BR112021011333A2 - Formas cristalinas e formas de sal de um inibidor de cinase - Google Patents

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Frenel DeMorin
Khalid Shah
Sagar Shakya
Peter Wong
Courtney S. Johnson
Melanie Janelle Bevill
Stephan D. PARENT
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Abstract

formas cristalinas e formas de sal de um inibidor de cinase. a presente invenção se refere a formas cristalinas da base livre do inibidor de c-met, composto 1. a invenção também se refere a formas cristalinas de sais do composto 1. a invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo os polimorfos sólidos da base livre e sais do composto 1. a invenção se refere ainda a métodos de tratamento de uma doença, distúrbio ou síndrome mediada, pelo menos em parte, pela modulação da atividade in vivo de uma proteína cinase.

Description

FORMAS CRISTALINAS E FORMAS DE SAL DE UM INIBIDOR DE CINASE REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica prioridade do Pedido Provisório U.S. 62/779.430 e do Pedido Provisório U.S. 62 /
856.469, cujo conteúdo completo é incorporado aqui por referência.
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção se refere a formas cristalinas da base livre do inibidor de c-Met, Composto 1. A invenção também se refere a formas cristalinas de sais do Composto 1. A invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo os polimorfos sólidos da base livre e sais do Composto 1. A invenção refere-se ainda a métodos de tratamento de uma doença, distúrbio ou síndrome mediada, pelo menos em parte, pela modulação da atividade in vivo de uma proteína cinase.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0003] Axl humano pertence à subfamília Tyro3, Axl e Mer (TAM) de tirosina cinases receptoras que inclui Mer. As cinases TAM são caracterizadas por um domínio de ligação ao ligando extracelular que consiste em dois domínios do tipo imunoglobulina e dois domínios de fibronectina do tipo III. Axl é superexpresso em vários tipos de células tumorais e foi inicialmente clonado de pacientes com leucemia mieloide crônica. Quando superexpresso, Axl exibe potencial de transformação. Acredita-se que a sinalização de Axl causa o crescimento do tumor por meio da ativação de vias de sinalização proliferativas e anti-apoptóticas. Axl tem sido associado a cânceres, como câncer de pulmão, leucemia mieloide, câncer uterino, câncer de ovário, gliomas, melanoma, câncer de tireoide, carcinoma de células renais, osteossarcoma, câncer gástrico, câncer de próstata e câncer de mama. A superexpressão de Axl resulta em um prognóstico ruim para pacientes com os cânceres indicados.
[0004] A ativação de Mer, como Axl, transmite vias de sinalização a jusante que causam o crescimento e ativação do tumor. Mer se liga a ligandos como a proteína solúvel Gas-6. A ligação do Gas-6 a Mer induz a autofosforilação de Mer em seu domínio intracelular, resultando na ativação do sinal a jusante. A superexpressão de Mer em células cancerígenas leva ao aumento da metástase, mais provavelmente pela geração de proteína de domínio extracelular Mer solúvel como um receptor chamariz. As células tumorais secretam uma forma solúvel do receptor Mer extracelular que reduz a capacidade do ligando Gas-6 solúvel de ativar Mer nas células endoteliais, levando à progressão do câncer.
[0005] Existe, portanto, a necessidade de compostos que inibam o receptor de tirosina cinases TAM, como Axl e Mer, para o tratamento de cânceres selecionados.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0006] A presente invenção fornece formas cristalinas da base livre e sais selecionados do Composto 1, N-(4- fluorofenil)-N-(4-((7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4- il)oxi)fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, que tem a estrutura: . Composto 1
[0007] O Composto 1 é divulgado em WO 2019/148044, cujo conteúdo é incorporado aqui por referência na sua totalidade.
[0008] As formas cristalinas específicas de um ingrediente farmacêutico ativo (API), como o Composto 1, podem ter várias vantagens sobre outras formas cristalinas ou amorfas, como estabilidade aumentada durante o armazenamento ou processamento, solubilidade mais favorável e biodisponibilidade aumentada. São relatadas aqui várias formas cristalinas estáveis do Composto 1 e sais selecionados do Composto 1.
[0009] Em um aspecto, a invenção se refere a uma forma sólida cristalina do Composto 1 ou hidrato ou solvato do mesmo.
[0010] Em outro aspecto, a invenção se refere a uma forma cristalina de sal de ácido clorídrico do Composto 1 tendo a estrutura geral , Sal de HCl do Composto 1 ou hidrato ou solvato do mesmo.
[0011] Em um aspecto, a invenção se refere a uma forma cristalina de sal de ácido fumárico do Composto 1 tendo a estrutura geral , Hemifumarato do Composto 1 ou hidrato ou solvato do mesmo, em que a forma de sal cristalino é o Hemifumarato Composto 1 • 0,5 ácido fumárico caracterizado como a Forma B do Hemifumarato do Composto 1.
[0012] Em outro aspecto, a invenção se refere a uma forma cristalina de sal de ácido fumárico do Composto 1 tendo a estrutura geral , Fumarato do Composto 1 ou hidrato ou solvato do mesmo, em que a forma de sal cristalino é o Fumarato Composto 1 • ácido fumárico.
[0013] Em um aspecto, a invenção se refere a uma forma cristalina de sal de ácido fosfórico do Composto 1 tendo a estrutura geral , Forma A do Fosfato do Composto 1 ou hidrato ou solvato do mesmo, caracterizado como Forma A do Fosfato do Composto 1.
[0014] Em ainda outro aspecto, a invenção se refere a um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou síndrome mediada pelo menos em parte pela modulação da atividade in vivo de uma proteína cinase, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma forma cristalina ou uma forma de sal cristalina aqui descrita, ou uma composição farmacêutica aqui descrita.
[0015] Em outro aspecto, a invenção se refere a um método para inibir uma proteína cinase, o método compreendendo contatar a proteína cinase com uma forma cristalina ou uma forma de sal cristalina aqui descrita.
[0016] Em ainda outro aspecto, a invenção se refere a um processo de preparação da Forma B do Hemifumarato do Composto 1, compreendendo contatar o Composto 1 com ácido fumárico em um solvente orgânico para formar uma mistura e agitar a mistura.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0017] FIG. 1 é um padrão de XRPD da Forma A do Composto 1.
[0018] FIG. 2 é um termograma DSC da Forma A do Composto 1.
[0019] FIG. 3 é um termograma TGA da Forma A do Composto 1.
[0020] FIG. 4 é um gráfico de isoterma DVS da Forma A do Composto 1 de 5% de umidade relativa a 95% de umidade relativa.
[0021] FIG. 5A - FIG. 5D são fotomicrografias de fase quente mostrando a Forma A do Composto 1 em (A) 28,6 ºC sem alteração na forma cristalina, (B) 210,0 ºC sem alteração na forma cristalina, (C) 230,0 ºC com alguma fusão e decomposição, e (D) 231,3 ºC com fusão e decomposição completas.
[0022] FIG. 6 é um padrão de XRPD da Forma B do Composto 1.
[0023] FIG. 7 é um termograma TGA da Forma B do Composto 1.
[0024] FIG. 8 é um padrão de XRPD da Forma C do Composto 1
[0025] FIG. 9 é um termograma TGA da Forma C do Composto 1.
[0026] FIG. 10 é um padrão de XRPD da Forma D do Composto
1.
[0027] FIG. 11 é um termograma TGA da Forma D do Composto
1.
[0028] FIG. 12 é um padrão de XRPD da Forma E do Composto
1.
[0029] FIG. 13 é um termograma TGA da Forma E do Composto
1.
[0030] FIG. 14 é um padrão de XRPD da Forma F do Composto
1.
[0031] FIG. 15 é um termograma TGA da Forma F do Composto
1.
[0032] FIG. 16 é um padrão de XRPD da Forma G do Composto
1.
[0033] FIG. 17 é um termograma TGA da Forma G do Composto
1.
[0034] FIG. 18 é um padrão de XRPD da Forma H do Composto
1.
[0035] FIG. 19 é um padrão de XRPD da Forma K do Composto
1.
[0036] FIG. 20 é um termograma DSC da Forma K do Composto
1.
[0037] FIG. 21 é um termograma TGA da Forma K do Composto
1.
[0038] FIG. 22 é um padrão de XRPD da Forma O do Composto
1.
[0039] FIG. 23 é um padrão de XRPD da Forma P do Composto
1.
[0040] FIG. 24 é um termograma DSC da Forma P do Composto
1.
[0041] FIG. 25 é um padrão de XRPD da Forma Q do Composto
1.
[0042] FIG. 26 é um termograma DSC da Forma Q do Composto
1.
[0043] FIG. 27 é um termograma TGA da Forma Q do Composto
1.
[0044] FIG. 28 é um padrão de XRPD da Forma A do Fumarato do Composto 1 + Forma A do Composto 1 (forma de base livre).
[0045] FIG. 29 é um padrão de XRPD da Forma B do Fumarato do Composto 1.
[0046] FIG. 30 é um termograma DSC da Forma B do Hemifumarato do Composto 1.
[0047] FIG. 31 é um termograma TGA da Forma B do Hemifumarato do Composto 1.
[0048] FIG. 32 é um gráfico de isotérmica DVS da Forma B do Hemifumarato do Composto 1.
[0049] Fig. 33A - FIG. 33D são fotomicrografias de fase quente mostrando a Forma B do Hemifumarato do Composto 1 em (A) 26,4 ºC sem alteração na forma cristalina, (B) 209,6 ºC sem alteração na forma cristalina, (C) 222,1 ºC com alguma fusão e (D) 223,1 ºC com fusão completa e algum escurecimento indicando decomposição.
[0050] FIG. 34 é um padrão de XRPD da Forma A de HCl do Composto 1.
[0051] FIG. 35 é um padrão de XRPD da Forma B de HCl do Composto 1.
[0052] FIG. 36 é um padrão de XRPD da Forma C de HCl do Composto 1
[0053] FIG. 37 é um padrão de XRPD da Forma D de HCl do Composto 1.
[0054] FIG. 38 são os resultados de indexação para a Forma A do Composto 1, incluindo o grupo de espaço tabulado consistente com o símbolo de extinção atribuído, parâmetros de célula unitária e quantidades derivadas.
[0055] FIG. 39 são os resultados de indexação para a Forma B do Composto 1, incluindo o grupo de espaço tabulado consistente com o símbolo de extinção atribuído, parâmetros de célula unitária e quantidades derivadas.
[0056] FIG. 40 são os resultados de indexação para a Forma D do Composto 1, incluindo o grupo de espaço tabulado consistente com o símbolo de extinção atribuído, parâmetros de célula unitária e quantidades derivadas.
[0057] FIG. 41 são os resultados de indexação para a Forma H do Composto 1, incluindo o grupo de espaço tabulado consistente com o símbolo de extinção atribuído, parâmetros de célula unitária e quantidades derivadas.
[0058] FIG. 42 são os resultados de indexação para a Forma O do Composto 1, incluindo o grupo de espaço tabulado consistente com o símbolo de extinção atribuído, parâmetros de célula unitária e quantidades derivadas.
[0059] FIG. 43 são os resultados de indexação para a Forma P do Composto 1, incluindo o grupo de espaço tabulado consistente com o símbolo de extinção atribuído, parâmetros de célula unitária e quantidades derivadas.
[0060] FIG. 44 são os resultados de indexação para a Forma Q do Composto 1, incluindo o grupo de espaço tabulado consistente com o símbolo de extinção atribuído, parâmetros de célula unitária e quantidades derivadas.
[0061] FIG. 45 são os resultados de indexação para a Forma B Hemifumarato do Composto 1, incluindo o grupo de espaço tabulado consistente com o símbolo de extinção atribuído, parâmetros de célula unitária e quantidades derivadas.
[0062] FIG. 46 são os resultados de indexação para a Forma A HCl do Composto 1, incluindo o grupo de espaço tabulado consistente com o símbolo de extinção atribuído, parâmetros de célula unitária e quantidades derivadas.
[0063] FIG. 47 são os resultados de indexação para a Forma B HCl do Composto 1, incluindo o grupo de espaço tabulado consistente com o símbolo de extinção atribuído, parâmetros de célula unitária e quantidades derivadas.
[0064] FIG. 48 é um padrão de XRPD da Forma A Fosfato do Composto 1.
[0065] FIG. 49 é um padrão de XRPD da Forma I do Composto
1.
[0066] FIG. 50 é um padrão de XRPD da Forma J do Composto
1.
[0067] FIG. 51 é um padrão de XRPD da Forma L do Composto
1.
[0068] FIG. 52 é um padrão de XRPD da Forma M do Composto
1.
[0069] FIG. 53 é um padrão de XRPD da Forma N do Composto
1.
[0070] FIG. 54 é um espectro de 1N NMR da Forma B do Hemifumarato do Composto 1 em DMSO-d6.
[0071] FIG. 55 é um espectro de 1H NMR da Forma A do Composto 1 em DMSO-d6.
[0072] FIG. 56 é um espectro de 1H NMR da Forma K do Composto 1 em DMSO-d6.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES, ABREVIATURAS E ACRÔNIMOS
[0073] Técnicas Analíticas Abreviaturas/Siglas Nome completo/Descrição DSC Calorimetria exploratória diferencial DVS Sorção dinâmica de vapor (água) HSM Microscopia de fase quente NMR Espetroscopia de ressonância magnética nuclear OM Microscopia Óptica PLM Microscopia de luz polarizada TGA Termogravimetria ou análise termogravimétrica XRPD Difração de pó de raios-X
[0074] Técnicas experimentais
Abreviaturas/Siglas Nome completo/Descrição CC Resfriamento rápido CP Precipitação de colisão FC Resfriamento rápido FE Evaporação rápida RC Cristalização de reação SC Resfriamento lento SE Evaporação lenta VD Difusão de vapor VS Estresse de vapor
[0075] Disposições Gerais Abreviaturas/Siglas Nome completo/Descrição ~ Cerca de ou aproximadamente API Ingrediente ativo farmacêutico B/E Birrefringência e extinção Endo/endo Endotermia ou endotérmico eq Equivalente Exo/exo Exotermia ou exotérmico FB Base livre FF Forma livre frz Freezer LIMS Laboratory Information Management System Max/max Máximo ou máxima Obs Observação PO Orientação preferida ppt Precipitar ou precipitação ref Refrigerador RH Umidade relativa RT Temperatura ambiente Soln/soln Solution
Abreviaturas/Siglas Nome completo/Descrição vac Vácuo % em peso Porcentagem em peso
[0076] Solventes Abreviaturas/Siglas Nome completo/Descrição ACN Acetonitrila AcOH Ácido acético DCM Diclorometano DMSO Dimetilsulfóxido EtOAc Acetato de etil EtOH Etanol HFIPA Hexafluoroisopropanol IPA Álcool isopropílico, 2-propanol MEK Metil etil cetona MeOH Metanol MTBE Éter metil-terciário-butílico TFE 2,2,2-Trifluoroetanol THF Tetra-hidrofurano
[0077] Conforme utilizado neste documento, as seguintes definições devem ser aplicadas a menos que indicado de outra forma.
[0078] Para fins desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 95th Ed. Além disso, os princípios gerais da química orgânica são descritos em "Organic Chemistry,” 2nd Ed., Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2006, and "March’s Advanced Organic Chemistry,” 7th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2013, cujos conteúdos inteiros são aqui incorporados por referência.
[0079] Conforme usado neste documento, o termo "higroscopisidade baixa / limitada / significativa" se refere a um material que exibe absorção de água <0,5/<2,0/≥ 2,0% em peso ao longo de uma faixa de RH especificada.
[0080] Conforme usado neste documento, o termo "hidrato estequiométrico" se refere ao material cristalino com um teor de água definido ao longo de uma faixa de RH estendida. Os hidratos estequiométricos típicos são hemi-hidratos, mono- hidratos, sesqui-hidratos, di-hidratos, etc.
[0081] Conforme usado neste documento, o termo "hidrato variável" se refere ao material cristalino com teor de água variável ao longo de uma faixa de RH estendida, mas sem mudança de fase.
[0082] Conforme usado neste documento, um termo químico designado como uma "Forma" refere-se a um composto químico ou sal do mesmo que consiste em uma única fase.
[0083] Conforme usado neste documento, o termo "baixa / limitada / intermediária / boa / alta solubilidade" se refere a um material com uma solubilidade de <1/1 - 20/20 - 100/100 - 200 /> 200 mg / mL.
[0084] Conforme usado neste documento, o termo "cristalino" se refere a um material que produz um padrão de XRPD com picos agudos (semelhantes a larguras de pico instrumentais) e espalhamento difuso fraco em relação aos picos.
[0085] Conforme usado neste documento, o termo "cristalino desordenado" se refere a um material que produz padrão de XRPD com picos amplos (em relação às larguras dos picos instrumentais) e / ou espalhamento forte difuso em relação aos picos. Os materiais desordenados podem ser: 1) microcristalino, 2) cristalino com grande densidade de defeito, 3) misturas de fases cristalinas e amorfas de raios-X, ou
4) uma combinação dos elementos acima mencionados.
[0086] Conforme usado neste documento, o termo "sinal insuficiente" significa que a análise espectrográfica de uma amostra produziu um espectro ou padrão (saída) com sinal insuficiente acima do ruído de fundo esperado.
[0087] Conforme usado neste documento, o termo "fase cristalina única" refere-se a um padrão de XRPD que é considerado conter evidências de uma forma cristalina única devido aos picos de Bragg serem indexados com uma única célula unitária. A indexação é o processo de atribuição de rótulos de índice de Miller a cada pico em um padrão de difração. Além disso, o tamanho e a forma da célula unitária de cristal são determinados durante o processo de indexação.
[0088] Conforme usado neste documento, o termo "pasta" se refere a uma suspensão preparada pela adição de sólidos suficientes a um determinado solvente em condições ambientais de modo que sólidos não dissolvidos estejam presentes. Uma pasta típica inclui agitação (tipicamente por agitação ou oscilação), um ato que também é referido como "formação de pasta", em um frasco vedado a uma determinada temperatura por um longo período de tempo. Normalmente, os sólidos são recuperados após um determinado período de tempo usando um método aqui descrito.
[0089] Conforme usado neste documento, o termo "amorfo aos raios X" ou "amorfo" refere-se a um material com dispersão difusa presente, mas sem evidência de picos de Bragg no padrão de XRPD.
[0090] Conforme usado neste documento, o termo "cristalino" refere-se a compostos em um estado sólido tendo um arranjo interno tridimensional periódico e repetitivo de átomos, íons ou moléculas características de cristais, por exemplo, arranjados em padrões geométricos fixos ou redes que possuem ordem de alcance. O termo cristalino não significa necessariamente que o composto exista na forma de cristais, mas que ele possui esse arranjo estrutural interno semelhante a um cristal.
[0091] Conforme usado neste documento, o termo "substancialmente cristalino" se refere a um material sólido que é predominantemente arranjado em padrões geométricos fixos ou redes que têm uma ordem rígida de longo alcance. Por exemplo, materiais substancialmente cristalinos têm mais do que cerca de 85% de cristalinidade (por exemplo, mais do que cerca de 90% de cristalinidade, mais do que cerca de 95% de cristalinidade ou mais do que cerca de 99% de cristalinidade). É também notado que o termo 'substancialmente cristalino' inclui o descritor 'cristalino', que é definido no parágrafo anterior.
[0092] “Paciente” para os fins da presente invenção inclui humanos e quaisquer outros animais, particularmente mamíferos e outros organismos. Assim, os métodos são aplicáveis tanto em terapia humana quanto em aplicações veterinárias. Em uma modalidade preferida, o paciente é um mamífero, e em uma modalidade mais preferida o paciente é humano. Exemplos de mamíferos preferidos incluem camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, bovinos, ovelhas, cavalos e primatas.
[0093] “Doenças ou condições dependentes de cinase” referem-se a condições patológicas que dependem da atividade de uma ou mais cinases. As cinases participam direta ou indiretamente nas vias de transdução de sinal de uma variedade de atividades celulares, incluindo proliferação, adesão, migração, diferenciação e invasão. As doenças associadas às atividades da cinase incluem o crescimento do tumor, a neovascularização patológica que suporta o crescimento do tumor sólido e associada a outras doenças onde a vascularização local excessiva está envolvida, como doenças oculares (retinopatia diabética, degeneração macular relacionada à idade e semelhantes) e inflamação (psoríase, artrite reumatoide e semelhantes).
[0094] "Quantidade terapeuticamente eficaz" é uma quantidade de uma forma cristalina ou forma de sal cristalina da presente invenção que, quando administrada a um paciente, melhora um sintoma da doença. A quantidade de uma forma cristalina ou forma de sal cristalina da presente invenção que constitui uma "quantidade terapeuticamente eficaz" irá variar dependendo do composto, do estado da doença e de sua gravidade, da idade do paciente a ser tratado e semelhantes. A quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada rotineiramente por um versado na técnica levando em consideração seu próprio conhecimento e esta divulgação.
[0095] O sintagma "farmaceuticamente aceitável" é empregado no presente documento para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico do parecer, adequados para o uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excesso de toxicidade, irritação, resposta alérgica, imunogenicidade ou outro problema ou complicação, comensurável com uma razão benefício/risco razoável.
[0096] Como usado neste documento, a expressão "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, como um material de enchimento líquido ou sólido, diluente, solvente ou material de encapsulamento. Os excipientes são geralmente seguros, não tóxicos e não são biologicamente nem de outro modo indesejáveis e incluem excipientes que são aceitáveis para uso veterinário, bem como para uso farmacêutico humano. Em uma modalidade, cada componente é "farmaceuticamente aceitável" como aqui definido. Ver, por exemplo, Remington:
The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005; Handbook of 'Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al, Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed. ; Ash and Ash Eds. ; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Pref or mulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009.
[0097] "Câncer" refere-se a estados de doença proliferativa celular, incluindo, mas não se limitando a: Cardíaca: sarcoma (angiossarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma; Cabeça e pescoço: carcinomas de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer de laringe e hipofaringe, câncer de cavidade nasal e seios paranasais, câncer de nasofaringe, câncer de glândula salivar, câncer oral e orfaríngeo; Pulmão: carcinoma broncogênico (células escamosas, células pequenas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma, câncer de pulmão de células não pequenas), carcinoma alveolar (bronquiolar), sarcoma alveolar, sarcoma alveolar de partes moles, adenoma brônquico, sarcoma, linfoma, hamareltoma condromatoso, mesotelioma; Cólo: câncer colorretal, adenocarcinoma, tumores estromais gastrointestinais, linfoma, carcinoides, Síndrome de Turcot; Gastrointestinal: câncer gástrico, adenocarcinoma da junção gastroesofágica, esôfago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma), pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular,
adenoma viloso, hamartoma, leiomia); Mama: câncer de mama metastático, carcinoma ductal in situ, carcinoma ductal invasivo, carcinoma tubular, carcinoma medular, carcinoma mucinoso, carcinoma lobular in situ, câncer de mama triplo negativo; Trato geniturinário: rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia, carcinoma de células renais, carcinoma de células renais metastático), bexiga e uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionais, adenocarcinoma, carcinoma urotelial), próstata (adenocarcinoma, sarcoma, câncer de próstata resistente à castração, metástases ósseas, metástases ósseas associadas ao câncer de próstata resistente à castração), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiais, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma), carcinoma de células claras, carcinoma papilar, câncer de pênis, carcinoma de células escamosas penianas ; Fígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Osso: sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células de retículo), mieloma múltiplo, cordoma de tumor de células gigantes malignas, osteocrondroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide e tumores de células gigantes; Tireoide: câncer medular da tireoide, câncer diferenciado da tireoide, câncer papilar da tireoide, câncer folicular da tireoide, câncer de células hurthle e câncer anaplásico da tireoide; Sistema nervoso: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteíte deformante), meninges (meningioma, meningiossarcoma, gliomatose), cérebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma
[pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congênitos), neurofibroma da medula espinhal, meningioma, glioma, sarcoma), NF1, neurofibromatose, neurofibromas plexiformes; Ginecológico: útero (câncer endometrial), colo do útero (carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumor), ovários (carcinoma ovariano [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado], tumores de células granulosa- tecais, tumores de células Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma de células escamosas, sarcoma embrionário, trompas de Falópio (carcinoma); Hematológico: sangue (leucemia mieloide [aguda e crônica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica), mielofibrose, policitemia vera, trombocitemia essencial, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin [linfoma maligno]; Pele: melanoma maligno, carcinoma de células basais, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, nevos displásicos de toupeiras, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoríase; e Glândulas adrenais: neuroblastoma. Assim, o termo "célula cancerígena", conforme fornecido neste documento, inclui uma célula afetada por qualquer uma das condições identificadas acima. Em algumas modalidades, um composto ou combinação, conforme divulgado neste documento, pode ser usado para o tratamento de doenças incluindo HIV, doença falciforme, doença do enxerto contra hospedeiro, doença aguda do enxerto contra hospedeiro, doença crônica do enxerto contra hospedeiro e anemia falciforme.
[0098] Em geral, a nomenclatura usada neste pedido é baseada nas convenções de nomenclatura adotadas pela união internacional da química pura e aplicada (IUPAC). As estruturas químicas mostradas aqui foram preparadas usando CHEMDRAW®. Qualquer valência aberta aparecendo em um átomo de carbono, oxigênio ou nitrogênio nas estruturas aqui indica a presença de um átomo de hidrogênio.
[0099] MODALIDADES
[00100] Em um aspecto, a invenção se refere a uma forma sólida cristalina do Composto 1 , Composto 1 que é 1-N'-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6- (metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida, ou N'-(4-Fluorofenil)-N-[4-[7-metoxi-6- (metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo.
[00101] Em algumas modalidades deste aspecto, o sal é um sal inorgânico, um sal orgânico, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sal quiral.
[00102] Em um aspecto, a invenção se refere a uma forma sólida cristalina do Composto 1 , Composto 1 que é 1-N'-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6- (metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-
dicarboxamida, ou N'-(4-Fluorofenil)-N-[4-[7-metoxi-6- (metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida, ou hidrato ou solvato do mesmo.
[00103] Em uma modalidade deste aspecto, a forma sólida cristalina do Composto 1 é caracterizada como Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, Forma H, Forma K, Forma O, ou Form Q.
[00104] Em uma modalidade, o sólido cristalino é caracterizado como Forma A do Composto 1.
[00105] Em ainda uma outra modalidade, a Forma A do Composto 1 é caracterizada por um ou mais dos seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta ± 0,20, em que um ou mais picos são selecionados de 5,48, 9,93, 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 12,25, 12,62, 14,33, 14,67, 15,33, 16,02, 16,51, 16,77, 18,07, 19,09, 19,34, 19,60, 20,00, 20,46, 20,85, 21,45, 21,55, 21,76, 22,16, 22,35, 22,58, 22,87, 23,79, 24,11, 24,29, 24,35, 24,87, 25,42, 25,81, 26,09, 26,72, 27,04, 27,44, 27,77, 27,98, 28,19 e 28,56.
[00106] Em outra modalidade, a Forma A do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,20, em que um ou mais picos são selecionados de 5,48, 9,93, 11,36, 11,79, 12,04, 12,62, 14,33, 14,67, 15,33, 16,51, 18,07, 19,09, 20,00, 21,55, 22,35, 22,58, 24,29, 24,35, 24,87, 28,19 e 28,56.
[00107] Em outra modalidade, a Forma A do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,20, em que um ou mais picos são selecionados de 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 14,33, 18,07, 19,09, 20,00, 22,58, 24,87 e 28,19.
[00108] Em uma outra modalidade, a Forma A do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta ± 0,20, em que os picos são 10,83,
10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 14,33, 18,07, 19,09, 20,00, 22,58, 24,87 e 28,19.
[00109] Em ainda outra modalidade, a Forma A do Composto 1 é caracterizado por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta ± 0,20, em que os picos são 5,48, 9,93, 11,36, 11,79, 12,04, 12,62, 14,33, 14,67, 15,33, 16,51, 18,07, 19,09, 20,00, 21,55, 22,35, 22,58, 24,29, 24,35, 24,87, 28,19 e 28,56.
[00110] Em ainda uma outra modalidade, a Forma A do Composto 1 é caracterizada por todos picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta ± 0,20, em que os picos são 5,48, 9,93, 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 12,25, 12,62, 14,33, 14,67, 15,33, 16,02, 16,51, 16,77, 18,07, 19,09, 19,34, 19,60, 20,00, 20,46, 20,85, 21,45, 21,55, 21,76, 22,16, 22,35, 22,58, 22,87, 23,79, 24,11, 24,29, 24,35, 24,87, 25,42, 25,81, 26,09, 26,72, 27,04, 27,44, 27,77, 27,98, 28,19 e 28,56.
[00111] Em ainda uma outra modalidade, a Forma A do Composto 1 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente idêntico à Figura 1.
[00112] Em uma modalidade, a Forma A do Composto 1 é caracterizada por uma endotérmica a uma temperatura superior a 200 ºC em um termograma DSC. Em uma modalidade, a Forma A do Composto 1 é caracterizada por é uma endotérmica com uma temperatura de início superior a 200 ºC em um termograma DSC.
[00113] Em outra modalidade, a Forma A do Composto 1 é caracterizada por uma perda de peso a uma temperatura superior a 200 ºC em um termograma TGA.
[00114] Em outra modalidade, a Forma A do Composto 1 é caracterizada por um ganho de peso de cerca de 0,8 a cerca de 1,0% em peso, conforme determinado pela análise de DVS, quando tomado de um ambiente de 5% de umidade relativa para um ambiente de 95% de umidade relativa.
[00115] Em uma modalidade, o sólido cristalino é caracterizado como Forma B do Composto 1.
[00116] Em uma modalidade, a Forma B do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 4,76, 9,58, 10,49, 10,97, 11,27, 12,10, 13,26, 13,52, 14,52, 15,15, 15,42, 16,69, 17,29, 17,92, 18,34, 19,05, 19,25, 19,48, 20,04, 20,59, 20,90, 21,39, 21,84, 22,25, 22,68, 22,84, 23,12, 23,32, 23,60, 24,03, 24,79, 25,32, 25,65, 25,88, 26,50, 26,79, 27,25, 28,55 e 29,49.
[00117] Em uma modalidade, a Forma B do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 9,58, 10,49, 11,27, 12,10, 13,26, 13,52, 15,15 e 16,69.
[00118] Em outra modalidade, a Forma B do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 10,49, 12,10, 13,26 e 13,52.
[00119] Em outra modalidade, o Composto 1 Forma B é caracterizado por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 10,49, 12,10, 13,26 e 13,52.
[00120] Em ainda outra modalidade, a Forma B do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 9,58, 10,49, 11,27, 12,10, 13,26, 13,52, 15,15, e 16,69.
[00121] Em ainda outra uma modalidade, a Forma B do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 4,76, 9,58, 10,49, 10,97, 11,27, 12,10, 13,26, 13,52, 14,52, 15,15, 15,42, 16,69, 17,29, 17,92, 18,34, 19,05, 19,25, 19,48, 20,04, 20,59, 20,90, 21,39, 21,84, 22,25, 22,68, 22,84,
23,12, 23,32, 23,60, 24,03, 24,79, 25,32, 25,65, 25,88, 26,50, 26,79, 27,25, 28,55 e 29,49.
[00122] Em ainda uma outra modalidade, a Forma B do Composto 1 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente idêntico à Figura 6.
[00123] Em uma modalidade, a Forma B do Composto 1 é caracterizada por uma primeira perda de peso de ~ 0,3% em peso entre as temperaturas de 38-92 ºC e uma segunda perda de peso de ~ 11,2% em peso entre as temperaturas de 92 - 188 ºC em um termograma TGA.
[00124] Em uma modalidade, o sólido cristalino é caracterizado como Forma C do Composto 1.
[00125] Em uma modalidade, a Forma C do Composto 1 é caracterizado por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 3,89, 4,63, 7,95, 9,31, 10,54, 10,87, 11,14, 11,31, 11,49, 11,75, 12,22, 12,96, 13,59, 13,84, 14,01, 14,62, 14,79, 15,46, 15,86, 16,07, 16,61, 16,73, 16,88, 17,64, 18,13, 18,73, 19,10, 19,42, 19,75, 20,09, 20,47, 21,00, 21,65, 21,95, 22,47, 23,11, 23,46, 23,77, 24,84, 25,17, 26,14, 26,48, 26,88, 27,72, 28,35, 28,70 e 28,96.
[00126] Em uma modalidade, a Forma C do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 3,89, 7,95, 9,31, 10,54, 12,96, 16,61, 17,64 e 20,47.
[00127] Em outra modalidade, a Forma C do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 3,89, 7,95, 9,31 e 17,64.
[00128] Em outra modalidade, a Forma C do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de
XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 3,89, 7,95, 9,31 e 17,64.
[00129] Em ainda outra modalidade, a Forma C do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 3,89, 7,95, 9,31, 10,54, 12,96, 16,61, 17,64, e 20,47.
[00130] Em ainda outra modalidade, a Forma C do Composto 1 é caracterizado por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 3,89, 4,63, 7,95, 9,31, 10,54, 10,87, 11,14, 11,31, 11,49, 11,75, 12,22, 12,96, 13,59, 13,84, 14,01, 14,62, 14,79, 15,46, 15,86, 16,07, 16,61, 16,73, 16,88, 17,64, 18,13, 18,73, 19,10, 19,42, 19,75, 20,09, 20,47, 21,00, 21,65, 21,95, 22,47, 23,11, 23,46, 23,77, 24,84, 25,17, 26,14, 26,48, 26,88, 27,72, 28,35, 28,70 e 28,96.
[00131] Em ainda uma outra modalidade, a Forma C do Composto 1 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente idêntico à Figura 8.
[00132] Em uma modalidade, a Forma C do Composto 1 é caracterizada por uma primeira perda de peso de ~ 0,4% em peso entre as temperaturas de 40 - 75 ºC, uma segunda perda de peso de ~ 13,8% em peso entre as temperaturas de 75 - 154 ºC, e uma terceira perda de peso de ~ 1,9% em peso entre as temperaturas de 190 - 220 ºC em um termograma TGA.
[00133] Em uma modalidade, o sólido cristalino é caracterizado como Forma D do Composto 1.
[00134] Em uma modalidade, a Forma D do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 5,08, 5,43, 7,00, 9,62, 10,21, 10,90, 12,31, 13,66, 14,06, 14,70, 15,35, 16,06, 16,39, 17,89, 18,17, 18,35, 18,53, 18,80, 18,96, 19,15, 19,50, 20,09, 20,37, 20,58, 20,93, 21,31, 21,79,
21,97, 22,30, 22,91, 23,12, 23,26, 23,62, 23,93, 24,37, 24,77, 24,99, 25,39, 25,96, 26,62, 27,10, 27,53, 28,05, 28,38, 28,78, 29,09, 29,38 e 29,64.
[00135] Em uma modalidade, a Forma D do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 5,43, 7,00, 10,21, 18,96, 23,62, 24,99, 26,62, 27,10 e 29,64.
[00136] Em outra modalidade, a Forma D do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 5,43, 7,00, 10,21 e 29,64.
[00137] Em outra modalidade, a Forma D do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 5,43, 7,00, 10,21 e 29,64.
[00138] Em ainda uma outra modalidade, a Forma D do Composto 1 é caracterizado por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 5,43, 7,00, 10,21, 18,96, 23,62, 24,99, 26,62, 27,10 e 29,64.
[00139] Em ainda uma outra modalidade, a Forma D do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 5,08, 5,43, 7,00, 9,62, 10,21, 10,90, 12,31, 13,66, 14,06, 14,70, 15,35, 16,06, 16,39, 17,89, 18,17, 18,35, 18,53, 18,80, 18,96, 19,15, 19,50, 20,09, 20,37, 20,58, 20,93, 21,31, 21,79, 21,97, 22,30, 22,91, 23,12, 23,26, 23,62, 23,93, 24,37, 24,77, 24,99, 25,39, 25,96, 26,62, 27,10, 27,53, 28,05, 28,38, 28,78, 29,09, 29,38 e 29,64.
[00140] Em ainda uma outra modalidade, a Forma D do Composto 1 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente idêntico à Figura 10.
[00141] Em outra modalidade, a Forma D do Composto 1 é caracterizada por uma perda de peso de ~ 13,5% em peso entre as temperaturas de 38-130 ºC em um termograma TGA.
[00142] Em uma modalidade, o sólido cristalino é caracterizado como Forma E do Composto 1.
[00143] Em uma modalidade, a Forma E do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 5,16, 6,13, 9,77, 10,37, 10,82, 11,69, 13,73, 14,34, 14,79, 15,47, 15,79, 16,33, 16,64, 16,82, 17,60, 17,89, 18,16, 18,72, 19,09, 19,59, 20,65, 21,73, 22,10, 22,72, 23,23, 23,54, 23,79, 24,78, 25,13, 26,37, 26,91, 29,12 e 29,95.
[00144] Em uma modalidade, a Forma E do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 6,13, 9,77, 10,37, 13,73, 14,79, 26,37, 29,12 e 29,95.
[00145] Em outra modalidade, a Forma E do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 10,37, 14,79, 26,37 e 29,95.
[00146] Em outra modalidade, a Forma E do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 10,37, 14,79, 26,37 e 29,95.
[00147] Em ainda uma outra modalidade, a Forma E do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,13, 9,77, 10,37, 13,73, 14,79, 26,37, 29,12, e 29,95.
[00148] Em ainda uma outra modalidade, a Forma E do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 5,16, 6,13, 9,77, 10,37, 10,82, 11,69, 13,73, 14,34, 14,79, 15,47, 15,79, 16,33, 16,64, 16,82, 17,60, 17,89, 18,16, 18,72, 19,09, 19,59, 20,65, 21,73, 22,10, 22,72, 23,23, 23,54, 23,79, 24,78, 25,13, 26,37, 26,91, 29,12 e 29,95.
[00149] Em ainda uma outra modalidade, a Forma E do Composto 1 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente idêntico à Figura 12.
[00150] Em outra modalidade, a Forma E do Composto 1 é caracterizada por uma perda de peso de ~ 8,2% em peso entre as temperaturas de 60-130 ºC em um termograma TGA.
[00151] Em uma modalidade, o sólido cristalino é caracterizado como Forma F do Composto 1.
[00152] Em uma modalidade, a Forma F do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 5,85, 7,44, 8,56, 10,95, 11,75, 12,28, 13,65, 14,48, 14,94, 15,61, 16,27, 16,68, 17,84, 18,39, 19,25, 19,52, 20,30, 21,62, 22,07, 22,83, 23,58, 24,33, 25,93, 26,20, 26,48, 27,79, 29,2 e 29,9.
[00153] Em uma modalidade, a Forma F do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 7,44, 8,56, 13,65, 16,27, 19,25, 25,93, 29,2 e 29,9.
[00154] Em outra modalidade, a Forma F do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 7,44, 8,56, 13,65 e 29,9.
[00155] Em outra modalidade, a Forma F do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de
XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 7,44, 8,56, 13,65 e 29,9.
[00156] Em ainda uma outra modalidade, a Forma F do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 7,44, 8,56, 13,65, 16,27, 19,25, 25,93, 29,2 e 29,9.
[00157] Em ainda uma outra modalidade, a Forma F do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 5,85, 7,44, 8,56, 10,95, 11,75, 12,28, 13,65, 14,48, 14,94, 15,61, 16,27, 16,68, 17,84, 18,39, 19,25, 19,52, 20,30, 21,62, 22,07, 22,83, 23,58, 24,33, 25,93, 26,20, 26,48, 27,79, 29,2 e 29,9.
[00158] Em uma modalidade, a Forma F do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 5,85, 7,44, 8,56, 10,95, 11,75, 12,28, 13,65, 14,48, 14,94, 15,61, 16,27, 16,68, 17,84, 18,39, 19,25, 19,52, 20,30, 21,62, 22,07, 22,83, 23,58, 24,33, 25,93, 26,20, 26,48 e 27,79.
[00159] Em uma modalidade, a Forma F do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 7,44, 8,56, 13,65, 16,27, 19,25 e 25,93.
[00160] Em outra modalidade, a Forma F do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 7,44, 8,56 e 13,65.
[00161] Em outra modalidade, a Forma F do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 7,44, 8,56 e 13,65.
[00162] Em ainda uma outra modalidade, a Forma F do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 7,44, 8,56, 13,65, 16,27, 19,25 e 25,93.
[00163] Em ainda uma outra modalidade, a Forma F do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 5,85, 7,44, 8,56, 10,95, 11,75, 12,28, 13,65, 14,48, 14,94, 15,61, 16,27, 16,68, 17,84, 18,39, 19,25, 19,52, 20,30, 21,62, 22,07, 22,83, 23,58, 24,33, 25,93, 26,20, 26,48, e 27,79.
[00164] Em ainda uma outra modalidade, a Forma F do Composto 1 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente idêntico à Figura 14.
[00165] Em outra modalidade, a Forma F do Composto 1 é caracterizada por uma primeira perda de peso de ~ 0,1% em peso entre as temperaturas de 38 - 77 ºC e uma segunda perda de peso de ~ 14,4% em peso entre as temperaturas de 77 - 178 ºC em um termograma TGA.
[00166] Em uma modalidade, o sólido cristalino é caracterizado como Forma G do Composto 1.
[00167] Em uma modalidade, a Forma G do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 4,72, 6,71, 9,47, 11,51, 11,84, 13,04, 14,40, 15,12, 16,03, 16,28, 16,51, 17,04, 17,85, 18,04, 18,73, 19,29, 19,49, 19,73, 20,72, 21,10, 22,61, 23,16, 24,10, 25,49, 26,47, 27,25, 27,84, 30,3 e 30,7.
[00168] Em uma modalidade, a Forma G do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 6,71, 9,47, 14,40, 17,04, 17,85, 21,10, 30,3 e 30,7.
[00169] Em outra modalidade, a Forma G do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 6,71, 9,47, 30,3 e 30,7.
[00170] Em outra modalidade, a Forma G do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,71, 9,47, 30,3 e 30,7.
[00171] Em ainda uma outra modalidade, a Forma G do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,71, 9,47, 14,40, 17,04, 17,85, 21,10, 30,3, e 30,7.
[00172] Em ainda outra uma modalidade, a Forma G do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 4,72, 6,71, 9,47, 11,51, 11,84, 13,04, 14,40, 15,12, 16,03, 16,28, 16,51, 17,04, 17,85, 18,04, 18,73, 19,29, 19,49, 19,73, 20,72, 21,10, 22,61, 23,16, 24,10, 25,49, 26,47, 27,25, 27,84, 30,3 e 30,7.
[00173] Em uma modalidade, a Forma G do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 4,72, 6,71, 9,47, 11,51, 11,84, 13,04, 14,40, 15,12, 16,03, 16,28, 16,51, 17,04, 17,85, 18,04, 18,73, 19,29, 19,49, 19,73, 20,72, 21,10, 22,61, 23,16, 24,10, 25,49, 26,47, 27,25 e 27,84.
[00174] Em uma modalidade, a Forma G do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 6,71, 9,47, 14,40, 17,04, 17,85 e 21,10.
[00175] Em outra modalidade, a Forma G do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 6,71 e 9,47.
[00176] Em outra modalidade, a Forma G do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,71 e 9,47.
[00177] Em ainda uma outra modalidade, a Forma G do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,71, 9,47, 14,40, 17,04, 17,85 e 21,10.
[00178] Em ainda outra uma modalidade, a Forma G do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 4,72, 6,71, 9,47, 11,51, 11,84, 13,04, 14,40, 15,12, 16,03, 16,28, 16,51, 17,04, 17,85, 18,04, 18,73, 19,29, 19,49, 19,73, 20,72, 21,10, 22,61, 23,16, 24,10, 25,49, 26,47, 27,25 e 27,84.
[00179] Em ainda uma outra modalidade, a Forma G do Composto 1 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente idêntico à Figura 16.
