KR20200124678A - 키나제-의존성 장애의 치료용 화합물 - Google Patents

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Abstract

화학식 I'의 화합물이 여기서 개시된다.
Figure pct00355
(I')
화학식 I'의 화합물은 상기한세포 활성변화에 관한 키나제 수용체, 특히 Axl 및 Mer 신호 전달 경로를 억제, 조절 및/또는 조절하고 이들 화합물을 함유하는 조성물, 및 키나제-의존성 질환 및 병태를 치료하기 위해 이를 사용하는 방법. 본발명은 또한 상기한 화합물 제조 방법, 및 이들 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다.

Description

키나제-의존성 장애의 치료용 화합물
발명의 분야
본 발명은 증식, 분화, 프로그램된 세포 사멸, 이동 및 화학 침습과 같은 세포 활성을 조절하기 위한 단백질 키나아제 효소 활성을 조절하기 위한 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 Axl 및 Mer 수용체 티로신 키나제를 억제, 조절 및/또는 조절하는 화합물, 이들 화합물을 함유하는 조성물, 이들을 사용하여 키나제-의존성 질환 및 상태를 치료하는 방법, 화합물의 합성, 및 약학적 목적에 화합물을 제형화하는 방법에 관한 것이다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 1월 26일에 출원된 미국 가출원 제62/622,626호 및 2018년 1월 26일에 출원된 미국 가출원 제62/622,629호를 우선권으로 주장하며, 이들은 그 전체가 참고로서 본원에 포함된다.
발명의 배경
인간 Axl은 Mer을 포함하는 수용체 티로신 키나제의 TAM 서브 패밀리에 속한다. TAM 키나제는 2 개의 면역글로불린-유사 도메인 및 2 개의 피브로넥틴 유형 III 도메인으로 구성된 세포 외 리간드 결합 도메인을 특징으로 한다. Axl은 다수의 종양 세포 유형에서 과발현되고, 만성 골수성 백혈병 환자로부터 초기에 클로닝되었다. 과발현될 때, Axl은 형질 전환 가능성을 나타낸다. Axl 신호 전달은 증식성 및 항-아폽토시스 신호 전달 경로의 활성화를 통해 종양 성장을 유발하는 것으로 여겨진다. Axl는 폐암, 골수성 백혈병, 자궁암, 난소암, 신경 교종, 흑색종, 갑상선암, 신장 세포 암종, 골육종, 위암, 전립선 암 및 유방암과 같은 암과 관련되어 있다. Axl의 과발현은 지시된 암 환자의 예후가 나쁜 것을 유발한다.
Axl과 같은 Mer의 활성화는 종양 성장 및 활성화를 유발하는 다운 스트림 신호 전달 경로를 전달한다. Mer은 가용성 단백질 Gas-6과 같은 리간드에 결합한다. Mer에 대한 Gas-6 결합은 세포 내 도메인에서 Mer의자가 인산화를 유도하여 하류 신호 활성화를 초래한다. 암 세포에서 Mer의 과발현은 전이를 증가시키며, 대부분은 미끼 수용체로서 가용성 Mer 세포 외 도메인 단백질의 생성에 의해 가능하다. 종양 세포는 용해성 형태의 세포 외 Mer 수용체를 분비하고, 내피 세포에서 Mer을 활성화시키는 가용성 Gas-6 리간드의 능력을 감소시켜 암 진행을 초래한다. 따라서, 선택된 암의 치료를 위해 Axl 및 Mer과 같은 TAM 수용체 티로신 키나제를 억제하는 화합물이 필요하다.
따라서, 선택된 암의 치료를 위해 Axl 및 Mer과 같은 TAM 수용체 티로신 키나제를 억제하는 화합물이 필요하다.
발명의 요약
한 양상에서, 본발명은 화학식 I', 화학식 I, 또는 화학식 II에 따르는 키나제 활성을 조절하기 위한 화합물을 포함한다.
한 양상에서, 본발명은 화학식 I'의 화합물:
Figure pct00001
(I')
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 여기서:
X는 N 또는 CH;
Y는 O, S, SO, SO2, NH, 및 -N(C1-6 알킬)-로부터 선택되고;
(i) 링 A는
Figure pct00002
;
R16는 (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; -CN; -NHOH, -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)NRaRa; C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -S(O)NRaRa; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; 그리고 S(O)2NRaRa로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 그리고
R17는 -H; 할로; (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; -NRaC(O)Ra; -NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; -S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; 그리고 -S(O)2NRaRa로부터 선택되고; 여기서 R16 또는 R17의 (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환되고, 단 R16 또는 R17가 5-원 헤테로아릴 또는 5-7 원 헤테로시클로알킬일 때, 5-원 헤테로아릴 또는 5-7 원 헤테로시클로알킬은 링 질소 원자를 통해 융합된 페닐 링 모이어티에 연결되지 않고; 또는
R16는 -H; 할로; (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; -NRaC(O)Ra; -NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; -S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; 그리고 -S(O)2NRaRa로부터 선택되고; 여기서 R16의 (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환되고; 그리고
R17는 (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; -CN; -NHOH, -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)NRaRa; C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -S(O)NRaRa; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; 그리고 S(O)2NRaRa로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 R16 또는 R17가 5-원 헤테로아릴 또는 5-7 원 헤테로시클로알킬일 때, 5-원 헤테로아릴 또는 5-7 원 헤테로시클로알킬은 링 질소 원자를 통해 융합된 페닐 링 모이어티에 연결되지 않고; 또는
R16 및 R17는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 융합된 C3-7 시클로알킬 링 또는 융합된 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 링을 형성하고; 여기서 융합된 C3-7 시클로알킬 링 및 융합된 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 링은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환되고; 또는
(ii) 링 A는
Figure pct00003
;
Figure pct00004
, 또는
Figure pct00005
R18 및 R19는 각각 -H; 할로; (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; -NRaC(O)Ra; -NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; -S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; 그리고 -S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R18 또는 R19의 (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환되고; 또는
R18 및 R19는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 융합된 C3-7 시클로알킬 링 또는 융합된 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 링을 형성하고; 여기서 융합된 C3-7 시클로알킬 링 및 융합된 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 링은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환되고;
R10 및 R11는 각각 -H; 할로; (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; -NRaC(O)Ra; -NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; -S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; 그리고 S(O)2NRaRa로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R1 또는 R2의 (C1-C6) 알킬; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R13는 -H; 할로; -OH; -CN; 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 알콕시; (C1-C6) 할로알콕시; -NH2; --NH(C1-C6)알킬; -N(C1-C6 알킬)2; 그리고 (C3-C6) 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3의 (C1-C6) 알콕시; -NH(C1-C6)알킬; -N(C1-C6 알킬)2; 그리고 (C3-C6) 시클로알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rg 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R14는 할로; -OH; -NH2; -CN; (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 알콕시; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; -COOH; -NH(C1-C6)알킬; -N(C1-C6 알킬)2; 페닐; 페닐-(C1-C2) 알킬렌; (C3-C6) 시클로알킬; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬; (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; 5- 내지 6-원 헤테로아릴; (5- 내지 6-원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 -ORe로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R14의 (C1-C6) 알킬; 페닐; 페닐-(C1-C2) 알킬렌; (C3-C6) 시클로알킬; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬; (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; 5- 내지 6-원 헤테로아릴; 그리고 (5- 내지 6-원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rg 치환체로 임의로 치환되고;
R15는 H;
각각의 R12는 -H; 할로; -OH; -COORe; -CONReRe; -CN; -NH2; -NH((C1-C6) 알킬); -N((C1-C6) 알킬)2; (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 알콕시; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; -CONRaRa; -NRaCORa; -NRaCONRaRa; -SO2Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; (C3-C6) 시클로알킬; 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬; 페닐; 5- 또는 6-원 헤테로아릴; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; 페닐-(C1-C2) 알킬렌; 그리고 (5- 또는 6-원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R12의 (C1-C6) 알킬; (C3-C6) 시클로알킬; 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬; 페닐; 5- 또는 6-원 헤테로아릴; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; 페닐-(C1-C2) 알킬렌; 그리고 (5- 또는 6-원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 -H; -CN; (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ra의 (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rd 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 할로; (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-10 원 헤테로아릴; 4-10 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-10 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-10 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; -CN; -OH; -NH2; -NO2; -NHORc; -ORc; -SRc; -C(O)Rc; -C(O)NRcRc; -C(O)ORc; -C(O)NRcS(O)2Rc; -OC(O)Rc; -OC(O)NRcRc; -C(=NOH)Rc; -C(=NOH)NRc; -C(=NCN)NRcRc; -NRcC(=NCN)NRcRc; -C(=NRc)NRcRc; -NRcC(=NRc)NRcRc; -NHRc; -NRcRc; -NRcC(O)Rc; -NRcC(=NRc)Rc; -NRcC(O)ORc; -NRcC(O)NRcRc; -NRcS(O)Rc; -NRcS(O)2Rc; -NRcS(O)2NRcRc; -S(O)Rc; -S(O)NRcRc; -S(O)2Rc; -S(O)2NRcC(O)Rc; -Si(Rc)3; -P(O)RcRc; -P(O)(ORc)(ORc); -B(OH)2; -B(ORc)2; 그리고 -S(O)2NRcRc로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Rb의 (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-10 원 헤테로아릴; 4-10 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알키-(C1-C4) 알킬렌-; (5-10 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-10 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rd 치환체로 추가로 임의로 치환되고;
각각의 Rc는 -H; (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-10 원 헤테로아릴; 4-10 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-10 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-10 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Rc의 (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-10 원 헤테로아릴; 4-10 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-10 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-10 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Rd는 (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; 할로; (C6-C10) 아릴; 5-10 원 헤테로아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 4-10 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-10 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-10 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; -CN; -NH2; -NHORe; -ORe; -SRe; -C(O)Re; -C(O)NReRe; -C(O)ORe; -OC(O)Re; -OC(O)NReRe; -NHRe; -NReRe; -NReC(O)Re; -NReC(O)NReRe; -NReC(O)ORe; -C(=NRe)NReRe; -NReC(=NRe)NReRe; -NReC(=NOH)NReRe; -NReC(=NCN)NReRe; -S(O)Re; -S(O)NReRe; -S(O)2Re; -NReS(O)2Re; -NReS(O)2NReRe; 그리고 -S(O)2NReRe로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Rd의 (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; (C6-C10) 아릴; 5-10 원 헤테로아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 4-10 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-10 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-10 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Re는 -H; (C1-C6) 알킬; (C3-C6) 시클로알킬; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (C6-C10) 아릴; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; 5- 또는 6-원 헤테로아릴; (5- 또는 6-원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 4-7-원 헤테로시클로알킬; (4-7-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C2-C4) 알케닐; 그리고 (C2-C4) 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Re의 (C1-C4) 알킬; (C3-C6) 시클로알킬; (C6-C10) 아릴; 5 또는 6-원 헤테로아릴; 4-7-원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (5- 또는 6-원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-7-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; (C2-C4) 알케닐; 그리고 (C2-C4) 알키닐은 각각 1, 2, 또는 3 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
또는 임의의 두 개의 Ra 치환체는 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
또는 임의의 두 개의 Rc 치환체는 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
또는 임의의 두 개의 Re 치환체는 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Rf는 할로, -OH, -CN, -COOH, -NH2, -NH-(C1-C6) 알킬, -N((C1-C6) 알키)2, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 알킬티오, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로시클로알킬, 및 (C3-C6) 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rf의 (C1-C6) 알킬, 페닐, (C3-C6) 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, -OH, -CN, -COOH, -NH2, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알킬, (C1-C4) 할로알콕시, 페닐, (C3-C10) 시클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-6 원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rg는 할로, -OH, -CN, -COOH, -COO-(C1-C4) 알킬, -NH2, -NH-(C1-C6) 알킬, -N((C1-C6) 알키)2, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 알킬티오, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로시클로알킬, 및 (C3-C6) 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
화학식 A 내 퀴놀린 모이어티 상 링 질소 원자는 임의로 산화되고;
아래첨자 n은 1, 2, 3, 또는 4의 정수;
아래첨자 m은 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수; 그리고
아래첨자 p은 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수;
단 X는 C-H일 때, 링 A는
Figure pct00006
,
Figure pct00007
, 또는
Figure pct00008
이다.
하나의 구체예에서, 화학식 I'의 화합물은 화학식 I의 화합물이고:
Figure pct00009
I
여기서:
X는 N 및 C-H로부터 선택되고;
Y은 O, S, SO, SO2, NH, 또는 N-(C1-C6 알킬);
R13는 -H, 할로, -CN, 및 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R12는 -H 또는 할로;
Figure pct00010
는 할로, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 기로 임의로 치환되고, 여기서 "
Figure pct00011
"는 부착점을 나타내고;
Figure pct00012
는
Figure pct00013
,
Figure pct00014
, 및
Figure pct00015
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서 R18 및 R19는 H, 할로, -CN, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C(O)NR5R6, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는
Figure pct00016
는
Figure pct00017
일 때, R18 및 R19는 함께 결합하여 5 또는 6-원 임의로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
R5 및 R6는 H, 임의로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또는 R5 및 R6는 자신들이 부착된 질소와 함께 결합하여 5- 또는 6-원 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고; 그리고
m 및 n는 각각 독립적으로 1 또는 2;
단
Figure pct00018
는
Figure pct00019
이고 X는 C-H일 때, R19은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 할로, 또는 임의로 치환된 C1-C6 알콕시가 아니다.
하나의 구체예에서, 화학식 I'의 화합물은 화학식 II의 화합물:
Figure pct00020
II
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서:
R16는 -CN 및 -CO-NR5R6로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R17는 H 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
R13는 -H, 할로, -CN, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R12는 -H 또는 할로;
Figure pct00021
는 할로, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 기로 임의로 치환되고, 여기서 "
Figure pct00022
"는 부착점을 나타내고;
R5 및 R6는 각각 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 임의로 치환된 C1-C6 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Y은 O, S, SO, SO2, NH, 또는 N-(C1-C6 알킬); 그리고
m 및 n는 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
한 양상에서, 본발명은 여기서 기술된 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
또다른 양상에서, 본발명은, 치료적으로 효과적인 양의 여기서 기술된 화합물, 또는 이의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나제의 생체내 활성의 조절에 의해 적어도 부분적으로 매개된 질환, 장애, 또는 증상을 치료하는 방법을 포함한다.
발명의 상세한 설명
약어 및 정의
다음 약어 및 용어는 전체를 통해 표시된 의미를 가진다:
Figure pct00023
Figure pct00024
기호 "-"는 단일 결합을 의미하고, "="는 이중 결합을 의미한다.
여기서 사용된, 단일 형태 "a," "an," 및 "the"는 문맥상 명백히 다르게 언급되지 않는 한 복수의 언급을 포함한다.
변수가 일반적으로 정의된 때, 많은 가능한 치환체와 함께, 각각 개별 라디칼이 결합과 함께 또는 없이 정의될 수 있다. 예를 들어, Rz 이 수소일 수 있다면, 이는 Rz의 정의에서 "-H" 또는 "H"로 나타낼 수 있다.
화학적 구조가 도시 또는 기술된 때, 명백히 다르게 언급되지 않는 한, 모든 탄소는 4의 원자가에 맞도록 수소 치환을 갖는다고 추정된다. 예를 들어, 아래 모식도의 왼쪽편의 구조에서, 9 수소가 암시되어 있다. 오른쪽 구조에는 9 수소가 도시되어 있다. 종종 구조 내 특정의 원자는 치환으로서 수소 또는 수소들 (명서히 정의된 수소)를 갖는 것, 예를 들어, -CH2CH2-으로서 본문 화학식에서 기술된다. 상기한 설명적 기술은 아니면 복잡한 구조에 간략성과 단순성을 부여하기 위해 화학 분야에서 흔하다는 것을 본업계에서의 숙련가는 이해한다.
Figure pct00025
예를 들어 다음 화학식에서 기 "R"이 링 시스템 상 "플로팅"으로서 도시된다면:
Figure pct00026
그러면, 다르게 정의되지 않는 한, 치환체 "R"는 안정한 구조가 형성되는 한, 링 구성원자 중 하나로부터 도시, 암시, 또는 명백히 정의된 수소의 대체를 추정하고, 링 시스템의 임의의 원자 상에 존재할 수 있다.
예를 들어 화학식 내 기 "R" 이 융합된 링 시스템 상 "플로팅"으로서 도시된다면:
Figure pct00027
,
Figure pct00028
및
Figure pct00029
그러면, 다르게 정의되지 않는 한, 치환체 "R"는 안정한 구조가 형성되는 한, 링 구성원자 중 하나로부터 도시된 수소 (예를 들어 상기 화학식 내 -NH-), 암시된 수소 (예를 들어, 상기 화학식 내, 여기서 수소들은 미도시지만 존재한다고 이해됨), 또는 명백히 정의된 수소 (예를 들어, 여기서 상기 화학식에서, "Z"는 =CH-)의 대체를 추정하고, 링 시스템의 임의의 원자 상에 존재할 수 있다. 도시된 예시에서, "R" 기는 융합된 링 시스템의 5-원 또는 6-원 링 상에 존재할 수 있다. 예를 들어 다음 화학식에서 기 "R" 이 포화 탄소를 함유하는 링 시스템 상에 존재하는 것으로 도시될 때:
Figure pct00030
이 예시에서, 링 상의 현재 도시, 암시, 또는 명백히 정의된 수소를 대체한다고 추정하여 "y"가 하나 초과일 수 있는 경우; 그러면, 다르게 정의되지 않는 한, 여기서 생성된 구조가 안정하고, 두 개의 "R"이 동일 탄소 상에 존재할 수 있다. 단순 예시는 R이 메틸 기일 때, 도시된 링 상 탄소 ("환상" 탄소) 상에 같은 자리 디메틸이 존재할 수 있다는 것이다. 또다른 예시에서, 그 탄소를 포함하는 동일 탄소 상 두 개의 R은 링을 형성하고, 따라서 예를 들어 다음 화학식에서와 같이 도시된 링을 가지는 스피로시클릭 링 ("스피로시클릴" 기) 구조를 형성할 수 있다:
Figure pct00031
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "Cn-m" 또는 "Cn-Cm"은 말단점을 포함하는 범위를 나타내고, 여기서 n 및 m은 정수이고 탄소의 수를 나타낸다. 예시는 C1-4, C1-C4, C1-6, C1-C6, 등을 포함한다.
"알킬"은 1 내지 8 탄소 원자의 분지 또는 직쇄 탄화수소 사슬, 가령 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸을 지칭한다. (C1-C6)알킬이 바람직하다. 용어 "Cn-m 알킬" 또는 (Cn-Cm) 알킬은 n 내지 m 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 임의로 치환된 때, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자(예를 들어, 1 내지 4, 1 내지 2, 또는 1)는 아래 "임의적 치환" 하에서 기술된 바와 같이 모이어티로 대체될 수 있다. 일부 양상에서, 알킬 기는 비치환 또는 임의로 치환되지 않는다.
"알킬렌"은 임의로 치환된 2가 포화 지방족 라디칼을 갖는 1 내지 10 탄소 원자, 1 내지 8 탄소 원자, 1 내지 6 탄소 원자, 1 내지 4 탄소 원자, 또는 1 내지 2 탄소 원자를 지칭한다. 임의로 치환된 때, 알킬렌 기의 하나 이상의 수소 원자(예를 들어, 1 내지 4, 1 내지 2, 또는 1)는 아래 "임의적 치환" 하에서 기술된 바와 같이 모이어티로 대체될 수 있다. 일부 양상에서, 알킬렌 기는 비치환 또는 임의로 치환되지 않는다. 용어 "Cn-m 알킬렌"은 n 내지 m 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기를 지칭한다. 알킬렌 기의 예시는, 비제한적으로, 메틸렌, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,2-디일, 2-메틸-프로판-1,3-디일 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬 기에 상응하는 직쇄-사슬 또는 분지 탄화수소 기를 지칭한다. 알케닐 기는 상기 화합물의 나머지에 알케닐 기의 부착점으로 대체된 하나의 C-H 결합을 가지는 알켄에 공식적으로 상응한다. 용어 "Cn-m 알케닐" 또는 (Cn-Cm) 알케닐은 n 내지 m 탄소를 갖는 알케닐 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, 알케닐 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4, 또는 2 내지 3 탄소 원자를 함유한다. 예시 알케닐 기는, 비제한적으로, 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐, 등을 포함한다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬 기에 상응하는 직쇄-사슬 또는 분지 탄화수소 기를 지칭한다. 알키닐 기는 상기 화합물의 나머지에 알킬 기의 부착점으로 대체된 하나의 C-H 결합을 가지는 알킨에 공식적으로 상응한다. 용어 "Cn-m 알키닐" 또는 (Cn-Cm) 알키닐은 n 내지 m 탄소를 갖는 알키닐 기를 지칭한다. 예시 알키닐 기는, 비제한적으로, 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 알키닐 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4, 또는 2 내지 3 탄소 원자를 함유한다.
"알콕시"는 화학식-OR'의 모이어티를 지칭하고, 여기서 R'은 여기서 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 모이어티이다. 용어 "Cn-m 알콕시" 또는 (Cn-Cm) 알콕시는 알콕시 기를 지칭하고, 그의 알킬 기는 n 내지 m 탄소를 가진다. 알콕시 모이어티의 예시는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 등을 포함한다.
알콕시 기는 비치환 또는 임의로 치환될 수 있다. 임의로 치환된 때, 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자(예를 들어, 1 내지 4, 1 내지 2, 또는 1)는 아래 "임의적 치환" 하에서 기술된 바와 같이 모이어티로 대체될 수 있고, 단 에테르 산소에 알파 위치인 수소 원자가 하이드록시, 아미노, 또는 티오 기로 대체되지 않는다. 일부 양상에서, 알콕시 기는 비치환 또는 임의로 치환되지 않는다.
"알콕시카보닐"는 기 -C(O)-R'를 지칭하고 여기서 R'은 여기서 정의된 바와 같은 (C1-C6)알콕시이다.
용어 "아미노"는 화학식 -NH2의 기를 지칭한다.
용어 "카바밀"은 화학식 -C(O)NH2의 기를 지칭한다.
단독 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "카보닐"은 -C(=O)- 기를 지칭하고, 이는 C(O)로서 또한 기재될 수 있다.
용어 "시이노" 또는 "니트릴"은 화학식 -C≡N의 기를 지칭하고, 이는 -CN 또는 CN로서 또한 기재될 수 있다.
용어 "옥소"는 탄소에 부착된 때 카보닐 기를 형성하거나, 또는 헤테로원자에 부착되어 설폭사이드 또는 설폰 기, 또는 N-옥사이드 기를 형성하는, 2가 치환체로서의 산소 원자를 지칭한다. 일부 구체예에서, 헤테로시클릭 기는 1 또는 2 옥소 (=O) 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "설파이드"는 탄소에 부착된 때 티오카보닐 기 (C=S)를 형성하는, 2가 치환체로서의 황 원자를 지칭한다.
여기서 사용된 용어 "헤테로원자"는 붕소, 인, 황, 산소, 및 질소를 포함하는 의미이다.
여기서 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 용어 "Cn-m 할로알킬" 또는 (Cn-Cm) 할로알킬은 n 내지 m 탄소 원자 및 동일 또는 상이할 수 있는, 적어도 하나 내지 {2(n 내지 m)+1} 할로겐 원자를 갖는 Cn-m 알킬 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, 할로겐 원자는 플루오로 원자이다. 일부 구체예에서, 할로알킬 기는 1 내지 6 또는 1 내지 4 탄소 원자를 가진다. 예시 할로알킬 기는 CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 할로알킬 기는 플루오로알킬 기이다.
단독 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "할로알콕시"는 화학식 -O-할로알킬의 기를 지칭하고, 여기서 할로알킬 기는 위에서 정의된 바와 같다. 용어 "Cn-m 할로알콕시" 또는 (Cn-Cm) 할로알콕시는 할로알콕시 기를 지칭하고, 그의 할로알킬 기는 n 내지 m 탄소를 가진다. 예시 할로알콕시 기는 트리플루오로메톡시 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 할로알콕시 기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3 탄소 원자를 가진다.
"아릴"은 1가 6- 내지 14-원, 모노- 또는 바이-카보시클릭 링 (예를 들어, 두 개의 융합된 링을 갖는)을 의미하고, 여기서 모노시클릭 링은 방향족이고 바이시클릭 링 내 링 중 적어도 하나는 방향족이다. 용어 "Cn-m 아릴" 또는 "(Cn-Cm) 아릴"은 n 내지 m 링 탄소 원자를 갖는 아릴 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, 아릴 기는 6 내지 약 10 탄소 원자를 가진다. 일부 구체예에서 아릴 기는 6 탄소 원자를 가진다. 일부 구체예에서 아릴 기는 10 탄소 원자를 가진다. 다르게 언급되지 않는 한, 상기 기의 원자가는 원자가 규칙이 허용하는 라디칼 이내 임의의 링의 임의의 원자 상에 위치될 수 있다. 대표적 예시는 페닐, 나프틸, 및 인다닐, 등을 포함한다.
아릴 기는 비치환 또는 임의로 치환될 수 있다. 임의로 치환된 때, 아릴 기의 하나 이상의 수소 원자(예를 들어, 1 내지 5, 1 내지 2, 또는 1)는 아래 "임의적 치환" 하에서 기술된 바와 같이 모이어티로 대체될 수 있다. 일부 양상에서, 알콕시 기는 비치환 또는 임의로 치환되지 않는다.
"아릴렌"은 2가 6- 내지 14-원, 모노- 또는 바이-카보시클릭 링을 의미하고, 여기서 모노시클릭 링은 방향족이고 바이시클릭 링 내 링 중 적어도 하나는 방향족이다. 대표적 예시는 페닐렌, 나프틸렌, 및 인다닐렌, 등을 포함한다.
"시클로알킬"은 비-방향족 탄화수소 링 시스템 (모노시클릭, 바이시클릭, 또는 폴리시클릭)을 포함하는 환화 알킬 및 알케닐 기를 지칭한다. 용어 "Cn-m 시클로알킬" 또는 "(Cn-Cm) 시클로알킬"은 n 내지 m 링 구성원 탄소 원자를 가지는 시클로알킬을 지칭한다. 시클로알킬 기는 모노- 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 2, 3, 또는 4 융합된 링을 갖는) 기 및 스피로사이클을 포함할 수 있다. 시클로알킬 기는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 링-형성 탄소 (C3-14)를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 시클로알킬 기는 3 내지 14 원, 3 내지 10 원, 3 내지 6 링 구성원, 3 내지 5 링 구성원, 또는 3 내지 4 링 구성원을 가진다. 일부 구체예에서, 시클로알킬 기는 모노시클릭이다. 일부 구체예에서, 시클로알킬 기는 모노시클릭 또는 바이시클릭이다. 일부 구체예에서, 시클로알킬 기는 C3-6 모노시클릭 시클로알킬 기이다. 시클로알킬 기의 링-형성 탄소 원자는 임의로 산화되어 옥소 또는 설피도 기를 형성할 수 있다. 시클로알킬 기는 또한 시클로알킬리덴을 포함한다. 일부 구체예에서, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 시클로알킬 기의 예시는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타트리에닐, 노르보로닐, 노르피닐, 노르카르닐, 바이시클로[1.1.1]펜타닐, 바이시클로[2.1.1]헥사닐, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 일부 구체예에서, 시클로알킬은 3 내지 8 링 탄소의 단일 포화 카보시클릭 링, 가령 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다. 시클로알킬은 하나 이상의 치환체, 가령 1, 2, 또는 3 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 시클로알킬 치환체는 (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 할로, 아미노, 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노, 헤테로(C1-C6)알킬, 아실, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
시클로알킬 기는 비치환 또는 임의로 치환될 수 있다. 임의로 치환된 때, 시클로알킬 기의 하나 이상의 수소 원자(예를 들어, 1 내지 4, 1 내지 2, 또는 1)는 아래 "임의적 치환" 하에서 기술된 바와 같이 모이어티로 대체될 수 있다. 일부 양상에서, 치환 시클로알킬 기는 엑소- 또는 엔도시클릭 알켄 (예를 들어, 시클로헥스-2-엔-1-일)를 포함할 수 있다. 일부 양상에서, 시클로알킬 기는 비치환 또는 임의로 치환되지 않는다.
"시클로알킬옥시카보닐"는 기 -C(O)-OR'을 의미하고 여기서 R'은 여기서 정의된 바와 같은 (C3-C6) 시클로알킬이다.
"페닐옥시카보닐"는 기 -C(O)-O페닐을 지칭한다.
"헤테로아릴"은 -O-, -S(O)n- (n은 0, 1, 또는 2), -N-, 및 -N(R')-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1, 2, 3, 또는 4 링 헤테로원자, 및 탄소인 남은 링 구성원자를 함유하는 5 내지 14 링 구성원자의 모노시클릭, 융합된 바이시클릭, 또는 융합된 트리시클릭, 1가 라디칼을 의미하고, 여기서 모노시클릭 라디칼을 포함하는 링은 방향족이고 여기서 바이시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 포함하는 융합된 링 중 적어도 하나는 방향족이다. 바이시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 포함하는 임의의 비방향족 링의 하나의 또는 두 개의 링 탄소 원자는 -C(O)-, -C(S)-, 또는 -C(=NH)- 기로 대체될 수 있다. R'은 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 또는 알킬설포닐이다. 다르게 언급되지 않는 한, 원자가는 원자가 규칙이 허용하는 헤테로아릴 기의 임의의 링의 임의의 원자 상에 위치될 수 있다. 특히, 원자가 점이 질소상에 위치할 때, 부가적 질소 치환체는 존재하지 않는다. 특히, 용어 헤테로아릴은, 비제한적으로, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,5-트리아졸릴, 프탈이미딜, 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸라닐, 인돌릴, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴 (예를 들어, 2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일 또는 2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일, 등을 포함하는), 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥소l-4-일, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인돌리지닐, 나프티리딘-3-일, 프탈라진-3-일, 프탈라진-4-일, 프테리디닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 테트라조일, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 (예를 들어, 테트라하이드로이소퀴놀린-4-일 또는 테트라하이드로이소퀴놀린-6-일, 등을 포함하는), 피롤로[3,2-c]피리디닐 (예를 들어, 피롤로[3,2-c]피리딘-2-일 또는 피롤로[3,2-c]피리딘-7-일, 등을 포함하는), 벤조피라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 및 이의 유도체, 및 N-옥사이드 또는 이의 보호된 유도체를 포함한다.
5-원 헤테로아릴 링은 5 링 구성원자를 갖는 헤테로아릴 기이고 여기서 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4) 링 구성원자는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 예시적 5-원 링 헤테로아릴은 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
6-원 헤테로아릴 링은 6 링 구성원자를 갖는 헤테로아릴 기이고 여기서 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4) 링 구성원자는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 예시적 6-원 링 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 및 피리다지닐이다.
"헤테로아릴렌"은 -O-, -S(O)n- (n은 0, 1, 또는 2), -N-, 및 -N(R19)-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1, 2, 3, 또는 4 링 헤테로원자, 및 탄소인 남은 링 구성원자를 함유하는 5 내지 14 링 구성원자의 모노시클릭, 융합된 바이시클릭, 또는 융합된 트리시클릭, 2가 라디칼을 의미하고, 여기서 모노시클릭 라디칼을 포함하는 링은 방향족이고 여기서 바이시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 포함하는 융합된 링 중 적어도 하나는 방향족이다. 바이시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 포함하는 임의의 비방향족 링의 하나의 또는 두 개의 링 탄소 원자는 -C(O)-, -C(S)-, 또는 -C(=NH)- 기로 대체될 수 있다. R19은 수소, 알킬, 또는 알케닐이다. 다르게 언급되지 않는 한, 원자가는 원자가 규칙이 허용하는 헤테로아릴렌 기의 임의의 링의 임의의 원자 상에 위치될 수 있다. 특히, 원자가 점이 질소상에 위치할 때, 부가적 질소 치환체는 존재하지 않는다. 특히, 용어 헤테로아릴은, 비제한적으로, 티엔-디일, 벤조[d]이속사졸-디일, 벤조[d]이소티아졸-디일, 1H-인다졸-디일 (N1 위치에서 R19로 임의로 치환된), 벤조[d]옥사졸-디일, 벤조[d]티아졸-디일, 1H-벤조[d]이미다졸-디일 (N1 위치에서 R19로 임의로 치환된), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-디일 (N1 위치에서 R19로 임의로 치환된), 이미드아조[1,2-a]피리딘-디일, 신놀린-디일, 퀴놀린-디일, 피리딘-디일, 1-옥사이도-피리딘-디일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-디일, 및 2,3-디하이드로이미드아조[1,2-a]피리딘-디일, 등을 포함한다.
여기서 사용된, "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클로"는 비-방향족 링 또는 링 시스템을 지칭하고, 이는 하나 이상의 알케닐렌 기의 일부로서 링 구조를 임의로 함유할 수 있고, 붕소, 질소, 황, 산소, 및 인으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 링 구성원을 가지고, 이는 4-14 링 구성원, 4-10 링 구성원, 4-7 링 구성원, 또는 4-6 링 구성원을 가진다. 모노시클릭 4-, 5-, 6-, 및 7-원 헤테로시클로알킬 기는 용어 "헤테로시클로알킬" 내에 포함된다. 헤테로시클로알킬 기는 모노- 또는 바이시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 두 개의 또는 3 융합된 또는 가교된 링을 갖는) 링 시스템 또는 스피로사이클을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬 기는 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 기이다. 헤테로시클로알킬 기의 링-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 임의로 산화되고 옥소 또는 설피도 기 또는 다른 산화된 연결 (예를 들어, C(O), S(O), C(S), S(O)2, N-옥사이드, 등.)을 형성할 수 있거나 또는 질소 원자가 4차화될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 링-형성 탄소 원자 또는 링-형성 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬 기는 0 내지 3 이중 결합을 함유한다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬 기는 0 내지 2 이중 결합을 함유한다. 헤테로시클로알킬 링에 융합된 (즉, 공통 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 링, 예를 들어, 피페리딘, 모르폴린, 아제핀, 등의 벤조 또는 티에닐 유도체를 가지는 모이어티도 헤테로시클로알킬의 정의 내에 또한 포함된다. 융합된 방향족 링을 함유하는 헤테로시클로알킬 기는 융합된 방향족 링의 링-형성 원자를 포함하는 임의의 링-형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기의 예시는 아제티디닐, 아제파닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로피라닐, 모르폴리노, 3-옥사-9-아자피로[5.5]운데카닐, 1-옥사-8-아자피로[4.5]데카닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥소피페라지닐, 피라닐, 피롤리디닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 트로파닐, 4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리디닐, 및 티오모르폴리노를 포함한다.
"헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클로"는 비치환 또는 임의로 치환될 수 있다. 임의로 치환된 때, 상기 기의 하나 이상의 수소 원자 (예를 들어, 1 내지 4, 1 내지 2, 또는 1)는 플루오로, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 및 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 모이어티로 대체될 수 있다. 일부 양상에서, 치환 헤테로사이클릴 기는 엑소- 또는 엔도시클릭 알켄 (예를 들어, 시클로헥스-2-엔-1-일)를 포함할 수 있다. 일부 양상에서, 헤테로사이클릴 기는 비치환 또는 임의로 치환되지 않는다.
임의적 치환
기는 명백히 다르게 제공되지 않는 한 여기서 임의로 치환된다. 용어 "임의로 치환"은 치환 또는 비치환됨을 지칭한다. 특정의 구체예에서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보시클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴 기는 임의로 치환된다. "임의로 치환"은 치환 또는 비치환될 수 있는 기 (예를 들어, "치환" 또는 "비치환" 알킬, "치환" 또는 "비치환" 알케닐, "치환" 또는 "비치환" 알키닐, "치환" 또는 "비치환" "치환" 또는 "비치환" 사이클로알킬, "치환" 또는 "비치환" 헤테로시클로알킬, "치환" 또는 "비치환" 아릴 또는 "치환" 또는 "비치환" 헤테로아릴 기)를 지칭한다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 기에 존재하는 적어도 하나의 수소가 허용 가능한 치환기, 예를 들어, 치환시 안정한 화합물, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거, 또는 다른 반응에 의해 자발적으로 변형을 겪지 않는 화합물을 야기하는 치환기로 대체됨을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "치환된" 기는 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 치환기를 갖고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 치환될 경우, 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 포함하고 예컨대 안정한 화합물의 형성을 야기하는 본원에 기재된 임의의 치환기로 치환하는 것을 포함하도록 고려된다. 본 발명은 안정한 화합물에 도달하기 위해 임의의 모든 그러한 조합을 고려한다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키고 안정한 모이어티의 형성을 야기하는 본원에 기재된 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다. 본발명은 어떤 방식으로도 여기서 기술된 예시적 치환체에 제한되는 의도가 아니다.
예시적 탄소 원자 치환체는, 비제한적으로, 할로겐 (할로), -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, (C3-C10) 카보시클로알킬, 3-14 원 헤테로시클로알킬, (C6-C14) 아릴, 및 5-14 원 헤테로아릴을 포함하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 Rdd 기로 독립적으로 치환되고;
또는 탄소 원자 상의 두 개의 같은 자리 수소들은 기 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, 또는 =NORcc로 대체되고;
Raa의 각각의 경우는 (C1-C10) 알킬, (C1-C10) 퍼할로알킬, (C2-C10) 알케닐, (C2-C10) 알키닐, (C3-C10) 시클로알킬, 3-14 원 헤테로시클로알킬, (C6-C14) 아릴, 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 또는 두 개의 Raa 기는 결합하여 3-14 원 헤테로시클로알킬 또는 5-14 원 헤테로아릴 링을 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 Rdd 기로 독립적으로 치환되고;
Rbb의 각각의 경우는 수소, (C1-C10) 퍼할로알킬, (C2-C10) 알케닐, (C2-C10) 알키닐, (C3-C10) 시클로알킬, C6-14 아릴, 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 또는 두 개의 Rbb 기는 결합하여 3-14 원 헤테로시클로알킬 또는 5-14 원 헤테로아릴 링을 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 Rdd 기로 독립적으로 치환되고;
Rcc의 각각의 경우는 수소, (C1-C10) 알킬, (C1-C10) 퍼할로알킬, (C2-C10) 알케닐, (C2-C10) 알키닐, (C3-C10) 시클로알킬, 3-14 원 헤테로시클로알킬, (C6-C14) 아릴, 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 또는 두 개의 Rcc 기는 결합하여 3-14 원 헤테로시클로알킬 또는 5-14 원 헤테로아릴 링을 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 Rdd 기로 독립적으로 치환되고;
Rdd의 각각의 경우는 할로겐, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, (C1-C10) 알킬, (C1-C10) 퍼할로알킬, (C2-C10) 알케닐, (C2-C10) 알키닐, (C3-C10) 시클로알킬, 3-10 원 헤테로시클로알킬, (C6-C10) 아릴, 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 Rgg 기로 독립적으로 치환되고, 또는 두 개의 같은 자리 Rdd 치환체는 결합하여 =O 또는 =S을 형성할 수 있고;
Ree의 각각의 경우는 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 퍼할로알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, (C3-C10) 시클로알킬, (C6-C10) 아릴, 3-10 원 헤테로시클로알킬, 및 3-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 Rgg 기로 독립적으로 치환되고;
Rff의 각각의 경우는 수소, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 퍼할로알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, (C3-C10) 시클로알킬, (C6-C10) 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 또는 두 개의 Rff 기는 결합하여 3-10 원 헤테로시클로알킬 또는 5-10 원 헤테로아릴 링을 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 Rgg 기로 독립적으로 치환되고; 그리고
Rgg의 각각의 경우는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬) +X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬), -OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1-6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2C1-6 알킬, -SO2OC1-6 알킬, -OSO2C1-6 알킬, -SOC1-6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3 -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)2(C1-6 알킬), -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 퍼할로알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, (C3-C10) 시클로알킬, (C6-C10) 아릴, 3-10 원 헤테로시클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴; 또는 두 개의 같은 자리 Rgg 치환체는 결합하여 =O 또는 =S을 형성할 수 있고; 여기서 X-는 반대이온이다.
상기한 바와 같이, 질소 원자 원자가가 허용하는 대로 치환 또는 비치환될 수 있고, 1차, 2차, 3차, 및 4차 질소 원자를 포함한다. 예시적 질소 원자 치환체는, 비제한적으로, 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, (C1-C10) 알킬, (C1-C10) 퍼할로알킬, (C2-C10) 알케닐, (C2-C10) 알키닐, (C3-C10) 시클로알킬, 3-14 원 헤테로시클로알킬, (C6-C14) 아릴, 및 5-14 원 헤테로아릴을 포함하고, 또는 두 개의 Rcc 기에 부착된 N 원자는 결합하여 3-14 원 헤테로시클로알킬 또는 5-14 원 헤테로아릴 링을 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 Rdd 기로 독립적으로 치환되고, 여기서 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 위에서 정의된 바와 같다.
특정의 구체예에서, 질소 원자 상에 존재하는 치환체는 질소 보호 기 (또한 "아미노 보호 기"로 여기서 언급됨)이다. 질소 보호 기는, 비제한적으로, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, (C1-C10) 알킬 (예를 들어, 아르알킬, 헤테로아르알킬), (C2-C10) 알케닐, (C2-C10) 알키닐, (C3-C10) 시클로알킬, 3-14 원 헤테로시클로알킬, (C6-C14) 아릴, 및 5-14 원 헤테로아릴 기를 포함하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 Rdd 기로 독립적으로 치환되고, 여기서 Raa, Rbb, Rcc, 및 Rdd는 여기서 정의된 바와 같다. 질소 보호 기는 본업계에서 널리 공지되어 있고 여기에 참조로서 포합된Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에서 상세히 기술된 것을 포함한다.
예를 들어, 질소 보호 기 가령 아미드 기 (예를 들어, -C(=O)Raa)는, 비제한적으로, 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카복스아미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니토페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시아실아미노)아세트아미드, 3-(p-하이드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나미드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드, 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드를 포함한다.
