン-1、CD113、GPR56、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1、ならびにTIM-4;の阻害剤である。一実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3、CEACAM(例えば、CEACAM-1、-3及び/または-5)、CTLA-4、またはこれらの任意の組み合わせを阻害する。
)、または(xii)CD27アゴニスト(例えば、抗CD27抗体分子)である。一実施形態において、免疫治療剤は:PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM(例えば、CEACAM-1、-3及び/または-5)、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及び/またはTGFベータ、ガレクチン9、CD69、ガレクチン-1、CD113、GPR56、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1、ならびにTIM-4;の阻害剤である。一実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3、CEACAM(例えば、CEACAM-1、-3及び/または-5)、CTLA-4、またはこれらの任意の組み合わせを阻害する。
一実施形態において、免疫治療剤は、T細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えば、B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及びCD28Hである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている組み合わせにおいて(例えば、本発明の化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態との組み合わせにおいて)使用される免疫治療剤は、共刺激分子の活性化剤またはアゴニストである。一実施形態において、共刺激分子のアゴニストは、CD2、CD28、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3、またはCD83リガンドのアゴニスト(例えば、アゴニスト抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または可溶性融合体)から選択される。
阻害性分子の阻害は、DNA、RNAまたはタンパク質レベルで実施され得る。実施形態において、阻害性核酸(例えば、dsRNA、siRNAまたはshRNA)、阻害性分子の発現を阻害するために使用され得る。他の実施形態において、阻害性シグナルの阻害剤は、ポリペプチド、例えば、可溶性リガンド(例えば、PD-1-IgもしくはCTLA-4Ig)、または抗体もしくはその抗原結合フラグメント、例えば、阻害分子に結合する、当該分野において公知の、モノクローナル抗体、1以上の免疫チェックポイント抗原結合部位を含む二重特異性抗体、三重特異性抗体、または免疫細胞エンゲージ多価抗体/融合タンパク質/構築物;例えば、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM(例えば、CEACAM-1、-3及び/または-5)、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及び/またはTGFベータ、ガレクチン9、CD69、ガレクチン-1、CD113、GPR56、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1、TIM-4、またはこれらの組み合わせに結合する抗体またはそのフラグメント(本明細書において「抗体分子」とも称される)である。
いくつかの実施形態において、組み合わせは、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態及び免疫治療剤を含み、免疫治療剤は、モノクローナル抗体または二重特異性抗体である。例えば、モノクローナルまたは二重特異性抗体は、c-Met経路のメンバー及び/または免疫チェックポイント調節剤に特異的に結合し得る(例えば、肝細胞成長因子受容体(HGFR)及び本明細書に記載されている免疫チェックポイント調節剤の両方に結合する二重特異性抗体、例えば、PD-1、PD-L1、PD-L2、またはCTLA-4、LAG-3、OX40、41BB、LIGHT、CD40、GITR、TGF-ベータ、TIM-3、SIRP-アルファ、TIGIT、VSIG8、BTLA、SIGLEC7、SIGLEC9、ICOS、B7H3、B7H4、FAS、BTNL2またはCD27に結合する抗体)。特定の実施形態において、二重特異性抗体は、ヒトHGFRタンパ
ク質、ならびにPD-1、PD-L1、及びCTLA-4の1つに特異的に結合する。
ク質、ならびにPD-1、PD-L1、及びCTLA-4の1つに特異的に結合する。
本明細書に記載されている方法の実施形態のいくつかにおいて、免疫治療剤は、PD-1アンタゴニスト、PD-L1アンタゴニスト、PD-L2アンタゴニスト、CTLA-4アンタゴニスト、CD80アンタゴニスト、CD86アンタゴニスト、KIRアンタゴニスト、Tim-3アンタゴニスト、LAG3アンタゴニスト、TIGITアンタゴニスト、CD20アンタゴニスト、CD96アンタゴニスト、またはIDO1アンタゴニストである。
いくつかの実施形態において、PD-1アンタゴニストは、PD-1に特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態において、PD-1に結合する抗体は、ペムブロリズマブ(KEYTRUDA(登録商標)、MK-3475;Merck)、ピディリズマブ(CT-011;Curetech Ltd.)、ニボルマブ(OPDIVO(登録商標)、BMS-936558、MDX-1106;Bristol Myer Squibb)、MEDI0680(AMP-514;AstraZenenca/MedImmune)、REGN2810(Regeneron Pharmaceuticals)、BGB-A317(BeiGene Ltd.)、PDR-001(Novartis)、またはSTI-A1110(Sorrento Therapeutics)である。いくつかの実施形態において、PD-1に結合する抗体は、PCT公開公報WO2014/179664に記載されており、例えば、APE2058、APE1922、APE1923、APE1924、APE1950、もしくはAPE1963(Anaptysbio)として同定されている抗体、またはこれらの抗体のいずれかのCDR領域を含む抗体である。他の実施形態において、PD-1アンタゴニストは、PD-L1またはPD-L2の細胞外ドメインを含む融合タンパク質、例えば、AMP-224(AstraZeneca/MedImmune)である。他の実施形態において、PD-1アンタゴニストは、ペプチド阻害剤、例えば、AUNP-12(Aurigene)である。
いくつかの実施形態において、PD-L1アンタゴニストは、PD-L1に特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態において、PD-L1に結合する抗体は、アテゾリズマブ(RG7446、MPDL3280A;Genentech)、MEDI4736(AstraZeneca/MedImmune)、BMS-936559(MDX-1105;Bristol Myers Squibb)、アルベマブ(MSB0010718C;Merck KGaA)、KD033(Kadmon)、KD033の抗体部分、またはSTI-A1014(Sorrento Therapeutics)である。いくつかの実施形態において、PD-L1に結合する抗体は、PCT公開公報WO2014/055897に記載されており、例えば、Ab-14、Ab-16、Ab-30、Ab-31、Ab-42、Ab-50、Ab-52、もしくはAb-55、またはこれらの抗体のいずれかのCDR領域を含む抗体であり、その開示内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、CTLA-4アンタゴニストは、CTLA-4に特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態において、CTLA-4に結合する抗体は、イピリムマブ(YERVOY(登録商標);Bristol Myer Squibb)またはトレメリムマブ(CP-675、206;Pfizer)である。いくつかの実施形態において、CTLA-4アンタゴニストは、CTLA-4融合タンパク質または可溶性CTLA-4受容体、例えば、KARR-102(Kahr Medical Ltd.)である。
いくつかの実施形態において、LAG3アンタゴニストは、LAG3に特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態において、LAG3に結合する抗体は、IMP701
(Prima BioMed)、IMP731(Prima BioMed/GlaxoSmithKline)、BMS-986016(Bristol Myer Squibb)、LAG525(Novartis)、及びGSK2831781(GlaxoSmithKline)である。いくつかの実施形態において、LAG3アンタゴニストは、可溶性LAG3受容体、例えば、IMP321(Prima BioMed)を含む。
(Prima BioMed)、IMP731(Prima BioMed/GlaxoSmithKline)、BMS-986016(Bristol Myer Squibb)、LAG525(Novartis)、及びGSK2831781(GlaxoSmithKline)である。いくつかの実施形態において、LAG3アンタゴニストは、可溶性LAG3受容体、例えば、IMP321(Prima BioMed)を含む。
いくつかの実施形態において、KIRアンタゴニストは、KIRに特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態において、KIRに結合する抗体は、リリルマブ(Bristol Myer Squibb/Innate Pharma)である。
いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、サイトカイン、例えば、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、または腫瘍壊死因子ファミリーのメンバーである。いくつかの実施形態において、サイトカインは、IL-2、IL15、またはインターフェロン-ガンマである。
上記態様または本明細書におけるいずれか他の箇所に記載されているもののいずれかのいくつかの実施形態において、上記がんは、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(NSCLC))、腎臓癌(例えば、腎臓尿路上皮癌)、膀胱癌(例えば、膀胱尿路上皮(移行細胞)癌)、乳癌、大腸癌(例えば、結腸腺癌)、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、中皮腫、黒色腫(例えば、皮膚黒色腫)、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌(HNSCC))、甲状腺癌、肉腫(例えば、軟組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、骨原性肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ血管肉腫、リンパ管内皮肉腫、平滑筋肉腫、または横紋筋肉腫)、前立腺癌、膠芽細胞腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病(例えば、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好酸球性白血病、または慢性リンパ性白血病(CLL))、リンパ腫(例えば、ホジキンリンパ腫もしくは非ホジキンリンパ腫(NHL))、骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫(MM))、菌状息肉症、メルケル細胞癌、悪性血液疾患、血液組織のがん、B細胞癌、気管支癌、胃癌、脳もしくは中枢神経系癌、周辺の神経系癌、子宮もしくは子宮内膜癌、口腔もしくは咽頭の癌、肝臓癌、精巣癌、胆道癌、小腸もしくは虫垂癌、唾液腺癌、副腎癌、副腎皮質癌、腺癌、炎症性筋線維芽腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、結腸癌、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性障害(MPD)、真性赤血球増加症、脊索腫、滑液腫瘍、ユーイング腫瘍、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛腫、セミノーマ、胎生期癌、ウイルムス腫瘍、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、未分化星状細胞腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肝細胞癌、甲状腺癌、小細胞癌、本態性血小板血、原発性骨髄線維症、好酸球増加症候群、全身性肥満細胞症、家族性過好酸球増加症、神経内分泌癌、またはカルチノイド腫瘍からなる群から選択される。
上記態様または本明細書におけるいずれか他の箇所に記載されているもののいずれかのいくつかの実施形態において、対象のがんまたは腫瘍は、免疫チェックポイント阻害に(例えば、本明細書に記載されている任意の免疫チェックポイント阻害剤、例えば、PD-1アンタゴニストもしくはPD-L1アンタゴニストに)応答せず、あるいは、対象のがんまたは腫瘍は、免疫チェックポイント阻害への(例えば、本明細書に記載されている任意の免疫チェックポイント阻害剤、例えば、PD-1アンタゴニストもしくはPD-L1アンタゴニストへの)最初の応答の後に進行している。
種々の実施形態において、免疫治療剤は、抗体またはその抗原結合フラグメントを含み得る。この定義の範囲内で、免疫チェックポイント阻害剤は、当該分野において公知の二
重特異性抗体及び免疫細胞エンゲージ多価抗体/融合タンパク質/構築物を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体を含む免疫治療剤は、二価であって、また、免疫チェックポイント分子の同じエピトープ、同じ免疫チェックポイント分子の2の異なるエピトープまたは2の異なる免疫チェックポイントの異なるエピトープのいずれかに結合している二重特異性抗体を含んでいてよい。
重特異性抗体及び免疫細胞エンゲージ多価抗体/融合タンパク質/構築物を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体を含む免疫治療剤は、二価であって、また、免疫チェックポイント分子の同じエピトープ、同じ免疫チェックポイント分子の2の異なるエピトープまたは2の異なる免疫チェックポイントの異なるエピトープのいずれかに結合している二重特異性抗体を含んでいてよい。
当業者は、当該分野において公知のいくつかの二重特異性抗体フォーマットを実施して、CTLA4、PD1、PD-L1 TIM-3、LAG-3、種々のB-7リガンド、B7H3、B7H4、CHK1及びCHK2キナーゼ、BTLA、A2aR、OX40、41BB、LIGHT、CD40、GITR、TGF-ベータ、SIRP-アルファ、TIGIT、VSIG8、SIGLEC7、SIGLEC9、ICOS、FAS、BTNL2ならびに本明細書に記載されている組み合わせにおいて使用されるその他のもののうちの1以上を標的にすることができる。
種々の実施形態において、免疫治療剤は、免疫細胞エンゲージ多価抗体/融合タンパク質/構築物を含み得る。
本開示の実施形態において、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態と組み合わせた、チェックポイント阻害剤は、他の部位への原発性腫瘍もしくはがんの転移、または原発性腫瘍もしくはがんから遠位の他の部位での転移性腫瘍もしくはがんの形成もしくは確立を低減または阻害することにより、腫瘍もしくはがんの再発または腫瘍もしくはがんの進行を阻害または低減する。
本開示のさらなる実施形態において、がんを処置するための併用療法であって、向上した治療的有用性及びより管理可能な毒性と共に、強力かつ耐久性の免疫反応を生じさせる可能性がある、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態及びチェックポイント阻害剤を含む、上記併用療法が本明細書において提供されている。
本開示のさらなる実施形態において、がんを処置するための併用療法であって、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態及び免疫チェックポイント阻害剤を含む、上記併用療法が本明細書において提供されている。本開示の実施形態において、チェックポイント阻害剤と相乗的に作用する、本発明の化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態を用いることによって、がんを処置し及び/または転移の確立を防止するための方法が本明細書において提供されている。
さらなる実施形態において、本開示は、以下の1以上のための方法を提供する:1)転移を潜在的にもしくは実に起こす腫瘍もしくはがん細胞の成長、増殖、移動性もしくは侵襲性を低減もしくは阻害すること、2)原発性腫瘍もしくはがんから原発性腫瘍もしくはがんとは異なる1以上の他の部位、箇所もしくは領域に生じる転移の形成もしくは確立を低減もしくは阻害すること;3)転移が形成もしくは確立された後の原発性腫瘍またはがんとは異なる1以上の他の部位、箇所もしくは領域における転移の増大もしくは増幅を低減もしくは阻害すること、4)転移が形成もしくは確立された後のさらなる転移の形成もしくは確立を低減もしくは阻害すること、5)長期の全生存、6)長期の無進行生存、または7)疾患の安定化。上記方法は、本発明の化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態を、本明細書に記載されているチェックポイント阻害剤と組み合わせて、必要とされる対象に投与することを含む。
本開示の実施形態において、免疫治療剤と組み合わせた化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態の投与は、所与の対象の状態における検出可能または測定可能な改良、例えば、細胞増殖または細胞過剰増殖障害、新生物、腫瘍もしくはがん、または転移の存在に関
連する1以上の有害な(身体的)症状または結果を軽減または改善すること、すなわち、治療的有用性または有益な効果を付与する。
連する1以上の有害な(身体的)症状または結果を軽減または改善すること、すなわち、治療的有用性または有益な効果を付与する。
治療的有用性または有益な効果は、状態または病状の任意の客観的または主観的、一時的、当座または長期の改良、あるいは、細胞増殖または細胞過剰増殖障害、例えば、新生物、腫瘍もしくはがん、または転移に関連するまたはこれによって引き起こされる有害な症状の開始、重症度、持続期間または頻度の低減である。これは、生存の改良につながり得る。本開示による処置方法の満足のいく臨床的エンドポイントは、例えば、1以上の関連する病変、有害な症状または合併症の重症度、持続期間または頻度の漸進的または部分的低減、あるいは、細胞増殖または細胞過剰増殖障害、例えば、新生物、腫瘍もしくはがん、または転移の生理的、生化学的または細胞的顕在化または特徴のうちの1以上の阻害または反転が存在するとき、達成される。治療的有用性または改良は、したがって、限定されないが、標的増殖細胞(例えば、新生物、腫瘍もしくはがん、または転移)の破壊、あるいは、細胞増殖または細胞過剰増殖障害、例えば、新生物、腫瘍もしくはがん、または転移に関連するまたはこれによって引き起こされる1以上の、大部分または全ての病変、有害な症状または合併症の消滅であり得る。しかし、治療的有用性または改良は、全ての標的増殖細胞(例えば、新生物、腫瘍もしくはがん、または転移)の治癒または完全な破壊、あるいは、細胞増殖または細胞過剰増殖障害、例えば、新生物、腫瘍もしくはがん、または転移に関連するまたはこれによって引き起こされる全ての病変、有害な症状または合併症の消滅を必要としているわけではない。例えば、腫瘍もしくはがん細胞塊の部分的破壊、または腫瘍もしくはがんの進行もしくは悪化を阻害することによる腫瘍もしくはがんの質量、サイズもしくは細胞数の安定化は、腫瘍またはがんの質量、サイズまたは細胞の一部または大部分が残存していても、数日間、数週間または数ヶ月間のみであっても、死亡率を低減し得、また、生存期間を引き延ばし得る。
治療的有用性の具体的な非限定例として、新生物、腫瘍もしくはがん、または転移の体積(サイズもしくは細胞質量)または細胞数の低減;新生物、腫瘍またはがんの体積の増加を阻害または防止すること(例えば、安定化すること);新生物、腫瘍またはがんの進行、悪化または転移を遅延または阻害すること;あるいは、新生物、腫瘍またはがんの増殖、成長または転移を阻害すること;が挙げられる。
本開示の実施形態において、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態との併用療法における、免疫治療剤の投与は、以下:(i)irCR--測定可能であるか否かにかかわらず全ての病変の完全な消失、及び新たな病変がないこと(最初に記録された日付から4週間以上の繰り返しの連続的な評価によって確認)、(ii)irPR--(最初の文書化後少なくとも4週間の連続的な評価によって確認された)ベースラインと比較して≧50%の腫瘍組織量の減少;の1以上を含めた、(時点応答評価から導出され、腫瘍組織量に基づいた)irRCによる検出可能または測定可能な改良または全体応答を付与する。
任意選択的に、本明細書に記載されているいずれの方法も、直ちに効力を生じない場合がある。例えば、処置後に、新生物、腫瘍またはがんの細胞数または質量が増加する場合があるが、所与の対象における腫瘍細胞の質量、サイズまたは細胞数の経時的な最終的な安定化または低減が後に起こり得る。
阻害、低減、減少、遅延または防止され得る新生物、腫瘍、がん及び転移に関連するさらなる有害な症状及び合併症として、例えば、吐き気、食欲不振、倦怠感、疼痛及び不快症状が挙げられる。そのため、細胞過剰増殖障害に関連するまたはこれによって引き起こされる有害な症状または合併症の重症度、持続期間または頻度の部分的または完全な減少または低減、対象の生活の質及び/または幸福の改良、例えば、エネルギー、食欲、心理的幸福の増加は、全て、治療的有用性の具体的な非限定例である。
治療的有用性または改良はまた、したがって、処置される対象の生活の質の主観的改良も含み得る。追加の実施形態において、上記方法は、対象の生存期間(生存)を引き延ばし、または延長する。さらなる実施形態において、上記方法は、対象の生活の質を改良する。
一実施形態において、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態との併用療法における、免疫治療剤の投与は、以下:(i)全生存率、(ii)無憎悪生存率、(iii)全奏功率、(iv)転移性疾患の低減、(v)腫瘍に応じた、腫瘍抗原、例えば、炭水化物抗原19.9(CA19.9)及びがん胎児性抗原(CEA)などの血中レベル、(vii)栄養状態(体重、食欲、血清アルブミン)、(viii)疼痛コントロールまたは鎮痛剤の使用、ならびに(ix)CRP/アルブミン比;の1以上から選択される疾患状態及び進行の1以上のマーカーの臨床的に意義のある改良を結果として生じる。
免疫治療剤と組み合わせた化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態による処置は、先天性免疫及びI型免疫の発達だけでなく、適切な免疫機能をより効率的に回復する免疫調整も含めたさらなる複合免疫を生じさせる。
種々の例示的な方法において、目的のチェックポイント分子(例えば、PD-1)に対するチェックポイント阻害剤抗体(モノクローナルもしくはポリクローナル、二重特異性、三重特異性、または免疫細胞エンゲージ多価抗体/融合タンパク質/構築物)は、配列決定され得、ポリヌクレオチド配列は、次いで、発現または伝播のためにベクターにクローン化され得る。目的の抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列は、宿主細胞におけるベクターに維持され得、宿主細胞が次いで増殖されて今後の使用のために凍結され得る。細胞培養における組換えモノクローナル抗体の産生は、当該分野において公知の手段により、B細胞からの抗体遺伝子のクローン化を通して実施され得る。例えば Tiller et al.,2008,J.Immunol.Methods 329:112;米国特許第7,314,622号を参照されたい。
本開示による化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態を含む医薬組成物は、典型的には、薬学的に許容可能な賦形剤に分散された、有効量の化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態、免疫治療剤、及び/またはこれらの両方を含む。句「薬学的または薬理学的に許容可能な」は、必要に応じて、動物、例えば、ヒトなどに投与されたとき、有害な、アレルギー性の、または他の悪い反応を生じない分子実体及び組成物を指す。化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態を含む医薬組成物の調製は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,21st Ed.,(Lippincott,Williams and Wilkins Philadelphia,PA,2006)によって例示されているように、本開示に照らして当業者に公知である。また、動物(例えば、ヒト)投与のためには、調製物が、無菌、発熱性、一般的安全性及び純度基準を満たすべきであることが理解される。本明細書に記載されているように免疫治療剤と混ぜた化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態を含む組み合わせ組成物のための薬理学的に許容可能な賦形剤の具体例は、ホウ酸緩衝液または滅菌生理食塩水溶液(0.9%NaCl)である。
免疫治療剤、例えば、本開示によって使用される免疫チェックポイント調節剤抗体の製剤は、所望の純度を有する抗体を、Remington’s Pharmaceutical Sciences 21st Ed.,(Lippincott,Williams and Wilkins Philadelphia,PA,2006)に十分に記載及び説明されている任意選択的な薬学的に許容可能な賦形剤または安定化剤と混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液及び/または懸濁液の形態で、貯蔵用に調製さ