[00180] Em uma modalidade, a Forma G do Composto 1 é caracterizada por uma perda de peso de ~ 20,8% em peso entre as temperaturas de 40 - 165 ºC em um termograma TGA.
[00181] Em uma modalidade, o sólido cristalino é caracterizado como Forma H do Composto 1.
[00182] Em outra modalidade, a Forma H do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 6,30, 10,79, 11,42, 11,73, 12,63, 14,01, 14,29, 14,67, 15,74, 16,41, 17,23, 17,52, 18,01, 18,31, 18,56, 19,04, 19,67, 19,80, 20,32, 20,72, 21,53, 21,69, 21,95, 22,47, 23,14, 23,53, 24,33, 24,84, 25,13, 25,38, 25,69, 26,75, 27,48, 28,19, 28,70, 29,09 e 29,60.
[00183] Em outra modalidade, a Forma H do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 6,30, 11,42, 11,73, 17,52, 18,01, 18,56, 21,95 e 25,69.
[00184] Em outra modalidade, a Forma H do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 6,30, 17,52, 18,56 e 25,69.
[00185] Em outra modalidade, a Forma H do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,30, 17,52, 18,56 e 25,69.
[00186] Em ainda uma outra modalidade, a Forma H do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,30, 11,42, 11,73, 17,52, 18,01, 18,56, 21,95, e 25,69.
[00187] Em ainda uma outra modalidade, a Forma H do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,30, 10,79, 11,42, 11,73, 12,63, 14,01, 14,29, 14,67, 15,74, 16,41, 17,23, 17,52, 18,01, 18,31, 18,56, 19,04, 19,67, 19,80, 20,32, 20,72, 21,53, 21,69, 21,95, 22,47, 23,14, 23,53, 24,33, 24,84, 25,13, 25,38, 25,69, 26,75, 27,48, 28,19, 28,70, 29,09 e 29,60.
[00188] Em ainda uma outra modalidade, a Forma H do Composto 1 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente idêntico à Figura 18.
[00189] Em uma modalidade, o sólido cristalino é caracterizado como Forma I do Composto 1.
[00190] Em outra modalidade, a Forma I do Composto 1 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente idêntico à Figura 49.
[00191] Em uma modalidade, o sólido cristalino é caracterizado como Forma J do Composto 1.
[00192] Em ainda uma outra modalidade, a Forma J do Composto 1 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente idêntico à Figura 50.
[00193] Em uma modalidade, o sólido cristalino é caracterizado como Forma K do Composto 1.
[00194] Em uma modalidade, a Forma K do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 5,73, 6,39, 8,10, 11,53, 11,78, 12,83, 14,36, 15,56, 16,25, 17,42, 18,17, 19,07, 19,70, 19,89, 20,53, 21,11, 21,55, 22,34, 22,50, 23,24, 23,76, 24,50, 25,94, 26,42, 27,76 e 28,28.
[00195] Em uma modalidade, a Forma K do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 6,39, 8,10, 11,53, 19,89, 21,11, 22,34, 24,50 e 26,42.
[00196] Em outra modalidade, a Forma K do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 6,39, 8,10, 22,34 e 24,50.
[00197] Em outra modalidade, a Forma K do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,39, 8,10, 22,34 e 24,50.
[00198] Em ainda uma outra modalidade, a Forma K do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,39, 8,10, 11,53, 19,89, 21,11, 22,34, 24,50 e 26,42.
[00199] Em ainda uma outra modalidade, a Forma K do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 5,73, 6,39, 8,10, 11,53, 11,78, 12,83, 14,36, 15,56, 16,25, 17,42, 18,17, 19,07, 19,70, 19,89, 20,53, 21,11, 21,55, 22,34, 22,50, 23,24, 23,76, 24,50, 25,94, 26,42, 27,76, e 28,28.
[00200] Em ainda uma outra modalidade, a Forma K do Composto 1 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente idêntico à Figura 19.
[00201] Em outra modalidade, a Forma K do Composto 1 é caracterizada por uma endotérmica a uma temperatura de cerca de 226 ºC em um termograma DSC.
[00202] Em outra modalidade, a Forma K do Composto 1 é caracterizada por uma perda de peso de ~ 0,2% em peso entre as temperaturas de 40-180 ºC em um termograma TGA.
[00203] Em uma modalidade, o sólido cristalino é caracterizado como Forma L do Composto 1.
[00204] Em ainda uma outra modalidade, a Forma L do Composto 1 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente idêntico à Figura 51.
[00205] Em uma modalidade, o sólido cristalino é caracterizado como Forma M do Composto 1.
[00206] Em ainda uma outra modalidade, a Forma M do Composto 1 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente idêntico à Figura 52.
[00207] Em uma modalidade, o sólido cristalino é caracterizado como Forma N do Composto 1.
[00208] Em ainda uma outra modalidade, a Forma N do Composto 1 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente idêntico à Figura 53.
[00209] Em uma modalidade, o sólido cristalino é caracterizado como Forma O do Composto 1.
[00210] Em uma modalidade, a Forma O do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 6,10, 9,01, 9,83, 10,68, 11,12, 11,33, 12,25, 12,99, 13,93, 14,51, 14,92, 15,55, 15,79, 17,14, 17,43, 17,58, 18,15, 18,42, 19,35, 19,77, 20,24, 20,71, 20,90, 21,49, 21,68, 22,04, 22,36, 22,78, 23,37, 23,96, 24,39, 24,92, 25,62, 26,20, 26,64, 26,93, 27,32, 27,68, 27,96, 28,26, 28,60, e 28,81.
[00211] Em uma modalidade, a Forma O do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 6,10, 9,01, 14,92, 17,14, 17,58, 23,96, 25,62 e 27,96.
[00212] Em outra modalidade, a Forma O do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 6,10, 14,92, 17,14 e 23,96.
[00213] Em outra modalidade, a Forma O do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,10, 14,92, 17,14 e 23,96.
[00214] Em ainda uma outra modalidade, a Forma O do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,10, 9,01, 14,92, 17,14, 17,58, 23,96, 25,62, e 27,96.
[00215] Em ainda outra modalidade, a Forma O do Composto 1 é caracterizada por todos os picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,10, 9,01, 9,83, 10,68, 11,12, 11,33, 12,25, 12,99, 13,93, 14,51, 14,92, 15,55, 15,79, 17,14, 17,43, 17,58, 18,15, 18,42, 19,35, 19,77, 20,24, 20,71, 20,90, 21,49, 21,68, 22,04, 22,36, 22,78, 23,37, 23,96, 24,39, 24,92, 25,62, 26,20, 26,64, 26,93, 27,32, 27,68, 27,96, 28,26, 28,60, e 28,81.
[00216] Em ainda uma outra modalidade, a Forma O do Composto 1 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente idêntico à Figura 22.
[00217] Em uma modalidade, o sólido cristalino é caracterizado como Forma P do Composto 1.
[00218] Em uma modalidade, a Forma P do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 5,99, 8,78, 9,40, 10,12, 11,99, 14,61, 14,87, 15,61, 15,98, 16,32, 16,62, 17,56, 17,62, 17,84, 18,05, 18,43, 18,88, 19,22, 19,72, 19,85, 20,32, 20,91, 21,67, 22,04, 22,39, 22,93, 23,46, 23,71, 23,98, 24,11, 24,43, 24,84, 25,74, 26,39, 26,64, 26,85, 27,77, 28,74, 29,26, 29,55, e 30,07.
[00219] Em uma modalidade, a Forma P do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 11,99, 14,61, 14,87, 20,91, 21,67, 22,04, 22,93 e 26,85.
[00220] Em ainda outra modalidade, a Forma P do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 11,99, 14,61, 14,87, 20,91, 21,67, 22,04, 22,93, e 26,85.
[00221] Em ainda outra modalidade, a Forma P do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 5,99, 8,78, 9,40, 10,12, 11,99, 14,61, 14,87, 15,61, 15,98, 16,32, 16,62, 17,56, 17,62, 17,84, 18,05, 18,43, 18,88, 19,22, 19,72, 19,85, 20,32, 20,91, 21,67, 22,04, 22,39, 22,93, 23,46, 23,71, 23,98, 24,11, 24,43, 24,84, 25,74, 26,39, 26,64, 26,85, 27,77, 28,74, 29,26, 29,55, e 30,07.
[00222] Em ainda uma outra modalidade, a Forma P do Composto 1 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente idêntico à Figura 23.
[00223] Em uma modalidade, o sólido cristalino é caracterizado como Forma Q do Composto 1.
[00224] Em uma modalidade, a Forma Q do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 6,11, 8,61, 9,06, 9,74, 10,64, 10,89, 11,24, 11,33, 12,06, 12,24, 12,91, 13,82, 14,46, 14,83, 15,69, 15,76, 16,07, 17,05, 17,31, 17,40, 17,78, 18,16, 18,42, 18,88, 19,08, 19,28, 19,56, 19,84, 20,07, 20,70, 21,04, 21,38, 21,59, 21,91, 22,18, 22,30, 22,58, 22,78, 23,04, 23,23, 23,50, 23,81, 24,01, 24,32, 24,86, 25,43, 25,80, 26,05, 26,20, 26,69, 27,02, 27,44, 27,63, 27,99, 28,48, 28,75, 29,17, e 29,36.
[00225] Em uma modalidade, a Forma Q do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 6,11, 8,61, 9,06, 9,74, 15,69, 16,07, 20,04 e 24,01.
[00226] Em outra modalidade, a Forma Q do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 8,61, 9,74, 16,07 e 20,04.
[00227] Em outra modalidade, a Forma Q do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 8,61, 9,74, 16,07 e 20,04.
[00228] Em ainda outra modalidade, a Forma Q do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,11, 8,61, 9,06, 9,74, 15,69, 16,07, 20,04 e 24,01.
[00229] Em ainda outra modalidade, a Forma Q do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,11, 8,61, 9,06, 9,74, 10,64, 10,89, 11,24, 11,33, 12,06, 12,24, 12,91, 13,82, 14,46, 14,83, 15,69, 15,76, 16,07, 17,05, 17,31, 17,40, 17,78, 18,16, 18,42, 18,88, 19,08, 19,28, 19,56, 19,84,
20,07, 20,70, 21,04, 21,38, 21,59, 21,91, 22,18, 22,30, 22,58, 22,78, 23,04, 23,23, 23,50, 23,81, 24,01, 24,32, 24,86, 25,43, 25,80, 26,05, 26,20, 26,69, 27,02, 27,44, 27,63, 27,99, 28,48, 28,75, 29,17, e 29,36.
[00230] Em ainda uma outra modalidade, a Forma Q do Composto 1 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente idêntico à Figura 25.
[00231] Em outra modalidade, a Forma Q do Composto 1 é caracterizada por uma endotérmica a uma temperatura de 194-195 ºC em um termograma DSC. Em outra modalidade, a Forma Q do Composto 1 é caracterizada por uma endotérmica com uma temperatura inicial de cerca de 194-195 ºC em um termograma DSC.
[00232] Em outra modalidade, a Forma Q do Composto 1 é caracterizada por uma perda de peso de ~ 11-12% em peso entre as temperaturas de 120-160 ºC em um termograma TGA.
[00233] Em outro aspecto, a invenção se refere a uma forma cristalina de sal de ácido clorídrico do Composto 1 tendo a estrutura geral , Sal de HCl do Composto 1 ou hidrato ou solvato do mesmo.
[00234] Em uma modalidade, o sólido cristalino é caracterizado como caracterizado como Forma A de HCl do Composto 1, Forma B de HCl do Composto 1, Forma C de HCl do Composto 1 ou Forma D de HCl do Composto 1. Em uma modalidade, o sólido cristalino é caracterizado como Forma A de HCl do Composto 1.
[00235] Em uma modalidade, a Forma A de HCl do Composto 1 é caracterizado por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 5,19, 8,17, 9,84, 10,10, 10,42, 11,07, 12,52, 12,76, 12,98, 13,49, 13,69, 13,89, 14,31, 14,84, 15,12, 15,68, 16,34, 16,68, 17,08, 17,47, 17,96, 18,49, 19,23, 19,78, 20,31, 20,91, 21,16, 21,42, 22,10, 22,81, 23,18, 23,89, 24,39, 25,20, 25,87, 26,34, 27,06, 27,59, 28,07, 28,4 e 30,0.
[00236] Em uma modalidade, a Forma A de HCl do Composto 1 é caracterizado por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 5,19, 13,49, 13,69, 13,89, 14,84, 15,12, 16,34, 16,68, 17,47, 18,49, 20,31, 23,18, 24,39, 25,87, 26,34, 27,06, 28,07, 28,4 e 30,0.
[00237] Em outra modalidade, a Forma A de HCl do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 13,49, 17,47, 18,49 e 30,0.
[00238] Em outra modalidade, a Forma A de HCl do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 13,49, 17,47, 18,49 e 30,0.
[00239] Em ainda outra modalidade, a Forma A de HCl do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Theta, ± 0,2, em que os picos são 5,19, 13,49, 13,69, 13,89, 14,84, 15,12, 16,34, 16,68, 17,47, 18,49, 20,31, 23,18, 24,39, 25,87, 26,34, 27,06, 28,07, 28,4 e 30,0.
[00240] Em uma modalidade, a Forma A de HCl do Composto 1 é caracterizado por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 5,19, 8,17, 9,84, 10,10, 10,42, 11,07, 12,52,
12,76, 12,98, 13,49, 13,69, 13,89, 14,31, 14,84, 15,12, 15,68, 16,34, 16,68, 17,08, 17,47, 17,96, 18,49, 19,23, 19,78, 20,31, 20,91, 21,16, 21,42, 22,10, 22,81, 23,18, 23,89, 24,39, 25,20, 25,87, 26,34, 27,06, 27,59, 28,07, 28,4 e 30,0.
[00241] Em uma modalidade, a Forma A de HCl do Composto 1 é caracterizado por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 5,19, 8,17, 9,84, 10,10, 10,42, 11,07, 12,52, 12,76, 12,98, 13,49, 13,69, 13,89, 14,31, 14,84, 15,12, 15,68, 16,34, 16,68, 17,08, 17,47, 17,96, 18,49, 19,23, 19,78, 20,31, 20,91, 21,16, 21,42, 22,10, 22,81, 23,18, 23,89, 24,39, 25,20, 25,87, 26,34, 27,06, 27,59 e 28,07.
[00242] Em uma modalidade, a Forma A de HCl do Composto 1 é caracterizado por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 5,19, 13,49, 13,69, 13,89, 14,84, 15,12, 16,34, 16,68, 17,47, 18,49, 20,31, 23,18, 24,39, 25,87, 26,34, 27,06 e 28,07.
[00243] Em outra modalidade, a Forma A de HCl do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 13,49, 17,47 e 18,49.
[00244] Em outra modalidade, a Forma A de HCl do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 13,49, 17,47 e 18,49.
[00245] Em ainda outra modalidade, a Forma A de HCl do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Theta, ± 0,2, em que os picos são 5,19, 13,49, 13,69, 13,89, 14,84, 15,12, 16,34, 16,68, 17,47, 18,49, 20,31, 23,18, 24,39, 25,87, 26,34, 27,06 e 28,07.
[00246] Em uma modalidade, a Forma A de HCl do Composto 1 é caracterizado por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 5,19, 8,17, 9,84, 10,10, 10,42, 11,07, 12,52, 12,76, 12,98, 13,49, 13,69, 13,89, 14,31, 14,84, 15,12, 15,68, 16,34, 16,68, 17,08, 17,47, 17,96, 18,49, 19,23, 19,78, 20,31, 20,91, 21,16, 21,42, 22,10, 22,81, 23,18, 23,89, 24,39, 25,20, 25,87, 26,34, 27,06, 27,59 e 28,07.
[00247] Em ainda uma outra modalidade, a Forma A de HCl do Composto 1 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente idêntico à Figura 34.
[00248] Em uma modalidade, o sólido cristalino é caracterizado como Forma B de HCl do Composto 1.
[00249] Em uma modalidade, a Forma B de HCl do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 8,20, 9,72, 9,81, 10,04, 10,56, 12,52, 12,97, 13,32, 13,48, 13,81, 14,35, 14,95, 15,89, 16,63, 17,37, 17,83, 17,99, 18,32, 19,15, 19,31, 19,51, 19,72, 20,17, 20,84, 21,04, 21,15, 21,30, 21,81, 22,02, 22,65, 23,11, 23,40, 23,75, 24,76, 25,34, 25,74, 26,20, 26,90, 27,71, 27,98, 28,34 e 28,98.
[00250] Em uma modalidade, a Forma B de HCl do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 9,72, 15,89, 16,63, 17,37, 18,32, 19,51, 21,04, 21,30, 21,81, 23,40, 24,76, 26,20 e 27,71.
[00251] Em outra modalidade, a Forma B de HCl do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 9,72, 17,37, 18,32 e 19,51.
[00252] Em outra modalidade, a Forma B de HCl do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 9,72, 17,37, 18,32 e 19,51.
[00253] Em ainda uma outra modalidade, a Forma B de HCl do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 9,72, 15,89, 16,63, 17,37, 18,32, 19,51, 21,04, 21,30, 21,81, 23,40, 24,76, 26,20 e 27,71.
[00254] Em ainda outra modalidade, a Forma B de HCl do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 8,20, 9,72, 9,81, 10,04, 10,56, 12,52, 12,97, 13,32, 13,48, 13,81, 14,35, 14,95, 15,89, 16,63, 17,37, 17,83, 17,99, 18,32, 19,15, 19,31, 19,51, 19,72, 20,17, 20,84, 21,04, 21,15, 21,30, 21,81, 22,02, 22,65, 23,11, 23,40, 23,75, 24,76, 25,34, 25,74, 26,20, 26,90, 27,71, 27,98, 28,34, e 28,98.
[00255] Em ainda uma outra modalidade, a Forma B de HCl do Composto 1 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente idêntico à Figura 35.
[00256] Em uma modalidade, o sólido cristalino é caracterizado como Forma C de HCl do Composto 1.
[00257] Em ainda uma outra modalidade, a Forma C de HCl do Composto 1 é caracterizada por um ou mais dos seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 2,5, 3,0, 4,3, 5,1, 6,2, 6,8, 7,3, 7,8, 8,8, 10,6, 11,6, 12,5, 13,3, 13,8, 15,3, 15,7, 17,1, 17,8, 19,0, 19,4, 20,0, 20,5, 20,8, 21,5, 22,2, 22,6, 23,0, 23,5, 23,9, 25,2, 26,2, 26,8, 27,2, 28,0, 28,9 e 29,5.
[00258] Em uma modalidade, a Forma C de HCl do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 2,5, 3,0, 4,3, 6,2, 7,3, 7,8 e 29,5.
[00259] Em outra modalidade, a Forma C de HCl do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 2,5, 3,0, 4,3, 11,6, 17,1, 19,0, 20,5, 26,8 e 29,5.
[00260] Em uma modalidade, a Forma C de HCl do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 2,5, 3,0, 4,3, 6,2, 7,3, 7,8 e 29,5.
[00261] Em ainda uma outra modalidade, a Forma C de HCl do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 2,5, 3,0, 4,3, 6,2, 7,3, 7,8, 8,8, 11,6, 17,1, 19,0, 20,5, 26,8 e 29,5.
[00262] Em ainda uma outra modalidade, a Forma C de HCl do Composto 1 é caracterizada por todos dos seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 2,5, 3,0, 4,3, 5,1, 6,2, 6,8, 7,3, 7,8, 8,8, 10,6, 11,6, 12,5, 13,3, 13,8, 15,3, 15,7, 17,1, 17,8, 19,0, 19,4, 20,0, 20,5, 20,8, 21,5, 22,2, 22,6, 23,0, 23,5, 23,9, 25,2, 26,2, 26,8, 27,2, 28,0, 28,9 e 29,5.
[00263] Em ainda uma outra modalidade, a Forma C de HCl do Composto 1 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente idêntico à Figura 36.
[00264] Em uma modalidade, o sólido cristalino é caracterizado como Forma D de HCl do Composto 1.
[00265] Em ainda uma outra modalidade, a Forma D de HCl do Composto 1 é caracterizada por um ou mais dos seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 3,47, 5,27, 6,93, 8,21, 8,97, 9,86, 10,16, 10,44, 10,69, 11,28, 12,26, 12,75, 13,27, 13,92, 14,23, 14,54, 14,95, 15,44, 15,58, 15,80, 16,08, 16,25, 17,84, 18,44, 18,65, 19,34,
19,75, 20,13, 20,93, 21,29, 22,05, 22,69, 22,90, 23,69, 24,15, 24,39, 24,60, 24,91, 25,16, 26,27, 27,03, 27,61 e 28,37.
[00266] Em uma modalidade, a Forma D de HCl do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 3,47, 5,27, 10,16, 10,69, 12,26, 14,54, 14,95, 17,84, 20,93, 21,29, 22,05, 22,69, 22,90, 23,69, 24,91 e 25,16.
[00267] Em outra modalidade, a Forma D de HCl do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 3,47, 5,27, 10,16, 10,69, 12,26, 14,54, 14,95, 17,84, 20,93, 21,29, 22,05, 22,69, 22,90, 23,69, 24,91 e 25,16.
[00268] Em ainda uma outra modalidade, a Forma D de HCl do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 3,47, 5,27, 6,93, 8,21, 8,97, 9,86, 10,16, 10,44, 10,69, 11,28, 12,26, 12,75, 13,27, 13,92, 14,23, 14,54, 14,95, 15,44, 15,58, 15,80, 16,08, 16,25, 17,84, 18,44, 18,65, 19,34, 19,75, 20,13, 20,93, 21,29, 22,05, 22,69, 22,90, 23,69, 24,15, 24,39, 24,60, 24,91, 25,16, 26,27, 27,03, 27,61 e 28,37.
[00269] Em uma outra modalidade, a Forma D de HCl do Composto 1 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente idêntico à Figura 37.
[00270] Em um aspecto, a invenção se refere a uma forma cristalina de sal de ácido fumárico do Composto 1 tendo a estrutura geral , Hemifumarato do Composto 1 ou hidrato ou solvato do mesmo, em que a forma de sal cristalino é o Hemimarato Composto 1 • 0,5 ácido fumárico.
[00271] Em outro aspecto, a invenção se refere a uma forma cristalina de sal de ácido fumárico do Composto 1 tendo a estrutura geral , Fumarato do Composto 1 ou hidrato ou solvato do mesmo, em que a forma de sal cristalino é o Fumarato Composto 1 • ácido fumárico.
[00272] Em uma modalidade, o sólido cristalino é caracterizado como Forma A Fumarato do Composto 1.
[00273] Em ainda uma outra modalidade, a Forma A do Fumarato do Composto 1 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente idêntico à Figura 28.
[00274] Em um aspecto, a invenção inclui um sal de ácido fumárico cristalino do Composto 1 tendo a estrutura , Hemifumarato do Composto 1 ou hidrato ou solvato do mesmo.
[00275] Em uma modalidade deste aspecto, o sal de ácido fumárico cristalino é caracterizado como a Forma B Hemifumarato do Composto 1.
[00276] Em uma modalidade, o sólido cristalino é caracterizado como Forma B do Hemifumarato do Composto 1.
[00277] Em uma modalidade, a Forma B do Hemifumarato do Composto 1 é caracterizada por um ou mais dos seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 7,55, 7,92, 9,08, 9,40, 10,81, 11,18, 13,24, 13,35, 14,47, 14,90, 15,14, 15,89, 16,64, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 17,79, 18,24, 18,34, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 24,97, 25,17, 25,69, 26,34, 26,75, 27,05, 27,35, 27,50 e 27,88.
[00278] Em uma modalidade, a Forma B do Hemifumarato do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 7,55, 9,08, 10,81, 13,24, 15,89, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 18,24, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 26,34, 27,05 e 27,88.
[00279] Em um modalidade, a Forma B do Hemifumarato do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 9,08, 10,81, 16,95, 17,44, 22,29, 22,48, 23,82, 24,37, 26,34 e 27,05.
[00280] Em uma modalidade, a Forma B do Hemifumarato do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 9,08, 10,81, 16,95, 17,44, 22,29, 22,48, 23,82, 24,37, 26,34 e 27,05.
[00281] Em uma modalidade, a Forma B do Hemifumarato do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 7,55, 9,08, 10,81, 13,24, 15,89, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 18,24, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 26,34, 27,05 e 27,88.
[00282] Em uma modalidade, a Forma B do Hemifumarato do Composto 1 é caracterizada por todos dos seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 7,55, 7,92, 9,08, 9,40, 10,81, 11,18, 13,24, 13,35, 14,47, 14,90, 15,14, 15,89, 16,64, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 17,79, 18,24, 18,34, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 24,97, 25,17, 25,69, 26,34, 26,75, 27,05, 27,35, 27,50 e 27,88.
[00283] Em ainda uma outra modalidade, a Forma B do Hemifumarato do Composto 1 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente idêntico à Figura 29.
[00284] Em uma modalidade, a Forma B do Hemifumarato do Composto 1 é caracterizada por uma endotérmica a cerca de 226 ºC em um termograma DSC. Em uma modalidade, a Forma B do Hemifumarato do Composto 1 é caracterizada por uma endotérmica com uma temperatura inicial de cerca de 226 ºC em um termograma DSC.
[00285] Em uma modalidade, a Forma B do Hemifumarato do Composto 1 é caracterizada por perda de peso insignificante sob uma temperatura de cerca de 220 ºC em um termograma TGA.
[00286] Em uma modalidade, a Forma B do Hemifumarato do Composto 1 é caracterizada por um aumento no peso de cerca de 0,2% em peso, conforme medido por DVS, em um ambiente que é tomado de 5% de umidade relativa a 95% de umidade relativa.
[00287] Em um aspecto, a invenção se refere a uma forma cristalina de sal de ácido fosfórico do Composto 1 tendo a estrutura geral ,
Forma A do Fosfato do Composto 1 ou hidrato ou solvato do mesmo, caracterizado como Forma A do Fosfato do Composto 1.
[00288] Em uma modalidade, a Forma A do Fosfato do Composto 1 é caracterizada por um ou mais dos seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 6,3, 6,8, 10,3, 10,5, 11,4, 12,7, 13,8, 14,7, 15,7, 16,1, 17,3, 17,5, 18,1, 18,8, 19,4, 20,3, 20,9, 21,2, 22,1, 22,7, 23,2, 23,6, 24,7, 25,5, 27,4, 27,8, 28,5, 29,1 e 29,3.
[00289] Em uma modalidade, a Forma A de Fosfato do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 6,3, 6,8, 10,5, 12,7, 13,8, 16,1, 17,3, 18,1, 18,8, 19,4, 20,3, 20,9, 21,2, 22,1, 23,2, 24,7, 27,4, 27,8 e 28,5.
[00290] Em outra modalidade, a Forma A do Fosfato do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 6,3, 6,8, 13,8, 16,1, 19,4, 20,3, 23,2 e 24,7.
[00291] Em uma outra modalidade, a Forma A do Fosfato do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,3, 6,8, 13,8, 16,1, 19,4, 20,3, 23,2, e 24,7.
[00292] Em ainda uma outra modalidade, a Forma A do Fosfato do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,3, 6,8, 10,5, 12,7, 13,8, 16,1, 17,3, 18,1, 18,8, 19,4, 20,3, 20,9, 21,2, 22,1, 23,2, 24,7, 27,4, 27,8 e 28,5.
[00293] Em ainda uma outra modalidade, a Forma A do Fosfato do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,3, 6,8, 10,3, 10,5, 11,4, 12,7, 13,8, 14,7, 15,7, 16,1, 17,3, 17,5, 18,1, 18,8, 19,4, 20,3, 20,9, 21,2, 22,1, 22,7, 23,2, 23,6, 24,7, 25,5, 27,4, 27,8, 28,5, 29,1 e 29,3.
[00294] Em ainda uma outra modalidade, a Forma A do Fosfato do Composto 1 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente idêntico à Figura 48.
[00295] Em um aspecto, a invenção inclui a uma forma sólida cristalina do Composto 1 , Composto 1 ou hidrato ou solvato do mesmo, caracterizado como Forma A do Composto 1 por pelo menos um dos seguintes: (i) um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,20, em que os um ou mais picos são selecionados de 5,48, 9,93, 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 12,25, 12,62, 14,33, 14,67, 15,33, 16,02, 16,51, 16,77, 18,07, 19,09, 19,34, 19,60, 20,00, 20,46, 20,85, 21,45, 21,55, 21,76, 22,16, 22,35, 22,58, 22,87, 23,79, 24,11, 24,29, 24,35, 24,87, 25,42, 25,81, 26,09, 26,72, 27,04, 27,44, 27,77, 27,98, 28,19 e 28,56; (ii) uma endotérmica com uma temperatura inicial superior a 200 ºC em um termograma DSC; (iii) uma perda de peso a uma temperatura superior a 200 ºC em um termograma TGA;
(iv) um ganho de peso de cerca de 0,8 a cerca de 1,0% em peso, conforme determinado pela análise DVS, quando tomado de um ambiente de 5% de umidade relativa para um ambiente de 95% de umidade relativa; e (v) um espectro 1H NMR substancialmente idêntico à Figura
55.
[00296] Em um aspecto, a invenção inclui a uma forma sólida cristalina do Composto 1 , Composto 1 ou hidrato ou solvato do mesmo, caracterizado por pelo menos um dos seguintes: (i) um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,20, em que os um ou mais picos são selecionados de 5,48, 9,93, 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 12,25, 12,62, 14,33, 14,67, 15,33, 16,02, 16,51, 16,77, 18,07, 19,09, 19,34, 19,60, 20,00, 20,46, 20,85, 21,45, 21,55, 21,76, 22,16, 22,35, 22,58, 22,87, 23,79, 24,11, 24,29, 24,35, 24,87, 25,42, 25,81, 26,09, 26,72, 27,04, 27,44, 27,77, 27,98, 28,19 e 28,56; (ii) uma endotérmica com uma temperatura inicial superior a 200 ºC em um termograma DSC; (iii) uma perda de peso a uma temperatura superior a 200 ºC em um termograma TGA; (iv) um ganho de peso de cerca de 0,8 a cerca de 1,0% em peso, conforme determinado pela análise DVS, quando tomado de um ambiente de 5% de umidade relativa para um ambiente de 95% de umidade relativa; e (v) um espectro 1H NMR substancialmente idêntico à Figura
55.
[00297] Em uma modalidade deste aspecto, a forma sólida cristalina do Composto 1 é caracterizada como a Forma A.
[00298] Em uma modalidade, a Forma A do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,20, em que um ou mais picos são selecionados de 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 14,33, 18,07, 19,09, 20,00, 22,58, 24,87 e 28,19.
[00299] Em outra modalidade, a Forma A do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta ± 0,20, em que os picos são 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 14,33, 18,07, 19,09, 20,00, 22,58, 24,87 e 28,19.
[00300] Em uma modalidade, a Forma A do Composto 1 é caracterizada por todos picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta ± 0,20, em que os picos são 5,48, 9,93, 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 12,25, 12,62, 14,33, 14,67, 15,33, 16,02, 16,51, 16,77, 18,07, 19,09, 19,34, 19,60, 20,00, 20,46, 20,85, 21,45, 21,55, 21,76, 22,16, 22,35, 22,58, 22,87, 23,79, 24,11, 24,29, 24,35, 24,87, 25,42, 25,81, 26,09, 26,72, 27,04, 27,44, 27,77, 27,98, 28,19 e 28,56.
[00301] Em uma modalidade, a Forma A do Composto 1 é caracterizado como a Forma A do Composto 1 por pelo menos dois de (i), (ii), (iii) e (iv).
[00302] Em outra modalidade, a Forma A do Composto 1 é caracterizada como a Forma A do Composto 1 por pelo menos três de (i), (ii), (iii) e (iv).
[00303] Em ainda uma outra modalidade, a Forma A do Composto 1 é caracterizada como a Forma A do Composto 1 por todos de (i), (ii), (iii) e (iv).
[00304] Em outro aspecto, a invenção inclui a uma forma sólida cristalina do Composto 1
, Composto 1 ou hidrato ou solvato do mesmo, caracterizado como Forma K do Composto 1 por pelo menos um dos seguintes: (i) um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,20, em que os um ou mais picos são selecionados de 6,39, 8,10, 11,53, 19,89, 21,11, 22,34, 24,50 e 26,42; (ii) uma endotérmica com início a uma temperatura de cerca de 226 ºC em um termograma DSC; (iii) uma perda de peso de ~ 0,2% em peso entre as temperaturas de 40 - 180 ºC em um termograma TGA; e (v) um espectro de 1H NMR substancialmente idêntico à Figura 56.
[00305] Em outro aspecto, a invenção inclui a uma forma sólida cristalina do Composto 1 , Composto 1 ou hidrato ou solvato do mesmo, caracterizado por pelo menos um dos seguintes: (i) um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,20, em que os um ou mais picos são selecionados de 6,39, 8,10, 11,53, 19,89, 21,11, 22,34, 24,50 e 26,42; (ii) uma endotérmica com início a uma temperatura de cerca de 226 ºC em um termograma DSC;
(iii) uma perda de peso de ~ 0,2% em peso entre as temperaturas de 40 - 180 ºC em um termograma TGA; e (v) um espectro de 1H NMR substancialmente idêntico à Figura 56.
[00306] Em uma modalidade deste aspecto, a forma sólida cristalina do Composto 1 é caracterizada como a Forma K.
[00307] Em uma modalidade, a Forma K do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 6,39, 8,10, 22,34 e 24,50.
[00308] Em uma outra modalidade, a Forma K do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,39, 8,10, 22,34 e 24,50.
[00309] Em uma outra modalidade, a Forma K do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,39, 8,10, 11,53, 19,89, 21,11, 22,34, 24,50 e 26,42.
[00310] Em outra modalidade, a Forma K do Composto 1 é caracterizada como Forma K do Composto 1 por pelo menos dois de (i), (ii) e (iii).
[00311] Em outra modalidade, a Forma K do Composto 1 é caracterizada como Forma K do Composto 1 por todos de (i), (ii) e (iii).
[00312] Em outro aspecto, a invenção inclui a uma forma sólida cristalina do Composto 1 , Composto 1 ou hidrato ou solvato do mesmo, caracterizado como Forma Q do Composto 1 por pelo menos um dos seguintes: (i) um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,20, em que os um ou mais picos são selecionados de 6,11, 8,61, 9,06, 9,74, 15,69, 16,07, 20,04 e 24,01; (ii) uma endotérmica com início a uma temperatura de cerca de 194-195 ºC em um termograma DSC; e (iii) uma perda de peso de ~ 11-12% em peso entre as temperaturas de 120 - 160 ºC em um termograma TGA.
[00313] Em outro aspecto, a invenção inclui a uma forma sólida cristalina do Composto 1 , Composto 1 ou hidrato ou solvato do mesmo, caracterizado por pelo menos um dos seguintes: (i) um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,20, em que os um ou mais picos são selecionados de 6,11, 8,61, 9,06, 9,74, 15,69, 16,07, 20,04 e 24,01; (ii) uma endotérmica com início a uma temperatura de cerca de 194-195 ºC em um termograma DSC; e (iii) uma perda de peso de ~ 11-12% em peso entre as temperaturas de 120 - 160 ºC em um termograma TGA.
[00314] Em uma modalidade deste aspecto, a forma sólida cristalina do Composto 1 é caracterizada como a Forma K.
[00315] Em uma modalidade, a Forma Q do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 8,61, 9,74, 16,07 e 20,04.
[00316] Em outra modalidade, a Forma Q do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 8,61, 9,74, 16,07 e 20,04.
[00317] Em outra modalidade, a Forma Q do Composto 1 caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,11, 8,61, 9,06, 9,74, 15,69, 16,07, 20,04 e 24,01.
[00318] Em uma modalidade, a Forma Q do Composto 1 é caracterizada como Forma Q do Composto 1 por pelo menos dois de (i), (ii) e (iii).
[00319] Em outra modalidade, a Forma Q do Composto 1 é caracterizada como Forma Q do Composto 1 por todos de (i), (ii) e (iii).
[00320] Em um aspecto, a invenção inclui a uma forma sólida cristalina do Composto 1 , Composto 1 ou hidrato ou solvato do mesmo, caracterizado como Forma B do Hemifumarato do Composto 1 por pelo menos um dos seguintes: (i) um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 7,55, 9,08, 10,81, 13,24, 15,89, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 18,24, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 26,34, 27,05 e 27,88; (ii) uma endotérmica com temperatura de início de cerca de 226 ºC em um termograma DSC;
(iii) perda de peso insignificante sob uma temperatura de cerca de 220 ºC em um termograma TGA; (iv) um aumento no peso de cerca de 0,2% em peso, conforme medido por DVS, em um ambiente que é tomado de 5% de umidade relativa a 95% de umidade relativa; e (v) um espectro de 1H NMR substancialmente idêntico à Figura 54.
[00321] Em um aspecto, a invenção inclui a uma forma sólida cristalina do Composto 1 , Composto 1 ou hidrato ou solvato do mesmo, caracterizado por pelo menos um dos seguintes: (i) um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 7,55, 9,08, 10,81, 13,24, 15,89, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 18,24, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 26,34, 27,05 e 27,88; (ii) uma endotérmica com temperatura de início de cerca de 226 ºC em um termograma DSC; (iii) perda de peso insignificante sob uma temperatura de cerca de 220 ºC em um termograma TGA; (iv) um aumento no peso de cerca de 0,2% em peso, conforme medido por DVS, em um ambiente que é tomado de 5% de umidade relativa a 95% de umidade relativa; e (v) um espectro de 1H NMR substancialmente idêntico à Figura 54.
[00322] Em uma modalidade deste aspecto, a forma sólida cristalina do Composto 1 é caracterizada como a Forma B de Hemifumarato.
[00323] Em um modalidade, a Forma B do Hemifumarato do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que um ou mais picos são selecionados de 9,08, 10,81, 16,95, 17,44, 22,29, 22,48, 23,82, 24,37, 26,34 e 27,05.
[00324] Em uma modalidade, a Forma B do Hemifumarato do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 9,08, 10,81, 16,95, 17,44, 22,29, 22,48, 23,82, 24,37, 26,34 e 27,05.
[00325] Em outra modalidade, a Forma B do Hemifumarato do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 7,55, 9,08, 10,81, 13,24, 15,89, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 18,24, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 26,34, 27,05 e 27,88.
[00326] Em uma modalidade, a Forma B do Hemifumarato do Composto 1 é caracterizado como a Forma B do Hemifumarato do Composto 1 por pelo menos dois de (i), (ii), (iii) e (iv).
[00327] Em outra modalidade, a Forma B do Hemifumarato do Composto 1 é caracterizada como a Forma B do Hemifumarato do Composto 1 por pelo menos três de (i), (ii), (iii) e (iv).
[00328] Em ainda uma outra modalidade, a Forma B do Hemifumarato do Composto 1 é caracterizada como a Forma B do Hemifumarato do Composto 1 por todos de (i), (ii), (iii) e (iv).
[00329] Em outro aspecto, a invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma forma cristalina ou uma forma de sal cristalina aqui descrita e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00330] Em ainda outro aspecto, a invenção se refere a um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou síndrome mediada pelo menos em parte pela modulação da atividade in vivo de uma proteína cinase, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma forma cristalina ou uma forma de sal cristalina aqui descrita, ou uma composição farmacêutica aqui descrita.
[00331] Em uma modalidade deste aspecto, a doença, distúrbio ou síndrome mediada pelo menos em parte pela modulação da atividade in vivo de uma proteína cinase é o câncer.
[00332] Em um aspecto, a invenção se refere a um método para inibir uma proteína cinase, o método compreendendo contatar a proteína cinase com uma forma cristalina ou uma forma de sal cristalina aqui descrita.
[00333] Em uma modalidade deste aspecto, a proteína cinase é Axl, Mer, c-Met, KDR ou uma combinação dos mesmos.
[00334] Em ainda outro aspecto, a invenção se refere a um processo de preparação da Forma B do Hemifumarato do Composto 1, compreendendo contatar o Composto 1 com ácido fumárico em um solvente orgânico para formar uma mistura e agitar a mistura.
[00335] Em uma modalidade deste aspecto, o solvente orgânico é acetona.
[00336] Em outra modalidade, a mistura é agitada a uma temperatura de cerca de 50 ºC.
[00337] Em outra modalidade, a mistura é agitada por cerca de 6 dias.
[00338] Formas cristalinas da invenção
[00339] Forma A do Composto 1
[00340] A Forma A do Composto 1 é a provável forma anidra / não solvatada termodinamicamente estável do Composto 1 a RT. A caracterização para a Forma A do Composto 1 é fornecida neste documento por XRPD, DSC, TGA, DVS e microscopia de fase quente.
[00341] O padrão de XRPD para a Forma A do Composto 1 é fornecido na Figura 1 e uma lista de picos do padrão é fornecida na Tabela 1 abaixo.
[00342] Tabela 1: Picos de XRPD da Forma A do Composto 1 2θ (˚) Espaçamento-d (Å) Intensidade (%) 5,48 ± 0,20 16,106 ± 0,587 7 9,93 ± 0,20 8,901 ± 0,179 4 10,83 ± 0,20 8,165 ± 0,150 22 10,98 ± 0,20 8,052 ± 0,146 31 11,36 ± 0,20 7,785 ± 0,137 85 11,79 ± 0,20 7,502 ± 0,127 30 12,04 ± 0,20 7,346 ± 0,122 33 12,25 ± 0,20 7,222 ± 0,118 4 12,62 ± 0,20 7,009 ± 0,111 17 14,33 ± 0,20 6,175 ± 0,086 29 14,67 ± 0,20 6,035 ± 0,082 18 15,33 ± 0,20 5,777 ± 0,075 20 16,02 ± 0,20 5,529 ± 0,069 5 16,51 ± 0,20 5,365 ± 0,065 13 16,77 ± 0,20 5,283 ± 0,063 9 18,07 ± 0,20 4,904 ± 0,054 25 19,09 ± 0,20 4,645 ± 0,048 29 19,34 ± 0,20 4,586 ± 0,047 16 19,60 ± 0,20 4,525 ± 0,046 3 20,00 ± 0,20 4,436 ± 0,044 62 20,46 ± 0,20 4,338 ± 0,042 8
2θ (˚) Espaçamento-d (Å) Intensidade (%) 20,85 ± 0,20 4,257 ± 0,040 8 21,45 ± 0,20 4,139 ± 0,038 12 21,55 ± 0,20 4,120 ± 0,038 17 21,76 ± 0,20 4,080 ± 0,037 10 22,16 ± 0,20 4,008 ± 0,036 9 22,35 ± 0,20 3,974 ± 0,035 13 22,58 ± 0,20 3,935 ± 0,034 25 22,87 ± 0,20 3,885 ± 0,034 3 23,79 ± 0,20 3,737 ± 0,031 4 24,11 ± 0,20 3,689 ± 0,030 14 24,29 ± 0,20 3,662 ± 0,030 14 24,35 ± 0,20 3,653 ± 0,030 14 24,87 ± 0,20 3,577 ± 0,028 100 25,42 ± 0,20 3,501 ± 0,027 6 25,81 ± 0,20 3,449 ± 0,026 5 26,09 ± 0,20 3,413 ± 0,026 2 26,72 ± 0,20 3,334 ± 0,024 3 27,04 ± 0,20 3,294 ± 0,024 5 27,44 ± 0,20 3,248 ± 0,023 5 27,77 ± 0,20 3,210 ± 0,023 3 27,98 ± 0,20 3,187 ± 0,022 7 28,19 ± 0,20 3,163 ± 0,022 42 28,56 ± 0,20 3,123 ± 0,021 16
[00343] O padrão de XRPD para a Forma A do Composto 1 foi indexado com sucesso, sugerindo que o material consiste principalmente ou exclusivamente em uma única fase cristalina. O volume da célula unitária é consistente com o Composto 1 anidro / não solvatado.