질소 보호 기 가령 카바메이트 기 (예를 들어, -C(=O)ORaa)는, 비제한적으로, 메틸 카바메이트, 에틸 카바메이트, 9-플루오레닐메틸 카바메이트 (Fmoc), 9-(2-설포)플루오레닐메틸 카바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오로에닐메틸 카바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티옥산틸)]메틸 카바메이트 (DBD-Tmoc), 4-메톡시페나실 카바메이트 (페노c), 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카바메이트 (Teoc), 2-페닐에틸 카바메이트 (hZ), 1-(1-아다만딜)-1-메틸에틸 카바메이트 (Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카바메이트 (DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트 (TCBOC), 1-메틸-1-(4-비페닐일)에틸 카바메이트 (Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카바메이트 (t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카바메이트 (Pyoc), 2-(N,N-디시클로헥실카복스아미도)에틸 카바메이트, t-부틸 카바메이트 (BOC 또는 Boc), 1-아다만딜 카바메이트 (Adoc), 비닐 카바메이트 (Voc), 알릴 카바메이트 (Alloc), 1-이소프로필알릴 카바메이트 (Ipaoc), 신나밀 카바메이트 (Coc), 4-니트로신나밀 카바메이트 (Noc), 8-퀴놀릴 카바메이트, N-하이드록시피페리디닐 카바메이트, 알킬디티오 카바메이트, 벤질 카바메이트 (Cbz), p-메톡시벤질 카바메이트 (Moz), p-니토벤질 카바메이트, p-브로모벤질 카바메이트, p-클로로벤질 카바메이트, 2,4-디클로로벤질 카바메이트, 4-메틸설피닐벤질 카바메이트 (Msz), 9-안트릴메틸 카바메이트, 디페닐메틸 카바메이트, 2-메틸티오에틸 카바메이트, 2-메틸설포닐에틸 카바메이트, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 카바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카바메이트 (Dmoc), 4-메틸티오페닐 카바메이트 (Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카바메이트 (Bmpc), 2-포스포니오에틸 카바메이트 (Peoc), 2-트리페닐포스폰이오이소프로필 카바메이트 (Ppoc), 1,1-디메틸-2-시이노에틸 카바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카바메이트, p-(디하이드록시보릴)벤질 카바메이트, 5-벤즈이속사졸릴메틸 카바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카바메이트 (Tcroc), m-니트로페닐 카바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카바메이트, o-니트로벤질 카바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카바메이트, t-아밀 카바메이트, S-벤질 티오카바메이트, p-시이노벤질 카바메이트, 시클로부틸 카바메이트, 시클로헥실 카바메이트, 시클로펜틸 카바메이트, 시클로프로필메틸 카바메이트, p-데실옥시벤질 카바메이트, 2,2-디메톡시아실비닐 카바메이트, o-(N,N-디메틸카복스아미도)벤질 카바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카복스아미도)프로필 카바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카바메이트, 2-푸라닐메틸 카바메이트, 2-아이오도에틸 카바메이트, 이소보르닐 카바메이트, 이소부틸 카바메이트, 이소니코티닐 카바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카바메이트, 1-메틸시클로부틸 카바메이트, 1-메틸시클로헥실 카바메이트, 1-메틸-1-시클로프로필메틸 카바메이트, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카바메이트, 페닐 카바메이트, p-(페닐아조)벤질 카바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카바메이트, 및 2,4,6-트리메틸벤질 카바메이트를 포함한다.
질소 보호 기 가령 설폰아미드 기 (예를 들어, -S(=O)2Raa)는, 비제한적으로, p-톨루엔설폰아미드 (Ts), 벤젠설폰아미드, 2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠설폰아미드 (Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mte), 4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드 (Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠설폰아미드 (iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰아미드 (Pmc), 메탄설폰아미드 (Ms), β-트리메틸실릴에탄설폰아미드 (SES), 9-안트라센설폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠설폰아미드 (DNMBS), 벤질설폰아미드, 트리플루오로메틸설폰아미드, 및 페나실설폰아미드를 포함한다.
다른 질소 보호 기는, 비제한적으로, 페노티아지닐-(10)-아실 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노아실 유도체, N'-페닐아미노티오아실 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아숙신이미드 (Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자시클로펜탄 부가물 (STA염기), 5-치환 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 5-치환 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 1-치환 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민 (SEM), N-3-아세트옥시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피로올린-3-일)아민, 4차 암모늄 염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민 (Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민 (MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민 (PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노 (Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥사이드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-시클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-시클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타아실크로뮴- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥사이드, 디페닐포스핀아미드 (Dpp), 디메틸티오포스핀아미드 (Mpt), 디페닐티오포스핀아미드 (Ppt), 디알킬 포스포라미데이트, 디벤질 포스포라미데이트, 디페닐 포스포라미데이트, 벤젠설펜아미드, o-니트로벤젠설펜아미드 (Nps), 2,4-디니트로벤젠설펜아미드, 펜타클로로벤젠설펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠설펜아미드, 트리페닐메틸설펜아미드, 및 3-니트로피리딘설펜아미드 (Npys)을 포함한다.
특정의 구체예에서, 산소 원자 상에 존재하는 치환체는 산소 보호 기 (또한 "하이드록실 보호 기"로 여기서 언급됨)이다. 산소 보호 기는, 비제한적으로, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, 및 -P(=O)(NRbb)2을 포함하고, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc는 여기서 정의된 바와 같다. 산소 보호 기는 본업계에서 널리 공지되어 있고 여기에 참조로서 포합된Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에서 상세히 기술된 것을 포함한다.
예시적 산소 보호 기는, 비제한적으로, 메틸, 메톡실메틸 (MOM), 메틸티오메틸 (MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸 (SMOM), 벤질옥시메틸 (BOM), p-메톡시벤질옥시메틸 (PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸 (p-AOM), 구아이아콜메틸 (GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸 (POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEMOR), 테트라하이드로피라닐 (THP), 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시시클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐 (MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥사이드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 (CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조퓨란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질 (Bn), p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시이노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥사이도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4′,4″-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4′,4″-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4′,4″-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4′,4″-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1′-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)잔테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥사이도, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 디메틸t헥실실릴, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-자일릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 (DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트 (레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트 (레불리노일디티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트 (메시토에이트), 메틸 카보네이트, 9-플루오레닐메틸 카보네이트 (Fmoc), 에틸 카보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트 (TMSEC), 2-(페닐설포닐) 에틸 카보네이트 (Psec), 2-(tri페닐포스포니오) 에틸 카보네이트 (Peoc), 이소부틸 카보네이트, 비닐 카보네이트, 알릴 카보네이트, t-부틸 카보네이트 (BOC 또는 Boc), p-니트로페닐 카보네이트, 벤질 카보네이트, p-메톡시벤질 카보네이트, 3,4-디메톡시벤질 카보네이트, o-니트로벤질 카보네이트, p-니트로벤질 카보네이트, S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카보네이트, 메틸 디티오카보네이트, 2-아이오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시아실)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, 알킬 N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-디니트로페닐설페네이트, 설페이트, 메탄설포네이트 (메실레이트), 벤질설포네이트, 및 토실레이트 (Ts)을 포함한다.
특정의 구체예에서, 황 원자 상에 존재하는 치환체는 황 보호 기 (또한 "티올 보호 기"로 여기서 언급됨)이다. 황 보호 기는, 비제한적으로, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, 및 -P(=O)(NRbb)2을 포함하고, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc는 여기서 정의된 바와 같다. 황 보호 기는 본업계에서 널리 공지되어 있고 여기에 참조로서 포합된Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에서 상세히 기술된 것을 포함한다.
여기서 사용된, "이탈 기" (LG)는 헤테로분해 결합 분해에서 전자쌍과 함께 이탈하는 분자 단편을 지칭하는 업계에서 이해되는 용어이고, 여기서 분자 단편은 음이온 또는 중성 분자이다. 여기서 사용된, 이탈기는 친핵체에 의해 대체가능한 원자 또는 기일 수 있다. 예를 들어, Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502) 참조. 예시적 이탈 기는, 비제한적으로, 할로 (예를 들어, 클로로, 브로모, 아이오도), -ORaa (O 원자가카보닐 기에 부착된 때, 여기서 Raa는 여기서 정의된 바와 같다), -O(C=O)RLG, 또는 -O(SO)2RLG (예를 들어, 토실, 메실, 베실)을 포함하고, 여기서 RLG는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정의 구체예에서, 이탈 기는 할로겐이다.
정의가 위에서 주어진 용어는 특히 실시예에서 예시된다.
여기서 기술된 각각의 반응에 대한 "수율"은 이론적 수율의 퍼센트로서 표현된다.
본발명의 목적을 위한 "환자"는간 및 임의의 다른 동물, 특히 포유동물, 및 다른 유기체를 포함한다. 따라서 본방법은 인간 치료법 및 동물 용도 둘 다에 적용가능하다. 바람직한 구체예에서 환자는 포유동물이고, 가장 바람직한 구체예에서 환자는간이다. 바람직한 포유동물의 예시는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 및 유인원을 포함한다.
"키나제-의존성 질환 또는 조건"은 하나 이상의 키나제의 활성에 의존하는 병리학적 조건을 지칭한다. 키나제는 직접적으로 또는 간접적으로 증식, 부착, 이동, 분화, 및 침윤을 포함하는 다양한 세포 활성의 신호 전달 경로에 결합한다. 키나제 활성과 관련된 질환은, 고체 암 성장을 지지하고 병다른 질환과 관련된 병리학적 혈관신생인 암 성장을 포함하고, 여기서 과잉 국소 혈관신생는 가령 안과 질환 (당뇨병성 신증, 노화-관련 황반변성, 등) 및 염증 (건선, 류마티스성 관절염, 등)을 수반한다.
"치료적으로 효과적인 양"은 환자에게 투여된 때, 질환증상을 완화시키는 본발명의 화합물의 양이다. "치료적으로 효과적인 양"을 구성하는 본발명의 화합물의 양은 화합물, 질환 상태 및 그 경증도, 치료될 환자의 나이 등에 따라 다양하다. 치료적으로 효과적인 양은 그의 지식 및 본 개시물에 대해 일상적으로 본업계에서의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
"암"은 비제한적으로 다음을 포함하는 세포-증식성 질환 상태를 지칭한다: 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 머리 및 목: 머리 및 목의 편평상피세포 암종, 후두 및 하인두암, 비강 및 부비강암, 비안두암, 침샘암, 구강 및 구인두 암; 폐: 기관지 암종 (편평상피세포, 비분화 소세포, 비분화 대세포, 선암종, 비-소세포 폐 암), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종 과오종, 중피종; 결장: 결장암, 선암종, 위장관 기질암, 림프종, 암양종, Turcot 증후군; 위장관: 위암, 위식도 접속부 선암종, 식도 (편평상피세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 암양종암, 비포마), 소장 (선암종, 림프종, 암양종암, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관형 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종); 유방: 전이성 유방암, 원위치 관 암종, 침습성 관 암종, 관형 암종, 수질 암종, 점액성 암종, 원위치 소엽 암종, 삼중 음성 유방 암; 비뇨생식관: 신장 (선암종, 윌름 암 [신장아세포종], 림프종, 벽혈병, 신장 세포 암종), 방광 및 요도 (편평상피세포 암종, 전이 세포 암종, 선암종, 유로상피 암종), 전립선 (선암종, 육종, 거세 내성 전립선 암), 고환 (정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종암, 지방종), 투명 세포 암종, 유두 암종; 간: 간암종 (간세포 암종), 담관암종, 간아세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 뼈: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (망상 세포 육종), 다중 골수종, 악성 거대 세포 암 척색종, 골연골종 (골골연골 외골종증), 양성 연골종, 연골아세포종, 연골점액섬유종, 유골골종, 및 거대 세포 암; 갑상선: 수질 갑상선암, 분화 갑상선암, 유두 갑상선암, 여포 갑상선암, 휘르틀 세포암, 및 역형성 갑상선 암; 신경계: 두개골 (골암, 혈관종, 과립종, 황색종, 변형성골염), 뇌막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상 세포종, 골수아세포종, 신경교종, 뇌질피복 세포증, 종자세포종 [송과체종], 다형성교아세포종, 희소돌기신경교종, 신경집종, 망막아세포종, 선천적 암), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암), 자궁경부 (자궁경부 암종, 예비-암 자궁경부 형성 장애), 난소 (난소 암종 [장액낭샘암종, 점액성 낭샘암종, 비분류 암종], 과립-난포 세포암, Sertoli-Leydig 세포암, 난소고환종, 악성 기형종), 음문 (편평상피세포 암종, 상피암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평상피세포 암종, 포도상 육종 (배아 횡문근육종], 자궁관 (암종); 혈액학: 혈액 (골수성 벽혈병 [급성 및 만성], 급성 림프모구 벽혈병, 만성 림프구 벽혈병, 골수증식성 질환, 다중 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종 [악성 림프종]; 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피세포 암종, 카포시 육종, 비정형 색소모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 그리고 부신: 신경아세포종. 따라서, 여기서 제공된 용어 "암성 세포"는 상기한 병태 중 어느 하나에 걸린 세포를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염" 및 "약학적으로 허용가능한 염기 부가 염"을 포함한다. "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기 산 가령 하이드로클로르산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산, 등, 또한 유기 산 가령 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론신, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 등으로 형성된, 유리 염기의 생물학적 효과를 보유하고 생물학적으로 또는 다르게 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다.
"약학적으로 허용가능한 염기 부가 염"은 무기 염기 가령 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염, 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 예시적 염은 암모늄, 포타슘, 소듐, 칼슘, 및 마그네슘 염이다. 약학적으로 허용가능한 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로, 자연 발생 치환 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 가령 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코자민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지, 등을 포함하는 1차, 2차, 및 3차 아민, 치환 아민의 염을 포함한다. 예시적 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린, 및 카페인이다. (예를 들어, S. M. Berge, 등, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19 참조, 이는 여기에 참조로서 포함됨)
여기서 사용된 용어, "화합물"은 도시된 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 포함하는 의미이다. 용어는 또한, 예를 들어, 합성으로, 생물학적 공정 (예를 들어, 대사 또는 효소 전환), 또는 이의 조합을 통해 제조된 방법에 무관하게, 본발명의 화합물을 지칭하는 의미이다.
본발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물 내 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일 원자수지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다.
여기서 개시된 및/또는 청구된 공정 단계 또는 서열 중 어느 하나는 불활성 가스 대기 하에서, 특히 아르곤 또는 질소 하에서 수행될 수 있다. 또한, 본발명의 방법은 반-연속 또는 연속 공정, 더욱 바람직하게는 연속 공정으로서 수행될 수 있다.
또한, 여기서 기술된 공정 단계 및 서열 중 많은 것은 단축될 수 있다.
일반적으로, 이 출원에서 사용된 명명법은 International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC)에 의해 채택된 명명 규칙에 기초한다. 여기서 도시된 화학적 구조는 CHEMDRAW®를 사용하여 제작했다. 여기서 구조 내 탄소, 산소, 또는 질소 원자 상에 나타나는 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 나타낸다.
본발명의 구체예
한 양상에서, 본발명은 화학식 I', 화학식 I, 또는 화학식 II에 따르는 키나제 활성을 조절하기 위한 화합물을 포함한다.
한 양상에서, 본발명은 화학식 I'의 화합물:
Figure pct00032
(I')
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 여기서:
Y는 O, S, SO, SO2, NH, 및 -N(C1-6 알킬)-로부터 선택되고;
(i) 링 A는
Figure pct00033
이고 X는 N;
R16는 (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; -CN; -NHOH, -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)NRaRa; C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -S(O)NRaRa; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; 그리고 S(O)2NRaRa로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 그리고
R17는 -H; 할로; (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; -NRaC(O)Ra; -NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; -S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; 그리고 -S(O)2NRaRa로부터 선택되고; 여기서 R16 또는 R17의 (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환되고, 단 R16 또는 R17가 5-원 헤테로아릴 또는 5-7 원 헤테로시클로알킬일 때, 5-원 헤테로아릴 또는 5-7 원 헤테로시클로알킬은 링 질소 원자를 통해 융합된 페닐 링 모이어티에 연결되지 않고; 또는
R16는 -H; 할로; (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; -NRaC(O)Ra; -NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; -S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; 그리고 -S(O)2NRaRa로부터 선택되고; 여기서 R16의 (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환되고; 그리고
R17는 (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; -CN; -NHOH, -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)NRaRa; C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -S(O)NRaRa; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; 그리고 S(O)2NRaRa로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 R16 또는 R17가 5-원 헤테로아릴 또는 5-7 원 헤테로시클로알킬일 때, 5-원 헤테로아릴 또는 5-7 원 헤테로시클로알킬은 링 질소 원자를 통해 융합된 페닐 링 모이어티에 연결되지 않고; 또는
R16 및 R17는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 융합된 C3-7 시클로알킬 링 또는 융합된 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 링을 형성하고; 여기서 융합된 C3-7 시클로알킬 링 및 융합된 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 링은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환되고; 또는
(ii) 링 A는
Figure pct00034
,
Figure pct00035
, 또는
Figure pct00036
이고 X는 N 또는 CH, 여기서
R18 및 R19는 각각 -H; 할로; (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; -NRaC(O)Ra; -NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; -S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; 그리고 -S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R18 또는 R19의 (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환되고; 또는
R18 및 R19는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 융합된 C3-7 시클로알킬 링 또는 융합된 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 링을 형성하고; 여기서 융합된 C3-7 시클로알킬 링 및 융합된 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 링은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환되고;
R10 및 R11는 각각 -H; 할로; (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; -NRaC(O)Ra; -NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; -S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; 그리고 S(O)2NRaRa로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R1 또는 R2의 (C1-C6) 알킬; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R13는 -H; 할로; -OH; -CN; 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 알콕시; (C1-C6) 할로알콕시; -NH2; --NH(C1-C6)알킬; -N(C1-C6 알킬)2; 그리고 (C3-C6) 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3의 (C1-C6) 알콕시; -NH(C1-C6)알킬; -N(C1-C6 알킬)2; 그리고 (C3-C6) 시클로알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rg 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R14는 할로; -OH; -NH2; -CN; (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 알콕시; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; -COOH; -NH(C1-C6)알킬; -N(C1-C6 알킬)2; 페닐; 페닐-(C1-C2) 알킬렌; (C3-C6) 시클로알킬; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬; (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; 5- 내지 6-원 헤테로아릴; (5- 내지 6-원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 -ORe로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R14의 (C1-C6) 알킬; 페닐; 페닐-(C1-C2) 알킬렌; (C3-C6) 시클로알킬; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬; (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; 5- 내지 6-원 헤테로아릴; 그리고 (5- 내지 6-원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rg 치환체로 임의로 치환되고;
R15는 H;
각각의 R12는 -H; 할로; -OH; -COORe; -CONReRe; -CN; -NH2; -NH((C1-C6) 알킬); -N((C1-C6) 알킬)2; (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 알콕시; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; -CONRaRa; -NRaCORa; -NRaCONRaRa; -SO2Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; (C3-C6) 시클로알킬; 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬; 페닐; 5- 또는 6-원 헤테로아릴; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; 페닐-(C1-C2) 알킬렌; 그리고 (5- 또는 6-원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R12의 (C1-C6) 알킬; (C3-C6) 시클로알킬; 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬; 페닐; 5- 또는 6-원 헤테로아릴; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; 페닐-(C1-C2) 알킬렌; 그리고 (5- 또는 6-원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 -H; -CN; (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ra의 (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rd 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 할로; (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-10 원 헤테로아릴; 4-10 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-10 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-10 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; -CN; -OH; -NH2; -NO2; -NHORc; -ORc; -SRc; -C(O)Rc; -C(O)NRcRc; -C(O)ORc; -C(O)NRcS(O)2Rc; -OC(O)Rc; -OC(O)NRcRc; -C(=NOH)Rc; -C(=NOH)NRc; -C(=NCN)NRcRc; -NRcC(=NCN)NRcRc; -C(=NRc)NRcRc; -NRcC(=NRc)NRcRc; -NHRc; -NRcRc; -NRcC(O)Rc; -NRcC(=NRc)Rc; -NRcC(O)ORc; -NRcC(O)NRcRc; -NRcS(O)Rc; -NRcS(O)2Rc; -NRcS(O)2NRcRc; -S(O)Rc; -S(O)NRcRc; -S(O)2Rc; -S(O)2NRcC(O)Rc; -Si(Rc)3; -P(O)RcRc; -P(O)(ORc)(ORc); -B(OH)2; -B(ORc)2; 그리고 -S(O)2NRcRc로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Rb의 (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-10 원 헤테로아릴; 4-10 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알키-(C1-C4) 알킬렌-; (5-10 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-10 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rd 치환체로 추가로 임의로 치환되고;
각각의 Rc는 -H; (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-10 원 헤테로아릴; 4-10 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-10 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-10 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Rc의 (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-10 원 헤테로아릴; 4-10 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-10 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-10 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Rd는 (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; 할로; (C6-C10) 아릴; 5-10 원 헤테로아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 4-10 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-10 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-10 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; -CN; -NH2; -NHORe; -ORe; -SRe; -C(O)Re; -C(O)NReRe; -C(O)ORe; -OC(O)Re; -OC(O)NReRe; -NHRe; -NReRe; -NReC(O)Re; -NReC(O)NReRe; -NReC(O)ORe; -C(=NRe)NReRe; -NReC(=NRe)NReRe; -NReC(=NOH)NReRe; -NReC(=NCN)NReRe; -S(O)Re; -S(O)NReRe; -S(O)2Re; -NReS(O)2Re; -NReS(O)2NReRe; 그리고 -S(O)2NReRe로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Rd의 (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; (C6-C10) 아릴; 5-10 원 헤테로아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 4-10 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-10 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-10 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Re는 -H; (C1-C6) 알킬; (C3-C6) 시클로알킬; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (C6-C10) 아릴; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; 5- 또는 6-원 헤테로아릴; (5- 또는 6-원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 4-7-원 헤테로시클로알킬; (4-7-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C2-C4) 알케닐; 그리고 (C2-C4) 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Re의 (C1-C4) 알킬; (C3-C6) 시클로알킬; (C6-C10) 아릴; 5 또는 6-원 헤테로아릴; 4-7-원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (5- 또는 6-원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-7-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; (C2-C4) 알케닐; 그리고 (C2-C4) 알키닐은 각각 1, 2, 또는 3 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
또는 임의의 두 개의 Ra 치환체는 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
또는 임의의 두 개의 Rc 치환체는 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
또는 임의의 두 개의 Re 치환체는 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Rf는 할로, -OH, -CN, -COOH, -NH2, -NH-(C1-C6) 알킬, -N((C1-C6) 알키)2, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 알킬티오, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로시클로알킬, 및 (C3-C6) 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rf의 (C1-C6) 알킬, 페닐, (C3-C6) 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, -OH, -CN, -COOH, -NH2, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알킬, (C1-C4) 할로알콕시, 페닐, (C3-C10) 시클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-6 원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rg는 할로, -OH, -CN, -COOH, -COO-(C1-C4) 알킬, -NH2, -NH-(C1-C6) 알킬, -N((C1-C6) 알키)2, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 알킬티오, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로시클로알킬, 및 (C3-C6) 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
화학식 A 내 퀴놀린 모이어티 상 링 질소 원자는 임의로 산화되고;
아래첨자 n은 1, 2, 3, 또는 4의 정수;
아래첨자 m은 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수; 그리고
아래첨자 p은 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수;
단 X는 C-H일 때, 링 A는
Figure pct00037
,
Figure pct00038
, 또는
Figure pct00039
이다.
한 양상에서, 본발명은 화학식 I'의 화합물:
Figure pct00040
(I')
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 여기서:
X는 N 또는 CH;
Y는 O, S, SO, SO2, NH, 및 -N(C1-6 알킬)-로부터 선택되고;
(i) 링 A는
Figure pct00041
;
R16는 (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; -CN; -NHOH, -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)NRaRa; C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -S(O)NRaRa; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; 그리고 S(O)2NRaRa로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 그리고
R17는 -H; 할로; (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; -NRaC(O)Ra; -NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; -S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; 그리고 -S(O)2NRaRa로부터 선택되고; 여기서 R16 또는 R17의 (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환되고, 단 R16 또는 R17가 5-원 헤테로아릴 또는 5-7 원 헤테로시클로알킬일 때, 5-원 헤테로아릴 또는 5-7 원 헤테로시클로알킬은 링 질소 원자를 통해 융합된 페닐 링 모이어티에 연결되지 않고; 또는
R16는 -H; 할로; (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; -NRaC(O)Ra; -NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; -S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; 그리고 -S(O)2NRaRa로부터 선택되고; 여기서 R16의 (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환되고; 그리고
R17는 (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; -CN; -NHOH, -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)NRaRa; C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -S(O)NRaRa; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; 그리고 S(O)2NRaRa로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 R16 또는 R17가 5-원 헤테로아릴 또는 5-7 원 헤테로시클로알킬일 때, 5-원 헤테로아릴 또는 5-7 원 헤테로시클로알킬은 링 질소 원자를 통해 융합된 페닐 링 모이어티에 연결되지 않고; 또는
R16 및 R17는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 융합된 C3-7 시클로알킬 링 또는 융합된 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 링을 형성하고; 여기서 융합된 C3-7 시클로알킬 링 및 융합된 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 링은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환되고; 또는
(ii) 링 A는
Figure pct00042
,
Figure pct00043
, 또는
Figure pct00044
;
R18 및 R19는 각각 -H; 할로; (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; -NRaC(O)Ra; -NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; -S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; 그리고 -S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R18 또는 R19의 (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환되고; 또는
R18 및 R19는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 융합된 C3-7 시클로알킬 링 또는 융합된 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 링을 형성하고; 여기서 융합된 C3-7 시클로알킬 링 및 융합된 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 링은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환되고;
R10 및 R11는 각각 -H; 할로; (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; -NRaC(O)Ra; -NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; -S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; 그리고 S(O)2NRaRa로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R1 또는 R2의 (C1-C6) 알킬; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R13는 -H; 할로; -OH; -CN; 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 알콕시; (C1-C6) 할로알콕시; -NH2; --NH(C1-C6)알킬; -N(C1-C6 알킬)2; 그리고 (C3-C6) 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3의 (C1-C6) 알콕시; -NH(C1-C6)알킬; -N(C1-C6 알킬)2; 그리고 (C3-C6) 시클로알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rg 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R14는 할로; -OH; -NH2; -CN; (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 알콕시; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; -COOH; -NH(C1-C6)알킬; -N(C1-C6 알킬)2; 페닐; 페닐-(C1-C2) 알킬렌; (C3-C6) 시클로알킬; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬; (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; 5- 내지 6-원 헤테로아릴; (5- 내지 6-원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 -ORe로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R14의 (C1-C6) 알킬; 페닐; 페닐-(C1-C2) 알킬렌; (C3-C6) 시클로알킬; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬; (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; 5- 내지 6-원 헤테로아릴; 그리고 (5- 내지 6-원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rg 치환체로 임의로 치환되고;
R15는 H;
각각의 R12는 -H; 할로; -OH; -COORe; -CONReRe; -CN; -NH2; -NH((C1-C6) 알킬); -N((C1-C6) 알킬)2; (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 알콕시; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; -CONRaRa; -NRaCORa; -NRaCONRaRa; -SO2Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; (C3-C6) 시클로알킬; 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬; 페닐; 5- 또는 6-원 헤테로아릴; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; 페닐-(C1-C2) 알킬렌; 그리고 (5- 또는 6-원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R12의 (C1-C6) 알킬; (C3-C6) 시클로알킬; 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬; 페닐; 5- 또는 6-원 헤테로아릴; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; 페닐-(C1-C2) 알킬렌; 그리고 (5- 또는 6-원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 -H; -CN; (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ra의 (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rd 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 할로; (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-10 원 헤테로아릴; 4-10 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-10 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-10 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; -CN; -OH; -NH2; -NO2; -NHORc; -ORc; -SRc; -C(O)Rc; -C(O)NRcRc; -C(O)ORc; -C(O)NRcS(O)2Rc; -OC(O)Rc; -OC(O)NRcRc; -C(=NOH)Rc; -C(=NOH)NRc; -C(=NCN)NRcRc; -NRcC(=NCN)NRcRc; -C(=NRc)NRcRc; -NRcC(=NRc)NRcRc; -NHRc; -NRcRc; -NRcC(O)Rc; -NRcC(=NRc)Rc; -NRcC(O)ORc; -NRcC(O)NRcRc; -NRcS(O)Rc; -NRcS(O)2Rc; -NRcS(O)2NRcRc; -S(O)Rc; -S(O)NRcRc; -S(O)2Rc; -S(O)2NRcC(O)Rc; -Si(Rc)3; -P(O)RcRc; -P(O)(ORc)(ORc); -B(OH)2; -B(ORc)2; 그리고 -S(O)2NRcRc로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Rb의 (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-10 원 헤테로아릴; 4-10 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알키-(C1-C4) 알킬렌-; (5-10 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-10 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rd 치환체로 추가로 임의로 치환되고;
각각의 Rc는 -H; (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-10 원 헤테로아릴; 4-10 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-10 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-10 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Rc의 (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-10 원 헤테로아릴; 4-10 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-10 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-10 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Rd는 (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; 할로; (C6-C10) 아릴; 5-10 원 헤테로아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 4-10 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-10 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-10 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; -CN; -NH2; -NHORe; -ORe; -SRe; -C(O)Re; -C(O)NReRe; -C(O)ORe; -OC(O)Re; -OC(O)NReRe; -NHRe; -NReRe; -NReC(O)Re; -NReC(O)NReRe; -NReC(O)ORe; -C(=NRe)NReRe; -NReC(=NRe)NReRe; -NReC(=NOH)NReRe; -NReC(=NCN)NReRe; -S(O)Re; -S(O)NReRe; -S(O)2Re; -NReS(O)2Re; -NReS(O)2NReRe; 그리고 -S(O)2NReRe로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Rd의 (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; (C6-C10) 아릴; 5-10 원 헤테로아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 4-10 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-10 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-10 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Re는 -H; (C1-C6) 알킬; (C3-C6) 시클로알킬; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (C6-C10) 아릴; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; 5- 또는 6-원 헤테로아릴; (5- 또는 6-원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 4-7-원 헤테로시클로알킬; (4-7-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C2-C4) 알케닐; 그리고 (C2-C4) 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Re의 (C1-C4) 알킬; (C3-C6) 시클로알킬; (C6-C10) 아릴; 5 또는 6-원 헤테로아릴; 4-7-원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (5- 또는 6-원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-7-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; (C2-C4) 알케닐; 그리고 (C2-C4) 알키닐은 각각 1, 2, 또는 3 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
또는 임의의 두 개의 Ra 치환체는 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
또는 임의의 두 개의 Rc 치환체는 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
또는 임의의 두 개의 Re 치환체는 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Rf는 할로, -OH, -CN, -COOH, -NH2, -NH-(C1-C6) 알킬, -N((C1-C6) 알키)2, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 알킬티오, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로시클로알킬, 및 (C3-C6) 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rf의 (C1-C6) 알킬, 페닐, (C3-C6) 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, -OH, -CN, -COOH, -NH2, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알킬, (C1-C4) 할로알콕시, 페닐, (C3-C10) 시클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-6 원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rg는 할로, -OH, -CN, -COOH, -COO-(C1-C4) 알킬, -NH2, -NH-(C1-C6) 알킬, -N((C1-C6) 알키)2, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 알킬티오, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로시클로알킬, 및 (C3-C6) 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
화학식 A 내 퀴놀린 모이어티 상 링 질소 원자는 임의로 산화되고;
아래첨자 n은 1, 2, 3, 또는 4의 정수;
아래첨자 m은 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수; 그리고
아래첨자 p은 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수;
단 X는 C-H일 때, 링 A는
Figure pct00045
,
Figure pct00046
, 또는
Figure pct00047
이다.
이 양상의 하나의 구체예에서, X는 N이다. 또다른 구체예에서, X는 CH이다;
이 양상의 하나의 구체예에서, Y는 O, NH, 및 -N(C1-6 알킬)-로부터 선택된다. 추가 양상에서, Y은 O이다.
이 양상의 하나의 구체예에서, R16는 -H, 할로, -CN, (C1-C6) 알킬, (C6-C10) 아릴, (C3-C10) 시클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 4-14 원 헤테로시클로알킬, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NHORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRa, -NHRa, -NRaRa, 및 -NRaC(O)Ra로부터 선택된다. 추가 구체예에서, R16는 -H, 할로, -CN, (C1-C6) 알킬, 5-14 원 헤테로아릴, -O(C1-C6), -C(O)(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(4-6 원 헤테로시클로알킬), -C(O)NH(C3-C10 시클로알킬), -C(O)NH(C1-C4 알킬렌-(4-6 원 헤테로시클로알킬)), -C(O)NH(C1-C4 알킬렌-(C3-C10 시클로알킬)), -C(O)O(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 및 -NHC(O)(C1-C6 알킬)로부터 선택된다. 역시 추가 구체예에서, R16는 -H, -CN, 5-14 원 헤테로아릴, -C(O)NH2, -C(O)NH(4-6 원 헤테로시클로알킬), -C(O)NH(C3-C10 시클로알킬), -C(O)NH(C1-C4 알킬렌-(4-6 원 헤테로시클로알킬)), -C(O)O(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 및 -NHC(O)(C1-C6 알킬)로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R16의 각각의 (C1-C6) 알킬, (C6-C10) 아릴, (C3-C10) 시클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 또는 4-14 원 헤테로시클로알킬은 할로, (C1-C6) 알킬, -CN, -NO2, 페닐, (C1-C6) 알콕시, 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환체로 임의로 치환된다. 추가 구체예에서, R16의 각각의 (C1-C6) 알킬, (C6-C10) 아릴, (C3-C10) 시클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 또는 4-14 원 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3, 4, 또는 5 (C1-C6) 알킬 치환체로 임의로 치환된다.
하나의 구체예에서, R16는 H, -CN, (옥세탄-3-일)카바모일, 시클로프로필카바모일, 카바모일, 2-(피롤리딘-1-일)에틸카바모일, 1-(t-부톡시카보닐피롤리딘-2-일)메틸카바모일, 1-(피롤리딘-2-일)메틸카바모일, 피라졸-4-일, 1-메틸-피라졸-4-일로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R17는 -H, 할로, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NHOH, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, -C(=NOH)NRa, -C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(O)NRaRa, -S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2, 및 S(O)2NRaRa로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 추가 구체예에서, R17는 -H, 할로, (C1-C6) 알킬, -CN, -NO2, -O(C1-C6) 알킬, -C(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)NH(C1-C6) 알킬, -C(O)N((C1-C6) 알킬)2, 및 -C(O)O(C1-C6) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 역시 추가 구체예에서, R17는 -H, 할로, (C1-C6) 알킬, -CN, -NO2, 및 -O(C1-C6) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 역시 추가 구체예에서, R17는 -H, 할로, (C1-C6) 알킬, 및 -O(C1-C6) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 역시 추가 구체예에서, R17는 -H, 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
이 양상의 하나의 구체예에서, 링 A는
Figure pct00048
이다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 링 A는
Figure pct00049
이다. 이 양상의 역시 또다른 구체예에서, 링 A는
Figure pct00050
이다.
이 양상의 하나의 구체예에서, R18 및 R19는 각각 -H, 할로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, (C6-C10) 아릴, (C3-C10) 시클로알킬, 4-14 원 헤테로시클로알킬, 페닐, 5-14 원 헤테로아릴, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-, (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-, (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-, (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NHORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRa, -NHRa, -NRaRa, -NRaC(O)Ra, -NRaC(=NRa)Ra, -NRaC(O)ORa, 및 -NRaC(O)NRaRa로부터 독립적으로 선택된다. 또다른 구체예에서, R18 및 R19는 각각 -H, 할로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, (C6-C10) 아릴, (C3-C10) 시클로알킬, 4-14 원 헤테로시클로알킬, 페닐, 5-14 원 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)ORa, -NHRa, -NRaRa, 및 -NRaC(O)Ra로부터 독립적으로 선택된다. 추가 구체예에서, R18 및 R19는 각각 -H, 할로, (C1-C6) 알킬, 페닐, (C3-C10) 시클로알킬, 4-14 원 헤테로시클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, -CN, -O(C1-C6) 알킬, -C(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6) 알킬, -C(O)N((C1-C6) 알킬)2, -C(O)O(C1-C6) 알킬, -NH(C1-C6) 알킬, -N((C1-C6) 알킬)2, 및 -NHC(O)(C1-C6) 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 추가 구체예에서, R18 및 R19는 각각 -H, 할로, (C1-C6) 알킬, 5-14 원 헤테로아릴, -CN, -O(C1-C4 알킬렌-(4-14 원 헤테로시클로알킬)), O(C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬)), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6) 알킬, -C(O)N((C1-C6) 알킬)2, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 구체예에서, R18 또는 R19의 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, (C6-C10) 아릴, (C3-C10) 시클로알킬, 4-14 원 헤테로시클로알킬, 페닐, 5-14 원 헤테로아릴, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-, (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-, (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-, 또는 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 할로, (C1-C6) 알킬, -CN, -OH, 및 -C(O)ORx, 여기서 Rx는 (C1-C6) 알킬, 페닐, 또는 벤질로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환체로 임의로 치환된다. 추가 구체예에서, R18 또는 R19의 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, (C6-C10) 아릴, (C3-C10) 시클로알킬, 4-14 원 헤테로시클로알킬, 페닐, 5-14 원 헤테로아릴, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-, (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-, (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-, 또는 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 -C(O)ORx로 임의로 치환되고, 여기서 Rx는 (C1-C6) 알킬, 페닐, 또는 벤질이다.
R18 및 R19는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 융합된 C3-C7 시클로알킬 링 또는 융합된 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 링을 형성하고; 여기서 융합된 C3-C7 시클로알킬 링 및 융합된 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 링은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환되고; 추가 구체예에서, R18 및 R19는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 융합된 C3-C7 시클로알킬 링 또는 융합된 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 링을 형성하고, 여기서 융합된 C3-C7 시클로알킬 링 및 융합된 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 링은 각각 할로, -CN, -NO2, -OH, 옥소, (C1-C6) 알킬, -O(C1-C6) 알킬, -C(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6) 알킬, -C(O)N((C1-C6) 알킬)2, -C(O)O(C1-C6) 알킬, -NH(C1-C6) 알킬, -N((C1-C6) 알킬)2, 및 -NHC(O)(C1-C6) 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환체로 임의로 치환된다. 역시 추가 구체예에서, R18 및 R19는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 융합된 C3-C7 시클로알킬 링 또는 융합된 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 링을 형성하고, 여기서 융합된 C3-C7 시클로알킬 링 및 융합된 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 링은 각각 할로, (C1-C6) 알킬, 및 -O(C1-C6) 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환체로 임의로 치환된다. 역시 추가 구체예에서, R18 및 R19는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여
Figure pct00051
및
Figure pct00052
로부터 선택된 융합된 링을 형성한다.
하나의 구체예에서, R18는 H, 할로, NH2, 메톡시, 메틸, -CN, 카바모일, 디메틸카바모일, 메틸카바모일, 피라졸-4-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 및 2-메틸-피라졸-3-일로부터 선택된다.
하나의 구체예에서, R19는 H, 할로, 메톡시, 메틸, 3-모르폴리노프로폭시, 2-메톡시에톡시, 1-메틸-피라졸-4-일로부터 선택된다.
이 양상의 하나의 구체예에서, 각각의 R13는 -H, 할로, -OH, -CN, 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알콕시, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6 알킬)2, 및 (C3-C6) 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R3의 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6 알킬)2, 및 (C3-C6) 시클로알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rg 치환체로 임의로 치환된다. 이 양상의 추가 구체예에서, 각각의 R13는 -H, 할로, -OH, -CN, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, 및 -N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R3의 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, -NH(C1-C6)알킬, 및 -N(C1-C6 알킬)2는 각각 할로, -OH, -CN, (C1-C6) 알킬, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환체로 임의로 치환된다. 이 양상의 역시 추가 구체예에서, 각각의 R13는 -H, 할로, (C1-C6) 알킬, 및 (C1-C6) 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
이 양상의 하나의 구체예에서, 각각의 R14는 H, 할로, -OH, -NH2, -CN, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, -COOH, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6 알킬)2, 페닐, 페닐-(C1-C2) 알킬렌, (C3-C6) 시클로알킬, (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-, 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 추가 구체예에서, 각각의 R14는 H, 할로, -OH, -NH2, -CN, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, -COOH, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6 알킬)2, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 역시 추가 구체예에서, 각각의 R14는 H, 할로, 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 역시 추가 구체예에서, R14는 H이다.
이 양상의 하나의 구체예에서, 각각의 R12는 -H, 할로, -OH, -COO(C1-C6) 알킬, -CN, -NH2, -NH((C1-C6) 알킬), -N((C1-C6) 알킬)2, -C(O)NH2, -C(O)NH((C1-C6) 알킬), -C(O)N((C1-C6) 알킬)2, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C6) 시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 추가 구체예에서, 각각의 R12는 -H, 할로, -OH, -CN, -NH2, -NH((C1-C6) 알킬), -N((C1-C6) 알킬)2, (C1-C6) 알킬, 및 (C1-C6) 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 역시 추가 구체예에서, 각각의 R12는 -H 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 역시 추가 구체예에서, m은 1이고 R12는 F이다. 역시 추가 구체예에서, m은 1이고 R12는 페닐 링 상 아민 치환체에 대해 파라인 F이다.
이 양상의 하나의 구체예에서, 각각의 Ra는 -H, -CN, (C1-C6) 알킬, (C3-C10) 시클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 4-14 원 헤테로시클로알킬, (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-, 및 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra의 (C1-C6) 알킬, (C3-C10) 시클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 4-14 원 헤테로시클로알킬, (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-, 및 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rd 치환체로 임의로 치환된다. 이 양상의 하나의 구체예에서, 각각의 Ra는 -H, (C1-C6) 알킬, (C3-C10) 시클로알킬, 4-14 원 헤테로시클로알킬, 및 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra의 (C1-C6) 알킬, (C3-C10) 시클로알킬, 4-14 원 헤테로시클로알킬, 및 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, 및 -C(O)O(C1-C4) 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환체로 임의로 치환된다.
이 양상의 하나의 구체예에서, 각각의 Rb는 할로, (C1-C6) 알킬, -CN, -OH, -NH2, -NO2, 및 -C(O)O(C1-C4) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 추가 구체예에서, 각각의 Rb는 (C1-C6) 알킬 및 -C(O)O(C1-C4) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
이 양상의 하나의 구체예에서, 각각의 Rc는 -H 또는 (C1-C6) 알킬이다.
이 양상의 하나의 구체예에서, 각각의 Rd는 (C1-C6) 알킬, 할로, 페닐, 5-10 원 헤테로아릴, (C3-C10) 시클로알킬, 4-10 원 헤테로시클로알킬, (4-10 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-, -CN, 및 -C(O)O(C1-C4) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
이 양상의 하나의 구체예에서, 각각의 Re는 -H 또는 (C1-C6) 알킬이다.
또다른 구체예에서, 임의의 두 개의 Ra 치환체는 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
또다른 구체예에서, 임의의 두 개의 Rc 치환체는 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
또다른 구체예에서, 임의의 두 개의 Re 치환체는 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
하나의 구체예에서, 각각의 Rf는 할로, -OH, -CN, -COOH, -NH2, (C1-C6) 알킬, 및 (C1-C6) 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 구체예에서, 각각의 Rg는 할로, -OH, -CN, -COOH, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, 및 -C(O)O(C1-C4) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 구체예에서, n은 1 또는 2;
하나의 구체예에서, m은 1 또는 2이다. 추가 구체예에서, m은 1이다.
하나의 구체예에서, p은 1 또는 2이다.
이 양상의 하나의 구체예에서, 화학식 I'의 화합물은 화학식 I'a의 화합물이고, 여기서 변수 R10 - R17는 여기서 정의되어 있다:
Figure pct00053
(I'a).
이 양상의 또다른 구체예에서, 화학식 I'의 화합물은 화학식 I'b, I'c 또는 I'd의 화합물이고, 여기서 변수 R10 - R19는 여기서 정의되어 있다:
Figure pct00054
,
Figure pct00055
(I'b) (I'c)
Figure pct00056
(I'd).