れ得る。許容可能な賦形剤、緩衝液または安定化剤は、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、本開示の医薬組成物において用いられ得る好適な水性及び/または非水性賦形剤、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、及びこれらの好適な混合物、植物油、例えば、オリーブ油、ならびに、注入可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルを含む。適当な流動度は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンの使用によって、分散液の場合には所要の粒径の維持によって、ならびに、界面活性剤、緩衝液、例えばリン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸の使用によって維持され得る。抗酸化剤、例えば、(1)水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど;(2)油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ-トコフェロールなど;ならびに(3)金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸など;防腐剤(例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンジルアルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えば、メチルまたはプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾール);低分子量体(約10残基未満)が含まれていてよい。他の例示的な薬学的に許容可能な賦形剤は、ポリペプチド;タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシン;単糖類、二糖類、及び、他のグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含めた炭水化物;キレート剤、例えば、EDTA;糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール;塩形成対イオン、例えば、ナトリウム;金属複合体(例えば、Zn-タンパク質複合体);及び/または非イオン性界面活性剤、例えば、TWEEN(登録商標)、PLURONICS(登録商標)もしくはポリエチレングリコール(PEG)を含んでいてよい。
れ得る。許容可能な賦形剤、緩衝液または安定化剤は、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、本開示の医薬組成物において用いられ得る好適な水性及び/または非水性賦形剤、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、及びこれらの好適な混合物、植物油、例えば、オリーブ油、ならびに、注入可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルを含む。適当な流動度は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンの使用によって、分散液の場合には所要の粒径の維持によって、ならびに、界面活性剤、緩衝液、例えばリン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸の使用によって維持され得る。抗酸化剤、例えば、(1)水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど;(2)油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ-トコフェロールなど;ならびに(3)金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸など;防腐剤(例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンジルアルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えば、メチルまたはプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾール);低分子量体(約10残基未満)が含まれていてよい。他の例示的な薬学的に許容可能な賦形剤は、ポリペプチド;タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシン;単糖類、二糖類、及び、他のグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含めた炭水化物;キレート剤、例えば、EDTA;糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール;塩形成対イオン、例えば、ナトリウム;金属複合体(例えば、Zn-タンパク質複合体);及び/または非イオン性界面活性剤、例えば、TWEEN(登録商標)、PLURONICS(登録商標)もしくはポリエチレングリコール(PEG)を含んでいてよい。
一説明的実施形態において、医薬組成物は、おおよその生理的条件に対しての必要に応じての薬学的に許容可能な補助物質、例えば、pH調整剤及び緩衝剤及び毒性調整剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム及び乳酸ナトリウムを任意選択的に含んでいてよい。いくつかの実施形態において、本開示のチェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合フラグメントは、このために製剤化され、また、当該分野において公知の凍結乾燥及び再構成技術による使用の前に、貯蔵用に凍結乾燥されて好適な賦形剤中で再構成されてよい。1以上のチェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合フラグメントを含む一例示的医薬組成物において、組成物は、静脈内または皮下投与用の、1以上のチェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合フラグメントの無菌の防腐剤不含溶液として製剤化される。製剤は、使い捨ての、例えば、約1mLプレフィルドガラスシリンジを含む、使い捨ての、プレフィルドペン、または、使い捨ての業務用バイアルのいずれかとして供給され得る。好ましくは、チェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物は、透明かつ無色であり、pHが約6.9~5.0、好ましくはpHが6.5~5.0、さらにより好ましくはpHが約6.0~約5.0の範囲である。種々の実施形態において、医薬組成物を含む製剤は、再構成されて対象に投与されるとき、溶液mLあたり約500mg~約10mg、または約400mg~約20mg、または約300mg~約30mgまたは約200mg~約50mgのチェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合フラグメントを含み得る。例示的な注射または点滴の賦形剤は、非経口投与、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、または皮下投与用の、マンニトール、クエン酸一水和物、リン酸水素二ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム二水和物、ポリソルベート80、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム及び水を含み得る。
別の例示的実施形態において、1以上の免疫治療剤またはその抗原結合フラグメントは、1~75mg/mL、またはより好ましくは、約5~60mg/mL、またはなおより好ましくは、約10~50mg/mL、またはさらにより好ましくは、約10~40mg/mLの抗体を、約5~6の範囲のpHで、酢酸ナトリウム、ポリソルベート80、及び塩化ナトリウムと共に含む滅菌水溶液として、静脈内または皮下投与用に製剤化される。好ましくは、静脈内または皮下製剤は、5、10、15、20、25、30、35、40、45、または50mg/mLの免疫治療剤、例えば、免疫チェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合フラグメントを、pH5.5において、20mM 酢酸ナトリウム、0.2mg/mLポリソルベート80、及び140mM 塩化ナトリウムと共に含む滅菌水溶液である。さらに、チェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合フラグメントを含む溶液は、多くの他の化合物の中でも、ヒスチジン、マンニトール、スクロース、トレハロース、グリシン、ポリ(エチレン)グリコール、EDTA、メチオニン、及びこれらの任意の組み合わせ、ならびに当該分野において公知の多くの他の化合物を含み得る。
一実施形態において、本開示の医薬組成物は、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態と共に、pH5.8において、以下の成分:5~500mgの本開示の免疫治療剤またはその抗原結合フラグメント、10mMヒスチジン、5%スクロース、及び0.01%ポリソルベート80を含む。この組成物は、凍結乾燥粉末として付与されてよい。粉末が最大体積で再構成されるとき、組成物は、同製剤を保持する。代替的には、粉末が半分の体積で再構成されてよく、この場合、組成物は、pH5.8において、10~500mgの本開示の免疫治療剤またはその抗原結合フラグメント、20mMヒスチジン、10%スクロース、及び0.02%ポリソルベート80を含む。
一実施形態において、用量の一部が、静脈内ボーラスによって、残りが、免疫治療剤製剤の点滴によって投与される。例えば、約0.001~約200mg/kg、例えば、約0.001mg/kg~約100mg/kg、または約0.001mg/kg~約50mg/kg、または約0.001mg/kg~約10mg/kgの、免疫治療剤またはその抗原結合フラグメントの静脈注射が、ボーラスとして与えられてよく、当該抗体の残りが、静脈注射によって投与されてよい。所定用量の免疫治療剤またはその抗原結合フラグメントが、例えば、1時間~2時間から5時間にわたって投与されてよい。
さらなる実施形態において、用量の一部が、ボーラスの形態での皮下注射及び/または点滴によって、残りが、免疫治療剤製剤の点滴によって投与される。いくつかの例示的な用量において、免疫治療剤製剤は、約0.001~約200mg/kg、例えば、約0.001mg/kg~約100mg/kg、または約0.001mg/kg~約50mg/kg、または約0.001mg/kg~約10mg/kgの範囲の、免疫治療剤またはその抗原結合フラグメントの静脈注射の用量で、皮下投与され得る。いくつかの実施形態において、上記用量が、ボーラスとして与えられてよい、残りの免疫治療剤用量が、皮下または静脈注射によって投与されてよい。所定用量の免疫治療剤またはその抗原結合フラグメントが、例えば、1時間から2時間~5時間にわたって投与されてよい。
製剤は、本明細書において、処置される具体的な適応症に関して必要に応じて1を超える活性化合物、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補活性を有するものを含んでいてもよい。例えば、他の特異性を有する1以上の免疫治療剤を提供することが望ましくあり得る。代替的には、または加えて、組成物は、抗炎症剤、化学療法剤、細胞毒性剤、サイトカイン、成長阻害剤及び/または小分子アンタゴニストを含んでいてよい。かかる分子は、意図される目的に有用である量で組み合わせにおいて好適に存在する。
in vivo投与に使用される製剤は、無菌、またはほぼ無菌であるべきである。こ
れは、無菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成される。
れは、無菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成される。
種々の実施形態において、本明細書に記載されている医薬組成物の実例の製剤は、薬学的な製剤の分野において広く知られている方法を使用して調製され得る。一般に、かかる調製方法は、有効成分を賦形剤または1以上の他の副成分と合併させ、次いで、所望により、生成物を、所望の単回または複数回投与単位にパッケージングするステップを含み得る。
いくつかの実施形態において、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態を含む組成物はまた、ベシクルにおいても送達され得、免疫治療剤は、同じリポソーム製剤、または化合物1の結晶性形態もしくは結晶性塩形態を含むリポソーム製剤と相溶性である別個の製剤において送達され得る。いくつかの実例において、1以上のリポソーム表面部位を含むリポソーム、例えば、所望の腫瘍表面の抗原、受容体、成長因子、糖タンパク質、糖脂質またはネオ抗原を標的とする、ポリエチレングリコール、抗体及びその抗体フラグメントは、特定の細胞または器官に選択的に輸送されるため、標的薬物の送達を向上させる。
別の実施形態において、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態は、ベシクル、特に、リポソームにおいて送達され得る(Langer,Science 249:1527-1533(1990);Treat et al.,in LIPOSOMES IN
THE THERAPY OF INFECTIOUS DISEASE AND CANCER,Lopez-Berestein and Fidler(eds.),Liss,N.Y.,pp.353-365(1989);Lopez-Berestein,ibid.,pp.317-327を参照されたい;概して上記の箇所を参照されたい)。
THE THERAPY OF INFECTIOUS DISEASE AND CANCER,Lopez-Berestein and Fidler(eds.),Liss,N.Y.,pp.353-365(1989);Lopez-Berestein,ibid.,pp.317-327を参照されたい;概して上記の箇所を参照されたい)。
さらに別の実施形態において、化合物1の結晶性形態もしくは結晶性塩形態、または組み合わせを含む組成物、または免疫治療剤を含む組成物は、制御放出系において送達され得る。一実施形態において、ポンプが使用され得る(Langer、上記;Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987);Buchwald et al.,Surgery 88:507(1980);Saudek et al.,N.Engl.J.Med.321:574(1989)を参照されたい)。別の実施形態において、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態の制御放出は、持続、中間、パルス、または交互放出を付与するポリマー材料を含み得る(MEDICAL APPLICATIONS OF CONTROLLED RELEASE,Langer and Wise(eds.),CRC Pres.,Boca Raton,Fla.(1974);CONTROLLED DRUG BIOAVAILABILITY,DRUG PRODUCT DESIGN AND PERFORMANCE,Smolen and Ball(eds.),Wiley,New York(1984);Ranger and Peppas,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61(1983)を参照されたい;Levy et
al.,Science 228:190(1985);During et al.,Ann.Neurol.25:351(1989);Howard et al.,J.Neurosurg.71:105(1989)も参照されたい)。Langer(Science 249:1527-1533(1990))によるレビューにおいて考察されている他の制御放出系が使用され得る。
al.,Science 228:190(1985);During et al.,Ann.Neurol.25:351(1989);Howard et al.,J.Neurosurg.71:105(1989)も参照されたい)。Langer(Science 249:1527-1533(1990))によるレビューにおいて考察されている他の制御放出系が使用され得る。
選択された媒体中の有効成分(複数可)の最適濃度は、当業者に周知の手順にしたがって、経験的に決定され得、望まれる最終の薬学的製剤、及び用いられる用途に依る。
本開示はまた、本明細書に記載されているように、化合物1の結晶性形態または結晶性
塩形態及び1以上のチェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合フラグメントを少なくとも含む、本開示の医薬組成物の成分の1以上によって充填された1以上の容器を含む薬学的パックまたはキットも提供する。他の実施形態において、キットは、薬学的に許容可能な賦形剤、例えば、希釈剤を付与する1以上のさらなる容器を含んでいてよい。一実施形態において、キットは、少なくとも1の容器を含んでいてよく、容器は、本開示の化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態、チェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合フラグメントを含み得る。キットはまた、チェックポイント分子介在疾患または障害の処置のために、最終の医薬組成物を調製し、必要とする対象に投与するための指示書セットも含み得る。
塩形態及び1以上のチェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合フラグメントを少なくとも含む、本開示の医薬組成物の成分の1以上によって充填された1以上の容器を含む薬学的パックまたはキットも提供する。他の実施形態において、キットは、薬学的に許容可能な賦形剤、例えば、希釈剤を付与する1以上のさらなる容器を含んでいてよい。一実施形態において、キットは、少なくとも1の容器を含んでいてよく、容器は、本開示の化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態、チェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合フラグメントを含み得る。キットはまた、チェックポイント分子介在疾患または障害の処置のために、最終の医薬組成物を調製し、必要とする対象に投与するための指示書セットも含み得る。
本開示のいくつかの実施形態において、免疫治療剤は、免疫細胞の集団であり、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態と組み合わせて投与されて、がんを有する対象を処置することができる。いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、目的の抗原に結合する受容体を含む(例えば、発現する)、免疫細胞、例えば、白血球(有核白血球)の集団である。本開示の白血球は、例えば、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球または単球であってよい。いくつかの実施形態において、白血球は、リンパ球である。リンパ球の例として、T細胞、B細胞、ナナチュラルキラー(NK)細胞またはNKT細胞が挙げられる。いくつかの実施形態において、T細胞は、CD4+Th(Tヘルパー)細胞、CD8+細胞毒性T細胞、γδT細胞または制御性(サプレッサー)T細胞である。いくつかの実施形態において、免疫細胞は、樹状細胞である。
本開示の免疫細胞は、いくつかの実施形態において、抗原結合受容体を発現するように遺伝子操作されている。細胞は、遺伝子操作された(外因性)核酸を含むとき、「遺伝子操作された」とされる。本開示の遺伝子操作された核酸は、任意の公知の(例えば、従来の)方法によって細胞に導入されてよい。例えば、遺伝子操作された核酸は、エレクトロポレーション(例えば、Heiser W.C.Transcription Factor Protocols:Methods in Molecular Biology.TM.2000;130:117-134を参照されたい)、化学(例えば、リン酸カルシウムもしくは脂質)、トランスフェクション(例えば、Lewis W.H.,et al.,Somatic Cell Genet.1980 May;6(3):333-47;Chen C.,et al.,Mol Cell Biol.1987 August;7(8):2745-2752を参照されたい)、組換えプラスミドを含む細菌プロトプラストとの融合(例えば、Schaffner W.Proc Natl
Acad Sci USA.1980 April;77(4):2163-7を参照されたい)、細胞の核への精製DNAの直接のマイクロ注入(例えば、Capecchi
M.R.Cell.1980 November;22(2 Pt 2):479-88を参照されたい)、またはレトロウイルス形質導入によって細胞に導入されてよい。
Acad Sci USA.1980 April;77(4):2163-7を参照されたい)、細胞の核への精製DNAの直接のマイクロ注入(例えば、Capecchi
M.R.Cell.1980 November;22(2 Pt 2):479-88を参照されたい)、またはレトロウイルス形質導入によって細胞に導入されてよい。
本開示のいくつかの態様は、「養子免疫細胞」アプローチを提供し、がんを有する対象から免疫細胞(例えば、T細胞)を単離すること、免疫細胞を遺伝子操作すること(例えば、抗原結合受容体、例えば、キメラ抗原受容体を発現する)、細胞をex vivoで増殖すること、次いで、免疫細胞を対象に再導入することを含む。この方法は、従来の遺伝子送達及びワクチン接種方法によって達成され得たものと比較して、対象において、より多数の遺伝子操作された免疫細胞を結果として生じる。いくつかの実施形態において、免疫細胞は、対象から単離され、遺伝子修飾を用いずにex vivoで増殖され、次いで対象に再導入される。
本開示の免疫細胞は、抗原、例えば、本明細書において提供されているように、外因的に送達される核酸によってコードされる抗原に結合する受容体を含む。いくつかの実施形態において、白血球は、抗原に結合する受容体を発現するように修飾されている(例えば
、遺伝子修飾されている)。受容体は、いくつかの実施形態において、自然発生抗原受容体(免疫細胞において正常に発現される)、組換え抗原受容体(免疫細胞において正常に発現されない)またはキメラ抗原受容体(CAR)であってよい。本開示に包含される自然発生及び組換え抗原受容体には、T細胞受容体、B細胞受容体、NK細胞受容体、NKT細胞受容体及び樹状細胞受容体が含まれる。「キメラ抗原受容体」は、腫瘍細胞によって発現される抗原を認識してこれに結合するように遺伝子操作された人工免疫細胞受容体を指す。概して、CARは、T細胞用に設計されており、T細胞受容体(TcR)複合体のシグナル伝達ドメイン、及び抗原認識ドメイン(例えば、抗体の単鎖フラグメント(scFv))のキメラである(Enblad et al.,Human Gene Therapy.2015;26(8):498-505)、その開示内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
、遺伝子修飾されている)。受容体は、いくつかの実施形態において、自然発生抗原受容体(免疫細胞において正常に発現される)、組換え抗原受容体(免疫細胞において正常に発現されない)またはキメラ抗原受容体(CAR)であってよい。本開示に包含される自然発生及び組換え抗原受容体には、T細胞受容体、B細胞受容体、NK細胞受容体、NKT細胞受容体及び樹状細胞受容体が含まれる。「キメラ抗原受容体」は、腫瘍細胞によって発現される抗原を認識してこれに結合するように遺伝子操作された人工免疫細胞受容体を指す。概して、CARは、T細胞用に設計されており、T細胞受容体(TcR)複合体のシグナル伝達ドメイン、及び抗原認識ドメイン(例えば、抗体の単鎖フラグメント(scFv))のキメラである(Enblad et al.,Human Gene Therapy.2015;26(8):498-505)、その開示内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、抗原結合受容体は、キメラ抗原受容体(CAR)である。CARを発現するT細胞は、「CAR T細胞」と称される。CAR T細胞受容体は、いくつかの実施形態において、T細胞受容体(TcR)複合体のシグナル伝達ドメイン、及び抗原認識ドメイン(例えば、抗体の単鎖フラグメント(scFv))を含む(Enblad et al.,Human Gene Therapy.2015;26(8):498-505)その開示内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
4世代のCARが存在し、それぞれが、異なる成分を含む。第1世代CARは、ヒンジ及び膜貫通ドメインを通して、抗体由来scFvをT細胞受容体のCD3ゼータ(ゼータまたはz)細胞内シグナル伝達ドメインに結合する。第2世代CARは、さらなるドメイン、例えば、CD28、4-1BB(41BB)、またはICOSを組み込んで、共刺激シグナルを供給する。第3世代CARは、TcR CD3-ゼータ鎖と融合した2の共刺激ドメインを含む。第3世代共刺激ドメインは、例えば、CD3z、CD27、CD28、4-1BB、ICOS、またはOX40の組み合わせを含んでいてよい。CARは、いくつかの実施形態において、単鎖可変フラグメント(scFv)に一般的に由来するエクトドメイン(例えば、CD3)、ヒンジ、膜貫通ドメイン、及びエンドドメインを、CD3Z及び/または共刺激分子由来の1(第1世代)、2(第2世代)、または3(第3世代)シグナル伝達ドメインと共に含んでいてよく(Maude et al.,Blood.2015;125(26):4017-4023;Kakarla and Gottschalk,Cancer J.2014;20(2):151-155)、その開示内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、キメラ抗原受容体(CAR)は、第4世代CARとしても公知である、普遍的なサイトカイン死滅のためにリダイレクトされたT細胞(TRUCK)である。TRUCKは、標的組織、例えば、標的腫瘍組織において蓄積するトランスジェニックサイトカインを産生及び放出するために、ビヒクルとして使用されるCARリダイレクトT細胞である。トランスジェニックサイトカインは、標的のCARエンゲージメントの際に放出される。TRUCK細胞は、標的において様々な治療サイトカインを堆積させ得る。これにより、標的部位において治療濃度を結果として生じ、全身毒性を回避する。