[00344] Dados da célula unitária para a Forma A do Composto 1: Tipo Bravais Monoclínico C-Centrado a [Å] 35,918 b [Å] 9,256 c [Å] 17,368 α [grau] 90 β [grau] 116,38  [grau] 90 Volume [ų/célula] 5.172,6 Conteúdo Quiral? Não Especificado Símbolo de Extinção C 1 e c 1 Grupo(s) de Espaço Cc (9), C2/c (15)
[00345] Os termogramas DSC e TGA para a Forma A do Composto 1 são fornecidos nas Figuras 2 e 3, respectivamente. A perda de peso insignificante é observada por TGA até 220 ºC, consistente com um material anidro / não solvatado. Uma endotérmica aguda a ~230 ºC (início) no termograma DSC provavelmente corresponde à fusão e decomposição simultâneas. Os termogramas DSC para várias amostras da Forma A do Composto 1 exibem inconsistência na temperatura de início da endotérmica. A variabilidade nas temperaturas de início da endotérmica é provavelmente devido à decomposição que o acompanha. Devido à interferência por decomposição, essas temperaturas de início endotérmicas não representam pontos de fusão verdadeiros.
[00346] A Forma A do Composto 1 foi analisada adicionalmente por microscopia de fase quente (Figuras 5A - 5D). As observações durante o aquecimento são consistentes com os dados DSC e TGA aqui descritos. Um início de fusão com decomposição associada foi observado a ~ 230 ºC, com descoloração observada a ~ 231 ºC.
[00347] A higroscopicidade limitada da Forma A do Composto 1 foi observada por DVS (Figura 4). O material absorveu ~ 0,91% em peso de vapor de água de forma constante entre 5% e 95% de RH. Todo esse peso foi perdido na dessorção, com muito pouca histerese observada. O XRPD da amostra pós-DVS não indica nenhuma mudança na forma cristalina.
[00348] A determinação dos valores de pKa e logP para a Forma A do Composto 1 foi conduzida por Pion Inc./Sirius Analytical Instruments Ltd. Consequentemente, foi determinado que a Forma A do Composto 1 tem um pKa de 5,43 ± 0,4, logP neutro de 4,50 ± 0,5 e um logP catiônico de 1,79 ± 0,8.
[00349] Forma B do Composto 1
[00350] A Forma B do Composto 1 é um solvato de ácido acético que resultou de uma experiência de difusão de vapor em ácido acético com éter dietílico.
[00351] O padrão de XRPD para a Forma B do Composto 1 é fornecido na Figura 6 e uma lista de picos do padrão é fornecida na Tabela 2 abaixo.
[00352] Tabela 2: Picos de XRPD da Forma B do Composto 1 2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 4,76 ± 0,20 18,536 ± 0,778 52 9,58 ± 0,20 9,227 ± 0,192 51 10,49 ± 0,20 8,430 ± 0,160 21 10,97 ± 0,20 8,060 ± 0,147 13 11,27 ± 0,20 7,847 ± 0,139 94 12,10 ± 0,20 7,308 ± 0,120 63 13,26 ± 0,20 6,671 ± 0,100 27 13,52 ± 0,20 6,546 ± 0,096 21 14,52 ± 0,20 6.096 ± 0.084 61
2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 15,15 ± 0,20 5,845 ± 0,077 37 15,42 ± 0,20 5,743 ± 0,074 13 16,69 ± 0,20 5,306 ± 0,063 28 17,29 ± 0,20 5,124 ± 0,059 23 17,92 ± 0,20 4,946 ± 0,055 13 18,34 ± 0,20 4,834 ± 0,052 15 19,05 ± 0,20 4,654 ± 0,048 76 19,25 ± 0,20 4,608 ± 0,047 32 19,48 ± 0,20 4,554 ± 0,046 25 20,04 ± 0,20 4,426 ± 0,044 49 20,59 ± 0,20 4,309 ± 0,041 18 20,90 ± 0,20 4,247 ± 0,040 17 21,39 ± 0,20 4,151 ± 0,038 31 21,84 ± 0,20 4,066 ± 0,037 18 22,25 ± 0,20 3,991 ± 0,035 8 22,68 ± 0,20 3,917 ± 0,034 17 22,84 ± 0,20 3,890 ± 0,034 25 23,12 ± 0,20 3,844 ± 0,033 22 23,32 ± 0,20 3,811 ± 0,032 46 23,60 ± 0,20 3,767 ± 0,031 24 24,03 ± 0,20 3,701 ± 0,030 17 24,79 ± 0,20 3,589 ± 0,029 11 25,32 ± 0,20 3,515 ± 0,027 100 25,65 ± 0,20 3,471 ± 0,027 13 25,88 ± 0,20 3,441 ± 0,026 10 26,50 ± 0,20 3,361 ± 0,025 7 26,79 ± 0,20 3,326 ± 0,024 10 27,25 ± 0,20 3,270 ± 0,024 14 28,55 ± 0,20 3,124 ± 0,021 52 29,49 ± 0,20 3,026 ± 0,020 22
[00353] O padrão XRPD foi indexado com sucesso e o volume da célula unitária é grande o suficiente para acomodar o Composto 1 solvatado.
[00354] Dados da célula unitária para a Forma B do Composto 1 Tipo Bravais Monoclínico Primitivo a [Å] 19,400 b [Å] 9,289 c [Å] 16,992 α [grau] 90 β [grau] 108,17  [grau] 90 Volume [ų/célula] 2.909,4 Conteúdo Quiral? Aquiral Símbolo de Extinção P 1 21/c 1 Grupo(s) de Espaço P21/c (14)
[00355] Um espectro de NMR de prótons para a Forma B do Composto 1 é consistente com a estrutura química do Composto 1 com 1 mol de ácido acético por mol de API presente.
[00356] Um termograma TGA para o Composto 1 Forma B indica ~ 11,2% de perda de peso entre 92 ºC e 188 ºC (Figura 7). Supondo que a perda de peso corresponda exclusivamente à perda de ácido acético, seria igual a aproximadamente 1,1 mol / mol.
[00357] Com base nos dados da TGA, um experimento de secagem para a Forma B do Composto 1 foi configurado aquecendo o material a ~ 200 ºC por ~ 5 minutos. Observou-se que os sólidos ficaram pretos, indicando decomposição nessas condições.
[00358] Forma C do Composto 1
[00359] A Forma C do Composto 1 é um solvato de HFIPA que resultou por precipitação do antissolvente de HFIPA com MTBE.
[00360] O padrão de XRPD para a Forma C do Composto 1 é fornecido na Figura 8 e uma lista de picos do padrão é fornecida na Tabela 3 abaixo.
[00361] Tabela 3: Picos de XRPD da Forma C do Composto 1 2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 3,89 ± 0,20 22,667 ± 1,164 32 4,63 ± 0,20 19,085 ± 0,825 47 7,95 ± 0,20 11,115 ± 0,279 51 9,31 ± 0,20 9,495 ± 0,204 20 10,54 ± 0,20 8,386 ± 0,159 23 10,87 ± 0,20 8,131 ± 0,149 36 11,14 ± 0,20 7,934 ± 0,142 35 11,31 ± 0,20 7,820 ± 0,138 39 11,49 ± 0,20 7,698 ± 0,134 45 11,75 ± 0,20 7,528 ± 0,128 28 12,22 ± 0,20 7,239 ± 0,118 84 12,96 ± 0,20 6,826 ± 0,105 35 13,59 ± 0,20 6,512 ± 0,095 25 13,84 ± 0,20 6,392 ± 0,092 35 14,01 ± 0,20 6,315 ± 0,090 28 14,62 ± 0,20 6,054 ± 0,082 65 14,79 ± 0,20 5,984 ± 0,080 32 15,46 ± 0,20 5,727 ± 0,074 27 15,86 ± 0,20 5,583 ± 0,070 21 16,07 ± 0,20 5,512 ± 0,068 24 16,61 ± 0,20 5,333 ± 0,064 49 16,73 ± 0,20 5,294 ± 0,063 52
2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 16,88 ± 0,20 5,248 ± 0,062 44 17,64 ± 0,20 5,024 ± 0,057 100 18,13 ± 0,20 4,889 ± 0,053 24 18,73 ± 0,20 4,734 ± 0,050 69 19,10 ± 0,20 4,642 ± 0,048 51 19,42 ± 0,20 4,567 ± 0,047 88 19,75 ± 0,20 4,490 ± 0,045 93 20,09 ± 0,20 4,417 ± 0,044 54 20,47 ± 0,20 4,335 ± 0,042 44 21,00 ± 0,20 4,227 ± 0,040 38 21,65 ± 0,20 4,102 ± 0,037 51 21,95 ± 0,20 4,045 ± 0,036 48 22,47 ± 0,20 3,953 ± 0,035 36 23,11 ± 0,20 3,846 ± 0,033 41 23,46 ± 0,20 3,789 ± 0,032 53 23,77 ± 0,20 3,740 ± 0,031 52 24,84 ± 0,20 3,581 ± 0,028 31 25,17 ± 0,20 3,535 ± 0,028 73 26,14 ± 0,20 3,406 ± 0,026 21 26,48 ± 0,20 3,364 ± 0,025 19 26,88 ± 0,20 3,314 ± 0,024 17 27,72 ± 0,20 3,216 ± 0,023 23 28,35 ± 0,20 3,145 ± 0,022 18 28,70 ± 0,20 3,108 ± 0,021 49 28,96 ± 0,20 3,081 ± 0,021 34
[00362] Um espectro de NMR de prótons da Forma C do Composto 1 é consistente com a estrutura química do Composto 1 e indica a presença de 0,6 mol de HFIPA e 0,05 mol de MTBE por mol de API.
[00363] A análise de TGA da Forma C do Composto 1 exibe ~ 13,8% de perda de peso entre 75 ºC e 154 ºC (Figura 9). Assumindo que a perda de peso corresponde à perda de HFIPA, isso é equivalente a aproximadamente 0,5 mol / mol. Uma etapa adicional de perda de peso de ~ 1,9% é observada entre 190 ºC e 220 ºC, possivelmente devido ao início da decomposição.
[00364] Forma D do Composto 1
[00365] A Forma D do Composto 1 é um solvato de MeOH que resultou de um experimento de resfriamento em MeOH e como um componente secundário de uma mistura com a Forma A do Composto 1 de uma pasta subambiente em MeOH.
[00366] O padrão de XRPD para a Forma D do Composto 1 é fornecido na Figura 10 e uma lista de picos do padrão é fornecida na Tabela 4 abaixo.
[00367] Tabela 4: Picos de XRPD da Forma D do Composto 1 2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 5,08 ± 0,20 17,369 ± 0,683 4 5,43 ± 0,20 16,269 ± 0,599 5 7,00 ± 0,20 12,617 ± 0,360 10 9,62 ± 0,20 9,183 ± 0,190 7 10,21 ± 0,20 8,659 ± 0,169 100 10,90 ± 0,20 8,111 ± 0,148 4 12,31 ± 0,20 7,183 ± 0,116 7 13,66 ± 0,20 6,478 ± 0,094 5 14,06 ± 0,20 6,295 ± 0,089 10 14,70 ± 0,20 6,022 ± 0,082 2 15,35 ± 0,20 5,768 ± 0,075 19 16,06 ± 0,20 5,514 ± 0,068 2 16,39 ± 0,20 5,403 ± 0,065 4 17,89 ± 0,20 4,954 ± 0,055 5 18,17 ± 0,20 4,878 ± 0,053 10
2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 18,35 ± 0,20 4,831 ± 0,052 23 18,53 ± 0,20 4,785 ± 0,051 9 18,80 ± 0,20 4,716 ± 0,050 5 18,96 ± 0,20 4,678 ± 0,049 4 19,15 ± 0,20 4,631 ± 0,048 3 19,50 ± 0,20 4,549 ± 0,046 5 20,09 ± 0,20 4,416 ± 0,044 4 20,37 ± 0,20 4,357 ± 0,042 5 20,58 ± 0,20 4,312 ± 0,041 9 20,93 ± 0,20 4,241 ± 0,040 30 21,31 ± 0,20 4,166 ± 0,039 22 21,79 ± 0,20 4,075 ± 0,037 10 21,97 ± 0,20 4,043 ± 0,036 11 22,30 ± 0,20 3,983 ± 0,035 8 22,91 ± 0,20 3,878 ± 0,033 7 23,12 ± 0,20 3,844 ± 0,033 6 23,26 ± 0,20 3,822 ± 0,032 6 23,62 ± 0,20 3,763 ± 0,031 13 23,93 ± 0,20 3,716 ± 0,031 3 24,37 ± 0,20 3,649 ± 0,029 18 24,77 ± 0,20 3,592 ± 0,029 6 24,99 ± 0,20 3,560 ± 0,028 15 25,39 ± 0,20 3,506 ± 0,027 14 25,96 ± 0,20 3,430 ± 0,026 10 26,62 ± 0,20 3,346 ± 0,025 9 27,10 ± 0,20 3,287 ± 0,024 8 27,53 ± 0,20 3,238 ± 0,023 5 28,05 ± 0,20 3,178 ± 0,022 10 28,38 ± 0,20 3,143 ± 0,022 9 28,78 ± 0,20 3,100 ± 0,021 6 29,09 ± 0,20 3,068 ± 0,021 4
2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 29,38 ± 0,20 3,038 ± 0,020 3 29,64 ± 0,20 3,011 ± 0,020 4
[00368] O padrão XRPD foi indexado com sucesso e o volume da célula unitária pode acomodar o Composto 1 solvatado com até 3 mols de MeOH.
[00369] Dados da célula unitária para a Forma D do Composto 1 Tipo Bravais Monoclínico Primitivo a [Å] 5,034 b [Å] 18,352 c [Å] 34,622 α [grau] 90 β [grau] 92,14  [grau] 90 Volume [ų/célula] 3.196,3 Conteúdo Quiral? Aquiral Símbolo de Extinção P 1 21/n 1 Grupo(s) de Espaço P21/n (14)
[00370] Um espectro de NMR de próton para a Forma D do Composto 1 é consistente com a estrutura química do Composto 1 com 2 mols de MeOH presente por mol de API.
[00371] A análise de TGA da Forma D do Composto 1 indica que o material se dissolve prontamente após aquecimento, perdendo ~ 13,5% em peso entre 38 ºC e 130 ºC (Figura 11). Esta perda de peso seria equivalente a ~ 2,6 mols de MeOH, uma quantidade maior que os 2 mols detectados por NMR de prótons. Portanto, a perda de peso por TGA pode ser atribuída à perda de MeOH e um volátil adicional, como água.
[00372] A Forma D do Composto 1 foi seca sob vácuo a ~ 80-81 ºC durante 1 dia, resultando na conversão em material amorfo com alguns pequenos picos por XRPD.
[00373] Forma E do Composto 1
[00374] A Forma E do Composto 1 é um solvato de THF que resultou de um experimento de resfriamento de impacto em THF e de um experimento de precipitação de impacto de THF / água com heptano. Deve-se notar que os sólidos coletados do experimento de resfriamento por colisão eram brancos, enquanto quase todas as outras formas do Composto 1 exibiam uma cor como bronzeado, marrom ou ferrugem.
[00375] O padrão de XRPD para a Forma E do Composto 1 é fornecido na Figura 12 e uma lista de picos do padrão é fornecida na Tabela 5 abaixo.
[00376] Tabela 5: Picos de XRPD da Forma E do Composto 1 2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 5,16 ± 0,20 17,123 ± 0,664 9 6,13 ± 0,20 14,403 ± 0,469 12 9,77 ± 0,20 9,043 ± 0,185 7 10,37 ± 0,20 8,520 ± 0,164 6 10,82 ± 0,20 8,172 ± 0,151 17 11,69 ± 0,20 7,564 ± 0,129 5 13,73 ± 0,20 6,443 ± 0,093 5 14,34 ± 0,20 6,173 ± 0,086 4 14,79 ± 0,20 5,986 ± 0,081 5 15,47 ± 0,20 5,725 ± 0,074 8 15,79 ± 0,20 5,607 ± 0,071 6 16,33 ± 0,20 5,423 ± 0,066 8 16,64 ± 0,20 5,322 ± 0,064 13 16,82 ± 0,20 5,265 ± 0,062 18 17,60 ± 0,20 5,034 ± 0,057 5
2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 17,89 ± 0,20 4,955 ± 0,055 8 18,16 ± 0,20 4,882 ± 0,053 7 18,72 ± 0,20 4,736 ± 0,050 37 19,09 ± 0,20 4,645 ± 0,048 13 19,59 ± 0,20 4,529 ± 0,046 5 20,65 ± 0,20 4,298 ± 0,041 6 21,73 ± 0,20 4,087 ± 0,037 100 22,10 ± 0,20 4,019 ± 0,036 14 22,72 ± 0,20 3,910 ± 0,034 7 23,23 ± 0,20 3,825 ± 0,032 5 23,54 ± 0,20 3,777 ± 0,032 6 23,79 ± 0,20 3,737 ± 0,031 6 24,78 ± 0,20 3,591 ± 0,029 5 25,13 ± 0,20 3,541 ± 0,028 4 26,37 ± 0,20 3,377 ± 0,025 3 26,91 ± 0,20 3,310 ± 0,024 4 29,12 ± 0,20 3,064 ± 0,021 6 29,95 ± 0,20 2,981 ± 0,019 9
[00377] O espectro de NMR de prótons é consistente com a estrutura química do Composto 1 com 0,7 mol de THF presente por mol de API.
[00378] O termograma TGA exibe ~ 8,2% de perda de peso entre 60 e 130 ºC (Figura 13). Se o THF for considerado o único volátil, essa perda de peso corresponde a ~ 0,7 mol / mol, consistente com o espectro de NMR de prótons.
[00379] Com base nestes dados, a Forma E do Composto 1 foi seco sob vácuo a ~ 77 ºC durante 1 dia, resultando na conversão para um novo material desordenado, designado como Forma M do Composto 1.
[00380] Forma F do Composto 1
[00381] A Forma F do Composto 1 é um solvato de clorofórmio (~ 0,7 mol de clorofórmio) que resultou por evaporação lenta de clorofórmio e de uma pasta RT em clorofórmio (mistura com a Forma L do Composto 1).
[00382] O padrão de XRPD para a Forma F do Composto 1 é fornecido na Figura 14 e uma lista de picos do padrão é fornecida na Tabela 6 abaixo.
[00383] Tabela 6: Picos de XRPD da Forma F do Composto 1 2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 5,85 ± 0,20 15,090 ± 0,515 57 7,44 ± 0,20 11,876 ± 0,319 22 8,56 ± 0,20 10,326 ± 0,241 21 10,95 ± 0,20 8,071 ± 0,147 45 11,75 ± 0,20 7,524 ± 0,128 20 12,28 ± 0,20 7,202 ± 0,117 16 13,65 ± 0,20 6,480 ± 0,094 36 14,48 ± 0,20 6,112 ± 0,084 21 14,94 ± 0,20 5,924 ± 0,079 17 15,61 ± 0,20 5,673 ± 0,072 40 16,27 ± 0,20 5,443 ± 0,066 21 16,68 ± 0,20 5,310 ± 0,063 72 17,84 ± 0,20 4,968 ± 0,055 61 18,39 ± 0,20 4,820 ± 0,052 39 19,25 ± 0,20 4,606 ± 0,047 45 19,52 ± 0,20 4,544 ± 0,046 19 20,30 ± 0,20 4,371 ± 0,043 31 21,62 ± 0,20 4,106 ± 0,038 24 22,07 ± 0,20 4,024 ± 0,036 72 22,83 ± 0,20 3,892 ± 0,034 46 23,58 ± 0,20 3,770 ± 0,032 100 24,33 ± 0,20 3,655 ± 0,030 16
2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 25,93 ± 0,20 3,434 ± 0,026 31 26,20 ± 0,20 3,399 ± 0,025 14 26,48 ± 0,20 3,364 ± 0,025 15 27,79 ± 0,20 3,208 ± 0,023 81
[00384] O espectro de NMR de prótons para a Forma F do Composto 1 é consistente com a estrutura química do Composto 1 com 0,7 mol de clorofórmio por mol de API presente.
[00385] O termograma TGA para a Forma F do Composto 1 exibe ~ 14,4% de perda de peso entre 77 ºC e 178 ºC, equivalente à perda de 0,7 mol / mol de clorofórmio se esse for o único volátil (Figura 15).
[00386] Com base nos dados de TGA, um experimento de secagem foi estabelecido no qual a Forma F do Composto 1 foi aquecida a ~ 175 ºC por ~ 13 minutos. O material foi totalmente convertido em um novo material, designado como Forma K do Composto 1. A ser notado, a descoloração para amarelo e marrom foi observada durante o experimento de aquecimento.
[00387] Forma G do Composto 1
[00388] Semelhante à Forma F do Composto 1, a Forma G do Composto 1 também é um solvato de clorofórmio (~ 1 mol de clorofórmio) que resultou por precipitação do clorofórmio à temperatura subambiente.
[00389] O padrão de XRPD para a Forma G do Composto 1 é fornecido na Figura 16 e uma lista de picos do padrão é fornecida na Tabela 7 abaixo.
[00390] Tabela 7: Picos de XRPD da Forma G do Composto 1 2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 4,72 ± 0,20 18,724 ± 0,794 37 6,71 ± 0,20 13,153 ± 0,391 17
2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 9,47 ± 0,20 9,330 ± 0,197 11 11,51 ± 0,20 7,684 ± 0,133 42 11,84 ± 0,20 7,468 ± 0,126 14 13,04 ± 0,20 6,782 ± 0,104 8 14,40 ± 0,20 6,148 ± 0,085 9 15,12 ± 0,20 5,853 ± 0,077 9 16,03 ± 0,20 5,526 ± 0,069 19 16,28 ± 0,20 5,439 ± 0,066 31 16,51 ± 0,20 5,365 ± 0,065 27 17,04 ± 0,20 5,199 ± 0,061 32 17,85 ± 0,20 4,966 ± 0,055 31 18,04 ± 0,20 4,914 ± 0,054 38 18,73 ± 0,20 4,733 ± 0,050 15 19,29 ± 0,20 4,598 ± 0,047 25 19,49 ± 0,20 4,551 ± 0,046 26 19,73 ± 0,20 4,495 ± 0,045 38 20,72 ± 0,20 4,284 ± 0,041 55 21,10 ± 0,20 4,207 ± 0,039 15 22,61 ± 0,20 3,930 ± 0,034 100 23,16 ± 0,20 3,838 ± 0,033 20 24,10 ± 0,20 3,689 ± 0,030 19 25,49 ± 0,20 3,492 ± 0,027 13 26,47 ± 0,20 3,365 ± 0,025 48 27,25 ± 0,20 3,270 ± 0,024 18 27,84 ± 0,20 3,202 ± 0,023 12
[00391] O espectro de NMR de prótons para a Forma G do Composto 1 é consistente com a estrutura química do Composto 1 com 0,9 mol / mol de clorofórmio presente.
[00392] O termograma TGA para a Forma G do Composto 1, mostrado na Figura 17, exibe ~ 20,8% de perda de peso entre 40
ºC e 165 ºC. Assumindo que o clorofórmio é o único volátil, isso é equivalente a ~ 1,2 mol, ligeiramente maior que 0,9 mol detectado por NMR de próton. Isso pode indicar uma pequena quantidade de um volátil adicional, como água ou secagem parcial do material antes da análise de NMR. A ser observado, a perda de peso de TGA para a Forma G do Composto 1 começa a uma temperatura mais baixa do que para a Forma F do Composto 1 (40 ºC versus 77 ºC), indicando que a secagem parcial em condições ambientais pode ser possível.
[00393] A amostra da Forma G do Composto 1 foi aquecida a ~ 175 ºC durante ~ 10 minutos, semelhante às condições de secagem para a Forma F do Composto 1. Este experimento resultou na conversão para a mesma forma, Forma K do Composto 1.
[00394] Forma H do Composto 1
[00395] A Forma H do Composto 1 é um solvato de DCM provável que resultou por estresse de vapor do Composto 1 amorfo com DCM.
[00396] O padrão de XRPD para a Forma H do Composto 1 é fornecido na Figura 18 e uma lista de picos do padrão é fornecida na Tabela 8 abaixo.
[00397] Tabela 8: Picos de XRPD da Forma H do Composto 1 2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 6,30 ± 0,20 14,027 ± 0,445 23 10,79 ± 0,20 8,196 ± 0,152 44 11,42 ± 0,20 7,743 ± 0,135 37 11,73 ± 0,20 7,536 ± 0,128 15 12,63 ± 0,20 7,005 ± 0,110 19 14,01 ± 0,20 6,316 ± 0,090 18 14,29 ± 0,20 6,193 ± 0,086 11 14,67 ± 0,20 6,034 ± 0,082 14 15,74 ± 0,20 5,625 ± 0,071 20
2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 16,41 ± 0,20 5,396 ± 0,065 22 17,23 ± 0,20 5,143 ± 0,059 23 17,52 ± 0,20 5,057 ± 0,057 34 18,01 ± 0,20 4,921 ± 0,054 49 18,31 ± 0,20 4,841 ± 0,052 20 18,56 ± 0,20 4,777 ± 0,051 22 19,04 ± 0,20 4,658 ± 0,048 100 19,67 ± 0,20 4,510 ± 0,045 71 19,80 ± 0,20 4,480 ± 0,045 85 20,32 ± 0,20 4,367 ± 0,043 26 20,72 ± 0,20 4,283 ± 0,041 34 21,53 ± 0,20 4,123 ± 0,038 27 21,69 ± 0,20 4,095 ± 0,037 41 21,95 ± 0,20 4,047 ± 0,036 52 22,47 ± 0,20 3,954 ± 0,035 30 23,14 ± 0,20 3,841 ± 0,033 64 23,53 ± 0,20 3,777 ± 0,032 96 24,33 ± 0,20 3,656 ± 0,030 53 24,84 ± 0,20 3,581 ± 0,028 25 25,13 ± 0,20 3,541 ± 0,028 48 25,38 ± 0,20 3,506 ± 0,027 68 25,69 ± 0,20 3,464 ± 0,027 24 26,75 ± 0,20 3,330 ± 0,024 22 27,48 ± 0,20 3,243 ± 0,023 65 28,19 ± 0,20 3,163 ± 0,022 34 28,70 ± 0,20 3,108 ± 0,021 33 29,09 ± 0,20 3,068 ± 0,021 23 29,60 ± 0,20 3,015 ± 0,020 36
[00398] O padrão XRPD foi indexado com sucesso e o volume da célula unitária pode acomodar o Composto 1 com até 1 mol de DCM.
[00399] Dados da célula unitária para a Forma H do Composto 1 Tipo Bravais Monoclínico Primitivo a [Å] 5,718 b [Å] 32,737 c [Å] 15,491 α [grau] 90 β [grau] 91,46  [grau] 90 Volume [ų/célula] 2.898,8 Conteúdo Quiral? Aquiral Símbolo de Extinção P 1 21/c 1 Grupo(s) de Espaço P21/c (14)
[00400] A amostra foi inicialmente analisada por XRPD enquanto úmida com solvente. Os sólidos foram secos ao ar em condições ambientais por ~ 2 horas para remover o solvente residual que interferiria na caracterização; no entanto, o material parcialmente dessolvatado, convertendo-se em material desordenado com picos semelhantes a uma mistura da Forma H do Composto 1 e Forma A do Composto 1. Portanto, a Forma H do Composto 1 exibe estabilidade física fraca em condições ambientais e não foi mais caracterizada.
[00401] Forma K do Composto 1
[00402] A Forma K do Composto 1 consiste em Composto 1 anidro / não solvatado e resultou da secagem de dois solvatos de clorofórmio diferentes, Formas F e G do Composto 1, a ~ 175 ºC.
[00403] O padrão de XRPD para a Forma K do Composto 1 é fornecido na Figura 19 e uma lista de picos do padrão é fornecida na Tabela 9 abaixo.
[00404] Tabela 9: Picos de XRPD da Forma K do Composto 1 2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 5,73 ± 0,20 15,398 ± 0,537 35 6,39 ± 0,20 13,811 ± 0,431 32 8,10 ± 0,20 10,912 ± 0,269 38 11,53 ± 0,20 7,668 ± 0,133 100 11,78 ± 0,20 7,506 ± 0,127 31 12,83 ± 0,20 6,896 ± 0,107 28 14,36 ± 0,20 6,164 ± 0,085 50 15,56 ± 0,20 5,689 ± 0,073 53 16,25 ± 0,20 5,449 ± 0,067 38 17,42 ± 0,20 5,086 ± 0,058 82 18,17 ± 0,20 4,878 ± 0,053 36 19,07 ± 0,20 4,649 ± 0,048 28 19,70 ± 0,20 4,502 ± 0,045 71 19,89 ± 0,20 4,460 ± 0,044 95 20,53 ± 0,20 4,322 ± 0,042 66 21,11 ± 0,20 4,205 ± 0,039 32 21,55 ± 0,20 4,121 ± 0,038 34 22,34 ± 0,20 3,977 ± 0,035 24 22,50 ± 0,20 3,948 ± 0,035 24 23,24 ± 0,20 3,825 ± 0,032 42 23,76 ± 0,20 3,742 ± 0,031 24 24,50 ± 0,20 3,630 ± 0,029 42 25,94 ± 0,20 3,432 ± 0,026 37 26,42 ± 0,20 3,371 ± 0,025 43 27,76 ± 0,20 3,211 ± 0,023 29 28,28 ± 0,20 3,153 ± 0,022 34
[00405] O espectro de NMR de prótons para a Forma K do Composto 1 é consistente com a estrutura química do Composto 1 e não mostra sinais de decomposição (clorofórmio insignificante é detectado).
[00406] Os termogramas DSC e TGA para a Forma K do Composto 1 são apresentados nas Figuras 20 e 21, respectivamente. Perda de peso insignificante foi observada por TGA até 180 ºC, consistente com um material anidro / não solvatado. Uma endotérmica a ~ 220 ºC (início) por DSC provavelmente corresponde à fusão e decomposição simultâneas.
[00407] Forma O do Composto 1
[00408] A Forma O do Composto 1 é um solvato de TFE provável do Composto 1 que resultou de um ou mais experimentos de tela de sal em sistemas de solventes contendo TFE.
[00409] O padrão de XRPD para a Forma O do Composto 1 é fornecido na Figura 22 e uma lista de picos do padrão é fornecida na Tabela 10 abaixo.
[00410] Tabela 10: Picos de XRPD da Forma O do Composto 1 2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 6,10 ± 0,20 14,467 ± 0,474 24 9,01 ± 0,20 9,809 ± 0,217 16 9,83 ± 0,20 8,991 ± 0,182 8 10,68 ± 0,20 8,277 ± 0,155 20 11,12 ± 0,20 7,953 ± 0,143 20 11,33 ± 0,20 7,806 ± 0,137 37 12,25 ± 0,20 7,221 ± 0,117 33 12,99 ± 0,20 6,810 ± 0,104 18 13,93 ± 0,20 6,351 ± 0,091 38 14,51 ± 0,20 6,099 ± 0,084 44 14,92 ± 0,20 5,932 ± 0,079 41
2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 15,55 ± 0,20 5,694 ± 0,073 8 15,79 ± 0,20 5,607 ± 0,071 10 17,14 ± 0,20 5,170 ± 0,060 12 17,43 ± 0,20 5,083 ± 0,058 74 17,58 ± 0,20 5,042 ± 0,057 41 18,15 ± 0,20 4,885 ± 0,053 11 18,42 ± 0,20 4,812 ± 0,052 7 19,35 ± 0,20 4,583 ± 0,047 100 19,77 ± 0,20 4,486 ± 0,045 34 20,24 ± 0,20 4,385 ± 0,043 57 20,71 ± 0,20 4,286 ± 0,041 22 20,90 ± 0,20 4,246 ± 0,040 25 21,49 ± 0,20 4,131 ± 0,038 25 21,68 ± 0,20 4,096 ± 0,037 25 22,04 ± 0,20 4,030 ± 0,036 17 22,36 ± 0,20 3,973 ± 0,035 56 22,78 ± 0,20 3,900 ± 0,034 23 23,37 ± 0,20 3,803 ± 0,032 27 23,96 ± 0,20 3,711 ± 0,031 92 24,39 ± 0,20 3,647 ± 0,029 54 24,92 ± 0,20 3,570 ± 0,028 11 25,62 ± 0,20 3,474 ± 0,027 9 26,20 ± 0,20 3,398 ± 0,025 16 26,64 ± 0,20 3,343 ± 0,025 8 26,93 ± 0,20 3,308 ± 0,024 6 27,32 ± 0,20 3,262 ± 0,023 9 27,68 ± 0,20 3,221 ± 0,023 35 27,96 ± 0,20 3,189 ± 0,022 12 28,26 ± 0,20 3,156 ± 0,022 11 28,60 ± 0,20 3,118 ± 0,021 22 28,81 ± 0,20 3,096 ± 0,021 11
[00411] O padrão XRPD foi indexado com sucesso e o volume da célula unitária poderia acomodar o Composto 1 com até 1 mol de TFE. O material não foi mais caracterizado.
[00412] Dados da célula unitária para a Forma O do Composto 1 Tipo Bravais Triclínico a [Å] 10,079 b [Å] 10,592 c [Å] 14,589 α [grau] 98,17 β [grau] 90,51  [grau] 103,21 Volume [ų/célula] 1.499,5 Conteúdo Quiral? Não Especificado Símbolo de Extinção P- Grupo(s) de Espaço
[00413] Forma P do Composto 1
[00414] A Forma P do Composto 1 é um provável hidrato do Composto 1 que foi observado apenas como uma mistura com a Forma A do Composto 1 menor.
[00415] O padrão de XRPD para a Forma P do Composto 1 é fornecido na Figura 22 e uma lista de picos do padrão é fornecida na Tabela 11 abaixo.
[00416] Tabela 11: Picos de XRPD da Forma P do Composto 1 2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 5,99 ± 0,20 14,745 ± 0,492 8 8,78 ± 0,20 10,063 ± 0,229 5 9,40 ± 0,20 9,404 ± 0,200 5 10,12 ± 0,20 8,738 ± 0,172 8
2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 11,99 ± 0,20 7,376 ± 0,123 64 14,61 ± 0,20 6,058 ± 0,082 30 14,87 ± 0,20 5,953 ± 0,080 41 15,61 ± 0,20 5,674 ± 0,072 7 15,98 ± 0,20 5,542 ± 0,069 10 16,32 ± 0,20 5,428 ± 0,066 22 16,62 ± 0,20 5,330 ± 0,064 4 17,56 ± 0,20 5,047 ± 0,057 10 17,62 ± 0,20 5,030 ± 0,057 10 17,84 ± 0,20 4,967 ± 0,055 4 18,05 ± 0,20 4,910 ± 0,054 4 18,43 ± 0,20 4,810 ± 0,052 10 18,88 ± 0,20 4,695 ± 0,049 12 19,22 ± 0,20 4,614 ± 0,048 12 19,72 ± 0,20 4,499 ± 0,045 15 19,85 ± 0,20 4,469 ± 0,045 22 20,32 ± 0,20 4,367 ± 0,043 6 20,91 ± 0,20 4,246 ± 0,040 100 21,67 ± 0,20 4,097 ± 0,037 30 22,04 ± 0,20 4,029 ± 0,036 47 22,39 ± 0,20 3,967 ± 0,035 11 22,93 ± 0,20 3,875 ± 0,033 38 23,46 ± 0,20 3,789 ± 0,032 8 23,71 ± 0,20 3,749 ± 0,031 8 23,98 ± 0,20 3,708 ± 0,030 7 24,11 ± 0,20 3,688 ± 0,030 10 24,43 ± 0,20 3,640 ± 0,029 15 24,84 ± 0,20 3,581 ± 0,028 6 25,74 ± 0,20 3,459 ± 0,026 6 26,39 ± 0,20 3,374 ± 0,025 15 26,64 ± 0,20 3,344 ± 0,025 18
2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 26,85 ± 0,20 3,318 ± 0,024 39 27,77 ± 0,20 3,210 ± 0,023 17 28,74 ± 0,20 3,104 ± 0,021 5 29,26 ± 0,20 3,049 ± 0,020 7 29,55 ± 0,20 3,020 ± 0,020 15 30,07 ± 0,20 2,970 ± 0,019 17
[00417] Apesar de existir como uma mistura, o padrão XRPD para a Forma P do Composto 1 foi indexado com sucesso. Os picos a 11,36°, 14,35° e 28,18° não são consistentes com a solução de indexação e são devidos à Forma A do Composto 1. O volume da célula unitária por molécula é maior do que aquele da Forma A do Composto 1, e pode potencialmente acomodar também a 2 mol / mol de água.
[00418] Dados da célula unitária para a Forma P do Composto 1 Tipo Bravais Monoclínico Primitivo a [Å] 6,152 b [Å] 23,805 c [Å] 18,961 α [grau] 90 β [grau] 97,82  [grau] 90 Volume [ų/célula] 2.751,0 Conteúdo Quiral? Aquiral Símbolo de P 1 21/n 1 Extinção Grupo(s) de Espaço P21/n (14)
[00419] O espectro de NMR de prótons da mistura é consistente com a estrutura química do Composto 1, com presença desprezível de THF.
[00420] Um termograma DSC é mostrado na Figura 24. Endotérmicos pequenos, sobrepostos e amplos são observados a 90 ºC e 109 ºC, consistentes com desidratação. Nenhum outro evento térmico, como recristalização ou fusão, é observado após esses eventos, sugerindo uma perda de cristalinidade após a desidratação.
[00421] Forma Q do Composto 1
[00422] A Forma Q do Composto 1 foi caracterizada por XPRD, DSC, TGA e SEM (não mostrado nas figuras).
[00423] O padrão de XRPD para a Forma Q do Composto 1 é fornecido na Figura 25 e uma lista de picos do padrão é fornecida na Tabela 12 abaixo.
[00424] Tabela 12: Picos de XRPD da Forma Q do Composto 1 2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 6,11 ± 0,20 14,454 ± 0,473 18 8,61 ± 0,20 10,266 ± 0,238 15 9,06 ± 0,20 9,755 ± 0,215 48 9,74 ± 0,20 9,071 ± 0,186 21 10,64 ± 0,20 8,305 ± 0,156 45 10,89 ± 0,20 8,117 ± 0,149 15 11,24 ± 0,20 7,869 ± 0,140 25 11,33 ± 0,20 7,803 ± 0,137 25 12,06 ± 0,20 7,331 ± 0,121 8 12,24 ± 0,20 7,223 ± 0,118 10 12,91 ± 0,20 6,852 ± 0,106 12 13,82 ± 0,20 6,401 ± 0,092 21 14,46 ± 0,20 6,120 ± 0,084 42 14,83 ± 0,20 5,969 ± 0,080 23
2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 15,69 ± 0,20 5,645 ± 0,072 8 15,76 ± 0,20 5,619 ± 0,071 8 16,07 ± 0,20 5,510 ± 0,068 7 17,05 ± 0,20 5,195 ± 0,060 10 17,31 ± 0,20 5,118 ± 0,059 62 17,40 ± 0,20 5,092 ± 0,058 69 17,78 ± 0,20 4,985 ± 0,056 8 18,16 ± 0,20 4,881 ± 0,053 18 18,42 ± 0,20 4,813 ± 0,052 6 18,88 ± 0,20 4,697 ± 0,049 8 19,08 ± 0,20 4,647 ± 0,048 20 19,28 ± 0,20 4,601 ± 0,047 100 19,56 ± 0,20 4,535 ± 0,046 69 19,84 ± 0,20 4,471 ± 0,045 8 20,07 ± 0,20 4,420 ± 0,044 58 20,70 ± 0,20 4,287 ± 0,041 10 21,04 ± 0,20 4,220 ± 0,040 14 21,38 ± 0,20 4,153 ± 0,038 30 21,59 ± 0,20 4,112 ± 0,038 8 21,91 ± 0,20 4,054 ± 0,037 29 22,18 ± 0,20 4,004 ± 0,036 17 22,30 ± 0,20 3,984 ± 0,035 20 22,58 ± 0,20 3,934 ± 0,034 50 22,78 ± 0,20 3,900 ± 0,034 11 23,04 ± 0,20 3,856 ± 0,033 11 23,23 ± 0,20 3,826 ± 0,032 34 23,50 ± 0,20 3,783 ± 0,032 7 23,81 ± 0,20 3,734 ± 0,031 55 24,01 ± 0,20 3,703 ± 0,030 13 24,32 ± 0,20 3,657 ± 0,030 87 24,86 ± 0,20 3,579 ± 0,028 10
2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 25,43 ± 0,20 3,500 ± 0,027 8 25,80 ± 0,20 3,450 ± 0,026 5 26,05 ± 0,20 3,417 ± 0,026 10 26,20 ± 0,20 3,398 ± 0,025 10 26,69 ± 0,20 3,337 ± 0,025 16 27,02 ± 0,20 3,297 ± 0,024 8 27,44 ± 0,20 3,247 ± 0,023 10 27,63 ± 0,20 3,225 ± 0,023 38 27,99 ± 0,20 3,185 ± 0,022 22 28,48 ± 0,20 3,131 ± 0,022 14 28,75 ± 0,20 3,103 ± 0,021 16 29,17 ± 0,20 3,059 ± 0,021 17 29,36 ± 0,20 3,040 ± 0,020 20
[00425] O padrão de XRPD para a Forma Q do Composto 1 foi indexado com sucesso com uma célula unitária que é isoestrutural com o solvato 2,2,2-trifluoroetanol (TFE), Forma O do Composto 1.
[00426] Dados da célula unitária para a Forma Q do Composto 1 Tipo Bravais Triclínico a [Å] 10,044 b [Å] 10,691 c [Å] 14,626 α [grau] 98,58 β [grau] 91,18  [grau] 103,65 Volume 1.506,5 [ų/célula] Conteúdo Não Especificado Quiral? Símbolo de P- Extinção Grupo(s) de Espaço
[00427] DSC (Figura 26) mostrou um pequeno pico raso seguido por um pico largo que coincide com a perda de peso na análise termogravimétrica e uma endotérmica final aguda com um início de ~ 194-195°C.
[00428] A perda de peso de TGA que foi consistente com a ampla endotérmica no DSC foi de aproximadamente ~ 11-12% (Figura 27).
[00429] Imagens de microscopia eletrônica de varredura foram obtidas para duas amostras da Forma Q do Composto 1 em uma ampliação de 100x-5000x. A primeira amostra continha aglomerados maiores que 200 μm, compostos por flocos menores que 20 μm. A segunda amostra era composta por lâminas com pelo menos 50 μm de comprimento e não mais que 5 μm de largura.
[00430] Forma A do Fumarato do Composto 1
[00431] A Forma A do Fumarato do Composto 1 foi feita a partir de uma pasta à temperatura elevada consistindo em acetona, ácido fumárico e a base livre do Composto 1. A pasta à temperatura elevada foi agitada durante 4 dias e, em seguida, foi seguida por uma pasta RT durante mais um dia.
[00432] O padrão de XRPD para a Forma A do Fumarato do Composto 1 é fornecido na Figura 28.
[00433] Forma B do Hemifumarato do Composto 1
[00434] A Forma B do Hemifumarato do Composto 1 é um sal anidro do Composto 1. A forma é fisicamente estável a 40°C e 75% de RH ao longo de 15 dias, e a desproporção não era evidente em acetona ou água. Além disso, a forma não é higroscópica pela análise DVS. Por DSC e microscopia de fase quente, o Composto 1 do Hemifumarato da Forma B exibe um início de fusão próximo a 225°C, que é maior em relação a outros sais cristalinos identificados neste estudo.
[00435] A Forma B do Hemifumarato do Composto 1 foi preparada pelo método descrito abaixo.
[00436] O Composto 1 (199,0 mg) foi combinado com 2 equivalentes molares de ácido fumárico (88,8 mg). A mistura foi suspensa em 10 mL de acetona a ~ 50°C. Uma espátula cheia de sementes da Forma B do Composto 1 do Hemifumarato foi adicionada à pasta. Após 6 dias a ~ 50°C, sólidos rosa pálido foram coletados por filtração a vácuo e secos em papel de filtro, expostos ao ar, sob pressão reduzida por aproximadamente 5 minutos.