이 양상의 또다른 구체예에서, 화학식 I'의 화합물은 화학식 (I'a-1)의 화합물이고, 여기서 변수 R10 - R17는 여기서 정의되어 있다:
Figure pct00057
(I'a-1).
이 양상의 또다른 구체예에서, 화학식 I'의 화합물은 화학식 (I'b-1)의 화합물이고, 여기서 변수 R10 - R19는 여기서 정의되어 있다:
Figure pct00058
(I'b-1).
이 양상의 또다른 구체예에서, 화학식 I'의 화합물은 화학식 (I'b-2)의 화합물이고, 여기서 변수 R10 - R19는 여기서 정의되어 있다:
Figure pct00059
(I'b-2).
이 양상의 또다른 구체예에서, 화학식 I'의 화합물은 화학식 (I'c-1)의 화합물이고 여기서 변수 R10 - R19는 여기서 정의되어 있다:
Figure pct00060
(I'c-1).
이 양상의 또다른 구체예에서, 화학식 I'의 화합물은 화학식 (I'c-2)의 화합물이고, 여기서 변수 R10 - R19는 여기서 정의되어 있다:
Figure pct00061
(I'c-2).
이 양상의 또다른 구체예에서, 화학식 I'의 화합물은 화학식 (I'd-1)의 화합물이고, 여기서 변수 R10 - R18는 여기서 정의되어 있다:
Figure pct00062
(I'd-1).
이 양상의 또다른 구체예에서, 화학식 I'의 화합물은 화학식 (I'd-2)의 화합물이고, 여기서 변수 R10 - R18는 여기서 정의되어 있다:
Figure pct00063
(I'd-2).
하나의 구체예에서, R16는 -H, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, -C(=NO-(C1-C6) 알킬)Ra; 할로, -CN, ORa, -C(O)ORa; -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -S(O)2NRaRa, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, (C3-C6) 시클로알킬, 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R16의 (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, (C3-C6) 시클로알킬, 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 각각 1, 2, 또는 3 Rg 치환체로 임의로 치환된다.
하나의 구체예에서, R17는로 -H, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, -C(=NO-(C1-C6) 알킬)Ra, 할로, -CN, ORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -S(O)2NRaRa, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, (C3-C6) 시클로알킬, 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬부터 선택되고, 여기서 R17의 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, (C3-C6) 시클로알킬, 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 각각 1, 2, 또는 3 Rg 치환체로 임의로 치환된다.
하나의 구체예에서, R18 및 R19는 각각 -H, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, -C(=NO-(C1-C6) 알킬)Ra, 할로, -CN, ORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -S(O)2NRaRa, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, (C3-C6) 시클로알킬, 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R18 또는 R19의 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, (C3-C6) 시클로알킬, 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 각각 1, 2, 또는 3 Rb 치환체로 임의로 치환된다.
하나의 구체예에서, R16는 H, 할로, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬), 메톡시, 메틸, CN, 3-모르폴리노프로폭시, 2-메톡시에톡시, (옥세탄-3-일옥시)카바모일, 시클로프로필카바모일, 카바모일, 2-(피롤리딘-1-일)에틸카바모일, 1-(t-부톡시카보닐피롤리딘-2-일)메틸카바모일, 1-(피롤리딘-2-일)메틸카바모일, 2-메톡시에틸아미노, 아제티딘-1-일, 디메틸카바모일, 메틸아미노, 3-모르폴리노프로폭시, 2-메톡시에톡시, 2-하이드록시에톡시, 프로폭시, 2-하이드록시프로폭시, 메톡시카보닐, 카복시, 메틸카바모일, 2-옥사졸릴, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 4-이속사졸릴, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 2-메틸-피라졸-3-일, 2-에틸-피라졸-3-일, 2-(2-하이드록시에틸)-피라졸-3-일, 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피라졸-3-일, 2-(2-플루오로에틸)-피라졸-3-일, 2-(2,2-디플루오로에틸)-피라졸-3-일, 2-트리플루오로메틸-피라졸-3-일, 2-디플루오로메틸-피라졸-3-일, 1-메틸-이미다졸-4-일, 1-메틸-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-2-일, (2-하이드록시에톡시)카바모일, (2,2-디하이드록시에톡시)카바모일, (옥세탄-3-일)카바모일, 메톡시카바모일, 2-트리메틸실릴에티닐, 에티닐, 1,3,4-옥사디아졸-3-일, 1H-1,2,3-트리아졸-5-일, 설파모일, 아세틸, 및 -C(=NOCH3)CH3로부터 선택된다.
하나의 구체예에서, R18 및 R19는 각각 H, 할로, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬), 메톡시, 메틸, CN, 3-모르폴리노프로폭시, 2-메톡시에톡시, (옥세탄-3-일옥시)카바모일, 시클로프로필카바모일, 카바모일, 2-(피롤리딘-1-일)에틸카바모일, 1-(t-부톡시카보닐피롤리딘-2-일)메틸카바모일, 1-(피롤리딘-2-일)메틸카바모일, 2-메톡시에틸아미노, 아제티딘-1-일, 디메틸카바모일, 메틸아미노, 3-모르폴리노프로폭시, 2-메톡시에톡시, 2-하이드록시에톡시, 프로폭시, 2-하이드록시프로폭시, 메톡시카보닐, 카복시, 메틸카바모일, 2-옥사졸릴, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 4-이속사졸릴, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 2-메틸-피라졸-3-일, 2-에틸-피라졸-3-일, 2-(2-하이드록시에틸)-피라졸-3-일, 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피라졸-3-일, 2-(2-플루오로에틸)-피라졸-3-일, 2-(2,2-디플루오로에틸)-피라졸-3-일, 2-트리플루오로메틸-피라졸-3-일, 2-디플루오로메틸-피라졸-3-일, 1-메틸-이미다졸-4-일, 1-메틸-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-2-일, (2-하이드록시에톡시)카바모일, (2,2-디하이드록시에톡시)카바모일, (옥세탄-3-일)카바모일, 메톡시카바모일, 2-트리메틸실릴에티닐, 에티닐, 1,3,4-옥사디아졸-3-일, 1H-1,2,3-트리아졸-5-일, 설파모일, 아세틸, 및 -C(=NOCH3)CH3로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 구체예에서, R16는 RaNHC(O)- 및 R17는 H 또는 -ORa이다.
또다른 구체예에서, R16는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고 R17는 H이다.
또다른 구체예에서, R16는 H이고 R17는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다.
하나의 구체예에서, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, 할로, CN, RaNHC(O)-, -ORa 또는 1-3개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다.
또다른 구체예에서, R18는 H이고 R19는 -ORa이다.
또다른 구체예에서, R19는이고 R18는 -ORa이다.
또다른 구체예에서, R18 및 R19는 각각 독립적으로 -ORa이다.
또다른 구체예에서, R18는 1-3개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고 R19는 H 또는-ORa이다.
또다른 구체예에서, R18는 H 또는 -ORa이고 R19는 1-3개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다.
또다른 구체예에서, R18는 RaNHC(O)-이고 R19는 H 또는 -ORa이다.
또다른 구체예에서, R19는 RaNHC(O)-이고 R18는 H 또는 -ORa이다.
하나의 구체예에서, R10 및 R11는 각각 H이다.
하나의 구체예에서, 아래첨자 m은 1이다.
또다른 구체예에서, 아래첨자 n은 1이다.
또다른 구체예에서, 아래첨자 p은 1이다.
일부 구체예에서,
Figure pct00064
는
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
, 또는
Figure pct00102
이다.
일부 구체예에서, 화학식 I'의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 표 1에 나열된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염로부터 선택된다.
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
하나의 구체예에서, 화학식 I'의 화합물은 화학식 I의 화합물이고:
Figure pct00127
I
여기서:
X는 N 및 C-H로부터 선택되고;
Y은 O, S, SO, SO2, NH, 또는 N-(C1-C6 알킬);
R13는 -H, 할로, -CN, 및 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R12는 -H 또는 할로;
Figure pct00128
는 할로, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 기로 임의로 치환되고, 여기서 "
Figure pct00129
"는 부착점을 나타내고;
Figure pct00130
는
Figure pct00131
,
Figure pct00132
, 및
Figure pct00133
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서 R18 및 R19는 H, 할로, -CN, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C(O)NR5R6, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는
Figure pct00134
는
Figure pct00135
일 때, R18 및 R19는 함께 결합하여 5 또는 6-원 임의로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
R5 및 R6는 H, 임의로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또는 R5 및 R6는 자신들이 부착된 질소와 함께 결합하여 5- 또는 6-원 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고; 그리고
m 및 n는 각각 독립적으로 1 또는 2;
단
Figure pct00136
는
Figure pct00137
이고 X는 C-H일 때, R19은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 할로, 또는 임의로 치환된 C1-C6 알콕시가 아니다.
하나의 구체예에서, R19는 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 추가 구체예에서, C1-C6 알콕시는 알콕시 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서,
Figure pct00138
는
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
, 또는
Figure pct00166
이다.
하나의 구체예에서, X는 N이다.
또다른 구체예에서, R13는 H이다.
한 구체예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 표 2에 나열된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염로부터 선택된다.
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
하나의 구체예에서, 화학식 I'의 화합물은 화학식 II의 화합물:
Figure pct00188
II
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 여기서:
R16는 -CN 및 -CO-NR5R6로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R17는 H 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
R13는 -H, 할로, -CN, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R12는 -H 또는 할로;
Figure pct00189
는 할로, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 기로 임의로 치환되고, 여기서 "
Figure pct00190
"는 부착점을 나타내고;
R5 및 R6는 각각 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 임의로 치환된 C1-C6 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Y은 O, S, SO, SO2, NH, 또는 N-(C1-C6 알킬); 그리고
m 및 n는 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
하나의 구체예에서, R17는 H이다.
또다른 구체예에서,
Figure pct00191
은 치환되지 않는다.
또다른 구체예에서, R12는 할로이다.
추가 구체예에서, R12는 파라 플루오로이다.
하나의 구체예에서, R16는 -CN 또는 -CO-NR5R6이다.
추가 구체예에서, R16는 -CO-NH2이다.
하나의 구체예에서, R16 및 R17는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여,5- 또는 6-원 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
하나의 구체예에서, Y은 O이다.
일부 구체예에서,
Figure pct00192
는
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
, 또는
Figure pct00202
이다.
한 구체예에서, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 표 3에 나열된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염로부터 선택된다.
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
한 양상에서, 본발명은 여기서 기술된 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
또다른 양상에서, 본발명은, 치료적으로 효과적인 양의 여기서 기술된 화합물, 또는 이의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나제의 생체내 활성의 조절에 의해 적어도 부분적으로 매개된 질환, 장애, 또는 증상을 치료하는 방법을 포함한다.
일반적 투여
순수한 형태 또는 적절한 약학적 조성물인 본발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 투여는 유사한 유용성을 내기 위한 임의의 투여 경로 또는 물질을 통해 수행될 수 있다. 따라서, 고체, 반-고체, 동결건조된 분말, 또는 액체 투여 형태, 가령, 예를 들어, 정제, 좌제, 환제, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 에어로졸 등의 형태로, 바람직하게는 정확한 투여량의 단순 투여에 적합한 단위 투여 형태로 예를 들어, 경구로, 비강내, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하), 외용, 경피, 질내, 소포내, 낭내, 직장으로 투여될 수 있다.
본조성물은 활성 물질로서 종래의 약학적 담체 또는 부형제 및 본발명의 화합물을 포함할 것이고, 또한, 다른 의약 물질, 약학적 물질, 담체, 보조제, 등을 포함할 수 있다. 본발명의 조성물은 암치료되는 환자에게 일반적으로 투여되는 항암제 또는 다른 물질과 조합하여 사용될 수 있다. 보조제는 보존제, 습윤제, 현탁화제, 감미제, 풍미제, 향료, 유화제 및 분산제를 포함한다. 미생물 작용예방은 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 등으로 보장될 수 있다. 또한 등장화제, 예를 들어 당류, 소류 클로라이드, 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능 약학적 형태의 흡수연장은 흡수지연제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴에 의해 발생될 수 있다.
필요시, 본발명의 약학적 조성물은 소량의 보조 물질 가령 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 항산화제, 등, 가령, 예를 들어, 시트르산, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 부틸화 하이드록시톨루엔, 등을 또한 함유할 수 있다.
비경구 주사에 적합한 조성물은 생리학적으로 허용가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사가능 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예시는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤, 등), 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일(가령 올리브유), 및 주사가능 유기 에스테르 가령 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면 활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
하나의 바람직한 투여 경로는 치료될 질환 상태의 중증도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여 요법을 사용하는 경구이다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 관능성 부형제 (또는 담체), 예컨대 시트르산 나트륨 또는산 이칼슘 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토스, 수크로스, 포도당, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예를 들어 셀룰로오스 유도체, 전분, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및 검 아카시아, (c) 보습제, 예를 들어 글리세롤, (d) 붕해제 예를 들어, 한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카르멜로스 나트륨, 복합 규산염 및 탄산나트륨, (e) 용해 지연제, 예를 들어 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4 차 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 등 (h) 흡착제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 윤활제, 예를 들어 탈크, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 또는 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 고형 제형은 코팅 및 쉘 가령 장용 코팅 및 당업계에 잘 알려진 다른 것으로 제조될 수 있다. 이들은 진정제를 함유할 수 있고 또한 지연된 방식으로 장의 특정 부분에서 활성 화합물 또는 화합물들을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립된 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 또한 적절한 경우 하나 이상의 상기 부형제와 함께 미세 캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 투여 형태는 예를 들어 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 임의의 약학적 보조제를 담체, 예를 들어 물, 식염수, 수성 덱 스트로스, 글리세롤, 에탄올 등; 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3- 부틸렌 글리콜 및 디메틸 포름아미드; 오일, 특히 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배아 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 참기름, 글리세롤, 테트라 하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르; 또는 이들 물질의 혼합물 내에 용해, 분산 등 하여 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조된다.
현탁제는 활성 화합물 이외에, 현탁화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세 결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 투여를 위한 조성물은 예를 들어 본 발명의 화합물을 예를 들어 상온에서 고체이지만 체온에서 액체이므로 적절한 체강 내에서 용융되어 활성 성분을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 적합한 비자 극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 투여 형태는 연고, 분말, 스프레이 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에서 생리학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합된다. 안과용 제형, 안연고, 분말 및 용액 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
일반적으로, 의도된 투여 방식에 따라, 약학적으로 허용되는 조성물은 약 1 중량 % 내지 약 99 중량 %의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 99 내지 1 중량 %의 적합한 약학적 부형제를 함유할 것이다. 하나의 예에서, 조성물은 약 5 중량 % 내지 약 75 중량 %의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이고 나머지는 적합한 약학적 부형제이다.
이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 명백할 것이고; 예를 들어, Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)를 참조. 투여되는 조성물은 임의의 경우에 본 발명의 교시에 따른 질환 상태의 치료를 위해 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유할 것이다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 사용되는 특정 화합물의 활성, 대사 안정성 및 화합물의 작용 길이, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 형태 및 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정 질환 상태의 중증도 및 치료법을 받는 주체를 포함하여 다양한 인자에 따라 변할 수 있는 치료 유효량으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 환자에게 하루에 약 0.1 내지 약 1,000 mg 범위의 투여량으로 투여될 수 있다. 약 70 킬로그램의 체중을 갖는 정상적인 인간 성인의 경우, 1 일 체중 킬로그램 당 약 0.01 내지 약 100 mg의 투여량이 예이다. 그러나 사용되는 특정 투여량은 다를 수 있다. 예를 들어, 투여량은 환자의 요구 사항, 치료되는 상태의 중증도 및 사용되는 화합물의 약리학적 활성을 포함하는 다수의 인자에 의존할 수 있다. 특정 환자에 대한 최적 투여량의 결정은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 특정 환자에 대한 최적 투여량의 결정은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
병용 요법
본원에 개시된 바와 같은 화합물은 단일 요법으로서 또는 질환 또는 장애, 예를 들어 암과 같은 증식과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 위한 하나 이상의 추가 요법과 병용하여 ("공-투여된") 투여될 수 있다. 본원에 개시된 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 요법은 다음을 포함한다: (i) 수술; (ii) 방사선 요법 (예를 들어, 감마 방사선, 중성자 빔 방사선 요법, 전자 빔 방사선 요법, 양성자 요법, 근접 요법 및 전신 방사성 동위 원소); (iii) 내분비 요법; (iv) 보조 요법, 면역 요법, CAR T- 세포 요법; 그리고 (v) 다른 화학 요법제.
용어 "공-투여된"("공-투여")은 화학식 I'의 화합물 또는 이의 염, 및 세포 독성제 및 방사선 치료를 포함한 추가의 활성 약학적 성분의 동시 투여 또는 임의의 개별 순차 투여를 지칭한다. 투여가 동시에 이루어지지 않으면, 화합물은 서로 근접한 시간에 투여된다. 또한, 화합물이 동일한 투여 형태로 투여되는지는 중요하지 않고 예를 들어 하나의 화합물은 국소 투여될 수 있고 다른 화합물은 경구 투여될 수 있다.
전형적으로, 치료되는 질환 또는 상태에 대해 활성을 갖는 임의의 물질이 공동 투여될 수 있다. 이러한 암 치료제의 예는 예를 들어 https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs(2019 년 1 월 22 일 마지막 방문) 및 Cancer Principles and Practice of Oncology by V. T. Devita and S. Hellman (editors), 11th edition (2018), Lippincott Williams & Wilkins Publishers과 같은 공개 소스에서 찾을 수 있다. 당업자는 약물의 특정 특성 및 관련된 질병에 기초하여 어떤 제제의 조합이 유용한지를 식별할 수 있을 것이다.
하나의 구체예에서, 치료 방법은 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 면역 요법의 병용을 포함한다. 면역 요법 (생물학적 반응 조절 요법, 생물학적 요법, 생물 요법, 면역 요법 또는 생물학적 요법으로도 공지됨)은 면역 체계의 일부를 사용하여 질병과 싸우는 요법이다. 면역 요법은 면역계가 암 세포를 인식하도록 도와주거나 암 세포에 대한 반응을 향상시킬 수 있다. 면역 요법에는 능동 및 수동 면역 요법이 포함된다. 능동 면역 요법은 신체의 면역계를 자극하는 반면 수동 면역 요법은 일반적으로 신체 외부에서 생성된 면역계 성분을 사용한다.
활성 면역 요법의 예는 비제한적으로 암 백신, 종양 세포 백신 (자가 또는 동종 이계), 수지상 세포 백신, 항원 백신, 항-이디오 타입 백신, DNA 백신, 바이러스 백신, 또는 종양-침윤림프구 (TIL) 백신 인터루킨 -2 (IL-2) 또는 림포카인 활성화 킬러 (LAK) 세포 요법을 포함하는 백신을 포함한다.
수동 면역 요법의 예는 단일 클론 항체 및 독소를 함유하는 표적화 요법을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 모노클로날 항체에는 네이키드 항체 및 접합된 모노클로날 항체 (태그, 표지 또는 로딩된 항체로도 공지됨)가 포함된다. 네이키드 모노클로날 항체에는 약물 또는 방사성 물질이 부착되어 있지 않지만, 접합된 모노클로날 항체는 예를 들어 화학 요법 약물 (화학 표지), 방사성 입자 (방사성 표지) 또는 독소 (면역 독소)에 결합된다. 이러한 네이키드 모노클로날 항체 약물의 예는 비제한적으로 예를 들어 B 세포 비호지킨 림프종을 치료하는데 사용되는 CD20 항원에 대한 항체인 리툭시맙 (Rituxan); 예를 들어 진행성 유방암을 치료하는데 사용되는 HER2 단백질에 대한 항체인 트라스투주맙 (Herceptin); 예를 들어, B 세포 만성 림프구성 백혈병 (B-CLL)을 치료하는데 사용되는 CD52 항원에 대한 항체인 알렘투주맙 (Campath); 예를 들어 진행성 결장 직장암 및 두경부암을 치료하기 위해 이리노테칸과 병용하여 사용된 EGFR 단백질에 대한 항체인 세툭시맙 (Erbitux); 그리고 VEGF 단백질에 대해 작용하는 항혈관 생성 요법이고, 예를 들어 전이성 결장 직장암을 치료하기 위해 화학 요법과 병용하여 사용되는 베바시주맙 (Avastin)을 포함한다. 공액 단일 클론 항체의 예는 비제한적으로 암성 B 림프구에 직접 방사능을 전달하고 예를 들어 B 세포 비호지킨 림프종을 치료하는데 사용되는 방사성 표지 항체 이브리투모맙 툭세탄 (Zevalin); 예를 들어 특정 유형의 비호지킨 림프종을 치료하는데 사용되는 방사성 표지된 항체 토시투모맙 (Bexxar); 칼리케아 미신을 함유하고 예를 들어 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는데 사용되는 면역 독소 젬투주맙 오조가미신 (Mylotarg)을 포함한다. BL22는 예를 들어, 모발 세포 백혈병을 치료하기 위한 공액 단일 클론 항체, 예를 들어 백혈병, 림프종 및 뇌 종양를 치료하기 위한 면역 독소, 및 예를 들어 결장 직장 및 난소 암에 대한 OncoScint와 같은 방사성 표지된 항체, 및 전립선 암에 대한 ProstaScint이다.
사용될 수 있는 치료 항체의 추가의 예는 비제한적으로 다음을 포함한다: 전이성 유방암 환자의 치료를 위한 인간화 항-HER2 단일 클론 항체인 HERCEPTIN ™ (트라스투주맙) (Genentech, Calif.); 응혈 형성을 방지하기 위해 혈소판상의 항당단백질 IIb/IIIa 수용체인 REOPRO.RTM. (압식시맙) (Centocor); 급성 신장 동종 이식 거부 반응의 예방을 위한 면역 억제성, 인간화 항-CD25 모노클로날 항체인 ZENAPAX ™ (다클리주맙) (Roche Pharmaceuticals, Switzerland); 뮤린 항-17-IA 세포 표면 항원 IgG2a 항체인 PANOREX ™ (Glaxo Wellcome/Centocor); 뮤린 항-이디오 타입 (GD3에피토프) IgG 항체 (ImClone System)인 BEC2; 키메라 항-EGFR IgG 항체인 IMC-C225 (ImClone System); 인간화된 항-알파 V 베타 3 인테그린 항체인 VITAXIN ™ (Applied Molecular Evolution/Medlmmune); 인간화 항 CD52 IgG1 항체 (Leukosite)인 Campath 1H/LDP-03; 인간화 항-CD33 IgG 항체인 Smart M195 (Protein Design Lab/Kanebo); 키메라 항-CD20 IgG1 항체인 RITUXAN ™ (IDEC Pharm/Genentech, Roche/Zettyaku); 인간화된 항-CD22 IgG 항체인 LYMPHOCIDE ™ (Immunomedics); LYMPHOCIDE ™ Y-90 (Immunomedics); Lymphoscan (Tc-99m- 표지된; 방사선 영상;Immunomedics); Nuvion (CD3과 비교; Protein Design Labs); CM3은 인간화 항-ICAM3 항체 (ICOS Pharm); IDEC-114는 영장류화된 항-CD80 항체 (IDEC Pharm/Mitsubishi); ZEVALIN ™은 방사성 표지된 뮤린 항-CD20 항체 (IDEC/Schering AG)이고; IDEC-131은 인간화 항-CD40L 항체 (IDEC/Eisai); IDEC-151은 영장류화된 항-CD4 항체 (IDEC); IDEC-152는 영장류화된 항-CD23 항체 (IDEC/Seikagaku); SMART 항-CD3은 인간화 항-CD3 IgG (Protein Design Lab); 5G1.1은 인간화 항-보체 인자 5 (C5) 항체 (Alexion Pharm); D2E7은 인간화된 항-TNF- 알파 항체 (CAT/BASF); CDP870은 인간화된 항-TNF- 알파이다. Fab 단편 (Celltech); IDEC-151은 영장류화된 항-CD4 IgG1 항체 (IDEC Pharm/SmithKline Beecham)이며; MDX-CD4는간 항-CD4 IgG 항체 (Medarex/Eisai/Genmab)이며; CD20-스렙트다비닌 (+ 비오틴-이트륨 90; NeoRx); CDP571은 인간화된 항-TNF-알파이다. IgG4 항체 (Celltech); LDP-02는간화된 항-알파 4 베타 7 항체 (LeukoSite/Genentech)이며; OrthoClone OKT4A는간화 항-CD4 IgG 항체 (Ortho Biotech)이며; ANTOVA.TM.은 인간화 항-CD40L IgG 항체 (Biogen)이고; ANTEGREN ™은 인간화된 항-VLA-4 IgG 항체 (Elan)이며; CAT-152는간 항-TGF-베타 2 항체 (Cambridge Ab Tech)이다. 다른 것들은 이후 단락에서 제공된다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 면역 요법은 보조 면역 요법을 포함한다. 예는 사이토카인, 예컨대 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 대식세포 염증성 단백질 (MIP)-1-알파, 인터루킨 (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21 및 IL-27), 종양 괴사 인자 (TNF-알파 포함) 및 인터페론 (포함) IFN-알파, IFN-베타 및 IFN-감마); 수산화 알루미늄 (알룸); 바실 칼멧-구에린 (BCG); 키홀 림펫 헤모시아닌 (KLH); 불완전 프로인트 보조제 (IFA); QS-21; 해독; 레바 미솔; 그리고 디니트로 페닐 (DNP), 및 이들의 조합, 예를 들어 인터루킨, 예를 들어 IL-2와 다른 사이토카인, 예컨대 IFN-알파의 조합을 포함한다.
다양한 구체예에서, 면역 요법 또는 면역 요법은 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 입양 세포 전이, 혈관 신생 억제제, 바실러스 칼멧-구에린(Bacillus Calmette-Guerin) 요법, 생화학 요법, 암 백신, 키메라 항원 수용체 (CAR) T-세포 요법, 사이토카인 요법, 유전자 요법, 면역 체크포인트 조절제, 면역 접합체, 방사성 접합체, 종양 용해성 바이러스 요법 또는 표적 약물 요법. 면역 치료 또는 면역 치료제의 기능 또는 기능 중 하나 이상은 본원에서 총괄적으로 "면역 치료제"로 지칭된다.
본 개시 내용은 치료학적 유효량의 화학식 I'의 화합물 및 면역 치료제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 신생물증, 종양 또는 암을 예방, 치료, 감소, 억제 또는 제어하는 방법을 제공한다. 하나의 비-제한적인 구체예에서, 상기 방법은 면역 치료제와 함께 화학식 I'의 화합물을 포함하는 치료 유효량의 조합물을 투여하는 단계를 포함한다. 다양한 구체예에서, 조합은 각각의 치료 단독과 비교하여 조합으로 치료될 때 암 세포의 수를 감소시키는 협력 효과, 부가 효과 또는 상승 효과를 제공한다. 일부 구체예에서, 화학식 I'의 화합물 및 면역 치료제를 포함하는 치료 유효량의 조합의 투여는 화합물의 화학식 I' 또는 면역 치료제의 단독 투여의 상가적 효과보다 더 강력한 상승적 항-종양 활성 및/또는 항종양 활성을 초래한다.
인간 암은 수많은 유전적 및 후천적 변형을 보유하여 면역계에 의해 잠재적으로 인식 가능한 신생 항원을 생성한다 (Sjoblom 등 (2006) Science 314:268-74). T 및 B 림프구로 구성된 적응 면역계는 강력한 항암 잠재력을 가지고 있으며, 다양한 종양 항원에 반응하는 광범위한 투여량과 정교한 특이적을 가지고 있다. 또한, 면역계는 상당한 가소성과 기억 성분을 나타낸다. 적응 면역 시스템의 이러한 모든 속성의 성공적인 활용은 모든 암 치료 방식 중에서 면역 요법을 독특하게 만든다.
본 개시 내용은 화학식 I'의 화합물 및 면역 치료제의 조합을 제공한다. 이러한 예시된 조합은 암을 가진 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 다양한 구체예에서, 본 발명의 조성물, 제제 및 방법에서 유용성을 발견하는 면역 치료제는 다음을 포함하는 하나 이상의 물질 또는요법을 포함할 수 있다: 입양 세포 전달, 혈관 신생 억제제, 바실러스 칼멧-구 에린 요법, 생화학 요법, 암 백신, 키메라 항원 수용체 (CAR) T-세포 요법, 사이토카인 요법, 유전자 요법, 면역 체크포인트 조절제, 예를 들어 면역 체크포인트 억제제, 면역 접합체, 방사성 접합체, 종양 용해성 바이러스 요법 또는 표적 약물 요법.
본 개시 내용의 특정 구체예에서, 치료 유효 조합물은 화학식 I'의 화합물 및 면역 치료제를 포함한다. 다양한 관련 구체예에서, 화학식 I'의 화합물은 면역 치료제의 활성을 향상시킨다.
상기 언급된 양상 각각의 특정 구체예뿐만 아니라 본원의 다른 곳에 기재된 다른 양상 및 구체예에서, 면역 치료제는 화학식 I'의 화합물의 활성을 향상시킨다.
전술한 각각의 양상의 특정 구체예, 및 본원의 다른 곳에 기재된 다른 양상 및 구체예에서, 화학식 I'의 화합물 및 면역 치료제는 상승적으로 작용한다. 본원에 기재된 다양한 구체예에서, 예시적인 면역 치료제는 공동자극 분자의 작용제 또는 활성화제로부터 선택된 면역 세포이다 (예를 들어, T-세포, 수지상 세포, 자연 살해 세포 등) 조절제이며, 여기서 조절제는 모노클로날 항체, 하나 이상의 면역 체크포인트 항원 결합 부분을 포함하는 이중특이적 항체, 삼중특이적 항체, 또는 당업계에 공지된 면역 세포-결합 다가 항체/융합 단백질/구조). 일부 구체예에서, 면역 치료제는 공동자극 분자를 조절하거나, 면역 세포 또는 암 세포표면의 항원에 결합하는 항체일 수 있다. 이들 상이한 구체예 각각에서, 항체 조절제는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 이중특이적 항체, 삼중특이적 또는 다중 특이적 포맷 항체, 융합 단백질 또는 이의 단편, 예를 들어 디아바디 (Diabody), 단일쇄 (sc)-디아바디 (scFv) 2, 미니항체(Miniantibody), 미니바디(Minibody), Barnase-barstar, scFv-Fc, sc (Fab) 2, 삼량체 항체 작제물, 삼량체 항체 작제물, 삼량체 항체 작제물, 삼량체 항체 구성물, 콜라바디(Collabody) 항체 구성물, (scFv-TNFa) 3 또는 F (ab) 3/DNL 항체 구성물일 수 있다.
전술한 각각의 양상의 특정 구체예, 및 본원의 다른 곳에 기재된 다른 양상 및 구체예에서, 면역 치료제는 면역 반응을 조절하는 작용제, 예를 들어 체크포인트 억제제 또는 체크포인트 작용제이다. 일부 구체예에서, 면역 치료제는 항-종양 면역 반응을 향상시키는 물질이다. 일부 구체예에서, 면역 치료제는 세포 매개 면역을 증가시키는 물질이다. 일부 구체예에서, 면역 치료제는 T-세포 활성을 증가시키는 물질이다. 일부 구체예에서, 면역 치료제는 세포용해성 T-세포 (CTL) 활성을 증가시키는 물질이다. 일부 구체예에서, 면역 치료제는 본업계에서 공지된 다른 것들 중에서 PD-1, PD-L1, PD-L2, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), CTLA-4, TIM-3, LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, TGF 베타, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-베타, TIM-3, SIRP-알파, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, 및/또는 BTNL2을 표적으로 하는 항체 조절제이다. 일부 구체예에서, 면역 치료제는 자연 살해 (NK) 세포 활성을 증가시키는 물질이다. 일부 구체예에서, 면역 치료제는 면역 반응 억제를 억제하는 물질이다. 일부 구체예에서, 면역 치료제는 억제자 세포 또는 억제자 세포 활성을 억제하는 물질이다. 일부 구체예에서, 면역 치료제는 Treg 활성을 억제하는 물질 또는 치료법이다. 일부 구체예에서, 면역 치료제는 억제적 면역 체크포인트 수용체의 활성을 억제하는 물질이다. 일부 구체예에서, 본 개시 내용의 조합물은 화학식 I'의 화합물 및 면역 치료제를 포함하고, 여기서 면역 치료제는 공동자극 분자의 작용제 또는 활성화제로부터 선택된 T 세포 조절제를 포함한다. 하나의 구체예에서, 공동자극 분자의 작용제는 GITR, OX40, ICOS, SLAM (예를 들어, SLAMF7), HVEM, LIGHT, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), CD30, CD40, BAFFR, CD7, NKG2C, NKp80, CD160, B7-H3, 또는 CD83 리간드의 작용제 (예를 들어, 작용제 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 가용성 융합체)로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 이펙터 세포 조합은 이중특이적 T 세포 결합자 (예를 들어, 이중특이적 항체 분자에 결합하는 CD3 및 암 항원 (예를 들어, 특히 EGFR, PSCA, PSMA, EpCAM, HER2)을 포함한다.
일부 구체예에서, 면역 치료제는 PD-1 활성의 조절제, PD-L1 활성의 조절제, PD-L2 활성의 조절제, CTLA-4 활성의 조절제, CD28 활성의 조절제, CD80 활성의 조절제, CD86 활성의 조절제, 4-1BB 활성의 조절제, OX40 활성의 조절제, KIR 활성의 조절제, Tim-3 활성의 조절제, LAG3 활성의 조절제, CD27 활성의 조절제 CD40 활성의 조절제, GITR 활성의 조절제, TIGIT 활성의 조절제, CD20 활성의 조절제, CD96 활성의 조절제, IDO1 활성의 조절제, SIRP-알파 활성의 조절제, TIGIT 활성의 조절제, VSIG8 활성의 조절제, BTLA 활성의 조절제, SIGLEC7 활성의 조절제, SIGLEC9 활성의 조절제, ICOS 활성의 조절제, B7H3 활성의 조절제, B7H4 활성의 조절제, FAS 활성의 조절제, BTNL2 활성 조절제, 사이토카인, 케모카인, 인터페론, 인터루킨, 림포카인, 종양 괴사 인자 (TNF) 패밀리의 구성원, 또는 면역자극성 올리고뉴클레오티드이다. 일부 구체예에서, 면역 치료제는 면역 체크포인트 조절제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 예를 들어 PD-1 활성의 억제제, PD-L1 활성의 조절제, PD-L2 활성의 조절제, CTLA-4의 조절제), 또는 CD40 작용제 (예를 들어, 항-CD40 항체 분자), (xi) OX40 작용제 (예를 들어, 항-OX40 항체 분자), 또는 (xii) CD27 작용제 (예를 들어, 항-CD27 항체 분자)이다. 하나의 구체예에서, 면역조절제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및/또는 TGF 베타의 억제제이다. 하나의 구체예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), CTLA-4, 또는 임의의 이의 조합을 억제한다.
억제적 분자의 억제는 DNA, RNA 또는 단백질 수준에서 수행될 수 있다. 구체예에서, 억제적 핵산 (예를 들어, dsRNA, siRNA 또는 shRNA)은, 억제적 분자의 발현를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 다른 구체예에서, 억제적 신호의 억제제는, 폴리펩티드 예를 들어, 가용성 리간드 (예를 들어, PD-1-Ig 또는 CTLA-4 Ig), 또는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 모노클로날 항체, 이중특이적 항체를 포함하는 하나 이상의 면역 체크포인트 항원 결합 모이어티, 삼중특이적 항체, 또는 억제적 분자에 결합하는 본업계에서 공지된 면역 세포-결합 다가 항체/융합 단백질/작제물; 예를 들어, PD-1, PD-L1, PD-L2, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), CTLA-4, TIM-3, LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, TGF 베타, 또는 이의 조합에 결합하는 항체 또는 이의 단편 (또한 "항체 분자"로 여기서 언급됨)이다.
일부 구체예에서, 여기서 조합은 화학식 I'의 화합물 및 면역 치료제를 포함하고, 여기서 면역 치료제는 모노클로날 항체 또는 이중특이적 항체이다. 예를 들어, 모노클로날 또는 이중특이적 항체는 특히 c-Met 경로 및/또는 면역 체크포인트 조절제의 구성원에 결합할 수 있다(예를 들어, 이중특이적 항체는 여기서 기술된 간세포 성장 인자 수용체 (HGFR) 및 면역 체크포인트 조절제, 가령 PD-1, PD-L1, PD-L2, 또는 CTLA-4, LAG-3, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-베타, TIM-3, SIRP-알파, TIGIT, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, BTNL2 또는 CD27에 결합하는 항체 둘 다에 결합한다). 특정 구체예에서, 이중특이적 항체는 특히 인간 HGFR 단백질 및 PD-1, PD-L1, 및 CTLA-4 중 하나에 결합한다.
일부 구체예에서, 면역 치료제는 사이토카인, 예를 들어 케모카인, 인터페론, 인터루킨, 림포카인 또는 종양 괴사 인자 패밀리의 구성원이다. 일부 구체예에서, 사이토카인은 IL-2, IL15, 또는터페론-감마이다.
임의의 상기 양상 또는 본원의 다른 곳에 기재된 것들의 일부 구체예에서, 암은 폐암, 췌장암, 유방암, 결장암, 결장 직장암, 흑색종, 위장암, 위암, 신장암, 난소암, 간암, 자궁 내막암, 신장암, 전립선암, 갑상선암, 신경 아세포종, 신경 교종, 교아세포종, 다형성 교아세포종, 자궁 경부암, 위암, 방광암, 두 경부암 및 간암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
임의의 상기 양상 또는 본원의 다른 곳에 기재된 것들의 일부 구체예에서, 대상체의 암 또는 종양은 면역 체크포인트 억제 (예를 들어, PD-1 길항제 또는 PD-L1 길항제)와 같은 본원에 기재된 임의의 면역 체크포인트 억제제)에 반응하지 않거나 또는 대상체의 암 또는 종양은 면역 체크포인트 억제 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 면역 체크포인트 억제제, 예컨대 PD-1 길항제 또는 PD-L1 길항제에 대해)에 대한 초기 반응 후에 진행되었다.
임의의 상기 양상 또는 본원의 다른 곳에 기재된 것들의 일부 구체예에서, 대상체는간이다.
체크포인트 억제제는 예를 들어 고유의 면역 체크포인트 억제제를 촉진; 면역 체크포인트의 발현에 관여하는 전사 인자를 억제; 및/또는 일부 추가적인 외적 요인과 협력하여 행동;함으로써 면역 체크포인트를 억제하고 및/또는 면역 체크포인트의 억제제를 촉진시키는 임의의 분자, 물질, 치료 및/또는 방법일 수 있다. 예를 들어, 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 유전자의 발현과 관련된 전사 인자를 억제하거나 종양 억제 유전자, 예를 들어 BACH2에 대한 전사 인자의 발현을 촉진하는 치료를 포함할 수 있다 (Luan 등, (2016). Transcription Factors and Checkpoint Inhibitor Expression with Age: Markers of Immunosenescence. Blood, 128(22), 5983). 또한, 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 유전자의 전사; 면역 체크포인트 mRNA의 변형 및/또는 처리; 면역 체크포인트 단백질의 번역; 및/또는 면역 또는 면역 체크포인트 경로에 관련된 분자, 예를 들어, PD-1 전사 인자, 예컨대 HIF-1, STAT3, NF-κΒ 및 AP-1, 또는 일반적인 발암 경로, 예컨대 JAK/STAT, RAS/ERK 또는 PI3K/AKT/mTOR를 억제할 수 있다 (Zerdes 등, Genetic, transcriptional and post-translational regulation of the programmed death protein ligand 1 in cancer: biology and clinical correlations, Oncogenevolume 37, pages4639-4661 (2018), 이의 개시 내용은 전체가 여기에 참조로 포함됨).
체크포인트 억제제는, 예를 들어, RNA-간섭 경로 공동 억제 및/또는 전사 후 유전자 침묵 (PTGS)(예를 들어, 마이크로 RNA, miRNA; 침묵 -RNA, 작은 간섭 -RNA 또는 짧은 간섭 -RNA (siRNA)을 사용하여 전사 수준에서 면역 체크포인트를 조절하는 치료, 분자, 물질 및/또는 방법을 포함할 수 있다. 체크포인트 분자의 전사 조절은 mir-16을 포함하는 것으로 나타났으며, 이는 체크포인트 mRNAs CD80, CD274 (PD-L1) 및 CD40의 3'UTR을 표적으로 하는 것으로 밝혀졌다 (Leibowitz 등, Post-transcriptional regulation of immune checkpoint genes by mir-16 in melanoma, Annals of Oncology (2017) 28; v428-v448). Mir-33a는 또한 폐 선암종의 경우 PD-1의 발현 조절에 관여하는 것으로 나타났다 (Boldini 등, Role of microRNA-33a in regulating the expression of PD-1 in lung adenocarcinoma, Cancer Cell Int. 2017; 17: 105, 이의 개시 내용은 전체가 여기에 참조로 포함됨).
T-세포-특이적 앱타머-siRNA 키메라는 면역 체크포인트 경로에서 분자를 억제하는 매우 특이적인 방법으로 제안되어 왔다(Hossain 등, The aptamer-siRNA conjugates: reprogramming T cells for cancer therapy, Ther. Deliv. 2015 Jan; 6(1): 1-4, 이의 개시 내용은 전체가 여기에 참조로 포함됨).
대안적으로, 면역 체크포인트 경로의 구성원은 관련 경로, 예를 들어 대사에 영향을 미치는 치료를 사용하여 억제될 수 있다. 예를 들어, CAD 대식세포로부터 미토콘드리아에서 해당 중간체 피루베이트를 과잉 공급하는 것은 골 형성 단백질 4/인산화된 SMAD1/5/IFN 조절 인자 1 (BMP4/p-SMAD1/5/IRF1) 신호 전달 경로의 유도를 통해 PD-L1의 발현을 촉진시켰다. 따라서, 대사 경로를 조절하는 치료를 실시하면 면역 억제 PD-1/PD-L1 체크포인트 경로의 후속 조절을 초래할 수 있다 (Watanabe 등, Pyruvate controls the checkpoint inhibitor PD-L1 and suppresses T cell immunity, J Clin Invest. 2017 Jun 30; 127(7): 2725-2738).
체크포인트 면역은 종양 세포 내에서 선택적으로 복제하고 종양-미세 환경에서 급성 면역 반응을 유도하는, 즉 암 세포에 대한 특정 작용제 (예를 들어, 항체, miRNA, siRNA)를 보유하는 유전자 벡터로서 작용하고 시토카인 및 케모카인의 종양 분해 및 분비에 영향을 주어 면역 체크포인트 억제와 상승 작용을 일으키는 종양 용해성 바이러스를 통해 조절될 수 있다 (Shi 등, Cancer Immunotherapy: A Focus on the Regulation of Immune Checkpoints, Int J Mol Sci. 2018 May; 19(5): 1389). 현재, 체크포인트 억제제로 다음 바이러스를 활용하는 임상 시험이 진행 중이다: 폴리오바이러스, 홍역 바이러스, 아데노바이러스, 폭스바이러스, 단순 포진 바이러스 (HSV), 콕사키바이러스, 레오바이러스, 뉴캐슬병 바이러스 (NDV), T-VEC (GM-CSF (과립구-대식세포 콜로니 자극 인자)로 인코딩된 헤르페스 바이러스 및 H101 (Shi 등, 상기).