これらのCARは、機能的特性が典型的には異なる。T細胞受容体のCD3ゼータシグナル伝達ドメインは、エンゲージされるとき、T細胞の増殖を活性化及び誘発するが、アネルギーにつながる可能性がある(体の防衛機構による反応の欠失、結果として、周辺のリンパ球トレランスの直接的誘発を生じる)。リンパ球は、特異的抗原に応答できないときにアネルギーとされる。第2世代CARにおける共刺激ドメインの付加は、修飾されたT細胞の複製能力及び持続を改良した。同様の抗腫瘍効果がCD28または4-1BB CARによってin vitroで観察されるが、臨床前in vivo研究は、4-1
BB CARが優れた増殖及び/または持続を生じ得ることを示唆している。臨床試験は、これらの第2世代CARがいずれもin vivoにおいて実質的なT細胞増殖を誘発することが可能であるが、4-1BB共刺激ドメインを含むCARがより長く持続しているようであることを示唆している。第3世代CARは、複数のシグナル伝達ドメイン(共刺激)を組み合わせて効能を増加させる。第4世代CARは、CAR T細胞によって放出されてT細胞応答を調節する、トランスジェニックサイトカイン用の構成的または誘導性発現によって加えて修飾される。例えば、開示内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる、Enblad et al.,Human Gene Therapy.2015;26(8):498-505;Chmielewski and Hinrich,Expert Opinion on Biological Therapy.2015;15(8):1145-1154を参照されたい。
BB CARが優れた増殖及び/または持続を生じ得ることを示唆している。臨床試験は、これらの第2世代CARがいずれもin vivoにおいて実質的なT細胞増殖を誘発することが可能であるが、4-1BB共刺激ドメインを含むCARがより長く持続しているようであることを示唆している。第3世代CARは、複数のシグナル伝達ドメイン(共刺激)を組み合わせて効能を増加させる。第4世代CARは、CAR T細胞によって放出されてT細胞応答を調節する、トランスジェニックサイトカイン用の構成的または誘導性発現によって加えて修飾される。例えば、開示内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる、Enblad et al.,Human Gene Therapy.2015;26(8):498-505;Chmielewski and Hinrich,Expert Opinion on Biological Therapy.2015;15(8):1145-1154を参照されたい。
いくつかの実施形態において、実例の免疫治療剤は、第1世代キメラ抗原受容体CARである。いくつかの実施形態において、キメラ抗原受容体は、第2世代CARである。いくつかの実施形態において、キメラ抗原受容体は、第3世代CARである。いくつかの実施形態において、キメラ抗原受容体は、第4世代CARまたは普遍的なサイトカイン死滅のためにリダイレクトされたT細胞(TRUCK)である。
いくつかの実施形態において、キメラ抗原受容体(CAR)は、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞質ドメインを含む細胞外ドメインを含む。いくつかの実施形態において、CARは、完全にヒトである。いくつかの実施形態において、CARの抗原結合ドメインは、1以上の抗原に特異的である。いくつかの実施形態において、「スペーサ」ドメインまたは「ヒンジ」ドメインは、CARの細胞外ドメイン(抗原結合ドメインを含む)及び膜貫通ドメイン間、またはCARの細胞質ドメイン及び膜貫通ドメイン間に位置している。「スペーサドメイン」は、膜貫通ドメインを細胞外ドメインに及び/またはポリペプチド鎖における細胞質ドメインを連結するように機能する任意のオリゴペプチドまたはポリペプチドを指す。「ヒンジドメイン」は、可撓性をCAR、もしくはそのドメインに付与する、またはCAR、もしくはそのドメインの立体障害を防止する機能を有する任意のオリゴペプチドもしくはポリペプチドを指す。いくつかの実施形態において、スペーサドメインまたはヒンジドメインは、最大300のアミノ酸(例えば、10~100のアミノ酸、または5~20のアミノ酸)を含み得る。いくつかの実施形態において、1以上のスペーサドメイン(複数可)は、CARの他の領域に含まれ得る。
いくつかの実施形態において、本開示のCARは、抗原結合ドメイン、例えば、腫瘍抗原に特異的な単鎖Fv(scFv)を含む。結合ドメインの選択は、標的細胞の表面を画定するリガンドのタイプ及び数に依る。例えば、抗原結合ドメインは、具体的な疾患状態、例えば、がんまたは自己免疫疾患に関連する標的細胞における細胞表面マーカーとして作用するリガンドを認識するように選択され得る。そのため、本開示のCARにおける抗原結合ドメインのためのリガンドとして作用し得る細胞表面マーカーの例として、がん細胞及び/または疾患細胞の他の形態に関連するものが挙げられる。いくつかの実施形態において、CARは、本明細書において提供されているように、遺伝子操作された核酸によってコードされる腫瘍細胞における抗原に特異的に結合する所望の抗原結合ドメインを遺伝子操作することによって、目的の腫瘍抗原を標的とするように遺伝子操作される。
標的またはエピトープに「特異的に結合する」抗原結合ドメイン(例えば、scFv)は、当該分野において理解されている用語であり、かかる特異的結合を決定する方法もまた、当該分野において公知である。分子は、代替の標的によるものよりも長い持続期間で及び/または特定の標的抗原との高い親和性で、より頻繁に、より迅速に反応または会合するときに「特異的結合」を示すと言われる。第1標的抗原に特異的に結合する抗原結合ドメイン(例えば、scFv)は、第2標的抗原に特異的に結合していても、していなく
てもよい。そのため、「特異的結合」は、必ずしも排他的結合を(含み得るが)必要とはしていない。
てもよい。そのため、「特異的結合」は、必ずしも排他的結合を(含み得るが)必要とはしていない。
いくつかの実施形態において、CARを発現する免疫細胞は、複数の標的または抗原を認識するように遺伝子修飾されており、腫瘍細胞における独特の標的または抗原発現パターンの認識を可能にする。複数の標的に結合し得るCARの例として:複数の抗原を発現する腫瘍に対する完全な免疫細胞活性化を制限する「スプリットシグナルCAR」;2のscFvを有するエクトドメインを含む「タンデムCAR」(TanCAR);及び、アビジンまたはフルオレセインイソチオシアネート(FITC)特異的scFvを組み込んで、タグ化モノクローナル抗体(Mab)と共にインキュベートされた腫瘍細胞を認識する、「ユニバーサルエクトドメインCAR」が挙げられる。
CARは、2の異なる抗原(2の異なる抗原認識ドメインを有する)を認識するとき、「二重特異性」であるとされる。いくつかの実施形態において、二重特異性CARは、単一のトランスジェニック受容体におけるタンデムに存在する2の異なる抗原認識ドメインからなる(TanCARと称される;例えば、Grada Z et al.Molecular Therapy Nucleic Acids 2013;2:e105を参照されたい、全体が参照により本明細書に組み込まれる)。そのため、上記方法は、いくつかの実施形態において、腫瘍に、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態及び免疫治療剤を含む組み合わせを送達することにおいて、免疫治療剤が、抗原をコードする遺伝子操作された核酸であること、または自己抗原の発現を誘発する遺伝子操作された核酸に腫瘍を送達すること、及び当該腫瘍に、一方が遺伝子操作された核酸によってコードされる2の抗原に結合する二重特異性CARを発現する免疫細胞を送達することを含む。
いくつかの実施形態において、CARは、例えば、オフ腫瘍毒性を回避するのに使用され得る、抗原特異的阻害性CAR(iCAR)である(2013年12月11日にオンライン公開された、全体が参照により本明細書に組み込まれる、Fedorov,V D et al.Sci.Transl.Med.)。iCARは、抗原特異的阻害性受容体を含んで、例えば、腫瘍外の標的発現から生じ得る非特異的な免疫抑制を遮断する。iCARは、例えば、阻害分子CTLA-4またはPD-1に基づいていてよい。いくつかの実施形態において、これらのiCARは、内因性T細胞受容体または活性化CARのいずれかによって活性化されるT細胞からのT細胞応答を遮断する。いくつかの実施形態において、この阻害効果は、一時的である。
いくつかの実施形態において、CARは、養子細胞伝達において使用されてよく、免疫細胞は、対象から取り出されて、抗原、例えば、腫瘍特異的抗原に特異的な受容体を発現するように修飾される。修飾された免疫細胞は、次いでがん細胞を認識及び殺傷し得、対象に再導入される(Pule,et al.,Cytotherapy.2003;5(3):211-226;Maude et al.,Blood.2015;125(26):4017-4023、それぞれ、全体が、参照により本明細書に組み込まれる)。
本開示の他の態様によると、本発明のワクチンにおける腫瘍抗原成分は、任意の天然または合成の腫瘍関連タンパク質またはペプチドあるいは腫瘍関連タンパク質及び/またはペプチドもしくは糖タンパク質もしくは糖ペプチドの組み合わせである。さらに他の態様において、抗原成分は、患者特異的であり得、または、特定のタイプのがんを有する多くのもしくは大部分の患者に共通し得る。一態様によると、抗原成分は、処置される患者から取り出された腫瘍組織由来の細胞溶解物からなる。別の態様において、溶解物は、腫瘍組織由来のエキソソームから遺伝子操作されまたは合成され得る。なお別の態様において、抗原成分は、1以上の非関連個体からまたは腫瘍細胞株から抽出された腫瘍組織由来の細胞溶解物からなる。
種々の実施形態において、例示の免疫治療剤は、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態との併用のために、1以上のがんワクチンを含む。ワクチンの腫瘍関連抗原成分は、様々な周知の技術によって製造されてよい。個々のタンパク質成分では、抗原タンパク質は、標準のクロマトグラフィ手段、例えば、高速液体クロマトグラフィもしくは親和性クロマトグラフィによって腫瘍組織もしくは腫瘍細胞株から単離され、または、代替的には、好適な発現系、例えば、E.coli、酵母または植物において標準の組換えDNA技術によって合成される。腫瘍関連抗原タンパク質は、次いで、標準のクロマトグラフィ手段によって発現系から精製される。ペプチド抗原成分の場合、これらは、標準の自動合成によって概して調製される。タンパク質及びペプチドは、アミノ酸、脂質及び他の剤の添加によって修飾されて、ワクチンの送達系(例えば、多重膜リポソーム)への組み込みを改良し得る。患者の自身の腫瘍もしくは他の個体からの腫瘍由来の腫瘍関連抗原成分、または細胞株では、腫瘍組織、またはかかる腫瘍組織由来の単細胞懸濁液は、典型的には、好適な緩衝液においてホモジナイズされる。ホモジネートはまた、例えば、遠心分離によって分画されて、細胞膜または可溶性材料などの特定の細胞成分を単離することもできる。腫瘍材料は、直接使用され得、または、腫瘍関連抗原は、低濃度の好適な剤、例えば、洗浄剤を含む緩衝液を使用してワクチン内への組み込みのために抽出され得る。腫瘍組織、腫瘍細胞、及び腫瘍細胞膜から抗原タンパク質を抽出するのに好適な洗浄剤の例は、ジヘプタノイルホスファチジルコリンである。腫瘍組織または腫瘍細胞由来のエキソソームは、患者に対して自家であっても異種であっても、ワクチンへの組み込みのための抗原成分に、または、腫瘍関連抗原の抽出のために出発物質として使用され得る。
本開示のいくつかの実施形態において、併用療法は、がんワクチン免疫治療剤と組み合わせて、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態を含む。種々の例において、がんワクチンは、少なくとも1の腫瘍関連抗原、少なくとも1の免疫刺激剤、及び任意選択的に、少なくとも1の細胞系免疫治療剤を含む。いくつかの実施形態において、本開示のがんワクチンにおける免疫刺激剤成分は、治療的がんワクチンの有効性を向上させて患者におけるがん細胞に対しての体液性免疫反応及び細胞免疫反応を誘発する能力を有する任意の生物学的反応修飾物質(BRM)である。一態様によると、免疫刺激剤は、サイトカインまたはサイトカインの組み合わせである。かかるサイトカインの例として、インターフェロン、例えば、IFN-ガンマ、インターロイキン、例えば、IL-2、IL-15及びIL-23、コロニー刺激因子、例えば、M-CSF及びGM-CSF、ならびに腫瘍壊死因子が挙げられる。別の態様によると、開示されているがんワクチンの免疫刺激剤成分は、免疫賦活サイトカインによるまたはよらない、1以上のアジュバントタイプの免疫賦活剤、例えば、APC Toll様受容体アゴニストまたは共刺激/細胞接着膜タンパク質を含む。Toll様受容体アゴニストの例として、脂質A及びCpG、ならびに共刺激/接着タンパク質、例えば、CD80、CD86、及びICAM-1が挙げられる。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、IFN-ガンマ(IFN-γ)、IL-2、IL-15、IL-23、M-CSF、GM-CSF、腫瘍壊死因子、脂質A、CpG、CD80、CD86、及びICAM-1、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。他の態様によると、細胞系免疫治療剤は、樹状細胞、腫瘍浸潤Tリンパ球、患者の腫瘍のタイプに向けたキメラ抗原受容体修飾Tエフェクター細胞、Bリンパ球、ナナチュラルキラー細胞、骨髄細胞、及び患者の免疫系の任意の他の細胞、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。一態様において、がんワクチン免疫刺激剤は、1以上のサイトカイン、例えば、インターロイキン2(IL-2)、GM-CSF、M-CSF、及びインターフェロン-ガンマ(IFN-γ)、1以上のToll様受容体アゴニスト及び/またはアジュバント、例えば、モノホスホリル脂質A、脂質A、ムラミルジペプチド(MDP)脂質コンジュゲート及び二本鎖RNA、または1以上の共刺激膜タンパク質及び/または細胞接着タンパク質、かかるCD80、CD86及びICAM-1、あ
るいは上記の任意の組み合わせを含む。一態様において、がんワクチンは、インターロイキン2(IL-2)、GM-CSF、M-CSF、及びインターフェロン-ガンマ(IFN-γ)からなる群から選択されるサイトカインである免疫刺激剤を含む。別の態様において、がんワクチンは、モノホスホリル脂質A、脂質A、ならびにムラミルジペプチド(MDP)脂質コンジュゲート及び二本鎖RNAからなる群から選択されるToll様受容体アゴニスト及び/またはアジュバントである免疫刺激剤を含む。なお別の態様において、がんワクチンは、CD80、CD86、及びICAM-1からなる群から選択される共刺激膜タンパク質及び/または細胞接着タンパク質である免疫刺激剤を含む。
るいは上記の任意の組み合わせを含む。一態様において、がんワクチンは、インターロイキン2(IL-2)、GM-CSF、M-CSF、及びインターフェロン-ガンマ(IFN-γ)からなる群から選択されるサイトカインである免疫刺激剤を含む。別の態様において、がんワクチンは、モノホスホリル脂質A、脂質A、ならびにムラミルジペプチド(MDP)脂質コンジュゲート及び二本鎖RNAからなる群から選択されるToll様受容体アゴニスト及び/またはアジュバントである免疫刺激剤を含む。なお別の態様において、がんワクチンは、CD80、CD86、及びICAM-1からなる群から選択される共刺激膜タンパク質及び/または細胞接着タンパク質である免疫刺激剤を含む。
種々の実施形態において、免疫治療剤は、がんワクチンを含み得、がんワクチンは、本発明により融合タンパク質を構築するのに潜在的に使用され得る任意の腫瘍抗原、ならびに、特に、以下を組み込んでいる:(a)例えば、黒色腫、肺、頭頸部、NSCLC、乳、胃腸、及び膀胱腫瘍に対処するために使用され得る、NY-ESO-1、SSX2、SCP1ならびにRAGE、BAGE、GAGE及びMAGEファミリーポリペプチド、例えば、GAGE-1、GAGE-2、MAGE-1 MAGE-2、MAGE-3、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、及びMAGE-12を含めたがん-精巣抗原;(b)種々の固体腫瘍、例えば、大腸、肺、頭頸部癌に関連するp53を含む変異抗原;例えば、黒色腫、膵臓癌及び大腸癌に関連するp21/R;例えば、黒色腫に関連するCDK4;例えば、黒色腫に関連するMUM1;例えば、頭頸部癌に関連するカスパーゼ-8;例えば、膀胱癌に関連するCIA0205;例えば、黒色腫に関連するHLA-A2-R1701、ベータカテニン;例えば、T細胞非ホジキンリンパ腫に関連するTCR;例えば、慢性骨髄性白血病に関連するBCR-abl;トリオースリン酸イソメラーゼ;KIA0205;CDC-27、及びLDLR-FUT;(c)例えば、大腸癌に関連するガレクチン4を含めた過剰発現抗原;例えば、ホジキン病に関連するガレクチン9;例えば、慢性骨髄性白血病に関連するプロテイナーゼ3;例えば、種々の白血病に関連するWT1;例えば、腎臓癌に関連する炭素脱水酵素;例えば、肺癌に関連するアルドラーゼA;例えば、黒色腫に関連するPRAME;例えば、乳、結腸、肺及び卵巣癌に関連するHER-2/neu;例えば、肝癌に関連するマンマグロビン、アルファ-フェトタンパク質;例えば、大腸癌に関連するKSA;例えば、膵臓及び胃癌に関連するガストリン;例えば、乳及び卵巣癌に関連するテロメラーゼ触媒タンパク質、MUC-1;例えば、腎細胞癌に関連するG-250;例えば、乳、結腸癌に関連するp53;ならびに、例えば、乳癌、肺癌、及び胃腸管の癌、例えば、大腸癌に関連するがん胎児性抗原;(d)共有抗原、例として、黒色腫-メラノサイト分化抗原、例えば、MART-1/Melan A;gpl00;MC1R;メラノサイト刺激ホルモン受容体;チロシナーゼ;例えば、黒色腫に関連するチロシナーゼ関連タンパク質-1/TRP1及びチロシナーゼ関連タンパク質-2/TRP2;(e)例えば、前立腺癌に関連する、PAP、PSA、PSMA、PSH-P1、PSM-P1、PSM-P2を含めた前立腺関連抗原;(f)骨髄腫及びB細胞リンパ腫に関連する免疫グロブリンイディオタイプ。ある特定の実施形態において、1以上のTAAは、pi5、Hom/Mel-40、H-Ras、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、エプスタイン・バール・ウイルス抗原、EBNA、E6及びE7を含めたヒトパピローマウイルス(HPV)抗原、B及びC型肝炎ウイルス抗原、ヒトT細胞リンパ向性ウイルス抗原、TSP-180、pl85erbB2、pl80erbB-3、c-met、mn-23H1、TAG-72-4、CA19-9、CA72-4、CAM17.1、NuMa、K-ras、pi6、TAGE、PSCA、CT7、43-9F、5T4、791Tgp72、ベータ-HCG、BCA225、BTAA、CA125、CA15-3(CA27.29\BCAA)、CA195、CA242、CA-50、CAM43、CD68\KP1、CO-029、FGF-5、Ga733(EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB/70K、NY-CO-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90(Mac-2結合タンパク質/サイクロフィリンC関連タンパク質)、TAAL6、
TAG72、TLP、TPSまたはこれらの任意の組み合わせから選択され得る。
TAG72、TLP、TPSまたはこれらの任意の組み合わせから選択され得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、全アミノ酸配列、その一部、またはヒトタンパク質の特定の免疫原性エピトープを含む腫瘍抗原を含み得るがんワクチンと組み合わせて使用される化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態を提供する。
種々の実施形態において、実例の免疫治療剤は、がんワクチンを合成するのに有用な上記のがん抗原の任意の1以上をコードするように作動可能であるmRNAを含んでいてよい。いくつかの実例の実施形態において、mRNAベースのがんワクチンは、以下の特性の1以上を有していてよい:a)各がん抗原をコードするmRNAが、開裂選択性部位によって散在されている;b)各がん抗原をコードするmRNAが、リンカーを用いずに互いに直接連結されている;c)各がん抗原をコードするmRNAが、単一のヌクレオチドリンカーを介して互いに連結されている;d)各がん抗原が、20~40のアミノ酸を含み、中心に位置するSNP変異体を含む;e)がん抗原の少なくとも40%が、対象からのクラスI MHC分子に対する最も高い親和性を有する;f)がん抗原の少なくとも40%が、対象からのクラスII MHC分子に対する最も高い親和性を有する;g)がん抗原の少なくとも40%が、HLA-A、HLA-B及び/またはDRB1に対するIC>500nMの予測結合親和性を有する;h)mRNAが、1~15のがん抗原をコードする;i)がん抗原の10~60%が、クラスI MHCに対する結合親和性を有し、がん抗原の10~60%が、クラスII MHCに対する結合親和性を有する;及び/またはj)がん抗原をコードするmRNAが、疑似エピトープを最小にするようにがん抗原が順序付けられるように配置される。
種々の実施形態において、本明細書に開示されている、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態及びがんワクチン免疫治療剤を含む組み合わせは、がん抗原に対する対象における免疫反応を引き出すように使用され得る。方法は、対象に、少なくとも1の抗原ポリペプチドまたはその免疫原性フラグメントをコードするオープンリーディングフレームを有する少なくとも1のRNAポリヌクレオチドを含むRNAワクチンを投与することにより、抗原ポリペプチドまたはその免疫原性フラグメントに特異的な免疫反応を対象において誘発することを、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態を、同時投与されるまたは逐次的に投薬される同じ組成物または別個の組成物のいずれかにおいて投与することと組み合わせて含み、対象における抗抗原ポリペプチド抗体力価は、がんに対する従来型のワクチンを予防的に有効な用量で接種した対象における抗抗原ポリペプチド抗体力価と比較して、ワクチン接種後に増加する。「抗抗原ポリペプチド抗体」は、抗原ポリペプチドと特異的に結合する血清抗体である。
予防的に有効な用量は、臨床的に許容可能なレベルでがんの進行を防止する治療的に有効な用量である。いくつかの実施形態において、治療的に有効な用量は、ワクチンに関する添付文書に列挙されている用量である。従来型のワクチンは、本明細書において使用されているとき、本発明のmRNAワクチン以外のワクチンを指す。例えば、従来型のワクチンとして、限定されないが、生きた微生物のワクチン、死滅した微生物のワクチン、サブユニットワクチン、タンパク質抗原ワクチン、DNAワクチンなどが挙げられる。例示的な実施形態において、従来型のワクチンは、規制当局の承認を得た、及び/または、国の薬物取締機関、例えば、米国のFood and Drug Administration(FDA)、もしくはEuropean Medicines Agency(EMA.)によって登録されているワクチンである。
いくつかの実施形態において、対象における抗抗原ポリペプチド抗体力価は、がんに対する従来型のワクチンを予防的に有効な用量で接種した対象における抗抗原ポリペプチド抗体力価と比較して、ワクチン接種後に、1log~10log増加する。いくつかの実
施形態において、対象における抗抗原ポリペプチド抗体力価は、がんに対する従来型のワクチンを予防的に有効な用量で接種した対象における抗抗原ポリペプチド抗体力価と比較して、ワクチン接種後に、1log増加する。いくつかの実施形態において、対象における抗抗原ポリペプチド抗体力価は、がんに対する従来型のワクチンを予防的に有効な用量で接種した対象における抗抗原ポリペプチド抗体力価と比較して、ワクチン接種後に、2log増加する。
施形態において、対象における抗抗原ポリペプチド抗体力価は、がんに対する従来型のワクチンを予防的に有効な用量で接種した対象における抗抗原ポリペプチド抗体力価と比較して、ワクチン接種後に、1log増加する。いくつかの実施形態において、対象における抗抗原ポリペプチド抗体力価は、がんに対する従来型のワクチンを予防的に有効な用量で接種した対象における抗抗原ポリペプチド抗体力価と比較して、ワクチン接種後に、2log増加する。
本発明の態様は、第1抗原ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有する1以上のRNAポリヌクレオチドを含む核酸ワクチンであって、RNAポリヌクレオチドが、ヒト対象の許容可能な百分率で第1抗原に対する血清保護の基準より優れている抗体力価を与える、宿主へのin vivo投与用の製剤に存在する、上記核酸ワクチンを提供する。いくつかの実施形態において、本発明のmRNAワクチンによって産生される抗体力価は、中和抗体力価である。いくつかの実施形態において、中和抗体力価は、タンパク質ワクチンを超える。他の実施形態において、本発明のmRNAワクチンによって産生される中和抗体力価は、アジュバント入りタンパク質ワクチンを超える。さらに他の実施形態において、本発明のmRNAワクチンによって産生される中和抗体力価は、1,000~10,000、1,200~10,000、1,400~10,000、1,500~10,000、1,000~5,000、1,000~4,000、1,800~10,000、2000~10,000、2,000~5,000、2,000~3,000、2,000~4,000、3,000~5,000、3,000~4,000、または2,000~2,500である。中和力価は、典型的には、プラーク数の50%低減を達成するのに必要な最大血清希釈として表される。