[00437] O padrão de XRPD para a Forma B do Hemifumarato do Composto 1 é fornecido na Figura 29 e uma lista de picos do padrão é fornecida na Tabela 13 abaixo.
[00438] Tabela 13: Picos de XRPD da Forma B do Hemifumarato do Composto 1
2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 7,55 ± 0,20 11,702 ± 0,310 14 7,92 ± 0,20 11,158 ± 0,281 5 9,08 ± 0,20 9,732 ± 0,214 84 9,40 ± 0,20 9,397 ± 0,199 11 10,81 ± 0,20 8,179 ± 0,151 38 11,18 ± 0,20 7,909 ± 0,141 8 13,24 ± 0,20 6,681 ± 0,100 12 13,35 ± 0,20 6,627 ± 0,099 8 14,47 ± 0,20 6,114 ± 0,084 4 14,90 ± 0,20 5,942 ± 0,079 5 15,14 ± 0,20 5,846 ± 0,077 6 15,89 ± 0,20 5,573 ± 0,070 13 16,64 ± 0,20 5,325 ± 0,064 4 16,95 ± 0,20 5,227 ± 0,061 63 17,14 ± 0,20 5,168 ± 0,060 20 17,29 ± 0,20 5,124 ± 0,059 21 17,44 ± 0,20 5,080 ± 0,058 35 17,79 ± 0,20 4,982 ± 0,056 5 18,24 ± 0,20 4,860 ± 0,053 20 18,34 ± 0,20 4,834 ± 0,052 17 19,16 ± 0,20 4,629 ± 0,048 74 19,91 ± 0,20 4,456 ± 0,044 10 20,19 ± 0,20 4,395 ± 0,043 11 20,42 ± 0,20 4,346 ± 0,042 9 20,70 ± 0,20 4,287 ± 0,041 20 21,16 ± 0,20 4,196 ± 0,039 8 21,74 ± 0,20 4,085 ± 0,037 10 22,29 ± 0,20 3,986 ± 0,035 28 22,48 ± 0,20 3,952 ± 0,035 26 22,75 ± 0,20 3,905 ± 0,034 16 23,82 ± 0,20 3,733 ± 0,031 25
2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 24,37 ± 0,20 3,650 ± 0,030 48 24,97 ± 0,20 3,563 ± 0,028 4 25,17 ± 0,20 3,535 ± 0,028 7 25,69 ± 0,20 3,465 ± 0,027 6 26,34 ± 0,20 3,380 ± 0,025 100 26,75 ± 0,20 3,330 ± 0,024 7 27,05 ± 0,20 3,294 ± 0,024 49 27,35 ± 0,20 3,258 ± 0,023 8 27,50 ± 0,20 3,241 ± 0,023 6 27,88 ± 0,20 3,198 ± 0,022 16
[00439] O padrão XRPD da Forma B do Hemifumarato do Composto 1 foi indexado com sucesso, o que indica que o material é composto de uma única fase cristalina. Possui uma célula unitária triclínica contendo duas moléculas do Composto 1 e uma molécula de ácido fumárico. O volume da unidade da fórmula calculado a partir da solução de indexação é consistente com uma forma anidra.
[00440] Dados da célula unitária para a Forma B do Hemifumarato do Composto 1 Tipo Bravais Triclínico a [Å] 10,711 b [Å] 11,401 c [Å] 12,626 α [grau] 86,78 β [grau] 67,95  [grau] 77,89 Volume [ų/célula] 1.396,8 Conteúdo Quiral? Não Especificado Símbolo de Extinção P- Grupo(s) de Espaço
[00441] Os espectros de 1H NMR são consistentes com a estrutura química do Composto 1. Com base nas integrações de pico, aproximadamente 0,5 mol de ácido furmárico por mole do Composto 1 está presente, consistente com um sal Hemifumarato do Composto 1. Uma quantidade desprezível de acetona residual também é evidente.
[00442] A curva do termograma TGA (Figura 31) mostra perda de peso desprezível até a decomposição. A curva do termograma DSC (Figura 30) exibe uma única endotérmica com início de ~ 225°C (132,6 J / g).
[00443] Fotomicrografias de fase quente (Figuras 33A - 33D) para a Forma B do Hemifumarato do Composto 1 confirmam o evento como o derretimento com decomposição simultânea.
[00444] A isotermia DVS (Figura 32) indica que a forma não é higroscópica. Os ganhos / perdas da Forma B do Hemifumarato do Composto 1 são inferiores a 0,2% em peso através da experiência de sorção / dessorção sem histerese.
[00445] O material recuperado da experiência permaneceu inalterado e identificado como a Forma B do Hemifumarato do Composto 1 por XRPD.
[00446] A estabilidade física da Forma B do Hemifumarato foi investigada. A Forma B do Hemifumarato do Composto 1 foi suspenso em água em condições ambientais durante aproximadamente 24 horas. Em um experimento separado, o material foi lavado repetidamente com acetona. Ambos os materiais recuperados foram identificados por análise de XRPD como Forma B do Hemifumarato do Composto 1, indicando que essas condições não causaram desproporção do sal. Além disso, o material exposto a 75% UR / 40°C por aproximadamente 2 semanas não mudou por XRPD.
[00447] O Hemifumarato Forma B do Composto 1 foi reproduzido com sucesso em uma escala de laboratório de 200 e 1 g. Isto sugere que a Forma B do Hemifumarato do Composto 1 pode ser gerada de forma relativamente fácil e reproduzível.
[00448] Forma A do HCl do Composto 1
[00449] A Forma A do HCl do Composto 1 foi produzida misturando o Composto 1 e o HCl em TGF à temperatura ambiente.
[00450] O padrão de XRPD para a Forma A do HCl do Composto 1 é fornecido na Figura 34 e uma lista de picos do padrão é fornecida na Tabela 14 abaixo.
[00451] Tabela 14: Picos de XRPD da Forma A do HCl Composto 1 2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 5,19 ± 0,20 17,007 ± 0,655 55 8,17 ± 0,20 10,809 ± 0,264 26 9,84 ± 0,20 8,980 ± 0,182 27 10,10 ± 0,20 8,749 ± 0,173 8 10,42 ± 0,20 8,480 ± 0,162 22 11,07 ± 0,20 7,986 ± 0,144 9
2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 12,52 ± 0,20 7,064 ± 0,112 12 12,76 ± 0,20 6,934 ± 0,108 17 12,98 ± 0,20 6,817 ± 0,105 25 13,49 ± 0,20 6,560 ± 0,097 10 13,69 ± 0,20 6,463 ± 0,094 13 13,89 ± 0,20 6,372 ± 0,091 21 14,31 ± 0,20 6,185 ± 0,086 25 14,84 ± 0,20 5,966 ± 0,080 10 15,12 ± 0,20 5,856 ± 0,077 6 15,68 ± 0,20 5,647 ± 0,072 11 16,34 ± 0,20 5,420 ± 0,066 7 16,68 ± 0,20 5,310 ± 0,063 10 17,08 ± 0,20 5,188 ± 0,060 5 17,47 ± 0,20 5,072 ± 0,058 24 17,96 ± 0,20 4,936 ± 0,055 26 18,49 ± 0,20 4,794 ± 0,051 10 19,23 ± 0,20 4,613 ± 0,048 31 19,78 ± 0,20 4,484 ± 0,045 28 20,31 ± 0,20 4,369 ± 0,043 14 20,91 ± 0,20 4,244 ± 0,040 18 21,16 ± 0,20 4,196 ± 0,039 22 21,42 ± 0,20 4,145 ± 0,038 44 22,10 ± 0,20 4,019 ± 0,036 45 22,81 ± 0,20 3,896 ± 0,034 100 23,18 ± 0,20 3,835 ± 0,033 38 23,89 ± 0,20 3,722 ± 0,031 11 24,39 ± 0,20 3,646 ± 0,029 36 25,20 ± 0,20 3,532 ± 0,028 7 25,87 ± 0,20 3,441 ± 0,026 8 26,34 ± 0,20 3,380 ± 0,025 48 27,06 ± 0,20 3,293 ± 0,024 14
2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 27,59 ± 0,20 3,230 ± 0,023 9 28,07 ± 0,20 3,176 ± 0,022 10
[00452] O padrão XRPD da Forma A do HCl do Composto 1 foi indexado com sucesso.
[00453] Dados da célula unitária para a Forma A do Composto 1 Tipo Bravais Monoclínico Primitivo a [Å] 10,803 b [Å] 9,043 c [Å] 33,901 α [grau] 90 β [grau] 91,90  [grau] 90 Volume [ų/célula] 3.310,0 Conteúdo Quiral? Aquiral Símbolo de Extinção P 1 21/c 1 Grupo(s) de Espaço P21/c (14)
[00454] Forma B do HCl do Composto 1
[00455] A Forma B do HCl do Composto 1 foi produzida misturando o Composto 1 e o HCl em clorofórmio à temperatura elevada.
[00456] O padrão de XRPD para a Forma B do HCl do Composto 1 é fornecido na Figura 35 e uma lista de picos do padrão é fornecida na Tabela 15 abaixo.
[00457] Tabela 15: Picos de XRPD da Forma B do HCl do Composto 1 2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 8,20 ± 0,20 10,772 ± 0,262 9
2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 9,72 ± 0,20 9,094 ± 0,187 15 9,81 ± 0,20 9,006 ± 0,183 18 10,04 ± 0,20 8,804 ± 0,175 5 10,56 ± 0,20 8,374 ± 0,158 9 12,52 ± 0,20 7,065 ± 0,112 9 12,97 ± 0,20 6,823 ± 0,105 20 13,32 ± 0,20 6,640 ± 0,099 11 13,48 ± 0,20 6,565 ± 0,097 6 13,81 ± 0,20 6,408 ± 0,092 42 14,35 ± 0,20 6,166 ± 0,085 5 14,95 ± 0,20 5,922 ± 0,079 10 15,89 ± 0,20 5,573 ± 0,070 5 16,63 ± 0,20 5,328 ± 0,064 13 17,37 ± 0,20 5,101 ± 0,058 5 17,83 ± 0,20 4,970 ± 0,055 15 17,99 ± 0,20 4,926 ± 0,054 20 18,32 ± 0,20 4,839 ± 0,052 11 19,15 ± 0,20 4,630 ± 0,048 13 19,31 ± 0,20 4,592 ± 0,047 15 19,51 ± 0,20 4,546 ± 0,046 17 19,72 ± 0,20 4,498 ± 0,045 18 20,17 ± 0,20 4,399 ± 0,043 17 20,84 ± 0,20 4,260 ± 0,040 9 21,04 ± 0,20 4,219 ± 0,040 19 21,15 ± 0,20 4,198 ± 0,039 17 21,30 ± 0,20 4,168 ± 0,039 26 21,81 ± 0,20 4,071 ± 0,037 28 22,02 ± 0,20 4,034 ± 0,036 25 22,65 ± 0,20 3,922 ± 0,034 100 23,11 ± 0,20 3,846 ± 0,033 8 23,40 ± 0,20 3,799 ± 0,032 24
2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 23,75 ± 0,20 3,744 ± 0,031 16 24,76 ± 0,20 3,593 ± 0,029 26 25,34 ± 0,20 3,511 ± 0,027 5 25,74 ± 0,20 3,458 ± 0,026 13 26,20 ± 0,20 3,399 ± 0,025 56 26,90 ± 0,20 3,311 ± 0,024 21 27,71 ± 0,20 3,217 ± 0,023 6 27,98 ± 0,20 3,186 ± 0,022 8 28,34 ± 0,20 3,146 ± 0,022 5 28,98 ± 0,20 3,079 ± 0,021 10
[00458] Forma C do HCl do Composto 1
[00459] A Forma C do HCl do Composto 1 foi produzida por um procedimento que inclui a cristalização de metanol com MTBE como um antissolvente.
[00460] O padrão de XRPD para a Forma C do HCl do Composto 1 é fornecido na Figura 36.
[00461] O padrão de XRPD da Forma C do HCl do Composto 1 inclui os seguintes picos em graus em uma escala 2-teta, ± 0,2: 2,5, 3,0, 4,3, 5,1, 6,2, 6,8, 7,3, 7,8, 8,8, 10,6, 11,6, 12,5, 13,3, 13,8, 15,3, 15,7, 17,1, 17,8, 19,0, 19,4, 20,0, 20,5, 20,8, 21,5, 22,2, 22,6, 23,0, 23,5, 23,9, 25,2, 26,2, 26,8, 27,2, 28,0, 28,9 e 29,5.
[00462] Forma D do HCl do Composto 1
[00463] A Forma D de HCl do Composto 1 foi produzida pela primeira mistura do Composto 1 em acetona a ~ 50°C, e adição de 2 equivalentes molares de ácido e agitação da pasta ácida resultante a ~ 50°C durante 5 dias. O produto foi recolhido por filtração de pressão positiva.
[00464] O padrão de XRPD para a Forma D do HCl do Composto 1 é fornecido na Figura 37 e uma lista de picos do padrão é fornecida na Tabela 16 abaixo.
[00465] Tabela 16: Picos de XRPD da Forma D do HCl do Composto 1 2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 3,47 ± 0,20 25,471 ± 1,469 100 5,27 ± 0,20 16,748 ± 0,635 40 6,93 ± 0,20 12,745 ± 0,367 11 8,21 ± 0,20 10,758 ± 0,262 30 8,97 ± 0,20 9,856 ± 0,219 24 9,86 ± 0,20 8,964 ± 0,181 18 10,16 ± 0,20 8,700 ± 0,171 87 10,44 ± 0,20 8,469 ± 0,162 31 10,69 ± 0,20 8,271 ± 0,154 65 11,28 ± 0,20 7,838 ± 0,139 18 12,26 ± 0,20 7,215 ± 0,117 46 12,75 ± 0,20 6,939 ± 0,108 22 13,27 ± 0,20 6,668 ± 0,100 19 13,92 ± 0,20 6,357 ± 0,091 17 14,23 ± 0,20 6,220 ± 0,087 31 14,54 ± 0,20 6,085 ± 0,083 52 14,95 ± 0,20 5,921 ± 0,079 65 15,44 ± 0,20 5,734 ± 0,074 11 15,58 ± 0,20 5,682 ± 0,072 11 15,80 ± 0,20 5,603 ± 0,070 12 16,08 ± 0,20 5,508 ± 0,068 16 16,25 ± 0,20 5,451 ± 0,067 13 17,84 ± 0,20 4,967 ± 0,055 45 18,44 ± 0,20 4,807 ± 0,052 20 18,65 ± 0,20 4,755 ± 0,051 33 19,34 ± 0,20 4,586 ± 0,047 19
2θ (˚) Espaçamento d(Å) Intensidade (%) 19,75 ± 0,20 4,492 ± 0,045 23 20,13 ± 0,20 4,408 ± 0,043 23 20,93 ± 0,20 4,241 ± 0,040 75 21,29 ± 0,20 4,171 ± 0,039 45 22,05 ± 0,20 4,028 ± 0,036 52 22,69 ± 0,20 3,916 ± 0,034 51 22,90 ± 0,20 3,880 ± 0,033 49 23,69 ± 0,20 3,753 ± 0,031 63 24,15 ± 0,20 3,682 ± 0,030 21 24,39 ± 0,20 3,647 ± 0,029 33 24,60 ± 0,20 3,616 ± 0,029 38 24,91 ± 0,20 3,571 ± 0,028 67 25,16 ± 0,20 3,536 ± 0,028 52 26,27 ± 0,20 3,389 ± 0,025 39 27,03 ± 0,20 3,296 ± 0,024 47 27,61 ± 0,20 3,228 ± 0,023 36 28,37 ± 0,20 3,144 ± 0,022 28
[00466] Forma A do Fosfato do Composto 1
[00467] A Forma A do Fosfato do Composto 1 foi preparada adicionando 1 equivalente molar de ácido fosfórico a uma pasta do Composto 1 em clorofórmio e fazendo uma pasta a temperatura elevada durante 3 dias.
[00468] O padrão de XRPD da Forma A de Fosfato do Composto 1 é fornecido na Figura 48, e uma lista de picos do padrão é fornecida abaixo.
[00469] O padrão de XRPD da Forma A do Fosfato do Composto 1 inclui os seguintes picos em graus em uma escala 2- teta, ± 0,2: 6,3, 6,8, 10,3, 10,5, 11,4, 12,7, 13,8, 14,7, 15,7, 16,1, 17,3, 17,5, 18,1, 18,8, 19,4, 20,3, 20,9, 21,2,
22,1, 22,7, 23,2, 23,6, 24,7, 25,5, 27,4, 27,8, 28,5, 29,1 e 29,3.
[00470] ADMINISTRAÇÃO GERAL
[00471] A administração das formas cristalinas ou formas de sal cristalinas da presente invenção, na forma pura ou em uma composição farmacêutica apropriada, pode ser realizada por meio de qualquer um dos modos de administração aceitos ou agentes para servir a utilidades semelhantes. Assim, a administração pode ser, por exemplo, oral, nasal, parenteral (intravenosa, intramuscular ou subcutânea), tópica, transdérmica, intravaginal, intravesical, intracistêmica ou retal, na forma de pó sólido, semissólido, liofilizado ou formas de dosagem líquidas, tais como, por exemplo, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas de gelatina dura e elástica mole, pós, soluções, suspensões, aerossóis e semelhantes, de preferência em formas de dosagem unitária adequadas para administração simples de dosagens precisas.
[00472] As composições incluirão um excipiente farmacêutico convencional e uma forma cristalina ou forma de sal cristalina da presente invenção como o / um agente ativo e, além disso, podem incluir outros agentes medicinais, agentes farmacêuticos, excipientes, adjuvantes, etc. As composições da invenção podem ser usadas em combinação com anticâncer ou outros agentes que são geralmente administrados a um paciente em tratamento de câncer. Os adjuvantes incluem agentes conservantes, umectantes, de suspensão, adoçantes, aromatizantes, perfumantes, emulsificantes e dispensadores. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser assegurada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e semelhantes. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e semelhantes. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser obtida pelo uso de agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[00473] Se desejado, uma composição farmacêutica da invenção também pode conter pequenas quantidades de substâncias auxiliares, como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes tamponantes de pH, antioxidantes e semelhantes, tais como, por exemplo, ácido cítrico, sorbitano, monolaurato, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilado, etc.
[00474] As composições adequadas para injeção parenteral podem compreender soluções aquosas ou não aquosas estéreis fisiologicamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsões e pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Exemplos de excipientes, diluentes, solventes ou veículos aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol e semelhantes), misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais (como azeite) e ésteres orgânicos injetáveis, tais como como oleato de etil. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões e pelo uso de tensoativos.
[00475] Uma via de administração preferível é a oral, usando um regime de dosagem diária conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau de gravidade do estado de doença a ser tratado.
[00476] As formas de dosagem sólidas para a administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente inerte habitual, como citrato de sódio ou fosfato dicálcico ou (a) enchimentos ou extensores, como por exemplo, amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, (b) aglutinantes, como por exemplo, derivados de celulose, amido, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e goma de acácia, (c) umectantes, como por exemplo, glicerol, (d) agentes desintegrantes, como por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, croscarmelose de sódio, silicatos complexos e carbonato de sódio, (e) retardantes de solução, como por exemplo parafina, (f) aceleradores de absorção, como por exemplo, compostos de amônio quaternário, (g) agentes umectantes, como por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, estearato de magnésio e semelhantes (h) adsorventes, como por exemplo, caulino e bentonita, e (i) lubrificantes, como por exemplo, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurilsulfato de sódio ou misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponantes.
[00477] As formas de dosagem sólidas como descritas acima podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros bem conhecidos na técnica. Eles podem conter agentes pacificantes e também podem ser de tal composição que liberem o composto ou compostos ativos em uma determinada parte do trato intestinal de uma maneira retardada. Exemplos de composições incorporadas que podem ser usadas são substâncias poliméricas e ceras. Os compostos ativos também podem estar na forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes mencionados acima.
[00478] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Tais formas de dosagem são preparadas, por exemplo, por dissolução, dispersão, etc., formas cristalinas ou formas de sal cristalinas do Composto 1 e adjuvantes farmacêuticos opcionais em um excipiente, como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e semelhantes; agentes solubilizantes e emulsionantes, como por exemplo, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etil, acetato de etil, álcool benzílico, benzoato de benzil, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol e dimetilformamida; óleos, em particular, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gérmen de milho, azeite, óleo de rícino e óleo de sésamo, glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano; ou misturas dessas substâncias, e semelhantes, para assim formar uma solução ou suspensão.
[00479] As suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão, como por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, ou misturas dessas substâncias, e semelhantes.
[00480] As composições para administrações retais são, por exemplo, supositórios que podem ser preparados misturando as formas cristalinas ou formas de sal cristalinas do Composto 1 com, por exemplo, excipientes não irritantes adequados, como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera de supositório, que são sólidos em temperaturas normais, mas líquido à temperatura corporal e, portanto, derrete enquanto em uma cavidade corporal adequada e libera o componente ativo nela.
[00481] As formas de dosagem para administração tópica de um composto desta invenção incluem pomadas, pós, sprays e inalantes. O componente ativo é misturado em condições estéreis com um excipiente fisiologicamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões ou propulsores que possam ser necessários. Formulações oftálmicas, unguentos, pós e soluções para os olhos também estão contemplados como estando dentro do escopo desta invenção.
[00482] Geralmente, dependendo do modo de administração pretendido, as composições farmaceuticamente aceitáveis conterão cerca de 1% a cerca de 99% em peso de uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do Composto 1 e 99% a 1% em peso de um excipiente farmacêutico adequado. Em um exemplo, a composição estará entre cerca de 5% e cerca de 75% em peso de uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do Composto 1, com o resto sendo excipientes farmacêuticos adequados.
[00483] Os métodos reais de preparação de tais formas de dosagem são conhecidos, ou serão evidentes, para os versados nesta técnica; por exemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, 21st Ed., (Lippincott, Williams and Wilkins Philadelphia, PA, 2006). A composição a ser administrada irá, em qualquer caso, conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de um estado de doença de acordo com os ensinamentos desta invenção.
[00484] As formas cristalinas ou formas de sal cristalinas do Composto 1 são administradas em uma quantidade terapeuticamente eficaz que irá variar dependendo de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do Composto 1, a estabilidade metabólica e a duração da ação do Composto 1, a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo, a dieta, o modo e o tempo de administração, taxa de excreção, combinação de drogas, a gravidade dos estados de doença específicos e o hospedeiro sob terapia. As formas cristalinas ou formas de sal cristalinas do Composto 1 podem ser administradas a um paciente em níveis de dosagem na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 1.000 mg por dia. Para um adulto humano normal com um peso corporal de cerca de 70 quilogramas, uma dosagem na faixa de cerca de
0,01 a cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia é um exemplo. A dosagem específica usada, entretanto, pode variar. Por exemplo, a dosagem pode depender de uma série de fatores, incluindo as necessidades do paciente, a gravidade da condição a ser tratada e a atividade farmacológica do composto a ser usado. A determinação das dosagens ótimas para um determinado paciente é bem conhecida por aqueles versados na técnica.
[00485] Terapia de Combinação
[00486] Uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1, conforme divulgado neste documento, pode ser administrada como uma terapia única ou em combinação ("coadministrada") com uma ou mais terapias adicionais para o tratamento de uma doença ou distúrbio, por exemplo, uma doença ou distúrbio associado à hiperproliferação, como câncer. As terapias que podem ser utilizadas em combinação com um composto aqui divulgado incluem: (i) cirurgia; (ii) radioterapia (por exemplo, radiação gama, radioterapia por feixe de nêutrons, radioterapia por feixe de elétrons, terapia de prótons, braquiterapia e isótopos radioativos sistêmicos); (iii) terapia endócrina; (iv) terapia adjuvante, imunoterapia, terapia com células T CAR; e (v) outros agentes quimioterapêuticos.
[00487] O termo "coadministrado" ("coadministração") refere-se a administração simultânea, ou qualquer maneira de administração sequencial separada, de uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1, conforme divulgado neste documento, e um outro ingrediente farmacêutico ativo ou ingredientes, incluindo agentes citotóxicos e tratamento por radiação. Se a administração não for simultânea, os compostos são administrados muito próximos uns dos outros. Além disso, não importa se os compostos são administrados na mesma forma de dosagem, por exemplo, um composto pode ser administrado topicamente e outro composto pode ser administrado oralmente.
[00488] Normalmente, qualquer agente que tem atividade contra uma doença ou condição a ser tratada pode ser coadministrado. Exemplos de tais agentes para o tratamento do câncer podem ser encontrados, por exemplo, em https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs (last visited January 22, 2019) e em fontes publicamente disponíveis, como Cancer Principles and Practice of Oncology by V. T. Devita and S. Hellman (editors), 11th edition (2018), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Um versado na técnica seria capaz de discernir quais combinações de agentes seriam úteis com base nas características particulares das drogas e da doença envolvida.
[00489] Em uma modalidade, o método de tratamento inclui coadministrar uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1, conforme divulgado neste documento, e pelo menos uma imunoterapia. A imunoterapia (também chamada de terapia modificadora da resposta biológica, terapia biológica, bioterapia, terapia imunológica ou terapia biológica) é um tratamento que usa partes do sistema imunológico para combater doenças. A imunoterapia pode ajudar o sistema imunológico a reconhecer as células cancerosas ou intensificar a resposta contra as células cancerígenas. As imunoterapias incluem imunoterapias ativas e passivas. As imunoterapias ativas estimulam o próprio sistema imunológico do corpo, enquanto as imunoterapias passivas geralmente usam componentes do sistema imunológico criados fora do corpo.
[00490] Exemplos de imunoterapias ativas incluem, mas não estão limitados a vacinas, incluindo vacinas de câncer, vacinas de células tumorais (autólogas ou alogênicas), vacinas de células dendríticas, vacinas de antígeno, vacinas anti- idiótipo, vacinas de DNA, vacinas virais ou Vacina de
Linfócitos Infiltrantes de Tumor (TIL) com Terapia de Células Assassinas Ativadas por Interleucina-2 (IL-2) ou Linfocina (LAK).
[00491] Exemplos de imunoterapias passivas incluem, mas não estão limitados a anticorpos monoclonais e terapias direcionadas contendo toxinas. Os anticorpos monoclonais incluem anticorpos nus e anticorpos monoclonais conjugados (também chamados de anticorpos marcados, marcados ou carregados). Os anticorpos monoclonais nus não têm uma droga ou material radioativo ligado, enquanto os anticorpos monoclonais conjugados são unidos a, por exemplo, uma droga quimioterápica (quimicamente marcada), uma partícula radioativa (radiomarcada) ou uma toxina (imunotoxina). Exemplos dessas drogas de anticorpos monoclonais nus incluem, mas não estão limitados a Rituximabe (Rituxano), um anticorpo contra o antígeno CD20 usado para tratar, por exemplo, linfoma não Hodgkin de células B; Trastuzumabe (Herceptina), um anticorpo contra a proteína HER2 usado para tratar, por exemplo, câncer de mama avançado; Alemtuzumabe (Campath), um anticorpo contra o antígeno CD52 usado para tratar, por exemplo, leucemia linfocítica crônica de células B (B-CLL); Cetuximabe (Erbitux), um anticorpo contra a proteína EGFR usado, por exemplo, em combinação com irinotecano para tratar, por exemplo, câncer colorretal avançado e cânceres de cabeça e pescoço; e Bevacizumabe (Avastina) que é uma terapia antiangiogênese que atua contra a proteína VEGF e é usado, por exemplo, em combinação com quimioterapia para tratar, por exemplo, câncer colorretal metastático. Exemplos de anticorpos monoclonais conjugados incluem, mas não estão limitados a anticorpo radiomarcado Ibritumomabe tiuxetano (Zevalin) que distribui radioatividade diretamente para linfócitos B cancerígenos e é usado para tratar, por exemplo, linfoma não Hodgkin de células B; anticorpo radiomarcado Tositumomabe
(Bexxar) que é usado para tratar, por exemplo, certos tipos de linfoma não Hodgkin; e imunotoxina Gemtuzumabe ozogamicina (Mylotarg) que contém caliqueamicina e é usada para tratar, por exemplo, leucemia mieloide aguda (AML). BL22 é um anticorpo monoclonal conjugado para o tratamento, por exemplo, da leucemia de células pilosas, imunotoxinas para o tratamento, por exemplo, de leucemias, linfomas e tumores cerebrais e anticorpos radiomarcados, tais como OncoScint, por exemplo, para câncer colorretal e de ovário e ProstaScint, por exemplo, para câncer de próstata.
[00492] Outros exemplos de anticorpos terapêuticos que podem ser usados incluem, mas não estão limitados a, HERCEPTIN™ (Trastuzumabe) (Genentech, Califórnia) que é um anticorpo monoclonal anti-HER2 humanizado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático; REOPRO.RTM. (abciximabe) (Centocor) que é um receptor anti-glicoproteína IIb / IIIa nas plaquetas para a prevenção da formação de coágulos; ZENAPAX™ (daclizumabe) (Roche Pharmaceuticals, Suíça), que é um anticorpo monoclonal anti-CD25 humanizado imunossupressor para a prevenção da rejeição aguda do aloenxerto renal; PANOREX™ que é um anticorpo IgG2a do antígeno de superfície celular murino anti-17-IA (Glaxo Wellcome / Centocor); BEC2 que é um anticorpo IgG anti-idiótipo murino (GD3epitope) (ImClone System); IMC-C225 que é um anticorpo quimérico anti-EGFR IgG (ImClone System); VITAXIN™ que é um anticorpo anti-alfa V beta 3 integrina humanizado (Applied Molecular Evolution / Medlmmune); Campath 1H / LDP-03 que é um anticorpo anti CD52 IgG1 humanizado (Leukosite); Smart M195 que é um anticorpo anti-CD33 IgG humanizado (Protein Design Lab / Kanebo); RITUXAN™ que é um anticorpo quimérico anti-CD20 IgG1 (IDEC Pharm/Genentech, Roche/Zettyaku); LYMPHOCIDE™ que é um anticorpo IgG anti-CD22 humanizado (Immunomedics); LYMPHOCIDE™ Y-90 (Immunomedics); Lymphoscan (marcado com Tc-99m;
radioimageamento; Immunomedics); Nuvion (contra CD3; Protein Design Labs); CM3 é um anticorpo anti-ICAM3 humanizado (ICOS Pharm); IDEC-114 é um anticorpo anti-CD80 primatizado (IDEC Pharm / Mitsubishi); ZEVALIN™ é um anticorpo anti-CD20 de murino radiomarcado (IDEC / Schering AG); IDEC-131 é um anticorpo anti-CD40L humanizado (IDEC / Eisai); IDEC-151 é um anticorpo anti-CD4 primatizado (IDEC); IDEC-152 é um anticorpo anti-CD23 primatizado (IDEC/Seikagaku); SMART anti-CD3 é um anti-CD3 IgG humanizado (Protein Design Lab); 5G1.1 é um anticorpo anti-fator de complemento humanizado 5 (C5) (Alexion Pharm); D2E7 é um anticorpo anti-TNF-alfa humanizado (CAT / BASF); CDP870 é um anti-TNF-alfa humanizado. Fragmento Fab (Celltech); IDEC-151 é um anticorpo primatizado anti-CD4 IgG1 (IDEC Pharm / SmithKline Beecham); MDX-CD4 é um anticorpo humano anti-CD4 IgG (Medarex / Eisai / Genmab); CD20- sreptdavidina (+ biotina-ítrio 90; NeoRx); CDP571 é um anti- TNF-alfa humanizado. Anticorpo IgG4 (Celltech); LDP-02 é um anticorpo anti-alfa4 beta7 humanizado (LeukoSite / Genentech); OrthoClone OKT4A é um anticorpo anti-CD4 IgG humanizado (Ortho Biotech); ANTOVA™ é um anticorpo humanizado anti-CD40L IgG (Biogen); ANTEGREN™ é um anticorpo anti-VLA-4 IgG humanizado (Elan); e CAT-152 é um anticorpo humano anti-TGF-beta2 (Cambridge Ab Tech). Outros são fornecidos em parágrafos posteriores.
[00493] As imunoterapias que podem ser utilizadas em combinação com uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1, conforme divulgado neste documento, incluem imunoterapias adjuvantes. Os exemplos incluem citocinas, tais como fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), fator estimulador de colônias de granulócitos (G- CSF), proteína inflamatória de macrófagos (MIP)-1-alfa, interleucinas (incluindo IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21 e IL-27), fatores de necrose tumoral
(incluindo TNF-alfa) e interferons (incluindo IFN-alfa, IFN- beta e IFN-gama); hidróxido de alumínio (alúmen); Bacille Calmette-Guerin (BCG); Hemocianina de lapa buraco de fechadura (KLH); Adjuvante de Freund incompleto (IFA); QS-21; DETOX; Levamisol; e Dinitrofenil (DNP), e combinações dos mesmos, tais como combinações de interleucinas, por exemplo IL-2 com outras citocinas, tais como IFN-alfa.
[00494] Em várias modalidades, uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 pode ser combinada com uma terapia imunológica e / ou um agente terapêutico imunológico. Em várias modalidades, uma terapia imunológica e / ou um agente terapêutico imunológico pode incluir, um ou mais dos seguintes: uma transferência de células adotivas, um inibidor da angiogênese, terapia com Bacillus Calmette-Guerin, bioquimioterapia, uma vacina contra o câncer, uma terapia de células T de receptor de antígeno quimérico (CAR), uma terapia de citocinas, terapia genética, um modulador de ponto de controle imunológico, um imunoconjugado, um radioconjugado, uma terapia de vírus oncolítico ou uma terapia com drogas direcionadas. A terapia imunológica ou agente terapêutico imunológico é coletivamente referido neste documento como um "agente imunoterapêutico".
[00495] A presente divulgação fornece um método para prevenir, tratar, reduzir, inibir ou controlar uma neoplasia, um tumor ou um câncer em um sujeito em necessidade do mesmo, envolvendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 em combinação com um agente imunoterapêutico. Em uma modalidade não limitativa, o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 em combinação com um agente imunoterapêutico. Em várias modalidades, a combinação fornece um efeito cooperativo, um efeito aditivo ou um efeito sinérgico na redução do número de células cancerígenas quando tratadas com a combinação em comparação com cada tratamento sozinho. Em algumas modalidades, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 e um agente imunoterapêutico resulta em atividade antitumoral sinérgica e / ou atividade antitumoral que é mais potente do que o efeito aditivo de administração de uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 ou agente imunoterapêutico sozinho.
[00496] Os cânceres humanos abrigam inúmeras alterações genéticas e epigenéticas, gerando neoantígenos potencialmente reconhecíveis pelo sistema imunológico (Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74). O sistema imune adaptativo, composto de linfócitos T e B, tem um poderoso potencial anticâncer, com ampla capacidade e especificidade requintada para responder a diversos antígenos tumorais. Além disso, o sistema imunológico demonstra considerável plasticidade e um componente de memória. O aproveitamento bem-sucedido de todos esses atributos do sistema imunológico adaptativo tornaria a imunoterapia única entre todas as modalidades de tratamento do câncer.
[00497] A presente divulgação fornece uma combinação de uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 e um agente imunoterapêutico. Estas combinações exemplificadas podem ser usadas para tratar um sujeito com câncer. Em várias modalidades, os agentes imunoterapêuticos que encontram utilidade nas presentes composições, formulações e métodos podem incluir um ou mais agentes ou terapias, incluindo: uma transferência de células adotivas, um inibidor de angiogênese, terapia com Bacillus Calmette-Guerin, bioquimioterapia, uma vacina contra o câncer, uma terapia de células T de receptor de antígeno quimérico (CAR), uma terapia de citocinas, terapia genética, um modulador de ponto de controle imunológico, por exemplo, um inibidor de ponto de controle imunológico, um imunoconjugado, um radioconjugado, uma terapia de vírus oncolítico ou uma terapia de droga direcionada.
[00498] Em certas modalidades da presente divulgação, uma combinação terapeuticamente eficaz compreende uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 e um agente imunoterapêutico. Em várias modalidades relacionadas, a forma cristalina ou a forma de sal cristalina do composto 1 aumenta a atividade do agente imunoterapêutico.
[00499] Em certas modalidades de cada um dos aspectos acima mencionados, bem como outros aspectos e modalidades aqui descritos, o agente imunoterapêutico intensifica a atividade da forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 da presente invenção.
[00500] Em certas modalidades de cada um dos aspectos acima mencionados, bem como outros aspectos e modalidades aqui descritos, a forma cristalina ou a forma de sal cristalina do composto 1 e o agente imunoterapêutico agem sinergicamente. Em várias modalidades aqui descritas, um agente imunoterapêutico exemplificativo é um modulador de célula imune (por exemplo, célula T, célula dendrítica, uma célula assassina natural e semelhantes) escolhido de um agonista ou um ativador de uma molécula coestimulatória, em que o modulador é um anticorpo monoclonal, um anticorpo biespecífico compreendendo uma ou mais frações de ligação ao antígeno de ponto de verificação imune, um anticorpo triespecífico ou um anticorpo multivalente / proteína de fusão / construto que envolve células imunes conhecidas na técnica. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico pode ser um anticorpo que modula uma molécula coestimulatória, se liga a um antígeno na superfície de uma célula imune ou uma célula cancerígena. Em cada uma dessas diferentes modalidades, o modulador de anticorpo pode ser um anticorpo monoclonal, um anticorpo policlonal, um anticorpo biespecífico, um anticorpo de formato triespecífico ou multiespecífico, uma proteína de fusão ou um fragmento do mesmo, por exemplo, um Diacorpo, um (sc)-diacorpo (scFv) 2 de cadeia única, um Minianticorpo, um Minicorpo, um Barnase- barstar, um scFv-Fc, um sc(Fab)2, um construto de anticorpo Trimérico, um construto de anticorpo Triacorpo, um construto de anticorpo Trimercorpo, um construto de anticorpo Tricorpo, um construto de anticorpo Colacorpo, um (scFv-TNFa)3, ou um construto de anticorpo F(ab)3/DNL.
[00501] Em certas modalidades de cada um dos aspectos acima mencionados, bem como outros aspectos e modalidades aqui descritos, o agente imunoterapêutico é um agente que modula as respostas imunes, por exemplo, um inibidor de ponto de verificação ou um agonista de ponto de verificação. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que intensifica as respostas imunes antitumorais. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que aumenta a imunidade mediada por células. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que aumenta a atividade das células T. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que aumenta a atividade das células T citolíticas (CTL).
[00502] Em algumas modalidades, os presentes métodos de tratamento podem incluir administrar uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 em combinação com uma molécula, por exemplo, um agente de aglutinação, por exemplo, um anticorpo ou fragmento funcional do mesmo que modula (ativa ou inibe) uma proteína de ponto de verificação. Um inibidor de ponto de verificação pode ser qualquer molécula, agente, tratamento e / ou método para inibir um ponto de verificação imune e / ou promover um inibidor de um ponto de verificação imune, por exemplo, promover um inibidor de ponto de verificação imune intrínseco; inibir um fator de transcrição envolvido na expressão de um ponto de verificação imune; e / ou agir em conjunto com algum fator extrínseco adicional. Por exemplo, um inibidor de ponto de verificação pode incluir um tratamento que inibe fatores de transcrição envolvidos na expressão de genes de ponto de verificação imune ou promover a expressão de fatores de transcrição para genes supressores de tumor, por exemplo, BACH2 (Luan et al., (2016). Transcription Factors and Checkpoint Inhibitor Expression with Age: Markers of Immunosenescence. Blood, 128(22), 5983). Além disso, um inibidor de ponto de verificação pode inibir a transcrição de genes de ponto de verificação imune; a modificação e / ou processamento de mRNA de ponto de verificação imune; a tradução de proteínas de ponto de verificação imune; e / ou moléculas envolvidas na imunidade ou na via de ponto de verificação imune, por exemplo, fatores de transcrição PD-1, como HIF-1, STAT3, NF-κΒ e AP-1, ou a ativação de vias oncogênicas comuns, como JAK / STAT, RAS / ERK ou PI3K / AKT / mTOR (Zerdes et al., Genetic, transcriptional and post-translational regulation of the programmed death protein ligand 1 in cancer: biology and clinical correlations, Oncogene volume 37, pages 4639–4661 (2018), cuja divulgação é incorporada neste documento por referência em sua totalidade).
[00503] Os inibidores de ponto de verificação podem incluir tratamentos, moléculas, agentes e / ou métodos que regulam os ponto de verificação imunes no nível transcricional, por exemplo, usando a cossupressão da via de interferência de RNA e / ou silenciamento de gene pós-transcricional (PTGS) (por exemplo, microRNAs, miRNA; RNA de silenciamento, RNA de pequena interferência ou RNA de interferência curta (siRNA). Foi demonstrado que a regulação da transcrição de moléculas de ponto de verificação envolve mir-16, que demonstrou direcionar o 3'UTR dos mRNAs de ponto de verificação CD80, CD274 (PD-L1) e CD40 (Leibowitz et al., Post-transcriptional regulation of immune checkpoint genes by mir-16 in melanoma, Annals of Oncology (2017) 28; v428-v448). Mir-33a também demonstrou estar envolvido na regulação da expressão de PD-1 em casos de adenocarcinoma de pulmão (Boldini et al., Role of microRNA-33a in regulating the expression of PD-1 in lung adenocarcinoma, Cancer Cell Int. 2017; 17:105, cuja divulgação é incorporada neste documento por referência em sua totalidade).
[00504] As quimeras de aptâmero-siRNA específicas de células T foram sugeridas como um método altamente específico de inibição de moléculas na via de ponto de verificação imune (Hossain et al., The aptamer–siRNA conjugates: reprogramming T cells for cancer therapy, Ther. Deliv. 2015 Jan; 6(1): 1–4, cuja divulgação é incorporada neste documento por referência em sua totalidade).
[00505] Alternativamente, os membros da via do ponto de verificação imune podem ser inibidos usando tratamentos que afetam as vias associadas, por exemplo, o metabolismo. Por exemplo, o suprimento excessivo do piruvato intermediário glicolítico em mitocôndrias de macrófagos CAD promoveu a expressão de PD-L1 por meio da via de sinalização de indução da proteína morfogenética óssea 4 / SMAD1 / 5 / fator regulatório IFN 1 fosforilado (BMP4 / p-SMAD1 / 5 / IRF1). Por conseguinte, a implementação de tratamentos que modulam a via metabólica pode resultar na modulação subsequente da via do ponto de verificação imunoinibitória PD-1 / PD-L1 (Watanabe et al., Pyruvate controls the checkpoint inhibitor PD-L1 and suppresses T cell immunity, J Clin Invest. 2017 Jun 30; 127(7): 2725–2738).
[00506] A imunidade do ponto de verificação pode ser regulada por meio de vírus oncolíticos que se replicam seletivamente dentro das células tumorais e induzem respostas imunes agudas no microambiente tumoral, ou seja, agindo como vetores genéticos que carregam agentes específicos (por exemplo, anticorpos, miRNA, siRNA e semelhantes) às células cancerígenas e efetuando sua oncólise e secreção de citocinas e quimiocinas para sinergizar com a inibição do ponto de verificação imune (Shi et al., Cancer Immunotherapy: A Focus on the Regulation of Immune Checkpoints, Int J Mol Sci. 2018 May; 19(5): 1389). Atualmente, existem ensaios clínicos em andamento que utilizam os seguintes vírus como inibidores de ponto de verificação: poliovírus, vírus do sarampo, adenovírus, poxvírus, vírus herpes simplex (HSV), vírus coxsackie, reovírus, vírus da doença de Newcastle (NDV), T-VEC (um vírus herpes codificado com GM-CSF (fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos) e H101 (Shi et al., supra).