체크포인트 억제제는 번역 수준의 체크포인트 면역에서 작동할 수 있다. mRNA의 단백질로의 번역은 유전자 발현의 조절에서 중요한 사건을 나타내므로, 면역 체크포인트 번역의 억제는 면역 체크포인트 경로가 억제될 수 있는 방법이다.
면역 체크포인트 경로의 억제는 면역 체크포인트 번역 과정의 임의의 단계에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 약물, 분자, 작용제, 치료 및/또는 방법은 개시 과정을 억제할 수 있다 (이에 의해 40S 리보솜 서브 유닛은 mRNA의 5 '말단으로 모집되고 mRNA의 5'UTR을 3'말단으로 스캔함). 개시제 메티오닐-트랜스퍼 RNA (tRNA) (Met-tRNAi)의 안티코돈을 표적화하고, 그것의 시작 코돈과 염기쌍을 이루거나 60S 서브 유닛을 모집하여 면역 체크포인트-특이적 유전자의 번역에서 아미노산의 연장 및 순차적 첨가를 시작함으로써 억제가 일어날 수 있다. 대안적으로, 체크포인트 억제제는 3 원 복합체 (TC), 즉, 진핵 생물 개시 인자 (eIF) 2 (또는 하나 이상의 그의 α, β 및 γ 서브 유닛); GTP; 그리고 Met-tRNAi의 형성을 방지함으로써 번역 수준에서 체크포인트를 억제할 수 있다.
체크포인트 억제는 단백질 키나제 R (PKR), PERK, GCN2, 또는 HRI를 통한 인산화를 배제함으로써 또는 TC가 40S 리보솜 및/또는 다른 개시 인자와 관련되는 것을 배제하고, 따라서 사전 개시 복합체 (PIC)형성을 방지; eIF4F 복합체 및/또는 이의 캡-결합 단백질 eIF4E, 스캐폴딩 단백질 eIF4G, 또는 eIF4A 헬리카제를 억제함으로써 eIF2α의 불안정화를 통해 발생할 수 있다. 암의 번역 제어를 논의하는 방법은 Truitt 등, New frontiers in translational control of the cancer genome, Nat Rev Cancer. 2016 Apr 26; 16(5): 288-304에 개시되어 있으며, 이의 개시 내용은 전체가 여기에 참조로 포함된다.
체크포인트 억제제는 또한 예를 들어 면역 체크포인트 수용체를 억제함으로써 세포 및/또는 단백질 수준에서 면역 체크포인트를 조절하는 치료, 분자, 작용제 및/또는 방법을 포함할 수 있다. 체크포인트의 억제는 항체, 항체 단편, 항원-결합 단편, 소분자 및/또는 다른 약물, 작용제, 치료 및/또는 방법의 사용을 통해 발생할 수 있다.
면역 체크포인트는 말초 조직 손상을 최소화하기 위해 자기-내성을 유지하고 면역 시스템 반응의 정도를 조절하는 것을 담당하는 면역 시스템의 억제 경로를 지칭한다. 그러나, 종양 세포는 또한 면역 조직 체크포인트를 활성화시켜 종양 조직에 대한 면역 반응 (면역 반응 '차단')의 효과를 감소시킬 수 있다. 대다수의 항암제와 대조적으로, 체크포인트 억제제는 면역계의 내인성 항종양 활성을 향상시키기 위해 종양 세포를 직접 표적으로하지 않고 림프구 수용체 또는 그의 리간드를 표적으로 한다. (Pardoll, 2012, Nature Reviews Cancer 12:252-264).
최근까지, 암 면역 요법은 활성화된 이펙터 세포의 입양 전달, 관련 항원에 대한 면역화, 또는 사이토카인과 같은 비특이적 면역자극제를 제공함으로써 항-종양 면역 반응을 향상시키는 접근법에 상당한 노력을 집중해 왔다. 그러나, 지난 10 년 동안, 특정 면역 체크포인트 경로 억제제를 개발하기 위한 집중적인 노력은 다음을 포함하는, 암을 치료하기 위한 새로운 면역 치료 접근법을 제공하기 시작했다: 진행성 흑색종 환자의 치료를 위한 CTLA-4에 결합하고 이를 억제하는 항체 (Ab), 이필리무맙 (YERVOY.RTM.) (Hodi 등 (2010) N Engl J Med 363: 711-23) 및 항체 가령 수용체에 특이적으로 결합하고 억제성 PD-1/PD-1 리간드 경로를 차단하는 니볼루맙 및 펨브롤리주맙 (이전의 람롤리주맙; USAN Council Statement (2013)의 개발 펨브롤리주맙: 프로그램된 세포 사멸 (Programmed Death-1 (PD-1)) 수용체에 특이적으로 결합하고 PD-1/PD-1 리간드 경로를 차단하는, USAN Council (ZZ-165), Nov. 27, 2013)에 의해 채택된 비독점 명칭에 대한 진술 (Topalian 등 (2012a) N Engl J Med 366:2443-54; Topalian 등 (2012b) Curr Opin Immunol 24:207-12; Topalian 등 (2014) J Clin Oncol 32(10):1020-30; Hamid 등 (2013) N Engl J Med 369:134-144; Hamid and Carvajal (2013) Expert Opin Biol Ther 13(6):847-61; McDermott and Atkins (2013) Cancer Med 2(5):662-73).
PD-1은 활성화된 T 및 B 세포에 의해 발현되는 주요 면역 체크포인트 수용체이고 면역 억제를 매개한다. 니볼루맙 (이전 명칭: 5C4, BMS-936558, MDX-1106 또는 ONO-4538)은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호 작용을 선택적으로 방지하고 이에 의해, 항종양 T-세포 기능의 하향 조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다 (미국 특허 번호 8,008,449; Wang 등 (2014) In vitro characterization of the anti-PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in non-human primates. 니볼루맙은 절제 불가능하거나 전이성 흑색종 환자의 치료 및 이필리무맙 이후의 질환 진행, 및 BRAF V600 돌연변이 양성인 경우 BRAF 억제제 및 편평한 비소 세포 폐암의 치료에 대해 승인되었다.
최근의 데이터는 종양 자체 내에서 발생할 수 있는 항-CTLA-4 항체의 이차 메카니즘을 제안한다. CTLA-4는 종양 내 이펙터 T-세포 (본 명세서에서는 "Teff 세포"로도 공지됨)와 비교하여 조절성 T-세포 (본 명세서에서 "Treg 세포"로도 지칭됨)에서 더 높은 수준으로 종양에서 발현되는 것으로 밝혀져서, 항-CTLA-4의 가설이 Treg 세포에 우선적으로 영향을 미친다는 가설을 초래한다. "Therapeutic use of anti-CTLA-4 antibodies", Christian U. Blank and Alexander Enk, International Immunology, Vol. 27, No. 1, pp. 3-10. PD-1 및 CTLA-4 조합에 대한 최근의 연구에 따르면 CTLA-4 및 PD-1 경로의 조합 차단은 또한 조절 T-세포 및 MDSC 둘 다에 대한 Teff 세포의 비를 증가시켜서 종양 미세 환경에서의 억제를 감소시키고 염증을 촉진한다는 것을 보여준다. "Combination of CTLA-4 and PD-1 blockade expands infiltrating T-cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors", Curran 등, PNAS|Mar. 2, 2010; vol. 107 (no. 9); pp. 4275-4280, 이의 개시 내용은 전체가 여기에 참조로 포함된다. 체크포인트 억제제와 다른 치료제 (들)의 조합은 체크포인트 억제제의 항-종양 반응 및/또는 치료제의 효과를 향상시키거나 연장시킬 수 있다. 이와 관련하고, WO 2015/069770은 암 치료를 위한 적응 면역 반응, 특히 CTLA-4 및 PD-1 억제제의 조합을 활성화시키는 것에 기초한 병용 치료를 개시한다. WO 2015/069770의 개시 내용은 본 출원의 개시 내용에서 그 전체가 참조로 포함된다.
체크포인트 차단 항-CTLA-4 항체가 항-종양 효과를 매개하는 하나의 메커니즘은 조절 T-세포를 감소시키는 것이다. 항-CTLA-4 항체의 뚜렷한 작용 메커니즘으로 인해, 이들은 이펙터 T-세포에 부여된 억제 신호 전달을 방출하도록 작용하는 항-PD1 체크포인트 봉쇄 항체와 성공적으로 조합될 수 있다. 이들 항체를 이용한 이중 봉쇄는 전임상 (Proc Natl Acad Sci USA 2010, 107, 4275-4280) 및 임상 (N Engl J Med 2013, 369, 122-133; N Engl J Med 2015, 372,2006-2017) 둘 다에서 항-종양 반응을 향상시키기 위해 결합된다.
CTLA-4는 그의 리간드 B7-1 (CD80) 및 B7-2 (CD86)와의 상호 작용을 통해 나이브 및 기억 T 세포의 초기 활성화를 약화시킨다 (도 1A). PD-1은 활성화된 성숙 T 세포, 활성화된 NK 세포, B 세포, 단핵구 및 다수의 정상 조직의 표면에서 발현되는 수용체이며 말초 내성 유지에 중요한 역할을 한다 [20-21] (도 1A). CTLA-4와 대조적으로, PD-1은 그의 리간드 PD-L1 (B7-H1 또는 CD274로도 공지됨)과의 상호 작용을 통해 작용하며, 종양 미세 환경 내에서 주요 면역 저항성 메커니즘을 제공 할뿐만 아니라 말초 조직에서의 T 세포 활성 조절에 주로 관여한다.
일부 구체예에서, 면역 치료제는 PD-1 활성의 조절제, PD-L1 활성의 조절제, PD-L2 활성의 조절제, CTLA-4 활성의 조절제, CD28 활성의 조절제, CD80 활성 조절제, CD86 활성 조절제, 4-1BB 활성 조절제, OX40 활성 조절제, KIR 활성 조절제, Tim-3 활성 조절제, LAG3 활성 조절제, CD27 활성 조절제, CD40 활성의 조절제, GITR 활성의 조절제, TIGIT 활성의 조절제, CD20 활성의 조절제, CD96 활성의 조절제, IDO1 활성의 조절제, 사이토카인, 케모카인, 인터페론, 인터루킨, 림포카인, 종양 괴사 인자 (TNF) 패밀리의 구성원, 또는 면역자극성 올리고 뉴클레오티드이다. 일부 구체예에서, 면역 체크포인트 조절제, 즉 억제제 또는 길항제, 또는 활성화제 또는 작용제는, 예를 들어, CD28 조절제, 4-1BB 조절제, OX40 조절제, CD27 조절제, CD80 조절제, CD86 조절제, CD40 조절제, 또는 GITR 조절제, Lag-3 조절제, 41BB 조절제, 밝은 조절제, CD40 조절제, GITR 조절제, TGF-베타 조절제, TIM-3 조절제, SIRP-알파 조절제, TIGIT 조절제, VSIG8 조절제, BTLA 조절제, SIGLEC7 조절제, SIGLEC9 조절제, ICOS 조절제, B7H3 조절제, B7H4 조절제, FAS 조절제, 및/또는 BTNL2 조절제이다. 일부 구체예에서, 면역 치료제는 상기한 바와 같은 면역 체크포인트 조절제이다(예를 들어, 모노클로날 항체, 이중특이적 항체를 포함하는 하나 이상의 면역 체크포인트 항원 결합 모이어티, 삼중특이적 항체, 또는 면역 세포-결합 다가 항체/융합 단백질/본업계에서 공지된 작제물의 형태힐 수 있는 면역 체크포인트 조절제 항체).
면역 체크포인트 억제제 면역 치료제와의 병용 치료는 CTLA4, PD1 및 PD-L1과 같은 면역계 체크포인트를 특이적으로 표적화하는 항체를 포함할 수 있으며, 암 및 다른 질환에 대한 면역 요법의 가장 유망한 새로운 방법 중 하나이다. TIM-3, LAG-3, 다양한 B-7 리간드, CHK 1 및 CHK2 키나제, BTLA, A2aR 등의 추가 체크포인트 대상도 조사 중이다. 현재, 3 개의 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제인 이필리무맙 (Yervoy®) 및 둘 다 PD-1 억제제인 펨브롤리주맙 (Keytruda®) 및 니볼루맙 (Opdivo®)을 포함하여 미국 식품의약국 (Food and Drug Administration)으로부터 암 치료에 대해 빠른 승인을 받았다. 또한, 몇 가지 체크포인트 억제제가 임상 시험 중에 있다.
55-kD 유형 1 막 횡단 단백질인 프로그램된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1 또는 CD279)은 면역글로불린 슈퍼 패밀리 구성원 CD28, CTLA-4, 유도성 공동-자극제 (ICOS) 및 BTLA를 포함하는 T 세포 공동-자극 수용체의 CD28 패밀리의 구성원이다. PD-1은 활성화된 T 세포 및 B 세포에서 고도로 발현된다. PD-1 발현은 또한 다양한 발현 수준을 갖는 메모리 T-세포 서브 세트에서 검출될 수 있다. PD-1에 특이적인 2 개의 리간드: 프로그램된 사멸-리간드 1 (PD-L1, B7-H1 또는 CD274로도 공지됨) 및 PD-L2 (B7-DC 또는 CD273으로도 공지됨)가 확인되었다. PD-L1 및 PD-L2는 마우스 및 인간 시스템 둘 다에서 PD-1에 결합시 T 세포 활성화를 하향 조절하는 것으로 나타났다 (Okazaki 등, Int Immunol., 2007; 19: 813-824). PD-1과, 항원 제시 세포 (APC) 및 수지상 세포 (DC)에서 발현되는 그의 리간드, PD-L1 및 PD-L2와의 상호 작용은 활성화된 T 세포 면역 반응을 하향 조절하기 위해 음성 조절 자극을 전달한다. PD-1의 봉쇄는 이 음성 신호를 억제하고 T 세포 반응을 증폭시킨다.
다수의 연구는 암 미세 환경이 PD-L1-/PD-1 신호 전달 경로를 조작하고 PD-L1 발현의 유도가 암에 대한 면역 반응의 억제와 관련되어 암 진행 및 전이를 허용함을 나타낸다. PD-L1/PD-1 신호 전달 경로는 몇 가지 이유로 암 면역 회피의 주요 메커니즘이다. 먼저, 가장 중요한 것은, 이 경로는 말초에서 발견되는 활성화된 T 이펙터 세포의 면역 반응의 음성 조절에 관여한다는 것이다. 둘째, PD-L1은 암 미세 환경에서 상향 조절되는 반면, PD-1은 또한 활성화된 종양 침윤 T 세포에서 상향 조절되므로, 악의적인 억제주기를 가능하게 한다. 셋째, 이 경로는 양방향 신호 전달을 통한 선천적 및 적응적 면역 조절에 복잡하게 관여한다. 이러한 요인들은 PD-1/PD-L1 복합체를 중심점으로 만들고 이를 통해 암이 면역 반응을 조작하고 자체 진행을 촉진할 수 있다.
CTLA-4 (세포 독성 T-림프구 관련 단백질 4, CTLA4, CTLA-4, CD152, 분화 클러스터 152; ALPS5, CD, CELIAC3, GRD4, GSE 및 IDDM12로도 공지됨). CTLA-4는 T 세포 기능에서 억제 역할을 하는 ~ 24.6-kDa 단일 패스 타입 I 막 단백질이다. CTLA-4는 원래 뮤린 세포 용해 T 세포 cDNA 라이브러리의 차별적 스크리닝에 의해 확인되었고, Brunet 등, A new member of the immunoglobulin superfamily--CTLA-4, Nature. 1987 Jul 16-22;328(6127):267-70 참조. CTLA-는 b7 패밀리 리간드 CD80 (분화 80의 클러스터 및 B7-1로도 공지됨); 그리고 CD86 (분화 클러스터 86 또는 B7-2로도 공지됨)과 상호 작용하는 것으로 나타났다. Linsley 등, CTLA-4 is a second receptor for the B cell activation antigen B7, J Exp Med. 1991 Sep 1;174(3):561-9 참조. 인간 CTLA-4 DNA 암호화 영역과 CD28의 서열 비교는 두 서열 사이에 유의한 상동성을 나타내며, 점막과 세포질 영역 사이에서 가장 유사하고; 따라서, CTLA-4는 T-세포 활성을 폐기/감소시키는데 관련되며, CD28의 활성에 반대한다. CTLA-4 결핍 마우스는 대규모 림프 증식을 나타내는 것으로 나타났다. Chambers 등, Lymphoproliferation in CTLA-4-deficient mice is mediated by costimulation-dependent activation of CD4+ T cells, Immunity. 1997 Dec;7(6):885-95. CTLA-4 봉쇄는 시험관 내 및 생체 내 둘 다에서 T-세포 반응을 증가시키고, 유도된 자가 면역 질환을 향상시키고, 항종양 면역성을 악화시키는 것으로 보고되었다. (Luhder, J. Exp. Med. 1998; 187:427-432; Walunas 등, Immunity. 1994; 1:405-413; Kearney, J. Immunol. 1995; 155:1032-1036); Leach, Science 1996; 271:1734-1736 참조). CTLA-4는 또한 T-세포 면역 반응의 초기 특성에 대안적 및/또는 추가적 영향을 미치는 것으로 보고되었다 (Chambers, Curr. Opin. Immunol. 1997; 9:396-404; Bluestone, J. Immunol. 1997; 158:1989-1993; Thompson, Immunity 1997; 7:445-450).
임상 시험에서 시험될 첫 번째 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), CTLA-4 mAb였다. CTLA-4는 수용체의 면역글로불린 수퍼패밀리에 속하며, 여기에는 PD-1, BTLA, TIM-3 및 T 세포 활성화 (VISTA)의 V-도메인 면역글로불린 억제제도 포함된다. 항-CTLA-4 mAb는 강력한 체크포인트 억제제로서, 순수 세포 및 항원-경험 세포 둘 모두로부터 "파단"을 제거한다. 치료는 CD8 + T 세포의 항종양 기능을 향상시키고, CD8 + T 세포 대 Foxp3 + T 조절 세포의 비를 증가시키고, T 조절 세포의 억제 기능을 억제한다. 항-CTLA-4 mAb 요법의 주요 결점은 과잉 면역 체계의 표적 효과에 의한 자가 면역 독성의 생성이며, 이는 스스로 기능을 저하시키는 능력을 상실한 것이다. 이필리무맙으로 치료받은 환자의 최대 25 %가 피부염, 장염, 간염, 내분비 병증 (뇌하수체염, 갑상선염 및 부신염 포함), 관절염, 포도막염, 신염 및 무균성 수막염을 포함한 심각한 3-4 가지 부작용/자가 면역형 부작용이 발생하는 것으로 보고되었다. 항-CTLA-4 경험과 대조적으로, 항-PD-1 요법은 더 잘 견딜 수 있고 비교적 낮은 비율의 자가 면역형 부작용을 유도한다.
일부 구체예에서, 면역 치료제는 PD-1의 활성을 억제하는 물질이다. 일부 구체예에서, 면역 치료제는 PD-L1 및/또는 PD-L2의 활성을 억제하는 물질이다. 일부 구체예에서, 면역 치료제는 CTLA-4의 활성을 억제하는 물질이다. 일부 구체예에서, 면역 치료제는 CD80 및/또는 CD86의 활성을 억제하는 물질이다. 일부 구체예에서, 면역 치료제는 TIGIT의 활성을 억제하는 물질이다. 일부 구체예에서, 면역 치료제는 KIR의 활성을 억제하는 물질이다. 일부 구체예에서, 면역 치료제는 면역 체크포인트 수용체 활성화의 활성을 향상 또는 자극하는 물질이다.
여기서 기술된 방법의 일부 구체예에서, 면역 치료제는 PD-1 길항제, PD-L1 길항제, PD-L2 길항제, CTLA-4 길항제, CD80 길항제, CD86 길항제, KIR 길항제, Tim-3 길항제, LAG3 길항제, TIGIT 길항제, CD20 길항제, CD96 길항제, 또는 IDO1 길항제이다.
일부 구체예에서, PD-1 길항제는 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체이다. 일부 구체예에서, PD-1에 결합하는 항체는 펨브롤리주맙 (KEYTRUDA®, MK-3475; Merck), 피딜리주맙 (CT-011; Curetech Ltd.), 니볼루맙 (OPDIVO®, BMS-936558, MDX-1106; Bristol Myer Squibb), MEDI0680 (AMP-514; AstraZenenca/MedImmune), REGN2810 (Regeneron Pharmaceuticals), BGB-A317 (BeiGene Ltd.), PDR-001 (Novartis), 또는 STI-A1110 (Sorrento Therapeutics)이다. 일부 구체예에서, PD-1에 결합하는 항체는 PCT 공개공보 WO 2014/179664에서 기술되고, 예를 들어, APE2058, APE1922, APE1923, APE1924, APE 1950, 또는 APE1963 (Anaptysbio)로서 식별되는 항체, 또는 이들 항체 중 어느 것의 CDR 영역을 함유하는 항체이다. 다른 구체예에서, PD-1 길항제는 PD-L1 또는 PD-L2, 예를 들어, AMP-224 (AstraZeneca/MedImmune)의 세포외 도메인을 포함하는 융합 단백질이다. 다른 구체예에서, PD-1 길항제는 펩티드 억제제, 예를 들어, AUNP-12 (Aurigene)이다.
일부 구체예에서, PD-L1 길항제는 PD-L1에 특이적으로 결합하는 항체이다. 일부 구체예에서, PD-L1에 결합하는 항체는 아테졸리주맙 (RG7446, MPDL3280A; Genentech), MEDI4736 (AstraZeneca/MedImmune), BMS-936559 (MDX-1105; Bristol Myers Squibb), 아벨루맙 (MSB0010718C; Merck KGaA), KD033 (Kadmon), KD033, 또는 STI-A1014의 항체 부분 (Sorrento Therapeutics)이다. 일부 구체예에서, PD-L1에 결합하는 항체는 PCT 공개공보 WO 2014/055897에서 기술되고, 예를 들어, Ab-14, Ab-16, Ab-30, Ab-31, Ab-42, Ab-50, Ab-52, 또는 Ab-55, 또는 이들 항체 중 어느 것의 CDR 영역을 함유하는 항체이고, 이 개시물은 그 전체가 참조로서 여기에 포함된다.
일부 구체예에서, CTLA-4 길항제는 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 항체이다. 일부 구체예에서, CTLA-4에 결합하는 항체는 이필리무맙 (YERVOY®; Bristol Myer Squibb) 또는 트레멜리무맙 (CP-675,206; Pfizer)이다. 일부 구체예에서, CTLA-4는 CTLA-4 융합 단백질 또는 가용성 CTLA-4 수용체, 예를 들어, KARR-102 (Kahr Medical Ltd.)를 길항한다.
일부 구체예에서, LAG3 길항제는 LAG3에 특이적으로 결합하는 항체이다. 일부 구체예에서, LAG3에 결합하는 항체는 IMP701 (Prima BioMed), IMP731 (Prima BioMed/GlaxoSmithKline), BMS-986016 (Bristol Myer Squibb), LAG525 (Novartis), 및 GSK2831781 (GlaxoSmithKline)이다. 일부 구체예에서, LAG3 길항제는 가용성 LAG3 수용체, 예를 들어, IMP321 (Prima BioMed)을 포함한다.
일부 구체예에서, KIR 길항제는 KIR에 특이적으로 결합하는 항체이다. 일부 구체예에서, KIR에 결합하는 항체는 리릴루맙 (Bristol Myer Squibb/Innate Pharma)이다.
일부 구체예에서, 여기서 개시된 조합 (예를 들어, 화학식I'의 화합물과 조합하여)에서 사용된 면역 치료제는 공동자극 분자의 활성화제 또는 작용제이다. 하나의 구체예에서, 공동자극 분자의 작용제는 OX40, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3, 또는 CD83 리간드의 작용제 (예를 들어, 작용제 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 가용성 융합체)로부터 선택된다.
일부 구체예에서, OX40 작용제는 OX40 리간드, 또는 이의 OX40-결합 부분을 포함한다. 예를 들어, OX40 작용제는 MEDI6383 (AstraZeneca)일 수 있다. 일부 구체예에서, OX40 작용제는 OX40에 특이적으로 결합하는 항체이다. 일부 구체예에서, OX40에 결합하는 항체는 MEDI6469 (AstraZeneca/MedImmune), MEDI0562 (AstraZeneca/MedImmune), 또는 MOXR0916 (RG7888; Genentech)이다. 일부 구체예에서, OX40 작용제는 OX40 리간드를 발현가능한 벡터 (예를 들어, 발현 벡터 또는 바이러스, 가령 아데노바이러스)이다. 일부 구체예에서 OX40-발현 벡터는 Delta-24-RGDOX (DNAtrix) 또는 DNX2401 (DNAtrix)이다.
일부 구체예에서, 4-1BB (CD137) 작용제는 결합 분자, 가령 안티칼린이다. 일부 구체예에서, 안티칼린은 PRS-343 (Pieris AG)이다. 일부 구체예에서, 4-1BB 작용제는 4-1BB에 특이적으로 결합하는 항체이다. 일부 구체예에서, 4-1BB에 결합하는 항체는 PF-2566 (PF-05082566; Pfizer) 또는 우렐루맙 (BMS-663513; Bristol Myer Squibb)이다.
일부 구체예에서, CD27 작용제는 CD27에 특이적으로 결합하는 항체이다. 일부 구체예에서, CD27에 결합하는 항체는 바를리루맙 (CDX-1127; Celldex)이다.
일부 구체예에서, GITR 작용제는 GITR 리간드 또는 이의 GITR-결합 부분을 포함한다. 일부 구체예에서, GITR 작용제는 GITR에 특이적으로 결합하는 항체이다. 일부 구체예에서, GITR에 결합하는 항체는 TRX518 (GITR, Inc.), MK-4166 (Merck), 또는 INBRX-110 (5 Prime Therapeutics/Inhibrx)이다.
TIM-3는 소모된 CD8+ T 세포에 의해 발현된 또다른 중요한 억제적 수용체로서 식별되었다. 암의 마우스 모델에서, 대부분의 기능장애성 종양 침윤 CD8 + T 세포가 실제로 PD-1 및 TIM-3을 공동 발현한다는 것이 밝혀졌다.
LAG-3은 이펙터 T-세포 기능을 제한하고 T 조절 세포의 억제 활성을 증대시키는 작용을 하는 최근에 확인된 또 다른 억제 수용체이다. 최근에 PD-1 및 LAG-3이 마우스에서 종양-침윤 T 세포에 의해 광범위하게 공동-발현되고, PD-1 및 LAG-3의 조합된 봉쇄는 암의 마우스 모델에서 강력한 상승적 항종양 면역 반응을 유발한다는 것이 밝혀졌다.
PD-1 경로 차단은 개선된 치료 효능을 위해 백신 또는 다른 화학식 I' 항체의 화합물과 조합될 수 있다 (Hirano, F. et al, Cancer Res., 65(3): 1089-1096 (2005); Li, B. et al, Clin. Cancer Res., 15: 1507-1509 (2009); 그리고 Curran, M. A. et al, Proc. Natl. Acad. Set, 107(9):4275-4280 (2010)).
일부 구체예에서, 여기서 기술된 조성물 및 방법에서 유용한 면역 치료제는 모노클로날 항체, 하나 이상의 면역 체크포인트 항원 결합 모이어티를 포함하는 이중특이적 항체, 삼중특이적 항체, 또는 면역 세포-결합 다가 항체/융합 단백질/특히 PD-1 및 리간드 PD-L1 둘 다를 표적으로 하는 본업계에서 공지된 작제물을 포함할 수 있다.
PD-1 (또한 Programmed Death 1, CD279, PDCD1로 공지된)는 면역계에서 자극 및 억제 신호 사이의 균형을 조절하고 말초 내성을 유지하는데 중요한 역할을하는 세포 표면 수용체이다 (Ishida, Y 등 1992 EMBO J. 11 3887; Kier, Mary E 등 2008 Annu Rev Immunol 26 677-704; Okazaki, Taku 등 2007 International Immunology 19 813-824). PD-1은 CD28과 상동성을 갖는 면역글로불린 수퍼패밀리의 억제 구성원이다. PD-1의 구조는 하나의 면역글로불린 가변 유사 세포외 도메인 및 면역 수용체 티로신-기반 억제 모티프 (ITIM) 및 면역 수용체 티로신-기반 스위치 모티프 (ITSM)를 함유하는 세포질 도메인으로 구성되는 모노머 타입 1 막 통과 단백질이다. PD-1의 발현은 T 세포, B 세포, 자연 살해 (NK) 세포 및 단핵구, 예를 들어 T 세포 수용체 (TCR) 또는 B 세포 수용체 (BCR) 신호 전달을 통한 림프구 활성화시 유도될 수 있다 (Kier, Mary E 등 2008 Annu Rev Immunol 26 677-704; Agata, Y et al 1996 Int Immunol 8 765-72). PD-1는 B7 패밀리의 세포 표면 발현 구성원인 리간드 CD80, CD86, PD-L1 (B7-H1, CD274) 및 PD-L2 (B7-DC, CD273)에 대한 수용체이다 (Freeman, Gordon 등 2000 J Exp Med 192 1027; Latchman, Y 등 2001 Nat Immunol 2 261). 리간드 결합시, PD-1은 SHP-1 및 SHP-2와 같은 포스파타제를 세포 내 티로신 모티프에 동원하고, 이어서 TCR 또는 BCR 신호 전달에 의해 활성화된 이펙터 분자를 탈인산화시킨다 (Chemnitz, J 등 2004 J Immunol 173 945-954; Riley, James L 2009 Immunological Reviews 229 114-125) 이런 식으로 PD-1은 TCR 또는 BCR과 동시에 결합될 때만 억제 신호를 T 및 B 세포로 형질 도입시킨다.
PD-1은 세포-내재적 및 세포-외인성 기능적 메카니즘 둘 다를 통해 이펙터 T 세포 반응을 하향 조절하는 것으로 입증되었다. PD-1을 통한 억제 신호 전달은 T 세포에서 무반응 상태를 유도하고, 세포가 클론적으로 팽창하거나 최적 수준의 이펙터 사이토카인을 생성할 수 없게 한다. PD-1은 또한 공동-자극으로부터 생존 신호를 억제하는 능력을 통해 T 세포에서 아폽토시스를 유도할 수 있으며, 이는 Bcl-XL과 같은 주요 항-아폽토시스 분자의 발현을 감소시킨다 (Kier, Mary E 등 2008 Annu Rev Immunol 26 677-704). 이러한 직접 효과 외에도, 최근의 간행물은 조절 T 세포 (TREG)의 유도 및 유지를 촉진함으로써 PD-1이 이펙터 세포의 억제에 관여하는 것으로 내포하고 있다. 예를 들어, 수지상 세포에서 발현된 PD-L1은 TGF-β와의 상승 작용으로 작용하여 향상된 억제 기능을 갖는 CD4 + FoxP3 + TREG의 유도를 촉진시키는 것으로 나타났다 (Francisco, Loise M 등 2009 J Exp Med 206 3015-3029).
TIM-3 (T-세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유-3, TIM-3, A 형 간염 바이러스 세포 수용체 2, HAVCR2, HAVcr-2, KIM-3, TIMD-3, TIMD3, Tim으로도 공지됨) -3 및 CD366)은 면역 반응에 관여하는 ~ 33.4-kDa 단일 패스 타입 I 막 단백질이다 (Sanchez-Fueyo 등, Tim-3 inhibits T helper type 1-mediated auto- and alloimmune responses and promotes immunological tolerance, Nat. Immunol. 4:1093-1101(2003)).
TIM-3은 Th1-세포 및 식세포 (예를 들어, 대식세포 및 수지상 세포)에서 선택적으로 발현된다. 인간의 발현을 감소시키기 위한 siRNA 또는 차단 항체의 사용은 CD4 양성 T-세포로부터 인터페론 γ (IFN-γ)의 분비를 증가시켰으며, 이는간 T 세포에서 TIM-3의 억제 역할을 암시한다. 자가 면역 질환 환자로부터의 임상 샘플의 분석은 CD4 양성 세포에서 TIM-3의 발현을 나타내지 않았다. 특히, 다발성 경화증 환자의 뇌척수액에서 유래한 T 세포 클론에서는 정상적인 건강한 사람에서 유래한 클론보다 TIM-3의 발현 수준이 낮고 IFN-γ의 분비가 높다 (Koguchi K 등, J Exp Med. 203:1413-8. (2006)).
TIM-3은 갈렉틴 패밀리의 구성원인 리간드 갈렉틴-9에 대한 수용체이며, 다양한 세포 유형에서 편재적으로 발현되는 분자이고 β-갈락토시드에 결합하고; 포스파티딜세린 (PtdSer) (DeKryff 등, T 세포/막 횡단, Ig 및 뮤신-3 대립 유전자 변이체는 포스파티딜세린을 차등적으로 인식하고 아폽토시스 세포의 식균 작용을 매개한다, J Immunol. 2010 Feb 15;184(4):1918-30); 고이동도 그룹 단백질 1 (HMGB1, HMG1, HMG3, SBP-1, HMG-1 및 고 이동도 그룹 1으로도 공지됨) Chiba 등, 종양 침윤 DC는 수용체 TIM-3 및 알라민 HMGB1 사이의 상호 작용을 통해 핵산 매개 선천성 면역 반응을 억제하고, Nat Immunol. 2012 Sep;13(9):832-42); 암배아 항원 관련 세포 접착 분자 1 (CEACAM1, BGP, BGP1, BGPI, 암배아 항원 관련 세포 접착 분자 1으로도 공지됨) (Huang 등, CEACAM1 regulates TIM-3-mediated tolerance and exhaustion, Nature. 2015 Jan 15;517(7534):386-90).
BTLA (B- 및 T-림프구 감쇠자, BTLA1, CD272, 및 관련된 B 및 T 림프구로도 공지됨)는 면역 반응 동안 림프구 억제에 관여하는 ~ 27.3-kDa 단일 패스형 I 막 단백질이다. BTLA는 B 및 T 세포 둘 다에서 구성적으로 발현된다. BTLA는 종양 괴사 인자 수용체 (TNFR) 패밀리의 구성원인 HVEM (헤르페스 바이러스 진입 매개체)과 상호 작용한다 (Gonzalez 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, 102: 1116-21). 면역글로불린 수퍼패밀리의 CD28 패밀리에 속하는 BTLA와 공동자극성 종양 괴사 인자 (TNF) 수용체 (TNFR)인 HVEM의 상호 작용은 이들 두 패밀리의 수용체 사이의 상호 대화를 정의한다는 점에서 독특하다. BTLA는 막 근위 면역 수용체 티로신-기반 억제 모티프 (ITIM) 및 막 원위 면역 수용체 티로신-기반 스위치 모티프 (ITSM)를 함유한다. ITIM 또는 ITSM의 중단으로 인해 BTLA가 SHP1 또는 SHP2를 모집할 수 있는 능력이 없어졌으며, 이는 BTLA가 PD-1과 다른 방식으로 SHP1 및 SHP2를 모집하고 T 세포 활성화를 차단하기 위해 두 티로신 모티프가 필요하다는 것을 시사한다. BTLA 세포질 꼬리는 또한 세포질 도메인 내에 제 3의 보존된 티로신 함유 모티프를 함유하며, Grb-2 모집 부위 (YXN)와 서열이 유사하다. 또한, 이 BTLA N-말단 티로신 모티프를 함유하는산화 펩티드는 시험관 내에서 GRB2 및 PI3K의 p85 서브 유닛과 상호 작용할 수 있지만, 이러한 상호 작용의 기능적 효과는 생체 내에서 여전히 탐구되지 않고 있다 (Gavrieli 등, Bioochem. Biophysi Res Commun, 2003, 312, 1236-43). BTLA는 리간드 PTPN6/SHP-1; PTPN11/SHP-2; TNFRSF14/HVEM; 그리고 B7H4에 대한 수용체이다.
VISTA (T 세포 활성화 VSIR, B7-H5, B7H5, GI24, PP2135, SISP1, DD1alpha, VISTA, C10orf54, 염색체 10 오픈 리딩 프레임 54, PD-1H 및 V-세트 면역 조절 수용체의 V-도메인 Ig 억제제로도 공지됨)는 T-세포 억제 반응, BMP4 신호 전달 억제를 통한 배아 줄기 세포 분화 및 MMP14-매개 MMP2 활성화에 관여하는 ~ 33.9-kDa 단일-패스 유형 I 막 단백질이다 (Yoon 등, Control of signaling-mediated clearance of apoptotic cells by the tumor suppressor p53, Science. 2015 Jul 31; 349(6247): 1261669). VISTA는 리간드 VSIG-3와 상호작용한다 (Wang 등, VSIG-3 as a ligand of VISTA inhibits human T-cell function, Immunology. 2019 Jan;156(1):74-85)
LAG-3 (림프구 활성화 유전자 3, LAG3, CD223 및 림프구 활성화 3으로도 공지됨)은 HLA 클래스 II 항원에 또한 결합하는 림프구 활성화에 관여하는 ~ 57.4-kDa 단일-패스형 I 막 단백질이다. LAG-3은 면역글로불린 수퍼유전자 패밀리의 구성원이며, 활성화된 T 세포 (Huard 등, 1994, Immunogenetics 39: 213), NK 세포 (Triebel 등, 1990, J. Exp. Med. 171): 1393-1405), 조절 T 세포 (Huang 등, 2004, Immunity 21: 503-513; Camisaschi 등, 2010, J Immunol. 184: 6545-6551; Gagliani 등, 2013, Nat Med 19: 739-746), 및 혈장 세포 수지상 세포 (DC) (Workman 등, 2009, J Immunol 182: 1885-1891)에서 발현된다. LAG-3은 염색체 12에 위치한 유전자에 의해 암호화된 막 단백질이며, CD4와 구조적, 유전적으로 관련이 있다. CD4와 유사하게, LAG-3은 세포 표면상의 MHC 클래스 II 분자와 상호 작용할 수 있다 (Baixeras 등, 1992, J. Exp. Med. 176:327-337; Huard 등, 1996, Eur. J. Immunol. 26:1180-1186). LAG-3의 MHC 클래스 II 에의 직접적인 결합은 CD4 + T 림프구의 하향 조절 항원-의존적 자극에서 역할을 한다고 제안되었고 (Huard 등, 1994, Eur. J. Immunol. 24:3216-3221) LAG-3 봉쇄는 또한 종양 또는 자가-항원 (Gross 등, 2007, J Clin Invest. 117: 3383-3392) 및 바이러스 모델 (Blackburn 등, 2009, Nat. Immunol. 10:29-37)에서 CD8 + 림프구를 재 활성화시키는 것으로 나타났다. 또한, LAG-3의 세포 내 세포질 영역은 CD3/TCR 활성화 경로의 하향 조절에 관여하는 신호 전달 분자인 LAP (LAG-3-관련 단백질)와 상호 작용할 수 있다 (Iouzalen 등, 2001, Eur. J. Immunol. 31:2885-2891). 더욱이, CD4 + CD25 + 조절 T 세포 (Treg)는 활성화시 LAG-3을 발현하는 것으로 나타났으며, 이는 Treg 세포의 억제 활성에 기여한다 (Huang, C. 등, 2004, Immunity 21: 503-513). LAG-3은 또한 T 세포 의존적 및 독립적 메커니즘 둘 다에서 Treg 세포에 의해 T 세포 항상성을 음성으로 조절할 수 있다 (Workman, C. J. 및 Vignali, D. A., 2005, J. Immunol. 174: 688-695).
LAG-3은 MHC 클래스 II 분자와 상호 작용하는 것으로 나타났다 (Huard 등, CD4/major histocompatibility complex class II interaction analyzed with CD4- and lymphocyte activation gene-3 (LAG-3)-Ig fusion proteins, Eur J Immunol. 1995 Sep;25(9):2718-21).
또한, 몇몇 키나제는 체크포인트 억제제인 것으로 알려져 있다. 예를 들어, CHEK-1, CHEK-2, 및 A2aR.
CHEK-1 (CHK 1 키나제, CHK1 및 체크포인트 키나제 1으로도 공지됨)은 체크포인트-매개 세포주기 정지 및 DNA 손상 및/또는 복제되지 않은 DNA에 대한 반응에서 DNA 복구의 활성화와 관련된 ~ 54.4-kDa세린/트레오닌-단백질 키나제이다.
CHEK-2 (또한 CHK2 키나제, CDS1, CHK2, HuCds1, LFS2, PP1425, RAD53, hCds1, 및 체크포인트 키나제 2로 공지됨)는 체크포인트-매개 세포 사이클 중단, DNA-복구 활성화, 및 이중-가닥 절단-매개 아톱토시스와 관련된 ~ 60.9-kDa.세린/트레오닌-단백질 키나제이다.
A2aR (또한 아데노신 A2A 수용체, ADORA2A, 아데노신 A2a 수용체, A2aR, ADORA2, 및 RDC8로 공지됨)는 아데노신 및 다른 리간드에 대한 ~44.7-kDa 다중-패스 막 수용체이다.
다양한 구체예에서, 면역 치료제는 항체 또는 항원 결합 이의 단편을 포함할 수 있다. 이 정의 내에서, 면역 체크포인트 억제제는 이중특이적 항체 및 면역 세포-결합 다가 항체/융합 단백질/본업계에서 공지된 작제물을 포함한다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체를 포함하는 면역 치료제는 2가이고 면역 체크포인트 분자의 동일 에피토프, 동일 면역 체크포인트 분자의 두 개의 상이한 에피토프 또는 두 개의 상이한 면역 체크포인트의 상이한 에피토프와 결합하는 이중특이적 항체를 포함할 수 있다.
본업계에서 통상의 지식을 가진 자는 CTLA4, PD1, PD-L1 TIM-3, LAG-3, 다양한 B-7 리간드, B7H3, B7H4, CHK 1 및 CHK2 키나제, BTLA, A2aR, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-베타, SIRP-알파, TIGIT, VSIG8, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, FAS, BTNL2이고 여기서 기술된 조합에서의 사용을 위한 다른 것 중 하나 이상을 표적화하기 위해 본업계에서 공지된 몇몇 이중특이적 항체 포맷을 실행할 수 있다.
다양한 구체예에서, 면역 치료제는 면역 세포-결합 다가 항체/융합 단백질/작제물을 포함할 수 있다.
본개시물의 구체예에서, 화학식 I'의 화합물과 조합하고, 체크포인트 억제제는 1차 종양 또는 암의 다른 부위로의 전이, 또는 1차 종양 또는 암으로부터 원위인 다른 부위에서의 전이성 종양 또는 암의 형성 또는 확립을 감소 또는 억제시키고 이에 의해 또는 감소 종양 또는 암 재발 또는 종양 또는 암 진행를 억제하기 위해 사용된다.
개시물의 추가 구체예에서, 화학식 I'의 화합물 및 향상된 치료적 장점 및 더욱 관리가능한 독성을 갖는 강력한 및 지속성 면역 반응을 유도하는 가능성을 갖는 체크포인트 억제제의 봉쇄를 포함하는, 암을 치료하기 위한 병용 요법이 제공된다.