好ましい態様において、本開示のRNAワクチン免疫治療剤(例えば、mRNAワクチン)は、ワクチン接種対象の血液または血清において、予防的に及び/または治療的に有効なレベル、濃度及び/または力価の抗原特異的抗体を産生する。本明細書において定義されているように、抗体力価という用語は、対象、例えば、ヒト対象において産生される抗原特異的抗体の量を指す。例示的な実施形態において、抗体力価は、陽性結果を依然与える最大希釈(連続希釈法における)の逆数として表される。例示的な実施形態において、抗体力価は、酵素結合免疫吸着検査法(ELISA)によって求められまたは測定される。例示的な実施形態において、抗体力価は、中和アッセイによって、例えば、マイクロ中和アッセイによって求められまたは測定される。ある特定の態様において、抗体力価測定は、例えば、1:40、1:100などの比として表される。
本発明の例示的な実施形態において、有効なワクチンは、1:40超、1:100超、1:400超、1:1000超、1:2000超、1:3000超、1:4000超、1:500超、1:6000超、1:7500超、1:10000超の抗体力価を産生する。例示的な実施形態において、抗体力価は、ワクチン接種後10日、ワクチン接種後20日、ワクチン接種後30日、ワクチン接種後40日、またはワクチン接種後50日以上に産生または到達される。例示的な実施形態において、力価は、対象に投与されるワクチンの単回投与の後に産生または到達される。他の実施形態において、力価は、複数回投与の後に、例えば、1回目及び2回目投与(例えば、ブースター投与)の後に産生または到達される。本発明の例示的な態様において、抗原特異的抗体は、g/mlの単位で測定され、またはIU/L(1リットルあたりの国際単位)もしくはmIU/ml(ミリ 1ミリリットルあたりの国際単位)の単位で測定される。本発明の例示的な実施形態において、有効なワクチンは、>0.5μg/mL、>0.1μg/mL、>0.2μg/mL、>0.35μg/mL、>0.5μg/mL、>1μg/mL、>2μg/mL、>5μg/mLまたは>10μg/mLを産生する。本発明の例示的な実施形態において、有効なワクチンは、>10mIU/mL、>20mIU/mL、>50mIU/mL、>100mIU/mL、>200mIU/mL、>500mIU/mlまたは>1000mIU/
mlを産生する。例示的な実施形態において、抗体レベルまたは濃度は、ワクチン接種後10日、ワクチン接種後20日、ワクチン接種後30日、ワクチン接種後40日、またはワクチン接種後50日以上に産生または到達される。例示的な実施形態において、上記レベルまたは濃度は、対象に投与されるワクチンの単回投与の後に産生または到達される。他の実施形態において、上記レベルまたは濃度は、複数回投与の後、例えば、1回目及び2回目投与(例えば、ブースター投与)の後に産生または到達される。例示的な実施形態において、抗体レベルまたは濃度は、酵素結合免疫吸着検査法(ELISA)によって求められまたは測定される。例示的な実施形態において、抗体レベルまたは濃度は、中和アッセイによって、例えば、マイクロ中和アッセイによって求められまたは測定される。また、第1抗原ポリペプチドまたは鎖状ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有する1以上のRNAポリヌクレオチドを含む核酸ワクチンであって、RNAポリヌクレオチドが、安定化要素を有するまたはアジュバントと共に製剤化された、第1抗原ポリペプチドをコードするmRNAワクチンによって生じる抗体力価よりも長く持続する高い抗体力価を引き出すための、宿主へのin vivo投与用の製剤に存在する、上記核酸ワクチンも提供する。いくつかの実施形態において、RNAポリヌクレオチドは、1週間以内の単回投与で中和抗体を産生するように製剤化される。いくつかの実施形態において、アジュバントは、カチオン性ペプチド及び免疫賦活核酸から選択される。いくつかの実施形態において、カチオン性ペプチドは、プロタミンである。
mlを産生する。例示的な実施形態において、抗体レベルまたは濃度は、ワクチン接種後10日、ワクチン接種後20日、ワクチン接種後30日、ワクチン接種後40日、またはワクチン接種後50日以上に産生または到達される。例示的な実施形態において、上記レベルまたは濃度は、対象に投与されるワクチンの単回投与の後に産生または到達される。他の実施形態において、上記レベルまたは濃度は、複数回投与の後、例えば、1回目及び2回目投与(例えば、ブースター投与)の後に産生または到達される。例示的な実施形態において、抗体レベルまたは濃度は、酵素結合免疫吸着検査法(ELISA)によって求められまたは測定される。例示的な実施形態において、抗体レベルまたは濃度は、中和アッセイによって、例えば、マイクロ中和アッセイによって求められまたは測定される。また、第1抗原ポリペプチドまたは鎖状ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有する1以上のRNAポリヌクレオチドを含む核酸ワクチンであって、RNAポリヌクレオチドが、安定化要素を有するまたはアジュバントと共に製剤化された、第1抗原ポリペプチドをコードするmRNAワクチンによって生じる抗体力価よりも長く持続する高い抗体力価を引き出すための、宿主へのin vivo投与用の製剤に存在する、上記核酸ワクチンも提供する。いくつかの実施形態において、RNAポリヌクレオチドは、1週間以内の単回投与で中和抗体を産生するように製剤化される。いくつかの実施形態において、アジュバントは、カチオン性ペプチド及び免疫賦活核酸から選択される。いくつかの実施形態において、カチオン性ペプチドは、プロタミンである。
少なくとも1の化学修飾を含みまたは任意選択的にヌクレオチド修飾を含まないオープンリーディングフレームを有する1以上のRNAポリヌクレオチドを含む核酸ワクチンを含む免疫治療剤であって、当該オープンリーディングフレームは、第1抗原ポリペプチドまたは鎖状ポリペプチドをコードしており、RNAポリヌクレオチドは、宿主における抗原発現のレベルが、安定化要素を有するまたはアジュバントと共に製剤化された、第1抗原ポリペプチドをコードするmRNAワクチンによって生じる抗原発現のレベルを有意に超えるように、宿主へのin vivo投与用の製剤に存在する。
他の態様は、少なくとも1の化学修飾を含みまたは任意選択的にヌクレオチド修飾を含まないオープンリーディングフレームを有する1以上のRNAポリヌクレオチドを含む核酸ワクチンであって、当該オープンリーディングフレームが、第1抗原ポリペプチドまたは鎖状ポリペプチドをコードしており、等価の抗体力価を生じるのに未修飾のmRNAワクチンに必要とされるよりも少なくとも10倍少ないRNAポリヌクレオチドを有する、上記ワクチンを提供する。いくつかの実施形態において、RNAポリヌクレオチドは、25~100マイクログラムの投薬量で存在する。
本発明の態様はまた、ワクチン使用ユニットであって、ヒト対象への送達のために製剤化された、少なくとも1の化学修飾を含みまたは任意選択的にヌクレオチド修飾を含まない、第1抗原ポリペプチドまたは鎖状ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有する、10μg~400μgの1以上のRNAポリヌクレオチドと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む上記ユニットも提供する。いくつかの実施形態において、ワクチンは、カチオン性脂質ナノ粒子をさらに含む。
本発明の態様は、個体または個体集団において腫瘍に対する抗原記憶を作り出す、維持するまたは回復する方法であって、当該個体または集団に抗原記憶ブースター核酸ワクチンを投与することを含み、当該ワクチンが、(a)少なくとも1のRNAポリヌクレオチドにおいて、当該ポリヌクレオチドが、少なくとも1の化学修飾を含みまたは任意選択的にヌクレオチド修飾を含まず、かつ2つ以上のコドン最適化オープンリーディングフレームを含み、当該オープンリーディングフレームが、一連の参照抗原性ポリペプチドをコードする、上記ポリヌクレオチド、及び(b)任意選択的に薬学的に許容可能な賦形剤を含む、上記方法を提供する。いくつかの実施形態において、ワクチンは、筋肉内投与、皮内
投与及び皮下投与からなる群から選択される経路を介して個体に投与される。いくつかの実施形態において、投与ステップは、対象の筋肉組織を、組成物の注入に好適なデバイスと接触させることを含む。いくつかの実施形態において、投与ステップは、対象の筋肉組織を、エレクトロポレーションと組み合わせた、組成物の注入に好適なデバイスと接触させることを含む。
投与及び皮下投与からなる群から選択される経路を介して個体に投与される。いくつかの実施形態において、投与ステップは、対象の筋肉組織を、組成物の注入に好適なデバイスと接触させることを含む。いくつかの実施形態において、投与ステップは、対象の筋肉組織を、エレクトロポレーションと組み合わせた、組成物の注入に好適なデバイスと接触させることを含む。
本発明の態様は、対象にワクチン接種する方法であって、対象に、単回投薬量の25μg/kg~400μg/kgの、第1抗原ポリペプチドまたは鎖状ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有する1以上のRNAポリヌクレオチドを含む核酸ワクチンを、対象にワクチン接種するのに有用な量で投与することを含む、上記方法を提供する。
他の態様は、少なくとも1の化学修飾を含むオープンリーディングフレームを有する1以上のRNAポリヌクレオチドを含む核酸ワクチンであって、当該オープンリーディングフレームが、第1抗原ポリペプチドまたは鎖状ポリペプチドをコードしており、等価の抗体力価を生じるのに未修飾のmRNAワクチンに必要とされるよりも少なくとも10倍少ないRNAポリヌクレオチドを有する、上記ワクチンを提供する。いくつかの実施形態において、RNAポリヌクレオチドは、25~100マイクログラムの投薬量で存在する。
いくつかの実施形態において、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態は、二重特異性抗体免疫治療剤と併用され得る。二重特異性抗体は、第1抗原結合部位と、細胞毒性免疫細胞に結合する第2抗原結合部位とを有するタンパク質構築物を含み得る。第1抗原結合部位は、本発明の組み合わせによって特異的に処置される腫瘍抗原に結合し得る。例えば、第1抗原結合部位は、以下から選択される非限定例の腫瘍抗原に結合していてよい:とりわけ、EGFR、HGFR、Her2、Ep-CAM、CD20、CD30、CD33、CD47、CD52、CD133、CEA、gpA33、ムチン、TAG-72、CIX、PSMA、葉酸結合タンパク質、GD2、GD3、GM2、VEGF、VEGFR、インテグリンαVβ3、インテグリンα5β1、MUC1、ERBB2、ERBB3、MET、IGF1R、EPHA3、TRAILR1、TRAILR2、RANKL、FAP及びテナシン。いくつかの実施形態において、第1抗原結合部位は、対応する非腫瘍細胞と比較して腫瘍細胞において過剰発現されるタンパク質またはペプチドに特異性を有する。いくつかの実施形態において、第1抗原結合部位は、対応する非腫瘍細胞と比較して腫瘍細胞において過剰発現されるタンパク質に特異性を有する。「対応する非腫瘍細胞」は、ここで使用されているとき、腫瘍細胞の起源と同じ細胞タイプのものである非腫瘍細胞を指す。かかるタンパク質は、腫瘍抗原と必ずしも異ならないことに注意されたい。非限定例として、大抵は結腸、結腸、乳、肺、膵臓及び胃腸管癌において過剰発現されるがん胎児性抗原(CEA);乳、卵巣、結腸、肺、前立腺及び子宮頸癌において頻繁に過剰発現されるヘレグリン受容体(HER-2、neuまたはc-erbB-2);乳、頭頸部、非小細胞肺及び前立腺のものを含めた広範な固体腫瘍において高度に発現される上皮成長因子受容体(EGFR);アシアロ糖タンパク質受容体;トランスフェリン受容体;肝細胞において発現されるセルピン酵素複合体受容体;膵管腺癌細胞において過剰発現される線維芽細胞成長因子受容体(FGFR);抗血管形成遺伝子療法のための血管内皮成長因子受容体(VEGFR);非粘液性卵巣癌の90%において選択的に過剰発現される葉酸受容体;細胞表面グリコカリックス;炭水化物受容体;ならびにポリマー免疫グロブリン受容体が挙げられる。
第2抗原結合部位は、細胞毒性免疫細胞(CIK細胞)の表面において発現される抗原またはタンパク質またはポリペプチドに特異的に結合する任意の分子である。本開示による使用に好適な細胞毒性免疫細胞の表面において発現される例示的な非限定抗原として、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD11a、CD11b、CD14、CD1
6a、CD27、CD28、CD45、CD45RA、CD56、CD62L、Fc受容体、LFA、LFA-1、TCRαβ、CCR7、マクロファージ炎症性タンパク質1a、パーフォリン、PD-1、PD-L1、PD-L2、またはCTLA-4、LAG-3、OX40、41BB、LIGHT、CD40、GITR、TGF-ベータ、TIM-3、SIRP-アルファ、TIGIT、VSIG8、BTLA、SIGLEC7、SIGLEC9、ICOS、B7H3、B7H4、FAS、BTNL2、CD27及びFasリガンドを挙げることができる。いくつかの実施形態において、第2抗原結合部位は、細胞毒性免疫細胞、例えば、CIK細胞のCD3に結合する。いくつかの実施形態において、第2抗原結合部位は、細胞毒性免疫細胞のCD56に結合する。いくつかの実施形態において、第2抗原結合部位は、細胞毒性免疫細胞のFc受容体に結合する。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体のFc領域は、細胞毒性免疫細胞のFc受容体に結合する。いくつかの実施形態において、第2抗原結合部位は、細胞毒性免疫細胞(例えば、CIK細胞)の表面において発現される抗原に特異的に結合する任意の分子である。第2抗原結合部位は、細胞毒性免疫細胞における抗原に特異的である。例示的な細胞毒性免疫細胞の例として、限定されないが、CIK細胞、T細胞、CD8+T細胞、活性化T細胞、単球、ナナチュラルキラー(NK)細胞、NK T細胞、リンホカイン活性化キラー(LAK)細胞、マクロファージ、及び樹状細胞が挙げられる。第2抗原結合部位は、細胞毒性免疫細胞の表面において発現される抗原に特異的に結合する。本開示による調節に好適な細胞毒性免疫細胞の表面において発現される例示的な非限定抗原として、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD11a、CD11b、CD14、CD16a、CD27、CD28、CD45、CD45RA、CD56、CD62L、Fc受容体、LFA、LFA-1、TCRαβ、CCR7、マクロファージ炎症性タンパク質1a、パーフォリン、PD-1、PD-L1、PD-L2、またはCTLA-4、LAG-3、OX40、41BB、LIGHT、CD40、GITR、TGF-ベータ、TIM-3、SIRP-アルファ、TIGIT、VSIG8、BTLA、SIGLEC7、SIGLEC9、ICOS、B7H3、B7H4、FAS、BTNL2、CD27及びFasリガンドを挙げることができる。他の実施形態において、二重特異性抗体調節剤は、共刺激分子(例えば、OX40アゴニスト)の活性化剤である。一実施形態において、OX40アゴニストは、OX40及び別の腫瘍抗原または共刺激抗原に対する二重特異性抗体分子である。OX40アゴニストは、単独で投与されてもよく、または、他の免疫調節剤と組み合わせて、例えば、PD-1、PD-L1、CTLA-4、CEACAM(例えば、CEACAM-1、-3及び/または-5)、TIM-3またはLAG-3の阻害剤(例えば、抗体構築物)と組み合わせて投与されてもよい。いくつかの実施形態において、抗OX40抗体分子は、GITR及びPD-1、PD-L1、CTLA-4、CEACAM(例えば、CEACAM-1、-3及び/または-5)、TIM-3またはLAG-3に結合する二重特異性抗体である。一例示的実施形態において、OX40抗体分子は、抗PD-1抗体分子(例えば、本明細書に記載されている抗PD-1分子)と組み合わせて投与される。OX40抗体分子及び抗PD-1抗体分子は、別個の抗体組成物の形態であっても、二重特異性抗体分子としてでもよい。他の実施形態において、OX40アゴニストは、他の共刺激分子、例えば、GITR、CD2、CD27、CD28、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3、またはCD83リガンドのアゴニストと組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、第2抗原結合部位は、細胞毒性免疫細胞、例えば、CIK細胞におけるFc受容体に結合する。
6a、CD27、CD28、CD45、CD45RA、CD56、CD62L、Fc受容体、LFA、LFA-1、TCRαβ、CCR7、マクロファージ炎症性タンパク質1a、パーフォリン、PD-1、PD-L1、PD-L2、またはCTLA-4、LAG-3、OX40、41BB、LIGHT、CD40、GITR、TGF-ベータ、TIM-3、SIRP-アルファ、TIGIT、VSIG8、BTLA、SIGLEC7、SIGLEC9、ICOS、B7H3、B7H4、FAS、BTNL2、CD27及びFasリガンドを挙げることができる。いくつかの実施形態において、第2抗原結合部位は、細胞毒性免疫細胞、例えば、CIK細胞のCD3に結合する。いくつかの実施形態において、第2抗原結合部位は、細胞毒性免疫細胞のCD56に結合する。いくつかの実施形態において、第2抗原結合部位は、細胞毒性免疫細胞のFc受容体に結合する。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体のFc領域は、細胞毒性免疫細胞のFc受容体に結合する。いくつかの実施形態において、第2抗原結合部位は、細胞毒性免疫細胞(例えば、CIK細胞)の表面において発現される抗原に特異的に結合する任意の分子である。第2抗原結合部位は、細胞毒性免疫細胞における抗原に特異的である。例示的な細胞毒性免疫細胞の例として、限定されないが、CIK細胞、T細胞、CD8+T細胞、活性化T細胞、単球、ナナチュラルキラー(NK)細胞、NK T細胞、リンホカイン活性化キラー(LAK)細胞、マクロファージ、及び樹状細胞が挙げられる。第2抗原結合部位は、細胞毒性免疫細胞の表面において発現される抗原に特異的に結合する。本開示による調節に好適な細胞毒性免疫細胞の表面において発現される例示的な非限定抗原として、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD11a、CD11b、CD14、CD16a、CD27、CD28、CD45、CD45RA、CD56、CD62L、Fc受容体、LFA、LFA-1、TCRαβ、CCR7、マクロファージ炎症性タンパク質1a、パーフォリン、PD-1、PD-L1、PD-L2、またはCTLA-4、LAG-3、OX40、41BB、LIGHT、CD40、GITR、TGF-ベータ、TIM-3、SIRP-アルファ、TIGIT、VSIG8、BTLA、SIGLEC7、SIGLEC9、ICOS、B7H3、B7H4、FAS、BTNL2、CD27及びFasリガンドを挙げることができる。他の実施形態において、二重特異性抗体調節剤は、共刺激分子(例えば、OX40アゴニスト)の活性化剤である。一実施形態において、OX40アゴニストは、OX40及び別の腫瘍抗原または共刺激抗原に対する二重特異性抗体分子である。OX40アゴニストは、単独で投与されてもよく、または、他の免疫調節剤と組み合わせて、例えば、PD-1、PD-L1、CTLA-4、CEACAM(例えば、CEACAM-1、-3及び/または-5)、TIM-3またはLAG-3の阻害剤(例えば、抗体構築物)と組み合わせて投与されてもよい。いくつかの実施形態において、抗OX40抗体分子は、GITR及びPD-1、PD-L1、CTLA-4、CEACAM(例えば、CEACAM-1、-3及び/または-5)、TIM-3またはLAG-3に結合する二重特異性抗体である。一例示的実施形態において、OX40抗体分子は、抗PD-1抗体分子(例えば、本明細書に記載されている抗PD-1分子)と組み合わせて投与される。OX40抗体分子及び抗PD-1抗体分子は、別個の抗体組成物の形態であっても、二重特異性抗体分子としてでもよい。他の実施形態において、OX40アゴニストは、他の共刺激分子、例えば、GITR、CD2、CD27、CD28、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3、またはCD83リガンドのアゴニストと組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、第2抗原結合部位は、細胞毒性免疫細胞、例えば、CIK細胞におけるFc受容体に結合する。
いくつかの実施形態において、二重特異性抗体免疫治療剤は、腫瘍抗原及びCIK細胞に特異性を有し、腫瘍細胞を発現する腫瘍抗原をCIK細胞に近接近させることにより、CIK細胞の抗腫瘍細胞毒性を通しての腫瘍細胞の排除につながる。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、腫瘍抗原に特異性を有するが、CIK細胞に特異性を有さ
ず、しかし、二重特異性抗体のFc領域がCIK細胞のFc受容体に結合し得、次いで、腫瘍細胞をCIK細胞に近接近させることにより、CIK細胞の抗腫瘍細胞毒性を通しての腫瘍細胞の排除につながる。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、CIK細胞に特異性を有するが、腫瘍細胞に特異性を有さず、しかし、二重特異性抗体のFc領域が腫瘍細胞のFc受容体に結合し得、次いで、腫瘍細胞をCIK細胞に近接近させることにより、CIK細胞の抗腫瘍細胞毒性を通しての腫瘍細胞の排除につながる。
ず、しかし、二重特異性抗体のFc領域がCIK細胞のFc受容体に結合し得、次いで、腫瘍細胞をCIK細胞に近接近させることにより、CIK細胞の抗腫瘍細胞毒性を通しての腫瘍細胞の排除につながる。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、CIK細胞に特異性を有するが、腫瘍細胞に特異性を有さず、しかし、二重特異性抗体のFc領域が腫瘍細胞のFc受容体に結合し得、次いで、腫瘍細胞をCIK細胞に近接近させることにより、CIK細胞の抗腫瘍細胞毒性を通しての腫瘍細胞の排除につながる。
いくつかの実施形態において、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態は、免疫細胞エンゲージ多価抗体/融合タンパク質/構築物免疫治療剤と併用され得る。種々の実施形態において、例示的な免疫治療剤は、組換え構造を含み得る免疫細胞エンゲージ多価抗体/融合タンパク質/構築物、例えば、元のIgG構造を模倣しない全ての遺伝子操作された抗体を含み得る。ここで、抗体フラグメントを多量体化する異なるストラテジーが利用される。例えば、Vドメイン間のペプチドリンカーの短縮により、scFvを無理に自己会合させて二量体(ダイアボディ;55kDa)にする。二重特異性ダイアボディは、同じ細胞において発現される2のVHA-VLB及びVHB-VLAフラグメントの非共有結合的会合によって形成される。これは、2の異なる結合部位を有するヘテロ二量体の形成につながる。単鎖ダイアボディ(sc-ダイアボディ)は、VHA-VLB及びVHB-VLAフラグメントがさらなる第3リンカーによって一緒に連結されている二重特異性分子である。タンデム-ダイアボディ(Tandab)は、2のscダイアボディによって生じる四価の二重特異性抗体である。
当該分野において公知のジ-ダイアボディも含まれる。この130kDa分子は、IgGのCH3ドメインのN末端にダイアボディを融合させることによって形成され、IgG様構造を結果として生じる。さらに、ダイアボディ誘導体は、トリアボディ及びテトラボディであり、リンカーを<5または0~2残基に短縮することによって三量体及び三量体フラグメントに折り畳まれる。「二重特異性T細胞エンゲージャー」(BITE)として公知の(scFv)2構築物も例示される。BITEは、標的細胞における表面抗原及びT細胞におけるCD3に対する、可撓性リンカーを介して結合した、2のscFv抗体フラグメントからなる二重特異性単鎖抗体である。二価(Fab)2及び三価(Fab)3抗体フォーマットも例示される。scFvsから発生するミニボディ及びトリマーボディも例示される。腫瘍抗原を標的化するのに有用な例示的な構築物として:ダイアボディ、単鎖(sc)-ダイアボディ(scFv)2、ミニ抗体、ミニボディ、バルナーゼバルスター、scFv-Fc、sc(Fab)2、三量体抗体構築物、トリアボディ抗体構築物、トリマーボディ抗体構築物、Tribody抗体構築物、Collabody抗体構築物、(scFv-TNFa)3、F(ab)3/DNL;の1以上を挙げることができる。例示的な細胞毒性免疫細胞として、限定されないが、CIK細胞、T細胞、CD8+T細胞、活性化T細胞、単球、ナナチュラルキラー(NK)細胞、NK T細胞、リンホカイン活性化キラー(LAK)細胞、マクロファージ、及び樹状細胞が挙げられる。
いくつかの実施形態において、化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態は、放射コンジュゲート免疫治療剤と併用され得る。
種々の実施形態において、放射コンジュゲートは、小分子または大分子(本明細書において「細胞標的化剤」と称される)であり、例えば、ポリペプチド、抗体またはその抗体フラグメントであり、これは、放射性核種、または複数の放射性核種にカップリングまたは他の場合には固定され、その結果、放射コンジュゲートのその標的(がん細胞上または内のタンパク質または分子)への結合が、上記がん細胞の死または病的状態につながることとなる。種々の実施形態において、放射コンジュゲートは、放射性核種によって標識された細胞標的化剤であり得、または、細胞標的化剤は、複数の放射性核種を含む粒子、またはマイクロ粒子、またはナノ粒子にカップリングまたは他の場合には固定されていてよ
く、放射性核種は同じまたは異なる。放射コンジュゲートを合成する方法は、当該分野において公知であり、毒性放射性核種にコンジュゲートされている免疫グロブリンまたはその抗原結合部分のクラスを含んでいてよい。
く、放射性核種は同じまたは異なる。放射コンジュゲートを合成する方法は、当該分野において公知であり、毒性放射性核種にコンジュゲートされている免疫グロブリンまたはその抗原結合部分のクラスを含んでいてよい。