[00507] Os inibidores de ponto de verificação podem operar no nível translacional de imunidade do ponto de verificação. A tradução do mRNA em proteína representa um evento chave na regulação da expressão genética, portanto, a inibição da tradução do ponto de verificação imune é um método no qual a via do ponto de verificação imune pode ser inibida.
[00508] A inibição da via do ponto de verificação imune pode ocorrer em qualquer estágio do processo de translação do ponto de verificação imune. Por exemplo, drogas, moléculas, agentes, tratamentos e / ou métodos podem inibir o processo de iniciação (pelo qual a subunidade ribossômica 40S é recrutada para a extremidade 5' do mRNA e varrer a 5'UTR do mRNA em direção à sua extremidade 3'. A inibição pode ocorrer direcionando o anticódon do RNA de transferência de metionil iniciador (tRNA) (Met-tRNAi), seu pareamento de base com o códon de início ou o recrutamento da subunidade 60S para iniciar o alongamento e adição sequencial de aminoácidos na tradução de genes específicos do ponto de verificação imune.
Alternativamente, um inibidor de ponto de verificação pode inibir pontos de verificação no nível translacional, evitando a formação do complexo ternário (TC), isto é, fator de iniciação eucariótico (eIF)2 (ou uma ou mais de suas subunidades α, β e γ); GTP; e Met-tRNAi.
[00509] A inibição do ponto de verificação pode ocorrer via desestabilização de eIF2α, impedindo sua fosforilação via proteína cinase R (PKR), PERK, GCN2 ou HRI, ou impedindo TCs de se associarem ao ribossomo 40S e / ou outros fatores de iniciação, evitando assim o complexo de pré-iniciação (PIC) de formação; inibir o complexo eIF4F e / ou sua proteína de ligação ao cap eIF4E, a proteína de andaime eIF4G ou eIF4A helicase. Os métodos que discutem o controle translacional do câncer são discutidos em Truitt et al., New frontiers in translational control of the cancer genome, Nat Rev Cancer. 2016 Apr 26; 16(5): 288–304, cuja divulgação é incorporada neste documento por referência em sua totalidade.
[00510] Os inibidores de ponto de verificação também podem incluir tratamentos, moléculas, agentes e / ou métodos que regulam os pontos de verificação imunes no nível celular e / ou proteico, por exemplo, inibindo um receptor de ponto de verificação imune. A inibição dos pontos de verificação pode ocorrer por meio do uso de anticorpos, fragmentos de anticorpos, fragmentos de ligação ao antígeno, pequenas moléculas e / ou outras drogas, agentes, tratamentos e / ou métodos.
[00511] Os pontos de verificação imunes referem-se a vias inibitórias no sistema imunológico que são responsáveis por manter a autotolerância e modular o grau de resposta do sistema imunológico para minimizar o dano ao tecido periférico. No entanto, as células tumorais também podem ativar os pontos de verificação do sistema imunológico para diminuir a eficácia da resposta imune ("bloquear" a resposta imune) contra os tecidos tumorais. Em contraste com a maioria dos agentes anticâncer, os inibidores de ponto de verificação não direcionam as células tumorais diretamente, mas sim os receptores de linfócitos ou seus ligandos, a fim de intensificar a atividade antitumoral endógena do sistema imunológico. (Pardoll, 2012, Nature Reviews Cancer 12:252- 264).
[00512] Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um modulador da atividade de PD-1, um modulador da atividade de PD-L1, um modulador da atividade de PD-L2, um modulador da atividade de CTLA-4, um modulador da atividade de CD28, um modulador da atividade de CD80, um modulador da atividade de CD86, um modulador da atividade de 4-1BB, um modulador da atividade de OX40, um modulador da atividade de KIR, um modulador da atividade de Tim-3, um modulador da atividade de LAG3, um modulador da atividade de CD27, um modulador da atividade de CD40, um modulador da atividade de GITR, um modulador da atividade de TIGIT, um modulador da atividade de CD20, um modulador da atividade de CD96, um modulador da atividade de IDO1, uma citocina, uma quimiocina, um interferon, uma interleucina, uma linfocina, um membro da família do fator de necrose tumoral (TNF), ou um oligonucleotídeo imunoestimulatório. Em algumas modalidades, o modulador de ponto de verificação imune, ou seja, é um inibidor ou antagonista, ou é um ativador ou agonista, por exemplo, um modulador CD28, um modulador 4-1BB, um modulador OX40, um modulador CD27, um modulador CD80, um CD86 modulador, um modulador CD40 ou um modulador GITR, um modulador Lag-3, um modulador 41BB, um modulador LIGHT, um modulador CD40, um modulador GITR, um modulador TGF-beta, um modulador TIM-3, um modulador SIRP-alfa, um modulador TIGIT, um modulador VSIG8, um modulador BTLA, um modulador SIGLEC7, um modulador SIGLEC9, um modulador ICOS, um modulador B7H3, um modulador B7H4, um modulador FAS e / ou um modulador BTNL2. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um modulador de ponto de verificação imune como descrito acima (por exemplo, um anticorpo modulador de ponto de verificação imune, que pode estar na forma de um anticorpo monoclonal, um anticorpo biespecífico compreendendo uma ou mais frações de ligação ao antígeno de ponto de verificação imune, um anticorpo triespecífico, ou um anticorpo / proteína de fusão / construto multivalente que envolve células imunes conhecido na técnica).
[00513] Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que inibe a atividade de PD-1. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que inibe a atividade de PD-L1 e / ou PD-L2. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que inibe a atividade de CTLA-4. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que inibe a atividade de CD80 e / ou CD86. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que inibe a atividade de TIGIT. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que inibe a atividade de KIR. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que intensifica ou estimula a atividade de ativação de receptores do ponto de verificação imune.
[00514] PD-1 (também conhecido como Morte Programada 1, CD279, PDCD1) é um receptor de superfície celular com um papel crítico na regulação do equilíbrio entre os sinais estimulatórios e inibitórios no sistema imunológico e na manutenção da tolerância periférica (Ishida, Y et al. 1992 EMBO J. 11 3887; Kier, Mary E et al. 2008 Annu Rev Immunol 26 677-704; Okazaki, Taku et al. 2007 International Immunology 19 813-824). PD-1 é um membro inibidor da superfamília de imunoglobulina com homologia ao CD28. A estrutura de PD-1 é uma proteína transmembrana monomérica do tipo 1, consistindo em um domínio extracelular de tipo variável de imunoglobulina e um domínio citoplasmático contendo um motivo inibitório baseado em tirosina imunorreceptor (ITIM) e um motivo de troca baseado em tirosina imunorreceptor (ITSM). A expressão de PD- 1 é induzível em células T, células B, células assassinas naturais (NK) e monócitos, por exemplo, após a ativação de linfócitos via sinalização do receptor de células T (TCR) ou receptor de células B (BCR) (Kier, Mary E et al. 2008 Annu Rev Immunol 26 677-704; Agata, Y et al 1996 Int Immunol 8 765-72). PD-1 é um receptor para os ligandos CD80, CD86, PD-L1 (B7-H1, CD274) e PD-L2 (B7-DC, CD273), que são membros expressos na superfície celular da família B7 (Freeman, Gordon et al. 2000 J Exp Med 192 1027; Latchman, Y et al. 2001 Nat Immunol 2: 261). Após o envolvimento do ligando, PD-1 recruta fosfatases, como SHP-1 e SHP-2, para seus motivos de tirosina intracelular que posteriormente desfosforilam moléculas efetoras ativadas por TCR ou sinalização BCR (Chemnitz, J et al 2004 J Immunol 173: 945-954; Riley, James L 2009 Immunological Reviews 229: 114-125) Desta forma, PD-1 transduz sinais inibitórios em células T e B apenas quando está envolvido simultaneamente com o TCR ou BCR.
[00515] Foi demonstrado que PD-1 infrarregula as respostas de células T efetoras por meio de mecanismos funcionais intrínsecos e extrínsecos celulares. A sinalização inibitória através de PD-1 induz um estado de insensibilidade nas células T, resultando nas células sendo incapazes de se expandir clonalmente ou produzir níveis ideais de citocinas efetoras. PD-1 também pode induzir apoptose em células T por meio de sua capacidade de inibir sinais de sobrevida de coestimulação, o que leva à expressão reduzida de moléculas anti-apoptóticas chave, como Bcl-XL (Kier, Mary E et al. 2008 Annu Rev Immunol 26: 677-704). Além desses efeitos diretos, publicações recentes têm implicado o PD-1 como estando envolvido na supressão de células efetoras, promovendo a indução e manutenção de células T regulatórias (TREG). Por exemplo, PD-L1 expresso em células dendríticas demonstrou agir em sinergia com TGF-β para promover a indução de CD4+ FoxP3+TREG com função supressora intensificada (Francisco, Loise M et al. 2009 J Exp Med 206: 3015-3029).
[00516] TIM-3 (também conhecido como imunoglobulina de células T e domínio de mucina contendo-3, TIM-3, receptor celular do vírus da hepatite A 2, HAVCR2, HAVcr-2, KIM-3, TIMD- 3, TIMD3, Tim-3, e CD366) é uma proteína de membrana de passagem única tipo I de ~33,4 kDa envolvida em respostas imunes (Sanchez-Fueyo et al., Tim-3 inhibits T helper type 1- mediated auto- and alloimmune responses and promotes immunological tolerance, Nat. Immunol. 4: 1093-1101(2003)).
[00517] O TIM-3 é expresso seletivamente em células Th1 e células fagocíticas (por exemplo, macrófagos e células dendríticas). O uso de siRNA ou de um anticorpo bloqueador para reduzir a expressão de TIM-3 humano resultou no aumento da secreção de interferon γ (IFN-γ) de células T CD4 positivas, implicando no papel inibidor de TIM-3 em células T humanas. A análise de amostras clínicas de pacientes com doenças autoimunes não mostrou expressão de TIM-3 em células CD4 positivas. Em particular, o nível de expressão de TIM-3 é menor e a secreção de IFN-γ é maior em clones de células T derivados do líquido cefalorraquidiano de pacientes com esclerose múltipla do que aqueles em clones derivados de pessoas saudáveis normais (Koguchi K et al., J Exp Med. 203: 1413-8. (2006)).
[00518] TIM-3 é o receptor para o ligando Galectina-9, que é um membro da família das galectinas, moléculas ubiquamente expressas em uma variedade de tipos de células e que se ligam ao β-galactosídeo; Fospatidil serina (PtdSer) (DeKryff et al., T cell/transmembrane, Ig, and mucin-3 allelic variants differentially recognize phosphatidylserine and mediate phagocytosis of apoptotic cells, J Immunol. 2010 Feb 15; 184(4): 1918-30); Proteína de Grupo de Alta Mobilidade (também conhecida como HMGB1, HMG1, HMG3, SBP-1, HMG-1 e caixa de grupo de alta mobilidade 1) Chiba et al., Tumor-infiltrating DCs suppress nucleic acid-mediated innate immune responses through interactions between the receptor TIM-3 and the alarmin HMGB1, Nat Immunol. 2012 Sep; 13(9): 832-42); e Molécula 1 de Adesão Celular Relacionada ao Antígeno Carcinoembrionário (também conhecida como CEACAM1, BGP, BGP1, BGPI, molécula 1 de adesão celular relacionada ao antígeno carcinoembriônico) (Huang et al., CEACAM1 regulates TIM-3-mediated tolerance and exhaustion, Nature. 2015 Jan 15; 517(7534): 386-90).
[00519] BTLA (também conhecido como atenuador de linfócitos B e T, BTLA1, CD272 e linfócitos B e T associados) é uma proteína de membrana tipo I de passagem única de ~27,3 kDa envolvida na inibição de linfócitos durante a resposta imune. O BTLA é expresso constitutivamente em células B e T. O BTLA interage com o HVEM (mediador de entrada do vírus do herpes), um membro da família do receptor do fator de necrose tumoral (TNFR) (Gonzalez et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, 102: 1116-21). A interação de BTLA, que pertence à família CD28 da superfamília das imunoglobulinas, e HVEM, um receptor de fator de necrose tumoral coestimulatório (TNF) (TNFR), é única por definir uma interlocução entre essas duas famílias de receptores. O BTLA contém um motivo inibitório baseado em tirosina imunorreceptor proximal de membrana (ITIM) e um motivo de troca baseado em tirosina imunorreceptor distal de membrana (ITSM). A interrupção do ITIM ou ITSM anulou a capacidade do BTLA de recrutar SHP1 ou SHP2, sugerindo que BTLA recruta SHP1 e SHP2 de uma maneira distinta de PD-1 e ambos os motivos de tirosina são necessários para bloquear a ativação de células T. A cauda citoplasmática de BTLA também contém um terceiro motivo conservado contendo tirosina dentro do domínio citoplasmático, semelhante em sequência a um sítio de recrutamento Grb-2 (YXN). Além disso, um peptídeo fosforilado contendo este motivo de tirosina BTLA N-terminal pode interagir com GRB2 e a subunidade p85 de PI3K in vitro, embora os efeitos funcionais desta interação permaneçam inexplorados in vivo (Gavrieli et al., Bioochem. Biophysi Res Commun, 2003, 312, 1236-43). BTLA é o receptor para os ligandos PTPN6 / SHP-1; PTPN11 / SHP-2; TNFRSF14 / HVEM; e B7H4.
[00520] VISTA (também conhecido como supressor de Ig de domínio V da ativação de células T VSIR, B7-H5, B7H5, GI24, PP2135, SISP1, DD1alpha, VISTA, C10orf54, estruura de leitura aberta 54 do cromossomo 10, PD-1H e receptor imunorregulatório de V-set) é uma proteína de membrana de passagem única tipo I de ~33,9 kDa envolvida na resposta inibitória de células T, diferenciação de células-tronco embrionárias via inibição de sinalização de BMP4 e ativação de MMP2 mediada por MMP14 (Yoon et al., Control of signaling-mediated clearance of apoptotic cells by the tumor suppressor p53, Science. 2015 Jul 31; 349(6247): 1261669). VISTA interage com o ligando VSIG-3 (Wang et al., VSIG-3 as a ligand of VISTA inhibits human T-cell function, Immunology. 2019 Jan; 156(1): 74-85)
[00521] LAG-3 (também conhecido como gene de ativação de linfócitos 3, LAG3, CD223 e ativação de linfócitos 3) é uma proteína de membrana tipo I de passagem única de ~57,4 kDa envolvida na ativação de linfócitos que também se liga a antígenos HLA de classe II. LAG-3 é um membro da família do supergene das imunoglobulinas e é expresso em células T ativadas (Huard et al., 1994, Immunogenetics 39: 213), células NK (Triebel et al., 1990, J. Exp. Med. 171:1393-1405), células T regulatórias (Huang et al., 2004, Immunity 21: 503-513; Camisaschi et al., 2010, J Immunol. 184: 6545-6551; Gagliani et al., 2013, Nat Med 19: 739-746), e células dendríticas plasmocitoides (DCs) (Workman et al., 2009, J Immunol 182: 1885-1891). LAG-3 é uma proteína de membrana codificada por um gene localizado no cromossomo 12 e está estrutural e geneticamente relacionada ao CD4. Semelhante ao CD4, LAG-3 pode interagir com moléculas MHC de classe II na superfície celular (Baixeras et al., 1992, J. Exp. Med. 176: 327-337; Huard et al., 1996, Eur. J. Immunol. 26: 1180-1186). Foi sugerido que a ligação direta de LAG-3 ao MHC de classe II desempenha um papel na infrarregulação da estimulação dependente de antígeno de linfócitos T CD4+ (Huard et al., 1994, Eur. J. Immunol. 24:3216-3221) e o bloqueio de LAG-3 também demonstrou revigorar os linfócitos CD8+ tanto no tumor quanto no autoantígeno (Gross et al., 2007, J Clin Invest. 117:3383-3392) e modelos virais (Blackburn et al., 2009, Nat. Immunol. 10: 29-37). Além disso, a região intracitoplasmática de LAG-3 pode interagir com LAP (proteína associada a LAG-3), que é uma molécula de transdução de sinal envolvida na infrarregulação da via de ativação de CD3/TCR (Iouzalen et al., 2001, Eur. J. Immunol. 31: 2885-2891). Além disso, foi demonstrado que as células T regulatórias CD4+CD25+ (Treg) expressam LAG-3 após a ativação, o que contribui para a atividade supressora das células Treg (Huang, C. et al., 2004, Immunity 21: 503-513). LAG-3 também pode regular negativamente a homeostase de células T por células Treg em ambos os mecanismos dependentes e independentes de células T (Workman, C. J. and Vignali, D. A., 2005, J. Immunol. 174: 688-695).
[00522] Foi demonstrado que LAG-3 interage com moléculas de MHC de classe II (Huard et al., CD4/major histocompatibility complex class II interaction analyzed with CD4- and lymphocyte activation gene-3 (LAG-3)-Ig fusion proteins, Eur J Immunol. 1995 Sep; 25(9): 2718-21).
[00523] Além disso, várias cinases são conhecidas por serem inibidoras de ponto de verificação. Por exemplo, CHEK- 1, CHEK-2 e A2aR.
[00524] CHEK-1 (também conhecido como CHK 1 cinase, CHK1 e ponto de verificação de cinase 1) é uma serina / treonina-proteína cinase de ~ 54,4 kDa que está envolvida com a parada do ciclo celular mediada por ponto de verificação e a ativação do reparo de DNA em resposta ao dano ao DNA e / ou DNA não replicado.
[00525] CHEK-2 (também conhecido como CHK2 cinase, CDS1, CHK2, HuCds1, LFS2, PP1425, RAD53, hCds1 e ponto de verificação cinase 2) é ~ 60,9-kDa. serina / treonina-proteína cinase envolvida na parada do ciclo celular mediada por ponto de verificação, ativação de reparo de DNA e apoptose mediada por quebra de fita dupla.
[00526] A2aR (também conhecido como receptor de adenosina A2A, ADORA2A, receptor de adenosina A2a, A2aR, ADORA2 e RDC8) é um receptor de membrana de passagem múltipla de ~ 44,7 kDa para adenosina e outros ligandos.
[00527] Em algumas modalidades, os agentes imunoterapêuticos ilustrativos podem incluir um ou mais moduladores de anticorpos que direcionam PD-1, PD-L1, PD-L2, CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, -3 e / ou -5), CTLA-4, TIM -3, LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, TGF beta, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-beta, TIM-3, SIRP-alfa, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS e / ou BTNL2 entre outros conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que aumenta a atividade das células assassinas naturais (NK). Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que inibe a supressão de uma resposta imune. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que inibe as células supressoras ou a atividade das células supressoras. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente ou terapia que inibe a atividade Treg. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que inibe a atividade dos receptores de ponto de verificação imune inibitório.
[00528] Em algumas modalidades, a combinação da presente divulgação compreende uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 e um agente imunoterapêutico, em que o agente imunoterapêutico inclui um modulador de células T escolhido de um agonista ou um ativador de uma molécula coestimulatória. Em uma modalidade, o agonista da molécula coestimulatória é escolhido de um agonista (por exemplo, um anticorpo agonístico ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, ou uma fusão solúvel) de GITR, OX40, SLAM (por exemplo, SLAMF7), HVEM, LIGHT, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a / CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), CD30, CD40, BAFFR, CD7, NKG2C, NKp80, CD160, B7-H3, ou ligando CD83. Em outras modalidades, a combinação de células efetoras inclui um engajador de células T biespecíficas (por exemplo, uma molécula de anticorpo biespecífico que se liga a CD3 e um antígeno tumoral (por exemplo, EGFR, PSCA, PSMA, EpCAM, HER2 entre outros).
[00529] Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um modulador da atividade de PD-1, um modulador da atividade de PD-L1, um modulador da atividade de PD-L2, um modulador da atividade de CTLA-4, um modulador da atividade de CD28, um modulador da atividade de CD80, um modulador da atividade de CD86, um modulador da atividade de 4-1BB, um modulador da atividade de OX40, um modulador da atividade de KIR, um modulador da atividade de Tim-3, um modulador da atividade de LAG3, um modulador da atividade de CD27, um modulador da atividade de CD40, um modulador da atividade de GITR, um modulador da atividade de TIGIT, um modulador da atividade de CD20, um modulador da atividade de CD96, um modulador da atividade de IDO1, um modulador da atividade de SIRP-alfa, um modulador da atividade de TIGIT, um modulador da atividade de VSIG8, um modulador da atividade de BTLA, um modulador da atividade de SIGLEC7, um modulador da atividade de SIGLEC9, um modulador da atividade de ICOS, um modulador da atividade de B7H3, um modulador da atividade de B7H4, um modulador da atividade de FAS, um modulador da atividade de BTNL2, uma citocina, uma quimiocina, uma interferon, uma interleucina, uma linfocina, um membro da família do fator de necrose tumoral (TNF) ou um oligonucleotídeo imunoestimulatório.
[00530] Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um modulador de ponto de verificação imune (por exemplo, um inibidor de ponto de verificação imune, por exemplo, um inibidor da atividade de PD-1, um modulador da atividade de PD-L1, um modulador da atividade de PD-L2, um modulador de CTLA-4, ou um agonista de CD40 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-CD40), (xi) um agonista OX40 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-OX40), ou (xii) um agonista de CD27 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti- CD27). Em uma modalidade, o agente imunoterapêutico é um inibidor de: PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, -3 e / ou - 5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 e / ou TGF beta, Galectina 9, CD69, Galectina-1, CD113, GPR56, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1 e TIM-4. Em uma modalidade, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune inibe PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3, CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, -3 e / ou -5), CTLA-4 ou qualquer combinação dos mesmos.
[00531] Em uma modalidade, o agente imunoterapêutico é um agonista de uma proteína que estimula a ativação de células
T, como B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS- L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 e CD28H.
[00532] Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico usado nas combinações aqui divulgadas (por exemplo, em combinação com uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 da presente invenção) é um ativador ou agonista de uma molécula coestimulatória. Em uma modalidade, o agonista da molécula coestimulatória é escolhido de um agonista (por exemplo, um anticorpo agonístico ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, ou uma fusão solúvel) de CD2, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a / CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 ou ligando CD83.
[00533] A inibição de uma molécula inibitória pode ser realizada no nível do DNA, RNA ou proteína. Em modalidades, um ácido nucleico inibitório (por exemplo, um dsRNA, siRNA ou shRNA), pode ser usado para inibir a expressão de uma molécula inibitória. Em outras modalidades, o inibidor de um sinal inibitório é um polipeptídeo, por exemplo, um ligando solúvel (por exemplo, PD-1-Ig ou CTLA-4 Ig), ou um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, por exemplo, um anticorpo monoclonal, um anticorpo biespecífico compreendendo uma ou mais frações de ligação ao antígeno de ponto de verificação imune, um anticorpo triespecífico ou um anticorpo multivalente / proteína de fusão / construto que envolve células imunes conhecido na técnica que se liga à molécula inibitória; por exemplo, um anticorpo ou fragmento do mesmo (também referido aqui como "uma molécula de anticorpo") que se liga a PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, -3 e / ou -5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 e / ou TGF beta, Galectina 9, CD69, Galectina-1, CD113, GPR56, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, TIM-4 ou uma combinação dos mesmos.
[00534] Em algumas modalidades, onde a combinação compreende uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 e um agente imunoterapêutico, em que o agente imunoterapêutico é um anticorpo monoclonal ou um anticorpo biespecífico. Por exemplo, o anticorpo monoclonal ou biespecífico pode se ligar especificamente a um membro da via c-Met e / ou um modulador de ponto de verificação imune (por exemplo, o anticorpo biespecífico se liga a um receptor de fator de crescimento de hepatócitos (HGFR) e a um modulador de ponto de verificação imune aqui descrito, tal como um anticorpo que se liga a PD-1, PD-L1, PD-L2 ou CTLA-4, LAG-3, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-beta, TIM-3, SIRP-alfa, TIGIT, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, BTNL2 ou CD27). Em modalidades particulares, o anticorpo biespecífico se liga especificamente a uma proteína HGFR humana e uma de PD-1, PD- L1 e CTLA-4.
[00535] Em algumas das modalidades dos métodos aqui descritos, o agente imunoterapêutico é um antagonista de PD- 1, um antagonista de PD-L1, um antagonista de PD-L2, um antagonista de CTLA-4, um antagonista de CD80, um antagonista de CD86, um antagonista de KIR, um antagonista de Tim-3, um antagonista de LAG3, um antagonista de TIGIT, um antagonista de CD20, um antagonista de CD96 ou um antagonista de IDO1.
[00536] Em algumas modalidades, o antagonista de PD-1 é um anticorpo que se liga especificamente à PD-1. Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a PD-1 é pembrolizumabe (KEYTRUDA®, MK-3475; Merck), pidilizumabe (CT-011; Curetech Ltd.), nivolumabe (OPDIVO®, BMS-936558, MDX-1106; Bristol Myer Squibb), MEDI0680 (AMP-514; AstraZenenca / MedImmune), REGN2810 (Regeneron Pharmaceuticals), BGB-A317 (BeiGene Ltd.), PDR-001 (Novartis) ou STI-A1110 (Sorrento Therapeutics). Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a PD-1 é descrito na Publicação PCT WO 2014/179664, por exemplo, um anticorpo identificado como APE2058, APE1922, APE1923, APE1924, APE 1950 ou APE1963 (Anaptysbio), ou um anticorpo contendo as regiões CDR de qualquer um desses anticorpos. Em outras modalidades, o antagonista de PD-1 é uma proteína de fusão que inclui o domínio extracelular de PD-L1 ou PD-L2, por exemplo, AMP-224 (AstraZeneca / MedImmune). Em outras modalidades, o antagonista de PD-1 é um inibidor de peptídeo, por exemplo, AUNP-12 (Aurigene).
[00537] Em algumas modalidades, o antagonista de PD-L1 é um anticorpo que se liga especificamente à PD-L1. Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a PD-L1 é atezolizumabe (RG7446, MPDL3280A; Genentech), MEDI4736 (AstraZeneca / MedImmune), BMS-936559 (MDX-1105; Bristol Myers Squibb), avelumabe (MSB0010718C; Merck KGaA), KD033) (Kadmon), a porção de anticorpo de KD033 ou STI-A1014 (Sorrento Therapeutics). Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a PD-L1 é descrito na Publicação PCT WO 2014/055897, por exemplo, Ab-14, Ab-16, Ab-30, Ab-31, Ab-42, Ab-50, Ab- 52, ou Ab-55, ou um anticorpo que contém as regiões CDR de qualquer um desses anticorpos, cuja divulgação é incorporada neste documento por referência em sua totalidade.
[00538] Em algumas modalidades, o antagonista de CTLA- 4 é um anticorpo que se liga especificamente a CTLA-4. Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a CTLA-4 é ipilimumabe (YERVOY®; Bristol Myer Squibb) ou tremelimumabe (CP-675, 206; Pfizer). Em algumas modalidades, o antagonista de CTLA-4 é uma proteína de fusão CTLA-4 ou receptor CTLA-4 solúvel, por exemplo, KARR-102 (Kahr Medical Ltd.).
[00539] Em algumas modalidades, o antagonista de LAG3 é um anticorpo que se liga especificamente a LAG3. Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a LAG3 é IMP701 (Prima BioMed), IMP731 (Prima BioMed / GlaxoSmithKline), BMS-986016 (Bristol Myer Squibb), LAG525 (Novartis) e GSK2831781
(GlaxoSmithKline). Em algumas modalidades, o antagonista LAG3 inclui um receptor LAG3 solúvel, por exemplo, IMP321 (Prima BioMed).
[00540] Em algumas modalidades, o antagonista de KIR é um anticorpo que se liga especificamente a KIR. Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a KIR é lirilumabe (Bristol Myer Squibb / Innate Pharma).
[00541] Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é uma citocina, por exemplo, uma quimiocina, um interferon, uma interleucina, linfocina ou um membro da família do fator de necrose tumoral. Em algumas modalidades, a citocina é IL-2, IL15 ou interferon-gama.
[00542] Em algumas modalidades de qualquer um dos aspectos acima ou aqueles descritos em outro lugar aqui, o câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer de pulmão (por exemplo, um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)), um câncer renal (por exemplo, um carcinoma urotelial de rim), um câncer de bexiga (por exemplo, um carcinoma urotelial de bexiga (célula de transição)), um câncer de mama, um câncer colorretal (por exemplo, um adenocarcinoma de cólon), um câncer de ovário, um câncer pancreático, um carcinoma gástrico, um câncer de esôfago, um mesotelioma, um melanoma (por exemplo, um melanoma de pele), um câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, um carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC)), um câncer de tireoide, um sarcoma (por exemplo, um sarcoma de tecidos moles, um fibrossarcoma, um mixossarcoma, um lipossarcoma, um sarcoma osteogênico, um osteossarcoma, um condrossarcoma, um angiossarcoma, um endoteliossarcoma, um linfangiossarcoma, um linfangioendoteliossarcoma, um leiomiossarcoma ou um rabdomiossarcoma), um câncer de próstata, um glioblastoma, um câncer cervical, um carcinoma tímico, uma leucemia (por exemplo, uma leucemia linfocítica aguda (ALL), uma leucemia mielocítica aguda (AML), uma leucemia mielocítica crônica (CML), uma leucemia eosinofílica crônica ou uma leucemia linfocítica crônica (CLL)), um linfoma (por exemplo, um linfoma de Hodgkin ou um linfoma não Hodgkin (NHL)), um mieloma (por exemplo, um mieloma múltiplo (MM)), um fungoide de micoses, um câncer de células de Merkel, uma malignidade hematológica, um câncer de tecidos hematológicos, um câncer de células B, um câncer de brônquio, um câncer de estômago, um câncer de cérebro ou sistema nervoso central, um câncer de sistema nervoso periférico, um câncer de útero ou câncer endometrial, um câncer da cavidade oral ou faringe, um câncer de fígado, um câncer testicular, um câncer do trato biliar, um câncer de intestino delgado ou apêndice, um câncer de glândula salivar, um câncer de glândula adrenal, carcinoma do córtex adrenal, um adenocarcinoma, um tumor miofibroblástico inflamatório, um tumor estromal gastrointestinal (GIST), um câncer de cólon, uma síndrome mielodisplásica (MDS), um distúrbio mieloproliferativo (MPD), uma policitemia Vera, um cordoma, um sinovioma, um tumor de Ewing, um carcinoma de células escamosas, um carcinoma de células basais, um adenocarcinoma, um carcinoma de glândula sudorípara, um carcinoma de glândula sebácea, um carcinoma papilífero, um adenocarcinoma papilar, um carcinoma medular, carcinoma broncogênico, um carcinoma de células renais, um hepatoma, um carcinoma do ducto biliar, um coriocarcinoma, um seminoma, um carcinoma embrionário, um tumor de Wilms, um carcinoma de bexiga, um carcinoma epitelial, um glioma, astrocitoma anaplásico, um astrocitoma, um meduloblastoma, um craniofaringioma, um ependimoma, um pinealoma, um hemangioblastoma, um neuroma acústico, um oligodendroglioma, um meningioma, um neuroblastoma, um retinoblastoma, um linfoma folicular, um linfoma difuso de grandes células B, um linfoma de células do manto, um carcinoma hepatocelular, um câncer de tireoide, um câncer de células pequenas, uma trombocitemia essencial, uma metaplasia mieloide agnogênica, uma síndrome hipereosinofílica, uma mastocitose sistêmica, uma hipereosinofilia familiar, um câncer neuroendócrino ou um tumor carcinoide.
[00543] Em algumas modalidades de qualquer um dos aspectos acima ou aqueles descritos em outro lugar neste documento, o câncer ou tumor do sujeito não responde à inibição do ponto de verificação imune (por exemplo, a qualquer inibidor do ponto de verificação imune aqui descrito, tal como um antagonista de PD-1 ou antagonista de PD-L1) ou o câncer ou tumor do sujeito progrediu após uma resposta inicial à inibição do ponto de verificação imune (por exemplo, a qualquer inibidor de ponto de verificação imune aqui descrito, tal como um antagonista de PD-1 ou antagonista de PD-L1).
[00544] Em várias modalidades, o agente imunoterapêutico pode compreender um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Dentro desta definição, os inibidores do ponto de verificação imune incluem anticorpos biespecíficos e anticorpo / proteína de fusão / construtos multivalentes que envolvem células imunes conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, os agentes imunoterapêuticos que compreendem anticorpos biespecíficos podem incluir anticorpos biespecíficos que são bivalentes e se ligam ao mesmo epítopo da molécula de ponto de verificação imune, dois epítopos diferentes da mesma molécula de ponto de verificação imune ou diferentes epítopos de dois pontos de verificação imunes diferentes.
[00545] Pessoas ordinariamente versadas na técnica podem implementar vários formatos de anticorpos biespecíficos conhecidos no campo para direcionar um ou mais de CTLA4, PD1, PD-L1 TIM-3, LAG-3, vários ligandos B-7, B7H3, B7H4, CHK 1 e CHK2 cinases, BTLA, A2aR, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-
beta, SIRP-alfa, TIGIT, VSIG8, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, FAS, BTNL2 e outro para uso na combinação aqui descrita.
[00546] Em várias modalidades, o agente imunoterapêutico pode incluir um anticorpo / proteína de fusão / construto multivalente que envolve células imunes.
[00547] Em uma modalidade da divulgação, o inibidor de ponto de verificação, em combinação com uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1, é usado para reduzir ou inibir a metástase de um tumor primário ou câncer para outros locais, ou a formação ou estabelecimento de tumores metastáticos ou cânceres em outros locais distais do tumor primário ou câncer, inibindo ou reduzindo o tumor ou a recidiva do câncer ou a progressão do tumor ou do câncer.
[00548] Em uma outra modalidade da divulgação, é fornecida neste documento uma terapia de combinação para o tratamento do câncer, que compreende uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 e um inibidor de ponto de verificação com o potencial de induzir respostas imunes potentes e duráveis com benefício terapêutico aprimorado e muito mais toxicidade controlável.
[00549] Em uma outra modalidade da divulgação, é fornecida aqui uma terapia de combinação para o tratamento do câncer, que compreende uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 e um inibidor do ponto de verificação imune. Em uma modalidade da divulgação aqui fornecida está um método para tratar câncer e / ou prevenir o estabelecimento de metástases empregando uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 da presente invenção, que atua sinergicamente com um inibidor de ponto de verificação.
[00550] Em outras modalidades, a divulgação fornece métodos para um ou mais dos seguintes: 1) reduzir ou inibir o crescimento, proliferação, mobilidade ou invasividade de células tumorais ou cancerígenas que potencialmente desenvolvem ou desenvolvem metástases, 2) reduzir ou inibir a formação ou estabelecimento de metástases surgindo de um tumor primário ou câncer para um ou mais outros locais, locais ou regiões distintas do tumor primário ou câncer; 3) reduzir ou inibir o crescimento ou proliferação de uma metástase em um ou mais outros locais, locais ou regiões distintas do tumor primário ou câncer após uma metástase ter se formado ou ter sido estabelecida, 4) reduzir ou inibir a formação ou estabelecimento de metástase adicional após a metástase ter sido formada ou estabelecida, 5) sobrevida global prolongada, 6) sobrevida livre de progressão prolongada ou 7) estabilização da doença. Os métodos incluem administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 da presente invenção, em combinação com um inibidor de ponto de verificação como aqui descrito.
[00551] Em uma modalidade da divulgação, a administração de uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 em combinação com o agente imunoterapêutico fornece uma melhoria detectável ou mensurável em uma condição de um determinado sujeito, tal como aliviar ou melhorar um ou mais sintomas ou consequências adversas (físicas) associados à presença de um distúrbio proliferativo celular ou hiperproliferativo celular, neoplasia, tumor ou câncer, ou metástase, isto é, um benefício terapêutico ou um efeito benéfico.
[00552] Um benefício terapêutico ou efeito benéfico é qualquer melhoria objetiva ou subjetiva, transitória, temporária ou de longo prazo na condição ou patologia, ou uma redução no início, gravidade, duração ou frequência do sintoma adverso associado ou causado pela proliferação celular ou um distúrbio hiperproliferativo celular, como uma neoplasia, tumor ou câncer ou metástase. Isso pode levar a uma melhor sobrevida. Um ponto final clínico satisfatório de um método de tratamento de acordo com a divulgação é alcançado, por exemplo, quando há uma redução incremental ou parcial na gravidade, duração ou frequência de uma ou mais patologias associadas, sintomas adversos ou complicações, ou inibição ou reversão de uma ou mais das manifestações fisiológicas, bioquímicas ou celulares ou características de proliferação celular ou um distúrbio hiperproliferativo celular, como uma neoplasia, tumor ou câncer, ou metástase. Um benefício terapêutico ou melhora, portanto, pode ser, mas não está limitado à destruição de células alvo em proliferação (por exemplo, neoplasia, tumor ou câncer ou metástase) ou ablação de uma ou mais, a maioria ou todas as patologias, sintomas adversos ou complicações associadas com ou causadas pela proliferação celular ou o distúrbio hiperproliferativo celular, como uma neoplasia, tumor ou câncer, ou metástase. No entanto, um benefício ou melhoria terapêutica não precisa ser uma cura ou destruição completa de todas as células alvo em proliferação (por exemplo, neoplasia, tumor ou câncer ou metástase) ou ablação de todas as patologias, sintomas adversos ou complicações associadas ou causadas pela proliferação celular ou o distúrbio hiperproliferativo celular, como uma neoplasia, tumor ou câncer, ou metástase. Por exemplo, a destruição parcial de um tumor ou massa de células cancerígenas, ou uma estabilização do tumor ou massa cancerígena, tamanho ou número de células inibindo a progressão ou agravamento do tumor ou câncer, pode reduzir a mortalidade e prolongar a vida, mesmo que apenas por alguns dias, semanas ou meses, mesmo que uma parte ou a maior parte do tumor ou massa, tamanho ou células do câncer permaneçam.
[00553] Exemplos específicos não limitativos de benefícios terapêuticos incluem uma redução na neoplasia, tumor ou câncer, ou volume de metástase (tamanho ou massa celular) ou número de células; inibir ou prevenir um aumento no volume de neoplasia, tumor ou câncer (por exemplo, estabilizar); retardar ou inibir a progressão de neoplasia, tumor ou câncer, piora ou metástase; ou inibir neoplasia, proliferação, crescimento ou metástase do câncer ou tumor,
[00554] Em uma modalidade da divulgação, a administração do agente imunoterapêutico, em terapia de combinação com uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1, fornece uma melhoria detectável ou mensurável ou resposta geral de acordo com o irRC (como derivado de avaliações de resposta de ponto no tempo e com base na carga do tumor), incluindo um ou mais dos seguintes: (i) irCR - desaparecimento completo de todas as lesões, sejam mensuráveis ou não, e sem novas lesões (confirmação por uma repetição, avaliação consecutiva não inferior a 4 semanas a partir da data documentada pela primeira vez), (ii) irPR - diminuição na carga do tumor ≥50% em relação à linha de base (confirmada por uma avaliação consecutiva pelo menos 4 semanas após a primeira documentação).
[00555] Opcionalmente, qualquer método aqui descrito pode não entrar em vigor imediatamente. Por exemplo, o tratamento pode ser seguido por um aumento na neoplasia, tumor ou número ou massa de células cancerígenas, mas ao longo do tempo, eventual estabilização ou redução na massa de células tumorais, tamanho ou número de células em um determinado sujeito pode ocorrer subsequentemente.
[00556] Sintomas adversos adicionais e complicações associados a neoplasia, tumor, câncer e metástase que podem ser inibidos, reduzidos, diminuídos, retardados ou evitados incluem, por exemplo, náusea, falta de apetite, letargia, dor e desconforto. Assim, uma diminuição ou redução parcial ou completa na gravidade, duração ou frequência do sintoma adverso ou complicação associada ou causada por um distúrbio hiperproliferativo celular, uma melhora na qualidade de vida e / ou bem-estar do sujeito, como aumento de energia, apetite, bem-estar psicológico, são todos exemplos particulares não limitativos de benefício terapêutico.
[00557] Um benefício terapêutico ou melhoria, portanto, também pode incluir uma melhoria subjetiva na qualidade de vida de um sujeito tratado. Em uma modalidade adicional, um método prolonga ou estende a vida útil (sobrevida) do sujeito. Em uma outra modalidade, um método melhora a qualidade de vida do sujeito.
[00558] Em uma modalidade, a administração do agente imunoterapêutico, em terapia de combinação com uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1, resulta em uma melhoria clinicamente relevante em um ou mais marcadores de estado de doença e progressão selecionados de um ou mais dos seguintes: (i) sobrevida global, (ii) sobrevida livre de progressão, (iii) taxa de resposta global, (iv) redução na doença metastática, (v) níveis circulantes de antígenos tumorais, como antígeno de carboidrato 19.9 (CA19.9) e antígeno carcinembrionário (CEA) ou outros dependendo do tumor, (vii) estado nutricional (peso, apetite, albumina sérica), (viii) controle da dor ou uso de analgésico, e (ix) razão CRP/albumina.
[00559] O tratamento com uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 em combinação com um agente imunoterapêutico dá origem a uma imunidade mais complexa, incluindo não apenas o desenvolvimento de imunidade inata e imunidade tipo 1, mas também imunorregulação que restaura de forma mais eficiente as funções imunes apropriadas.
[00560] Em vários métodos exemplificativos, um anticorpo inibidor de ponto de verificação (monoclonal ou policlonal, biespecífico, trispecífico, ou um anticorpo / proteína de fusão /construto multivalente que envolve células imunes) direcionado a uma molécula de ponto de verificação de interesse (por exemplo, PD-1) pode ser sequenciado e a sequência polinucleotídica pode então ser clonada em um vetor para expressão ou propagação. A sequência de codificação do anticorpo de interesse ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode ser mantida em vetor em uma célula hospedeira e a célula hospedeira pode ser expandida e congelada para uso futuro. A produção de anticorpos monoclonais recombinantes em cultura de células pode ser realizada através da clonagem de genes de anticorpos a partir de células B por meios conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Tiller et al., 2008, J. Immunol. Methods 329: 112; Pat. U.S. 7.314.622.
[00561] As composições farmacêuticas contendo uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1, de acordo com a presente divulgação, compreenderão uma quantidade eficaz de uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1, um agente imunoterapêutico e / ou ambos, tipicamente disperso em um excipiente farmaceuticamente aceitável. As frases "farmaceuticamente ou farmacologicamente aceitáveis" referem-se a entidades moleculares e composições que não produzem reações adversas, alérgicas ou outras reações adversas quando administradas a animais, tais como, por exemplo, um humano, conforme apropriado. A preparação de uma composição farmacêutica que contém uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 será conhecida pelos versados na técnica à luz da presente divulgação, conforme exemplificado por Remington's Pharmaceutical Sciences, 21st Ed., (Lippincott, Williams and Wilkins Philadelphia, PA, 2006). Além disso, para administração em animais (por exemplo, humanos), será entendido que as preparações devem atender aos padrões de esterilidade, pirogenicidade, segurança geral e pureza. Um exemplo específico de um excipiente farmacologicamente aceitável para uma composição de combinação, contendo uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 em mistura com um agente imunoterapêutico, conforme descrito neste documento, é tampão borato ou solução salina estéril (NaCl a 0,9%).