개시물의 추가 구체예에서, 화학식 I'의 화합물 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 암을 치료하기 위한 병용 요법이 제공된다. 본개시물의 구체예에서 화학식 I'의 화합물과 상승적으로 작용하는 체크포인트 억제제의 사용에 의해 암을 치료 및/또는 전이 확립을 예방하기 위한 방법이 제공된다.
추가 구체예에서, 본개시물의 방법은, 다음 중 하나 이상을 포함한다: 1) 잠재적으로 또는 전이를 일으키는 종양 또는 암 세포의 성장, 증식, 이동성 또는 침습성을 감소 또는 억제, 2) 1 차 종양 또는 암으로부터 1 차 종양 또는 암과 구별되는 하나 이상의 다른 부위, 위치 또는 영역으로 발생하는 전이의 형성 또는 확립을 감소 또는 억제; 3) 전이가 형성되거나 확립된 후 원발성 종양 또는 암과 구별되는 하나 이상의 다른 부위, 위치 또는 영역에서 전이의 성장 또는 증식의 감소 또는 억제, 4) 부가적 전이의 형성 또는 확립을 감소 또는 억제, 5) 연장된 전체 생존, 6) 연장된 무 진행 생존, 또는 7) 질병 안정화.
본 개시 내용의 구체예에서, 면역 치료제의 투여는 화학식 I'의 화합물과의 병용 요법으로, 주어진 대상체의 병태, 예를 들어 하나 이상의 부작용을 경감 또는 완화시키는 것과 같이 세포 증식성 또는 세포 과증식성 장애, 신생물증, 종양 또는 암 또는 전이의 존재와 관련된 (물리적) 증상 또는 결과의 검출 가능하거나 측정 가능한 개선, 즉 치료적 이점 또는 유익한 효과을 제공한다.
치료적 이점 또는 유익한 효과는 병태 또는 병리의 임의의 객관적 또는 주관적, 일시적, 일시적 또는 장기적 개선, 또는, 세포 증식 또는 세포 과증식성 장애, 예컨대 신생물증, 종양 또는 암, 또는 전이와 관련된 또는 이에 의해 야기된 부작용의 온셋, 중증도, 지속 기간 또는 빈도의 감소이다. 이는 생존율을 향상시킬 수 있다. 본 개시 내용에 따른 치료 방법의 만족스러운 임상 종점은, 예를 들어, 하나 이상의 관련 병리, 유해 증상 또는 합병증의 심각성, 지속 기간 또는 빈도가 점진적으로 또는 부분적으로 감소하거나, 하나 이상의 생리적, 생화학적 또는 세포 발현 또는 세포 증식 또는 신생물증, 종양 또는 암과 같은 세포 과증식성 장애 또는 전이의 특성 중 하나 이상의 억제 또는 역전이 있을 때 달성된다. 따라서 치료적 장점 또는 개선은, 비제한적으로 표적 증식 세포 (예를 들어, 신생물증, 종양 또는 암, 또는 전이)의 파괴 또는 세포 증식 또는 세포 과증식성 장애 가령 신생물증, 종양 또는 암, 또는 전이와 관련된 또는 이에 의해 야기된하나 이상의, 대부분 또는 모든 병리학, 부작용 또는 합병증의 절제일 수 있다. 그러나, 치료적 장점 또는 개선은 모든 표적 증식 세포 (예를 들어, 신생물증, 종양 또는 암, 또는 전이)의 치료 또는 완전 파괴 또는 세포 증식 또는 세포 과증식성 장애 가령 신생물증, 종양 또는 암, 또는 전이와 관련된 또는 이에 의해 야기된 하나 이상의, 대부분 또는 모든 병리학, 부작용 또는 합병증의 절제일 필요는 없다. 예를 들어, 종양 또는 암 세포 덩어리의 부분적 파괴, 또는 종양 또는 암의 진행 또는 악화를 억제함에 의한 종양 또는 암 덩어리, 크기 또는 세포 수의 안정화는, 종양, 암 덩어리, 크기 또는 세포의 일부 또는 대부분이 남아 있더라도, 사망률을 감소시키고 단지 몇일, 주 또는 개월이더라도 수명을 연장시킬 수 있다.
치료적 이점의 특정한 비제한적 예는 신생물증, 종양 또는 암의 감소, 또는 전이 부피 (크기 또는 세포 질량) 또는 세포 수의 감소, 신생물증, 종양 또는 암 부피의 증가를 억제 또는 예방하는 것 (예를 들어, 안정화), 신생물증, 종양 또는 암 진행의 둔화 또는 억제, 또는 신생물증, 종양 또는 암 증식, 성장 또는 전이의 악화 또는 전이, 또는 억제를 포함한다.
본 개시 내용의 한 구체예에서, 화학식 I'의 화합물과의 병용 요법으로 면역 치료제의 투여는 다음 중 하나를 포함하는, (시점 반응 평가로부터 유도된 바와 같이) irRC에 따라 검출 가능하거나 측정 가능한 개선 또는 전체 반응을 제공한다: (i) irCR-측정 가능 여부에 관계없이 모든 병변의 완전한 소실 및 새로운 병변이 없음 (최초 문서화 후 4 주 이상의 반복적, 연속적 평가에 의한 확인, 4 주 이상 연속 평가) (ii) irPR-기준선에 비해 종양 부담.gtoreq. 50 % 감소 (최초 문서화 후 4 주 이상 연속 평가로 확인).
임의로, 여기서 기술된 임의의 방법은 즉시 효과가 없을 수 있다. 예를 들어, 치료 후에는 신생물증, 종양 또는 암 세포 수 또는 질량이 증가할 수 있지만, 시간이 지남에 따라 주어진 대상체에서 종양 세포 질량, 크기 또는 세포 수 감소가 이후에 발생할 수 있다.
억제, 감소, 감소, 지연 또는 예방될 수 있는 신생물증, 종양, 암 및 전이와 관련된 추가적인 유해 증상 및 합병증은 예를 들어 오심, 식욕 부진, 무기력, 통증 및 불편함을 포함한다. 따라서, 세포 과증식성 장애와 관련되거나 그로 인한 부작용 또는 합병증의 중증도, 기간 또는 빈도의 부분적 또는 완전한 감소, 감소, 에너지 증가,식욕, 심리적 안녕와 같은 피험자의 삶의 질 및/또는 복지의 개선은 치료 혜택의 모든 특정한 비-제한적 예이다.
따라서 치료적 이점 또는 개선은 또한 치료된 대상의 삶의 질에서의 주관적인 개선을 포함할 수 있다. 추가의 구체예에서, 방법은 대상의 수명 (생존)을 연장 또는 연장시킨다. 다른 실시예에서, 방법은 대상의 삶의 질을 향상시킨다.
하나의 구체예에서, 화학식 I'의 화합물과의 병용 요법으로 면역 치료제의 투여는 다음 중 하나 이상으로부터 선택된 질병 상태 및 진행의 하나 이상의 마커에서 임상 관련된 개선을 초래한다: (i): 전체 생존, (ii): 무-진행 생존, (iii): 전체 반응 속도, (iv) 전이성 질환 감소, (v): 탄수화물 항원 19.9 (CA19.9)와 같은 종양 항원의 순환 수준) 및 암배아 항원 (CEA) 또는 종양에 따른 기타, (vii) 영양 상태 (체중, 식욕, 혈청 알부민), (viii): 통증 조절 또는 진통제 사용, (ix): CRP/알부민 비율.
면역 치료제와 조합된 화학식 I'의 화합물을 사용한 치료는 선천성 면역 및 타입-1 면역의 발달뿐만 아니라 적절한 면역 기능을 보다 효율적으로 회복시키는 면역 조절을 포함하여 더욱 복잡한 면역을 야기한다.
다양한 예시적인 방법에서, 관심 체크포인트 분자 (예를 들어, PD-1)에 대한 체크포인트 억제제 항체 (모노클로날 또는 폴리클로날, 이중특이적, 삼중특이적, 또는 면역 세포-결합 다가 항체/융합 단백질/작제물)가 서열화될 수 있고 폴리누클레오티드 서열은 이후 발현 또는 전파에 대한 벡터로 클로닝될 수 있다. 관심 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 서열은 호스트 세포에서 벡터로 유지될 수 있고, 이후 호스트 세포는 이후 사용을 위해 확장 및 동결될 수 있다. 세포 배양에서 재조합 모노클로날 항체의 생산은 당업계에 공지된 수단에 의해 B 세포로부터의 항체 유전자의 클로닝을 통해 수행될 수 있다. 예를 들어 Tiller 등, 2008, J. Immunol. Methods 329, 112; 미국 특허 번호 7,314,622 참조.
일부 구체예에서, 재조합 항체의 제조 방법은 본 개시 내용의 항체를 코딩하는 단리된 핵산 (들)을 함유하는 호스트 세포를 배양하는 단계를 포함할 수 있다. 본 개시 내용의 항체를 코딩하는 단리된 핵산 (들)을 함유하는 호스트 세포를 배양하는 방법은 항체의 성질에 따라 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시 내용의 항체가 전장 전통적인 항체인 경우, 예를 들어 항체가 생성되고 단리될 수 있는 조건하에 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역이 존재한다.
일반적으로, 본 개시 내용의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산이 제공된다. 이러한 폴리뉴클레오티드는 각각의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 및 불변 영역 둘 다를 암호화하지만, 다른 조합도 또한 본 발명에 의해 고려된다. 본 발명은 또한 개시된 폴리뉴클레오티드 및 이들 폴리뉴클레오티드에 상보적인 핵산 서열로부터 유래된 올리고 뉴클레오티드 단편을 고려한다..
폴리뉴클레오티드는 RNA, DNA, cDNA, 게놈 DNA, 핵산 유사체 및 합성 DNA의 형태일 수 있다. DNA는 이중 가닥 또는 단일 가닥일 수 있고, 단일 가닥인 경우 코딩 (센스) 가닥 또는 비 코딩 (안티센스) 가닥일 수 있다. 폴리펩티드를 코딩하는 코딩 서열은 코딩 서열과 동일하거나 상이한 코딩 서열일 수 있으며,이 서열은 유전자 코드의 중복성 또는 퇴화의 결과로서 동일한 폴리펩티드를 인코딩한다.
일부 구체예에서, 본 개시 내용의 항체를 코딩하는 핵산 (들)은 염색체 외이거나 도입되는 호스트 세포의 게놈에 함입되도록 디자인될 수 있는 발현 벡터에 도입된다. 발현 벡터는 임의의 수의 적절한 조절 서열 (전사 및 번역 제어 서열, 프로모터, 리보솜 결합 부위, 인핸서, 복제 기점 등 등) 또는 다른 성분 (선택 유전자 등)을 함유할 수 있다.)를 포함하며, 이들 모두는 당업계에 공지된 바와 같이 작동 가능하게 연결되어 있다. 일부 경우에, 2 개의 핵산이 사용되며 각각 상이한 발현 벡터 (예를 들어, 제 1 발현 벡터의 중쇄, 제 2 발현 벡터의 경쇄)에 넣어지거나, 또는 동일한 발현 벡터에 넣어질 수 있다. 조절 서열의 선택을 포함하는 발현 벡터 (들)의 디자인은 호스트 세포의 선택, 원하는 단백질의 발현 수준, 등과 같은 인자에 의존할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
일반적으로, 핵산 및/또는 발현은 선택된 호스트 세포에 적합한 임의의 방법 (예를 들어, 형질 전환, 형질 감염, 전기 천공, 감염)을 사용하여 재조합 호스트 세포를 생성하기 위해 적합한 호스트 세포 내로 도입될 수 있어서, 핵산 분자 (들)는 하나 이상의 발현 제어 요소 (예를 들어, 벡터, 세포에서 프로세스에 의해 생성된 작제물에서 호스트 세포 게놈으로 함입됨)에 작동 가능하게 연결된다. 생성된 재조합 호스트 세포는 발현에 적합한 조건 하에서 (예를 들어, 유도 제가 존재하는 경우, 적합한 비인간 동물에서, 적절한 염, 성장 인자, 항생제, 영양 보충제 등이 보충된 적합한 배양 배지에서) 유지될 수 있고 이에 의해 암호화된 폴리펩티드 (들)가 생성된다. 어떤 경우에는 중쇄가 한 세포에서 생성되고 경쇄가 다른 세포에서 생성된다.
차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포, HEK 293 세포, NSO 세포, HeLa 세포, 베이비 햄스터 신장 (BHK) 세포, 원숭이 신장 세포 (COS), 인간 간세포 암종 세포 (예를 들어, Hep G2); 그리고 다른 많은 세포주를 포함하나 이에 제한되지는 않는 발현을 위한 호스트로서 이용 가능한 포유 동물 세포주는 당업계에 공지되어 있으며, American Type Culture Collection (ATCC), Manassas, VA USA로부터 이용 가능한 많은 불멸화 세포주를 포함한다. 박테리아, 효모, 곤충 및 식물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 비 포유류 세포가 또한 재조합 항체를 발현시키기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 항체는 소 또는 닭과 같은 트랜스제닉 동물에서 생산될 수 있다.
항체 분자 생물학, 발현, 정제 및 스크리닝을 위한 예시적이고 예시적인 재조합 방법은 예를 들어, Kontermann & Dubel에 의한 Antibody Engineering, Springer, Heidelberg, 2001 and 2010 Hayhurst & Georgiou, 2001, Curr. Opin. Chem. Biol. 5:683-689; Maynard & Georgiou, 2000, Annu. Rev. Biomed. Eng. 2:339-76; and Morrison, S. (1985) Science 229:1202에 개시되어 있으며, 이의 개시 내용은 전체가 여기에 참조로 포함된다.
다양한 구체예에서, 선택된 가변 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열은 항체를 인간화하거나 항체의 친화성 또는 다른 특성을 개선하기 위한 유전자 조작에 사용될 수 있다. 항체는 또한 예를 들어 개, 고양이, 영장류, 말 및 소에서 사용하기 위해 맞춤화될 수 있다.
일부 구체예에서, 특정 인간 면역글로불린 단백질을 발현하도록 조작된 시판 마우스를 사용하여 완전 인간 항체를 수득할 수 있다. 보다 바람직한 (예를 들어, 완전한 인간 항체) 또는 보다 강력한 면역 반응을 생성하도록 설계된 트랜스제닉 동물이 또한 인간화된 또는간 항체의 생성에 사용될 수 있다. 이러한 기술의 예는 Abgenix, Inc. (Fremont, Calif.)의 Xenomouse ™ 및 Medarex, Inc. (Princeton, N.J.)의 HuMAb-Mouse® 및 TC Mouse ™이다.
본 개시 내용의 면역 체크포인트 조절제 항체는 먼저 호스트 동물로부터 항체 및 항체 생산 세포를 단리하고, 유전자 서열을 수득하고, 유전자 서열을 사용하여 호스트 세포 (예를 들어, CHO 세포)에서 재조합적으로 항체를 발현시킴으로써 재조합적으로 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 다른 방법은 식물 (예를 들어, 담배) 또는 효모 세포 (예를 들어, 피키아 파스토리스 (Pichia pastoris) 또는 사카로미세스 세레비시아 (Sacchromyces cerevisiae)에서 항체 서열을 발현시키는 것이다. 식물 또는 효모에서 재조합적으로 항체를 발현시키는 방법이 개시되어 있다. 예를 들어, Peeters, 등 Vaccine 19:2756, 2001; Lonberg, N. 및 D. Huszar Int. Rev. Immunol 13:65, 1995; 그리고 Horwitz, A. H. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. 85:8678-8682; 개시 내용은 전체가 여기에 참조로 포함됨, 참조. 항체 유도체, 예를 들어 도메인, 단일 사슬 등을 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
체크포인트 분자에 특이적인 항체를 단리하기 위해 형광 활성화 세포 분류 (FACS)와 같은 면역 분석법 및 유세포 분석 분류법이 또한 이용될 수 있다.
일부 구체예에서, 폴리뉴클레오티드는 본 개시물의 체크포인트 억제제 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역을 암호화하는 서열을 포함한다. 관심 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 서열은 호스트 세포에서 벡터로 유지될 수 있고, 이후 호스트 세포는 이후 사용을 위해 확장 및 동결될 수 있다. 벡터 (발현 벡터 포함) 및 호스트 세포는 본원에 추가로 기재되어 있다.
본 개시 내용은 친화성 성숙 체크포인트 조절제 항체를 포함한다. 예를 들어, 친화성 성숙 항체는 당업계에 공지된 절차에 의해 생성될 수 있다 (Marks 등, 1992, Bio/Technology, 10:779-783; Barbas 등, 1994, Proc Nat. Acad. Sci. USA 91:3809-3813. 항체의 CDR의 특성을 규명하고 및/또는 "라이브러리 스캐닝 돌연변이 유발"이라 불리는 항체와 같은 폴리펩티드의 결합 친화도를 변경 (예: 개선)시키는 한 가지 방법. 친화성 성숙 항체 및 항원-결합 단편을 제공하는 예시적인 방법은 항체를 성숙시키고 항원-결합 단편은 CDR에서 하나 이상의 아미노산 위치를 당업계에 인정된 방법을 사용하여 두 개 이상 (가령 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20)의 아미노 산으로 대체하는 것을 포함할 수 있다. 각각 2 개 이상의 구성원의 복잡성을 갖는 클론 라이브러리가 생성된다 (2 개 이상의 아미노산이 모든 위치에서 치환되는 경우). 일반적으로, 라이브러리는 또한 천연 (치환되지 않은) 아미노산을 포함하는 클론을 포함한다. 소수의 클론, 예를 들어, 약 20-80 클론 (라이브러리), 각각의 라이브러리로부터 표적 폴리펩티드 (또는 다른 결합 표적)에 대한 결합 친화력에 대해 스크리닝되고, 결합이 증가하거나, 동일하거나, 감소되거나 또는 없는 후보가 확인된다. 결합 친화도를 결정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 결합 친화도는 약 2 배 이상의 결합 친화도 차이, Kinexa® 바이오 센서, 섬광 근접 분석, ELISA, ORIGEN® 면역 분석, 형광 소멸, 형광 전이 및/또는 효모 디스플레이를 검출하는 Biacore ™ 표면 플라즈몬 공명 분석을 사용하여 측정할 수 있다. 결합 친화도는 또한 적합한 생물 분석을 사용하여 스크리닝될 수 있다. Biacore™는 출발 항체가 이미 비교적 높은 친화력, 예를 들어 약 10 nM 이하의 KD와 결합할 때 특히 유용하다. 이어서, 클론 라이브러리는 파지 디스플레이, 효모 디스플레이 및 리보솜 디스플레이를 포함하여 선택을 위해 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 선택 작제물에 재조합적으로 도입될 수 있다.
항체는 또한 예를 들어 항체의 결합 특성을 변경시키기 위해, 예를 들어 중쇄 및/또는 경쇄의 가변 도메인에서 변형될 수 있다. 가변 영역에서의 변화는 결합 친화도 및/또는 특이성을 변화시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 1 내지 5 개 이하의 보존적 아미노산 치환이 CDR 도메인 내에서 이루어진다. 다른 구체예에서, 1 내지 3 개 이하의 보존적 아미노산 치환이 CDR 도메인 내에서 이루어진다. 예를 들어, 체크포인트 분자에 대한 항체의 KD를 증가 또는 감소시키기 위해, kon을 증가 또는 감소시키거나 또는 항체의 결합 특이성을 변경시키기 위해 하나 이상의 CDR 영역에서 돌연변이가 이루어질 수 있다. 부위 지향적 돌연변이 유발의 기술은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Sambrook 등 및 Ausubel 등 참조.
본 개시 내용에 따른 화학식 I'의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 유효량의 화학식 I'의 화합물, 면역 치료제 및/또는 둘 다를 전형적으로 약학적으로 허용되는 담체에 분산시킬 것이다. "약학적으로 또는 약리학적으로 허용 가능한"이란 어구는 동물, 예를 들어 인간과 같은 동물에게 투여될 때 이상, 알레르기성 또는 다른 무의식적 반응을 일으키지 않는 분자 실체 및 조성물을 의미한다. 화학식 I'의 화합물을 함유하는 약학적 조성물의 제조는 18th Ed. Mack Printing Company, 1990에 예시된 바와 같이 본 발명의 관점에 비추어, 당업자에게 공지되어 있고, 또한 동물 (예: 인간) 투여의 경우, 제제는 무균성, 발열성, 일반적인 안전성 및 순도 표준을 충족해야한다는 것이 이해될 것이다. 본원에 기재된 면역 치료제와 혼합된 화학식 I'의 화합물을 함유하는 조합 조성물에 대한 약리학적으로 허용되는 담체의 구체적인 예는 붕산염 완충제 또는 멸균 식염수 용액 (0.9 % NaCl)이다.
면역 치료제, 예를 들어 본 개시 내용에 따라 사용되는 면역 체크포인트 조절제 항체의 제형은 원하는 순도를 갖는 항체를 Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. [1980]에 기술 및 예시된 임의적인, 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정 화제와 충분히 혼합함으로써 동결 건조된 제제 또는 수용액 및/또는 현탁액의 형태로 저장을 위해 제조될 수 있다. 허용되는 담체, 부형제, 완충제 또는 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성이며, 본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및/또는 비 수성 부형제, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은) 및 이들의 적합한 혼합물, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 및 에틸 올레에이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면 활성제, 인산염, 시트레이트와 같은 완충액 및 기타 유기산의 사용에 의해 유지될 수 있다. 산화 방지제는 예를 들어 (1) 수용성 산화 방지제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타비설파이트, 소듐 설파이트 등; (2) 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등과 같은 지용성 항산화제; 그리고 (3) 시트르산, 에틸렌 디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등과 같은 금속 킬레이트제; 보존제 (예: 옥타데실디메틸 벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥사놀; 3-펜탄올; 그리고 m-크레졸); 저분자량 (약 10 잔기 미만)을 포함할 수 있다. 다른 예시적인 약학적으로 허용되는 부형제는 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐 피롤리돈; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신과 같은 아미노산; 단당류, 이당류 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함한 다른 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 슈크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨과 같은 당; 나트륨과 같은 염 형성 반대 이온; 금속 착물 (예: Zn-단백질 착물); 및/또는 비이 온성 계면 활성제, 예컨대 TWEENTM, PLURONICSTM 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함할 수 있다.
하나의 예시적 구체예에서, 약학적 조성물은 필요시 생리적 조건을 근사하기 위해 약학적으로 허용가능한 보조 물질 가령 pH 조정 및 완충제 및 독성 조정 물질, 예를 들어, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드 및 소듐 락테이트를 임의로 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시 내용의 체크포인트 억제제 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 공지된 동결 건조 및 재구성 기술에 따라 사용하기 전에 적합한 부형제로 저장 및 재구성을 위해 제형화되고 동결 건조될 수 있다. 하나 이상의 체크포인트 억제제 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 하나의 예시적인 약학적 조성물에서, 조성물은 정맥 내 또는 피하 투여를 위한 하나 이상의 체크포인트 억제제 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 무균, 보존제없는 용액으로서 제형화된다. 상기 제형은 예를 들어 약 1 mL의 사전 충전된 유리 주사기를 포함하는 일회용, 미리 충전된 펜, 일회용으로 또는 일회용 기관용 바이알로서 공급될 수 있다. 바람직하게는, 체크포인트 억제제 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 약학적 조성물은 약 6.9-5.0의 pH, 바람직하게는 pH 6.5-5.0, 더욱더 바람직하게는 약 6.0 내지 약 5.0 pH 범위의 투명하고 무색이다. 다양한 구체예에서, 약학적 조성물을 포함하는 제제는 재구성되고 대상체에게 투여될 때 용액 1 mL 당 약 500 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 300 mg 내지 약 30 mg 또는 약 200 mg 내지 약 50 mg 체크포인트 억제제 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 함유할 수 있다. 예시적인 주사 또는 주입 부형제는 만니톨, 시트르산 일수화물, 이염기성 인산 나트륨 이수화물, 일염기성 인산 나트륨 이수화물, 폴리소르베이트 80, 염화나트륨, 시트르산 나트륨 및 비경구 투여, 예를 들어 정맥 내, 근육 내, 복강 내 또는 피하 투여를 위한 물을 포함할 수 있다.
다른 예시적인 구체예에서, 하나 이상의 면역 치료제 또는 이의 항원 결합 단편은 소듐 아세테이트, 폴리소르베이트 80, 및 소듐 클로라이드와 함께 약 5 내지 6 범위 pH에서 1-75 mg/mL, 또는 더욱 바람직하게는, 약 5-60 mg/mL, 또는 역시 더욱 바람직하게는, 약 10-50 mg/mL, 또는 심지어 더욱 바람직하게는, 약 10-40 mg/mL의 항체를 함유하는 멸균 수성 용액으로서 정맥 내 또는 피하 투여용으로 제형화된다. 바람직하게는, 정맥내 또는 피하 제제는 20 mM 소듐 아세테이트, 0.2 mg/mL 폴리소르베이트 80, 및 140 mM 소듐 클로라이드로 pH 5.5에서 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 mg/mL의 면역 치료제, 예를 들어, 면역 체크포인트 억제제 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 함유하는 멸균 수성 용액이다. 또한, 체크포인트 억제제 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 용액은 많은 다른 화합물 중에서도 히스티딘, 만니톨, 수 크로스, 트레할로스, 글리신, 폴리(에틸렌) 글리콜, EDTA, 메티오닌 및 이들의 임의의 조합, 및 관련 기술 분야에 공지된 많은 다른 화합물을 포함할 수 있다.
하나의 구체예에서, 본개시물의 약학적 조성물은 다음 성분을 포함한다: 화학식 I'의 화합물과 함께 또는 없이 pH 5.8에서 5-500 mg의 본개시물의 면역 치료제 또는 그의 항원-결합 단편, 10 mM 히스티딘, 5% 수크로스, 및 0.01% 폴리소르베이트 80. 이 조성물은 동결건조 분말로서 제공될 수 있다. 분말이 완전 부피에서 재구성된 때, 조성물은 동일 제제를 가진다. 대안적으로, 분말은 절반 부피에서 재구성될 수 있고, 이 경우 본조성물은 pH 5.8에서 10-500 mg의 본개시물의 면역 치료제 또는 그의 항원-결합 단편, 20 mM 히스티딘, 10% 수크로스, 및 0.02% 폴리소르베이트 80을 포함한다.
하나의 구체예에서, 투여량의 일부는 정맥내 볼루스로 투여하고 나머지는 면역 치료제 제제의 주입으로 투여한다. 예를 들어, 약 0.001 내지 약 200 mg/kg, 예를 들어, 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 0.001 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 정맥내 주사의 면역 치료제, 또는 이의 항원-결합 단편은, 볼루스로서 주어질 수 있고, 항체 투여량의 나머지는 정맥내 주사로 투여될 수 있다. 면역 치료제, 또는 이의 항원-결합 단편의 예비결정 투여량은, 예를 들어, 2 시간 내지 5 시간의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다.
추가 구체예에서, 투여량의 일부는 피하 주사로 및/또는 볼루스의 형태로 주입으로 투여되고 나머지는 면역 치료제 제제의 주입으로 투여된다. 일부 예시적 투여량에서, 면역 치료제 제제는 면역 치료제, 또는 이의 항원-결합 단편의 약 0.001 내지 약 200 mg/kg, 예를 들어, 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 0.001 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 정맥내 주사 투여량 범위로 피하로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서 투여량은 주어진 볼루스로서 주어질 수 있고, 면역 치료제 투여량의 나머지는 피하 또는 정맥내 주사로 투여될 수 있다. 면역 치료제, 또는 이의 항원-결합 단편의 예비결정 투여량은, 예를 들어, 2 시간 내지 5 시간의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다.
본원의 제제는 또한 치료되는 특정 적응증에 필요한 하나 이상의 활성 화합물, 바람직하게는 서로 불리한 영향을 미치지 않는 상보적 활성을 갖는 화합물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 다른 특이성을 갖는 하나 이상의 면역 치료제를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 조성물은 항염증제, 화학 요법제, 세포독성제, 사이토카인, 성장 억제제 및/또는 소분자 길항제를 포함할 수 있다. 이러한 분자는 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합하여 적합하게 존재한다.
생체 내 투여에 사용되는 제제는 무균이거나 또는 거의 그렇게 되어야 한다. 이것은 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다.
다양한 구체예에서, 본원에 기재된 약학적 조성물의 예시적인 제제는 약학적 제제 분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 활성 성분을 담체 또는 하나 이상의 다른 보조 성분과 회합시킨 다음, 바람직하다면, 원하는 단일-또는 다중-투여 단위로 제품을 포장하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 I'의 화합물을 포함하는 조성물은 또한 소포로 전달될 수 있고, 면역 치료제는 동일한 리포좀 제제로, 또는 화학식 I'의 화합물을 함유하는 리포좀 제제와 상용성인 별도의 제제로 전달될 수 있고, 일부 예시적인 예에서, 원하는 종양 표면 항원, 수용체, 성장 인자, 당 단백질, 당지질 또는 신생 항원을 표적으로 하는 하나 이상의 리포좀 표면 부분, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 항체 및 이의 항체 단편을 함유하는 리포좀 이는 특정 세포 또는 기관으로 선택적으로 수송되어 표적 약물 전달을 향상시킨다.
또다른 구체예에서, 화학식 I'의 화합물 소포, 특히 리포좀 내에서 전달될 수 있다(Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat 등, in LIPOSOMES IN THE THERAPY OF INFECTIOUS DISEASE AND CANCER, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, N.Y., pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, 동일 문헌, pp. 317-327 참조; 일반적으로 동일 문헌 참조).
역시 또다른 구체예에서, 화학식 I'의 화합물, 또는 조합을 함유하는 조성물, 또는 면역 치료제를 함유하는 조성물은, 제어된 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 하나의 구체예에서, 펌프가 사용될 수 있다 (Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald 등, Surgery 88:507 (1980); Saudek 등, N. Engl. J. Med. 321:574 (1989) 참조). 또다른 구체예에서, 화학식 I'의 화합물의 제어된 방출은 지연, 중간, 주기, 또는 교대 방출을 제공하는 중합체 물질을 포함할 수 있다 (MEDICAL APPLICATIONS OF CONTROLLED RELEASE, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); CONTROLLED DRUG BIOAVAILABILITY, DRUG PRODUCT DESIGN AND PERFORMANCE, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); see also Levy 등, Science 228:190 (1985); During 등, Ann. Neurol. 25:351(1989); Howard 등, J. Neurosurg. 71:105 (1989) 참조). Langer (Science 249:1527-1533 (1990))의 리뷰에서 논의된 다른 제어된-방출 시스템이 사용될 수 있다.
선택된 매질 중 활성 성분 (들)의 최적 농도는 당업자에게 널리 공지된 절차에 따라 실험적으로 결정될 수 있으며, 원하는 최종 약학적 제제 및 사용되는 용도에 따라 달라질 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 약학적 조성물의 성분 중 하나 이상으로 채워진 하나 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩 또는 키트를 제공하며, 이는 적어도 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I'의 화합물 및 하나 이상의 체크포인트 억제제 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함할 것이다. 다른 구체예에서, 키트는 약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어 희석제를 제공하는 하나 이상의 추가 용기를 함유할 수 있다. 한 구체예에서, 키트는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있으며, 용기는 화학식 I'의 화합물, 체크포인트 억제제 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 키트는 또한 체크포인트 분자-매개 질환 또는 장애의 치료를 위해, 최종 약학적 조성물을 제조하고 이를 필요로 하는 대상에게 투여하기 위한 일련의 지침을 포함할 수 있다.
본 개시의 일부 구체예에서, 면역 치료제는 면역 세포 집단이고, 이는 암을 갖는 대상체를 치료하기 위해 화학식 I'의 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 면역 치료제는 관심 항원에 결합하는 수용체를 포함하는 (예를 들어, 발현시키는) 백혈구 (핵성 백혈구)와 같은 면역 세포 집단이다. 본 개시 내용의 백혈구는 예를 들어 호중구, 호산구, 호염기구, 림프구 또는 단핵구일 수 있다. 일부 구체예에서, 백혈구는 림프구이다. 림프구의 예는 T 세포, B 세포, 자연 살해 (NK) 세포 또는 NKT 세포를 포함한다. 일부 구체예에서, T-세포는 CD4 + Th (T 헬퍼) 세포, CD8 + 세포 독성 T 세포, γδT 세포 또는 조절 (억제제) T 세포이다. 일부 구체예에서, 면역 세포는 수지상 세포이다.
일부 구체예에서, 본 개시 내용의 면역 세포는 항원-결합 수용체를 발현하도록 유전자 조작된다. 조작된 (외인성) 핵산을 함유하는 세포는 "조작"것으로 간주된다. 본 개시 내용의 조작된 핵산은 임의의 공지된 (예를 들어, 통상적인) 방법에 의해 세포 내로 도입될 수 있다. 예를 들어, 조작된 핵산은 전기천공법 (예를 들어,Heiser W. C. Transcription Factor Protocols: Methods in Molecular Biology.TM. 2000; 130: 117-134 참조), 화학 물질 (예: 인산 칼슘 또는 지질), 형질 감염 (예를 들어, Lewis W. H., 등, Somatic Cell Genet. 1980 May; 6(3): 333-47; Chen C., 등, Mol Cell Biol. 1987 August; 7(8): 2745-2752 참조), 재조합 플라스미드를 함유하는 박테리아 원형질체와의 융합 (예를 들어, Schaffner W. Proc Natl Acad Sci USA. 1980 April; 77 (4): 2163-7 참조), 정제된 DNA를 세포 핵에 직접 미세 주사 (예를 들어, Capecchi MR Cell. 1980 November; 22 (2 Pt 2): 479-88 참조), 또는 레트로바이러스 형질 도입에 의해 세포로 도입될 수 있다.
본 개시 내용의 일부 양상은 암을 갖는 대상체로부터 면역 세포 (예를 들어, T-세포)를 단리하고, 면역 세포를 유전자 조작하고 (예를 들어, 키메라 항원 수용체 등의 항원-결합 수용체를 발현시키는), 생체 외에서 세포를 확장한 다음, 면역 세포를 대상체에게 재 도입하는 것을 수반하는 "입양 세포" 접근법을 제공한다. 이 방법은 통상적인 유전자 전달 및 백신 접종 방법에 의해 달성될 수 있는 것에 비해 대상에서 더 많은 수의 조작된 면역 세포를 생성한다. 일부 구체예에서, 면역 세포는 대상체로부터 단리되고, 유전자 변형없이 생체 외에서 확장된 후, 대상체에게 재 도입된다.
본 개시 내용의 면역 세포는 본원에 제공된 바와 같이 외인적으로 전달된 핵산에 의해 코딩된 항원과 같은 항원에 결합하는 수용체를 포함한다. 일부 구체예에서, 백혈구는 항원에 결합하는 수용체를 발현하도록 변형 (예를 들어, 유전자 변형)된다. 수용체는 일부 구체예에서 자연 발생 항원 수용체 (일반적으로 면역 세포에서 발현됨), 재조합 항원 수용체 (면역 세포에서 정상적으로 발현되지 않음) 또는 키메라 항원 수용체 (CAR)일 수 있다. 본 발명에 포함되는 자연 발생 및 재조합 항원 수용체는 T 세포 수용체, B 세포 수용체, NK 세포 수용체, NKT 세포 수용체 및 수지상 세포 수용체를 포함한다. "키메라 항원 수용체"는 종양 세포에 의해 발현된 항원을 인식하고 이에 결합하도록 조작된 인공 면역 세포 수용체를 지칭한다. 일반적으로, CAR은 T 세포를 위해 설계되고 T-세포 수용체 (TcR) 복합체의 신호 전달 도메인 및 항원-인식 도메인 (예를 들어, 항체의 단일쇄 단편 (scFv))(Enblad 등, Human 유전자 Therapy. 2015; 26(8):498-505)의 키메라 (Enblad)이고, 이의 개시 내용은 전체가 여기에 참조로 포함된다.
일부 구체예에서, 항원 결합 수용체는 키메라 항원 수용체 (CAR)이다. CAR을 발현한 T 세포는 "CAR T 세포"로 지칭된다. CAR T 세포 수용체는 일부 구체예에서, T-세포 수용체 (TcR) 복합체의 신호 전달 도메인 및 항원-인식 도메인 (예를 들어, 항체의 단일쇄 단편 (scFv))을 포함한다 (Enblad 등, Human Gene Therapy. 2015; 26 (8): 498-505) 이의 개시 내용은 전체가 여기에 참조로 포함된다.
4 개의 세대의 CAR이 있으며, 이들 각각은 상이한 성분을 함유한다. 1 세대 CAR은 힌지 및 막 횡단 도메인을 통해 항체 유래 scFv를 T-세포 수용체의 CD3 제타 (제타 또는 z) 세포 내 신호 전달 도메인에 결합시킨다. 2 세대 CAR은 공동자극 신호를 공급하기 위해 추가 도메인, 예를 들어 CD28, 4-1BB (41BB) 또는 ICOS를 함입한다. 3 세대 CAR은 TcR CD3-제타 쇄와 융합된 2 개의 공동자극 도메인을 함유한다. 3 세대 공동자극 도메인은 예를 들어 CD3z, CD27, CD28, 4-1BB, ICOS 또는 OX40의 조합을 포함할 수 있다. CAR은 일부 구체예에서, 단일 사슬 가변 단편 (scFv)으로부터 일반적으로 유래된 엑토도메인 (예를 들어, CD3), 힌지, 막 통과 도메인, 및 CD3Z 및/또는 공동-자극 분자로부터 유래된 1 개 (1 세대), 2 개 (2 세대) 또는 3 개의 (제 3 세대) 신호 전달 도메인을 갖는 엔도도메인을 함유한다 (Maude 등, Blood. 2015; 125 (26): 4017-4023; Kakarla and Gottschalk, Cancer J. 2014; 20 (2): 151-155) 이의 개시 내용은 전체가 여기에 참조로 포함된다.
일부 구체예에서, 키메라 항원 수용체 (CAR)는 4 세대 CAR로도 알려진 범용 사이토카인 사멸 (TRUCK)에 대해 재지향된 T-세포이다. TRUCK는 표적화된 조직, 예를 들어 표적화된 종양 조직에 축적되는 트랜스제닉 사이토카인을 생성 및 방출하기 위한 비히클로서 사용되는 CAR-재지향된 T-세포이다. 트랜스제닉 사이토카인은 표적의 CAR 결합시 방출된다. TRUCK 세포는 표적에 다양한 치료적 사이토카인을 침착시킬 수 있다. 이것은 표적 부위에서 치료 농도를 초래하고 전신 독성을 피할 수 있다.
CAR은 전형적으로 그의 기능적 특성이 상이하다. 결합될 때, T-세포 수용체의 CD3 제타 신호 전달 도메인은 T-세포를 활성화시키고 증식을 유도할 것이지만, 아네르기(몸의 방어 기전에 의한 반응의 결여로 말초 림프구 내성의 직접 유도를 야기함)를 유발할 수 있다. 림프구는 특정 항원에 반응하지 않으면 알레르기로 간주된다. 2 세대 CAR에 공동자극 도메인의 첨가는 변형된 T-세포의 복제 능력 및 지속성을 개선시켰다. 유사한 항종양 효과가 CD28 또는 4-1BB CAR로 시험관 내에서 관찰되지만, 전임상 생체 내 연구는 4-1BB CAR이 우수한 증식 및/또는 지속성을 생성할 수 있음을 시사한다. 임상 시험은 이들 2 세대 CAR 둘 다가 생체 내에서 실질적인 T-세포 증식을 유도할 수 있지만, 4-1BB 공동자극 도메인을 함유하는 CAR은 더 오래 지속되는 것으로 보인다는 것을 시사한다. 3 세대 CAR은 다중 신호 전달 도메인 (공동자극)을 결합하여 효능을 증대시킨다. 4 세대 CAR은 T-세포 반응을 조절하기 위해 CAR T-세포에 의해 방출되는 형질 전환 사이토카인에 대한 구성적 또는 유도성 발현 카세트로 추가로 변형된다. 예를 들어, Enblad 등, Human Gene Therapy. 2015; 26(8):498-505; Chmielewski and Hinrich, Expert Opinion on Biological Therapy. 2015; 15(8): 1145-1154 참조, 이의 개시 내용은 전체가 여기에 참조로 포함된다.
일부 구체예에서, 예시적 면역 치료제는 제 1 세대 키메라 항원 수용체 CAR이다. 일부 구체예에서, 키메라 항원 수용체는 제 3 세대 CAR이다. 일부 구체예에서, 키메라 항원 수용체는 제 2 세대 CAR이다. 일부 구체예에서, 키메라 항원 수용체는 제 3 세대 CAR이다. 일부 구체예에서, 키메라 항원 수용체 (CAR)는 4 세대 CAR 또는 범용 사이토카인 사멸 (TRUCK)에 대해 재지향된 T-세포이다.
일부 구체예에서, 키메라 항원 수용체 (CAR)는 항원 결합 도메인을 포함하는 세포외 도메인, 막통과 도메인, 및 세포질 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서, CAR는 완전히 인간이다. 일부 구체예에서, CAR의 항원 결합 도메인은 하나 이상의 항원에 대해 특이적이다. 일부 구체예에서, "스페이서" 도메인 또는 "힌지" 도메인은 세포외 도메인 (항원 결합 도메인을 포함하는) 및 CAR의 막통과 도메인 사이에서, 또는 세포질 도메인 및 CAR의 막통과 도메인 사이에서 위치한다. "스페이서 도메인"은 막통과 도메인을 폴리펩티드 사슬 내 세포외 도메인 및/또는 세포질 도메인에 연결하는 기능을 하는 임의의 올리고펩티드 또는 폴리펩티드를 지칭한다. "힌지 도메인"은 CAR, 또는 이의 도메인에 유연성을 제공하는, 또는, CAR또는 이의 도메인의 입체 방해를 예방하는 기능을 하는 임의의 올리고펩티드 또는 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 구체예에서, 스페이서 도메인 또는 힌지 도메인은 최대 300 아미노 산 (예를 들어, 10 내지 100 아미노 산, 또는 5 내지 20 아미노 산)을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 스페이서 도메인(들)은 CAR의 다른 영역 내에 포함될 수 있다.
일부 구체예에서, 본개시물의 CAR는 종양 항원에 대해 특이적인 항원 결합 도메인, 가령 단일 사슬 Fv (scFv)을 포함한다. 결합 도메인의 선택은 표적 세포의 표면을 정의하는 리간드의 유형 및 수에 의존한다. 예를 들어, 항원 결합 도메인은 암 또는 자가 면역 질환과 같은 특정 질환 상태와 관련된 표적 세포에서 세포 표면 마커로서 작용하는 리간드를 인식하도록 선택될 수 있다. 따라서, 본 개시 내용의 CAR에서 항원 결합 도메인에 대한 리간드로서 작용할 수 있는 세포 표면 마커의 예는 암 세포 및/또는 다른 형태의 질병 세포와 관련된 것을 포함한다. 일부 구체예에서, CAR은 본원에 제공된 바와 같이 조작된 핵산에 의해 코딩된 종양 세포상의 항원에 특이적으로 결합하는 원하는 항원 결합 도메인을 조작함으로써 관심의 종양 항원을 표적으로 하도록 조작된다.