いくつかの実施形態において、がん細胞に結合する分子は、「細胞標的化剤」として公知であり得る。本明細書において使用されているとき、例示的な細胞標的化剤は、薬物含有ナノ粒子または放射性核種が、特定のタイプの、目的となる細胞を標的とすることを可能にする。細胞標的化剤の例として、限定されないが、腫瘍関連抗原に結合するまたはこれを標的とする小分子(例えば、葉酸、アデノシン、プリン)及び大分子(例えば、ペプチドまたは抗体)が挙げられる。腫瘍関連抗原の例として、限定されないが、アデノシン受容体、アルファvベータ3、アミノペプチダーゼP、アルファフェトタンパク質、がん抗原125、がん胎児性抗原、カベオリン-1、ケモカイン受容体、クラステリン、がん胎児性抗原、CD20、上皮腫瘍抗原、黒色腫関連抗原、Ras、p53、Her2/Neu、ErbB2、ErbB3、ErbB4、葉酸受容体、前立腺特異的膜抗原、前立腺特異的抗原、プリン受容体、放射線誘発細胞表面受容体、セルピンB3、セルピンB4、扁平上皮細胞癌抗原、トロンボスポンジン、腫瘍抗原4、腫瘍関連糖タンパク質72、チロシナーゼ、及びチロシンキナーゼが挙げられる。いくつかの実施形態において、細胞標的化剤は、葉酸受容体(FR)に特異的に結合する葉酸または葉酸誘導体である。いくつかの実施形態において、細胞標的化剤は、抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体またはその抗原結合構築物であり、これらは、以下から選択されるがん抗原に特異的に結合する:とりわけ、EGFR、HGFR、Her2、Ep-CAM、CD20、CD30、CD33、CD47、CD52、CD133、CEA、gpA33、ムチン、TAG-72、CIX、PSMA、葉酸結合タンパク質、GD2、GD3、GM2、VEGF、VEGFR、インテグリンαVβ3、インテグリンα5β1、MUC1、ERBB2、ERBB3、MET、IGF1R、EPHA3、TRAILR1、TRAILR2、RANKL、FAP及びテナシン。
放射コンジュゲートにおける標的化剤としての葉酸の使用もまた、腫瘍細胞及び制御性T(Treg)細胞の両方が標的とされて破壊することも可能にする。多数のTreg細胞が腫瘍免疫を抑制することが広く受け入れられている。具体的には、Treg細胞は、(異質及び自己)反応性T細胞を、これらを接触依存性またはサイトカイン(例えば、IL-10、TGF-ベータなど)分泌を通して殺傷することなく抑制する。FR4は、Treg細胞において選択的に上方制御される。FR4の抗体遮断は、Treg細胞を枯渇させ、担がんマウスにおける腫瘍免疫を起こさせたことが示されている。そのため、細胞毒性剤を持っている葉酸コーティングPBMナノ粒子は、その破壊のためにFR発現細胞を取り込み、直接(すなわち、BrCa細胞)ならびに間接(すなわち、関連する乳房の腫瘍及び周辺のTreg細胞)の両方で腫瘍の進行を阻害する。
別のさらなる実施形態において、標的化剤は、限定されないが:アデノシン受容体、アルファvベータ3、アミノペプチダーゼP、アルファフェトタンパク質、がん抗原125、がん胎児性抗原、カベオリン-1、ケモカイン受容体、クラステリン、がん胎児性抗原、CD20、ヒト成長因子受容体(HGFR)、上皮腫瘍抗原、黒色腫関連抗原、MUC1、Ras、p53、Her2/Neu、ErbB2、ErbB3、ErbB4、葉酸受容体、前立腺特異的膜抗原、前立腺特異的抗原、プリン受容体、放射線誘発細胞表面受容体、セルピンB3、セルピンB4、扁平上皮細胞癌抗原、トロンボスポンジン、腫瘍抗原4、腫瘍関連糖タンパク質72、チロシナーゼ、チロシンキナーゼなど:からなる腫瘍関連抗原に結合することが可能である抗体もしくはペプチドまたは免疫細胞エンゲージ多価抗体/融合タンパク質/構築物である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物1の結晶性形態または
結晶性塩形態は、がんの処置のためのワクチン接種プロトコルと併用され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態は、免疫治療剤、例えば、ワクチンと併用され得る。種々の実施形態において、例示的なワクチンには、がん抗原に対する免疫反応を刺激するのに使用されるものが含まれる。
結晶性塩形態は、がんの処置のためのワクチン接種プロトコルと併用され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態は、免疫治療剤、例えば、ワクチンと併用され得る。種々の実施形態において、例示的なワクチンには、がん抗原に対する免疫反応を刺激するのに使用されるものが含まれる。
本明細書に開示されている化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態、及び、賦形剤材料と合わされて単回剤形を作製し得るさらなる1以上のさらなる治療剤(上記に記載されているさらなる治療剤を含むこれらの組成物における)の両方の量は、処置される宿主及び具体的な投与モードに応じて変動する。ある特定の実施形態において、本発明の組成物は、発明のものが0.01~100mg/体重(kg)/日の投薬量で投与され得るように製剤化される。
さらなる治療剤及び本明細書に開示されている化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態は、相乗的に作用し得る。そのため、かかる組成物におけるさらなる治療剤の量は、当該治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされるよりも少なくなり得、またはより低用量が使用されると仮定して、患者に対して副作用がより少なくなり得る。ある特定の実施形態において、かかる組成物において、0.01~10,000μg/体重(kg)/日の投薬量のさらなる治療剤が投与され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態は、本明細書に開示されている疾患、例えば、がんの処置のために以下のキナーゼ:Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、1NS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβ/R、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYR、FRK、JAK、ABL、ALK、CDK7、CDK12、CDK13、KRAS、及びB-Raf;の1以上の阻害剤と合わされ得る。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている化合物1の結晶性形態または塩形態は、がんの処置のために、CD47及びMALT1タンパク質の1以上の阻害剤と合わされ得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態は、本明細書に開示されている疾患、例えば、がんの処置のために、1以上のポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤と併用され得る。例示的なPARP阻害剤として、限定されないが、オラパリブ(Lynparza(登録商標))、ルカパリブ(Rubraca(登録商標))、ニラパリブ(Zejula(登録商標))、タラゾパリブ(Talzenna(登録商標))及びTPST-1120が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態は、疾患、例えば、がんの処置のための、本明細書に開示されているキナーゼ阻害剤のいずれかとの併用療法において使用され得る。例示的なキナーゼ阻害剤として、イマチニブ、バリシチニブ ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ピルフェニドン、ザヌブルチニブ、ウパダシチニブ、フェドラチニブ、エヌトレクチニブ、アルペリシブ、パゾパニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、バンデタニブ、ルキソリチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、トファシチニブ、カボザンチニブ、ポナチニブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、アファチニブ、イブルチニブ、セリチニブ、イデラリシブ、ニンテダニブ、パルボシク
リブ、レンバチニブ、コビメチニブ、アベマシクリブ、アカラブルチニブ、アレクチニブ、ビニメチニブ、ブリガチニブ、エンコラフェニブ、エルダフィチニブ、エベロリムス、フォスタマチニブ、グリッター、ラロトレクチニブ、ロルラチニブ、ネタルスジル、オシメルチニブ、ペキシダルチニブ、リボシクリブ、テムシロリムス、XL-147、XL-765、XL-499、及びXL-880が挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、本明細書に開示されている疾患、例えば、がんの処置のために、HSP90阻害剤(例えば、XL888)、肝臓X受容体(LXR)調節剤、レチノイド関連オーファン受容体ガンマ(RORy)調節剤、CK1阻害剤、CK1-a阻害剤、Wnt経路阻害剤(例えば、SST-215)、または電解質コルチコイド受容体阻害剤、(例えば、エサキセレノンもしくはXL-550)と併用され得る。
リブ、レンバチニブ、コビメチニブ、アベマシクリブ、アカラブルチニブ、アレクチニブ、ビニメチニブ、ブリガチニブ、エンコラフェニブ、エルダフィチニブ、エベロリムス、フォスタマチニブ、グリッター、ラロトレクチニブ、ロルラチニブ、ネタルスジル、オシメルチニブ、ペキシダルチニブ、リボシクリブ、テムシロリムス、XL-147、XL-765、XL-499、及びXL-880が挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、本明細書に開示されている疾患、例えば、がんの処置のために、HSP90阻害剤(例えば、XL888)、肝臓X受容体(LXR)調節剤、レチノイド関連オーファン受容体ガンマ(RORy)調節剤、CK1阻害剤、CK1-a阻害剤、Wnt経路阻害剤(例えば、SST-215)、または電解質コルチコイド受容体阻害剤、(例えば、エサキセレノンもしくはXL-550)と併用され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている化合物1の結晶性形態または結晶性塩形態は、本明細書に開示されている疾患、例えば、がんの処置のためにポラツズマブベドチンと併用され得る。
標識化合物及びアッセイ方法
別の態様は、in vitro及びin vivoの両方において、ヒトを含めた組織サンプルにおけるTAMキナーゼを局在化及び定量化するために、また、標識化合物の結合を阻害することによってTAMキナーゼリガンドを同定するために、画像化技術においてだけでなく、アッセイにおいても有用である、本発明の標識結晶性形態または結晶性塩形態(放射性標識、蛍光標識など)に関する。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含むTAMキナーゼアッセイを含む。
別の態様は、in vitro及びin vivoの両方において、ヒトを含めた組織サンプルにおけるTAMキナーゼを局在化及び定量化するために、また、標識化合物の結合を阻害することによってTAMキナーゼリガンドを同定するために、画像化技術においてだけでなく、アッセイにおいても有用である、本発明の標識結晶性形態または結晶性塩形態(放射性標識、蛍光標識など)に関する。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含むTAMキナーゼアッセイを含む。
本発明は、本発明の同位体標識結晶性形態または結晶性塩形態をさらに含む。「アイソトープ的」または「放射性標識」化合物は、本発明の結晶性形態または結晶性塩形態であり、1以上の原子は、典型的には自然界で見られる(すなわち、自然発生する)原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられまたは置換されている。本発明の結晶性形態または結晶性塩形態に組み込まれ得る好適な放射性核種として、限定されないが、2H(ジュウテリウムのDとしても記される)、3H(トリチウムのTとしても記される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I、及び131Iが挙げられる。即時放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、当該放射性標識化合物の特定の適用に依る。例えば、in vitro金属プロテアーゼ標識及び競合アッセイでは、3H、14C、82Br、125I、131I、または35Sを組み込む化合物が一般に最も有用である。放射性イメージング用途では、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br、または77Brが一般に最も有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている結晶性形態または結晶性塩形態であって、1以上の水素がジュウテリウムによって置き換えられており、例えば、水素が炭素原子に結合している。かかる化合物は、代謝への増加した耐性を示し、そのため、哺乳動物、特に、ヒトに投与されたときに任意の化合物の半減期を増加させるのに有用である。
「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも1の放射性核種を組み込んだ化合物であることが理解される。いくつかの実施形態において、放射性核種は、3H、14C、125I、35S、及び82Brからなる群から選択される。
本発明は、放射性同位体を本発明の結晶性形態または結晶性塩形態に組み込むための合成方法をさらに含み得る。放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、当該分野において周知であり、当業者は、本発明の化合物に適用可能な方法を容易に認識するであろう。
本発明の標識化合物は、化合物を同定/評価するスクリーニングアッセイにおいて使用され得る。例えば、標識されている新たに合成または同定される化合物(すなわち、試験化合物)は、TAMキナーゼと接触したときのその濃度変化を、標識の追跡を通してモニタリングすることによって、TAMに結合する能力について評価され得る。例えば、試験化合物(標識されている)は、TAMキナーゼ(すなわち、基準化合物)に結合することが知られている別の化合物の結合を低減する能力について評価され得る。したがって、TAMキナーゼへの結合に関して試験化合物が基準化合物と競合する能力は、結合親和性に直接相関する。逆に、いくつかの他のスクリーニングアッセイにおいて、基準化合物が標識されており、試験化合物が標識されていない。したがって、標識基準化合物の濃度が、基準化合物と試験化合物との間の競合を評価するためにモニタリングされ、これにより、試験化合物の相対的な結合親和性が解明される。
調製及び例
一般の実験手順
水性スラリー実験:水性溶解度が1mg/mL未満であることが決定された化合物1の塩を20mLの水中、周囲温度で1日間スラリー化した。固体を次いで真空濾過によって収集し、XRPDによって分析した。
破砕冷却(CC):化合物1及び種々の対イオンの濃縮溶液をMeOH中高温で撹拌しながら調製した。高温溶液を含むキャップ付バイアルを冷凍機(約-20℃)に移し、迅速に冷却した。形成された固体を収集した。固体が存在しなければ、さらなる結晶化技術を用いた。
破砕沈殿(CP):化合物1及びコフォーマーの透明な溶液を種々の溶媒中RTで調製した。固体が溶液中で破砕するまで穏やかに撹拌しながら、種々の貧溶媒のアリコートを溶液にゆっくり添加した。混合物を特定の期間にわたって撹拌させた。形成された固体を陽圧濾過によって収集した。
急速冷却(FC):化合物1及び種々の対イオンの濃縮溶液をアセトンまたはMeOH中高温で撹拌しながら調製した。高温溶液を含むキャップ付バイアルを周囲温度でベンチトップに移した。形成された固体を収集した。固体が存在しなければ、さらなる結晶化技術を用いた。
急速蒸発(FE):化合物1及びコフォーマーの透明な溶液を種々の溶媒中で調製した。バイアルのキャップをしないまま放置し、溶媒を周囲条件で蒸発させた。
相互変換スラリー:化合物1形態Aのスラリーを、溶解されていない固体が存在するように周囲条件で所与の溶媒系に十分な固体を添加することによって調製した。混合物を次いで長期間にわたってかき混ぜ、確実に飽和させた。目的の形態の固体を、次いで、溶解されていない固体が存在するように(0.2μmナイロンフィルタを通して濾過した)飽和溶液のアリコートに添加した。混合物を次いで周囲温度で長期間にわたってかき混ぜ、固体を単離した。
単離技術:一般に、固体の単離の前に、非周囲条件サンプルをそれぞれ温度コントロールデバイスから取り出して周囲温度での平衡を最小にした後、迅速に固体を単離した。
液体相のデカント:溶液系結晶化技術から単離した固体のいくらかを、懸濁液を(必要
に応じて)遠心分離して液体相を廃棄し、湿気のある固体を放置することによって収集した。固体を、本明細書において「分析湿潤物」と特定されていない限り、手短に乾燥した(例えば、空気乾燥または窒素下で乾燥した)。
に応じて)遠心分離して液体相を廃棄し、湿気のある固体を放置することによって収集した。固体を、本明細書において「分析湿潤物」と特定されていない限り、手短に乾燥した(例えば、空気乾燥または窒素下で乾燥した)。
陽圧濾過:固体を、シリンジ及びSwinnexフィルタホルダアセンブリを通してスラリーをプレスすることによって0.2μmナイロンまたはPTFEフィルタにおいて収集した。一般に、固体を、フィルタ上に20mLシリンジの空気を吹くことによって手短に乾燥した。本明細書において「分析湿潤物」と表記されているとき、固体を母液によって湿気のある状態で放置した。いくつかのサンプルを、分析の前に穏やかな窒素ガスストリーム下で加えて手短に乾燥した。
真空濾過:固体を真空濾過によって紙またはナイロンフィルタにおいて収集し、減圧下でフィルタにおいて空気乾燥した後、バイアルに移した。
反応結晶化(RC):化合物1及び種々のコフォーマーの混合物を高温のアセトンスラリー中で合わせ、コフォーマーのモル濃度がAPIよりも2倍大きくなるようにした。溶液を所与の期間撹拌した。透明な溶液が観察されたとき、さらなる結晶化技術を用いた。
安定性試験:種々の化合物1塩を75%RHチャンバ内のオープンバイアルに入れた(飽和塩化ナトリウム溶液)。RHチャンバを40℃のオーブンにおいて15~16日間置いた。サンプルを持続期間の最後にPLM及びXRPDによって分析した。
緩徐冷却(SC):化合物1及び種々のコフォーマーの濃縮溶液を、様々な溶媒中、高温で撹拌しながら調製した。バイアルを、加熱されたサンプルブロックにおいてキャップをし、ホットプレートをオフにして、バイアルを、加熱されたバイアルブロックにおいて周囲温度まで徐々に冷却させた。透明な溶液を、周囲温度への冷却の際に、冷蔵機(5~7℃)及び/または冷凍機(約-20℃)においてさらに冷却した。固体が存在しなければ、さらなる結晶化技術を用いた。
緩徐蒸発:溶液をかき混ぜながら種々の溶媒中で調製し、典型的には、0.2μmナイロンまたはPTFEフィルタを通して濾過した。各溶液を、別途記述されない限り、周囲条件において、(例えば、緩くキャップをしたまたは有孔アルミニウム箔で覆った)カバーしたバイアルから蒸発させた。溶液を、部分蒸発(残存する少量の溶媒を含んで存在している固体)と表記されていない限り蒸発乾固させ、この場合、固体を本明細書に記載されているように単離した。
溶解度の概算:種々の溶媒のアリコートを、目視観察によって判断される、完全な溶解が達成されるまで、記述した温度においてかき混ぜ(典型的には超音波処理)ながら、測定量の化合物1に添加した。第1アリコートの添加後に溶解が生じたら、値を「>」として報告する。溶解が生じなかったら、値を「<」として報告する。
水性溶解度の概算:水のアリコートを、測定した量の種々の化合物1に、超音波処理しながら添加した。
スラリー実験:化合物1及び種々のコフォーマーの飽和溶液を様々な溶媒及び溶媒混合物中で調製した。混合物を、周囲温度及び高温において、記述した持続期間にわたって撹拌した。固体を記述した技術によって収集し、適切な場合にはさらなる結晶化技術を用いた。
真空オーブンでの脱溶媒和:種々の分析方法において溶媒和されていることが決定され
た化合物1の塩に、脱溶媒和を試みた。サンプルを周囲温度から80℃の範囲の温度で所与の期間にわたって真空オーブンに置いた。サンプルをXRPD及び/またはTGAによって分析して、脱溶媒和の成功を決定した。
た化合物1の塩に、脱溶媒和を試みた。サンプルを周囲温度から80℃の範囲の温度で所与の期間にわたって真空オーブンに置いた。サンプルをXRPD及び/またはTGAによって分析して、脱溶媒和の成功を決定した。
蒸気拡散:濃縮溶液を種々の溶媒において調製し、典型的には、0.2μmナイロンまたはPTFEフィルタを通して濾過した。濾過した溶液を小さいバイアルに分注し、これを次いで、貧溶媒を含む、より大きいバイアル内に置いた。小さいバイアルはキャップをしないまま放置し、より大きいバイアルはキャップをして、蒸気拡散を生じさせた。存在する任意の固体を本明細書に記載されているように単離した。
蒸気応力の印加:選択固体を小さいバイアルに移し、次いで、これを、溶媒を含む、より大きいバイアル内に置いた。小さいバイアルはキャップをしないまま放置し、より大きいバイアルはキャップをして、記述した温度において、蒸気応力の印加を生じさせた。
コフォーマーは、化合物1と会合している、本明細書に開示されている1以上の薬学的に許容可能な塩基及び/または薬学的に許容可能な酸を意味する。例示的なコフォーマーは、本明細書において使用されているとき、フマル酸、HCl、及びリン酸を含む。
機器測定技術
示差走査熱量測定(DSC):DSCを、Mettler-Toledo DSC3+示差走査熱量計を使用して実施した。温度較正を、アダマンタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、及び亜鉛を使用して実施した。サンプルを、密封されたまたは開放されたアルミニウムDSCパンに置き、重量を正確に記録した。サンプルパンとして構成されている秤量したアルミニウムパンをセルの参照側に置いた。サンプルを10℃/分のランプ速度で-30から250℃まで分析した。サーモグラムを参照温度によってプロットしたが(x軸)、結果はサンプル温度によって報告する。
動的蒸気収着(DVS)
a.VTI:自動蒸気収着(VS)データをVTI SGA-100蒸気収着分析器において収集した。NaCl及びPVPを較正基準として使用した。サンプルを分析の前に乾燥した。収着及び脱着データを、窒素パージ下、10%RH増分で5%から95%RHまでの範囲にわたって収集した。分析に使用した平衡基準は、3時間の最大平衡時間を用いて、5分で0.0100%未満の重量変化であった。サンプルの初期水分含量についてはデータを補正しなかった。
b.Intrinsic:自動蒸気収着(VS)データをSurface Measurement System DVS Intrinsic機器において収集した。サンプルを分析の前に乾燥させなかった。収着及び脱着データを、窒素パージ下、10%RH増分で5%から95%RHまでの範囲にわたって収集した。分析に使用した平衡基準は、3時間の最大平衡時間を用いて、5分で0.0100%未満の重量変化であった。サンプルの初期水分含量についてはデータを補正しなかった。
ホットステージ顕微鏡法(HSM):ホットステージ顕微鏡法を、SPOT Insight(商標)カラーデジタルカメラを具備したLeica DM LP顕微鏡に取り付けられたLinkamホットステージ(FTIR600)を使用して実施した。温度較正を、USP融点基準を使用して実施した。サンプルをカバーガラスに置き、第2カバーガラスをサンプルの頂部に置いた。ステージを加熱するにしたがい、各サンプルを、直交偏光子及び一次赤色補正器と共に20x対物レンズを使用して目視観察した。画像を、SP
OTソフトウェア(バージョン4.5.9)を使用して捕捉した。
OTソフトウェア(バージョン4.5.9)を使用して捕捉した。
光学顕微鏡法:サンプルを、直交偏光子を有するMoticもしくはWolfe光学顕微鏡下で、または、直交偏光子を有する一次赤色補正器を有するLeica実体顕微鏡下で観察した。
pKa及びlogPの決定:pKa及びlogPの決定を、英国イーストサセックス州におけるPion Inc./Sirius Analytical Instruments Ltd.によって実施した。
溶液のプロトン核磁気共鳴分光学(1HNMR):溶液の1H NMRスペクトルをSpectral Data Services of Champaign,ILによって取得した。サンプルを、およそ5~10mgのサンプルをDMSO-d6に溶解することによって調製した。データ取得パラメータを、この報告のデータセクションにおいて各スペクトルの第1ページに表示している。
熱重量分析(TGA):熱重量分析を、Mettler Toledo TGA/DSC3+分析器を使用して実施した。温度較正を、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、及び亜鉛を使用して実施した。サンプルをアルミニウムパンに置いた。開放パンをTG炉内に挿入した。炉を窒素下で加熱した。各サンプルを、2、5、または10℃/分のランプ速度で周囲温度から350℃まで加熱した。サーモグラムを参照温度によってプロットしたが(x軸)、結果はサンプル温度によって報告した。
X線粉末回折(XRPD)
a.反射:XRPDパターンを、室温で(298ケルビン)、ロング高精度焦点源及びニッケルフィルタを使用し作製される入射ビームCu Kα放射線を用い、PANalytical X’Pert PRO MPD回折計により収集した。回折計は、対称Bragg-Brentano幾何学を用いて構成されたものであった。分析前に、ケイ素試料(NIST SRM 640e)を分析し、Si111ピークの観察された位置がNIST-認定位置と一致することを検証した。サンプルの試料をウェルに充填した。散乱線除去スリット(SS)を使用し、空気により生じるバックグラウンドを最小にした。入射ビーム及び回折ビームのためのソーラースリットを使用し、軸発散からの広がりを最小にした。回折パターンを、サンプルから240mmに位置する走査位置検知型検出器(X’Celerator)、及びData Collectorソフトウェアバージョン2.2bを使用し、収集した。各パターンに関するデータ取得パラメータを、発散スリット(DS)及び入射ビームSSを含めた本報告のデータセクションにおいて画像の上方に表示する。
b.透過:XRPDパターンを、室温で(298ケルビン)、Optixロング高精度焦点源を使用し作製される入射ビームCu放射線を用い、PANalytical X’Pert PRO MPD 回折計により収集した。楕円傾斜多層ミラーを使用して、試料を通してかつ検出器上にCu Kα X線の焦点を合わせた。分析前に、ケイ素試料(NIST SRM 640e)を分析し、Si111ピークの観察された位置がNIST-認定位置と一致することを検証した。サンプルの試料を3μmの厚さの薄膜の間に挟み、透過配置において解析した。ビームストップ、短い散乱線除去エクステンション、及び散乱線除去ナイフエッジを使用して、空気により生じるバックグラウンドを最小にした。入射ビーム及び回折ビームのためのソーラースリットを使用し、軸発散からの広がりを最小にした。回折パターンを、試料から240mmに位置する走査位置検知型検出器(X’Celerator)、及びData Collectorソフトウェアバージョン2.