[00562] As formulações de um agente imunoterapêutico, por exemplo, um anticorpo modulador de ponto de verificação imune usado de acordo com a presente divulgação, podem ser preparadas para armazenamento por mistura de um anticorpo tendo o grau de pureza desejado com excipientes ou estabilizadores farmaceuticamente aceitáveis opcionais conforme amplamente descrito e ilustrado em Remington's Pharmaceutical Sciences 21st Ed., (Lippincott, Williams and Wilkins Philadelphia, PA, 2006), na forma de formulações liofilizadas ou soluções e / ou suspensões aquosas. Os excipientes, tampões ou estabilizadores aceitáveis são não tóxicos para os receptores nas dosagens e concentrações utilizadas, e incluem excipientes aquosos e/ou não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da divulgação, por exemplo, água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e semelhantes), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tais como azeite, e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etil. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos, tampões como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos. Os antioxidantes podem ser incluídos, por exemplo, (1) antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e semelhantes; (2) antioxidantes solúveis em óleo, como palmitato de ascorbil, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propil, alfa-tocoferol e semelhantes; e (3) agentes quelantes de metais, como ácido cítrico, ácido etilenodiamino tetra-acético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e semelhantes; conservantes (como o cloreto de octade- cildimetilbenzil amônio; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio; fenol, álcool butílico ou benzílico; alquil parabenos, tais como metil ou propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclo-hexanol; 3-pentanol; e m- cresol); baixo peso molecular (menos de cerca de 10 resíduos). Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis exemplificativos podem incluir polipeptídeos; proteínas, tais como albumina do soro, gelatina ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos, tal como polivinilpirrolidona; aminoácidos, tais como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos, e outros carboidratos incluindo glicose, manose ou dextrinas; agentes quelantes, como o EDTA; açúcares, tais como sacarose, manitol, trealose ou sorbitol; contra-íons formadores de sal, tais como sódio; complexos de metal (por exemplo, complexos de proteína-Zn); e/ou tensoativos não iônicos, como TWEENTM, PLURONICSTM ou polietileno glicol (PEG).
[00563] Numa modalidade ilustrativa, as composições farmacêuticas podem opcionalmente conter substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis conforme necessário para aproximar condições fisiológicas, como agentes de ajuste de pH e tamponantes e agentes de ajuste de toxicidade, por exemplo, acetato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio e lactato de sódio. Em algumas modalidades, os anticorpos inibidores de ponto de verificação ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos da presente divulgação são formulados e podem ser liofilizados para armazenamento e reconstituídos em um excipiente adequado antes do uso de acordo com técnicas de liofilização e reconstituição conhecidas na técnica. Em uma composição farmacêutica exemplificativa contendo um ou mais anticorpos inibidores de ponto de verificação ou fragmento de ligação ao antígeno dos mesmos, a composição é formulada como uma solução estéril e sem conservantes de um ou mais anticorpos inibidores de ponto de verificação ou fragmento de ligação ao antígeno dos mesmos para administração intravenosa ou subcutânea. A formulação pode ser fornecida como uma caneta pré-cheia de uso único, como um uso único, por exemplo, contendo cerca de 1 mL de seringa de vidro pré-cheia, ou como um frasco de uso institucional de uso único. De preferência, a composição farmacêutica contendo o anticorpo inibidor de ponto de verificação ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é límpida e incolor, com um pH de cerca de 6,9-5,0, de preferência um pH de 6,5-5,0, e ainda mais preferencialmente um pH variando de cerca de 6,0 a cerca de 5.0. Em várias modalidades, as formulações que compreendem as composições farmacêuticas podem conter de cerca de 500 mg a cerca de 10 mg, ou de cerca de 400 mg a cerca de 20 mg, ou de cerca de 300 mg a cerca de 30 mg ou de cerca de 200 mg a cerca de 50 mg do anticorpo inibidor de ponto de verificação ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo por mL de solução quando reconstituído e administrado ao sujeito. Exemplos de excipientes para injeção ou infusão podem incluir manitol, ácido cítrico mono-hidratado, fosfato de sódio dibásico di- hidratado, fosfato de sódio monobásico di-hidratado, polissorbato 80, cloreto de sódio, citrato de sódio e água para administração parenteral, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente, intraperitonealmente ou subcutânea.
[00564] Em outra modalidade exemplificativa, um ou mais agentes imunoterapêuticos ou um fragmento de ligação ao antígeno dos mesmos são formulados para administração intravenosa ou subcutânea como uma solução aquosa estéril contendo 1-75 mg / mL, ou mais preferencialmente, cerca de 5-
60 mg / mL, ou ainda mais preferencialmente, cerca de 10-50 mg / mL, ou ainda mais preferencialmente, cerca de 10-40 mg / mL de anticorpo, com acetato de sódio, polissorbato 80 e cloreto de sódio a um pH variando de cerca de 5 a 6. De preferência, a formulação intravenosa ou subcutânea é uma solução aquosa estéril contendo 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 ou 50 mg / mL do agente imunoterapêutico, por exemplo, um anticorpo inibidor do ponto de verificação imune ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, com acetato de sódio 20 mM, polissorbato 80 0,2 mg / mL e cloreto de sódio 140 mM a pH 5,5. Além disso, uma solução que compreende um anticorpo inibidor de ponto de verificação ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode compreender, entre muitos outros compostos, histidina, manitol, sacarose, trealose, glicina, poli(etileno)glicol, EDTA, metionina e qualquer combinação dos mesmos, e muitos outros compostos conhecidos na técnica relevante.
[00565] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica da presente divulgação compreende os seguintes componentes: 5- 500 mg de um agente imunoterapêutico ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da presente divulgação, 10 mM de histidina, 5% de sacarose e 0,01% de polissorbato 80 em pH
5.8, com uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1. Esta composição pode ser proporcionada como um pó liofilizado. Quando o pó é reconstituído no volume total, a composição retém a mesma formulação. Alternativamente, o pó pode ser reconstituído em metade do volume, caso em que a composição compreende 10-500 mg de um agente imunoterapêutico ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da presente divulgação, 20 mM de histidina, 10% de sacarose e 0,02% de polissorbato 80 em pH 5,8.
[00566] Em uma modalidade, parte da dose é administrada por um bolus intravenoso e o resto por infusão da formulação do agente imunoterapêutico. Por exemplo, de cerca de 0,001 a cerca de 200 mg / kg, por exemplo, de cerca de 0,001 mg / kg a cerca de 100 mg / kg, ou de cerca de 0,001 mg / kg a cerca de 50 mg / kg, ou de cerca de 0,001 mg / kg a cerca de 10 mg / kg de injeção intravenosa do agente imunoterapêutico, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, pode ser dada como um bolus, e o resto da dose de anticorpo pode ser administrada por injeção intravenosa. Uma dose predeterminada do agente imunoterapêutico, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, pode ser administrada, por exemplo, durante um período de uma hora a duas horas a cinco horas.
[00567] Em uma outra modalidade, parte da dose é administrada por uma injeção subcutânea e / ou infusão na forma de um bolus e o resto por infusão da formulação do agente imunoterapêutico. Em algumas doses exemplificativas, a formulação do agente imunoterapêutico pode ser administrada por via subcutânea em uma dose que varia de cerca de 0,001 a cerca de 200 mg / kg, por exemplo, de cerca de 0,001 mg / kg a cerca de 100 mg / kg ou de cerca de 0,001 mg / kg a cerca de 50 mg / kg, ou de cerca de 0,001 mg / kg a cerca de 10 mg / kg de injeção intravenosa do agente imunoterapêutico, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Em algumas modalidades, a dose pode ser administrada em bolus e o restante da dose do agente imunoterapêutico pode ser administrado por injeção subcutânea ou intravenosa. Uma dose predeterminada do agente imunoterapêutico, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, pode ser administrada, por exemplo, durante um período de uma hora a duas horas a cinco horas.
[00568] A formulação aqui também pode conter mais de um composto ativo conforme necessário para a indicação particular a ser tratada, de preferência aqueles com atividades complementares que não afetam adversamente umas às outras. Por exemplo, pode ser desejável fornecer um ou mais agentes imunoterapêuticos com outras especificidades. Alternativamente, ou adicionalmente, a composição pode compreender um agente anti-inflamatório, um agente quimioterapêutico, um agente citotóxico, uma citocina, um agente inibidor de crescimento e / ou um antagonista de molécula pequena. Essas moléculas estão adequadamente presentes em combinação em quantidades que são eficazes para o propósito pretendido.
[00569] As formulações a serem usadas para administração in vivo devem ser estéreis ou quase. Isso é facilmente obtido, por exemplo, por filtração através de membranas de filtração estéreis.
[00570] Em várias modalidades, as formulações ilustrativas das composições farmacêuticas aqui descritas podem ser preparadas utilizando métodos amplamente conhecidos no campo das formulações farmacêuticas. Em geral, tais métodos preparatórios podem incluir a etapa de associar o ingrediente ativo a um excipiente ou a um ou mais outros ingredientes acessórios, e depois, se desejável, embalar o produto numa unidade de dose única ou de múltiplas doses desejada.
[00571] Em algumas modalidades, a composição que compreende uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 também pode ser distribuída em uma vesícula e o agente imunoterapêutico pode ser distribuído na mesma formulação de lipossoma ou em uma formulação separada que é compatível com a formulação lipossômica contendo a forma cristalina ou a forma de sal cristalina do composto 1. Em alguns exemplos ilustrativos, um lipossoma contendo uma ou mais porções de superfície lipossômica, por exemplo, polietileno glicol, anticorpos e fragmentos de anticorpos dos mesmos que direcionam um antígeno de superfície tumoral desejado, receptor, fator de crescimento, glicoproteína, glicolipídeo ou neoantígeno, que são seletivamente transportados em células ou órgãos, intensificando assim a distribuição direcionada da droga.
[00572] Em outra modalidade, uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 pode ser distribuída em uma vesícula, em particular um lipossoma (ver Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Treat et al., in LIPOSOMES IN THE THERAPY OF INFECTIOUS DISEASE AND CANCER, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, N.Y., pp. 353-365 (1989); Lopez- Berestein, ibid., pp. 317-327; ver geralmente ibid.).
[00573] Em ainda outra modalidade, uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1, ou a composição contendo a combinação, ou uma composição contendo o agente imunoterapêutico, pode ser distribuída em um sistema de liberação controlada. Em uma modalidade, uma bomba pode ser usada (ver Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88: 507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989)). Em outra modalidade, a liberação controlada da forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 pode compreender materiais poliméricos para fornecer liberação sustentada, intermediária, pulsátil ou alternativa (ver MEDICAL APPLICATIONS OF CONTROLLED RELEASE, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); CONTROLLED DRUG BIOAVAILABILITY, DRUG PRODUCT DESIGN AND PERFORMANCE, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61 (1983); ver também Levy et al., Science 228: 190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25: 351(1989); Howard et al., J. Neurosurg. 71: 105 (1989)). Outros sistemas de liberação controlada discutidos na revisão de Langer (Science 249: 1527-1533 (1990)) podem ser usados.
[00574] A concentração ideal do(s) ingrediente(s) ativo(s) no meio escolhido pode ser determinada empiricamente, de acordo com procedimentos bem conhecidos pelos versados, e dependerá da formulação farmacêutica final desejada e do uso a ser empregado.
[00575] A presente divulgação também fornece um pacote ou kit farmacêutico compreendendo um ou mais recipientes preenchidos com um ou mais dos ingredientes das composições farmacêuticas da divulgação, que no mínimo incluirão uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 e um ou mais anticorpos inibidores de ponto de verificação ou fragmento de ligação ao antígeno dos mesmos, conforme descrito neste documento. Em outras modalidades, o kit pode conter um ou mais recipientes adicionais que proporcionam um excipiente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um diluente. Em uma modalidade, um kit pode compreender pelo menos um recipiente, em que o recipiente pode incluir uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1, um anticorpo inibidor do ponto de verificação imune ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da presente divulgação. O kit também pode incluir um conjunto de instruções para preparar e administrar a composição farmacêutica final ao sujeito em necessidade do mesmo, para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por uma molécula de ponto de verificação.
[00576] Em algumas modalidades da presente divulgação, o agente imunoterapêutico é uma população de células imunes, que pode ser administrada em combinação com uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 para tratar um sujeito com câncer. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é uma população de células imunes, como leucócitos (leucócitos nucleados), compreendendo (por exemplo, expressando) um receptor que se liga a um antígeno de interesse. Um leucócito da presente divulgação pode ser, por exemplo, um neutrófilo, eosinófilo, basófilo, linfócito ou um monócito. Em algumas modalidades, um leucócito é um linfócito. Exemplos de linfócitos incluem células T, células B, células
Assassinas Naturais (NK) ou células NKT. Em algumas modalidades, uma célula T é uma célula CD4+ Th (T auxiliar), uma célula T citotóxica CD8+, uma célula γδT ou uma célula T regulatória (supressora). Em algumas modalidades, uma célula imune é uma célula dendrítica.
[00577] As células imunes da presente divulgação, em algumas modalidades, são geneticamente modificadas para expressar um receptor de ligação ao antígeno. Uma célula é considerada "engenheirada" se contiver um ácido nucleico modificado (exógeno). Os ácidos nucleicos engenheirados da presente divulgação podem ser introduzidos em uma célula por qualquer método conhecido (por exemplo, convencional). Por exemplo, um ácido nucleico engenheirado pode ser introduzido em uma célula por eletroporação (ver, por exemplo, Heiser W. C. Transcription Factor Protocols: Methods in Molecular Biology.TM. 2000; 130: 117-134), química (por exemplo, fosfato de cálcio ou lipídeo), transfecção (ver, por exemplo, Lewis W.H., et al., Somatic Cell Genet. 1980 May; 6(3): 333-47; Chen C., et al., Mol Cell Biol. 1987 August; 7(8): 2745-2752), fusão com protoplastos bacterianos contendo plasmídeos recombinantes (ver, por exemplo, Schaffner W. Proc Natl Acad Sci USA. 1980 April; 77(4): 2163-7), microinjeção de DNA purificado diretamente no núcleo da célula (ver, por exemplo, Capecchi M. R. Cell. 1980 November; 22(2 Pt 2): 479-88), ou transdução de retrovírus.
[00578] Alguns aspectos da presente divulgação fornecem uma abordagem de "célula adotiva", que envolve o isolamento de células imunes (por exemplo, células T) de um sujeito com câncer, engenharia genética das células imunes (por exemplo, para expressar um receptor de ligação ao antígeno, tal como um receptor de antígeno quimérico), expandindo as células ex vivo e, em seguida, reintroduzindo as células imunes no sujeito. Este método resulta em um maior número de células imunes engenheiradas no sujeito em relação ao que poderia ser alcançado por distribuição de gene convencional e métodos de vacinação. Em algumas modalidades, as células imunes são isoladas de um sujeito, expandidas ex vivo sem modificação genética e, em seguida, reintroduzidas no sujeito.
[00579] As células imunes da presente divulgação compreendem receptores que se ligam a antígenos, como um antígeno codificado por um ácido nucleico distribuído exogenamente, conforme fornecido neste documento. Em algumas modalidades, um leucócito é modificado (por exemplo, geneticamente modificado) para expressar um receptor que se liga a um antígeno. O receptor pode ser, em algumas modalidades, um receptor de antígeno de ocorrência natural (normalmente expresso na célula imune), receptor de antígeno recombinante (normalmente não expresso na célula imune) ou um receptor de antígeno quimérico (CAR). Receptores de antígeno de ocorrência natural e recombinante abrangidos pela presente divulgação incluem receptores de células T, receptores de células B, receptores de células NK, receptores de células NKT e receptores de células dendríticas. Um "receptor de antígeno quimérico" refere-se a um receptor de célula imune artificial que é engenheirado para reconhecer e se ligar a um antígeno expresso por células tumorais. Geralmente, um CAR é projetado para uma célula T e é uma quimera de um domínio de sinalização do complexo de receptor de célula T (TcR) e um domínio de reconhecimento de antígeno (por exemplo, um fragmento de cadeia única (scFv) de um anticorpo) (Enblad et al., Human Gene Therapy. 2015; 26(8): 498-505), cuja divulgação é incorporada neste documento por referência em sua totalidade.
[00580] Em algumas modalidades, um receptor de ligação ao antígeno é um receptor de antígeno quimérico (CAR). Uma célula T que expressa um CAR é chamada de "célula T CAR". Um receptor de células T CAR, em algumas modalidades, compreende um domínio de sinalização do complexo de receptor de células T (TcR) e um domínio de reconhecimento de antígeno (por exemplo, um fragmento de cadeia única (scFv) de um anticorpo) (Enblad et al., Human Gene Therapy. 2015; 26(8): 498-505), cuja divulgação é incorporada neste documento por referência em sua totalidade.
[00581] Existem quatro gerações de CARs, cada uma contendo componentes diferentes. CARs de primeira geração unem um scFv derivado de anticorpo ao domínio de sinalização intracelular CD3zeta (zeta. ou z) do receptor de células T através dos domínios de dobradiça e transmembranares. Os CARs de segunda geração incorporam um domínio adicional, por exemplo, CD28, 4-1BB (41BB) ou ICOS, para fornecer um sinal coestimulatório. Os CARs de terceira geração contêm dois domínios coestimulatórios fundidos com a cadeia TcR CD3-zeta. Domínios coestimulatórios de terceira geração podem incluir, por exemplo, uma combinação de CD3z, CD27, CD28, 4-1BB, ICOS ou OX40. CARs, em algumas modalidades, contêm um ectodomínio (por exemplo, CD3), comumente derivado de um fragmento variável de cadeia única (scFv), uma dobradiça, um domínio transmembranar e um endodomínio com um (primeira geração), dois (segunda geração), ou três (terceira geração) domínios de sinalização derivados de CD3Z e / ou moléculas coestimulatórias (Maude et al., Blood. 2015; 125(26): 4017-4023; Kakarla and Gottschalk, Cancer J. 2014; 20(2): 151-155) cuja divulgação é incorporada neste documento por referência em sua totalidade.
[00582] Em algumas modalidades, o receptor de antígeno quimérico (CAR) é uma célula T redirecionada para eliminação universal de citocinas (TRUCK), também conhecido como CAR de quarta geração. TRUCKs são células T redirecionadas para CAR usadas como veículos para produzir e liberar uma citocina transgênica que se acumula no tecido-alvo, por exemplo, um tecido tumoral direcionado. A citocina transgênica é liberada após o engajamento do CAR do alvo. As células TRUCK podem depositar uma variedade de citocinas terapêuticas no alvo. Isso pode resultar em concentrações terapêuticas no sítio direcionado e evitar toxicidade sistêmica.
[00583] CARs normalmente diferem em suas propriedades funcionais. O domínio de sinalização CD3zeta do receptor de células T, quando ativado, irá ativar e induzir a proliferação de células T, mas pode levar à anergia (uma falta de reação pelos mecanismos de defesa do corpo, resultando na indução direta da tolerância dos linfócitos periféricos). Os linfócitos são considerados anérgicos quando não respondem a um antígeno específico. A adição de um domínio coestimulatório em CARs de segunda geração melhorou a capacidade replicativa e a persistência de células T modificadas. Efeitos antitumorais semelhantes são observados in vitro com CD28 ou 4-1BB CARs, mas estudos pré-clínicos in vivo sugerem que 4-1BB CARs podem produzir proliferação e / ou persistência superior. Os ensaios clínicos sugerem que ambos os CARs de segunda geração são capazes de induzir a proliferação substancial de células T in vivo, mas os CARs contendo o domínio coestimulatório 4-1BB parecem persistir por mais tempo. Os CARs de terceira geração combinam múltiplos domínios de sinalização (coestimulatórios) para aumentar a potência. Os CARs de quarta geração são adicionalmente modificados com um cassete de expressão constitutiva ou induzível para uma citocina transgênica, que é liberada pela célula T do CAR para modular a resposta da célula T. Ver, por exemplo, Enblad et al., Human Gene Therapy. 2015; 26(8): 498-505; Chmielewski and Hinrich, Expert Opinion on Biological Therapy. 2015; 15(8): 1145-1154 cujas divulgações são incorporadas neste documento por referência em sua totalidade.
[00584] Em algumas modalidades, um agente imunoterapêutico ilustrativo é um receptor de antígeno quimérico de primeira geração CAR. Em algumas modalidades, um receptor de antígeno quimérico é um CAR de segunda geração. Em algumas modalidades, um receptor de antígeno quimérico é um CAR de terceira geração. Em algumas modalidades, o receptor de antígeno quimérico é um CAR de quarta geração ou uma célula T redirecionada para eliminação universal de citocinas (TRUCK).
[00585] Em algumas modalidades, um receptor de antígeno quimérico (CAR) compreende um domínio extracelular que compreende um domínio de ligação ao antígeno, um domínio transmembranar e um domínio citoplasmático. Em algumas modalidades, um CAR é totalmente humano. Em algumas modalidades, o domínio de ligação ao antígeno de um CAR é específico para um ou mais antígenos. Em algumas modalidades, um domínio "espaçador" ou domínio "dobradiça" está localizado entre um domínio extracelular (compreendendo o domínio de ligação ao antígeno) e um domínio transmembranar de um CAR, ou entre um domínio citoplasmático e um domínio transmembranar do CAR. Um "domínio espaçador" refere-se a qualquer oligopeptídeo ou polipeptídeo que funciona para ligar o domínio transmembranar ao domínio extracelular e / ou o domínio citoplasmático na cadeia polipeptídica. Um "domínio de dobradiça" refere-se a qualquer oligopeptídeo ou polipeptídeo que funciona para fornecer flexibilidade ao CAR, ou domínios dos mesmos, ou para prevenir o impedimento estérico do CAR, ou domínios dos mesmos. Em algumas modalidades, um domínio espaçador ou domínio de dobradiça pode compreender até 300 aminoácidos (por exemplo, 10 a 100 aminoácidos ou 5 a 20 aminoácidos). Em algumas modalidades, um ou mais domínios espaçadores podem ser incluídos em outras regiões de um CAR.
[00586] Em algumas modalidades, um CAR da divulgação compreende um domínio de ligação ao antígeno, como um Fv de cadeia única (scFv) específico para um antígeno tumoral. A escolha do domínio de ligação depende do tipo e número de ligandos que definem a superfície de uma célula alvo. Por exemplo, o domínio de ligação ao antígeno pode ser escolhido para reconhecer um ligando que atua como um marcador de superfície celular em células alvo associadas a um estado de doença particular, como câncer ou uma doença autoimune. Assim, exemplos de marcadores de superfície celular que podem atuar como ligandos para o domínio de ligação ao antígeno no CAR da presente divulgação incluem aqueles associados a células cancerígenas e / ou outras formas de células doentes. Em algumas modalidades, um CAR é engenheirado para direcionar um antígeno tumoral de interesse por meio da engenharia de um domínio de ligação ao antígeno desejado que se liga especificamente a um antígeno em uma célula tumoral codificada por um ácido nucleico projetado, conforme fornecido neste documento.
[00587] Um domínio de ligação de antígeno (por exemplo, um scFv) que "se liga especificamente" a um alvo ou epítopo é um termo entendido na técnica, e métodos para determinar tal ligação específica também são conhecidos na técnica. É conhecido que uma molécula exibe "ligação específica" se ela reage ou se associa mais frequente e rapidamente, com maior duração e/ou com maior afinidade com um antígeno alvo particular em comparação com alvos alternativos. Um domínio de ligação ao antígeno (por exemplo, um scFv) que se liga especificamente a um primeiro antígeno alvo pode ou não se ligar especificamente a um segundo antígeno alvo. Como tal, "ligação específica" não requer necessariamente (embora possa incluir) ligação exclusiva.
[00588] Em algumas modalidades, as células imunes que expressam um CAR são geneticamente modificadas para reconhecer múltiplos alvos ou antígenos, o que permite o reconhecimento de alvos únicos ou padrões de expressão de antígenos em células tumorais. Exemplos de CARs que podem ligar múltiplos alvos incluem: "CARs de sinal dividido", que limitam a ativação completa das células imunes a tumores que expressam múltiplos antígenos; "tandem CARs" (TanCARs), que contêm ectodomínios com dois scFvs; e "CARs de ectodomínio universal", que incorporam avidina ou um scFv específico de isotiocianato de fluoresceína (FITC) para reconhecer células tumorais que foram incubadas com anticorpos monoclonais marcados (Mabs).
[00589] Um CAR é considerado "biespecífico" se reconhece dois antígenos distintos (tem dois domínios de reconhecimento de antígenos distintos). Em algumas modalidades, um CAR biespecífico é composto por dois domínios de reconhecimento de antígeno distintos presentes em conjunto em um único receptor transgênico (referido como TanCAR; ver, por exemplo, Grada Z et al. Molecular Therapy Nucleic Acids 2013; 2: e105, incorporado neste documento por referência em sua totalidade). Assim, os métodos, em algumas modalidades, compreendem distribuir um tumor de uma combinação compreendendo uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 e um agente imunoterapêutico, em que o agente imunoterapêutico é um ácido nucleico engenheirado que codifica um antígeno, ou distribuir a um tumor um ácido nucleico engenheirado que induz a expressão de um autoantígeno e distribuir ao tumor uma célula imune que expressa um CAR biespecífico que se liga a dois antígenos, um dos quais é codificado pelo ácido nucleico engenheirado.
[00590] Em algumas modalidades, um CAR é um CAR inibitório específico do antígeno (iCAR), que pode ser usado, por exemplo, para evitar toxicidade fora do tumor (Fedorov, V D et al. Sci. Transl. Med. publicado online em Dec. 11, 2013, incorporado neste documento por referência em sua totalidade). Os iCARs contêm um receptor inibitório específico de antígeno, por exemplo, para bloquear a imunossupressão inespecífica, que pode resultar da expressão extra do tumor alvo. Os iCARs podem ser baseados, por exemplo, em moléculas inibitórias CTLA-4 ou PD-1. Em algumas modalidades, esses iCARs bloqueiam as respostas de células T de células T ativadas por seu receptor de célula T endógeno ou um CAR de ativação. Em algumas modalidades, este efeito de inibição é temporário.
[00591] Em algumas modalidades, os CARs podem ser usados na transferência de células adotivas, em que as células imunes são removidas de um sujeito e modificadas de modo que expressem receptores específicos para um antígeno, por exemplo, um antígeno específico de tumor. As células imunes modificadas, que podem então reconhecer e matar as células cancerígenas, são reintroduzidas no sujeito (Pule, et al., Cytotherapy. 2003; 5(3): 211-226; Maude et al., Blood. 2015; 125 (26): 4017-4023, cada um dos quais é incorporado aqui por referência na sua totalidade).
[00592] De acordo com outros aspectos da divulgação, o componente antigênico do tumor na vacina da invenção é qualquer proteína ou peptídeo natural ou sintético associado ao tumor ou combinação de proteínas e / ou peptídeos associados ao tumor ou glicoproteínas ou glicopeptídeos. Em ainda outros aspectos, o componente antigênico pode ser específico do paciente ou comum a muitos ou à maioria dos pacientes com um tipo particular de câncer. De acordo com um aspecto, o componente antigênico consiste em um lisado celular derivado de tecido tumoral removido do paciente em tratamento. Em outro aspecto, o lisado pode ser engenheirado ou sintetizado a partir de exossomos derivados de tecido tumoral. Em ainda outro aspecto, o componente antigênico consiste em um lisado celular derivado de tecido tumoral extraído de um ou mais indivíduos não relacionados ou de linhagens de células tumorais.
[00593] Em várias modalidades, um agente imunoterapêutico ilustrativo compreende uma ou mais vacinas contra o câncer, para uso em combinação com uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1. O componente de antígeno associado a tumor da vacina pode ser fabricado por qualquer uma de uma variedade de técnicas bem conhecidas.
Para componentes de proteína individuais, a proteína antigênica é isolada de tecido tumoral ou uma linhagem de células tumorais por meios cromatográficos padrão, tais como cromatografia líquida de alta pressão ou cromatografia de afinidade ou, alternativamente, é sintetizada por tecnologia de DNA recombinante padrão em um sistema de expressão adequado, como E. coli, fermento ou plantas.
A proteína antigênica associada ao tumor é então purificada do sistema de expressão por meios cromatográficos padrão.
No caso de componentes antigênicos de peptídeo, estes são geralmente preparados por síntese automatizada padrão.
Proteínas e peptídeos podem ser modificados pela adição de aminoácidos, lipídeos e outros agentes para melhorar sua incorporação no sistema de distribuição da vacina (como um lipossoma multilamelar). Para um componente antigênico associado ao tumor derivado do próprio tumor do paciente, ou tumores de outros indivíduos ou linhagens de células, o tecido tumoral, ou uma única suspensão celular derivada do tecido tumoral, é tipicamente homogeneizado em um tampão adequado.
O homogenato também pode ser fracionado, como por centrifugação, para isolar componentes celulares particulares, como membranas celulares ou material solúvel.
O material do tumor pode ser usado diretamente ou os antígenos associados ao tumor podem ser extraídos para incorporação na vacina usando um tampão contendo uma baixa concentração de um agente adequado, tal como um detergente.
Um exemplo de um detergente adequado para extrair proteínas antigênicas de tecido tumoral, células tumorais e membranas de células tumorais é di-heptanoil fosfatidilcolina.
Exossomas derivados de tecido tumoral ou células tumorais, sejam autólogos ou heterólogos para o paciente, podem ser usados como componente antigênico para incorporação na vacina ou como material de partida para extração de antígenos associados a tumor.
[00594] Em algumas modalidades da presente divulgação, uma terapia de combinação compreende uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 em combinação com um agente imunoterapêutico de vacina contra o câncer. Em vários exemplos, a vacina contra o câncer inclui pelo menos um antígeno associado a tumor, pelo menos um imunoestimulante e, opcionalmente, pelo menos um agente imunoterapêutico baseado em células. Em algumas modalidades, o componente imunoestimulante na vacina contra o câncer da divulgação é qualquer Modificador de Resposta Biológica (BRM) com a capacidade de intensificar a eficácia da vacina terapêutica contra o câncer para induzir respostas imunes humorais e celulares contra células cancerígenas em um paciente. De acordo com um aspecto, o imunoestimulante é uma citocina ou combinação de citocinas. Exemplos de tais citocinas incluem os interferons, como IFN-gama, as interleucinas, como IL-2, IL- 15 e IL-23, os fatores estimulantes de colônias, como M-CSF e GM-CSF, e fator de necrose tumoral. De acordo com outro aspecto, o componente imunoestimulante da vacina contra o câncer divulgada inclui um ou mais agentes imunoestimulatórios do tipo adjuvante, tais como agonistas do receptor semelhante a Toll APC ou proteínas de membrana coestimulatórias / de adesão celular, com ou sem citocinas imunoestimulatórias. Exemplos de agonistas do receptor semelhante a Toll incluem lipídeo A e CpG e proteínas coestimulatórias / de adesão, como CD80, CD86 e ICAM-1.
[00595] Em algumas modalidades, o imunoestimulante é selecionado do grupo que consiste em IFN-gama (IFN-γ), IL-2, IL-15, IL-23, M-CSF, GM-CSF, fator de necrose tumoral, lipídeo A, CpG, CD80, CD86 e ICAM-1 ou combinações dos mesmos. De acordo com outros aspectos, o agente imunoterapêutico baseado em células é selecionado do grupo que consiste em células dendríticas, linfócitos T infiltrantes de tumor, células efetoras T modificadas por receptor de antígeno quimérico direcionadas ao tipo de tumor do paciente, linfócitos B, células assassinas naturais, células da medula óssea e qualquer outra célula do sistema imunológico de um paciente, ou combinações das mesmas. Em um aspecto, o imunoestimulante da vacina contra o câncer inclui uma ou mais citocinas, tais como interleucina 2 (IL-2), GM-CSF, M-CSF e interferon-gama (IFN- γ), um ou mais agonistas do receptor semelhante a Toll e / ou adjuvantes, tais como monofosforil lipídeo A, lipídeo A, conjugado de muramil dipeptídeo (MDP) e RNA de fita dupla, ou uma ou mais proteínas de membrana coestimulatórias e / ou proteínas de adesão celular, tais como CD80, CD86 e ICAM-1, ou qualquer combinação das opções acima. Em um aspecto, a vacina contra o câncer inclui um imunoestimulante que é uma citocina selecionada do grupo que consiste em interleucina 2 (IL-2), GM-CSF, M-CSF e interferon-gama (IFN-γ). Em outro aspecto, a vacina contra o câncer inclui um imunoestimulante que é um agonista do receptor semelhante a Toll e / ou adjuvante selecionado do grupo que consiste em monofosforil lipídeo A, lipídeo A e conjugado de lipídeo muramil dipeptídeo (MDP) e RNA de fita dupla. Em ainda outro aspecto, a vacina contra o câncer inclui um imunoestimulante que é uma proteína de membrana coestimulatória e / ou proteína de adesão celular selecionada do grupo que consiste em CD80, CD86 e ICAM-1.
[00596] Em várias modalidades, um agente imunoterapêutico pode incluir uma vacina contra o câncer, em que a vacina contra o câncer incorpora qualquer antígeno tumoral que pode ser potencialmente usado para construir uma proteína de fusão de acordo com a invenção e particularmente o seguinte: (a) antígenos de testículo-câncer incluindo NY- ESO-1, SSX2, SCP1, bem como polipeptídeos da família RAGE,
BAGE, GAGE e MAGE, por exemplo, GAGE-1, GAGE-2, MAGE-1 MAGE- 2, MAGE-3, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6 e MAGE-12, que podem ser usados, por exemplo, para tratar melanoma, pulmão, cabeça e pescoço, NSCLC, mama, gastrointestinal e tumores da bexiga; (b) antígenos mutados, incluindo p53, associados a vários tumores sólidos, por exemplo, câncer colorretal, de pulmão, cabeça e pescoço; p21 / Ras associado a, por exemplo, melanoma, câncer pancreático e câncer colorretal; CDK4, associado a, por exemplo, melanoma; MUM1 associado a, por exemplo, melanoma; caspase-8 associada a, por exemplo, câncer de cabeça e pescoço; CIA 0205 associado a, por exemplo, câncer de bexiga; HLA-A2- R1701, beta catenina associada a, por exemplo, melanoma; TCR associado a, por exemplo, linfoma não Hodgkin de células T; BCR-abl associado a, por exemplo, leucemia mieloide crônica; triosefosfato isomerase; KIA 0205; CDC-27 e LDLR-FUT; (c) antígenos superexpressos, incluindo Galectina 4 associada a, por exemplo, câncer colorretal; Galectina 9 associada a, por exemplo, doença de Hodgkin; proteinase 3 associada a, por exemplo, leucemia mieloide crônica; WT 1 associado a, por exemplo, várias leucemias; anidrase carbônica associada a, por exemplo, câncer renal; aldolase A associada a, por exemplo, câncer de pulmão; PRAME associado a, por exemplo, melanoma; HER-2 / neu associado a, por exemplo, câncer de mama, cólon, pulmão e ovário; mamaglobina, alfa-fetoproteína associada a, por exemplo, hepatoma; KSA associado a, por exemplo, câncer colorretal; gastrina associada a, por exemplo, câncer pancreático e gástrico; proteína catalítica da telomerase, MUC-1 associada a, por exemplo, câncer de mama e ovário; G-250 associado a, por exemplo, carcinoma de células renais; p53 associado a, por exemplo, câncer de mama, cólon; e antígeno carcinoembrionário associado a, por exemplo, câncer de mama, câncer de pulmão e cânceres do trato gastrointestinal, tais como câncer colorretal; (d) antígenos compartilhados,
incluindo antígenos de diferenciação de melanoma-melanócitos, tais como MART-1 / Melan A; gpl00; MC1R; receptor de hormônio estimulador de melanócitos; tirosinase; proteína-1 / TRP1 relacionada a tirosinase e proteína-2 / TRP2 relacionada a tirosinase associada a, por exemplo, melanoma; (e) antígenos associados à próstata, incluindo PAP, PSA, PSMA, PSH-P1, PSM- P1, PSM-P2, associados a, por exemplo, câncer de próstata; (f) idiótipos de imunoglobulina associados a mieloma e linfomas de células B. Em certas modalidades, o um ou mais TAA podem ser selecionados de pi 5, Hom / Mel-40, H-Ras, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, antígenos do vírus Epstein Barr, EBNA, humano antígenos de papilomavírus (HPV), incluindo E6 e E7, antígenos de vírus da hepatite B e C, antígenos de vírus linfotrópicos de células T humanas, TSP-180, pl85erbB2, pl 80erbB-3, c-met, mn-23H1, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, pi 6, TAGE, PSCA, CT7, 43-9F, 5T4, 791 Tgp72, beta-HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3 (CA 27.29 \ BCAA), CA 195, CA 242, CA- 50, CAM43, CD68 \ KP1, CO-029, FGF-5, Ga733 (EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50, MG7 -Ag, MOV18, NB / 70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90 (proteína de ligação a Mac-2 / proteína associada a ciclofilina C), TAAL6, TAG72, TLP, TPS ou quaisquer combinações dos mesmos.
[00597] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 para uso em combinação com uma vacina contra o câncer que pode incluir um antígeno tumoral compreendendo toda a sequência de aminoácidos, uma porção dela ou epítopos imunogênicos específicos de uma proteína humana.
[00598] Em várias modalidades, um agente imunoterapêutico ilustrativo pode incluir um mRNA operável para codificar qualquer um ou mais dos antígenos de câncer acima mencionados úteis para sintetizar uma vacina contra o câncer. Em algumas modalidades ilustrativas, a vacina contra o câncer à base de mRNA pode ter uma ou mais das seguintes propriedades: a) o mRNA que codifica cada antígeno de câncer é intercalado por locais sensíveis à clivagem; b) o mRNA que codifica cada antígeno de câncer está ligado diretamente um ao outro sem um ligante; c) o mRNA que codifica cada antígeno de câncer está ligado um ao outro com um único ligante de nucleotídeo; d) cada antígeno de câncer compreende 20-40 aminoácidos e inclui uma mutação SNP localizada centralmente; e) pelo menos 40% dos antígenos de câncer têm uma afinidade mais alta para moléculas de MHC de classe I do sujeito; f) pelo menos 40% dos antígenos de câncer têm uma afinidade mais alta para moléculas de MHC de classe II do sujeito; g) pelo menos 40% dos antígenos de câncer têm uma afinidade de ligação predita de IC > 500 nM para HLA-A, HLA-B e / ou DRB1; h) o mRNA codifica de 1 a 15 antígenos de câncer; i) 10-60% dos antígenos de câncer têm uma afinidade de ligação para MHC de classe I e 10-60% dos antígenos de câncer têm uma afinidade de ligação para MHC de classe II; e / ou j) o mRNA que codifica os antígenos de câncer é arranjado de modo que os antígenos de câncer sejam ordenados para minimizar os pseudo-epítopos.
[00599] Em várias modalidades, a combinação compreendendo uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 e um agente imunoterapêutico de vacina contra câncer, conforme divulgado neste documento, pode ser usada para iliciar uma resposta imune em um sujeito contra um antígeno de câncer. O método envolve administrar ao sujeito uma vacina de RNA compreendendo pelo menos um polinucleotídeo de RNA com uma estrutura de leitura aberta que codifica pelo menos um polipeptídeo antigênico ou um fragmento imunogênico do mesmo, induzindo assim no sujeito uma resposta imune específica para o polipeptídeo antigênico ou um fragmento imunogênico do mesmo, em combinação com a administração de uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 na mesma composição ou em uma composição separada, administrada ao mesmo tempo, ou dosada sequencialmente, em que o título de anticorpo anti-polipeptídeo antigênico no sujeito é aumentado após vacinação em relação ao título de anticorpo anti- polipeptídeo antigênico em um sujeito vacinado com uma dose profilaticamente eficaz de uma vacina tradicional contra o câncer. Um "anticorpo anti-polipeptídeo antigênico" é um anticorpo sérico que se liga especificamente ao polipeptídeo antigênico.
[00600] Uma dose profilaticamente eficaz é uma dose terapeuticamente eficaz que previne o avanço do câncer em um nível clinicamente aceitável. Em algumas modalidades, a dose terapeuticamente eficaz é uma dose listada em uma bula da vacina. Uma vacina tradicional, como utilizado neste documento, refere-se a uma vacina diferente das vacinas de mRNA da invenção. Por exemplo, uma vacina tradicional inclui, mas não está limitada a vacinas de micro-organismos vivos, vacinas de micro-organismos mortos, vacinas de subunidade, vacinas de antígeno de proteína, vacinas de DNA e semelhantes. Em modalidades exemplificativas, uma vacina tradicional é uma vacina que obteve aprovação regulatória e / ou é registrada por um órgão regulatório nacional de drogas, por exemplo, a Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos ou a European Medicines Agency (EMA).
[00601] Em algumas modalidades, o título de anticorpo anti-polipeptídeo antigênico no sujeito é aumentado de 1 log a 10 log após a vacinação em relação ao título de anticorpo anti-polipeptídeo antigênico em um sujeito vacinado com uma dose profilaticamente eficaz de uma vacina tradicional contra o câncer. Em algumas modalidades, o título de anticorpo anti- polipeptídeo antigênico no sujeito é aumentado 1 log após vacinação em relação ao título de anticorpo anti-polipeptídeo antigênico em um sujeito vacinado com uma dose profilaticamente eficaz de uma vacina tradicional contra o câncer. Em algumas modalidades, o título de anticorpo anti-polipeptídeo antigênico no sujeito é aumentado em 2 log após a vacinação em relação ao título de anticorpo anti-polipeptídeo antigênico em um sujeito vacinado com uma dose profilaticamente eficaz de uma vacina tradicional contra o câncer.
[00602] Aspectos da invenção fornecem vacinas de ácido nucleico compreendendo um ou mais polinucleotídeos de RNA com uma estrutura de leitura aberta que codifica um primeiro polipeptídeo antigênico, em que o polinucleotídeo de RNA está presente na formulação para administração in vivo a um hospedeiro, que confere um título de anticorpo superior ao critério de soro-proteção para o primeiro antígeno para uma porcentagem aceitável de sujeitos humanos. Em algumas modalidades, o título de anticorpo produzido pelas vacinas de mRNA da invenção é um título de anticorpo neutralizante. Em algumas modalidades, o título de anticorpo neutralizante é maior do que uma vacina de proteína. Em outras modalidades, o título de anticorpo neutralizante produzido pelas vacinas de mRNA da invenção é maior do que uma vacina de proteína com adjuvante. Em ainda outras modalidades, o título de anticorpo neutralizante produzido pelas vacinas de mRNA da invenção é
1.000-10.000, 1.200-10.000, 1.400-10.000, 1.500-10.000, 1.000-
5.000, 1.000-4.000, 1.800-10.000, 2.000-10.000, 2.000 -5.000,
2.000-3.000, 2.000-4.000, 3.000-5.000, 3.000-4.000 ou 2.000-
2.500. Um título de neutralização é tipicamente expresso como a maior diluição de soro necessária para atingir uma redução de 50% no número de placas.
[00603] Em aspectos preferidos, os agentes imunoterapêuticos de vacina de RNA da presente divulgação (por exemplo, vacinas de mRNA) produzem níveis profilaticamente e / ou terapeuticamente eficazes, concentrações e / ou títulos de anticorpos específicos para o antígeno no sangue ou soro de um sujeito vacinado. Conforme definido aqui, o termo título de anticorpo refere-se à quantidade de anticorpo específico para o antígeno produzido em um sujeito, por exemplo, um sujeito humano. Em modalidades exemplificativas, o título de anticorpo é expresso como o inverso da maior diluição (em uma diluição em série) que ainda dá um resultado positivo. Em modalidades exemplificativas, o título de anticorpo é determinado ou medido por ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA). Em modalidades exemplificativas, o título de anticorpo é determinado ou medido por ensaio de neutralização, por exemplo, por ensaio de microneutralização. Em certos aspectos, a medição do título de anticorpo é expressa como uma razão, tal como 1:40, 1:100 e semelhantes.
[00604] Em modalidades exemplificativas da invenção, uma vacina eficaz produz um título de anticorpo maior que 1:40, maior que 1: 100, maior que 1: 400, maior que 1:1000, maior que 1:2000, maior que 1:3000, maior que 1:4000, maior que 1:500, maior que 1:6000, maior que 1:7500, maior que 1:10.000. Em modalidades exemplificativas, o título de anticorpo é produzido ou alcançado em 10 dias após a vacinação, em 20 dias após a vacinação, em 30 dias após a vacinação, em 40 dias após a vacinação ou em 50 ou mais dias após a vacinação. Em modalidades exemplificativas, o título é produzido ou alcançado após uma única dose de vacina administrada ao sujeito. Em outras modalidades, o título é produzido ou alcançado após doses múltiplas, por exemplo, após uma primeira e uma segunda dose (por exemplo, uma dose de reforço). Em aspectos exemplificativos da invenção, os anticorpos específicos do antígeno são medidos em unidades de g / ml ou são medidos em unidades de IU / L (unidades internacionais por litro) ou mIU / ml (mili Unidades Internacionais por ml). Em modalidades exemplificativas da invenção, uma vacina eficaz produz >0,5 µg/mL, >0,1 µg/mL, >0,2 µg/mL, >0,35 µg/mL, >0,5 µg/mL, >1 µg/mL, >2 µg/mL, >5 µg/mL ou >10 µg/mL.