표적 또는 에피토프에 "특이적으로 결합"하는 항원 결합 도메인 (예를 들어, scFv)은 당업계에서 이해되는 용어이며, 이러한 특이적 결합을 결정하는 방법은 또한 당업계에 공지되어 있다. 분자가 대안적인 표적보다 특정 표적 항원과 더 큰 지속 시간 및/또는 더 큰 친화도로 반응하거나 더 빈번하게, 보다 신속하게 반응하는 경우, "특이적 결합"을 나타낸다고 한다. 제 1 표적 항원에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인 (예를 들어, scFv)은 제 2 표적 항원에 특이적으로 결합할 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. 따라서, "특이적 결합"은 반드시 독점적 결합을 요구하지는 않는다 (포함할 수는 있지만).
일부 구체예에서, CAR을 발현하는 면역 세포는 다수의 표적 또는 항원을 인식하도록 유전자 변형되어, 종양 세포상의 고유한 표적 또는 항원 발현 패턴의 인식을 허용한다. 다수의 표적에 결합할 수 있는 CAR의 예는 다음을 포함한다: 다수의 항원을 발현하는 종양에 대한 완전한 면역 세포 활성화를 제한하는 "분할 신호 CAR"; 2 개의 scFv를 갖는 엑토도메인을 함유하는 "탠덤 CAR"(TanCAR); 그리고 태그된 단일 클론 항체 (Mabs)와 함께 배양된 종양 세포를 인식하기 위해 아비딘 또는 플루오레세인 이소티오시아네이트 (FITC)-특이적 scFv를 포함하는 "범용 엑토도메인 CAR".
CAR은 2 개의 별개의 항원 (2 개의 별개의 항원 인식 도메인을 가짐)을 인식하는 경우 "이중특이적"으로 간주된다. 일부 구체예에서, 이중특이적 CAR은 단일 트랜스제닉 수용체 상에 탠덤으로 존재하는 2 개의 별개의 항원 인식 도메인으로 구성된다 (TanCAR로 지칭됨; 예를 들어, Grada Z 등 Molecular Therapy Nucleic Acids 2013; 2: e105 참조, 본 명세서에서 그 전체가 참고로 인용된다). 따라서, 일부 구체예에서, 방법은 화학식 I'의 화합물 및 면역 치료제를 포함하는 조합물을 종양에 전달하는 것, 여기서 면역 치료제는 항원을 코딩하는 조작된 핵산임, 또는 자가-항원의 발현을 유도하는 조작된 핵산을 종양에 전달하는 것, 및 2 개의 항원에 결합하는 이중특이적 CAR을 발현하는 면역 세포를 종양에 전달하는 것, 2 개의 항원 중 하나는 조작된 핵산에 의해 코딩됨,을 포함한다.
일부 구체예에서, CAR은 예를 들어 종양 외 독성을 피하기 위해 사용될 수 있는 항원-특이적 억제 CAR (iCAR)이다 (Fedorov, VD 등 Sci. Transl. Med. Published Online Dec., 11, 2013, 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨). iCAR은 예를 들어, 비특이적 면역 억제를 차단하기 위해 항원-특이적 억제 수용체를 함유하며, 이는 추가 종양 표적 발현에 의해 발생할 수 있다. iCAR은 예를 들어 억제 분자 CTLA-4 또는 PD-1에 기초할 수 있다. 일부 구체예에서, 이들 iCAR은 그의 내인성 T 세포 수용체 또는 활성화 CAR에 의해 활성화된 T 세포로부터 T 세포 반응을 차단한다. 일부 구체예에서, 이 억제 효과는 일시적이다.
일부 구체예에서, CAR은 입양 세포 전달에 사용될 수 있으며, 여기서 면역 세포는 대상체로부터 제거되고 이들이 항원, 예를 들어 종양-특이적 항원에 특이적인 수용체를 발현하도록 변형된다. 암 세포를 인식하고 사멸시킬 수 있는 변형된 면역 세포는 대상에게 재도입된다 (Pule, 등, Cytotherapy. 2003; 5 (3): 211-226; Maude 등, Blood. 2015; 125) (26): 4017-4023, 이들 각각은 전체가 여기에 참조로 포함됨).
본 개시 내용의 다른 양상에 따르면, 본 발명의 백신에서 종양 항원 성분은 임의의 천연 또는 합성 종양 관련 단백질 또는 펩타이드 또는 종양 관련 단백질 및/또는 펩타이드 또는 당단백질 또는 글리코펩타이드의 조합이다. 또 다른 양상에서, 항원성 성분은 환자-특이적이거나 특정 유형의 암을 가진 많은 또는 대부분의 환자에게 공통적일 수 있다. 하나의 양상에 따르면, 항원 성분은 치료되는 환자로부터 제거된 종양 조직으로부터 유래된 세포 용해물로 구성된다. 다른 양상에서, 용해물은 종양 조직으로부터 유래된 엑소좀으로부터 조작되거나 합성될 수 있다. 또 다른 양상에서, 항원성 성분은 하나 이상의 관련되지 않은 개체 또는 종양 세포주로부터 추출된 종양 조직으로부터 유래된 세포용해물로 구성된다.
다양한 구체예에서, 예시적인 면역 치료제는 화학식 I'의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 하나 이상의 암 백신을 포함한다. 백신의 종양 관련 항원 성분은 임의의 다양한 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 개별 단백질 성분의 경우, 항원성 단백질은 고압 액체 크로마토그래피 또는 친화성 크로마토그래피와 같은 표준 크로마토그래피 수단에 의해 종양 조직 또는 종양 세포주로부터 단리되거나, 또는 대장균, 효모 또는 식물과 같은 적절한 발현 시스템에서 표준 재조합 DNA 기술에 의해 합성된다. 이어서, 종양-연관 항원성 단백질을 표준 크로마토그래피 수단에 의해 발현 시스템으로부터 정제한다. 펩티드 항원 성분의 경우, 이들은 일반적으로 표준 자동 합성에 의해 제조된다. 단백질, 펩티드는 아미노산, 지질 및 기타 작용제를 첨가하여 백신의 전달 시스템 (예: 다중 라멜라 리포좀)으로의 혼입을 개선함으로써 변형될 수 있다. 환자 자신의 종양으로부터 유래된 종양 관련 항원 성분, 또는 다른 개체, 또는 세포주로부터의 종양, 종양 조직 또는 종양 조직으로부터 유래된 단일 세포 현탁액은 전형적으로 적합한 완충액에서 균질화된다. 균질물은 또한 세포막 또는 가용성 물질과 같은 특정 세포 성분을 분리하기 위해 원심 분리에 의해 분별될 수 있다. 종양 물질은 직접적으로 사용될 수 있거나 또는 종양-연관 항원은 세제와 같은 저농도의 적합한 작용제를 함유하는 완충액을 사용하여 백신에 혼입되도록 추출될 수 있다. 종양 조직, 종양 세포 및 종양 세포막으로부터 항원 단백질을 추출하기에 적합한 세제의 예는 디헵타노일 포스파티딜콜린이다. 자가 조직이든, 이종이든, 종양 조직 또는 종양 세포로부터 유래된 엑소좀은 백신에 포함시키기 위한 항원 성분 또는 종양 관련 항원의 추출을 위한 출발 물질로서 사용될 수 있다.
본 개시 내용의 일부 구체예에서, 암 백신, 여기서 암 백신은 하나 이상의 종양 관련 항원, 하나 이상의 면역자극제, 및 임의로 하나 이상의 세포-기반 면역 치료제를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 개시 내용의 암 백신의 면역자극제 성분은 환자의 암 세포에 대한 체액성 및 세포성 면역 반응을 유도하는 치료적 암 백신의 효능을 향상시킬 수 있는 임의의 생물학적 반응 개질제 (BRM)이다. 한 양상에 따르면, 면역자극제는 사이토카인 또는 사이토카인의 조합이다. 이러한 사이토카인의 예는터페론, 예컨대 IFN-감마, 인터류킨, 예컨대 IL-2, IL-15 및 IL-23, 콜로니 자극 인자, 예컨대 M-CSF 및 GM-CSF 및 종양 괴사 인자를 포함한다. 다른 양상에 따르면, 개시된 암 백신의 면역자극제 성분은 면역자극성 사이토카인의 존재 또는 부재하에 APC Toll-유사 수용체 작용제 또는 공동자극/세포 접착 막 단백질과 같은 하나 이상의 보조제-타입 면역자극제를 포함한다. Toll-유사 수용체 작용제의 예는 지질 A 및 CpG, 및 공동자극/접착 단백질, 예컨대 CD80, CD86 및 ICAM-1을 포함한다.
일부 구체예에서, 면역자극제는 IFN-감마 (IFN-γ), IL-2, IL-15, IL-23, M-CSF, GM-CSF, 종양 괴사 인자, 지질 A, CpG, CD80, CD86 및 ICAM-1 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 양상에 따르면, 세포-기반 면역 치료제는 수지상 세포, 종양 침윤성 T 림프구, 환자의 종양 유형에 대한 키메라 항원 수용체-개질된 T 이펙터 세포, B 림프구, 자연 살해 세포, 골수 세포, 및 환자 면역계의 임의의 다른 세포, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 양상에서, 암 백신 면역자극제는 하나 이상의 사이토카인, 예컨대 인터루킨 2 (IL-2), GM-CSF, M-CSF 및 인터페론-감마 (IFN-γ), 하나 이상의 Toll-유사 수용체 작용제 및/또는 보조제, 예컨대 모노포스포릴 지질 A, 지질 A, 뮤라밀 디펩티드 (MDP) 지질 접합체 및 이중 가닥 RNA, 또는 하나 이상의 공동자극 막 단백질 및/또는 세포 부착 단백질, 예컨대 CD80, CD86 및 ICAM-1, 또는 위의 모든 조합을 포함한다. 한 양상에서, 암 백신은 인터루킨 2 (IL-2), GM-CSF, M-CSF 및 인터페론-감마 (IFN-γ)로 이루어진 군으로부터 선택된 사이토카인인 면역자극제를 포함한다. 또다른 양상에서, 암 백신은 모노포스포릴 지질 A, 지질 A, 및 뮤라밀 디펩티드 (MDP) 지질 접합체 및 이중 가닥 RNA로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 Toll-유사 수용체 작용제 및/또는 보조제인 면역자극제를 포함한다. 역시 또다른 양상에서, 암 백신은 CD80, CD86, 및 ICAM-1로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 공동자극 막 단백질 및/또는 세포 부착 단백질인 면역자극제를 포함한다.
다양한 구체예에서, 면역 치료제는 암 백신을 포함할 수 있고, 여기서 암 백신은 본발명에 따르는 융합 단백질을 제작하기 위해 잠재적으로 사용될 수 있는 임의의 암 항원을 포함하고 특히 다음을 포함한다:
(a) NY-ESO-1, SSX2, SCP1 또한 RAGE, BAGE, GAGE 및 MAGE 패밀리 폴리펩티드, 예를 들어, GAGE-1, GAGE-2, MAGE-1 MAGE-2, MAGE-3, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, 및 MAGE-12를 포함하는 암-고환 항원, 이는, 예를 들어, 흑색종, 폐, 머리 및 목, NSCLC, 유방, 위장관, 및 방광 암을 처리하기 위해 사용될 수 있고; (b) 다양한 고체암, 예를 들어, 결장, 폐, 머리 및 목 암과 관련된 p53; 예를 들어, 흑색종, 췌장암 및 결장암과 관련된 p21/Ras; 예를 들어, 흑색종과 관련된 CDK4; 예를 들어, 흑색종과 관련된 MUM1; 예를 들어, 머리 및 목 암과 관련된 카스페이스-8; 예를 들어, 방광 암과 관련된 CIA 0205; HLA-A2-R1701, 예를 들어, 흑색종과 관련된 베타 카테닌; 예를 들어, T-세포 비-호지킨 림프종과 관련된 TCR; 예를 들어, 만성 골수성 벽혈병과 관련된 BCR-abl; 트리오스포스페이트 이성화효소; KIA 0205; CDC-27, 및 LDLR-FUT를 포함하는 돌연변이 항원; (c) 예를 들어 결장 직장암과 관련된 갈렉틴 4; 예를 들어 호지킨 병과 관련된 갈렉틴 9; 예를 들어 만성 골수성 백혈병과 관련된 프로테이나제 3; 예를 들어, 다양한 백혈병과 관련된 WT 1; 예를 들어 신장 암과 관련된 탄산 탈수 효소; 예를 들어 폐암과 관련된 알돌라제 A; 예를 들어 흑색종과 관련된 PRAME; 예를 들어 유방암, 결장암, 폐암 및 난소 암과 관련된 HER-2/neu; 맘마글로빈, 예를 들어 간종과 관련된 알파-태아 단백질; 예를 들어 결장 직장암과 관련된 KSA; 예를 들어 췌장암 및 위암과 관련된 가스트린; 텔로머라제 촉매 단백질, 예를 들어 유방암 및 난소 암과 관련된 MUC-1; 예를 들어, 신장 세포 암종과 관련된 G-250; 예를 들어 유방암, 대장 암과 관련된 p53; 그리고 예를 들어 유방암, 폐암 및 위장관암, 예컨대 결장 직장암과 관련된 암배아 항원을 포함하는 과발현된 항원; (d) MART-1/Melan A와 같은 흑색종-멜라노 사이트 분화 항원; gpl00; MC1R; 멜라닌 세포 자극 호르몬 수용체; 티로시나제; 예를 들어 흑색종관련 티로시나제 관련 단백질-1/TRP1 및 티로시나제 관련 단백질-2/TRP2을 포함하는 공유 항원; (e) 예를 들어 전립선 암과 관련된 PAP, PSA, PSMA, PSH-P1, PSM-P1, PSM-P2를 포함하는 전립선 관련 항원; (f) 골수종 및 B 세포 림프종과 관련된 면역글로불린 유전자형. 특정의 구체예에서, 하나 이상의 TAA는 pi 5, Hom/Mel-40, H-Ras, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, Epstein Barr 바이러스 항원, EBNA, E6 및 E7, 간염 B 및 C 바이러스 항원을 포함하는간 유두종바이러스 (HPV) 항원, 인간 T-세포 림프친화 바이러스 항원, TSP-180, pl85erbB2, pl 80erbB-3, c-met, mn-23H1, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, pi 6, TAGE, PSCA, CT7, 43-9F, 5T4, 791 Tgp72, 베타-HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3 (CA 27.29\BCAA), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, CD68\KP1, CO-029, FGF-5, Ga733 (EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB/70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90 (Mac-2 결합 단백질/시클로필린 C-관련 단백질), TAAL6, TAG72, TLP, TPS 또는 임의의 이의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 I'의 화합물과 조합하여 사용을 위한 본개시물의 암 백신은 암 항원을 포함하는 전체 아미노 산 서열, 그의 부분, 또는 다음 인간 단백질 중 하나의 특이적 면역성 에피토프를 포함할 수 있다: TCTN1 (유전자 ID: ENSG00000204852), TCTN2 (유전자 ID: ENSG00000168778), TCTN3 (유전자 ID: ENSG00000119977), HIGD2A (유전자 ID: ENSG00000146066), HIGD2B (유전자 ID: ENSG00000175202), C4ORF32 (유전자 ID: ENSG00000174749), FAM62A (E-SYT1, 유전자 ID: ENSG00000139641), COLEC11 (유전자 ID: ENSG00000118004), FSTL5 (유전자 ID: ENSG00000168843), FAM82A2 (유전자 ID: ENSG00000137824), SCARA5 (유전자 ID: ENSG00000168079), VSTM1 (유전자 ID: ENSG00000189068), RNF5 (유전자 ID: ENSG00000183574), UNQ6126 (유전자 ID: gi|169216088), DPY19L3 (유전자 ID: ENSG00000178904), SLC39A10 (유전자 ID: ENSG00000196950), GPR107 (유전자 ID: ENSG00000148358), COL20A1 (유전자 ID: ENSG00000101203), GLT25D2 (유전자 ID: ENSG00000198756), SYTL3 (유전자 ID: ENSG00000164674), DENND1B (유전자 ID: ENSG00000162701), C6orf98 (유전자 ID: EG: 387079), FAM69B (유전자 ID: ENSG00000165716), EMID1 (유전자 ID: OTTHUMG00000030824), KLRG2 (유전자 ID: ENSG00000188883), ERMP1 (유전자 ID: ENSG00000099219), VMO1 (유전자 ID: ENSG00000182853), C9orf46 (유전자 ID: ENSG00000107020), F1137107 (유전자 ID: ENSG00000177990), YIPF2 (유전자 ID: ENSG00000130733), TRYX3 (PRSS58, ENSG00000258223.2), C14orf135 (유전자 ID: ENSG00000126773), ANGPTL7 (유전자 ID: ENSG00000171819), TPCN2 (유전자 ID: ENSG00000162341), C18orf19 (유전자 ID: ENSG00000177150), OLFML1 (유전자 ID: ENSG00000183801), LYPD4 (유전자 ID: ENSG00000101203), MEGF8 (유전자 ID: ENSG00000105429), F1142986 (유전자 ID: ENSG00000196460), SLC46A1 (유전자 ID: ENSG00000076351), FAM180A (유전자 ID: ENSG00000189320), CRISP-3 (유전자 ID: ENSG00000096006), 또는 이의 조합. 이들 암 항원은 WO2010/086162, WO2010/086163, WO2011/051278, WO2011/051276, WO2011/051277, WO2011/051280, WO2011/051271, WO2011/135068, WO2014/198919에 개시되어 있고, 그 내용은 전체가 여기에 참고로서 포함된다.
다양한 구체예에서, 예시적인 면역 치료제는 암 백신을 합성하는데 유용한 상기 언급된 암 항원 중 임의의 하나 이상을 암호화하도록 작동 가능한 mRNA를 포함할 수 있다. 일부 예시적 구체예에서, mRNA 기초 암 백신은 다음 중 하나 이상의 특성을 가질 수 있다: a) 각각의 암 항원을 코딩하는 mRNA는 절단 민감성 부위에 의해 산재되고; b) 각각의 암 항원을 코딩하는 mRNA는 링커없이 서로 직접 연결되고; c) 각각의 암 항원을 암호화하는 mRNA는 단일 뉴클레오티드 링커로 서로 연결되고; d) 각각의 암 항원은 20-40 개의 아미노산을 포함하고 중심에 위치한 SNP 돌연변이를 포함하고; e) 암 항원의 40 % 이상이 대상체로부터의 클래스 I MHC 분자에 대해 가장 높은 친화력을 가지며; f) 암 항원의 40 % 이상이 대상체로부터의 클래스 II MHC 분자에 대해 가장 높은 친화력을 가지며; g) 암 항원의 40 % 이상이 HLA-A, HLA-B 및/또는 DRB1에 대해 IC> 500 nM의 예측된 결합 친화도를 가지며; h) mRNA는 1 내지 15 개의 암 항원을 암호화하고; i) 암 항원의 10-60 %는 클래스 I MHC에 대한 결합 친화력을 가지며, 암 항원의 10-60 %는 클래스 II MHC에 대한 결합 친화력을 가지며; 및/또는 j) 암 항원을 코딩하는 mRNA는 암 항원이 슈도-에피토프를 최소화하도록 정렬되도록 배열된다.
다양한 구체예에서, 본원에 개시된 화학식 I'의 화합물 및 암 백신 면역 치료제를 포함하는 조합물은 암 항원에 대한 대상체에서 면역 반응을 불법화하는데 사용될 수 있다. 상기 방법은 대상체에게 하나 이상의 항원 폴리펩티드 또는 이의 면역원성 단편을 인코딩하는 오픈 리딩 프레임을 갖는 하나 이상의 RNA 폴리뉴클레오티드를 포함하는 RNA 백신을 대상체에 투여함으로써, 화학식 I'의 화합물을 동일한 조성물 또는 별도의 조성물로 투여하거나, 동시에 투여하거나 또는 순차적으로 투여하는 것과 조합하고, 대상체에게 항원 폴리펩티드 또는 면역원성 단편에 특이적인 면역 반응을 유도하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체에서의 항-항원성 폴리펩티드 항체 역가는 암에 대한 예방학적 유효 용량의 종래 백신으로 백신 접종된 대상체에서의 항-항원 폴리펩티드 항체 역가에 비해 백신 접종 후 증가된다. "항-항원 폴리펩티드 항체"는 항원 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 혈청 항체이다
예방 유효 용량은 임상적으로 허용되는 수준에서 암의 진행을 예방하는 치료 유효 용량이다. 일부 구체예에서, 치료 유효 용량은 백신의 패키지 삽입물에 열거된 용량이다. 본원에 사용된 종래 백신은 본 발명의 mRNA 백신 이외의 백신을 지칭한다. 예를 들어, 종래 백신은 살아있는 미생물 백신, 사멸된 미생물 백신, 서브 유닛 백신, 단백질 항원 백신, DNA 백신 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 구체예에서, 종래 백신은 규제 승인을 획득하고 및/또는 국가 약물 규제 기관, 예를 들어 미국의 식품 의약 국 (FDA) 또는 유럽 의약 국 (EMA)에 의해 등록된 백신이다.
일부 구체예에서, 대상체에서의 항-항원 폴리펩티드 항체 역가는 예방적 유효량의 암에 대한 전통적인 백신으로 백신 접종된 대상체에서 항-항원 폴리펩티드 폴리펩티드 역가에 비해 백신 접종 후 1 log 내지 10 log 증가된다. 일부 구체예에서, 대상체에서의 항-항원 폴리펩티드 항체 역가는 예방적 유효량의 암에 대한 전통적인 백신으로 백신 접종된 대상체에서 항-항원 폴리펩티드 폴리펩티드 역가에 비해 백신 접종 후 1 log 증가된다. 일부 구체예에서, 대상체에서의 항-항원 폴리펩티드 항체 역가는 예방적 유효량의 암에 대한 전통적인 백신으로 백신 접종된 대상체에서 항-항원 폴리펩티드 폴리펩티드 역가에 비해 백신 접종 후 2 log 증가된다.
본 발명의 양태는 제 1 항원 폴리펩티드를 코딩하는 개방 판독 프레임을 갖는 하나 이상의 RNA 폴리뉴클레오티드를 포함하는 핵산 백신을 제공하며, 여기서 RNA 폴리뉴클레오티드는 호스트에의 생체 내 투여용 제제에 존재하며, 이는 허용 가능한 백분율의 인간 대상체에 대한 제 1 항원에 대한 혈청 보호에 대한 기준보다 우수한 항체 역가를 부여한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 mRNA 백신에 의해 생성된 항체 역가는 중화 항체 역가이다. 일부 구체예에서, 중화 항체 역가는 단백질 백신보다 크다. 다른 구체예에서, 본 발명의 mRNA 백신에 의해 생성된 중화 항체 역가는 보조 단백질 백신보다 크다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 mRNA 백신에 의해 생성된 중화 항체 역가는 1,000-10,000, 1,200-10,000, 1,400-10,000, 1,500-10,000, 1,000-5,000, 1,000-4,000, 1,800-10,000, 2000-10,000, 2,000 -5,000, 2,000-3,000, 2,000-4,000, 3,000-5,000, 3,000-4,000 또는 2,000-2,500이다. 중화 역가는 전형적으로 플라크 수의 50 % 감소를 달성하기 위해 요구되는 최고 혈청 희석으로서 표현된다.
바람직한 양상에서, 본 개시 내용의 RNA 백신 면역 치료제 (예를 들어, mRNA 백신)는 예방 접종된 대상체의 혈액 또는 혈청에서 항원-특이적 항체의 예방적 및/또는 치료적으로 유효한 수준, 농도 및/또는 역가를 생성한다. 본원에 정의된 바와 같이, 용어 항체 역가는 대상체, 예를 들어 인간 대상체에서 생성된 항원-특이적 항체의 양을 지칭한다. 예시적인 구체예에서, 항체 역가는 여전히 긍정적인 결과를 제공하는 최대 희석의 역수 (일련 희석으로)로 표현된다. 예시적인 구체예에서, 항체 역가는 효소 결합 면역 흡착 분석법 (ELISA)에 의해 결정되거나 측정된다. 예시적인 구체예에서, 항체 역가는 중화 분석, 예를 들어 미세 중화 분석에 의해 결정되거나 측정된다. 특정 양상에서, 항체 역가 측정은 1:40, 1: 100 등과 같은 비율로 표현된다. 특정 양상에서, 항체 역가 측정은 1:40, 1: 100 등과 같은 비율로 표현된다.
본 발명의 예시적인 구체예에서, 효과적인 백신은 1:40 초과, 1: 100 초과, 1: 400 초과, 1: 1000 초과, 1: 2000 초과, 1: 3000 초과, 1: 4000 초과, 1: 500 초과, 1: 6000 초과, 1: 7500 초과, 1: 10000 초과의 항체 역가를 생성한다. 예시적인 구체예에서, 항체 역가는 백신 접종 후 10 일, 백신 접종 후 20 일, 백신 접종 후 30 일, 백신 접종 후 40 일, 또는 백신 접종 후 50 일 이상에 의해 생성되거나 도달된다. 예시적인 구체예에서, 역가는 대상체에게 투여된 단일 용량의 백신에 따라 생성되거나 도달된다. 다른 구체예에서, 역가는 다중 용량, 예를 들어 제 1 및 제 2 용량 (예를 들어, 부스터 용량) 후에 생성되거나 도달된다. 본 발명의 예시적인 양상에서, 항원-특이적 항체는 g/ml의 단위로 측정되고 또는 IU/L (리터당 국제 단위) 또는 mIU/ml (밀리 리터당 ml)로 측정된다. 본발명의 예시적 구체예에서, 효과적인 백신은 >0.5 μg/mL, >0.1 μg/mL, >0.2 μg/mL, >0.35 μg/mL, >0.5 μg/mL, >1 μg/mL, >2 μg/mL, >5 μg/mL 또는 >10 μg/mL을 생성한다. 본발명의 예시적 구체예에서, 효과적인 백신은 >10 mIU/ mL, >20 mIU/ mL, >50 mIU/ mL, >100 mIU/ mL, >200 mIU/ mL, >500 mIU/ml 또는 >1000 mIU/ml을 생성한다. 예시적인 구체예에서, 항체 수준 또는 농도는 백신 접종 후 10 일, 백신 접종 후 20 일, 백신 접종 후 30 일, 백신 접종 후 40 일, 또는 백신 접종 후 50 일 이상에 의해 생성되거나 도달된다. 예시적인 구체예에서, 수준 또는 농도는 대상체에게 투여된 단일 용량의 백신에 따라 생성되거나 도달된다. 다른 구체예에서, 수준 또는 농도는 다중 용량, 예를 들어 제 1 및 제 2 용량 (예를 들어, 부스터 용량) 후에 생성되거나 도달된다. 예시적인 구체예에서, 항체 수준 또는 농도는 효소 결합 면역 흡착 분석법 (ELISA)에 의해 결정되거나 측정된다. 예시적인 구체예에서, 항체 수준 또는 농도는 중화 분석, 예를 들어 미세 중화 분석에 의해 결정되거나 측정된다. 또한, 제 1 항원 폴리펩티드 또는 연쇄동일서열체 폴리펩티드를 암호화하는 개방 판독 프레임을 갖는 하나 이상의 RNA 폴리뉴클레오티드를 포함하는 핵산 백신이 제공되며, 여기서 RNA 폴리뉴클레오티드는 안정화 요소를 갖거나 애쥬번트와 함께 제형화되고 제 1 항원성 폴리펩티드를 암호화하는 mRNA 백신에 의해 유도된 항체 역가보다 더 오래 지속되는 고 항체 역가를 유발하기 위해 생체 내 투여용 제제에 존재한다. 일부 구체예에서, RNA 폴리뉴클레오티드는 단일 투여 1 주일 이내에 중화 항체를 생성하도록 제제화된다. 일부 구체예에서, 보조제는 양이온성 펩티드 및 면역자극 핵산으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 양이온성 펩티드는 프로타민이다.
하나 이상의 화학적 변형 또는 임의로 뉴클레오티드 변형을 포함하지 않는 오픈 리딩 프레임을 갖는 하나 이상의 RNA 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 핵산 백신을 포함하는 면역 치료제, 상기 오픈 리딩 프레임은 제 1 항원 폴리펩타이드 또는 연쇄동일서열 폴리펩타이드를 인코딩함, 여기서 RNA 폴리뉴클레오타이드는 호스트에서의 항원 발현 수준이 안정화 요소를 갖거나 보조제와 함께 제제화되고 제 1 항원성 폴리펩티드를 코딩하는 mRNA 백신에 의해 생성된 항원 발현 수준을 유의하게 초과하도록, 호스트에의 생체 내 투여를 위한 제형으로 존재한다.
다른 양상은 적어도 하나의 화학적 변형을 포함하거나 임의로 뉴클레오티드 변형을 포함하지 않는 오픈 리딩 프레임을 갖는 하나 이상의 RNA 폴리뉴클레오티드를 포함하는 핵산 백신을 제공하며, 상기 오픈 리딩 프레임은 제 1 항원 폴리펩타이드 또는 연쇄동일서열 폴리펩타이드를 인코딩하며, 여기서 백신은 변형되지 않은 mRNA 백신이 동등한 항체 역가를 생성하는데 필요한 것보다 적어도 10 배 적은 RNA 폴리뉴클레오티드를 가진다. 일부 구체예에서, RNA 폴리뉴클레오티드는 25-100 마이크로그램의 투여량으로 존재한다.
본 발명의 양태는 또한 하나 이상의 화학적 변형을 포함하거나 임의로 뉴클레오타이드 변형을 포함하지 않는 오픈 리딩 프레임을 갖는 10 ㎍ 내지 400 ㎍의 하나 이상의 RNA 폴리뉴클레오타이드 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하고, 인간 대상체에게 전달하기 위해 제제화된 사용 단위 백신을 제공하며, 상기 오픈 리딩 프레임은 제 1 항원 폴리펩타이드 또는 연쇄동일서열 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 구체예에서, 백신은 양이온성 지질 나노 입자를 추가로 포함한다.
본 발명의 양태는 (a) 적어도 하나의 RNA 폴리뉴클레오티드, 상기 폴리뉴클레오타이드는 하나 이상의 화학적 변형 또는 임의로 뉴클레오타이드 변형이 없고 2 개 이상의 코돈-최적화된 오픈 리딩 프레임을 포함하고, 상기 오픈 리딩 프레임은 일련의 기준 항원 폴리펩티드를 코딩함, 및 (b) 임의로 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 항원성 메모리 부스터 핵산 백신을 개체 또는 집단에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체 또는 개체 집단에서 종양에 항원성 메모리를 생성, 유지 또는 복원하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 백신은 근육 내 투여, 피내 투여 및 피하 투여로 이루어진 군으로부터 선택된 경로를 통해 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 투여 단계는 대상체의 근육 조직을 조성물의 주사에 적합한 장치와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 투여 단계는 대상체의 근육 조직을 전기 천공과 조합하여 조성물의 주사에 적합한 장치와 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명의 양태는 대상체에게 대상체를 예방 접종시키기 위한 유효량의 제 1 항원성 폴리펩티드 또는 연쇄동일서열 폴리펩티드를 암호화하는 개방형 리딩 프레임을 갖는 하나 이상의 RNA 폴리뉴클레오티드를 포함하는 핵산 백신 25 ㎍/kg 내지 400 ㎍/kg의 단일 투여량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체를 백신 접종하는 방법을 제공한다.
다른 양상은 하나 이상의 화학적 변형을 포함하는 개방 판독 프레임을 갖는 하나 이상의 RNA 폴리뉴클레오티드를 포함하는 핵산 백신을 제공하며, 개방 판독 프레임은 제 1 항원 폴리펩티드 또는 연쇄동일서열 폴리펩티드를 인코딩하며, 여기서 백신은 비 변형 mRNA 백신이 동등한 항체 역가를 생성하는데 필요한 것보다 10 배 이상 더 적은 RNA 폴리뉴클레오티드를 가진다. 일부 구체예에서, RNA 폴리뉴클레오티드는 25-100 마이크로그램의 투여량으로 존재한다.
일부 구체예에서, 예시적 면역 치료제는 화학식 I'의 화합물과 조합하여 투여될 수 있는 하나 이상의 간섭 RNAs을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 "RNA 간섭 제"는 RNA 간섭 (RNAi)에 의해 표적 바이오마커 유전자의 발현을 방해하거나 억제하는 임의의 작용제로서 정의된다. 이러한 RNA 간섭제는 본 발명의 표적 바이오마커 유전자와 상동성인 RNA 분자를 포함하는 핵산 분자, 또는 이의 단편, 짧은 간섭 RNA (siRNA) 및 또는 RNA 간섭 (RNAi)에 의해 표적 바이오마커 핵산의 발현을 억제한다. 본원에서 "작은 간섭 RNA"로도 지칭되는 짧은 간섭 RNA "(siRNA)는 예를 들어 RNAi에 의해 표적 바이오마커 핵산의 발현을 억제하는 기능을 하는 작용제로서 정의된다. siRNA는 화학적으로 합성될 수 있고, 호스트 세포 내에서 생성될 수 있다. 한 구체예에서, siRNA는 길이가 약 15 내지 약 40 개의 뉴클레오티드, 바람직하게는 약 15 내지 약 28 개의 뉴클레오티드, 보다 바람직하게는 약 19 내지 약 25 개의 뉴클레오티드 길이, 보다 바람직하게는 약 19, 20, 21 또는 22 개의 뉴클레오티드 길이의 이중 가닥 RNA (dsRNA) 분자이고, 약 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 뉴클레오티드의 길이를 갖는 각각의 가닥 상에 3 '및/또는 5' 오버행을 포함할 수 있다. 오버행의 길이는 두 가닥 사이에 독립적이며, 즉 한 가닥의 오버행 길이는 두 번째 가닥의 오버행 길이에 의존하지 않는다. 바람직하게는 siRNA는 표적 메신저 RNA (mRNA)의 분해 또는 특이적 전사-후 유전자 침묵(PTGS)을 통해 RNA 간섭을 촉진할 수 있다.
안티센스 올리고뉴클레오티드는 예를 들어 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 개 이상의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 안티센스 핵산은 당업계에 공지된 절차를 사용하여 화학 합성 및 효소 결찰 반응을 사용하여 구축될 수 있다. 예를 들어, 안티센스 핵산 (예를 들어, 안티센스 올리고 뉴클레오티드)은 분자의 생물학적 안정성을 증가시키거나 안티센스와 센스 핵산 사이에 형성된 이중체의 물리적 안정성을 증가시키도록 설계된 천연 발생 뉴클레오티드 또는 다양하게 변형된 뉴클레오티드를 사용하여 화학적으로 합성될 수 있고, 예를 들어 포스포로티오에이트 유도체 및 아크리딘 치환된 뉴클레오티드가 사용될 수 있다. 안티센스 핵산을 생성하기 위해 사용될 수 있는 변형된 뉴클레오티드의 예시는 5-플루오로우라실, 5-브로모우라실, 5-클로로우라실, 5-아이오도우라실, 하이포크산틴, 크산틴, 4-아세틸시토신, 5-(카복시하이드록실메틸) 우라실, 5-카복시메틸아미노메틸-2-티오유리딘, 5-카복시메틸아미노메틸우라실, 디하이드로우라실, 베타-D-갈락토실쿠에오신, 이노신, N6-이소펜테닐아데닌, 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2-디메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸시토신, 5-메틸시토신, N6-아데닌, 7-메틸구아닌, 5-메틸아미노메틸우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오우라실, 베타-D-만노실쿠에오신, 5'-메톡시카복시메틸우라실, 5-메톡시우라실, 2-메틸티오-N6-이소펜테닐아데닌, 우라실-5-옥시아세트산 (v), 와이부톡소신, 슈도우라실, 쿠에오신, 2-티오시토신, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸우라실, 우라실-5-옥시아세트산 메틸에스테르, 우라실-5-옥시아세트산 (v), 5-메틸-2-티오우라실, 3-(3-아미노-3-N-2-카복시프로필) 우라실, (acp3)w, 및 2,6-디아미노퓨린을 포함한다. 대안적으로, 안티센스 핵산은 핵산이 안티센스 배향으로 서브 클로닝된 발현 벡터를 사용하여 생물학적으로 제조될 수 있다 (즉, 삽입된 핵산으로부터 전사된 RNA는 다음 하위 섹션에서 자세히 설명되는, 대상 표적 핵산에 대한 안티센스 배향일 것이다).
본 발명의 안티센스 핵산 분자는 전형적으로 대상체에게 투여되거나 제자리에서 생성되어 이들이 본 발명의 선택된 마커에 상응하는 폴리펩티드를 암호화하는 세포 mRNA 및/또는 게놈 DNA와 혼성화 또는 결합하도록 하고 이에 의해, 예를 들어 전사 및/또는 번역을 억제함으로써 마커의 발현을 억제한다. 혼성화는 통상적인 뉴클레오티드 상보성에 의해 안정한 이중체를 형성하거나, 예를 들어 이중 나선의 주요 홈에서의 특정 상호 작용을 통해 DNA 이중체에 결합하는 안티센스 핵산 분자의 경우를 형성할 수 있다. 본 발명의 안티센스 핵산 분자의 투여 경로의 예는 조직 부위에서의 직접 주사 또는 안티센스 핵산의 혈액 또는 골수 관련 체액으로의 주입을 포함한다. 대안적으로, 안티센스 핵산 분자는 선택된 세포를 표적화하기 위해 변형된 후 전신 투여될 수 있다. 예를 들어, 전신 투여의 경우, 안티센스 분자는 예를 들어 안티센스 핵산 분자를 세포 표면 수용체 또는 항원에 결합하는 펩티드 또는 항체에 연결함으로써 선택된 세포 표면상에서 발현된 수용체 또는 항원에 특이적으로 결합하도록 변형될 수 있다. 안티센스 핵산 분자는 또한 본원에 기재된 벡터를 사용하여 세포에 전달될 수 있다. 안티센스 분자의 충분한 세포 내 농도를 달성하기 위해, 안티센스 핵산 분자가 강한 pol II 또는 pol III 프로모터의 제어하에 배치되는 벡터 작제물이 바람직하다.
상응하는 안티센스 RNA 분자를 합성하기 위해 표적화될 수 있는 항원은 하나 이상의 종양에 특이적인 임의의 항원, 예를 들어 암 백신과 관련하여 상기 예시된 항원을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 면역 치료제 및 화학식 I'의 화합물의 조합물은 이중특이적 항체 면역 치료제를 포함할 수 있다. 이중특이적 항체는 제 1 항원 결합 부분 및 세포 독성 면역 세포에 결합하는 제 2 항원 결합 부위를 갖는 단백질 작제물을 포함할 수 있다. 제 1 항원 결합 부위는 본 발명의 조합으로 구체적으로 치료되는 종양 항원에 결합할 수 있다. 예를 들어, 제 1 항원 결합 모이어티는 다음으로부터 선택되는 암 항원의 비-제한 예시에 결합할 수 있다: 특히 EGFR, HGFR, Her2, Ep-CAM, CD20, CD30, CD33, CD47, CD52, CD133, CEA, gpA33, Mucins, TAG-72, CIX, PSMA, 폴레이트-결합 단백질, GD2, GD3, GM2, VEGF. VEGFR, Integrin αVβ3, Integrin α5β1, MUC1, ERBB2, ERBB3, MET, IGF1R, EPHA3, TRAILR1, TRAILR2, RANKL, FAP 및 Tenascin. 일부 구체예에서, 제 1 항원 결합 부분은 상응하는 비 종양 세포와 비교하여 종양 세포에서 과발현되는 단백질 또는 펩티드에 특이성을 갖는다. 일부 구체예에서, 제 1 항원 결합 부분은 상응하는 비-종양 세포와 비교하여 종양 세포에서 과발현되는 단백질에 특이성을 갖는다. 본원에 사용된 "대응하는 비-종양 세포"는 종양 세포의 기원과 동일한 세포 유형의 비-종양 세포를 지칭한다. 이러한 단백질은 반드시 종양 항원과 다르지 않다는 점에 유의한다. 비-제한적인 예는 대부분의 결장, 직장, 유방, 폐, 췌장 및 위장관 암종에서 과발현되는 암세포 배아 항원 (CEA); 유방암, 난소암, 결장암, 폐암, 전립선 암 및 자궁 경부암에서 과발현되는 헤레굴린 수용체 (HER-2, neu 또는 c-erbB-2); 유방, 두경부, 비소 세포 폐 및 전립선의 종양을 포함하여 다양한 고형 종양에서 높게 발현되는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR); 아시아 당 단백질 수용체; 트랜스페린 수용체; 간세포에서 발현되는 세르핀 효소 복합체 수용체; 췌장관 선암종 세포에서 과발현되는 섬유 아세포 성장 인자 수용체 (FGFR); 항-혈관 생성 유전자 요법을 위한 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR); 90 %의 비점 암성 난소 암종에서 선택적으로 과발현되는 폴레이트 수용체; 세포 표면 글리코칼릭스; 탄수화물 수용체; 그리고 중합체성 면역글로불린 수용체.
제 2 항원-결합 모이어티는 세포독성 면역 세포 (CIK 세포)의 표면 상에서 발현된 항원 또는 단백질 또는 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 임의의 분자이다. 본개시물에서의 사용에 적합한 세포독성 면역 세포 표면 상에서 발현된 예시적 비-제한 항원은 CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD11a, CD11 b, CD14, CD16a, CD27, CD28, CD45, CD45RA, CD56, CD62L, Fc 수용체, LFA, LFA-1, TCRαβ, CCR7, 대식세포 염증성 단백질 1a, 퍼포린, PD-1, PD-L1, PD-L2, 또는 CTLA-4, LAG-3, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-베타, TIM-3, SIRP-알파, TIGIT, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, BTNL2, CD27 및 Fas 리간드를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 제 2 항원 결합 부분은 세포 독성 면역 세포, 예를 들어 CIK 세포의 CD3에 결합한다. 일부 구체예에서, 제 2 항원 결합 부분은 세포 독성 면역 세포의 CD56에 결합한다. 일부 구체예에서, 제 2 항원 결합 부분은 세포 독성 면역 세포의 Fc 수용체에 결합한다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 Fc 영역은 세포 독성 면역 세포의 Fc 수용체에 결합한다. 일부 구체예에서, 제 2 항원-결합 모이어티는 세포 독성 면역 세포 (예를 들어, CIK 세포)의 표면 상에 발현된 항원에 특이적으로 결합하는 임의의 분자이다. 제 2 항원 결합 부분은 세포 독성 면역 세포상의 항원에 특이적이다. 예시적인 세포 독성 면역 세포는 CIK 세포, T-세포, CD8 + T 세포, 활성화된 T-세포, 단핵구, 자연 살해 (NK) 세포, NK T 세포, 림포카인-활성화 살인자 (LAK) 세포, 대식세포 및 수지상 세포를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 제 2 항원 결합 부분은 세포 독성 면역 세포의 표면에서 발현된 항원에 특이적으로 결합한다. 본개시물에서의 조절에 적합한 세포독성 면역 세포 표면 상에서 발현된 예시적 비-제한 항원은 CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD11a, CD11 b, CD14, CD16a, CD27, CD28, CD45, CD45RA, CD56, CD62L, Fc 수용체, LFA, LFA-1, TCRαβ, CCR7, 마크로파지 염증성 단백질 1a, 퍼포린, PD-1, PD-L1, PD-L2, 또는 CTLA-4, LAG-3, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-베타, TIM-3, SIRP-알파, TIGIT, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, BTNL2, CD27 및 Fas 리간드를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 이중특이적 항체 조절제는 공동자극 분자 (예를 들어, OX40 작용제)의 활성화제이다. 하나의 구체예에서, OX40 작용제는 OX40 및 또다른 암 항원 또는 공동자극 항원에 대한 이중특이적 항체 분자이다. OX40 작용제는 단독, 또는 다른 면역조절제와 조합하고, 예를 들어, PD-1, PD-L1, CTLA-4, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), TIM-3 또는 LAG-3의 억제제 (예를 들어 항체 작제물)와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 항-OX40 항체 분자는 GITR 및 PD-1, PD-L1, CTLA-4, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), TIM-3 또는 LAG-3에 결합하는 이중특이적 항체이다. 하나의 예시적 구체예에서, OX40 항체 분자는 항-PD-1 항체 분자 (예를 들어, 여기서 기술된 바와 같은 항-PD-1 분자)와 조합하여 투여된다. OX40 항체 분자 및 항-PD-1 항체 분자는 별도의 항체 조성물의 형태로, 또는 이중특이적 항체 분자일 수 있다. 다른 구체예에서, OX40 작용제 다른 공동자극 분자, 예를 들어, GITR, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3, 또는 CD83 리간드의 작용제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 세포독성 면역 세포, 예를 들어, CIK 세포 상의 Fc 수용체에 결합하는 제 2 항원 결합 모이어티이다.