2bを使用し、収集した。各パターンに関するデータ取得パラメータを、ミラーの前に発散スリット(DS)を含めた本報告のデータセクションにおいて画像の上方に表示する。
2bを使用し、収集した。各パターンに関するデータ取得パラメータを、ミラーの前に発散スリット(DS)を含めた本報告のデータセクションにおいて画像の上方に表示する。
XRPD指数付け
指数付け及び構造の精緻化は、計算機により試験する。所与の指数付けされているXRPDパターンを参照する図内で、バーによってマーキングした、許容されるピーク位置と、観察されたピークとの間の一致は、一貫した単位格子の決定を示している。パターンの指数付けの成功は、別途記述されない限り、サンプルが主に単結晶相から構成されていることを示している。割り当てられた消滅記号、単位格子パラメータ、及び導出量と合致する空間群を表形式化している。
調製例1:化合物1の合成
ステップ1:N-(4-フルオロフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(4):
化合物2(10g、44.80mmol、1当量)及び化合物3(5.87g、53.8mmol、1.2当量)のジメチルアセトアミド(DMA)(60mL)中の溶液に、3-(エチルイミノメチレンアミノ)-N,N-ジメチル-プロパン-1-アミン塩酸塩(EDCI)(10.31g、53.8mmol、1.2当量)を添加した。反応が完了するまで混合物を20℃で激しく撹拌した。混合物を水性(aq)飽和NaHCO3(400mL)中に注ぎ、EtOAc(4×100mL)によって抽出した。合わせた有機相を水性飽和NaCl(100mL)で洗浄し、無水(anhyd)Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。化合物4(21g、粗製)(50%純度)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.16(br s,1H),9.72(br s,1H),7.61(dd,2H),7.34(d,2H),7.13(t,2H)6.68(d,2H),1.42(s,4H);C17H15FN2O3に対するMS(EI)、実測値314.9(MH+).
ステップ2:4-[4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパン-カルボニル]アミノ]フェノキシ]-7-メトキシキノリン-6-カルボン酸メチル(6):
化合物4(5.99g、9.5mmol、1.2当量)、化合物5(2g、8.0mm
ol、1.0当量)、Pd(OAc)2(89mg、397.4μmol、0.05当量)、rac-2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(TrixiePhos、316.71mg、794.7μmol、0.1当量)及びK3PO4(2.53g、11.9mmol、1.5当量)のアニソール(50mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、110℃で2時間(h)撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製した(1:1 石油エーテル:EtOAc~20:1 EtOAc:MeOH)。化合物6を得た(2.6g、61.8%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.38(s,1H),8.80(s,1H),8.63(d,2H),7.64(d,2H),7.54-7.41(m,3H),7.18(d,2H),7.09-7.01(m,2H),6.43(d,1H),4.05(s,3H),3.97(s,3H),1.78-1.72(m,2H),1.69-1.63(m,2H);C29H24FN3O6に対するMS(EI)、実測値530.0(MH+)。
ol、1.0当量)、Pd(OAc)2(89mg、397.4μmol、0.05当量)、rac-2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(TrixiePhos、316.71mg、794.7μmol、0.1当量)及びK3PO4(2.53g、11.9mmol、1.5当量)のアニソール(50mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、110℃で2時間(h)撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製した(1:1 石油エーテル:EtOAc~20:1 EtOAc:MeOH)。化合物6を得た(2.6g、61.8%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.38(s,1H),8.80(s,1H),8.63(d,2H),7.64(d,2H),7.54-7.41(m,3H),7.18(d,2H),7.09-7.01(m,2H),6.43(d,1H),4.05(s,3H),3.97(s,3H),1.78-1.72(m,2H),1.69-1.63(m,2H);C29H24FN3O6に対するMS(EI)、実測値530.0(MH+)。
ステップ3:4-[4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパン-カルボニル]アミノ]フェノキシ]-7-メトキシキノリン-6-カルボン酸(7)
化合物6(1.8g、3.4mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(THF)(15mL)及びMeOH(15mL)中の溶液に、2M水性NaOH(7mL、4.1当量)を添加した。混合物を6~13℃で4時間撹拌した。混合物を1M水性HClによっておよそ8のpHに調整し、濃縮して溶媒を除去した。水(50mL)を添加し、混合物を1M水性HClによっておよそ6のpHに調整した。得られた沈殿物を濾過し、水(2×10mL)で洗浄し、真空下で乾燥した。化合物7を得た(1.7g、97.0%の収率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.22(s,1H),10.08(s,1H),8.65(d,1H),8.48(s,1H),7.77(d,2H),7.64(dd,2H)7.47(s,1H),7.25(d,2H),7.15(t,2H),6.45(d,1H),3.96(s,3H),1.47(s,4H);C28H22FN3O6に対するMS(EI)、実測値516.1(MH+)。
ステップ4:1-N’-(4-フルオロフェニル)-1-N-[4-[7-メトキシ-6-(メチルカルバモイル)キノリン-4-イル]オキシフェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(1)
化合物7(300mg、582.0μmol、1当量)、HATU(332mg、87
3.2μmol、1.5当量)、及びDIEA(301mg、2.3mmol、406μL、4当量)のDMF(10mL)中の溶液を6~10℃で1時間撹拌した。メタンアミン塩酸塩(79mg、1.2mmol、2.0当量)を添加し、混合物を6~10℃で17時間撹拌した。混合物を濾過し、得られた濾液を分取HPLCによって精製した(カラム:Waters Xbridge 150mm*25mm*5μm、勾配:10mM水性NH4HCO3中33~63%のアセトニトリル、流量:25mL/分)。化合物1を得た(105.4mg、34.3%の収率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.20(s,1H),10.06(s,1H),8.65(d,1H),8.61(s,1H),8.42-8.33(m,1H),7.77(d,2H),7.68-7.61(m,2H),7.51(s,1H),7.25(d,2H),7.19-7.11(m,2H),6.46(d,1H),4.02(s,3H),2.84d,3H)1.47(s,4H);C29H25FN4O5に対するMS(EI)、実測値529.1(MH+)。
3.2μmol、1.5当量)、及びDIEA(301mg、2.3mmol、406μL、4当量)のDMF(10mL)中の溶液を6~10℃で1時間撹拌した。メタンアミン塩酸塩(79mg、1.2mmol、2.0当量)を添加し、混合物を6~10℃で17時間撹拌した。混合物を濾過し、得られた濾液を分取HPLCによって精製した(カラム:Waters Xbridge 150mm*25mm*5μm、勾配:10mM水性NH4HCO3中33~63%のアセトニトリル、流量:25mL/分)。化合物1を得た(105.4mg、34.3%の収率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.20(s,1H),10.06(s,1H),8.65(d,1H),8.61(s,1H),8.42-8.33(m,1H),7.77(d,2H),7.68-7.61(m,2H),7.51(s,1H),7.25(d,2H),7.19-7.11(m,2H),6.46(d,1H),4.02(s,3H),2.84d,3H)1.47(s,4H);C29H25FN4O5に対するMS(EI)、実測値529.1(MH+)。
実施例1:化合物1フマル酸塩形態Aの調製
アセトン中のフマル酸(1当量)を化合物1(1当量)の遊離塩基に添加し、得られた赤色がかったスラリーを約50℃で4日間撹拌した。スラリーを次いでRTまでSCを行い、追加で1日撹拌して、桃色スラリーを得た。固体を次いで陽圧濾過によって除去して、フマル酸塩形態A及び遊離塩基形態Aの混合物を得た。
実施例2:化合物1ヘミフマル酸塩形態Bの調製
アセトン中のフマル酸(2当量)を化合物1(1当量)の遊離塩基に添加し、得られた赤色がかったスラリーを約50℃で6日間撹拌して、結果としてオフホワイトのスラリーを得た。固体を次いで高温溶液の陽圧濾過によって除去して、ヘミフマル酸塩形態Bを得た。
実施例3:化合物1HCl形態Aの調製
1当量のHClを、THF中の化合物1の遊離塩基に添加し、得られた暗い赤色がかったスラリーをRTで3日間撹拌して、結果として濃厚なオフホワイトのスラリーを得た。固体を次いで陽圧濾過によって除去して、HCl形態Aを得た。
実施例4:化合物1HCl形態Bの調製
1当量のHClを、クロロホルム中の化合物1の遊離塩基に添加し、得られた赤色がかったスラリーを約50℃で3日間撹拌して、結果として淡桃色スラリーを得た。固体を次いで陽圧濾過によって除去して、HCl形態Bを得た。
実施例5:化合物1HCl形態Cの調製
1当量のHClを、約60℃の温度でメタノール中の化合物1の遊離塩基に添加して、黄色がかったスラリーを結果として生じた。溶液を次いで約-20℃までCCを行い、約2日間低温に保ち、透明な橙色溶液を得た。部分的なFEにより、透明な赤色溶液を得、次いで、4体積の貧溶媒MTBEを添加し、溶液をRTで1日間撹拌して、陽圧濾過によって分離された、オフホワイトの固体の化合物1HCl形態Cを得た。
実施例6:化合物1HCl形態Dの調製
2当量のHClを約50℃で化合物1の遊離塩基に添加し、得られた桃色スラリーを50℃で5日間撹拌した。固体の化合物1HCl形態Dを陽圧濾過によって分離した。
実施例7:化合物1形態Aの調製
化合物1形態Aは、恐らくは、化合物1の遊離塩基の最も熱力学的に安定な結晶性形態である。したがって、複数の手順により、この形態の形成に至る。化合物1形態Aを得るための可能な手順のいくつかのリストを表17に列挙する。表17におけるこのリストは、排他的ではなく、実際には、恐らくは、この形態を生成する多くのさらなる手順が存在する。
表17:化合物1形態Aを製造するための選択された手段
実施例8:化合物1形態Bの調製
化合物1をAcOHに溶解し、ジエチルエーテルを貧溶媒として用いてVDによって結晶化した。
実施例9:化合物1形態Cの調製
化合物1をHFIPAに溶解し、MTBEを貧溶媒として用いてCPによって結晶化し
た。
た。
実施例10:化合物1形態Dの調製
化合物1をメタノールに溶解し、CCによって結晶化した。混合物を次いで2~8℃でスラリー化し、形態Dを得た。
実施例11:化合物1形態Eの調製
方法A:化合物1をTHFに溶解し、CCによって結晶化した。
方法B:化合物1を90:10のTHF:水に溶解し、CPによって沈殿させた。
実施例12:化合物1形態Fの調製
方法A:化合物1をクロロホルムに溶解し、SEによって結晶化した。
方法B:化合物1をクロロホルム中でスラリー化した。
実施例13:化合物1形態Gの調製
化合物1をクロロホルムに溶解し、混合物を冷凍機に置くことによって結晶化した。
実施例14:化合物1形態Hの調製
形態Hを、DCMを用いたアモルファス化合物1のVSによって得た。
実施例15:化合物1形態Kの調製
化合物1形態Kを、クロロホルム溶媒和物である形態Fまたは形態Gの脱溶媒和によって作製した。
実施例16:化合物1形態Oの調製
化合物1形態Oを、TFE含有溶媒系中の種々の対イオンとの塩となる際に見出した。これは、恐らくはTFE溶媒和物である。
実施例17:化合物1リン酸塩形態Aの調製
1モル当量のリン酸をクロロホルム中の化合物1のスラリーに添加し、次いで、得られた混合物を約50℃で3日間撹拌した。生成物を陽圧濾過によって単離した。
実施例18:化合物1形態Iの調製
90:10のTHF/水の混合物中の化合物1を、ヘプタンを用いて破砕沈殿させ、次いで、凍結温度で7日間撹拌した。
実施例19:化合物1形態Jの調製
化合物1をアセトン中で14日間撹拌した。
実施例20:化合物1形態Lの調製
化合物1をクロロホルム中で14日間スラリー化した。
実施例21:化合物1形態Mの調製
約77℃で1日間の真空中での化合物1形態Eの脱水。
実施例22:化合物1形態Nの調製
化合物1を70:30のTFE/MTBE混合物中、室温で7日間撹拌した。
他の実施形態
上記の開示を、明確さ及び理解の目的で、図示及び例によっていくらか詳細に記載した。本発明は、種々の具体的かつ好ましい実施形態及び技術を参照して記載されている。しかし、多くの変形及び変更が本発明の精神及び範囲内でありながらなされ得ることが理解されるべきである。添付の特許請求の範囲内で変化及び変更が実施され得ることが当業者には明らかである。そのため、上記の詳細な説明は、説明的であって、制限的ではないことが意図されることが理解されるべきである。
上記の開示を、明確さ及び理解の目的で、図示及び例によっていくらか詳細に記載した。本発明は、種々の具体的かつ好ましい実施形態及び技術を参照して記載されている。しかし、多くの変形及び変更が本発明の精神及び範囲内でありながらなされ得ることが理解されるべきである。添付の特許請求の範囲内で変化及び変更が実施され得ることが当業者には明らかである。そのため、上記の詳細な説明は、説明的であって、制限的ではないことが意図されることが理解されるべきである。
本発明の範囲は、したがって、上記の詳細な説明を参照して決定されるべきではなく、代わりに、以下の添付の特許請求の範囲を参照して、かかる特許請求の範囲によって権利が与えられるものと等価の全範囲に沿って決定されるべきである。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
化合物1
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態。
(項目2)
前記化合物1の結晶性固体形態が、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態K、形態O、または形態Qとして特徴付けられる、項目1に記載の結晶性固体形態。
(項目3)
化合物1形態Aとして特徴付けられる、項目2に記載の結晶性固体形態。
(項目4)
前記化合物1形態Aが、2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、5.48、9.93、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、12.25、12.62、14.33、14.67、15.33、16.02、16.51、16.77、18.07、19.09、19.34、19.60、20.00、20.46、20.85、21.45、21.55、21.76、22.16、22.35、22.58、22.87、23.79、24.11、24.29、24.35、24.87、25.42、25.81、26.09、26.72、27.04、27.44、27.77、27.98、28.1
9、及び28.56から選択される、項目2~3のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目5)
前記化合物1形態Aが、2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、14.33、18.07、19.09、20.00、22.58、24.87、及び28.19から選択される、項目2~4のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目6)
前記化合物1形態Aが、2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、14.33、18.07、19.09、20.00、22.58、24.87、及び28.19である、項目2~5のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目7)
前記化合物1形態Aが、2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、5.48、9.93、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、12.25、12.62、14.33、14.67、15.33、16.02、16.51、16.77、18.07、19.09、19.34、19.60、20.00、20.46、20.85、21.45、21.55、21.76、22.16、22.35、22.58、22.87、23.79、24.11、24.29、24.35、24.87、25.42、25.81、26.09、26.72、27.04、27.44、27.77、27.98、28.19、及び28.56である、項目2~6のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目8)
前記化合物1形態Aが、DSCサーモグラムにおける200℃超の開始温度を有する吸熱によって特徴付けられる、項目2~7のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目9)
前記化合物1形態Aが、TGAサーモグラムにおける200℃超の温度での重量損失によって特徴付けられる、項目2~8のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目10)
前記化合物1形態Aが、5%の相対湿度の環境~95%の相対湿度の環境で採取されるとき、DVS分析によって求められる約0.8~約1.0wt%の重量増加によって特徴付けられる、項目2~9のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目11)
化合物1形態Bとして特徴付けられる、項目2に記載の結晶性固体形態。
(項目12)
前記化合物1形態Bが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、9.58、10.49、11.27、12.10、13.26、13.52、15.15、及び16.69から選択される、項目11に記載の結晶性固体形態。
(項目13)
前記化合物1形態Bが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、10.49、12.10、13.26、及び13.52から選択される、項目11~12のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目14)
前記化合物1形態Bが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、10.49、12.10、13.26、及び13.52である、項目11~13のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目15)
前記化合物1形態Bが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、9.58、10.49、11.27、12.10、13.26、13.52、15.15、及び16.69である、項目11~14のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目16)
前記化合物1形態Bが、TGAサーモグラムにおける、38~92℃の温度間での約0.3wt%の第1重量損失、及び、92~188℃の温度間での約11.2wt%の第2重量損失によって特徴付けられる、項目11~15のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目17)
化合物1形態Cとして特徴付けられる、項目2に記載の結晶性固体形態。
(項目18)
前記化合物1形態Cが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、3.89、7.95、9.31、10.54、12.96、16.61、17.64、及び20.47から選択される、項目17に記載の結晶性固体形態。
(項目19)
前記化合物1形態Cが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、3.89、7.95、9.31、及び17.64から選択される、項目17~18のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目20)
前記化合物1形態Cが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、3.89、7.95、9.31、及び17.64である、項目17~19のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目21)
前記化合物1形態Cが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、3.89、7.95、9.31、10.54、12.96、16.61、17.64、及び20.47である、項目17~20のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目22)
前記化合物1形態Cが、TGAサーモグラムにおける、40~75℃の温度間での約0.4wt%の第1重量損失、75~154℃の温度間での約13.8wt%の第2重量損失、及び、190~220℃の温度間での約1.9wt%の第3重量損失によって特徴付けられる、項目17~21のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目23)
化合物1形態Dとして特徴付けられる、項目2に記載の結晶性固体形態。
(項目24)
前記化合物1形態Dが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、5.43、7.00、10.21、18.96、23.62、24.99、26.62、27.10、及び29.64から選択される、項目23に記載の結晶性固体形態。
(項目25)
前記化合物1形態Dが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、5.43、7.00、10.21、及び29.64から選択される、項目23~24のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目26)
前記化合物1形態Dが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下
のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、5.43、7.00、10.21、及び29.64である、項目23~25のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目27)
前記化合物1形態Dが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、5.43、7.00、10.21、18.96、23.62、24.99、26.62、27.10、及び29.64である、項目23~26のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目28)
前記化合物1形態Dが、TGAサーモグラムにおける38~130℃の温度間での約13.5wt%の重量損失によって特徴付けられる、項目23~27のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目29)
化合物1形態Eとして特徴付けられる、項目2に記載の結晶性固体形態。
(項目30)
前記化合物1形態Eが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、6.13、9.77、10.37、13.73、14.79、26.37、29.12、及び29.95から選択される、項目29に記載の結晶性固体形態。
(項目31)
前記化合物1形態Eが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、10.37、14.79、26.37、及び29.95から選択される、項目29~30のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目32)
前記化合物1形態Eが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、10.37、14.79、26.37、及び29.95である、項目29~31のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。(項目33)
前記化合物1形態Eが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.13、9.77、10.37、13.73、14.79、26.37、29.12、及び29.95である、項目29~32のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目34)
前記化合物1形態Eが、TGAサーモグラムにおける60~130℃の温度間での約8.2wt%の重量損失によって特徴付けられる、項目29~33のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目35)
化合物1形態Fとして特徴付けられる、項目2に記載の結晶性固体形態。
(項目36)
前記化合物1形態Fが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、7.44、8.56、13.65、16.27、19.25、25.93、29.2及び29.9から選択される、項目35に記載の結晶性固体形態。
(項目37)
前記化合物1形態Fが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、7.44、8.56、13.65、及び29.9から選択される、項目35~36のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目38)
前記化合物1形態Fが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下
のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、7.44、8.56、13.65、及び29.9である、項目35~37のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目39)
前記化合物1形態Fが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、7.44、8.56、13.65、16.27、19.25、25.93、29.2及び29.9である、項目35~38のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目40)
前記化合物1形態Fが、TGAサーモグラムにおける、38~77℃の温度間での約0.1wt%の第1重量損失、及び、77~178℃の温度間での約14.4wt%の第2重量損失によって特徴付けられる、項目35~39のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目41)
化合物1形態Gとして特徴付けられる、項目2に記載の結晶性固体形態。
(項目42)
前記化合物1形態Gが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、6.71、9.47、14.40、17.04、17.85、21.10、30.3、及び30.7から選択される、項目41に記載の結晶性固体形態。
(項目43)
前記化合物1形態Gが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、6.71、9.47、30.3、及び30.7から選択される、項目41~42のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目44)
前記化合物1形態Gが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.71、9.47、30.3、及び30.7である、項目41~43のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目45)
前記化合物1形態Gが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.71、9.47、14.40、17.04、17.85、21.10、30.3、及び30.7である、項目41~44のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目46)
前記化合物1形態Gが、TGAサーモグラムにおける40~165℃の温度間での約20.8wt%の重量損失によって特徴付けられる、項目41~45のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目47)
化合物1形態Hとして特徴付けられる、項目2に記載の結晶性固体形態。
(項目48)
前記化合物1形態Hが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、6.30、11.42、11.73、17.52、18.01、18.56、21.95、及び25.69から選択される、項目47に記載の結晶性固体形態。
(項目49)
前記化合物1形態Hが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、6.30、17.52、18.56、及び25.69から選択される、項目47~48のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目50)
前記化合物1形態Hが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.30、17.52、18.56、及び25.69である、項目47~49のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目51)
前記化合物1形態Hが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.30、11.42、11.73、17.52、18.01、18.56、21.95、及び25.69である、項目47~50のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目52)
化合物1形態Kとして特徴付けられる、項目2に記載の結晶性固体形態。
(項目53)
前記化合物1形態Kが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、6.39、8.10、11.53、19.89、21.11、22.34、24.50、及び26.42から選択される、項目52に記載の結晶性固体形態。
(項目54)
前記化合物1形態Kが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、6.39、8.10、22.34、及び24.50から選択される、項目52~53のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目55)
前記化合物1形態Kが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.39、8.10、22.34、及び24.50である、項目52~54のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目56)
前記化合物1形態Kが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.39、8.10、11.53、19.89、21.11、22.34、24.50、及び26.42である、項目52~55のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目57)
前記化合物1形態Kが、DSCサーモグラムにおける約226℃の温度の開始を有する吸熱によって特徴付けられる、項目52~56のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。(項目58)
前記化合物1形態Kが、TGAサーモグラムにおける40~180℃の温度間での約0.2wt%の重量損失によって特徴付けられる、項目52~57のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目59)
化合物1形態Oとして特徴付けられる、項目2に記載の結晶性固体形態。
(項目60)
前記化合物1形態Oが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、6.10、9.01、14.92、17.14、17.58、23.96、25.62、及び27.96から選択される、項目59に記載の結晶性固体形態。
(項目61)
前記化合物1形態Oが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、6.10、14.92、17.14、及び23.96から選択される、項目59~60のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目62)
前記化合物1形態Oが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下
のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.10、14.92、17.14、及び23.96である、項目59~61のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目63)
前記化合物1形態Oが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.10、9.01、14.92、17.14、17.58、23.96、25.62、及び27.96である、項目59~62のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目64)
化合物1形態Qとして特徴付けられる、項目2に記載の結晶性固体形態。
(項目65)
前記化合物1形態Qが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、6.11、8.61、9.06、9.74、15.69、16.07、20.04、及び24.01から選択される、項目64に記載の結晶性固体形態。
(項目66)
前記化合物1形態Qが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、8.61、9.74、16.07、及び20.04から選択される、項目64~65のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目67)
前記化合物1形態Qが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、8.61、9.74、16.07、及び20.04である、項目64~66のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目68)
前記化合物1形態Qが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.11、8.61、9.06、9.74、15.69、16.07、20.04、及び24.01である、項目64~67のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目69)
前記化合物1形態Qが、DSCサーモグラムにおける約194~195℃の温度の開始を有する吸熱によって特徴付けられる、項目64~68のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目70)