Em modalidades exemplificativas da invenção, uma vacina eficaz produz >10 mIU/ mL, >20 mIU/ mL, >50 mIU/ mL, >100 mIU/ mL, >200 mIU/ mL, >500 mIU/ml ou >1000 mIU/ml.
Em modalidades exemplificativas, o nível ou concentração de anticorpo é produzido ou alcançado em 10 dias após a vacinação, em 20 dias após a vacinação, em 30 dias após a vacinação, em 40 dias após a vacinação ou em 50 ou mais dias após a vacinação.
Em modalidades exemplificativas, o nível ou concentração é produzido ou alcançado após uma única dose de vacina administrada ao sujeito.
Em outras modalidades, o nível ou concentração é produzido ou alcançado após doses múltiplas, por exemplo, após uma primeira e uma segunda dose (por exemplo, uma dose de reforço). Em modalidades exemplificativas, o nível ou concentração de anticorpo é determinado ou medido por ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA). Em modalidades exemplificativas, o nível ou concentração é determinado ou medido por ensaio de neutralização, por exemplo, por ensaio de microneutralização.
Também são fornecidas vacinas de ácido nucleico compreendendo um ou mais polinucleotídeos de RNA com uma estrutura de leitura aberta que codifica um primeiro polipeptídeo antigênico ou um polipeptídeo concatemérico, em que o polinucleotídeo de RNA está presente em uma formulação para administração in vivo a um hospedeiro para desencadear um anticorpo de alta duração mais longa título do que um título de anticorpo eliciado por uma vacina de mRNA tendo um elemento estabilizador ou formulado com um adjuvante e codificando o primeiro polipeptídeo antigênico.
Em algumas modalidades, o polinucleotídeo de RNA é formulado para produzir anticorpos neutralizantes dentro de uma semana de uma única administração.
Em algumas modalidades, o adjuvante é selecionado de um peptídeo catiônico e um ácido nucleico imunoestimulatório.
Em algumas modalidades, o peptídeo catiônico é protamina.
[00605] Agentes imunoterapêuticos compreendendo uma vacina de ácido nucleico compreendendo um ou mais polinucleotídeos de RNA tendo uma estrutura de leitura aberta compreendendo pelo menos uma modificação química ou opcionalmente nenhuma modificação de nucleotídeo, a estrutura de leitura aberta codificando um primeiro polipeptídeo antigênico ou um polipeptídeo concatemérico, em que o polinucleotídeo de RNA está presente na formulação para administração in vivo a um hospedeiro de modo que o nível de expressão do antígeno no hospedeiro exceda significativamente um nível de expressão do antígeno produzido por uma vacina de mRNA com um elemento estabilizador ou formulada com um adjuvante e que codifica o primeiro polipeptídeo antigênico.
[00606] Outros aspectos fornecem vacinas de ácido nucleico compreendendo um ou mais polinucleotídeos de RNA com uma estrutura de leitura aberta compreendendo pelo menos uma modificação química ou opcionalmente nenhuma modificação de nucleotídeo, a estrutura de leitura aberta codificando um primeiro polipeptídeo antigênico ou um polipeptídeo concatemérico, em que a vacina tem pelo menos 10 vezes menos polinucleotídeo de RNA do que o necessário para uma vacina de mRNA não modificada para produzir um título de anticorpo equivalente. Em algumas modalidades, o polinucleotídeo de RNA está presente em uma dosagem de 25-100 microgramas.
[00607] Aspectos da invenção também fornecem uma vacina de unidade de uso, compreendendo entre 10 µg e 400 µg de um ou mais polinucleotídeos de RNA tendo uma estrutura de leitura aberta compreendendo pelo menos uma modificação química ou opcionalmente nenhuma modificação de nucleotídeo, a estrutura de leitura aberta codificando um primeiro polipeptídeo antigênico ou um polipeptídeo concatemérico, e um excipiente farmaceuticamente aceitável, formulado para distribuição a um sujeito humano. Em algumas modalidades, a vacina compreende ainda uma nanopartícula lipídica catiônica.
[00608] Aspectos da invenção fornecem métodos para criar, manter ou restaurar a memória antigênica para um tumor em um indivíduo ou população de indivíduos compreendendo administrar ao referido indivíduo ou população uma vacina de ácido nucleico de reforço de memória antigênica compreendendo (a) pelo menos um polinucleotídeo de RNA, o referido polinucleotídeo compreendendo pelo menos uma modificação química ou opcionalmente nenhuma modificação de nucleotídeo e duas ou mais estruturas de leitura aberta com otimizadas por códon, as referidas estruturas de leitura aberta codificando um conjunto de polipeptídeos antigênicos de referência e (b) opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a vacina é administrada ao indivíduo por meio de uma via selecionada do grupo que consiste em administração intramuscular, administração intradérmica e administração subcutânea. Em algumas modalidades, a etapa de administração compreende contatar um tecido muscular do sujeito com um dispositivo adequado para injeção da composição. Em algumas modalidades, a etapa de administração compreende contatar um tecido muscular do sujeito com um dispositivo adequado para injeção da composição em combinação com eletroporação.
[00609] Aspectos da invenção fornecem métodos de vacinação de um sujeito compreendendo administrar ao sujeito uma dosagem única entre 25 µg / kg e 400 µg / kg de uma vacina de ácido nucleico compreendendo um ou mais polinucleotídeos de RNA tendo uma estrutura de leitura aberta que codifica um primeiro polipeptídeo antigênico ou um polipeptídeo concatemérico em uma quantidade eficaz para vacinar o sujeito.
[00610] Outros aspectos fornecem vacinas de ácido nucleico compreendendo um ou mais polinucleotídeos de RNA com uma estrutura de leitura aberta compreendendo pelo menos uma modificação química, a estrutura de leitura aberta codificando um primeiro polipeptídeo antigênico ou um polipeptídeo concatemérico, em que a vacina tem pelo menos 10 vezes menos polinucleotídeo de RNA do que o necessário para uma vacina de mRNA não modificada para produzir um título de anticorpo equivalente. Em algumas modalidades, o polinucleotídeo de RNA está presente em uma dosagem de 25-100 microgramas.
[00611] Em algumas modalidades, uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 pode ser usada em combinação com um agente imunoterapêutico de anticorpo biespecífico. O anticorpo biespecífico pode incluir um construto de proteína tendo uma primeira fração de ligação ao antígeno e um segundo sítio de ligação ao antígeno que se liga a uma célula imune citotóxica. O primeiro sítio de ligação ao antígeno pode se ligar a um antígeno tumoral que está sendo tratado especificamente com a combinação da presente invenção. Por exemplo, a primeira fração de ligação ao antígeno pode se ligar a um exemplo não limitativo de antígenos tumorais selecionados de: EGFR, HGFR, Her2, Ep-CAM, CD20, CD30, CD33, CD47, CD52, CD133, CEA, gpA33, Mucinas, TAG-72, CIX, PSMA, proteína de ligação ao folato, GD2, GD3, GM2, VEGF. VEGFR, integrina αVβ3, integrina α5β1, MUC1, ERBB2, ERBB3, MET, IGF1R, EPHA3, TRAILR1, TRAILR2, RANKL, FAP e tenascina entre outros. Em algumas modalidades, a primeira fração de ligação ao antígeno tem especificidade para uma proteína ou um peptídeo que é superexpresso em uma célula tumoral em comparação com uma célula não tumoral correspondente. Em algumas modalidades, a primeira fração de ligação ao antígeno tem especificidade para uma proteína que é superexpressa em uma célula tumoral em comparação com uma célula não tumoral correspondente. Uma "célula não tumoral correspondente", como utilizado neste documento, refere-se a uma célula não tumoral que é do mesmo tipo de célula que a origem da célula tumoral. É de notar que tais proteínas não são necessariamente diferentes dos antígenos tumorais. Exemplos não limitativos incluem antígeno carcinoembrionário (CEA), que é superexpresso na maioria dos carcinomas do cólon, reto, mama, pulmão, pâncreas e do trato gastrointestinal; receptores de heregulina (HER-2, neu ou c- erbB-2), que são frequentemente superexpressos em cânceres de mama, ovário, cólon, pulmão, próstata e cervical; receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), que é altamente expresso em uma variedade de tumores sólidos, incluindo os da mama, cabeça e pescoço, pulmão de células não pequenas e próstata; receptor de asialoglicoproteína; receptor de transferrina; receptor do complexo enzimático da serpina, que é expresso nos hepatócitos; receptor do fator de crescimento de fibroblasto (FGFR), que é superexpresso em células de adenocarcinoma ductal pancreático; receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), para terapia genética anti-angiogênese; receptor de folato, que é seletivamente superexpresso em 90% dos carcinomas não mucinosos do ovário; glicocálice de superfície celular; receptores de carboidratos; e receptor de imunoglobulina polimérica.
[00612] A segunda fração de ligação ao antígeno é qualquer molécula que se liga especificamente a um antígeno ou proteína ou polipeptídeo expresso na superfície de uma célula imune citotóxica (uma célula CIK). Antígenos não limitativos exemplificativos expressos na superfície das células imunes citotóxicas adequadas para uso com a presente divulgação podem incluir CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD11a, CD11 b, CD14, CD16a, CD27, CD28, CD45, CD45RA, CD56, CD62L, o receptor Fc, LFA, LFA-1, TCRαβ, CCR7, proteína inflamatória de macrófago 1a, perforina, PD-1, PD-L1, PD-L2 ou CTLA-4, LAG-3, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-beta, TIM-3, SIRP-alfa, TIGIT, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, BTNL2, CD27 e ligando Fas.
Em algumas modalidades, a segunda fração de ligação ao antígeno se liga ao CD3 da célula imune citotóxica, por exemplo, célula CIK.
Em algumas modalidades, a segunda fração de ligação ao antígeno se liga ao CD56 da célula imune citotóxica.
Em algumas modalidades, a segunda fração de ligação ao antígeno se liga ao receptor Fc da célula imune citotóxica.
Em algumas modalidades, a região Fc do anticorpo biespecífico se liga ao receptor Fc da célula imune citotóxica.
Em algumas modalidades, uma segunda fração de ligação ao antígeno é qualquer molécula que se liga especificamente a um antígeno expresso na superfície de uma célula imune citotóxica (por exemplo, uma célula CIK). A segunda fração de ligação ao antígeno é específica para um antígeno em uma célula imune citotóxica.
Células imunes citotóxicas exemplificativas incluem, mas não estão limitadas a células CIK, células T, células T CD8 +, células T ativadas, monócitos, células assassinas naturais (NK), células T NK, células assassinas ativadas por linfocina (LAK), macrófagos e células dendríticas.
A segunda fração de ligação ao antígeno se liga especificamente a um antígeno expresso na superfície de uma célula imune citotóxica.
Antígenos não limitativos exemplificativos expressos na superfície das células imunes citotóxicas adequadas para modulação com a presente divulgação podem incluir CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD11a, CD11 b, CD14, CD16a, CD27, CD28, CD45, CD45RA, CD56, CD62L, o receptor Fc, LFA, LFA-1, TCRαβ, CCR7, proteína inflamatória de macrófago 1a, perforina, PD-1, PD-L1, PD-L2 ou CTLA-4, LAG-3, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-beta, TIM-3, SIRP-alfa, TIGIT, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, BTNL2, CD27 e ligando Fas.
Em outras modalidades, o modulador de anticorpo biespecífico é um ativador de uma molécula coestimulatória (por exemplo, um agonista OX40). Em uma modalidade, o agonista de OX40 é uma molécula de anticorpo biespecífico para OX40 e outro antígeno tumoral ou um antígeno coestimulatório. O agonista OX40 pode ser administrado sozinho ou em combinação com outros imunomoduladores, por exemplo, em combinação com um inibidor (por exemplo, um construto de anticorpo) de PD-1, PD- L1, CTLA-4, CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, -3 e / ou -5), TIM- 3 or LAG-3. Em algumas modalidades, a molécula de anticorpo anti-OX40 é um anticorpo biespecífico que se liga a GITR e PD- 1, PD-L1, CTLA-4, CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, -3 e / ou - 5), TIM- 3 ou LAG-3. Em uma modalidade exemplificativa, uma molécula de anticorpo OX40 é administrada em combinação com uma molécula de anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, uma molécula anti-PD-1 como aqui descrito). A molécula de anticorpo OX40 e a molécula de anticorpo anti-PD-1 podem estar na forma de uma composição de anticorpo separada ou como uma molécula de anticorpo biespecífico. Em outras modalidades, o agonista OX40 pode ser administrado em combinação com outra molécula coestimulatória, por exemplo, um agonista de GITR, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a / CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 ou ligando CD83. Em algumas modalidades, a segunda fração de ligação ao antígeno se liga ao receptor Fc na célula imune citotóxica, por exemplo, célula CIK.
[00613] Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico de anticorpo biespecífico tem especificidades para um antígeno tumoral e uma célula CIK, o que traz a célula tumoral que expressa o antígeno tumoral na proximidade da célula CIK, levando à eliminação da célula tumoral por meio da citotoxicidade antitumoral de célula CIK. Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico tem especificidade para um antígeno tumoral, mas não tem especificidade para uma célula CIK, no entanto, a região Fc do anticorpo biespecífico pode se ligar ao receptor Fc da célula CIK, que por sua vez traz a célula tumoral nas proximidades da célula CIK, levando à eliminação da célula tumoral por meio da citotoxicidade antitumoral da célula CIK. Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico tem especificidade para uma célula CIK, mas não tem especificidade para células tumorais, no entanto, a região Fc do anticorpo biespecífico pode se ligar ao receptor Fc da célula tumoral, que por sua vez traz a célula tumoral nas proximidades da célula CIK, levando à eliminação da célula tumoral por meio da citotoxicidade antitumoral das células CIK.
[00614] Em algumas modalidades, uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 pode ser usada em combinação com um agente imunoterapêutico de anticorpo/proteína de fusão/construto multivalente que envolve células imunes. Em várias modalidades, um agente imunoterapêutico exemplificativo pode incluir anticorpo/proteína de fusão/construto multivalente que envolve células imunes. que pode compreender uma estrutura recombinante, por exemplo, todos os anticorpos engenheirados que não imitam a estrutura de IgG original. Aqui, diferentes estratégias para multimerizar fragmentos de anticorpos são utilizadas. Por exemplo, encurtar o ligante peptídico entre os domínios V força o scFv a se autoassociar em um dímero (diacorpo; 55 kDa). Diacorpos biespecíficos são formados pela associação não covalente de dois fragmentos VHA-VLB e VHB-VLA expressos na mesma célula. Isso leva à formação de heterodímeros com dois sítios de ligação diferentes. Diacorpos de cadeia única (diacorpos sc) são moléculas biespecíficas onde os fragmentos VHA-VLB e VHB-VLA estão ligados entre si por um terceiro ligante adicional. Tandem-diacorpos (Tandabs) são anticorpos biespecíficos tetravalentes gerados por dois scDiabodies.
[00615] Também incluídos estão os di-diacorpos conhecidos na técnica. Esta molécula de 130 kDa é formada pela fusão de um diacorpo ao terminal N do domínio CH3 de uma IgG, resultando em uma estrutura semelhante a IgG. Outros derivados de diacorpo são o triacorpo e o tetracorpo, que se dobram em fragmentos triméricos e tetraméricos encurtando o ligante para <5 ou 0-2 resíduos. Também são exemplificados os construtos (scFv)2 conhecidos como 'engajador de células T biespecíficas' (BITE). BITEs são anticorpos biespecíficos de cadeia única que consistem em dois fragmentos de anticorpo scFv, unidos por meio de um ligante flexível, que são direcionados contra um antígeno de superfície nas células alvo e CD3 nas células T. Também são exemplificados os formatos de anticorpo bivalente (Fab) 2 e trivalente (Fab) 3. Também são exemplificados os minicorpos e trimerocorpos gerados a partir de scFvs. Construtos exemplificativos úteis para direcionar antígenos tumorais como podem incluir um ou mais de: Diacorpo, Cadeia única (sc)-diacorpo (scFv)2, Minianticorpo, Minicorpo, Barnase-barstar, scFv-Fc, sc(Fab)2, construtos de anticorpos triméricos, construtos de anticorpos tricorpo, construtos de anticorpos trimercorpo, construtos de anticorpo tricorpo, construtos de anticorpos de Colacorpo, (scFv-TNFa)3, F(ab)3/DNL. Células imunes citotóxicas exemplificativas incluem, mas não estão limitadas a células CIK, células T, células T CD8 +, células T ativadas, monócitos, células assassinas naturais (NK), células T NK, células assassinas ativadas por linfocina (LAK), macrófagos e células dendríticas.
[00616] Em algumas modalidades, uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1 pode ser usada em combinação com um agente imunoterapêutico radioconjugado.
[00617] Em várias modalidades, um radioconjugado é uma molécula pequena ou molécula grande (aqui referida como um "agente de direcionamento de célula"), por exemplo, um polipeptídeo, um anticorpo ou um fragmento de anticorpo do mesmo, que é acoplado a ou de outra forma afixado a um radionuclídeo, ou uma pluralidade de radionuclídeos, de modo que a ligação do radioconjugado ao seu alvo (uma proteína ou molécula sobre ou em uma célula cancerígena), levará à morte ou morbidade da referida célula cancerígena. Em várias modalidades, o radioconjugado pode ser um agente de direcionamento de célula marcado com um radionuclídeo, ou o agente de direcionamento de célula pode ser acoplado ou de outra forma afixado a uma partícula, ou micropartícula ou nanopartícula contendo uma pluralidade de radionuclídeos, em que os radionuclídeos são iguais ou diferente. Os métodos para sintetizar radioconjugados são conhecidos na técnica e podem incluir a classe de imunoglobulina ou partes de ligação ao antígeno do mesmo, que são conjugadas a um radionuclídeo tóxico.
[00618] Em algumas modalidades, a molécula que se liga à célula cancerígena pode ser conhecida como um "agente de direcionamento de célula". Como utilizado neste documento, um agente de direcionamento de célula exemplificativo pode permitir que nanopartículas ou radionuclídeos contendo droga direcionam os tipos específicos de células de interesse. Exemplos de agentes de direcionamento de células incluem, mas não estão limitados a, moléculas pequenas (por exemplo, folato, adenosina, purina) e moléculas grandes (por exemplo, peptídeo ou anticorpo) que se ligam a ou direcionam um antígeno associado a tumor. Exemplos de antígenos associados a tumor incluem, mas não estão limitados a, receptores de adenosina, alfa v beta 3, aminopeptidase P, alfa fetoproteína, antígeno de câncer 125, antígeno carcinoembrionário, cCaveolina-1, receptores de quimiocina, clusterina, antígenos oncofetais, CD20, antígeno de tumor epitelial, antígeno associado a melanoma, Ras, p53, Her2 / Neu, ErbB2, ErbB3, ErbB4, receptor de folato, antígeno de membrana específico da próstata,
antígeno específico da próstata, receptores de purina, receptor de superfície celular induzido por radiação, serpina B3, serpina B4, antígenos de carcinoma celular, trombospondina, antígeno tumoral 4, glicoproteína 72 associada a tumor, tiosinase e tirosina cinases. Em algumas modalidades, o agente de direcionamento celular é folato ou um derivado de folato que se liga especificamente a receptores de folato (FRs). Em algumas modalidades, o agente de direcionamento celular é um anticorpo, um anticorpo biespecífico, um anticorpo triespecífico ou um construto de ligação ao antígeno do mesmo, que se liga especificamente a um antígeno de câncer selecionado de: EGFR, HGFR, Her2, Ep-CAM, CD20, CD30, CD33, CD47, CD52, CD133, CEA, gpA33, Mucinas, TAG-72, CIX, PSMA, proteína de ligação ao folato, GD2, GD3, GM2, VEGF. VEGFR, integrina αVβ3, integrina α5β1, MUC1, ERBB2, ERBB3, MET, IGF1R, EPHA3, TRAILR1, TRAILR2, RANKL, FAP e tenascina entre outros.
[00619] O uso de folato como agente de direcionamento no radioconjugado também permite que células tumorais e células T regulatórias (Treg) sejam direcionadas para destruição. É bem aceito que um grande número de células Treg suprime a imunidade tumoral. Especificamente, as células Treg suprimem células T reativas (estranhas e auto) sem matá-las por meio da secreção dependente de contato ou citocina (por exemplo, IL- 10, TGF-beta e semelhantes). FR4 é seletivamente suprarregulado nas células Treg. Foi demonstrado que o bloqueio de anticorpos de FR4 depletou células Treg e provocou imunidade tumoral em camundongos com tumor. Assim, nanopartículas de PBM revestidas com folato transportando um agente citotóxico tomariam células que expressam FR para sua destruição, o que tanto direta (isto é, célula BrCa) e indiretamente (isto é, associado ao tumor de mama e células Treg periféricas) inibiria a progressão do tumor.
[00620] Em outra modalidade adicional, o agente de direcionamento é um anticorpo ou peptídeo, ou anticorpo multivalente/proteína de fusão/construtos que envolvem células imunes capazes de se ligar a antígenos associados a tumor consistindo em, mas não se limitando a: receptores de adenosina, alfa v beta 3, aminopeptidase P alfa fetoproteína, antígeno de câncer 125, antígeno carcinoembrionário, caveolina-1, receptores de quimiocina, clusterina, antígenos oncofetais, CD20, receptor de fator de crescimento humano (HGFR), antígeno de tumor epitelial, antígeno associado a melanoma, MUC1, Ras, p53, Her2 / Neu, ErbB2, ErbB3, ErbB4, receptor de folato, antígeno de membrana específico da próstata, antígeno específico da próstata, receptores de purina, receptor de superfície celular induzido por radiação, serpina B3, serpina B4, antígenos de carcinoma de células escamosas, trombospondina, antígeno tumoral 4, glicoproteína associada a tumor 72, tirosinase, tirosina cinases e semelhantes.
[00621] Em algumas modalidades, uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1, conforme descrito neste documento, pode ser usada em combinação com um protocolo de vacinação para o tratamento do câncer. Em algumas modalidades, uma forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1, conforme descrito neste documento, pode ser usada em combinação com um agente imunoterapêutico, como uma vacina. Em várias modalidades, vacinas exemplificativas incluem aquelas usadas para estimular a resposta imune a antígenos de câncer.
[00622] A quantidade da forma cristalina ou da forma de sal cristalina do composto 1, conforme divulgado neste documento, e o um ou mais agentes terapêuticos adicionais (nas composições que compreendem um agente terapêutico adicional, como descrito acima) que podem ser combinados com materiais excipientes para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Em certas modalidades, as composições desta invenção são formuladas de modo que uma dosagem entre 0,01-100 mg / kg de peso corporal / dia de um inventivo possa ser administrada.
[00623] O agente terapêutico adicional e a forma cristalina ou forma de sal cristalina do composto 1, conforme divulgado neste documento, podem agir sinergicamente. Portanto, a quantidade de agente terapêutico adicional em tais composições pode ser menor do que a necessária em uma monoterapia utilizando apenas aquele agente terapêutico, ou pode haver menos efeitos colaterais para o paciente, uma vez que uma dose mais baixa é usada. Em certas modalidades, em tais composições, pode ser administrada uma dosagem entre 0,01-
10.000 μg / kg de peso corporal / dia do agente terapêutico adicional.
[00624] Em algumas modalidades, as formas cristalinas ou formas de sal cristalinas do composto 1, conforme divulgado neste documento, podem ser combinadas com um ou mais inibidores das seguintes cinases para o tratamento de uma doença divulgada neste documento, como câncer: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-cinase, fosforilase cinase, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, 1NS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβ / R, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR / FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR / Flt2, Flt4, EphAl, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYR, FRK, JAK, ABL, ALK, CDK7, CDK12, CDK13, KRAS e B-Raf. Em algumas modalidades, as formas cristalinas ou formas de sal do composto 1, conforme divulgado aqui, podem ser combinadas com um ou mais inibidores das proteínas CD47 e MALT1 para o tratamento do câncer.
[00625] Em algumas modalidades, as formas cristalinas ou formas de sal cristalinas do composto 1, conforme divulgado neste documento, podem ser usadas em combinação com um ou mais inibidores da polimerase de ribose de poli ADP (PARP) para o tratamento de uma doença aqui divulgada, como câncer. Inibidores PARP exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, olaparibe (Lynparza®), rucapribe (Rubraca®) niraparibe (Zejula®), talzoparibe (Talzenna®) e TPST-1120.
[00626] Em algumas modalidades, as formas cristalinas ou formas de sal cristalinas do composto 1 conforme divulgadas neste documento, podem ser usadas em terapia de combinação com qualquer um dos inibidores de cinase divulgados neste documento para o tratamento de doenças como o câncer. Inibidores de cinase exemplificativos incluem imatinibe, baricitinibe gefitinibe, erlotinibe, sorafenibe, dasatinibe, sunitinibe, lapatinibe, nilotinib, pirfenidone, zanubrutinibe, updacitinibe, fedratinibe, entrectinibe, alpelisibe, pazopanibe, crizotinibe, vemurafenibe, vandetanibe, ruxolitinibe, axitinibe, bosutinibe, regorafenibe, tofacitinibe, cabozantinibe, ponatinibe, trametinibe, dabrafenibe, afatinibe, ibrutinibe, ceritinibe, idelalisibe, nintedanibe, palbociclibe, lenvatinibe, cobimetinibe, abemaciclibe, acalabrutinibe, alectinibe, binimetinibe, brigatinibe, encorafenibe, erdafitinibe, everolimus, fostamatinibe, gilter, larotrectinibe, lorlatinibe, netarsudil, osimertinibe, pexidartinibe, ribociclibe, temsirolimus, XL-147, XL-765, XL-499, e XL-880. Em algumas modalidades, um composto como aqui descrito pode ser usado em combinação com um inibidor de HSP90 (por exemplo, XL888), moduladores do receptor X do fígado (LXR), moduladores do receptor órfão relacionado ao retinoide gama (RORy), um inibidor de CK1, um inibidor de CKI-a, um inibidor da via Wnt (por exemplo, SST-215) ou um inibidor do receptor de mineralocorticoide (por exemplo, esaxerenona ou XL-550) para o tratamento de uma doença aqui divulgada, como câncer.
[00627] Em algumas modalidades, as formas cristalinas ou formas de sal cristalinas do composto 1, conforme divulgado neste documento, podem ser usadas em combinação com polatuzumabe vedotina para o tratamento de uma doença divulgada neste documento, como câncer. Compostos Marcados e Métodos de Ensaio
[00628] Outro aspecto refere-se a formas cristalinas marcadas ou formas de sal cristalina da presente invenção (radiomarcadas, marcadas com fluorescência, etc.) que seriam úteis não apenas em técnicas de imageamento, mas também em ensaios, tanto in vitro quanto in vivo, para localização e quantificar as cinases TAM em amostras de tecido, incluindo humanos, e para identificar ligandos da TAM cinase por inibição de um composto marcado. Consequentemente, a presente invenção inclui ensaios de TAM cinase que contêm tais compostos marcados.
[00629] A presente invenção inclui ainda formas cristalinas marcadas isotopicamente ou formas de sal cristalinas da presente invenção. Um composto "isotopicamente" ou "radiomarcado" é uma forma cristalina ou forma de sal cristalina da presente invenção onde um ou mais átomos são repostos ou substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza (isto é, de ocorrência natural). Os radionuclídeos adequados que podem ser incorporados em formas cristalinas ou formas de sal cristalinas da presente invenção incluem, mas não estão limitados a 2H (também escrito como D para deutério), 3H (também escrito como T para trítio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I, e 131I. O radionuclídeo que é incorporado nos presentes compostos radiomarcados dependerá da aplicação específica desse composto radiomarcado. Por exemplo, para marcação e ensaios de competição in vitro de metaloprotease e ensaios de competição, compostos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, ou 35S geralmente serão mais úteis. Para aplicações de radio-imageamento 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br, ou 77Br serão geralmente mais úteis. Em algumas modalidades, as formas cristalinas ou formas de sal cristalinas aqui descritas em que um ou mais hidrogênios é / são substituídos por deutério, tal como hidrogênio ligado a um átomo de carbono. Esses compostos exibem resistência aumentada ao metabolismo e são, portanto, úteis para aumentar a meia- vida de qualquer composto quando administrado a um mamífero, particularmente um humano.
[00630] Entende-se que um "radiomarcado" ou "composto marcado" é um composto que incorporou pelo menos um radionuclídeo. Em algumas modalidades, o radionuclídeo é selecionado do grupo que consiste em 3H, 14C, 125I, 35S e 82Br.
[00631] A presente invenção pode ainda incluir métodos sintéticos para incorporar radioisótopos em formas cristalinas ou formas de sal cristalinas da presente invenção. Os métodos sintéticos para incorporar radioisótopos em compostos orgânicos são bem conhecidos na técnica, e um versado na técnica reconhecerá prontamente os métodos aplicáveis para os compostos da invenção.
[00632] Um composto marcado da invenção pode ser usado em um ensaio de triagem para identificar / avaliar compostos. Por exemplo, um composto recentemente sintetizado ou identificado (isto é, composto de teste) que é rotulado pode ser avaliado quanto à sua capacidade de se ligar a uma TAM monitorando sua variação de concentração ao entrar em contato com as TAM cinases, por meio do rastreamento da marcação. Por exemplo, um composto de teste (marcado) pode ser avaliado quanto à sua capacidade de reduzir a ligação de outro composto que é conhecido por se ligar a uma TAM cinase (isto é, composto padrão). Por conseguinte, a capacidade de um composto de teste para competir com o composto padrão pela ligação à TAM cinase correlaciona-se diretamente com a sua afinidade de ligação. Por outro lado, em alguns outros ensaios de rastreio, o composto padrão é marcado e os compostos de teste não são marcados. Consequentemente, a concentração do composto padrão marcado é monitorizada de modo a avaliar a competição entre o composto padrão e o composto de teste, e a afinidade de ligação relativa do composto de teste é assim averiguada.
[00633] PREPARAÇÕES E EXEMPLOS
[00634] Técnicas Experimentais Gerais
[00635] Experimentos com pasta aquosa: Sais do Composto 1 que foram determinados como tendo solubilidade aquosa inferior a 1 mg / mL foram suspensos em 20 mL de água à temperatura ambiente durante 1 dia. Os sólidos foram então coletados por filtração a vácuo e analisados por XRPD.
[00636] Resfriamento Crash (CC): Soluções concentradas do Composto 1 e vários contra-íons foram preparadas em MeOH à temperatura elevada com agitação. Frascos tampados contendo soluções quentes foram transferidos para o freezer (~ -20 ° C) e resfriados rapidamente. Os sólidos formados foram coletados. Se nenhum sólido estivesse presente, técnicas de cristalização adicionais eram empregadas.
[00637] Precipitação de colisão (CP): Soluções límpidas do Composto 1 e do co-formador foram preparadas em vários solventes a RT. Alíquotas de vários antissolventes foram adicionadas à solução, lentamente, com agitação suave até que os sólidos saíssem da solução. As misturas foram deixadas agitar por um período de tempo especificado. Os sólidos que se formaram foram coletados por filtração de pressão positiva.
[00638] Resfriamento Rápido (FC): Soluções concentradas do Composto 1 e vários contra-íons foram preparadas em acetona ou MeOH à temperatura elevada com agitação. Frascos tampados contendo soluções quentes foram transferidos para a bancada à temperatura ambiente. Os sólidos formados foram coletados. Se nenhum sólido estivesse presente, técnicas de cristalização adicionais eram empregadas.
[00639] Evaporação rápida (FE): Soluções límpidas do Composto 1 e do co-formador foram preparadas em vários solventes. Os frascos foram deixados sem tampa e o solvente evaporado em condições ambientais.
[00640] Pasta de Interconversão: Uma pasta da Forma A do Composto 1 foi preparada adicionando sólidos suficientes a um determinado sistema de solventes em condições ambientais de modo que sólidos não dissolvidos estivessem presentes. A mistura foi então agitada por um longo período de tempo para garantir a saturação. Os sólidos das formas de interesse foram então adicionados a uma alíquota da solução saturada (filtrada através de um filtro de náilon de 0,2 μm) para que os sólidos não dissolvidos estivessem presentes. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante um período de tempo prolongado e os sólidos foram isolados.
[00641] Técnicas de isolamento: Em geral, o isolamento foi feito rapidamente após a remoção de amostras não ambientais de seus respectivos dispositivos de controle de temperatura para minimizar o equilíbrio à temperatura ambiente antes do isolamento dos sólidos.
[00642] Decantação da fase líquida: Alguns dos sólidos isolados das técnicas de cristalização à base de solução foram coletados centrifugando a suspensão (se necessário) e descartando a fase líquida, deixando para trás os sólidos úmidos. Os sólidos foram secos brevemente (por exemplo, secos ao ar ou secos sob nitrogênio), a menos que especificado como "analisado úmido" neste documento.
[00643] Filtração de pressão positiva: os sólidos foram coletados em náilon de 0,2 μm ou filtros de PTFE pressionando uma pasta através de uma seringa e um conjunto de suporte de filtro Swinnex. Em geral, os sólidos foram secos brevemente soprando uma seringa de 20 mL de ar sobre o filtro. Se designado como "analisado úmido" aqui, os sólidos foram deixados úmidos com o licor mãe. Algumas amostras foram adicionalmente secas brevemente sob um fluxo suave de gás nitrogênio antes da análise.
[00644] Filtração a vácuo: Os sólidos foram coletados em filtros de papel ou náilon por filtração a vácuo e secos ao ar nos filtros sob pressão reduzida brevemente antes de serem transferidos para um frasco.
[00645] Cristalização de reação (RC): Uma mistura do Composto 1 e vários co-formadores foram combinados em uma temperatura elevada, pasta de acetona, de modo que a molaridade do co-formador foi 2 vezes maior que o API. A solução foi agitada por um determinado período de tempo. Técnicas de cristalização adicionais foram empregadas quando soluções límpidas foram observadas.
[00646] Teste de estabilidade: Vários sais do Composto 1 foram colocados em frascos abertos dentro de uma câmara de 75% RH (solução saturada de cloreto de sódioa). A câmara RH foi colocada em um forno a 40°C por 15-16 dias. As amostras foram analisadas por PLM e XRPD no final da duração.
[00647] Resfriamento lento (SC): Soluções concentradas do Composto 1 e vários co--formadores foram preparadas em uma variedade de solventes a temperaturas elevadas com agitação. Os frascos foram tampados no bloco de amostra aquecido e a placa quente foi desligada, permitindo que os frascos resfriassem gradualmente até a temperatura ambiente no bloco de frascos aquecido. Soluções claras, após resfriamento à temperatura ambiente, foram posteriormente resfriadas na geladeira (5 a 7 ºC) e / ou no freezer (~ -20 ºC). Se nenhum sólido estivesse presente, técnicas de cristalização adicionais eram empregadas.
[00648] Evaporação lenta: as soluções foram preparadas em vários solventes com agitação e, normalmente, filtradas através de um náilon de 0,2 μm ou filtro de PTFE. Cada solução foi deixada evaporar de um frasco coberto (tal como frouxamente tampado ou coberto com folha de alumínio perfurada) em condições ambientais, a menos que indicado de outra forma. As soluções foram deixadas evaporar até a secura, a menos que designadas como evaporações parciais (sólido presente com uma pequena quantidade de solvente remanescente), caso em que os sólidos foram isolados como aqui descrito.
[00649] Estimativa da Solubilidade: Alíquotas de vários solventes foram adicionadas às quantidades medidas do Composto 1 com agitação (tipicamente sonicação) às temperaturas indicadas até a dissolução completa ser alcançada, conforme avaliado por observação visual. Se a dissolução ocorreu após a adição da primeira alíquota, os valores são relatados como ">." Se a dissolução não ocorreu, os valores são relatados como "<."
[00650] Estimativa de solubilidade aquosa: Alíquotas de água foram adicionadas a quantidades medidas de vários sais do Composto 1 com sonicação.
[00651] Experimentos com lama: Soluções saturadas do Composto 1 e vários co-formadores foram preparadas em uma variedade de solventes e misturas de solventes. As misturas foram agitadas à temperatura ambiente e elevadas durante o período de tempo indicado. Os sólidos foram coletados pela técnica indicada e técnicas de cristalização adicionais foram empregadas quando apropriado.
[00652] Dessolvatação por Forno a Vácuo: Sais do Composto 1 que foram determinados como solvatos por vários métodos analíticos foram submetidos a uma tentativa de dessolvatação. As amostras foram colocadas em um forno a vácuo em temperaturas variando de ambiente a 80°C por um determinado período de tempo. As amostras foram analisadas por XRPD e / ou TGA para determinação do sucesso da dessolvatação.
[00653] Difusão de vapor: Soluções concentradas foram preparadas em vários solventes e, normalmente, filtradas através de um náilon de 0,2 μm ou filtro de PTFE. A solução filtrada foi dispensada em um pequeno frasco, que foi então colocado dentro de um frasco maior contendo antissolvente. O frasco pequeno foi deixado sem tampa e o frasco maior foi tampado para permitir a difusão do vapor. Quaisquer sólidos presentes foram isolados como aqui descrito.
[00654] Estresse por vapor: sólidos selecionados foram transferidos para um pequeno frasco, que foi então colocado dentro de um frasco maior contendo solvente. O frasco pequeno foi deixado destampado e o frasco maior foi tampado para permitir que o estresse por vapor ocorresse na temperatura indicada.
[00655] Co-formador significa uma ou mais bases farmaceuticamente aceitáveis e / ou ácidos farmaceuticamente aceitáveis divulgados neste documento em associação com o Composto 1. Co-formadores exemplificativos, conforme usados aqui, incluem ácido fumárico, HCl e ácido fosfórico.
[00656] Técnicas Instrumentais
[00657] Calorimetria diferencial de varredura (DSC): DSC foi realizada usando um calorímetro de varredura diferencial Mettler-Toledo DSC3+. A calibração da temperatura foi realizada usando adamantano, salicilato de fenil, índio, estanho e zinco. A amostra foi colocada em uma bandeja DSC de alumínio hermeticamente fechada ou aberta, e o peso foi registrado com precisão. Um prato de alumínio pesado configurado como prato de amostra foi colocado no lado de referência da célula. As amostras foram analisadas de -30 a 250 ºC a uma taxa de rampa de 10 ºC / min. Embora os termogramas sejam representados por temperatura de referência (eixo x), os resultados são relatados de acordo com as temperaturas da amostra.
[00658] Sorção dinâmica de vapor (DVS)
[00659] a. VTI: Os dados de sorção de vapor automatizado (VS) foram coletados em um analisador de sorção de vapor VTI SGA-100. NaCl e PVP foram usados como padrões de calibração. As amostras foram secas antes da análise. Os dados de sorção e dessorção foram coletados em uma faixa de 5% a 95% de RH em incrementos de 10% de RH sob uma purga de nitrogênio. O critério de equilíbrio usado para análise foi inferior a 0,0100% de mudança de peso em 5 minutos com um tempo máximo de equilíbrio de 3 horas. Os dados não foram corrigidos quanto ao teor inicial de umidade das amostras.
[00660] b. Intrínseco: Os dados de sorção de vapor automatizado (VS) foram coletados em um instrumento DVS Intrinsic do Sistema de Medição de Superfície. As amostras não foram secas antes da análise. Os dados de sorção e dessorção foram coletados em uma faixa de 5% a 95% de RH em incrementos de 10% de RH sob uma purga de nitrogênio. O critério de equilíbrio usado para análise foi inferior a 0,0100% de mudança de peso em 5 minutos com um tempo máximo de equilíbrio de 3 horas. Os dados não foram corrigidos quanto ao teor inicial de umidade das amostras.
[00661] Microscopia de fase quente (HSM): A microscopia de fase quente foi realizada usando uma fase quente Linkam (FTIR 600) montada em um microscópio Leica DM LP equipado com uma câmera digital colorida SPOT Insight™. As calibrações de temperatura foram realizadas usando padrões de ponto de fusão USP. As amostras foram colocadas em uma tampa de vidro, e um segundo copo de cobertura foi colocado em cima da amostra. À medida que a fase foi aquecida, cada amostra foi observada visualmente usando um objetivo de 20x com polarizadores cruzados e um compensador vermelho de primeira ordem. As imagens foram capturadas usando o software SPOT (v. 4.5.9).
[00662] Microscopia óptica: as amostras foram observadas em um microscópio óptico Motic ou Wolfe com polarizadores cruzados ou em um estereomicroscópio Leica com um compensador vermelho de primeira ordem com polarizadores cruzados.
[00663] Determinação de pKa e logP: a determinação de pKa e logP foi realizada por Pion Inc./Sirius Analytical Instruments Ltd. in East Sussex, United Kingdom.
[00664] Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear de Próton de Solução (1HNMR): a solução do espectro de 1H NMR foram adquiridos por Spectral Data Services de Champaign, IL. As amostras foram preparadas dissolvendo aproximadamente 5-10 mg de amostra em DMSO-d6. Os parâmetros de aquisição de dados são exibidos na primeira página de cada espectro na seção Dados deste relatório.
[00665] Análise termogravimétrica (TGA): as análises termogravimétricas foram realizadas usando um analisador Mettler Toledo TGA/DSC3+. A calibração da temperatura foi realizada usando salicilato de fenil, índio, estanho e zinco. A amostra foi colocada em uma panela de alumínio. A panela aberta foi inserida no forno TG. O forno foi aquecido sob nitrogênio. Cada amostra foi aquecida desde a temperatura ambiente até 350°C, a taxas de aumento de 2, 5 ou 10°C/min. Embora os termogramas sejam representados por temperatura de referência (eixo x), os resultados são relatados de acordo com as temperaturas da amostra.
[00666] Difração de Pó de Raios X (XRPD)
[00667] a. Reflexão: os padrões de XRPD foram coletados com um difratômetro PANalytical X'Pert PRO MPD usando um feixe incidente de radiação Cu Kα produzido usando uma fonte de foco fino longo e um filtro de níquel em temperatura ambiente (298 Kelvin). O difratômetro foi configurado usando a geometria simétrica Bragg-Brentano. Antes da análise, uma amostra de silício (NIST SRM 640e) foi analisada para verificar se a posição observada do pico de Si 111 é consistente com a posição certificada pelo NIST. Uma amostra da amostra foi acondicionada em um poço. Fendas antidifusão (SS) foram utilizadas para minimizar as interferências geradas pelo ar. Fendas solares para os feixes incidentes e difratados foram usadas para minimizar a ampliação da divergência axial. Os padrões de difração foram coletados por meio de um detector sensível à posição de varredura (X'Celerator) localizado a 240 mm da amostra e o software Coletor de Dados v. 2.2b. Os parâmetros de aquisição de dados para cada padrão são exibidos acima da imagem na seção Dados deste relatório, incluindo a fenda de divergência (DS) e o feixe incidente SS.
[00668] b. Transmissão: os padrões de XRPD foram coletados com um difratômetro PANalytical X'Pert PRO MPD usando um feixe incidente de radiação de Cu produzido usando uma fonte Optix longa de foco fino à temperatura ambiente (298 Kelvin). Um espelho multicamada elipticamente graduado foi usada para focar os raios-X de Cu Kα através do exemplar e sobre o detector. Antes da análise, uma amostra de silício (NIST SRM 640e) foi analisada para verificar se a posição observada do pico de Si 111 é consistente com a posição certificada pelo NIST. Um exemplar da amostra foi imprensada entre as camadas de 3 μm de espessura e analisados em geometria de transmissão. Uma obstrução de feixe, extensão anti-difusão curta, ponta de lâmina anti-difusão, foram usadas para minimizar o fundo gerado por ar. Fendas solares para os feixes incidentes e difratados foram usadas para minimizar a ampliação da divergência axial. Os padrões de difração foram coletados por meio de um detector sensível à posição de varredura (X'Celerator) localizado a 240 mm da amostra e o software Coletor de Dados v. 2.2b. Os parâmetros de aquisição de dados para cada padrão são exibidos acima da imagem na seção Dados deste relatório, incluindo a fenda de divergência (DS) antes do espelho.