일부 구체예에서, 이중특이적 항체 면역 치료제는 종양 항원 및 CIK 세포에 대한 특이성을 가지며, 이는 종양 항원 발현 종양 세포를 CIK 세포에 근접하게 하여 CIK 세포의 항-종양 세포 독성을 통해 종양 세포를 제거시킨다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체는 종양 항원에 대한 특이성을 갖지만 CIK 세포에 대해서는 특이성을 갖지 않지만, 이중특이적 항체의 Fc 영역은 CIK 세포의 Fc 수용체에 결합할 수 있으며, 이는 결국 종양 세포를 CIK 세포에 근접하게 하여 CIK 세포의 항-종양 세포 독성을 통해 종양 세포를 제거시킨다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체는 CIK 세포에 대해서는 특이성을 갖지만 종양 세포에 대해서는 특이성을 갖지 않지만, 이중특이적 항체의 Fc 영역은 종양 세포의 Fc 수용체에 결합할 수 있으며, 이는 결국 종양 세포를 CIK 세포에 근접하게 하여 CIK 세포의 항-종양 세포 독성을 통해 종양 세포를 제거시킨다.
일부 구체예에서, 면역 치료제 및 화학식 I'의 화합물의 조합은 면역 세포-결합 다가 항체/융합 단백질/작제물 면역 치료제를 포함할 수 있다. 다양한 구체예에서, 예시적인 면역 치료제는 재조합 구조, 예를 들어, 원래의 IgG 구조를 모방하지 않는 모든 조작된 항체를 포함할 수 있는 면역 세포-결합 다가 항체/융합 단백질/구조를 포함할 수 있다. 여기서, 항체 단편을 다량체화하기 위한 상이한 전략이 이용된다. 예를 들어, V 도메인 사이의 펩티드 링커를 단축시키는 것은 scFv가 이량체 (디아바디; 55kDa)로 자기-결합되도록 한다. 이중특이성 디아바디는 동일한 세포에서 발현된 2 개의 VHA-VLB 및 VHB-VLA 단편의 비공유 결합에 의해 형성된다. 이는 2 개의 상이한 결합 부위를 갖는 이종이량체의 형성을 초래한다. 단일쇄 디아바디 (sc-diabodies)는 VHA-VLB 및 VHB-VLA 단편이 추가의 세 번째 링커에 의해 서로 연결된 이중특이성 분자이다. 탠덤-디아바디 (Tandabs)는 2 개의 scDiabodies에 의해 생성된 4가 이중특이적 항체이다.
당업계에 공지된 디-디아바디가 또한 포함된다. 이 130-kDa 분자는 디아바디를 IgG의 CH3 도메인의 N-말단에 융합시켜 IgG-유사 구조를 생성함으로써 형성된다. 추가의 디아바디 유도체는 트리아바디 및 테트라-바디이며, 링커를 <5 또는 0-2 잔기로 단축시킴으로써 삼량체 및 사량체 단편으로 접힌다. 또한 '이중특이적 T 세포 결합자'(BITE)로 알려진 (scFv) 2 작제물이 예시된다. BITE는 가요성 링커를 통해 연결된 2 개의 scFv 항체 단편으로 이루어진 이중특이적 단일쇄 항체이며, 표적 세포상의 표면 항원 및 T 세포상의 CD3에 대해 지시된다. 2가 (Fab) 2 및 3가 (Fab) 3 항체 형식이 또한 예시된다. scFvs로부터 생성된 미니바디 및 삼량체가 또한 예시된다. 항체 종양 항원을 표적화하는데 유용한 예시적인 작제물은 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 디아바디, 단일-사슬 (sc)-디아바디 (scFv)2, 미니항체, 미니바디, Barnase-barstar, scFv-Fc, sc(Fab)2, 삼량체 항체 작제물, 트리아바디 항체 작제물, 삼량체바디 항체 작제물, 트리바디 항체 작제물, 콜라바디 항체 작제물, (scFv-TNFa)3, F(ab)3/DNL. 이들 예시된 작제물 각각에서, 하나 이상의 결합 모이어티는 세포 독성 면역 세포의 표면 상에 발현된 항원 또는 단백질 또는 폴리펩티드에 결합할 수 있고, 하나 이상의 결합 모이어티는 세포 독성 면역 세포상의 항원에 특이적으로 결합할 것이다. 예시적인 세포 독성 면역 세포는 CIK 세포, T-세포, CD8 + T 세포, 활성화된 T-세포, 단핵구, 자연 살해 (NK) 세포, NK T 세포, 림포카인-활성화 살인자 (LAK) 세포, 대식세포 및 수지상 세포를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 구체예에서, 면역 치료제 및 화학식 I'의 화합물의 조합물은 방사선 접합체 면역 치료제를 포함할 수 있다.
다양한 구체예에서, 방사성 접합체는 소분자 또는 대분자 (여기서는 "세포 표적화제"로 지칭됨), 예를 들어 방사성 핵종의 표적 (암 세포상의 또는 암 세포 내의 단백질 또는 분자)에 대한 결합이 상기 암 세포의 사망 또는 이환율을 초래할 수 있도록 방사성 핵종 또는 복수의 방사성 핵종에 결합되거나 달리 부착된 폴리펩티드, 항체 또는 이의 항체 단편이다. 다양한 구체예에서, 방사성 접합체는 방사성 핵종으로 표지된 세포 표적화제일 수 있거나, 세포 표적화제는 입자, 또는 미세 입자, 또는 복수의 방사성 핵종을 함유하는 나노 입자에 커플링되거나 달리 부착될 수 있으며, 여기서 방사성 핵종은 동일하거나 또는 다르다. 방사성 접합체를 합성하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 독성 방사성 핵종에 접합된 면역글로불린 또는 이의 항원 결합 부분을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 암 세포에 결합하는 분자는 "세포 표적화제"로 공지될 수 있다. 본원에 사용된 예시적인 세포 표적화제는 약물-함유 나노 입자 또는 방사성 핵종이 특정 유형의 관심 세포를 표적화하도록 할 수 있다. 세포 표적화제의 예는 종양 관련 항원에 결합하거나 이를 표적화하는 소분자 (예를 들어, 폴레이트, 아데노신, 퓨린) 및 대 분자 (예를 들어, 펩타이드 또는 항체)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 종양 관련 항원의 예는 아데노신 수용체, 알파 v 베타 3, 아미노 펩티다제 P, 알파 페토 프로테인, 암 항원 125, 암배아 항원, c 카베올린-1, 케모카인 수용체, 클러스터린, 종양태아성 항원, CD20, 상피 종양 항원, 흑색종 관련 항원, Ras, p53, Her2/Neu, ErbB2, ErbB3, ErbB4, 폴레이트 수용체, 전립선 특이적 막 항원, 전립선 특이적 항원, 퓨린 수용체, 방사선 유발 세포 표면 수용체, 세르핀 B3, 세르핀 B4, 편평 세포 암종 항원, 트롬보스폰딘, 종양 항원 4, 종양 관련 당 단백질 72, 티오시나제 및 티로신 키나제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서, 세포 표적화제는 폴레이트 수용체 (FR)에 특이적으로 결합하는 폴레이트 또는 폴레이트 유도체이다. 일부 구체예에서, 세포 표적화제는 다음으로부터 선택되는 암 항원에 특이적으로 결합하는 항체, 이중특이적 항체, 삼중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 작제물이다: EGFR, HGFR, Her2, Ep-CAM, CD20, CD30, CD33, CD47, CD52, CD133, CEA, gpA33, Mucins, TAG-72, CIX, PSMA, 폴레이트-결합 단백질, GD2, GD3, GM2, VEGF. VEGFR, Integrin αVβ3, Integrin α5β1, MUC1, ERBB2, ERBB3, MET, IGF1R, EPHA3, TRAILR1, TRAILR2, RANKL, FAP 및 Tenascin 특히.
방사선 접합체에서 표적화제로서 엽산의 사용은 또한 종양 세포 및 조절 T (Treg) 세포 둘 다 파괴를 위해 표적화될 수 있게 한다. 다수의 Treg 세포가 종양 면역을 억제하는 것으로 잘 알려져 있다. 구체적으로, Treg 세포는 접촉 의존적 또는 사이토카인 (예를 들어, IL-10, TGF-β 등) 분비를 통해 세포를 사멸시키지 않고 (외래 및 자기) 반응성 T 세포를 억제한다. FR4는 Treg 세포에서 선택적으로 상향 조절된다. FR4의 항체 차단은 Treg 세포를 고갈시키고 종양을 갖는 마우스에서 종양 면역을 유발하는 것으로 나타났다. 따라서, 세포독성제를 보유하는 엽산-코팅된 PBM 나노 입자는 그들의 파열을 위해 FR-발현 세포를 취할 것이고, 이는 직접 (즉, BrCa 세포) 및 간접적으로 (즉, 유방 종양 관련 및 말초 Treg 세포) 종양 진행을 억제할 것이다.
또다른 추가 구체예에서, 표적화제는 비제한적으로 다음으로 이루어진 암 관련 항원에 결합가능한 항체 또는 펩티드, 또는 면역 세포-결합 다가 항체/융합 단백질/작제물이다: 아데노신 수용체, 알파 v 베타 3, 아미노펩티다제 P, 알파 태아단백질, 암 항원 125, 암배아 항원, 카베올린-1, 케모카인 수용체, 클러스터린, 종양태아성 항원, CD20, 인간 성장 인자 수용체 (HGFR), 상피 암 항원, 흑색종 관련 항원, MUC1, Ras, p53, Her2/Neu, ErbB2, ErbB3, ErbB4, 폴레이트 수용체, 전립선-특이적 막 항원, 전립선 특이적 항원, 퓨린 수용체, 방사선-유도 세포 표면 수용체, 세르핀 B3, 세르핀 B4, 편평 세포 암종 항원, 트롬보스폰딘, 암 항원 4, 암-관련 당단백질 72, 티로시나제, 티로신 키나제, 등.
하나의 구체예에서, 치료 방법은 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 세포독성제의 병용을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "세포독성제"는 세포 기능을 억제 또는 예방하고/하거나 세포 사멸 또는 파괴를 유발하는 물질을 지칭한다. 세포 독성제는 비제한적으로 방사성 동위 원소 (예를 들어, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위 원소); 화학요법제; 성장 억제제; 핵산 분해 효소와 같은 효소 및 이의 단편; 그리고 단편, 및/또는 이의 변이체를 포함하는 세균, 진균, 식물 또는 동물 기원의 소분자 독소 또는 효소 활성 독소와 같은 독소를 포함한다.
예시적인 세포 독성제는 항-미세관제, 백금 배위 복합체, 알킬화제, 항생제, 토포이소머라제 II 억제제, 항대사산물, 토포이소머라제 I 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 억제제, 비-수용체 티로신 키나제. 혈관 신생 억제제, 면역 치료제, 시냅스제, LDH-A 억제제; 지방산 생합성 억제제; 세포주기 신호 전달 억제제; HDAC 억제제, 프로테아좀 억제제; 그리고 암 대사 억제제로부터 선택될 수 있다.
"화학요법제"는 암 치료에 유용한 화학 화합물을 포함한다. 화학요법제의 예는 다음을 포함한다: 엘로티닙 (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), 보르테조밉 (VELCADE®, Millennium Pharm.), 디설피람, 에피갈로카테킨 갈레이트, 살리노스포라미드 A, 카르필조밉, 17-AAG (겔다나마이신), 라디시콜, 락테이트 하이드로게나제 A (LDH-A), 풀베스트란트 (FASLODEX®, AstraZeneca), 선티닙 (SUTENT®, Pfizer/Sugen), 레트로졸 (FEMARA®, Novartis), 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®, Novartis), 피나수네이트 (VATALANIB®, Novartis), 옥살리플라틴 (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5-플루오로 우라실), 류코보린, 라파마이신 (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), 라파티닙 (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나패밉 (SCH 66336), 소라페닙 (NEXAVAR®, Bayer Labs), 게피티닙 (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478; 티오테파 및 CYTOXAN®과 같은 알킬화제; 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌 멜라민, 트리에틸렌 포스포르아미드, 트리에틸렌 티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸멜라민; 아세토게닌 (특히, 불타타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (토포테칸 및 이리노테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (아도젤레신, 카젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 아드레노코르티코스테로이드 (프레드니손 및 프레드니솔론 포함); 시프로테론 아세테이트; 피나스테리드 및 두타스테리드를 포함하는 5 개의 알파-환원 효소); 보리노스타트, 로미텝신, 파노비노스타트, 발프로산, 모스티노스타트 돌라스타틴; 알데스류킨, 탈크 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스펀스타틴; 클로람부실, 클로마파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드와 같은 질소 머스타드; 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니누스틴과 같은 니트로소우레아; 엔디인 항생제와 같은 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마 1I 및 칼리케아미신 오메가 1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33: 183-186); 디네미신 (디네미신 A 포함); 클로니네이트와 같은 비스포스포네이트; 에스페라마이신; 뿐만 아니라 네오카지노스타틴 발색단 및 관련 발색 단백질 에네디안 항생제 발색단), 아클라시노신, 액티노마이신, 오트라이신, 아자세린, 블레오마이신, 캄티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN® (독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 이소루비신,이다루비신, 마르첼로마이신, 미토마이신 C와 같은 미토마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 퀴라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 메토트렉세이트 및 5-플루오로 우라실 (5-FU)과 같은 항-대사 물질; 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌과 같은 퓨린 유사체; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈, 디데옥시우딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 아미글테이미드, 미토타인, 트리로스테인과 같은 항-부신제 엽산 보충제, 예컨대 프롤린 산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코사이드; 아미노레불린산; 에닐라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트랙세이트; 디포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 질산염; 하이드록시우레아; 렌티나; 로니다이닌 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피담놀; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나멧; 피라루비신; 로스옥산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, Ore.); 라자옥산; 리조신; 시조푸란; 스피로마니움; 테누아손산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베르라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피보브로만; 가시토신; 아라비노사이드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, TAXOL (파클리탁셀; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (크레모포어-프리), 파클리탁셀의 알부민-엔지니어링된 나노 입자 제형 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.) 및 TAXOTERE® (도세탁셀, 독세탁셀; sanofi-Aventis); 클로람부실; GEMZAR® (젬시타빈); 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 시스플라틴 및 카보플라틴과 같은 백금 유사체; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE® (비노렐빈); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (XELODA®); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸로미틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 그리고 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체.
화학요법제는 또한 다음을 포함한다: (i) 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM)와 같은 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제, 예를 들어 타목시펜 (NOLVADEX®; 타목시펜시트레이트 포함), 랄록펜, 드롤록시펜, 요오드옥시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 FARESTON®; (ii) 예를 들어, 4 (5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE® (메게스트롤 아세테이트), AROMASIN® (엑세메스탄; Pfizer)과 같은 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 포르메스타니, 페이드로졸, RIVISOR® (보로졸), FEMARA® (레트로졸; Novartis) 및 ARIMIDEX® (아나스트로졸; AstraZeneca); (iii) 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프로라이드 및 고세렐린; 부세렐린, 트립테린, 메드록시 프로게스테론 아세테이트, 디에틸스틸베스트롤, 프레마린, 플루옥시메스테론, 모든 트랜스레티온산, 펜레티나이드 및 트록사시타빈 (1,3-디옥 솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나제 억제제; (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고 뉴클레오티드, 특히 비정상 세포 증식에 관련된 신호 경로, 예를 들어 PKC-알파, Ralf 및 H-Ras에서 유전자의 발현을 억제하는 것; (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제 (예를 들어, ANGIOZYME ® 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 예를 들어 유전자 요법 백신, 예를 들어 ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® 및 VAXID®; PROLEUKIN®, rIL-2; 토포이소머라제 1 억제제, 예컨대 LURTOTECAN®; ABARELIX®; 그리고 (ix) 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체.
화학요법제는 또한 알렘투주맙 (Campath), 베바시주맙 (AVASTIN®, Genentech); 세툭시맙 (ERBITUX®, Imclone); 파니투무맙 (VECTIBIX®, Amgen), 리툭시맙 (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), 페르투주맙 (OMNITARG®, 2C4, Genentech), 트라스투주맙 (HERCEPTIN®, Genentech), 토시투모맙 (Bexxar, Corixia), 항체 약물 접합체, 젬투주맙 오조가미신 (MYLOTARG®, Wyeth)을 포함하고, 상기한 바와 같은 항체를 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합된 제제로서 치료제로서의 치료 가능성을 갖는 추가의 인간화된 단일 클론 항체는 다음을 포함한다: 아폴리주맙, 아젤리주맙, 아틀리주맙, 바피뉴주맙, 비바투주맙 머탄신, 칸투주맙 머탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙,다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 얼리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 젬투주맙, 오조가미신, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 니볼루맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙투시투주맙, 펙투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 비실리주맙, 및 인터루킨-12 p40 단백질을 인식하도록 유전자 변형된 재조합 독점적으로 인간 서열의 전장 IgG.sub.1. lamda. 항체인 항-인터루킨-12 (ABT-8744695, Wyeth Research 및 Abbott Laboratories).
화학 치료제는 또한 다음을 포함한다: EGFR 억제제를 포함하는 "티로신 키나제 억제제"; 소분자 HER2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 Mubritonib (TAK165, Takeda); CP-724.714, (Arx Medchem BV, ErbB2 수용체 티로신 키나제의 경구 선택적 억제제); EGFR에 우선적으로 결합하지만 HER2 및 EGFR-과발현 세포 둘 다를 억제하는 EKB-569 (Wyeth로부터 입수 가능함)와 같은 이중-HER 억제제; 라파티닙 (GSK572016; Glaxo-SmithKline으로부터 입수), 경구 HER2 및 EGFR 티로신키나제 억제제; PKI-166 (Novartis에서 이용 가능); 팬-HER 억제제, 예컨대 카네르티닙 (CI-1033; Pharmacia); Raf-1 신호 전달을 억제하는 ISIS Pharmaceuticals로부터 입수 가능한 안티센스제 ISIS-5132와 같은 Raf-1 억제제; 비-HER 표적화된 TK 억제제, 예컨대 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®, Glaxo SmithKline에서 이용 가능); 다중 표적화된 티로신 키나제 억제제, 예컨대 수니티닙 (SUTENT®, Pfizer로부터 입수); VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 바탈라닙 (PTK787/ZK222584, Novartis/Schering AG로부터 입수); MAPK 세포 외 조절 키나제 1 억제제 CI-1040 (Pharmacia로부터 입수 가능); 퀴나졸린, 예컨대 PD 153035,4-(3-클로로아닐리노) 퀴나졸린; 피리도피리미딘; 피리미도피리미딘; 피롤로피리미딘, 예컨대 CGP 59326, CGP 60261 및 CGP 62706; 피라졸로피리미딘, 4-(페닐아미노)-7H-피롤로 [2,3-d] 피리미딘; 커큐민 (디페룰로일 메탄, 4,5-비스 (4-플루오로아닐리노) 프탈이미드); 니트로티오펜 잔기를 함유하는 트리포스틴; 안티센스 분자 (예를 들어, HER-암호화 핵산에 결합하는 것들); 퀴녹살린 (미국 특허 번호 5,804,396); 트리포스틴 (미국 특허 번호 5,804,396); 아피니탁 (ISIS 3521; Isis/Lilly); PKI166 (Novartis); 세맥시닙 (Pfizer); INC-1C11 (Imclone), 라파마이신 (sirolimus, RAPAMUNE®); 또는 다음 특허 공보 중 어느 하나에 기술된 바와 같음: 미국 특허 번호 5,804,396; WO 1999/09016 (American Cyanamid); WO 1998/43960 (American Cyanamid); WO 1997/38983 (Warner Lambert); WO 1999/06378 (Warner Lambert); WO 1999/06396 (Warner Lambert); WO 1996/30347 (Pfizer, Inc); WO 1996/33978 (Zeneca); WO 1996/3397 (Zeneca) 및 WO 1996/33980 (Zeneca). 티로신 키나제 억제제는 또한 다음을 포함한다: 얼로티닙 (Tarceva®), 제피티닙 (Iressa®), 다사티닙 (Sprycel®), 닐로티닙 (Tasigna®), 크리조티닙 (Xalkori®), 룩솔리티닙 (Jakafi®), 베무라페닙 (Zelboraf®), 반데타닙 (Caprelsa®), 파조파닙 (Votrient®), 아파티닙, 알리세르팁, 아무바티닙, 악시티닙, 보수티닙, 브리바닙, 카네르티닙, 카보잔티닙, 세디라닙, 크레놀라닙, 다브라페닙, 다코미티닙, 단누세르팁, 도비티닙, 포레티닙, 가네테스핍, 이브루티닙, 이니파립, 렌바티닙, 리니파닙, 린시티닙, 마시티닙, 모멜로티닙, 모테사닙, 네라티닙, 니라파립, 오프로조밉, 올라파립, 픽틸리십, 포나티닙, 퀴자르티닙, 레고라페닙, 리고세르팁, 루카파립, 사라카티닙, 사리데집, 탄두티닙, 타소시티닙, 텔라티닙, 티반티닙, 티보자닙, 토파시티닙, 트라메티닙, 벨리파립, 비스모데집, 볼라세리팁, 코비메티닙 (Cotellic®), 및 기타.
화학요법제는 또한 다음을 포함한다: 덱사메타손, 인터페론, 콜히친, 메토프린, 시클로스포린, 암포테리신, 메트로니다졸, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 아미포스틴, 삼산화 비소, 아스파라기나제, BCG 라이브, 베바쿠지맙, 벡사로텐, 클라드리빈, 클로파리빈, 다르베포에틴 알파, 데니루킨, 덱스라족산, 에포에틴 알파, 엘티닙, 필그라스팀, 히스트롤 린 아세테이트, 이브리투모맙, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 레날리도마이드, 레바미솔, 메스나, 메톡살렌, 낸드롤론, 네라라빈, 노페투마맙, 오프렐베킨, 팔시페르민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디소듐, 플리카마이신, 포피머 나트륨, 퀴나크린, 라스부리카제, 사르그라노스팀, 테모졸로마이드, VM-26, 6-TG, 토레미펜, 트레티노인, ATRA, 발루비신, 졸레드로네이트 및 졸레드론산, 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
화학요법제는 또한 다음을 포함한다: 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 알코올, 모메타손, 암시노니드, 부데소니드, 데소니드, 플루오로노니드, 플루오시놀론 아세토나이드, 베타메타손, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트,플루오코르톨론, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 하이드로코르티손-17-발레레이트, 아클로 메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타졸-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트 및 플루프레드니딘 아세테이트; 페닐알라닌-글루타민-글리신 (FEG) 및 그의 D-이성질체 형태 (feG)와 같은 면역 선택적 항-염증성 펩티드 (ImSAID) (IMULAN BioTherapeutics, LLC); 항-류마티스제 가령 아자티오프린, 시클로스포린 (사이클로스포린 A), D-페니실라민, 금염, 하이드록시클로로퀸, 레플루노이미노사이클린, 설파살라진, 종양 괴사 인자 알파 (TNF 알파) 차단제, 예를 들어 에타너셉트 (Enbrel), 인플릭시맙 (Remicade), 아달리무맙 (1-Iumira), 세르톨리주맙 페골 (Cimzia), 골리무맙 (Simponi), 아나킨라 (Kineret)와 같은 인터루킨 1 (IL-1) 차단제, 아바타셉트 (Orencia)와 같은 T 세포 공동자극 차단제, 토실리주맙 (ACTEMERA®)과 같은 인터루킨 6 (IL-6) 차단제; 레브리키주맙과 같은 인터루킨 13 (IL-13) 차단제; 론탈리주맙과 같은 인터페론 알파 (IFN) 차단제; rhuMAb Beta7과 같은 베타 7 인테그린 차단제; Anti-M1 프라임과 같은 IgE 경로 차단제; 분비된 동종 삼량체 LTa3 및 막 결합된 이종삼량체 LTa1/132 차단제, 예컨대 항-림포톡신 알파 (LTa); 티오플라틴, PS-341, 페닐 부티레이트, ET-18-OCH3 또는 파메실 트랜스퍼라제 억제제와 같은 기타 연구 물질 (L-739749, L-744832); 케르세틴, 레스베라트롤, 피카탄올, 에피갈로카테킨 갈레이트, 테아플라빈, 플라바놀, 프로시아니딘, 베툴린산 및 이들의 유도체와 같은 폴리페놀; 클로로퀸과 같은 자가포식 억제제; 델타-9-테트라 하이드로칸나비놀 (드로나비놀, MARINOL®); 베타-라파콘; 라파콜; 콜히친; 베툴린산; 아세틸 캄프토테신, 스코포렉틴 및 9-아미노캄프토테신); 포도필로톡신; 테가푸르 (UFTORAL®); 벡사로텐 (TARGRETIN®); 클로드로네이트 (예: BONEFOS® 또는 OSTAC®), 에티트로네이트 (DIDROCAL®), NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트 (ZOMETA®), 알렌드로네이트 (FOSAMAX®), 파미드로네이트 (AREDIA®), 틸루드로네이트 (SKELID®)와 같은 비스포스포네이트) 또는 리세드로네이트 (ACTONEL®); 및 표피 성장 인자 수용체 (EGF-R); THERATOPE® 백신과 같은 백신; 페리포신, COX-2 억제제 (예: 셀레콕시브 또는 에토리콕시브), 프로테오좀 억제제 (예: PS341); CCI-779; 티피파닙 (R11577); 오라닙, ABT510; 오블리마르센 나트륨 (GENASENSE) 픽산트론과 같은 Bcl-2 억제제; 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 로나파미브 (SCH 6636, SARASAR ™); 그리고 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체; 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니솔론의 병용 요법에 대한 약어인 CHOP와 같은 상기 둘 이상의 조합; 그리고 5-FU 및 류코보린과 조합된 옥살리플라틴 (ELOXATIN ™)을 사용한 치료 요법의 약자인 FOLFOX.
화학요법제는 또한 다음을 포함한다: 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 (PARP) 억제제: 올라파립 (Lynparza®), 루카브립 (Rubraca®) 니라파립 (Zejula®), 탈조파립 (Talzenna®).
본원에 기재된 화학식 I'의 화합물 또는 임의의 화학식의 다른 제제와의 효과적인 조합은 조합의 전임상 및 임상 시험을 통해 확인될 수 있으며, 질환 유형 및 발달 단계, 환자전체 건강 상태, 약제의 독성 및 부작용 등을 비롯한 많은 요인에 의존할 것이다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 암과 같은 질환의 치료를 위해 본원에 개시된 임의의 키나제 억제제와의 병용 요법에 사용될 수 있다. 예시적인 키나제 억제제는 이마티닙, 바리시티닙, 게피티닙, 에를로티닙, 소라 페닙, 다사티닙, 수니티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 피르페니돈, 파조파닙, 크리조티닙, 베무라페닙, 반데타닙, 룩소리티닙, 악시티닙, 보수티닙, 레고라페닙, 토파시티닙, 카보잔티닙, 포나티닙, 트라메티닙, 다브라페닙, 아파티닙, 이브루티닙, 세리티닙, 이델라리십, 닌테타닙, 팔보시클립, 렌바티닙, 코비메티닙, XL-147, XL-765, XL-499 및 XL-880. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 HSP90 억제제 (예를 들어, XL888), 간 X 수용체 (LXR) 조절제, 레티노이드 관련 고아 수용체 감마 (RORy) 조절제, CK1 억제제, CK1-α억제제, Wnt 경로 억제제 (예를 들어, SST-215), 또는 미네랄 코르티코이드 수용체 억제제 (예를 들어, 에스사세레논 또는 XL-550)와 조합하여 본원에 개시된 질환, 예컨대 암의 치료를 위해 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 암의 치료를 위해, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 PD-1의 억제제 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 단일 클론 항체 또는 항-PD-L1 모노클로날 항체, 예를 들어, 니볼루맙 (Opdivo), 펨브롤리주맙 (Keytruda, MK-3475), 아테졸리주맙, 아벨루맙, AMP-224, AMP-514, PDR001, 두발루맙, 피딜리주맙 (CT-011), CK-301, BMS 936559 및 MPDL3280A; CTLA-4 억제제, 예를 들어 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, 이필리무맙 (Yervoy) 및 트레멜리무맙; 그리고 포스파티딜세린 억제제, 예를 들어 바비툭시맙 (PGN401); 사이토카인에 대한 항체 (IL-10, TGF-β 등); 다른 항암제, 예를 들어 세미플리맙과 조합하여 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 암 치료를 위한 백신 접종 프로토콜과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 백신과 병용하여 병원체, 독소 및 자기 항원에 대한 면역 반응을 자극할 수 있다. 이러한 치료적 접근법이 특히 유용할 수 있는 병원체의 예는 현재 효과적인 백신이 없는 병원체, 또는 종래의 백신이 완전히 효과적이지 않은 병원체를 포함한다. 이들은, 비제한적으로, HIV, 간염 (A, B, & C), 인플루엔자, 헤르페스, 편모충, 말라리아, 리슈만편모충, 황색포도구균, 녹농균을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 PARP의 억제제, 예를 들어, 올라파립 (Lynparza®), 루카프립 (Rubraca®) 니라파립 (Zejula®), 탈조파립 (Talzenna®)와 조합하여 사용될 수 있다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본원에 개시된 화합물 또는 이의 염 및 추가의 하나 이상의 추가 치료제 (상기 기술된 바와 같은 추가 치료제를 포함하는 조성물에서)의 양은 치료되는 주체 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 0.01 내지 100 mg/kg 체중/일의 투여량이 투여될 수 있도록 제제화된다.
추가의 치료제 및 본원에 개시된 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물에서 추가의 치료제의 양은 그 치료제만을 사용하는 단일 요법에서 요구되는 것보다 적을 수 있거나, 더 적은 용량이 사용되는 경우 환자에 대한 부작용이 더 적을 수 있다. 특정 구체예에서, 이러한 조성물에서 추가 치료제의 0.01-10,000 ㎍/kg 체중/일의 용량이 투여될 수 있다.
표지된 화합물 및 분석법 방법
본 발명의 또 다른 양상은 인간을 포함하는 조직 샘플에서 TAM 키나제를 국재화 및 정량화하고, 표지된 화합물의 억제 결합에 의해 TAM 키나제 리간드를 확인하기 위한 영상화 기술뿐만 아니라 시험관 내 및 생체 내 모두에서 검정에 유용한 본 발명의 표지된 화합물 (방사성 표지, 형광 표지 등)에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 이러한 표지된 화합물을 함유하는 TAM 키나제 분석법을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 동위 원소-표지된 화합물을 추가로 포함한다. "동위 원소적으로" 또는 "방사성-표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 (즉, 자연 발생) 원자 질량 또는 질량 수와 다른 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체되거나 치환된 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 적합한 방사성 핵종은 비제한적으로 2H (또한 중수소에 대해 D로 기재), 3H (삼중수소에 대해 T로 기재), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I, 및 131I을 포함한다. 본 발명의 방사성 표지된 화합물에 포함된 방사성 핵종은 그 방사성 표지된 화합물의 특정 적용에 의존할 것이다. 예를 들어, 시험관 내 메탈로프로테아제 표지 및 경쟁 분석의 경우, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 또는 35S를 포함하는 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사선-이미징 애플리케이션의 경우 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br, 또는 77Br이 일반적으로 가장 유용하다.
"방사성-표지된"또는 "표지된 화합물"은 하나 이상의 방사성 핵종을 포함하는 화합물인 것으로 이해된다. 일부 구체예에서, 방사성 핵종은 3H, 14C, 125I, 35S, 및 82Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 방사성 동위 원소를 본 발명의 화합물에 혼입시키기 위한 합성 방법을 추가로 포함할 수 있다. 방사성 동위 원소를 유기 화합물에 혼입하는 합성 방법은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 당업자는 본 발명의 화합물에 적용 가능한 방법을 쉽게 인식할 것이다.
본 발명의 표지된 화합물은 화합물을 확인/평가하기 위한 스크리닝 분석에 사용될 수 있다. 예를 들어, 표지된 새로 합성되거나 식별된 화합물 (즉, 시험 화합물)은 표지의 추적을 통해 TAM 키나제와 접촉할 때 농도 변화를 모니터링함으로써 TAM에 결합하는 능력에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 시험 화합물 (표지된)은 TAM 키나제 (즉, 표준 화합물)에 결합하는 것으로 알려진 다른 화합물의 결합을 감소시키는 능력에 대해 평가될 수 있다. 따라서, 시험 화합물이 TAM 키나제에 결합하기 위해 표준 화합물과 경쟁하는 능력은 그의 결합 친화력과 직접적으로 관련된다. 반대로, 일부 다른 스크리닝 분석에서, 표준 화합물은 표지되고 시험 화합물은 표지되지 않았다. 따라서, 표준 화합물과 시험 화합물 사이의 경쟁을 평가하기 위해 표지된 표준 화합물의 농도를 모니터링함으로써, 시험 화합물의 상대 결합 친 화성이 확인된다.
합성
본 발명의 화합물은 하기 기재된 합성 절차에 의해 제조될 수 있다. 이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 Sigma Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), 또는 Bachem (Torrance, Calif.)과 같은 상업적 공급 업체로부터 입수할 수 있거나 또는 문헌 가령 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition); and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)에 따라서 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 이들 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법을 예시하는 것일 뿐이며, 이러한 반응식에 대한 다양한 변형이 이루어질 수 있으며 본 개시 내용을 언급 한 당업자에게 제안될 것이다. 반응의 출발 물질 및 중간체는 원한다면 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 통상적인 기술을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적인 수단을 사용하여 특성화될 수 있다.
반대로 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 대기압 및 약 -78 ℃ 내지 약 150 ℃, 보다 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 125 ℃, 가장 바람직하게는 약 실온 (또는 주변 온도), 예를 들어 약 20 ℃에서 수행된다. 달리 언급되지 않는 한 (수소화의 경우와 같이), 모든 반응은 질소 분위기 하에서 수행된다.
본원에 개시되고 청구된 화합물은 그 구조에서 비대칭 탄소 원자 또는 4 차화된 질소 원자를 가지며, 단일 입체 이성질체, 라세미체, 또는 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 본원에 기술된 합성을 통해 제조될 수 있다. 화합물은 또한 기하학적 이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 단일 입체 이성질체, 라세미체 및 기하 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에있는 것으로 의도된다.
본 발명의 일부 화합물은 호변 이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 케톤 또는 알데히드가 존재하는 경우, 분자는 에놀 형태로 존재할 수 있으며; 아미드가 존재하는 경우, 분자는 이미드산으로서 존재할 수 있고; 엔아민이 존재하는 경우, 분자는 이민으로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변 이성질체는 본 발명의 범위 내에 있다.
라세미 혼합물 또는 입체 이성질체의 비-라세미 혼합물로부터 단일 입체 이성질체의 제조 및/또는 분리 및 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 광학 활성 (R)-및 (S)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 거울상 이성질체 (R- 및 S- 이성질체)는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분 입체 이성질체 염 또는 착물의 형성; 예를 들어 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분 입체 이성질체 유도체의 형성을 통해; 하나의 거울상 이성질체와 거울상 이성질체-특이적 시약, 예를 들어 효소 산화 또는 환원과의 선택적 반응에 이어서 변형 및 비-변형 거울상 이성질체의 분리; 또는 키랄 환경, 예를 들어 키랄 리간드가 결합된 실리카와 같은 키랄 지지체 또는 키랄 용매의 존재 하에서 기액 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 원하는 거울상 이성질체가 상기 기재된 분리 절차 중 하나에 의해 다른 화학 물질로 전환되는 경우, 원하는 거울상 이성질체 형태를 유리시키기 위해 추가 단계가 필요할 수 있음을 이해할 것이다. 대안적으로, 특정 거울상 이성질체는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 거울상 이성질체상에서 다른 비대칭 변환에 의해 전환함으로써 합성될 수 있다. 특정 거울상 이성질체가 농축된 거울상 이성질체의 혼합물의 경우, 주요 성분 거울상 이성질체는 재결정화에 의해 (수율 손실과 함께) 추가로 농축될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태로 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적상 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
본 발명의 방법은 반연속 또는 연속 공정, 보다 바람직하게는 연속 공정으로서 수행될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 전술한 바와 같은 본 발명은 용매 또는 둘 이상의 용매의 혼합물의 존재하에 수행될 수 있다. 특히, 용매는 수성 또는 유기 용매, 예컨대 에테르-유사 용매 (예: 테트라 히드로 푸란, 메틸 테트라 히드로 푸란, 디이소프로필 에테르, t-부틸메틸 에테르 또는 디부틸 에테르), 지방족 탄화수소 용매 (예: 헥산, 헵탄 또는 펜탄), 포화 지환족 탄화수소 용매 (예: 시클로헥산 또는 시클로 펜탄), 또는 방향족 용매 (예: 톨루엔, o-, m-, 또는 p-크실렌 또는 t-부틸-벤젠) 또는 이들의 혼합물이다.
본원에 명시적으로 개시된 합성 경로를 갖지 않는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있거나 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다.
공정
한 양상에서, 본발명은 다음을 포함하는 화학식 I'의 화합물:
Figure pct00206
I'
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 공정을 제공한다:
화학식 X의 화합물:
Figure pct00207
X
을 화학식 XI의 화합물과 반응시키는 단계:
Figure pct00208
XI
여기서
링 A, Y, X, R12, R13, R14, 및 R15는 여기서 정의되어 있고;
Z는 NH2, SH, 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 그리고
V는 이탈기이다.
또다른 양상에서, 본발명은 다음을 포함하는 화학식 I'의 화합물:
Figure pct00209
I'
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 공정을 제공한다:
화학식 XII의 화합물:
Figure pct00210
XII
을 화학식 XIII의 화합물과 반응시키는 단계:
Figure pct00211
XIII
여기서
링 A, Y, X, R12, R13, R14, 및 R15는 여기서 정의되어 있다.
이 양상의 하나의 구체예에서, 본발명은 화학식 XIV의 화합물:
Figure pct00212
XIV
을 화학식 XV의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00213
XV
화학식 XVI의 화합물을 형성하고:
Figure pct00214
XVI
및 화학식 XVI의 화합물을 환원시켜 화학식 XIII의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 XIII'의 화합물의 제조를 제공한다
Figure pct00215
XIII'.
하기 실시예는 추가의 설명을 위해 제공되며 청구된 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
실시예
일반적 실험 절차:
다음 일반적 절차는 본발명의 화합물을 합성하는 예시이다. 본업계에서의 숙련가는 일반적 절차를 개조하여 다른 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있음을 이해한다.
일반적 절차 A
Figure pct00216
카복실산 화합물 1은 공지된 커플링 시약, 가령 EDCI, DCC, HATU, BOP, 등을 사용하여 화학식 B의 중간체로 커플링에 의해 화학식 C의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, DIEA, 피리딘, 등과 같은 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 커플링 반응은 용매 가령 DMF, DMA, DCM, THF, 등의 존재에서 또한 수행될 수 있다.
일반적 절차 B
Figure pct00217
화학식 B의 화합물은 극성 유기 용매, 가령 DMSO 또는 DMF 내 강한 염기, 가령 포타슘 t-부톡사이드 또는 포타슘 카보네이트의 존재에서 화학식 C의 화합물과 반응시켜 화학식 D의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 B의 화합물은 전이 금속 커플링 조건 하에서 화학식 C의 화합물과 반응시켜 화학식 D의 화합물로 또한 전환될 수 있다. 예시적 조건은 TrixiePhos 및 아니솔, 또는 2) Xphos, K3PO4, 톨루엔, 및 N-메틸-2-피롤리딘 (NMP)의 존재에서 팔라듐 커플링 물질, 가령 Pd(OAc)21)을 포함한다.
일반적 절차 C
Figure pct00218
화학식 E의 에스테르는 상응하는 카복실산로의 제 1 가수분해 및 이후 화학식 NH(Ra)2아민과의 커플링에 의해 화학식 F의 상응하는 아미드 화합물로 전환될 수 있고, 여기서 각각의 Ra은 동일 또는 상이할 수 있고, 또는 여기서 Ra 치환체는 둘 다, 자신들이 부착된 질소와 함께, 시클릭 구조를 형성한다. 가수분해 단계는 극성 용매 가령 물, 메탄올, THF, DMF, DMSO, 또는 임의의 이의 조합 내 하이드록사이드 염기, 가령 소듐 또는 리튬 하이드록사이드로 수행될 수 있다. 커플링 단계는, 염기 가령, 트리에틸아민, DIEA, 피리딘, 등의 존재에서, 및 용매 가령 DMF, DMA, DCM, THF, 등의 존재에서 공지된 커플링 시약, 가령 EDCI, DCC, HATU, BOP, 등을 사용하여 수행될 수 있다.
일반적 절차 D
Figure pct00219
화학식 G의 화합물은 1) 화합물 1과의 직접 커플링 또는 2) 화합물 1의 카복실산 모이어티의 활성화, 이후 화학식 G의 화합물로 친핵성 치환에 의해 화학식 D의 화합물로 전환될 수 있다. 커플링 경로는, 염기 가령, 트리에틸아민, DIEA, 피리딘, 등의 존재에서, 및 용매 가령 DMF, DMA, DCM, THF, 등의 존재에서 공지된 커플링 시약, 가령 EDCI, DCC, HATU, BOP, 등을 사용하여 수행될 수 있다. 화합물 1의 카복실산 모이어티의 활성화는 본업계에서의 숙련가에게 공지된 수단을 사용하여 페놀성 화합물 가령 펜타플루오로페놀 또는 para-니트로페놀로 화합물 1의 카복실산의 제 1 에스테르화로 상응하는 페놀레이트를 형성함에 의해 달성될 수 있다. 둘째, 화학식 G의 화합물로 활성 화합물 1의 친핵성 치환은 화학식 D의 화합물을 제공한다.