前記化合物1形態Qが、TGAサーモグラムにおける120~160℃の温度間での約11~12wt%の重量損失によって特徴付けられる、項目64~69のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目71)
構造
を有する化合物1またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性塩酸塩。
(項目72)
化合物1HCl形態A、化合物1HCl形態B、化合物1HCl形態C、または化合物1HCl形態Dとして特徴付けられる、項目71に記載の結晶性塩酸塩。
(項目73)
前記化合物1HCl形態Aが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、5.19、13.49、13.69、13.89、14.84、15.12、16.34、16.68、17.47、18.49、20.31、23.18、24.39、25.87、26.34、27.06、28.07、28.4、及び30.0から選択される、項目72に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目74)
前記化合物1HCl形態Aが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、13.49、17.47、18.49、及び30.0から選択される、項目72~73のいずれか一項に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目75)
前記化合物1HCl形態Aが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、13.49、17.47、18.49、及び30.0である、項目72~74のいずれか一項に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目76)
前記化合物1HCl形態Aが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、5.19、13.49、13.69、13.89、14.84、15.12、16.34、16.68、17.47、18.49、20.31、23.18、24.39、25.87、26.34、27.06、28.07、28.4、及び30.0である、項目72~75のいずれか一項に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目77)
化合物1HCl形態Bとして特徴付けられる、項目71または72に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目78)
前記化合物1HCl形態Bが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、9.72、15.89、16.63、17.37、18.32、19.51、21.04、21.30、21.81、23.40、24.76、26.20、及び27.71から選択される、項目77に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目79)
前記化合物1HCl形態Bが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、9.72、17.37、18.32、及び19.51から選択される、項目77~78のいずれか一項に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目80)
前記化合物1HCl形態Bが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、9.72、17.37、18.32、及び19.51である、項目77~79のいずれか一項に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目81)
前記化合物1HCl形態Bが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、9.72、15.89、16.63、17.37、18.32、19.51、21.04、21.30、21.81、23.40、24.76、26.20、及び27.71である、項目77~80のいず
れか一項に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目82)
化合物1HCl形態Cとして特徴付けられる、項目71または72に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目83)
前記化合物1HCl形態Cが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、2.5、3.0、4.3、6.2、7.3、7.8、及び29.5から選択される、項目82に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目84)
前記化合物1HCl形態Cが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、2.5、3.0、4.3、11.6、17.1、19.0、20.5、26.8、及び29.5から選択される、項目82~83のいずれか一項に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目85)
前記化合物1HCl形態Cが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、2.5、3.0、4.3、6.2、7.3、7.8、及び29.5である、項目82~84のいずれか一項に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目86)
前記化合物1HCl形態Cが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、2.5、3.0、4.3、6.2、7.3、7.8、8.8、11.6、17.1、19.0、20.5、26.8、及び29.5である、項目82~85のいずれか一項に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目87)
化合物1HCl形態Dとして特徴付けられる、項目71または72に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目88)
前記化合物1HCl形態Dが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、3.47、5.27、6.93、8.21、8.97、9.86、10.16、10.44、10.69、11.28、12.26、12.75、13.27、13.92、14.23、14.54、14.95、15.44、15.58、15.80、16.08、16.25、17.84、18.44、18.65、19.34、19.75、20.13、20.93、21.29、22.05、22.69、22.90、23.69、24.15、24.39、24.60、24.91、25.16、26.27、27.03、27.61、及び28.37から選択される、項目87に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目89)
前記化合物1HCl形態Dが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、3.47、5.27、10.16、10.69、12.26、14.54、14.95、17.84、20.93、21.29、22.05、22.69、22.90、23.69、24.91、及び25.16から選択される、項目87~88のいずれか一項に記載の結晶性塩酸塩形態。(項目90)
前記化合物1HCl形態Dが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、3.47、5.27、10.16、10.69、12.26、14.54、14.95、17.84、20.93、21.29、22.05、22.69、22.90、23.69、24.91、及び25.16である、項目87~89のいずれか一項に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目91)
前記化合物1HCl形態Dが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、3.47、5.27、6.93、8.21、8.97、9.86、10.16、10.44、10.69、11.28、12.26、12.75、13.27、13.92、14.23、14.54、14.95、15.44、15.58、15.80、16.08、16.25、17.84、18.44、18.65、19.34、19.75、20.13、20.93、21.29、22.05、22.69、22.90、23.69、24.15、24.39、24.60、24.91、25.16、26.27、27.03、27.61、及び28.37である、項目87~90のいずれか一項に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目92)
構造
を有する化合物1またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性フマル酸塩。
(項目93)
化合物1ヘミフマル酸塩形態Bとして特徴付けられる、項目92に記載の結晶性フマル酸塩。
(項目94)
2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、7.55、9.08、10.81、13.24、15.89、16.95、17.14、17.29、17.44、18.24、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、26.34、27.05、及び27.88から選択される、項目93に記載の化合物1ヘミフマル酸塩形態B。
(項目95)
2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、9.08、10.81、16.95、17.44、22.29、22.48、23.82、24.37、26.34、及び27.05から選択される、項目93~94のいずれか一項に記載の化合物1ヘミフマル酸塩形態B。
(項目96)
2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、9.08、10.81、16.95、17.44、22.29、22.48、23.82、24.37、26.34、及び27.05である、項目93~95のいずれか一項に記載の化合物1ヘミフマル酸塩形態B。
(項目97)
2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、7.55、9.08、10.81、13.24、15.89、16.95、17.14、17.29、17.44、18.24、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、26.34、27.05、及び27.88である、項目93~96のいずれか一項に記載の化合物1ヘミフマル酸塩形態B。(項目98)
DSCサーモグラムにおける約226℃の開始温度を有する吸熱によって特徴付けられる、項目93~97のいずれか一項に記載の化合物1ヘミフマル酸塩形態B。
(項目99)
TGAサーモグラムにおける約220℃の温度下での無視できる重量損失によって特徴付けられる、項目93~98のいずれか一項に記載の化合物1ヘミフマル酸塩形態B。
(項目100)
5%の相対湿度~95%の相対湿度とされる環境において、DVSによって測定される、約0.2wt%の重量増加によって特徴付けられる、項目93~99のいずれか一項に記載の化合物1ヘミフマル酸塩形態B。
(項目101)
構造
を有する化合物1またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性リン酸塩。
(項目102)
化合物1リン酸塩形態Aとして特徴付けられる、項目101に記載の結晶性リン酸塩。(項目103)
前記化合物1リン酸塩形態Aが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、6.3、6.8、10.5、12.7、13.8、16.1、17.3、18.1、18.8、19.4、20.3、20.9、21.2、22.1、23.2、24.7、27.4、27.8、及び28.5から選択される、項目102に記載の結晶性リン酸塩形態。
(項目104)
前記化合物1リン酸塩形態Aが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、6.3、6.8、13.8、16.1、19.4、20.3、23.2、及び24.7から選択される、項目102~103のいずれか一項に記載の結晶性リン酸塩形態。
(項目105)
前記化合物1リン酸塩形態Aが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.3、6.8、13.8、16.1、19.4、20.3、23.2、及び24.7である、項目102~104のいずれか一項に記載の結晶性リン酸塩形態。
(項目106)
前記化合物1リン酸塩形態Aが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.3、6.8、10.5、12.7、13.8、16.1、17.3、18.1、18.8、19.4、20.3、20.9、21.2、22.1、23.2、24.7、27.4、27.8、及び28.5である、項目102~105のいずれか一項に記載の結晶性リン酸塩形態。
(項目107)
化合物1
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態であって、以下:
(i)2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける1以上のピークにおいて、5.48、9.93、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、12.25、12.62、14.33、14.67、15.33、16.02、16.51、16.77、18.07、19.09、19.34、19.60、20.00、20.46、20.85、21.45、21.55、21.76、22.16、22.35、22.58、22.87、23.79、24.11、24.29、24.35、24.87、25.42、25.81、26.09、26.72、27.04、27.44、27.77、27.98、28.19、及び28.56から選択される、前記1以上のピーク;
(ii)DSCサーモグラムにおける200℃超の開始温度を有する吸熱;
(iii)TGAサーモグラムにおける200℃超の温度での重量損失;
(iv)5%の相対湿度の環境~95%の相対湿度の環境で採取されるとき、DVS分析によって求められる約0.8~約1.0wt%の重量増加;ならびに
(v)図55と実質的に同一の1H NMRスペクトル
のうちの少なくとも1によって特徴付けられる、前記結晶性固体形態。
(項目108)
形態Aを有する、項目107に記載の結晶性固体形態。
(項目109)
2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、14.33、18.07、19.09、20.00、22.58、24.87、及び28.19から選択される、項目108に記載の化合物1形態A。
(項目110)
2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、14.33、18.07、19.09、20.00、22.58、24.87、及び28.19である、項目107に記載の化合物1形態A。
(項目111)
2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、5.48、9.93、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、12.25、12.62、14.33、14.67、15.33、16.02、16.51、16.77、18.07、19.09、19.34、19.60、20.00、20.46、20.85、21.45、21.55、21.76、22.16、22.35、22.58、22.87、23.79、24.11、24.29、24.35、24.87、25.42、25.81、26.09、26.72、27.04、27.44、27.77、27.98、28.19、及び28.56である、項目107に記載の化合物1形態A。
(項目112)
(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)のうちの少なくとも2によって化合物1形態Aとして特徴付けられる、項目107~110のいずれか一項に記載の化合物1形態A。
(項目113)
(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)のうちの少なくとも3によって化合物1形態Aとして特徴付けられる、項目107~111のいずれか一項に記載の化合物1形態A。
(項目114)
(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)の全てによって化合物1形態Aとして特徴付けられる、項目107~112のいずれか一項に記載の化合物1形態A。
(項目115)
化合物1
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態であって、以下:
(i)2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける1以上のピークにおいて、6.39、8.10、11.53、19.89、21.11、22.34、24.50、及び26.42から選択される、前記1以上のピーク;
(ii)DSCサーモグラムにおける約226℃の温度の開始を有する吸熱;
(iii)TGAサーモグラムにおける40~180℃の温度間での約0.2wt%の重量損失;ならびに
(iv)図56と実質的に同一の1H NMRスペクトル
のうちの少なくとも1によって特徴付けられる、前記結晶性固体形態。
(項目116)
形態Kを有する、項目115に記載の結晶性固体形態。
(項目117)
2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、6.39、8.10、22.34、及び24.50から選択される、項目116に記載の化合物1形態K。
(項目118)
2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.39、8.10、22.34、及び24.50である、項目114に記載の化合物1形態K。
(項目119)
2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.39、8.10、11.53、19.89、21.11、22.34、24.50、及び26.42である、項目114に記載の化合物1形態K。
(項目120)
(i)、(ii)、及び(iii)のうちの少なくとも2によって化合物1形態Kとして特徴付けられる、項目114~117のいずれか一項に記載の化合物1形態K。
(項目121)
(i)、(ii)、及び(iii)の全てによって化合物1形態Kとして特徴付けられる、項目114~118のいずれか一項に記載の化合物1形態K。
(項目122)
化合物1
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態であって、以下:
(i)2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける1以上のピークにおいて、6.11、8.61、9.06、9.74、15.69、16.07、20.04、及び24.01から選択される、前記1以上のピーク;
(ii)DSCサーモグラムにおける約194~195℃の温度の開始を有する吸熱;ならびに
(iii)TGAサーモグラムにおける120~160℃の温度間での約11~12wt%の重量損失
のうちの少なくとも1によって特徴付けられる、前記結晶性固体形態。
(項目123)
形態Qを有する、項目122に記載の結晶性固体形態。
(項目124)
2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、8.61、9.74、16.07、及び20.04から選択される、項目123に記載の化合物1形態Q。
(項目125)
2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、8.61、9.74、16.07、及び20.04である、項目120に記載の化合物1形態Q。
(項目126)
2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.11、8.61、9.06、9.74、15.69、16.07、20.04、及び24.01である、項目120に記載の化合物1形態Q。(項目127)
(i)、(ii)、及び(iii)のうちの少なくとも2によって化合物1形態Qとして特徴付けられる、項目120~123のいずれか一項に記載の化合物1形態Q。
(項目128)
(i)、(ii)、及び(iii)の全てによって化合物1形態Qとして特徴付けられる、項目120~124のいずれか一項に記載の化合物1形態Q。
(項目129)
化合物1
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態であって、以下:
(i)2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークにおいて、7.55、9.08、10.81、13.24、15.89、16.95、17.14、17.29、17.44、18.24、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、26.34、27.05、及び27.88から選択される、前記1以上のピーク;
(ii)DSCサーモグラムにおける約226℃の開始温度を有する吸熱;
(iii)TGAサーモグラムにおける約220℃の温度下での無視できる重量損失;
(iv)5%の相対湿度~95%の相対湿度とされる環境において、DVSによって測定される、約0.2wt%の重量増加;ならびに
(v)図54と実質的に同一の1H NMRスペクトル
のうちの少なくとも1によって特徴付けられる、前記結晶性固体形態。
(項目130)
形態Bを有する、項目129に記載の結晶性固体形態。
(項目131)
2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、9.08、10.81、16.95、17.44、22.29、22.48、23.82、24.37、26.34、及び27.05から選択される、項目130に記載の化合物1ヘミフマル酸塩形態B。
(項目132)
2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、9.08、10.81、16.95、17.44、22.29、22.48、23.82、24.37、26.34、及び27.05である、項目126に記載の化合物1ヘミフマル酸塩形態B。
(項目133)
2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、7.55、9.08、10.81、13.24、15.89、16.95、17.14、17.29、17.44、18.24、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、26.34、27.05、及び27.88である、項目126に記載の化合物1ヘミフマル酸塩形態B。
(項目134)
(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)のうちの少なくとも2によって化合物1ヘミフマル酸塩形態Bとして特徴付けられる、項目126~129のいずれか一項に記載の化合物1ヘミフマル酸塩形態B。
(項目135)
(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)のうちの少なくとも3によって化合物1ヘミフマル酸塩形態Bとして特徴付けられる、項目126~130のいずれか一項に記載
の化合物1ヘミフマル酸塩形態B。
(項目136)
(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)の全てによって化合物1ヘミフマル酸塩形態Bとして特徴付けられる、項目126~131のいずれか一項に記載の化合物1ヘミフマル酸塩形態B。
(項目137)
項目1~136のいずれか一項に記載の結晶性形態または結晶性塩形態及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
(項目138)
タンパク質キナーゼのin vivo活性を調節することによって少なくとも部分的に介在される疾患、障害または症候群を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、項目1~136のいずれか一項に記載の結晶性形態もしくは結晶性塩形態、または項目137に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
(項目139)
タンパク質キナーゼのin vivo活性を調節することによって少なくとも部分的に介在される前記疾患、障害または症候群が、がんである、項目138に記載の方法。
(項目140)
タンパク質キナーゼを阻害する方法であって、前記タンパク質キナーゼを、項目1~136のいずれか一項に記載の結晶性形態もしくは結晶性塩形態、または項目137に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
(項目141)
前記タンパク質キナーゼが、Axl、Mer、c-Met、KDR、またはこれらの組み合わせである、項目138~140のいずれかに記載の方法。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
化合物1
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態。
(項目2)
前記化合物1の結晶性固体形態が、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態K、形態O、または形態Qとして特徴付けられる、項目1に記載の結晶性固体形態。
(項目3)
化合物1形態Aとして特徴付けられる、項目2に記載の結晶性固体形態。
(項目4)
前記化合物1形態Aが、2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、5.48、9.93、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、12.25、12.62、14.33、14.67、15.33、16.02、16.51、16.77、18.07、19.09、19.34、19.60、20.00、20.46、20.85、21.45、21.55、21.76、22.16、22.35、22.58、22.87、23.79、24.11、24.29、24.35、24.87、25.42、25.81、26.09、26.72、27.04、27.44、27.77、27.98、28.1
9、及び28.56から選択される、項目2~3のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目5)
前記化合物1形態Aが、2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、14.33、18.07、19.09、20.00、22.58、24.87、及び28.19から選択される、項目2~4のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目6)
前記化合物1形態Aが、2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、14.33、18.07、19.09、20.00、22.58、24.87、及び28.19である、項目2~5のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目7)
前記化合物1形態Aが、2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、5.48、9.93、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、12.25、12.62、14.33、14.67、15.33、16.02、16.51、16.77、18.07、19.09、19.34、19.60、20.00、20.46、20.85、21.45、21.55、21.76、22.16、22.35、22.58、22.87、23.79、24.11、24.29、24.35、24.87、25.42、25.81、26.09、26.72、27.04、27.44、27.77、27.98、28.19、及び28.56である、項目2~6のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目8)
前記化合物1形態Aが、DSCサーモグラムにおける200℃超の開始温度を有する吸熱によって特徴付けられる、項目2~7のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目9)
前記化合物1形態Aが、TGAサーモグラムにおける200℃超の温度での重量損失によって特徴付けられる、項目2~8のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目10)
前記化合物1形態Aが、5%の相対湿度の環境~95%の相対湿度の環境で採取されるとき、DVS分析によって求められる約0.8~約1.0wt%の重量増加によって特徴付けられる、項目2~9のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目11)
化合物1形態Bとして特徴付けられる、項目2に記載の結晶性固体形態。
(項目12)
前記化合物1形態Bが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、9.58、10.49、11.27、12.10、13.26、13.52、15.15、及び16.69から選択される、項目11に記載の結晶性固体形態。
(項目13)
前記化合物1形態Bが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、10.49、12.10、13.26、及び13.52から選択される、項目11~12のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目14)
前記化合物1形態Bが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、10.49、12.10、13.26、及び13.52である、項目11~13のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目15)
前記化合物1形態Bが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、9.58、10.49、11.27、12.10、13.26、13.52、15.15、及び16.69である、項目11~14のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目16)
前記化合物1形態Bが、TGAサーモグラムにおける、38~92℃の温度間での約0.3wt%の第1重量損失、及び、92~188℃の温度間での約11.2wt%の第2重量損失によって特徴付けられる、項目11~15のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目17)
化合物1形態Cとして特徴付けられる、項目2に記載の結晶性固体形態。
(項目18)
前記化合物1形態Cが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、3.89、7.95、9.31、10.54、12.96、16.61、17.64、及び20.47から選択される、項目17に記載の結晶性固体形態。
(項目19)
前記化合物1形態Cが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、3.89、7.95、9.31、及び17.64から選択される、項目17~18のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目20)
前記化合物1形態Cが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、3.89、7.95、9.31、及び17.64である、項目17~19のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目21)
前記化合物1形態Cが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、3.89、7.95、9.31、10.54、12.96、16.61、17.64、及び20.47である、項目17~20のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目22)
前記化合物1形態Cが、TGAサーモグラムにおける、40~75℃の温度間での約0.4wt%の第1重量損失、75~154℃の温度間での約13.8wt%の第2重量損失、及び、190~220℃の温度間での約1.9wt%の第3重量損失によって特徴付けられる、項目17~21のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目23)
化合物1形態Dとして特徴付けられる、項目2に記載の結晶性固体形態。
(項目24)
前記化合物1形態Dが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、5.43、7.00、10.21、18.96、23.62、24.99、26.62、27.10、及び29.64から選択される、項目23に記載の結晶性固体形態。
(項目25)
前記化合物1形態Dが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、5.43、7.00、10.21、及び29.64から選択される、項目23~24のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目26)
前記化合物1形態Dが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下
のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、5.43、7.00、10.21、及び29.64である、項目23~25のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目27)
前記化合物1形態Dが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、5.43、7.00、10.21、18.96、23.62、24.99、26.62、27.10、及び29.64である、項目23~26のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目28)
前記化合物1形態Dが、TGAサーモグラムにおける38~130℃の温度間での約13.5wt%の重量損失によって特徴付けられる、項目23~27のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目29)
化合物1形態Eとして特徴付けられる、項目2に記載の結晶性固体形態。
(項目30)
前記化合物1形態Eが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、6.13、9.77、10.37、13.73、14.79、26.37、29.12、及び29.95から選択される、項目29に記載の結晶性固体形態。
(項目31)
前記化合物1形態Eが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、10.37、14.79、26.37、及び29.95から選択される、項目29~30のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目32)
前記化合物1形態Eが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、10.37、14.79、26.37、及び29.95である、項目29~31のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。(項目33)
前記化合物1形態Eが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.13、9.77、10.37、13.73、14.79、26.37、29.12、及び29.95である、項目29~32のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目34)