[00669] Indexação XRPD
[00670] A indexação e o refinamento da estrutura são estudos computacionais. Dentro da figura referenciada para um determinado padrão de XRPD indexado, a concordância entre as posições de pico permitidas, marcadas com barras, e os picos observados indica uma determinação de célula unitária consistente. A indexação bem-sucedida de um padrão indica que a amostra é composta principalmente por uma única fase cristalina, a menos que indicado de outra forma. Grupos de espaço consistentes com o símbolo de extinção atribuído, parâmetros de célula unitária e quantidades derivadas são tabulados.
[00671] Exemplos
[00672] Exemplo Preparativo 1: Síntese do Composto 1
[00673] ETAPA 1: N-(4-Fluorofenil)-N-(4- hidroxifenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (4):
[00674] A uma solução do Composto 2 (10 g, 44,80 mmol, 1 eq.) e Composto 3 (5,87 g, 53,8 mmol, 1,2 eq.) em dimetil acetamida (DMA) (60 mL) foi adicionado 3- (etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (EDCI) (10,31 g, 53,8 mmol, 1,2 eq.). A mistura foi agitada vigorosamente a 20°C até a reação estar completa. A mistura foi vertida em NaHCO3 aquoso (aq) saturado (400 mL) e extraída com EtOAc (4 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso saturado (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro(anidro), e concentradas. Foi obtido o Composto 4 (21 g, em bruto) (50% de pureza). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (br s, 1H), 9,72 (br s, 1H), 7,61 (dd, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,13 (t, 2H), 6,68 (d, 2H), 1,42 (s, 4H); MS (EI) para C17H15FN2O3, encontrado 314,9 (MH+).
[00675] ETAPA 2: Metil 4-[4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropano-carbonil]amino]fenoxi]-7- metoxiquinolina-6-carboxilato (6): Anisol
[00676] Uma mistura do Composto 4 (5,99 g, 9,5 mmol, 1,2 eq.), Composto 5 (2 g, 8,0 mmol, 1,0 eq.), Pd(OAc)2 (89 mg, 397,4 μmol, 0,05 eq.), rac-2-(Di-terc-butilfosfino)-1,1′- binaftil (TrixiePhos, 316,71 mg, 794,7 μmol, 0,1 eq.) e K3PO4 (2,53 g, 11,9 mmol, 1,5 eq.) em anisol (50 mL) foi agitada a 110 C durante 2 horas (h) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (1:1 éter de petróleo:EtOAc para 20:1 EtOAc:MeOH). O Composto 6 foi obtido (2,6 g, rendimento de 61,8%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,38 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,63 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,54- 7,41 (m, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,43 (d, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 1,78-1,72 (m, 2H), 1,69-1,63 (m, 2H) ; MS (EI) para C29H24FN3O6, encontrado 530,0 (MH+).
[00677] ETAPA 3: ácido 4-[4-[[1-[(4- Fluorofenil)ciclopropano-carbonil]amino]fenoxi]-7- metoxiquinolina-6-carboxílico (7)
H H H H
N N N N O O aq NaOH O O
O O F O O F THF/MeOH O 6 HO 7
O N O N
[00678] A uma solução do Composto 6 (1,8 g, 3,4 mmol, 1 eq.) em tetra-hidrofurano (THF) (15 mL) e MeOH (15 mL) foi adicionado NaOH aquoso 2 M (7 mL, 4,1 eq.). A mistura foi agitada a 6-13°C durante 4 horas. A mistura foi ajustada a um pH de aproximadamente 8 com HCl aquoso 1 M e concentrada para remover o solvente. Foi adicionada água (50 mL) e a mistura foi ajustada a um pH de aproximadamente 6 com HCl aquoso 1M. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água (2 x 10 mL) e seco sob vácuo. O Composto 7 foi obtido (1,7 g, 97,0% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,64 (dd, 2H) 7,47 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,45 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C28H22FN3O6, encontrado 516,1 (MH+).
[00679] ETAPA 4: 1-N'-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano- 1,1-dicarboxamida (1)
[00680] Uma solução de Composto 7 (300 mg, 582,0 μmol, 1 eq.), HATU (332 mg, 873,2 μmol, 1,5 eq.) e DIEA (301 mg, 2,3 mmol, 406 μL, 4 eq.) em DMF (10 mL) foi agitada a 6-10°C durante 1 hora. Foi adicionado cloridrato de metanamina (79 mg, 1,2 mmol, 2,0 eq.) e a mistura foi agitada a 6-10°C durante 17 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado resultante purificado por HPLC preparativa (Coluna: Waters Xbridge 150 mm*25 mm*5 μm, gradiente: 33-63% de acetonitrila em 10 mM de NH4HCO3 aquoso, taxa de fluxo: 25 mL/min). O Composto 1 foi obtido (105,4 mg, rendimento de 34,3%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,20 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,42-8,33 (m, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,19-7,11 (m, 2H), 6,46 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,84 (d, 3H) 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C29H25FN4O5, encontrado 529,1 (MH+).
[00681] Exemplo 1: Preparação do Composto 1 do Fumarato da Forma A
[00682] Ácido fumárico (1 eq.) em acetona foi adicionado à base livre do Composto 1 (1 eq.) e a pasta avermelhada resultante foi agitada a cerca de 50 ºC durante 4 dias. A pasta foi então SC para RT e agitada por mais 1 dia para fornecer uma pasta rosa. Os sólidos foram então removidos por filtração de pressão positiva para fornecer uma mistura de Forma A de Fumarato e Forma A de base livre
[00683] Exemplo 2: Preparação da Forma B do Hemifumarato do Composto 1
[00684] Ácido fumárico (2 eq.) em acetona foi adicionado à base livre do Composto 1 (1 eq.) e a pasta avermelhada resultante foi agitada a cerca de 50 ºC durante 6 dias para fornecer uma pasta esbranquiçada resultante. Os sólidos foram então removidos por filtração de pressão positiva da solução quente para fornecer a Forma B do Hemifumarato.
[00685] Exemplo 3: Preparação da Forma A do HCl do Composto 1
[00686] 1 eq. de HCl foi adicionado à base livre do Composto 1 em THF e a pasta avermelhada escura resultante foi agitada a RT durante 3 dias para fornecer uma pasta esbranquiçada espessa resultante. Os sólidos foram então removidos por filtração de pressão positiva para fornecer a Forma A do HCl.
[00687] Exemplo 4: Preparação da Forma B do HCl do Composto 1
[00688] 1 eq. de HCl foi adicionado à base livre do Composto 1 em clorofórmio e a pasta avermelhada resultante foi agitada a cerca de 50 ºC durante 3 dias para fornecer uma pasta rosa pálida resultante. Os sólidos foram então removidos por filtração de pressão positiva para fornecer a Forma B do HCl.
[00689] Exemplo 5: Preparação da Forma C do HCl do Composto 1
[00690] 1 eq. de HCl foi adicionado à base livre do Composto 1 em metanol a uma temperatura de cerca de 60 ºC, resultando em uma pasta amarelada. A solução foi então CC a cerca de -20 ºC e mantida fria por cerca de 2 dias para fornecer uma solução laranja límpida. FE parcial forneceu uma solução vermelha límpida e, em seguida, quatro volumes do antissolvente MTBE foram adicionados e a solução foi agitada durante 1 dia a RT para fornecer a Forma C do HCl do Composto 1 sólido esbranquiçado que foi separado por filtração de pressão positiva.
[00691] Exemplo 6: Preparação da Forma D do HCl do Composto 1
[00692] 2 eq. HCl foi adicionado à base livre do Composto 1 a cerca de 50 ºC e a pasta rosa resultante foi agitada a 50 ºC durante 5 dias. A Forma D do HCl do Composto 1 sólido foi separada por filtração de pressão positiva.
[00693] Exemplo 7: Preparação da Forma A do Composto 1
[00694] A Forma A do Composto 1 é provavelmente a forma cristalina termodinamicamente mais estável da base livre do
Composto 1. Consequentemente, vários procedimentos conduzem à formação dessa forma. Uma lista de alguns dos procedimentos possíveis para obter a Forma A do Composto 1 está listada na Tabela 17. Esta lista na Tabela 17 não pretende ser exclusiva; na verdade, provavelmente existem muitos outros procedimentos que produzirão essa forma.
[00695] Tabela 17: Procedimentos selecionados para a produção da Forma A do Composto 1 Solvente Condições ACN/água 80:20 1) Pasta a 2-8 ºC por 14 d; ou 2) Pasta em temperatura ambiente por 14 d Clorofórmio Pasta a 57 ºC por 2 dias DCM Pasta em temperatura ambiente por 14 dias Acetato de etil Pasta a 76 ºC por 3 dias Etanol 1) Pasta em temperatura ambiente por 14 dias; ou 2) Pasta a 76 ºC por 3 dias Etanol / água 90:10 Pasta em temperatura ambiente por 14 dias Álcool isopropílico 1) Pasta em temperatura ambiente por 14 dias; ou 2) Pasta a 76 ºC por 3 dias Metanol 1) Pasta em temperatura ambiente por 14 dias; 2) Pasta a 57-58 ºC por 4 dias; ou 3) Evaporação rápida Metanol / acetato de etil 3:2 Pasta em temperatura ambiente por 14 dias
Solvente Condições 2,2,2-Trifluoroetanol 1) Evaporação lenta; 2) Evaporação rápida; ou 3) Precipitação repentina usando éter dietílico como antissolvente e, em seguida, suspensão durante 1 dia. Tetra-hidrofurano 1) Pasta em temperatura ambiente por 14 dias; ou 2) Pasta a 57-58 ºC por 4 dias; Tetra-hidrofurano / água Pasta em temperatura 50:50 ambiente por 14 dias
[00696] Exemplo 8: Preparação da Forma B do Composto 1
[00697] O Composto 1 foi dissolvido em AcOH e cristalizado por VD com éter dietílico como o antissolvente.
[00698] Exemplo 9: Preparação da Forma C do Composto 1
[00699] O Composto 1 foi dissolvido em HFIPA e cristalizado por CP com MTBE como o antissolvente.
[00700] Exemplo 10: Preparação da Forma D do Composto 1
[00701] O Composto 1 foi dissolvido em metanol e cristalizado por CC. A mistura foi então suspensa a 2-8 ºC para fornecer a Forma D.
[00702] Exemplo 11: Preparação da Forma E do Composto 1
[00703] Método A: O Composto 1 foi dissolvido em THF e cristalizado por CC.
[00704] Método B: O Composto 1 foi dissolvido em 90:10 THF:Água e precipitado por CP.
[00705] Exemplo 12: Preparação da Forma F do Composto 1
[00706] Método A: O Composto 1 foi dissolvido em clorofórmio e cristalizado por SE.
[00707] Método B: O Composto 1 foi suspenso em clorofórmio.
[00708] Exemplo 13: Preparação da Forma G do Composto 1
[00709] O Composto 1 foi dissolvido em clorofórmio e cristalizado colocando a mistura no congelador.
[00710] Exemplo 14: Preparação da Forma H do Composto 1
[00711] A Forma H foi obtida por VS do Composto Amorfo 1 com DCM.
[00712] Exemplo 15: Preparação da Forma K do Composto 1
[00713] A Forma K do Composto 1 foi feita por dessolvatação da Forma F ou Forma G, que são solvatos de clorofórmio.
[00714] Exemplo 16: Preparação da Forma O do Composto 1
[00715] A Forma O do Composto 1 foi descoberta durante as tentativas de sal com vários contra-íons em sistemas de solventes contendo TFE e é provavelmente um solvato de TFE.
[00716] Exemplo 17: Preparação da Forma A de Fosfato do Composto 1
[00717] 1 equivalente molar de ácido fosfórico foi adicionado a uma pasta do Composto 1 em clorofórmio e, em seguida, a mistura resultante foi suspensa por 3 dias a cerca de ~50 ºC. O produto foi isolado por filtração de pressão positiva.
[00718] Exemplo 18: Preparação da Forma I do Composto 1
[00719] O Composto 1 em uma mistura 90:10 de THF / água foi precipitado com heptano e depois agitado a temperaturas de congelamento durante 7 dias.
[00720] Exemplo 19: Preparação da Forma J do Composto 1
[00721] O Composto 1 foi suspenso em acetona durante 14 dias.
[00722] Exemplo 20: Preparação da Forma L do Composto 1
[00723] O Composto 1 foi empastado em clorofórmio durante 14 dias.
[00724] Exemplo 21: Preparação da Forma M do Composto 1
[00725] Desidratação da Forma E do Composto 1 em um forno a vácuo a ~ 77 ºC por 1 dia.
[00726] Exemplo 22: Preparação da Forma N do Composto 1
[00727] O Composto 1 foi empastado numa mistura 70:30 de TFE / MTBE durante 7 dias à temperatura ambiente.
Outras Modalidades
[00728] A divulgação anterior foi descrita em alguns detalhes a título de ilustração e exemplo, para fins de clareza e compreensão. A invenção foi descrita com referência a várias modalidades e técnicas específicas e preferidas. No entanto, deve ser entendido que muitas variações e modificações podem ser feitas, permanecendo dentro do espírito e escopo da invenção. Será óbvio para aqueles versados na técnica que mudanças e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas. Deve ser entendido que a descrição acima se destina a ser ilustrativa e não restritiva.
[00729] O escopo da invenção deve ser determinado não com referência às reivindicações acima, mas em vez disso deve ser determinado com referência às reivindicações anexas, juntamente com o escopo completo de equivalentes aos quais tais reivindicações têm direito.

Claims (141)

REIVINDICAÇÕES
1. Forma sólida cristalina do Composto 1 , Composto 1 ou hidrato ou solvato do mesmo.
2. Forma sólida cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma sólida cristalina do Composto 1 é caracterizada como Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, Forma H, Forma K, Forma O, ou Forma Q.
3. Forma sólida cristalina, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada como Forma A do Composto 1.
4. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 3, caracterizada pelo fato de que a Forma A do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,20, em que os um ou mais picos são selecionados de 5,48, 9,93, 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 12,25, 12,62, 14,33, 14,67, 15,33, 16,02, 16,51, 16,77, 18,07, 19,09, 19,34, 19,60, 20,00, 20,46, 20,85, 21,45, 21,55, 21,76, 22,16, 22,35, 22,58, 22,87, 23,79, 24,11, 24,29, 24,35, 24,87, 25,42, 25,81, 26,09, 26,72, 27,04, 27,44, 27,77, 27,98, 28,19 e 28,56.
5. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizada pelo fato de que a Forma A do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,20, em que os um ou mais picos são selecionados de 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 14,33, 18,07, 19,09, 20,00, 22,58, 24,87 e 28,19.
6. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizada pelo fato de que a Forma A do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta ± 0,20, em que os picos são 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 14,33, 18,07, 19,09, 20,00, 22,58, 24,87 e 28,19.
7. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, caracterizada pelo fato de que a Forma A do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta ± 0,20, em que os picos são 5,48, 9,93, 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 12,25, 12,62, 14,33, 14,67, 15,33, 16,02, 16,51, 16,77, 18,07, 19,09, 19,34, 19,60, 20,00, 20,46, 20,85, 21,45, 21,55, 21,76, 22,16, 22,35, 22,58, 22,87, 23,79, 24,11, 24,29, 24,35, 24,87, 25,42, 25,81, 26,09, 26,72, 27,04, 27,44, 27,77, 27,98, 28,19 e 28,56.
8. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 7, caracterizada pelo fato de que a Forma A do Composto 1 é caracterizada por uma endotérmica com uma temperatura de início superior a 200 ºC em um termograma DSC.
9. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8, caracterizada pelo fato de que a Forma A do Composto 1 é caracterizada por uma perda de peso a uma temperatura superior a 200 ºC em um termograma TGA.
10. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 9, caracterizada pelo fato de que a Forma A do Composto 1 é caracterizada por um ganho de peso de cerca de 0,8 a cerca de 1,0% em peso, conforme determinado por análise de DVS, quando tomado de um ambiente de umidade relativa de 5% para um ambiente de 95% de umidade relativa.
11. Forma sólida cristalina, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada como Forma B do Composto 1.
12. Forma sólida cristalina, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a Forma B do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 9,58, 10,49, 11,27, 12,10, 13,26, 13,52, 15,15 e 16,69.
13. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 12, caracterizada pelo fato de que a Forma B do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 10,49, 12,10, 13,26 e 13,52.
14. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizada pelo fato de que a Forma B do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 10,49, 12,10, 13,26, e 13,52.
15. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, caracterizada pelo fato de que a Forma B do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 9,58, 10,49, 11,27, 12,10, 13,26, 13,52, 15,15 e 16,69.
16. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 15, caracterizada pelo fato de que a Forma B do Composto 1 é caracterizada por uma primeira perda de peso de ~ 0,3% em peso entre as temperaturas de 38-92 ºC e uma segunda perda de peso de ~ 11,2% em peso entre as temperaturas de 92 - 188 ºC em um termograma TGA.
17. Forma sólida cristalina, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada como Forma C do Composto 1.
18. Forma sólida cristalina, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a Forma C do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 3,89, 7,95, 9,31, 10,54, 12,96, 16,61, 17,64 e 20,47.
19. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 18, caracterizada pelo fato de que a Forma C do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 3,89, 7,95, 9,31 e 17,64.
20. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, caracterizada pelo fato de que a Forma C do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 3,89, 7,95, 9,31, e 17,64.
21. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, caracterizada pelo fato de que a Forma C do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 3,89, 7,95, 9,31, 10,54, 12,96, 16,61, 17,64 e 20,47.
22. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 21, caracterizada pelo fato de que a Forma C do Composto 1 é caracterizada por uma primeira perda de peso de ~ 0,4% em peso entre as temperaturas de 40 - 75 ºC, uma segunda perda de peso de ~ 13,8% em peso entre as temperaturas de 75 - 154 ºC, e uma terceira perda de peso de ~ 1,9% em peso entre as temperaturas de 190 - 220 ºC em um termograma TGA.
23. Forma sólida cristalina, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada como Forma D do Composto 1.
24. Forma sólida cristalina, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que a Forma D do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 5,43, 7,00, 10,21, 18,96, 23,62, 24,99, 26,62, 27,10 e 29,64.
25. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 24, caracterizada pelo fato de que a Forma D do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 5,43, 7,00, 10,21 e 29,64.
26. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25, caracterizada pelo fato de que a Forma D do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 5,43, 7,00, 10,21, e 29,64.
27. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 26, caracterizada pelo fato de que a Forma D do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 5,43, 7,00, 10,21, 18,96, 23,62, 24,99, 26,62, 27,10 e 29,64.
28. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 27, caracterizada pelo fato de que a Forma D do Composto 1 é caracterizada por uma perda de peso de ~ 13,5% em peso entre as temperaturas de 38-130 ºC em um termograma TGA.
29. Forma sólida cristalina, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada como Forma E do Composto 1.
30. Forma sólida cristalina, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que a Forma E do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 6,13, 9,77, 10,37, 13,73, 14,79, 26,37, 29,12 e 29,95.
31. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 30, caracterizada pelo fato de que a Forma E do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 10,37, 14,79, 26,37 e 29,95.
32. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 31, caracterizada pelo fato de que a Forma E do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 10,37, 14,79, 26,37, e 29,95.
33. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 32, caracterizada pelo fato de que a Forma E do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,13, 9,77, 10,37, 13,73, 14,79, 26,37, 29,12 e 29,95.
34. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 33, caracterizada pelo fato de que a Forma E do Composto 1 é caracterizada por uma perda de peso de ~ 8,2% em peso entre as temperaturas de 60-130 ºC em um termograma TGA.
35. Forma sólida cristalina, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada como Forma F do Composto 1.
36. Forma sólida cristalina, de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que a Forma F do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 7,44, 8,56, 13,65, 16,27, 19,25, 25,93, 29,2 e 29,9.
37. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 36, caracterizada pelo fato de que a Forma F do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 7,44, 8,56, 13,65 e 29,9.
38. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 37, caracterizada pelo fato de que a Forma F do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 7,44, 8,56, 13,65, e 29,9.
39. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 38, caracterizada pelo fato de que a Forma F do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 7,44, 8,56, 13,65, 16,27, 19,25, 25,93, 29,2 e 29,9.
40. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 39, caracterizada pelo fato de que a Forma F do Composto 1 é caracterizada por uma primeira perda de peso de ~ 0,1% em peso entre as temperaturas de 38-77 ºC e uma segunda perda de peso de ~ 14,4% em peso entre as temperaturas de 77 - 178 ºC em um termograma TGA.
41. Forma sólida cristalina, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada como Forma G do Composto 1.
42. Forma sólida cristalina, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de que a Forma G do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 6,71, 9,47, 14,40, 17,04, 17,85, 21,10, 30,3 e 30,7.
43. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 42, caracterizada pelo fato de que a Forma G do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 6,71, 9,47, 30,3 e 30,7.
44. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 43, caracterizada pelo fato de que a Forma G do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,71, 9,47, 30,3, e 30,7.
45. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 44, caracterizada pelo fato de que a Forma G do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,71, 9,47, 14,40, 17,04, 17,85, 21,10, 30,3 e 30,7.
46. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 45, caracterizada pelo fato de que a Forma G do Composto 1 é caracterizada por uma perda de peso de ~ 20,8% em peso entre as temperaturas de 40-165 ºC em um termograma TGA.
47. Forma sólida cristalina, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada como Forma H do Composto 1.
48. Forma sólida cristalina, de acordo com a reivindicação 47, caracterizada pelo fato de que a Forma H do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 6,30, 11,42, 11,73, 17,52, 18,01, 18,56, 21,95 e 25,69.
49. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 48, caracterizada pelo fato de que a Forma H do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 6,30, 17,52, 18,56 e 25,69.
50. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 49, caracterizada pelo fato de que a Forma H do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,30, 17,52, 18,56, e 25,69.
51. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 50, caracterizada pelo fato de que a Forma H do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,30, 11,42, 11,73, 17,52, 18,01, 18,56, 21,95 e 25,69.
52. Forma sólida cristalina, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada como Forma K do Composto 1.
53. Forma sólida cristalina, de acordo com a reivindicação 52, caracterizada pelo fato de que a Forma K do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 6,39, 8,10, 11,53, 19,89, 21,11, 22,34, 24,50 e 26,42.
54. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 53, caracterizada pelo fato de que a Forma K do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 6,39, 8,10, 22,34 e 24,50.
55. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 54, caracterizada pelo fato de que a Forma K do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,39, 8,10, 22,34, e 24,50.
56. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 55, caracterizada pelo fato de que a Forma K do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,39, 8,10, 11,53, 19,89, 21,11, 22,34, 24,50 e 26,42.
57. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 56, caracterizada pelo fato de que a Forma K do Composto 1 é caracterizada por uma endotérmica com um início a uma temperatura de cerca de 226 ºC em um termograma DSC.
58. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 57, caracterizada pelo fato de que a Forma K do Composto 1 é caracterizada por uma perda de peso de ~ 0,2% em peso entre as temperaturas de 40 - 180 ºC em um termograma TGA.
59. Forma sólida cristalina, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada como Forma O do Composto 1.
60. Forma sólida cristalina, de acordo com a reivindicação 59, caracterizada pelo fato de que a Forma O do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 6,10, 9,01, 14,92, 17,14, 17,58, 23,96, 25,62 e 27,96.
61. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 60, caracterizada pelo fato de que a Forma O do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 6,10, 14,92, 17,14 e 23,96.
62. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 61, caracterizada pelo fato de que a Forma O do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,10, 14,92, 17,14, e 23,96.
63. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 62, caracterizada pelo fato de que a Forma O do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,10, 9,01, 14,92, 17,14, 17,58, 23,96, 25,62 e 27,96.
64. Forma sólida cristalina, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada como Forma Q do Composto 1.
65. Forma sólida cristalina, de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que a Forma Q do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 6,11, 8,61, 9,06, 9,74, 15,69, 16,07, 20,04 e 24,01.
66. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 65, caracterizada pelo fato de que a Forma Q do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 8,61, 9,74, 16,07 e 20,04.
67. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 66, caracterizada pelo fato de que a Forma Q do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 8,61, 9,74, 16,07, e 20,04.
68. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 67, caracterizada pelo fato de que a Forma Q do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,11, 8,61, 9,06, 9,74, 15,69, 16,07, 20,04 e 24,01.
69. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 68, caracterizada pelo fato de que a Forma Q do Composto 1 é caracterizada por uma endotérmica com um início a uma temperatura de cerca de 194-195 ºC em um termograma DSC.
70. Forma sólida cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 69, caracterizada pelo fato de que a Forma Q do Composto 1 é caracterizada por uma perda de peso de ~ 11-12% em peso entre as temperaturas de 120-160 ºC em um termograma TGA.
71. Sal de ácido clorídrico cristalino do Composto 1, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura , Sal de HCl do Composto 1 ou hidrato ou solvato do mesmo.
72. Sal de ácido clorídrico cristalino, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de que é como Forma A de HCl do Composto 1, Forma B de HCl do Composto 1, Forma C de HCl do Composto 1 ou Forma D de HCl do Composto 1.
73. Forma de sal de ácido clorídrico cristalino, de acordo com a reivindicação 72, caracterizada pelo fato de que o Forma A de HCl do Composto 1 é caracterizado por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 5,19, 13,49, 13,69, 13,89, 14,84, 15,12, 16,34, 16,68, 17,47, 18,49, 20,31, 23,18, 24,39, 25,87, 26,34, 27,06, 28,07, 28,4 e 30,0.
74. Forma cristalina de sal de ácido clorídrico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 72-73, caracterizada pelo fato de que a Forma A de HCl do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 13,49, 17,47, 18,49 e 30,0.
75. Forma cristalina de sal de ácido clorídrico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 72-74, caracterizada pelo fato de que a Forma A de HCl do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 13,49, 17,47, 18,49 e 30,0.
76. Forma cristalina de sal de ácido clorídrico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 72-75, caracterizada pelo fato de que a Forma A de HCl do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 5,19, 13,49, 13,69, 13,89, 14,84, 15,12, 16,34, 16,68, 17,47, 18,49, 20,31, 23,18, 24,39, 25,87, 26,34, 27,06, 28,07, 28,4 e 30,0.
77. Forma cristalina de sal de ácido clorídrico, de acordo com a reivindicação 71 ou 72, caracterizada como Forma B de HCl do Composto 1.
78. Forma cristalina de sal de ácido clorídrico, de acordo com a reivindicação 77, caracterizada pelo fato de que a Forma B de HCl do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 9,72, 15,89, 16,63, 17,37, 18,32, 19,51, 21,04, 21,30, 21,81, 23,40, 24,76, 26,20 e 27,71.
79. Forma cristalina de sal de ácido clorídrico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a 78, caracterizada pelo fato de que a Forma B de HCl do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 9,72, 17,37, 18,32 e 19,51.
80. Forma cristalina de sal de ácido clorídrico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a 79, caracterizada pelo fato de que a Forma B de HCl do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 9,72, 17,37, 18,32 e 19,51.
81. Forma cristalina de sal de ácido clorídrico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a 80, caracterizada pelo fato de que a Forma B de HCl do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 9,72, 15,89, 16,63, 17,37, 18,32, 19,51, 21,04, 21,30, 21,81, 23,40, 24,76, 26,20 e 27,71.
82. Forma cristalina de sal de ácido clorídrico, de acordo com a reivindicação 71 ou 72, caracterizada como Forma C de HCl do Composto 1.
83. Forma cristalina de sal de ácido clorídrico, de acordo com a reivindicação 82, caracterizada pelo fato de que a Forma C de HCl do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 2,5, 3,0, 4,3, 6,2, 7,3, 7,8 e 29,5.
84. Forma cristalina de sal de ácido clorídrico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 82 a 83, caracterizada pelo fato de que a Forma C de HCl do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 2,5, 3,0, 4,3, 11,6, 17,1, 19,0, 20,5, 26,8 e 29,5.
85. Forma cristalina de sal de ácido clorídrico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 82 a 84, caracterizada pelo fato de que a Forma C de HCl do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 2,5, 3,0, 4,3, 6,2, 7,3, 7,8 e 29,5.
86. Forma cristalina de sal de ácido clorídrico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 82 a 85, caracterizada pelo fato de que a Forma C de HCl do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 2,5, 3,0, 4,3, 6,2, 7,3, 7,8, 8,8, 11,6, 17,1, 19,0, 20,5, 26,8 e 29,5.
87. Forma cristalina de sal de ácido clorídrico, de acordo com a reivindicação 71 ou 72, caracterizada como Forma D de HCl do Composto 1.
88. Forma de sal de ácido clorídrico cristalino, de acordo com a reivindicação 87, caracterizada pelo fato de que a Forma D de HCl do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 3,47, 5,27, 6,93, 8,21, 8,97, 9,86, 10,16, 10,44, 10,69, 11,28, 12,26, 12,75, 13,27, 13,92, 14,23, 14,54, 14,95, 15,44, 15,58, 15,80, 16,08, 16,25, 17,84, 18,44, 18,65, 19,34, 19,75, 20,13, 20,93, 21,29, 22,05, 22,69, 22,90, 23,69, 24,15, 24,39, 24,60, 24,91, 25,16, 26,27, 27,03, 27,61 e 28,37.
89. Forma cristalina de sal de ácido clorídrico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 88, caracterizada pelo fato de que a Forma D de HCl do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 3,47, 5,27, 10,16, 10,69, 12,26, 14,54, 14,95, 17,84, 20,93, 21,29, 22,05, 22,69, 22,90, 23,69, 24,91 e 25,16.
90. Forma cristalina de sal de ácido clorídrico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 89, caracterizada pelo fato de que a Forma D de HCl do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ±
0,2, em que os picos são 3,47, 5,27, 10,16, 10,69, 12,26, 14,54, 14,95, 17,84, 20,93, 21,29, 22,05, 22,69, 22,90, 23,69, 24,91 e 25,16.
91. Forma cristalina de sal de ácido clorídrico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 90, caracterizada pelo fato de que a Forma D de HCl do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 3,47, 5,27, 6,93, 8,21, 8,97, 9,86, 10,16, 10,44, 10,69, 11,28, 12,26, 12,75, 13,27, 13,92, 14,23, 14,54, 14,95, 15,44, 15,58, 15,80, 16,08, 16,25, 17,84, 18,44, 18,65, 19,34, 19,75, 20,13, 20,93, 21,29, 22,05, 22,69, 22,90, 23,69, 24,15, 24,39, 24,60, 24,91, 25,16, 26,27, 27,03, 27,61 e 28,37.
92. Sal de ácido fumárico cristalino do Composto 1, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura , Hemifumarato do Composto 1 ou hidrato ou solvato do mesmo.
93. Sal de ácido fumárico cristalino, de acordo com a reivindicação 92, caracterizado pelo fato de que é a Forma B do hemifumarato do Composto 1.
94. Forma B do Hemifumarato do Composto 1, de acordo com a reivindicação 93, caracterizada pelo fato de que um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 7,55, 9,08, 10,81, 13,24, 15,89, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 18,24, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 26,34, 27,05 e 27,88.
95. Forma B do hemifumarato do Composto 1, de acordo com qualquer uma das reivindicações 93-94, caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 9,08, 10,81, 16,95, 17,44, 22,29, 22,48, 23,82, 24,37, 26,34 e 27,05.
96. Forma B do Hemifumarato do Composto 1, de acordo com qualquer uma das reivindicações 93-95, caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 9,08, 10,81, 16,95, 17,44, 22,29, 22,48, 23,82, 24,37, 26,34 e 27,05.
97. Forma B do Hemifumarato do Composto 1, de acordo com qualquer uma das reivindicações 93-96, caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 7,55, 9,08, 10,81, 13,24, 15,89, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 18,24, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 26,34, 27,05 e 27,88.
98. Forma B do Hemifumarato do Composto 1, de acordo com qualquer uma das reivindicações 93-97, caracterizada por uma endotérmica com uma temperatura de início de cerca de 226 ºC em um termograma DSC.
99. Forma B do Hemifumarato do Composto 1, de acordo com qualquer uma das reivindicações 93-98, caracterizada por perda de peso insignificante sob uma temperatura de cerca de 220 ºC em um termograma TGA.
100. Forma B do Hemifumarato do Composto 1, de acordo com qualquer uma das reivindicações 93-99, caracterizada por um aumento no peso de cerca de 0,2% em peso, conforme medido por DVS, em um ambiente que é tomado de 5% de umidade relativa a 95% de umidade relativa.
101. Sal de ácido fosfórico cristalino do Composto 1, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura
, Forma A de Fosfato do Composto 1 ou hidrato ou solvato do mesmo.
102. Sal de ácido fosfórico cristalino, de acordo com a reivindicação 101, caracterizado pelo fato de que é a Forma A de fosfato do Composto 1.
103. Forma de sal de ácido fosfórico cristalino, de acordo com a reivindicação 102, caracterizada pelo fato de que a Forma A de Fosfato do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 6,3, 6,8, 10,5, 12,7, 13,8, 16,1, 17,3, 18,1, 18,8, 19,4, 20,3, 20,9, 21,2, 22,1, 23,2, 24,7, 27,4, 27,8 e 28,5.
104. Forma cristalina de sal de ácido fosfórico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 102 a 103, caracterizada pelo fato de que a Forma A de Fosfato do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 6,3, 6,8, 13,8, 16,1, 19,4, 20,3, 23,2 e 24,7.
105. Forma cristalina de sal de ácido fosfórico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 102 a 104, caracterizada pelo fato de que a Forma A de Fosfato do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,3, 6,8, 13,8, 16,1, 19,4, 20,3, 23,2 e 24,7.
106. Forma de sal de ácido fosfórico cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 102 a 105, caracterizada pelo fato de que a Forma A do Fosfato do Composto 1 é caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta,
± 0,2, em que os picos são 6,3, 6,8, 10,5, 12,7, 13,8, 16,1, 17,3, 18,1, 18,8, 19,4, 20,3, 20,9, 21,2, 22,1, 23,2, 24,7, 27,4, 27,8 e 28,5.
107. Forma sólida cristalina do Composto 1
H H
N N
O O
O O F
N
H O N , Composto 1 ou hidrato ou solvato do mesmo, caracterizada por pelo menos um dos seguintes: (i) um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,20, em que os um ou mais picos são selecionados de 5,48, 9,93, 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 12,25, 12,62, 14,33, 14,67, 15,33, 16,02, 16,51, 16,77, 18,07, 19,09, 19,34, 19,60, 20,00, 20,46, 20,85, 21,45, 21,55, 21,76, 22,16, 22,35, 22,58, 22,87, 23,79, 24,11, 24,29, 24,35, 24,87, 25,42, 25,81, 26,09, 26,72, 27,04, 27,44, 27,77, 27,98, 28,19 e 28,56; (ii) uma endotérmica com uma temperatura inicial superior a 200 ºC em um termograma DSC; (iii) uma perda de peso a uma temperatura superior a 200 ºC em um termograma TGA; (iv) um ganho de peso de cerca de 0,8 a cerca de 1,0% em peso, conforme determinado pela análise DVS, quando tomado de um ambiente de 5% de umidade relativa para um ambiente de 95% de umidade relativa; e (v) um espectro 1H NMR substancialmente idêntico à Figura 55.
108. Forma sólida cristalina, de acordo com a reivindicação 107, caracterizada pelo fato de que possui a Forma A.
109. Forma A do Composto 1, de acordo com a reivindicação 108, caracterizada pelo fato de que um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,20, em que os um ou mais picos são selecionados de 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 14,33, 18,07, 19,09, 20,00, 22,58, 24,87 e 28,19.
110. Forma A do Composto 1, de acordo com a reivindicação 107, caracterizada pelo fato de que todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta ± 0,20, em que os picos são 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 14,33, 18,07, 19,09, 20,00, 22,58, 24,87 e 28,19.
111. Forma A do Composto 1, de acordo com a reivindicação 107, caracterizada pelo fato de que todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta ± 0,20, em que os picos são 5,48, 9,93, 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 12,25, 12,62, 14,33, 14,67, 15,33, 16,02, 16,51, 16,77, 18,07, 19,09, 19,34, 19,60, 20,00, 20,46, 20,85, 21,45, 21,55, 21,76, 22,16, 22,35, 22,58, 22,87, 23,79, 24,11, 24,29, 24,35, 24,87, 25,42, 25,81, 26,09, 26,72, 27,04, 27,44, 27,77, 27,98, 28,19 e 28,56.
112. Forma A do Composto 1, de acordo com qualquer uma das reivindicações 107 a 110, caracterizada como Composto 1 Forma A por pelo menos dois de (i), (ii), (iii) e (iv).
113. Forma A do Composto 1, de acordo com qualquer uma das reivindicações 107 a 111, caracterizada como Forma A do Composto 1 por pelo menos três de (i), (ii), (iii) e (iv).
114. Forma A do Composto 1, de acordo com qualquer uma das reivindicações 107 a 112, caracterizada como Composto 1 Forma A por todos de (i), (ii), (iii) e (iv).
115. Forma sólida cristalina do Composto 1
H H
N N
O O
O O F
N
H O N , Composto 1 ou hidrato ou solvato do mesmo, caracterizada por pelo menos um dos seguintes:
(i) um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,20, em que os um ou mais picos são selecionados de 6,39, 8,10, 11,53, 19,89, 21,11, 22,34, 24,50 e 26,42; (ii) uma endotérmica com início a uma temperatura de cerca de 226 ºC em um termograma DSC; (iii) uma perda de peso de ~ 0,2% em peso entre as temperaturas de 40 - 180 ºC em um termograma TGA; e (iv) um espectro 1H NMR substancialmente idêntico à Figura 56.
116. Forma sólida cristalina, de acordo com a reivindicação 115, caracterizada pelo fato de que possui a Forma K.
117. Forma K do Composto 1, de acordo com a reivindicação 116, caracterizada pelo fato de que um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 6,39, 8,10, 22,34 e 24,50.
118. Forma K do Composto 1, de acordo com a reivindicação 114, caracterizada pelo fato de que todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,39, 8,10, 22,34 e 24,50.
119. Forma K do Composto 1, de acordo com a reivindicação 114, caracterizada pelo fato de que todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,39, 8,10, 11,53, 19,89, 21,11, 22,34, 24,50 e 26,42.
120. Forma K do Composto 1, de acordo com qualquer uma das reivindicações 114 a 117, caracterizada como Forma K do Composto 1 por pelo menos dois de (i), (ii) e (iii).
121. Forma K do Composto 1, de acordo com qualquer uma das reivindicações 114 a 118, caracterizada como Forma K do Composto 1 por todas as (i), (ii) e (iii).
122. Forma sólida cristalina do Composto 1
H H
N N
O O
O O F
N
H O N , Composto 1 ou hidrato ou solvato do mesmo, caracterizada por pelo menos um dos seguintes: (i) um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,20, em que os um ou mais picos são selecionados de 6,11, 8,61, 9,06, 9,74, 15,69, 16,07, 20,04 e 24,01; (ii) uma endotérmica com início a uma temperatura de cerca de 194-195 ºC em um termograma DSC; e (iii) uma perda de peso de ~ 11-12% em peso entre as temperaturas de 120 - 160 ºC em um termograma TGA.
123. Forma sólida cristalina, de acordo com a reivindicação 122, caracterizada pelo fato de que possui a Forma Q.
124. Forma Q do Composto 1, de acordo com a reivindicação 123, caracterizada pelo fato de que um ou mais picos em um padrão XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 8,61, 9,74, 16,07 e 20,04.
125. Forma Q do Composto 1, de acordo com a reivindicação 120, caracterizada pelo fato de que todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 8,61, 9,74, 16,07 e 20,04.
126. Forma Q do Composto 1, de acordo com a reivindicação 120, caracterizada pelo fato de que todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 6,11, 8,61, 9,06, 9,74, 15,69, 16,07, 20,04 e 24,01.
127. Forma Q do Composto 1, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 123, caracterizada como Forma Q do Composto 1 por pelo menos dois de (i), (ii) e (iii).
128. Forma Q do Composto 1, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 124, caracterizada como Forma Q do Composto 1 por todas as (i), (ii) e (iii).
129. Forma sólida cristalina do Composto 1
H H
N N
O O
O O F
N
H O N , Composto 1 ou hidrato ou solvato do mesmo, caracterizada por pelo menos um dos seguintes: (i) um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 7,55, 9,08, 10,81, 13,24, 15,89, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 18,24, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 26,34, 27,05 e 27,88; (ii) uma endotérmica com temperatura de início de cerca de 226 ºC em um termograma DSC; (iii) perda de peso insignificante sob uma temperatura de cerca de 220 ºC em um termograma TGA; (iv) um aumento no peso de cerca de 0,2% em peso, conforme medido por DVS, em um ambiente que é tomado de 5% de umidade relativa a 95% de umidade relativa; e (v) um espectro de 1H NMR substancialmente idêntico à Figura 54.
130. Forma sólida cristalina, de acordo com a reivindicação 129, caracterizada pelo fato de que possui a Forma B.
131. Forma B do Hemifumarato do Composto 1, de acordo com a reivindicação 130, caracterizada por um ou mais picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os um ou mais picos são selecionados de 9,08, 10,81, 16,95, 17,44, 22,29, 22,48, 23,82, 24,37, 26,34 e 27,05.
132. Forma B do Hemifumarato do Composto 1, de acordo com a reivindicação 126, caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 9,08, 10,81, 16,95, 17,44, 22,29, 22,48, 23,82, 24,37, 26,34 e 27,05.
133. Forma B do Hemifumarato do Composto 1, de acordo com a reivindicação 126, caracterizada por todos os seguintes picos em um padrão de XRPD em uma escala 2 Teta, ± 0,2, em que os picos são 7,55, 9,08, 10,81, 13,24, 15,89, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 18,24, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 26,34, 27,05 e 27,88.
134. Forma B do Hemifumarato do Composto 1, de acordo com qualquer uma das reivindicações 126-129, caracterizada como Forma B do Hemifumarato do Composto 1 por pelo menos dois de (i), (ii), (iii) e (iv).
135. Forma B do Hemifumarato do Composto 1, de acordo com qualquer uma das reivindicações 126-130, caracterizada como Forma B do Hemifumarato do Composto 1 por pelo menos três de (i), (ii), (iii) e (iv).
136. Forma B do Hemifumarato do Composto 1, de acordo com qualquer uma das reivindicações 126-131, caracterizada como Forma B do Hemifumarato do Composto 1 por todos de (i), (ii), (iii) e (iv).
137. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma forma cristalina ou uma forma de sal cristalina como definida em qualquer uma das reivindicações 1-136, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
138. Método de tratamento de uma doença, distúrbio ou síndrome mediado pelo menos em parte pela modulação da atividade in vivo de uma proteína cinase, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma forma cristalina ou uma forma de sal cristalina como definida em qualquer uma das reivindicações 1-136, ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 137.
139. Método, de acordo com a reivindicação 138, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou síndrome mediada pelo menos em parte pela modulação da atividade in vivo de uma proteína cinase é câncer.
140. Método para inibir uma proteína cinase, o método caracterizado pelo fato de que compreende contatar a proteína cinase com uma forma cristalina ou uma forma de sal cristalina como definida em qualquer uma das reivindicações 1-136, ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 137.
141. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 138 a 140, caracterizado pelo fato de que a proteína cinase é Axl, Mer, c-Met, KDR ou uma combinação dos mesmos.
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