前記化合物1形態Eが、TGAサーモグラムにおける60~130℃の温度間での約8.2wt%の重量損失によって特徴付けられる、項目29~33のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目35)
化合物1形態Fとして特徴付けられる、項目2に記載の結晶性固体形態。
(項目36)
前記化合物1形態Fが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、7.44、8.56、13.65、16.27、19.25、25.93、29.2及び29.9から選択される、項目35に記載の結晶性固体形態。
(項目37)
前記化合物1形態Fが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、7.44、8.56、13.65、及び29.9から選択される、項目35~36のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目38)
前記化合物1形態Fが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下
のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、7.44、8.56、13.65、及び29.9である、項目35~37のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目39)
前記化合物1形態Fが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、7.44、8.56、13.65、16.27、19.25、25.93、29.2及び29.9である、項目35~38のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目40)
前記化合物1形態Fが、TGAサーモグラムにおける、38~77℃の温度間での約0.1wt%の第1重量損失、及び、77~178℃の温度間での約14.4wt%の第2重量損失によって特徴付けられる、項目35~39のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目41)
化合物1形態Gとして特徴付けられる、項目2に記載の結晶性固体形態。
(項目42)
前記化合物1形態Gが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、6.71、9.47、14.40、17.04、17.85、21.10、30.3、及び30.7から選択される、項目41に記載の結晶性固体形態。
(項目43)
前記化合物1形態Gが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、6.71、9.47、30.3、及び30.7から選択される、項目41~42のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目44)
前記化合物1形態Gが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.71、9.47、30.3、及び30.7である、項目41~43のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目45)
前記化合物1形態Gが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.71、9.47、14.40、17.04、17.85、21.10、30.3、及び30.7である、項目41~44のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目46)
前記化合物1形態Gが、TGAサーモグラムにおける40~165℃の温度間での約20.8wt%の重量損失によって特徴付けられる、項目41~45のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目47)
化合物1形態Hとして特徴付けられる、項目2に記載の結晶性固体形態。
(項目48)
前記化合物1形態Hが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、6.30、11.42、11.73、17.52、18.01、18.56、21.95、及び25.69から選択される、項目47に記載の結晶性固体形態。
(項目49)
前記化合物1形態Hが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、6.30、17.52、18.56、及び25.69から選択される、項目47~48のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目50)
前記化合物1形態Hが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.30、17.52、18.56、及び25.69である、項目47~49のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目51)
前記化合物1形態Hが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.30、11.42、11.73、17.52、18.01、18.56、21.95、及び25.69である、項目47~50のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目52)
化合物1形態Kとして特徴付けられる、項目2に記載の結晶性固体形態。
(項目53)
前記化合物1形態Kが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、6.39、8.10、11.53、19.89、21.11、22.34、24.50、及び26.42から選択される、項目52に記載の結晶性固体形態。
(項目54)
前記化合物1形態Kが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、6.39、8.10、22.34、及び24.50から選択される、項目52~53のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目55)
前記化合物1形態Kが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.39、8.10、22.34、及び24.50である、項目52~54のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目56)
前記化合物1形態Kが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.39、8.10、11.53、19.89、21.11、22.34、24.50、及び26.42である、項目52~55のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目57)
前記化合物1形態Kが、DSCサーモグラムにおける約226℃の温度の開始を有する吸熱によって特徴付けられる、項目52~56のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。(項目58)
前記化合物1形態Kが、TGAサーモグラムにおける40~180℃の温度間での約0.2wt%の重量損失によって特徴付けられる、項目52~57のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目59)
化合物1形態Oとして特徴付けられる、項目2に記載の結晶性固体形態。
(項目60)
前記化合物1形態Oが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、6.10、9.01、14.92、17.14、17.58、23.96、25.62、及び27.96から選択される、項目59に記載の結晶性固体形態。
(項目61)
前記化合物1形態Oが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、6.10、14.92、17.14、及び23.96から選択される、項目59~60のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目62)
前記化合物1形態Oが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下
のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.10、14.92、17.14、及び23.96である、項目59~61のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目63)
前記化合物1形態Oが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.10、9.01、14.92、17.14、17.58、23.96、25.62、及び27.96である、項目59~62のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目64)
化合物1形態Qとして特徴付けられる、項目2に記載の結晶性固体形態。
(項目65)
前記化合物1形態Qが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、6.11、8.61、9.06、9.74、15.69、16.07、20.04、及び24.01から選択される、項目64に記載の結晶性固体形態。
(項目66)
前記化合物1形態Qが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、8.61、9.74、16.07、及び20.04から選択される、項目64~65のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目67)
前記化合物1形態Qが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、8.61、9.74、16.07、及び20.04である、項目64~66のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目68)
前記化合物1形態Qが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.11、8.61、9.06、9.74、15.69、16.07、20.04、及び24.01である、項目64~67のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目69)
前記化合物1形態Qが、DSCサーモグラムにおける約194~195℃の温度の開始を有する吸熱によって特徴付けられる、項目64~68のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目70)
前記化合物1形態Qが、TGAサーモグラムにおける120~160℃の温度間での約11~12wt%の重量損失によって特徴付けられる、項目64~69のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
(項目71)
構造
を有する化合物1またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性塩酸塩。
(項目72)
化合物1HCl形態A、化合物1HCl形態B、化合物1HCl形態C、または化合物1HCl形態Dとして特徴付けられる、項目71に記載の結晶性塩酸塩。
(項目73)
前記化合物1HCl形態Aが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、5.19、13.49、13.69、13.89、14.84、15.12、16.34、16.68、17.47、18.49、20.31、23.18、24.39、25.87、26.34、27.06、28.07、28.4、及び30.0から選択される、項目72に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目74)
前記化合物1HCl形態Aが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、13.49、17.47、18.49、及び30.0から選択される、項目72~73のいずれか一項に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目75)
前記化合物1HCl形態Aが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、13.49、17.47、18.49、及び30.0である、項目72~74のいずれか一項に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目76)
前記化合物1HCl形態Aが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、5.19、13.49、13.69、13.89、14.84、15.12、16.34、16.68、17.47、18.49、20.31、23.18、24.39、25.87、26.34、27.06、28.07、28.4、及び30.0である、項目72~75のいずれか一項に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目77)
化合物1HCl形態Bとして特徴付けられる、項目71または72に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目78)
前記化合物1HCl形態Bが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、9.72、15.89、16.63、17.37、18.32、19.51、21.04、21.30、21.81、23.40、24.76、26.20、及び27.71から選択される、項目77に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目79)
前記化合物1HCl形態Bが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、9.72、17.37、18.32、及び19.51から選択される、項目77~78のいずれか一項に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目80)
前記化合物1HCl形態Bが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、9.72、17.37、18.32、及び19.51である、項目77~79のいずれか一項に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目81)
前記化合物1HCl形態Bが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、9.72、15.89、16.63、17.37、18.32、19.51、21.04、21.30、21.81、23.40、24.76、26.20、及び27.71である、項目77~80のいず
れか一項に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目82)
化合物1HCl形態Cとして特徴付けられる、項目71または72に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目83)
前記化合物1HCl形態Cが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、2.5、3.0、4.3、6.2、7.3、7.8、及び29.5から選択される、項目82に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目84)
前記化合物1HCl形態Cが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、2.5、3.0、4.3、11.6、17.1、19.0、20.5、26.8、及び29.5から選択される、項目82~83のいずれか一項に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目85)
前記化合物1HCl形態Cが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、2.5、3.0、4.3、6.2、7.3、7.8、及び29.5である、項目82~84のいずれか一項に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目86)
前記化合物1HCl形態Cが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、2.5、3.0、4.3、6.2、7.3、7.8、8.8、11.6、17.1、19.0、20.5、26.8、及び29.5である、項目82~85のいずれか一項に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目87)
化合物1HCl形態Dとして特徴付けられる、項目71または72に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目88)
前記化合物1HCl形態Dが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、3.47、5.27、6.93、8.21、8.97、9.86、10.16、10.44、10.69、11.28、12.26、12.75、13.27、13.92、14.23、14.54、14.95、15.44、15.58、15.80、16.08、16.25、17.84、18.44、18.65、19.34、19.75、20.13、20.93、21.29、22.05、22.69、22.90、23.69、24.15、24.39、24.60、24.91、25.16、26.27、27.03、27.61、及び28.37から選択される、項目87に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目89)
前記化合物1HCl形態Dが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、3.47、5.27、10.16、10.69、12.26、14.54、14.95、17.84、20.93、21.29、22.05、22.69、22.90、23.69、24.91、及び25.16から選択される、項目87~88のいずれか一項に記載の結晶性塩酸塩形態。(項目90)
前記化合物1HCl形態Dが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、3.47、5.27、10.16、10.69、12.26、14.54、14.95、17.84、20.93、21.29、22.05、22.69、22.90、23.69、24.91、及び25.16である、項目87~89のいずれか一項に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目91)
前記化合物1HCl形態Dが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、3.47、5.27、6.93、8.21、8.97、9.86、10.16、10.44、10.69、11.28、12.26、12.75、13.27、13.92、14.23、14.54、14.95、15.44、15.58、15.80、16.08、16.25、17.84、18.44、18.65、19.34、19.75、20.13、20.93、21.29、22.05、22.69、22.90、23.69、24.15、24.39、24.60、24.91、25.16、26.27、27.03、27.61、及び28.37である、項目87~90のいずれか一項に記載の結晶性塩酸塩形態。
(項目92)
構造
を有する化合物1またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性フマル酸塩。
(項目93)
化合物1ヘミフマル酸塩形態Bとして特徴付けられる、項目92に記載の結晶性フマル酸塩。
(項目94)
2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、7.55、9.08、10.81、13.24、15.89、16.95、17.14、17.29、17.44、18.24、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、26.34、27.05、及び27.88から選択される、項目93に記載の化合物1ヘミフマル酸塩形態B。
(項目95)
2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、9.08、10.81、16.95、17.44、22.29、22.48、23.82、24.37、26.34、及び27.05から選択される、項目93~94のいずれか一項に記載の化合物1ヘミフマル酸塩形態B。
(項目96)
2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、9.08、10.81、16.95、17.44、22.29、22.48、23.82、24.37、26.34、及び27.05である、項目93~95のいずれか一項に記載の化合物1ヘミフマル酸塩形態B。
(項目97)
2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、7.55、9.08、10.81、13.24、15.89、16.95、17.14、17.29、17.44、18.24、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、26.34、27.05、及び27.88である、項目93~96のいずれか一項に記載の化合物1ヘミフマル酸塩形態B。(項目98)
DSCサーモグラムにおける約226℃の開始温度を有する吸熱によって特徴付けられる、項目93~97のいずれか一項に記載の化合物1ヘミフマル酸塩形態B。
(項目99)
TGAサーモグラムにおける約220℃の温度下での無視できる重量損失によって特徴付けられる、項目93~98のいずれか一項に記載の化合物1ヘミフマル酸塩形態B。
(項目100)
5%の相対湿度~95%の相対湿度とされる環境において、DVSによって測定される、約0.2wt%の重量増加によって特徴付けられる、項目93~99のいずれか一項に記載の化合物1ヘミフマル酸塩形態B。
(項目101)
構造
を有する化合物1またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性リン酸塩。
(項目102)
化合物1リン酸塩形態Aとして特徴付けられる、項目101に記載の結晶性リン酸塩。(項目103)
前記化合物1リン酸塩形態Aが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、6.3、6.8、10.5、12.7、13.8、16.1、17.3、18.1、18.8、19.4、20.3、20.9、21.2、22.1、23.2、24.7、27.4、27.8、及び28.5から選択される、項目102に記載の結晶性リン酸塩形態。
(項目104)
前記化合物1リン酸塩形態Aが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、6.3、6.8、13.8、16.1、19.4、20.3、23.2、及び24.7から選択される、項目102~103のいずれか一項に記載の結晶性リン酸塩形態。
(項目105)
前記化合物1リン酸塩形態Aが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.3、6.8、13.8、16.1、19.4、20.3、23.2、及び24.7である、項目102~104のいずれか一項に記載の結晶性リン酸塩形態。
(項目106)
前記化合物1リン酸塩形態Aが、2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.3、6.8、10.5、12.7、13.8、16.1、17.3、18.1、18.8、19.4、20.3、20.9、21.2、22.1、23.2、24.7、27.4、27.8、及び28.5である、項目102~105のいずれか一項に記載の結晶性リン酸塩形態。
(項目107)
化合物1
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態であって、以下:
(i)2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける1以上のピークにおいて、5.48、9.93、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、12.25、12.62、14.33、14.67、15.33、16.02、16.51、16.77、18.07、19.09、19.34、19.60、20.00、20.46、20.85、21.45、21.55、21.76、22.16、22.35、22.58、22.87、23.79、24.11、24.29、24.35、24.87、25.42、25.81、26.09、26.72、27.04、27.44、27.77、27.98、28.19、及び28.56から選択される、前記1以上のピーク;
(ii)DSCサーモグラムにおける200℃超の開始温度を有する吸熱;
(iii)TGAサーモグラムにおける200℃超の温度での重量損失;
(iv)5%の相対湿度の環境~95%の相対湿度の環境で採取されるとき、DVS分析によって求められる約0.8~約1.0wt%の重量増加;ならびに
(v)図55と実質的に同一の1H NMRスペクトル
のうちの少なくとも1によって特徴付けられる、前記結晶性固体形態。
(項目108)
形態Aを有する、項目107に記載の結晶性固体形態。
(項目109)
2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、14.33、18.07、19.09、20.00、22.58、24.87、及び28.19から選択される、項目108に記載の化合物1形態A。
(項目110)
2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、14.33、18.07、19.09、20.00、22.58、24.87、及び28.19である、項目107に記載の化合物1形態A。
(項目111)
2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、5.48、9.93、10.83、10.98、11.36、11.79、12.04、12.25、12.62、14.33、14.67、15.33、16.02、16.51、16.77、18.07、19.09、19.34、19.60、20.00、20.46、20.85、21.45、21.55、21.76、22.16、22.35、22.58、22.87、23.79、24.11、24.29、24.35、24.87、25.42、25.81、26.09、26.72、27.04、27.44、27.77、27.98、28.19、及び28.56である、項目107に記載の化合物1形態A。
(項目112)
(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)のうちの少なくとも2によって化合物1形態Aとして特徴付けられる、項目107~110のいずれか一項に記載の化合物1形態A。
(項目113)
(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)のうちの少なくとも3によって化合物1形態Aとして特徴付けられる、項目107~111のいずれか一項に記載の化合物1形態A。
(項目114)
(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)の全てによって化合物1形態Aとして特徴付けられる、項目107~112のいずれか一項に記載の化合物1形態A。
(項目115)
化合物1
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態であって、以下:
(i)2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける1以上のピークにおいて、6.39、8.10、11.53、19.89、21.11、22.34、24.50、及び26.42から選択される、前記1以上のピーク;
(ii)DSCサーモグラムにおける約226℃の温度の開始を有する吸熱;
(iii)TGAサーモグラムにおける40~180℃の温度間での約0.2wt%の重量損失;ならびに
(iv)図56と実質的に同一の1H NMRスペクトル
のうちの少なくとも1によって特徴付けられる、前記結晶性固体形態。
(項目116)
形態Kを有する、項目115に記載の結晶性固体形態。
(項目117)
2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、6.39、8.10、22.34、及び24.50から選択される、項目116に記載の化合物1形態K。
(項目118)
2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.39、8.10、22.34、及び24.50である、項目114に記載の化合物1形態K。
(項目119)
2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.39、8.10、11.53、19.89、21.11、22.34、24.50、及び26.42である、項目114に記載の化合物1形態K。
(項目120)
(i)、(ii)、及び(iii)のうちの少なくとも2によって化合物1形態Kとして特徴付けられる、項目114~117のいずれか一項に記載の化合物1形態K。
(項目121)
(i)、(ii)、及び(iii)の全てによって化合物1形態Kとして特徴付けられる、項目114~118のいずれか一項に記載の化合物1形態K。
(項目122)
化合物1
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態であって、以下:
(i)2θスケール±0.20でのXRPDパターンにおける1以上のピークにおいて、6.11、8.61、9.06、9.74、15.69、16.07、20.04、及び24.01から選択される、前記1以上のピーク;
(ii)DSCサーモグラムにおける約194~195℃の温度の開始を有する吸熱;ならびに
(iii)TGAサーモグラムにおける120~160℃の温度間での約11~12wt%の重量損失
のうちの少なくとも1によって特徴付けられる、前記結晶性固体形態。
(項目123)
形態Qを有する、項目122に記載の結晶性固体形態。
(項目124)
2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、8.61、9.74、16.07、及び20.04から選択される、項目123に記載の化合物1形態Q。
(項目125)
2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、8.61、9.74、16.07、及び20.04である、項目120に記載の化合物1形態Q。
(項目126)
2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、6.11、8.61、9.06、9.74、15.69、16.07、20.04、及び24.01である、項目120に記載の化合物1形態Q。(項目127)
(i)、(ii)、及び(iii)のうちの少なくとも2によって化合物1形態Qとして特徴付けられる、項目120~123のいずれか一項に記載の化合物1形態Q。
(項目128)
(i)、(ii)、及び(iii)の全てによって化合物1形態Qとして特徴付けられる、項目120~124のいずれか一項に記載の化合物1形態Q。
(項目129)
化合物1
またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶性固体形態であって、以下:
(i)2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークにおいて、7.55、9.08、10.81、13.24、15.89、16.95、17.14、17.29、17.44、18.24、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、26.34、27.05、及び27.88から選択される、前記1以上のピーク;
(ii)DSCサーモグラムにおける約226℃の開始温度を有する吸熱;
(iii)TGAサーモグラムにおける約220℃の温度下での無視できる重量損失;
(iv)5%の相対湿度~95%の相対湿度とされる環境において、DVSによって測定される、約0.2wt%の重量増加;ならびに
(v)図54と実質的に同一の1H NMRスペクトル
のうちの少なくとも1によって特徴付けられる、前記結晶性固体形態。
(項目130)
形態Bを有する、項目129に記載の結晶性固体形態。
(項目131)
2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける1以上のピークによって特徴付けられ、前記1以上のピークが、9.08、10.81、16.95、17.44、22.29、22.48、23.82、24.37、26.34、及び27.05から選択される、項目130に記載の化合物1ヘミフマル酸塩形態B。
(項目132)
2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、9.08、10.81、16.95、17.44、22.29、22.48、23.82、24.37、26.34、及び27.05である、項目126に記載の化合物1ヘミフマル酸塩形態B。
(項目133)
2θスケール±0.2におけるXRPDパターンにおける以下のピークの全てによって特徴付けられ、前記ピークが、7.55、9.08、10.81、13.24、15.89、16.95、17.14、17.29、17.44、18.24、19.16、19.91、20.19、20.42、20.70、21.16、21.74、22.29、22.48、22.75、23.82、24.37、26.34、27.05、及び27.88である、項目126に記載の化合物1ヘミフマル酸塩形態B。
(項目134)
(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)のうちの少なくとも2によって化合物1ヘミフマル酸塩形態Bとして特徴付けられる、項目126~129のいずれか一項に記載の化合物1ヘミフマル酸塩形態B。
(項目135)
(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)のうちの少なくとも3によって化合物1ヘミフマル酸塩形態Bとして特徴付けられる、項目126~130のいずれか一項に記載
の化合物1ヘミフマル酸塩形態B。
(項目136)
(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)の全てによって化合物1ヘミフマル酸塩形態Bとして特徴付けられる、項目126~131のいずれか一項に記載の化合物1ヘミフマル酸塩形態B。
(項目137)
項目1~136のいずれか一項に記載の結晶性形態または結晶性塩形態及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
(項目138)
タンパク質キナーゼのin vivo活性を調節することによって少なくとも部分的に介在される疾患、障害または症候群を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、項目1~136のいずれか一項に記載の結晶性形態もしくは結晶性塩形態、または項目137に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
(項目139)
タンパク質キナーゼのin vivo活性を調節することによって少なくとも部分的に介在される前記疾患、障害または症候群が、がんである、項目138に記載の方法。
(項目140)
タンパク質キナーゼを阻害する方法であって、前記タンパク質キナーゼを、項目1~136のいずれか一項に記載の結晶性形態もしくは結晶性塩形態、または項目137に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
(項目141)
前記タンパク質キナーゼが、Axl、Mer、c-Met、KDR、またはこれらの組み合わせである、項目138~140のいずれかに記載の方法。
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- 明細書中に記載の発明。
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