일반적 절차 E
Figure pct00220
화학식 H의 화합물은 염소화 시약 가령 옥살릴 클로라이드, SOCl2, 및 POCl3에의 노출에 의해 화학식 C의 화합물로 전환될 수 있다. 전환은 용매의 존재에서 또는 니트 조건 하에서 수행될 수 있다.
일반적 절차 F
Figure pct00221
화학식 I의 화합물은 커플링 화학을 사용하여 화학식 K의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어 화학식 I의 화합물은 전이 금속 촉매, 가령 비스(디-t-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) 내 용매, 가령 1,4-디옥산의 존재에서 염기, 가령 소듐 카보네이트의 존재에서, 임의로 마이크로파 조사 하에서 화학식 J의 화합물과 반응될 수 있다.
일반적 절차 G
Figure pct00222
화학식 L의 화합물은 커플링 화학을 사용하여화학식 K의 화합물로 전환될 수 있고, 예를 들어 화학식 I의 화합물은 전이 금속 촉매, 가령 비스(디-t-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) 내 용매, 가령 1,4-디옥산의 존재에서 염기, 가령 소듐 카보네이트의 존재에서, 임의로 마이크로파 조사 하에서 화학식 M 또는 N의 화합물과 반응될 수 있다.
일반적 절차 H
Figure pct00223
화학식 O의 에스테르는 화학식 NH(Ra)2아민과의 커플링에 의해 화학식 P의 상응하는 아미드화합물로 전환될 수 있고, 여기서 각각의 Ra은 동일 또는 상이할 수 있고, 또는 여기서 Ra 치환체는 둘 다, 자신들이 부착된 질소와 함께, 시클릭 구조를 형성한다. 커플링 단계는 극성 용매, 가령 DMF, DMSO, 또는 DMA 내에서 염기, 가령 K3PO4의 존재에서 전이 금속 촉매, 가령 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0)를 사용하여 수행될 수 있다.
일반적 절차 I
Figure pct00224
화학식 O의 화합물은 전이 금속 촉매, 가령 비스(디-t-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II), 염기, 가령 소듐 카보네이트, 및 용매, 가령 1,4-디옥산의 존재에서, 임의로 마이크로파 조사 하에서 화학식 Q의 보론산화합물과의 커플링에 의해 화학식 R의 화합물로 또한 전환될 수 있다.
일반적 절차 J
Figure pct00225
화학식 H의 화합물 (여기서 에놀 토토머로서 도시)는 화학식 U의 시이노화합물, 화학식 S의 아미드화합물, 또는 화학식 T의 카복실산화합물로부터 또한 합성할 수 있다. 화학식 S의 화합물은 고온에서 니트 조건 하에서, 임의로 마이크로파 조사 하에서 트리에틸 오르토포르메이트의 존재에서 화학식 H로 전환된다. 화학식 T의 화합물은 고온에서, 임의로 마이크로파 조사 하에서 니트 조건 하에서 포름아미드의 존재에서 화학식 H로 전환된다. 화학식 U의 화합물은 고온에서 니트 조건 하에서 포름산의 존재에서 화학식 H로 전환된다.
일반적 절차 K
Figure pct00226
화학식 B의 화합물은 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 W의 화합물로 전환될 수 있고, 여기서 X는 탄소 또는 질소이고 여기서 R18 및/또는 R19은 강한 염기, 가령 포타슘 t-부톡사이드 또는 포타슘 카보네이트의 존재에서, 극성 유기 용매, 가령 DMSO 또는 DMF 내 자신들이 부착된 X 변수가 질소일 때 부재한다. 화학식 B의 화합물은 전이 금속 커플링 조건 하에서 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 W의 화합물로 또한 전환될 수 있다. 예시적 조건은 TrixiePhos 및 아니솔, 또는 2) Xphos, K3PO4, 톨루엔, 및 N-메틸-2-피롤리딘 (NMP)의 존재에서 팔라듐 커플링 물질, 가령 Pd(OAc)21)을 포함한다.
일반적 절차 L
Figure pct00227
단계 1
화학식 Y의 화합물은 화학식 X의 화합물을 고온에서 용매 가령 트리메톡시메탄 또는 이소프로판올 내에서 화학식 AA의 아세탈 화합물과 반응시켜 수득될 수 있고, 여기서 가변 X는 탄소 또는 질소이고 여기서 R18 및/또는 R19은 자신들이 부착된 X 변수가 질소일 때 부재한다. 화학식 AA의 화합물은 또한 화학식 X의 화합물 부가 이전 트리메톡시메탄 내에서 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온을 우선 반응시키는 것에 의해 즉석에서 수득될 수 있다.
단계 2
화학식 Z의 화합물은 고-온도 용매, 가령 디페닐 에테르 또는 다우섬 내 고온에서 화학식 Y의 화합물의 내부-환화를 통해 수득될 수 있다.
일반적 절차 M
Figure pct00228
단계 1
화학식 Z의 화합물, 여기서 X는 탄소 또는 질소이고 여기서 R18 및/또는 R19는 자신들이 부착된 X 변수가 질소일 때 부재함, 은 용매 가령 아세토니트릴, DMF, DMSO, 또는 DMA 내 1) 세슘 카보네이트, 또는 2) 은 옥사이드의 존재에서 화학식 BB의 화합물, 여기서 "LG" 은 이탈기,와 반응시켜 화학식 CC의 화합물로 전환될 수 있다.
단계 2
화학식 CC의 화합물의 니트로 모이어티는 본업계에서의 숙련가에게 공지된 방법, 가령 Pd/C 또는 니켈 금속의 존재에서 수소 가스를 사용하여, 또는 용매 가령 물, 메탄올, 에탄올, 또는 이의 조합 내 NH4Cl의 존재에서 철 금속을 사용한 환원에 의해 환원되어 화학식 DD의 화합물을 제공할 수 있다.
일반적 절차 N
Figure pct00229
화학식 DD의 화합물, 여기서 X는 탄소 또는 질소이고 여기서 R18 및/또는 R19는 자신들이 부착된 X 변수가 질소일 때 부재함, 은 1) 화합물 1과의 직접 커플링 또는 2) 화합물 1의 카복실산 모이어티의 활성화, 이후 화학식 DD의 화합물로 친핵성 치환에 의해 화학식 W의 화합물로 전환될 수 있다. 커플링 경로는, 염기 가령, 트리에틸아민, DIEA, 피리딘, 등의 존재에서, 및 용매 가령 DMF, DMA, DCM, THF, 등의 존재에서 공지된 커플링 시약, 가령 EDCI, DCC, HATU, BOP, 등을 사용하여 수행될 수 있다. 화합물 1의 카복실산 모이어티의 활성화는 본업계에서의 숙련가에게 공지된 수단을 사용하여 페놀성 화합물 가령 펜타플루오로페놀 또는 para-니트로페놀로 화합물 1의 카복실산의 제 1 에스테르화로 상응하는 페놀레이트를 형성함에 의해 달성될 수 있다. 둘째, 화학식 DD의 화합물로 활성 화합물 1의 친핵성 치환은 화학식 W의 화합물을 제공한다.
일반적 절차 O
Figure pct00230
화학식 Z의 화합물, 여기서 X는 탄소 또는 질소이고 여기서 R18 및/또는 R19는 자신들이 부착된 X 변수가 질소일 때 부재함, 은 염소화 시약 가령 옥살릴 클로라이드, SOCl2, 및 POCl3에의 노출에 의해 화학식 V의 화합물로 전환될 수 있다. 전환은 용매의 존재에서 또는 니트 조건 하에서 수행될 수 있다.
일반적 절차 P
Figure pct00231
화학식 HH의 화합물, 여기서 X는 탄소 또는 질소이고 여기서 R18 및/또는 R19는 자신들이 부착된 X 변수가 질소일 때 부재함, 은 화학식 FF의 시이노화합물, 화학식 EE의 아미드 화합물, 또는 화학식 GG의 카복실산 화합물로부터 합성될 수 있다. 화학식 EE의 화합물은 고온에서, 임의로 마이크로파 조사 하에서 니트 조건 하에서 트리에틸 오르토포르메이트의 존재에서 화학식 HH로 전환된다. 화학식 GG의 화합물은 고온에서, 임의로 마이크로파 조사 하에서 니트 조건 하에서 포름아미드의 존재에서 화학식 HH로 전환된다. 화학식 FF의 화합물은 고온에서 니트 조건 하에서 포름산의 존재에서 화학식 HH로 전환된다.
일반적 절차 Q
Figure pct00232
화학식 JJ의 화합물, 여기서 X는 탄소 또는 질소이고 여기서 R18 및/또는 R19는 자신들이 부착된 X 변수가 질소일 때 부재함, 은 고온에서, 임의로 마이크로파 조사 하에서 용매, 바람직하게는 무수 메탄올 내에서 NaOCH3와 반응시켜 화학식 KK의 화합물로 전환될 수 있다.
본발명이 추가로 이해될 수 있도록 다음 특이적 실시예가 제공되고, 어떤 식으로도 본발명의 범위를 제한하는 의미가 아니다.
특정 실험 절차:
실시예 1: N-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (3)
Figure pct00233
N-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (3): 디메틸 아세트아미드 (DMA) (60 mL) 내 화합물 1 (10 g, 44.80 mmol, 1 eq) 및 화합물 2 (5.87 g, 53.8 mmol, 1.2 eq)의 용액에 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 염산 (EDCI) (10.31 g, 53.8 mmol, 1.2 eq)을 부가했다. 혼합물을 20 ℃에서 반응이 완료될 때까지 강하게 교반했다. 혼합물을 수성 (aq) 포화 NaHCO3 (400 mL) 내로 붓고 EtOAc (4 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 aq 포화 NaCl (100 mL)로 세척하고, 무수 (무수) Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물 3 (21 g, 미정제) (50% 순도)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.16 (br s, 1H), 9.72 (br s, 1H), 7.61 (dd, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.13 (t, 2H) 6.68 (d, 2H), 1.42 (s, 4H); 다음에 대한 MS (EI): C17H15FN2O3, 실험치 314.9 (MH+).
실시예 2: 1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-(4-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일옥시페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (7)
Figure pct00234
피리도[3,2-d]피리미딘-4-올 (5): 포름아미드 (2.5 mL) 내 화합물 4 (1.0 g, 7.2 mmol)의 혼합물을 140 oC에서 1 시간 동안, 이후 170 oC에서 1 시간 동안 및, 최종적으로 180 oC에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물을 부가했다. 생성된 현탁액을 여과하고 고체를 물로 세척하고 MeOH 내에 현탁했다. 현탁액을 여과하고 고체를 DCM 이후 헥산으로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 화합물 5을 갈색 고체로서 얻었다 (280 mg, 26% 수율). 다음에 대한 MS: C7H5N3O, 실험치 148 (MH+).
4-클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (6): 건조 DCM (2.0 mL) 내 화합물 5 (160 mg, 1.1 mmol) 및 DMF (1 방울)의 혼합물에 한방울씩 옥살릴 클로라이드 (0.24 mL, ~2.5 eq)을 부가하고 생성된 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 냉 aq 포화 NaHCO3 (<10o C)로 처리하고 이후 EtOAc로 추출했다 (3x). 조합시킨 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 화합물 6을 갈색 고체로서 얻었다 (83 mg, ~90% 순도, ~40% 수율). 이 물질을 추가 정제 없이 이후의 단계에서 사용했다. 다음에 대한 MS: C7H4ClN3, 실험치 166 (MH+).
1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-(4-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일옥시페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (7): DMF (1.0 mL) 내 화합물 6 (39 mg, 0.24 mmol), 화합물 3 (63 mg, 0.2 mmol) 및 K2CO3 (76 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 80 oC에서 20 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물을 부가했다. 생성된 현탁액을 여과하고 고체를 물로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 미정제 화합물 7을 갈색 고체로서 얻었다 (89 mg, ~90% 순도). 미정제 화합물 7 (80 mg)을, 헥산 내 0 - 100% EtOAc로 용리시킨 실리카겔 상 크로마토그래피로 처리하여, 순수한 화합물 7을 백색 고체로서 얻었다 (70 mg, 79% 수율). 다음에 대한 MS: C24H18FN5O3, 실험치 444 (MH+).
실시예 3: 1-N-[4-(7-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (12)
Figure pct00235
3-아미노-5-클로로피콜린아미드 (9): 물 (20 mL) 내 화합물 8 (1.83 g, 10.0 mmol)에 28% aq NH4OH (4.0 mL, 28.5 mmol)을 부가하고, 반응을 실온에서 20 min 동안 교반했다. 소듐 하이드로설파이트 (10.0 g, 85%, 57.3 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 90 min 동안 교반했다. 황색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하여 화합물 9을 황색 고체로서 얻었다 (0.77 g, 45% 수율). 다음에 대한 MS: C6H6ClN3O, 실험치 172 (MH+).
7-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-올 (10): 트리에틸 오르토포르메이트 (2.5 mL) 내 화합물 9 (220 mg, 1.27 mmol)의 현탁액을 마이크로파에 의해 180 ℃에서 30 min 동안 조사했다. 실온까지 냉각 후, 갈색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고 헥산으로 세척하여 화합물 10을 얻었다 (220 mg, 95% 수율). 다음에 대한 MS: C7H4ClN3O, 실험치 182 (MH+).
4,7-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (11): 톨루엔 (4 mL) 내 화합물 10 (90 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에 DIEA (0.25 mL, 1.44 mmol) 및 인 옥시클로라이드 (0.15 mL, 1.64 mmol)을 부가하고, 반응을 130 oC에서 마이크로파 조사 하에서 1 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시켰고, 생성된 잔사를 헥산 내 0-80% EtOAc로 용리시킨 실리카겔 상 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 11을 백색 결정로서 얻었다 (71 mg, 71% 수율). 다음에 대한 MS: C7H3Cl2N3, 실험치 200 (MH+).
1-N-[4-(7-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (12): 실시예 2의 단계 3에서 화합물 6로부터 화합물 7의 제조와 유사한 방식으로 화합물 12을 화합물 11로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C24H17ClFN5O3, 실험치 478 (MH+).
1-N-[4-(7-브로모피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (13). 화합물 8 대신 5-브로로, -3-니트로피콜리노니트릴로 반응 순서를 출발하여, 실시예 3에서 화합물 12와 유사한 방법으로 화합물 13을 제조했다. 다음에 대한 MS: C24H17BrFN5O3, 실험치 522 (MH+).
실시예 4: 1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-(7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (16)
Figure pct00236
7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-4-올 (14): 마이크로파 바이알을 화합물 10 (220 mg, 1.22 mmol) 및 1.0 M 메탄올 내 소듐메톡사이드의 용액 (6.5 mL, 6.5 mmol)로 충전했다. 바이알을 뚜껑을 덮고 마이크로파 반응기 내에서 150 ℃에서 90 min 동안 조사했다. 반응을 aq 포화 NH4Cl (5 mL)로 중화시키고, 농축시켰고, 냉수로 희석했다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고 진공에서 건조시켜 화합물 14을 회백색 고체로서 제공했다 (183 mg, 85% 수율). 다음에 대한 MS: C8H7N3O2, 실험치 178 (MH+).
4-클로로-7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘 (15): 실시예 3의 단계 3에서 화합물 10로부터 화합물 11의 제조와 유사한 방식으로 화합물 15을 화합물 14로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C8H6ClN3O, 실험치 196 (MH+).
-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-(7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (16): 실시예 2의 단계 3에서 화합물 6로부터 화합물 7의 제조와 유사한 방식으로 화합물 16을 화합물 15로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C25H20FN5O4, 실험치 474 (MH+).
실시예 5: N-(2,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (18)
Figure pct00237
N-(2,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (18): DCM(10 mL) 내 화합물 1 (242.87 mg, 1.03 mmol, 1.5 eq)의 용액에 (COCl)2 (157.45 mg, 1.24 mmol, 1.8 eq) 및 이후 DMF (68.91 umol, 5.30 uL, 0.1 eq)을 부가했다. 혼합물을 1 시간 동안 15 oC에서 교반했다. 혼합물에 DMA (6 mL) 내 화합물 17 (100 mg, 689.15 umol, 1.0 eq)의 용액을 부가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 15 oC에서 교반했다. 반응을 aq NaHCO3 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 추출했다 (3 x 30 mL). 조합시킨 추출물을 aq 포화 NaCl로 세척하고 (2 x 100 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (DCM 내 0 -10% MeOH)화합물 18을 갈색 고체로서 얻었다 (180 mg, 67.1% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.32 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.66-7.54 (m, 3H), 7.16 (t, 2H), 6.83 (dd, 1H), 1.61-1.48 (m, 4H); 다음에 대한 MS: C17H13F3N2O3, 실험치 350.9 (MH+).
실시예 6: 1-N'-[2,5-디플루오로-4-(7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (19)
Figure pct00238
1-N'-[2,5-디플루오로-4-(7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (19): 실시예 2의 단계 3에서 화합물 6로부터 화합물 7의 제조와 유사한 방식으로 화합물 19을 화합물 15로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C25H18F3N5O4, 실험치 510 (MH+).
실시예 7: 4-클로로-6,7-디메톡시피리도[3,2-d]피리미딘 (27)
Figure pct00239
2,6-디브로모-3-메톡시피리딘 (21): DMSO (4.5 mL) 내 화합물 20 (2.62 g, 10.4 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.35 g, 9.8 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (2.2 mL, 35.3 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온까지 냉각하고 물 (50 mL) 내로 붓고, 여과했다. 생성된 고체를 얼음 냉수로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 화합물 21을 얻었다 (2.5 g, 90% 수율). 다음에 대한 MS: C6H5Br2NO, 실험치 268 (MH+).
2,6-디브로모-3-메톡시-5-니트로피리딘 (22): 0 ℃에서 conc H2SO4 (15 ml)에 질산 (67%, 4.0 mL) 및 KNO3 (2.0 g) 이후 화합물 21 (2.0 g, 7.5 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 밤새 교반하고, 이후 이를 분쇄 얼음 내로 붓고 조심스럽게 고체 Na2CO3로 중화시키고, 이후 EtOAc로 추출했다 (2 회). 조합시킨 유기 추출물을 농축시켰고, 생성된 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 내 0-80%의 EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 22을 얻었다(732 mg, 31% 수율).
2-브로모-5,6-디메톡시-3-니트로피리딘 (23): 무수 MeOH (6 mL) 내 화합물 22 (200 mg, 0.64 mmol)의 용액에 NaOMe (46 mg, 0.85 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 이후 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 물로 세척하고 여과했다. 수집한 고체를 얼음 냉수로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 화합물 23을 얻었다 (150 mg, 89% 수율).
5,6-디메톡시-3-니트로피콜리노니트릴 (24): NMP (5 mL) 내 화합물 23 (150 mg, 0.57 mmol) 및 CuCN (170 mg, 1.90 mmol)의 혼합물을 170 oC에서 마이크로파 조사 하에서 10 min 동안 가열하고 이후 실온까지 냉각했다. 반응 혼합물을 얼음 물 내로 붓고, 생성된 현탁액을 여과하고, 물로 세척하고, 뜨거운 EtOAc 내에 30 min 동안 재현탁했다. 생성된 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 화합물 24을 얻었고 이를 추가 정제 없이 사용했다.
3-아미노-5,6-디메톡시피콜린아미드 (25): 화합물 24을 Fe (130 mg, 2.0 mmol), AcOH (0.4 mL, 6.7 mmol), 물 (6 mL), 및 EtOH (14 mL)와 혼합했다. 혼합물을 90 ℃에서 20 min 동안 교반하고 이후 실온까지 냉각했다. pH을 염기성일 때까지 aq 28% NH4OH로 조정했다. 생성된 혼합물을 Celite®를 통해 여과했다. 휘발성 유기물를 진공 하에서 여과액로부터 제거하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출했다 (2 회). 조합시킨 EtOAc 추출물을 농축시켰고, 생성된 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산 내 0-100% EtOAc) 화합물 25을 회백색 고체로서 얻었다 (49 mg, 44% 수율 2 단계에 걸쳐). 다음에 대한 MS: C8H11N3O3, 실험치 198 (MH+).
6,7-디메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-4-올 (26): 화합물 26을 실시예 3의 단계 2에서 화합물 9로부터 화합물 10의 제조와 유사한 방식으로 화합물 25로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C9H9N3O3, 실험치 208 (MH+).
6,7-디메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-4-올 (27): 화합물 27을 실시예 3의 단계 3에서 화합물 10로부터 화합물 11의 제조와 유사한 방식으로 화합물 26로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C9H8ClN3O2, 실험치 226 (MH+).
실시예 8: 1-N-[4-(6,7-디메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (28)
Figure pct00240
1-N-[4-(6,7-디메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (28): 화합물 28을 실시예 2의 단계 3에서 화합물 6로부터 화합물 7의 제조와 유사한 방식으로 화합물 27로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C26H22FN5O5, 실험치 504 (MH+).
실시예 1 또는 실시예 5에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 합성된 적절히 치환된 N-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드를 사용하여, 실시예 8에서 화합물 28와 유사한 방법으로 화합물 27로부터 다음 화합물을 제조했다.
1-N'-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (29): 다음에 대한 MS (EI): C26H21ClFN5O5, 실험치 538 (MH+).
1-N'-[4-(6,7-디메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시-3-플루오로페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (30): 다음에 대한 MS (EI): C26H21F2N5O5, 실험치 522 (MH+).
1-N'-[4-(6,7-디메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시-2-플루오로페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (31): 다음에 대한 MS (EI): C26H21F2N5O5, 실험치 522 (MH+).
1-N'-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (32): 다음에 대한 MS (EI): C26H21ClFN5O5, 실험치 538 (MH+).
1-N'-[4-(6,7-디메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시-2-메틸페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (33): 다음에 대한 MS (EI): C27H24FN5O5, 실험치 518 (MH+).
1-N'-[4-(6,7-디메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시-2,3-디플루오로페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (34): 다음에 대한 MS (EI): C26H20F3N5O5, 실험치 540 (MH+).
1-N'-[4-(6,7-디메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시-2,5-디플루오로페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (35): 다음에 대한 MS (EI): C26H20F3N5O5, 실험치 540 (MH+).
실시예 9: 1-N-[4-(6,7-디메틸피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (43)
Figure pct00241
5,6-디메틸-3-니트로피리딘-2-올 (37): 36 과 같은 화합물과 2-시이노아세트아미드와의 반응으로부터 3-시이노피리딘온을 제조하기 위한공지된 절차의 변형으로부터 화합물 37을 수득했다 (J. Med. Chem. 2005, 48(6), 1948-1964). 2-시이노아세트아미드를 2-니트로아세트아미드 (1.7 g, 16.3 mmol)로 대체하고 화합물 36 (2.0 g, 14.7 mmol)와 반응시켜 화합물 37을 생성했다 (780 mg, 32% 수율). 다음에 대한 MS: C7H8N2O3, 실험치 169 (MH+).
2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘 (38): 화합물 37 (330 mg, 1.96 mmol) 및 POCl3 (1.5 mL)의 혼합물을 85 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 얼음 물로 처리하고, aq 포화 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc로 추출했다 (3 회). 조합시킨 EtOAc 추출물을 농축시켰고, 잔사를 DCM로 용리하여 실리카겔을 통해 플러그 여과로 처리하여, 화합물 38을 얻었다 (310 mg, 85% 수율). 다음에 대한 MS: C7H7ClN2O2, 실험치 187 (MH+).
5,6-디메틸-3-니트로피콜리노니트릴 (39): NMP (8 mL) 내 화합물 38 (230 mg, 1.23 mmol) 및 CuCN (440 mg, 4.91 mmol)의 혼합물을 180 oC에서 마이크로파 조사 하에서 60 min 동안 가열했다. EtOAc (40 mL)을 부가하고, 생성된 혼합물을 여과했다. 여과액을 물로 세척하고 진공 하에서 농축시켜 NMP로 오염된 화합물 39을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용했다. 다음에 대한 MS: C8H7N3O2, 실험치 178 (MH+).
3-아미노-5,6-디메틸피콜린아미드 (40): 미정제 화합물 39을 Fe (240 mg, 4.28 mmol), AcOH (1.0 mL, 16.7 mmol), 물 (5 mL), 및 EtOH (16 mL)와 혼합했다. 생성된 혼합물을90 ℃에서 30 min 동안 교반하고 이후 실온까지 냉각했다. pH을 28% aq NH4OH로 염기성으로 조정하고, 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 휘발성 유기물을 제거했다. 생성된 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 여과액을 EtOAc로 추출했다 (3 회). 조합시킨 EtOAc 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 역시 이전 반응으로부터 NMP로 오염된 화합물 40을 얻었다. 다음에 대한 MS: C8H11N3O, 실험치 166 (MH+).
6,7-디메틸피리도[3,2-d]피리미딘-4-올 (41): 화합물 41을 실시예 3의 단계 2에서 화합물 9로부터 화합물 10의 제조와 유사한 방식으로 화합물 40로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C9H9N3O, 실험치 176 (MH+).
4 4-클로로-6,7-디메틸피리도[3,2-d]피리미딘 (42): 화합물 42을 실시예 3의 단계 3에서 화합물 10로부터 화합물 11의 제조와 유사한 방식으로 화합물 41로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C9H8ClN3, 실험치 194 (MH+).
1-N-[4-(6,7-디메틸피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (43): 화합물 43을 실시예 2의 단계 3에서 화합물 6로부터 화합물 7의 제조와 유사한 방식으로 화합물 42로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C26H22FN5O3, 실험치 472 (MH+).
실시예 10: 1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-(6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4-일옥시)페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (52)
Figure pct00242
5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-올 (45): 화합물 44 (2.0 g, 13 mmol)을 한방울씩 얼음 냉 H2SO4 (12 mL)에 부가하고, 생성된 혼합물을 실온까지 데우면서 3 시간 동안 교반했다. 반응을 이후 얼음 상에 붓고, 농축 NH4OH로 중화시키고, DCM로 추출했다 (2 회). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, Celite®를 통해 여과하고, 농축시켜 화합물 45을 백색 고체로서 얻었고 (1.04 g, 54% 수율) 이를 이후의 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. 다음에 대한 MS: C9H11NO, 실험치 150 (MH+).
3-니트로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-올 (46): 질산 (0.5 mL, 67%)을 온도를 15 ℃ 아래로 유지하면서 5 ℃에서 H2SO4 (8 ml, 98%) 내 화합물 45 (900 mg, 6.04 mmol)의 용액에 천천히 부가했다. 혼합물을 5 ℃에서 부가적 1 시간 동안 교반하고 이후 얼음 상으로 부었다. 생성된 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 46 (766 mg)을 얻었다. 여과액을 DCM로 추출했다. 조합시킨 유기 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 부가적 280 mg의 화합물 46을 얻었다 (89% 수율 총). 다음에 대한 MS: C9H10N2O3, 실험치 195 (MH+).
2-클로로-3-니트로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 (47): POCl3 (4 mL)을 화합물 46 (766 mg, 3.95 mmol)에 부가하고 혼합물을 85 ℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물 농축 후, 생성된 잔사를 aq 포화 NaHCO3 및 DCM 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 1회 aq 포화 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 47을 얻었고, 이를 바로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. 다음에 대한 MS: C9H9ClN2O2, 실험치 213 (MH+).
3-니트로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카보니트릴 (48): NMP (2.0 mL) 내 화합물 47 (106 mg, 0.5 mmol) 및 CuCN (90 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 170 oC에서 마이크로파 조사 하에서 20 min 동안 가열했다. 또다른 부분의 CuCN (40 mg)을 부가하고, 조사를 다시 40 min 동안 계속했다. 생성된 혼합물을 얼음 물 (20 mL) 내로 붓고 EtOAc로 추출했다 (2 회). 조합시킨 EtOAc 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 48을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용했다. 다음에 대한 MS: C10H9N3O2, 실험치 204 (MH+).
3-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아미드 (49): 미정제 화합물 48을 Fe (140 mg, 2.5 mmol), AcOH (0.4 mL, 6.7 mmol), 물 (6 mL), 및 EtOH (14 mL)와 혼합했다. 혼합물을90 ℃에서 20 min 동안 교반하고 이후 실온까지 냉각했다. 생성된 혼합물의 pH을 aq 28% NH4OH로 염기성으로 조정했다. 휘발성 유기 용매를 진공 하에서 제거했다. 생성된 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 여과액을 농축시키고 이후 EtOAc로 추출했다 (2 회). 조합시킨 EtOAc 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 49을 갈색 고체로서 얻었다 (83 mg, 2 단계에 걸쳐 87% 수율). 다음에 대한 MS: C10H13N3O, 실험치 192 (MH+).
6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4-올 (50): 화합물 50을 실시예 3의 단계 2에서 화합물 9로부터 화합물 10의 제조와 유사한 방식으로 화합물 49로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C11H11N3O, 실험치 202 (MH+).
4-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b]퀴놀린 (51): 화합물 51을 실시예 3의 단계 3에서 화합물 10로부터 화합물 11의 제조와 유사한 방식으로 화합물 50로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C11H10ClN3, 실험치 220 (MH+).
1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-(6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4-일옥시)페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (52): 화합물 52을 실시예 2의 단계 3에서 화합물 6로부터 화합물 7의 제조와 유사한 방식으로 화합물 51로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C28H24FN5O3, 실험치 498 (MH+).
실시예 11: 1-N-[4-(6-시이노-7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (57)
Figure pct00243
2,6-디브로모-5-메톡시피리딘-3-아민 (53): 화합물 22 (360 mg, 1.15 mmol)에 AcOH (4 mL), 이후 Fe 분말 (260 mg, 4.64 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했고 이후 얼음 물 내로 부었다. 생성된 혼합물의 pH을 Na2CO3로 7로 조정했다. 생성된 고체를 여과하고 이후 DCM로 세척했다. 여과액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 미정제 화합물 53을 얻었다 (340 mg, ~100% 수율). 다음에 대한 MS: C6H6Br2N5O, 실험치 283 (MH+).
3-아미노-5-메톡시피리딘-2,6-디카보니트릴 (54): DMSO (4.5 mL) 내 화합물 53 (270 mg, 0.96 mmol) 및 CuCN (260 mg, 2.89 mmol)의 혼합물을 140 oC에서 마이크로파 조사 하에서 60 min 동안 가열했다. EtOAc (40 mL)을 부가하고, 생성된 현탁액을 여과했다. EtOAc 여과액을 물로 세척하고 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM 내 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 54을 얻었다 (78 mg, 47% 수율). 다음에 대한 MS: C8H6N4O, 실험치 173 (M-H).
4-하이드록시-7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-6-카보니트릴 (55): 포름산 (1.2 mL, >95%) 내 화합물 54 (70 mg, 0.40 mmol)을100-110℃에서 3 일동안 교반하고 고체로 농축시켰다. 고체를 EtOAc로 세척하고 건조시켜 화합물 55을 얻었다 (52 mg, 64% 수율). 다음에 대한 MS: C9H6N4O2, 실험치 203 (MH+).
4-클로로-7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-6-카보니트릴 (56): 화합물 56을 실시예 3의 단계 3에서 화합물 10로부터 화합물 11의 제조와 유사한 방식으로 화합물 55로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C9H5ClN4O, 실험치 221 (MH+).
1-N-[4-(6-시이노-7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (57): 화합물 57을 실시예 2의 단계 3에서 화합물 6로부터 화합물 7의 제조와 유사한 방식으로 화합물 56로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C26H19FN6O4, 실험치 499 (MH+).
실시예 12: 4-(3-((4-클로로-6-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)옥시)프로필)-모르폴린 (64)
Figure pct00244
4-(3-((2,6-디브로모피리딘-3-일)옥시)프로필)모르폴린 (58): 실시예 7의 단계 1에서, MeI을 4-(3-클로로프로필)모르폴린으로 대체하여, 화합물 20을 화합물 21로 전환시키기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 20로부터 화합물 58을 합성했다. 다음에 대한 MS (EI): C12H16Br2N2O2, 실험치 379 (MH+).
4-(3-((2,6-디브로모-5-니트로피리딘-3-일)옥시)프로필)모르폴린 (59): 실시예 7에서 화합물 21을 화합물 22로 전환시키기 위해 사용된 방법과 유사한 방식으로 화합물 58로부터 화합물 59를 제조했다.
4-(3-((6-브로모-2-메톡시-5-니트로피리딘-3-일)옥시)프로필)모르폴린 (60): 실시예 7에서 화합물 22을 화합물 23로 전환시키기 위해 사용된 방법과 유사한 방식으로 화합물 59로부터 화합물 60을 제조했다.
6-메톡시-5-(3-모르폴리노프로폭시)-3-니트로피콜리노니트릴 (61): 실시예 7에서 화합물 23을 화합물 24로 전환시키기 위해 사용된 방법과 유사한 방식으로 화합물 60로부터 화합물 61을 제조했다.
6-메톡시-5-(3-모르폴리노프로폭시)-3-니트로피콜린아미드 (62): 실시예 7에서 화합물 24을 화합물 25로 전환시키기 위해 사용된 방법과 유사한 방식으로 화합물 61로부터 화합물 62을 제조했다. 다음에 대한 MS (EI): C14H22N4O4, 실험치 311 (MH+).
6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-올 (63): 화합물 63을 실시예 3의 단계 2에서 화합물 9로부터 화합물 10의 제조와 유사한 방식으로 화합물 62로부터 제조했다. 다음에 대한 MS (EI): C15H20N4O4, 실험치 321 (MH+).
4-(3-((4-클로로-6-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)옥시)프로필)모르폴린 (64): 화합물 64을 실시예 3의 단계 3에서 화합물 10로부터 화합물 11의 제조와 유사한 방식으로 화합물 63로부터 제조했다. 다음에 대한 MS (EI): C15H19Cl4O3, 실험치 339 (MH+).
실시예 13: 1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]옥시페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (65)
Figure pct00245
1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]옥시페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (65): 화합물 65을 실시예 2의 단계 3에서 화합물 6로부터 화합물 7의 제조와 유사한 방식으로 화합물 64로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C32H33FN6O6, 실험치 617 (MH+).
실시예 1 또는 실시예 5에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 합성된 적절히 치환된 N-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드를 사용하여, 실시예 13에서 화합물 65와 유사한 방법으로 화합물 64로부터 다음 화합물을 제조했다.
1-N'-[3-클로로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]옥시페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (66): 다음에 대한 MS (EI): C32H32ClFN6O6, 실험치 651 (MH+).
1-N'-[3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]옥시페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (67): 다음에 대한 MS (EI): C32H32F2N6O6, 실험치 635 (MH+).
1-N-(4-플루오로페닐)-1-N'-[4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]옥시-3-메틸페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (68): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.05 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.74 (t, 4H), 2.58 (t, 2H), 2.55 - 2.43 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.72 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.62 (m, 2H); 다음에 대한 MS (EI): C33H35FN6O6, 실험치 631.2 (MH+).
1-N'-[2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]옥시페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (69): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.97 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.32 (t, 1H), 7.51 (dd, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 7.05 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.74 (t, 4H), 2.58 (t, 2H), 2.54 - 2.45 (m, 4H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 1.79 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 2H); 다음에 대한 MS (EI): C32H32F2N6O6, 실험치 635.1 (MH+).
1-N'-[2-클로로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]옥시페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (70): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.05 (t, 2H), 4.29 (t, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 4H), 2.58 (t, 2H), 2.55 - 2.42(m, 4H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H); 다음에 대한 MS (EI): C32H32ClFN6O6, 실험치 651.1 (MH+).
1-N-(4-플루오로페닐)-1-N'-[4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]옥시-2-메틸페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (71): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.50 (dd, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.05 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.74 (t, 4H), 2.58 (t, 2H), 2.55 - 2.42 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 1.76 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.67 (m, 2H); 다음에 대한 MS (EI): C33H35FN6O6, 실험치 631.2 (MH+).
1-N'-[2,5-디플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]옥시페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (72): 다음에 대한 MS (EI): C32H31F3N6O6, 실험치 653 (MH+).
1-N'-[2,3-디플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]옥시페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (73): 다음에 대한 MS (EI): C32H31F3N6O6, 실험치 653 (MH+).
1-N-(4-플루오로페닐)-1-N'-[3-메톡시-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]옥시페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (74): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.48 (dd, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 3H), 4.28 (t, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (t, 4H), 2.57 (t, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 4H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.62 (m, 2H); 다음에 대한 MS (EI): C33H35FN6O7, 실험치 647.2 (MH+).
1-N'-[3-시이노-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]옥시페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (75): 다음에 대한 MS (EI): C33H32FN7O6, 실험치 642.2 (MH+).
1-N'-[3,5-디플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]옥시페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (76): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.67-7.58 (m, 4H), 7.16 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.58 (t, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.38 (s, 4H), 1.98 (quin, 2H), 1.46 (d, 4H); 다음에 대한 MS (EI): C32H31F3N6O6, 실험치 653.1 (MH+).
실시예 14: 1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]옥시페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (78)
Figure pct00246
4-클로로-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)피리도[3,2-d]피리미딘 (77): 제 1 단계에서 사용된할 4-(3-클로로프로필)모르폴린을 1-브로모-2-메톡시에탄 또는 1-클로로-2-메톡시에탄으로 대체하여, 실시예 12에서 화합물 64를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 단계 순서에 따라서 화합물 77을 제조할 수 있다.
1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]옥시페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (78): 화합물 78을 실시예 2의 단계 3에서 화합물 6로부터 화합물 7의 제조와 유사한 방식으로 화합물 77로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C28H26FN5O6, 실험치 548 (MH+).
실시예 1 또는 실시예 5에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 합성된 적절히 치환된 N-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드를 사용하여, 실시예 14에서 화합물 78와 유사한 방법으로 화합물 77로부터 다음 화합물을 제조했다.
1-N'-[3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]옥시페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (79): 다음에 대한 MS: C28H25F2N5O6, 실험치 566 (MH+).
1-N'-[3-클로로-4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]옥시페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (80): 다음에 대한 MS: C28H25ClFN5O6, 실험치 582 (MH+).
1-N'-[2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]옥시페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (81): 다음에 대한 MS: C28H25F2N5O6, 실험치 566 (MH+).
1-N'-[2,3-디플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]옥시페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (82): 다음에 대한 MS: C28H24F3N5O6, 실험치 584 (MH+).
1-N'-[2,5-디플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]옥시페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (83): 다음에 대한 MS: C28H24F3N5O6, 실험치 584 (MH+).
실시예 15: 1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-(4-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (85)
Figure pct00247
N-(4-플루오로페닐)-N-(4-(피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (228): 화합물 85을 실시예 2의 단계 3에서 화합물 6로부터 화합물 7의 제조와 유사한 방식으로 화합물 84로부터 제조했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.19 (br s, 1H), 10.08 (br s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.86 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.74 (d, 2 H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.32 (d, 2 H), 7.15 (d, 2 H), 1.48 (s, 4H); 다음에 대한 MS: C24H18FN5O3, 실험치 444.0 (MH+).
실시예 16: 1-N-[4-(6-클로로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (88)
Figure pct00248
4,6-디클로로피리도[3,4-d]피리미딘 (87): 화합물 87을 실시예 3의 단계 3에서 화합물 10로부터 화합물 11의 제조와 유사한 방식으로 화합물 86로부터 제조했다.
1-N-[4-(6-클로로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (88): 화합물 88을 실시예 2의 단계 3에서 화합물 6로부터 화합물 7의 제조와 유사한 방식으로 화합물 87로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C24H17ClFN5O3, 실험치 478 (MH+).
실시예 17: 1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-(6-메톡시피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (91)
Figure pct00249
6-메톡시피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (89): 화합물 89을 실시예 4의 단계 1에서 화합물 10로부터 화합물 14의 제조와 유사한 방식으로 화합물 86로부터 제조했다.
4-클로로-6-메톡시피리도[3,4-d]피리미딘 (90): 화합물 90을 실시예 3의 단계 3에서 화합물 10로부터 화합물 11의 제조와 유사한 방식으로 화합물 89로부터 제조했다.
1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-(6-메톡시피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (91): 화합물 91을 실시예 2의 단계 3에서 화합물 6로부터 화합물 7의 제조와 유사한 방식으로 화합물 90로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C25H20FN5O4, 실험치 474 (MH+).
실시예 18: 1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-(4-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (95)
Figure pct00250
피리도[4,3-d]피리미딘-4-올 (93): 화합물 93을 실시예 2의 단계 1에서 화합물 4로부터 화합물 5의 제조와 유사한 방식으로 화합물 92로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C7H5N3O, 실험치 148 (MH+).
4-클로로피리도[4,3-d]피리미딘 (94): 화합물 94을 실시예 3의 단계 3에서 화합물 10로부터 화합물 11의 제조와 유사한 방식으로 화합물 93로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C7H4ClN3, 실험치 166 (MH+).
1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-(4-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시페닐)-시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (95): 화합물 95을 실시예 2의 단계 3에서 화합물 6로부터 화합물 7의 제조와 유사한 방식으로 화합물 94로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C24H18FN5O3, 실험치 444 (MH+).
실시예 19: 1-N-[4-(7-클로로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (101)
Figure pct00251
4,6-디클로로니코틴아미드 (97): 5 oC까지 냉각한 DCM (40 mL) 내 화합물 96 (2.0 g, 10.4 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (3 mL, 33.8 mmol) 이후 DMF (0.3 mL)을 부가했다. 반응을 0-5 oC에서 2 시간 동안 교반하고 이후 1.5 시간에 걸쳐 실온까지 데웠다. 휘발물을 진공에서 제거하고, 미정제 잔사를 THF (40 mL) 내에 현탁하고 이후 0-5 ℃까지 냉각했다. 이 교반 현탁액에 농축 NH4OH (15 mL, 28%)을 한방울씩 부가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 미정제 잔사를 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 수상을 추가로 EtOAc로 추출했다 (2 회). 조합시킨 EtOAc 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 97을 백색 고체로서 얻었다 (1.8 g, 91% 수율).
4-아미노-6-클로로니코틴아미드 (98): 1,4-디옥산 (3.5 mL) 내 화합물 97 (191 mg, 1.0 mmol) 및 NH3 (MeOH 내 7M, 0.15 mL, 1.05 mmol)의 혼합물을 130 oC에서 마이크로파 조사 하에서 1 시간 동안 가열했다. 부가 NH3 (7M MeOH 내, 0.55 mL, 3.85 mmol)을 부가하고 마이크로파 조사를 130 oC에서 부가적 1 시간 동안 계속했다. 하나 이상의 분취량의 NH3 (MeOH 내 7M, 0.50 mL, 3.75 mmol)을 부가하고, 마이크로파 조사를 140 oC에서 2 시간 동안 계속했다. 생성된 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔사를 DCM 내에 현탁했다. 생성된 고체를 여과하고, DCM로 세척하고, 건조시켜 화합물 98을 얻었다(158 mg, 92% 수율). 다음에 대한 MS: C6H6ClN3O, 실험치 172 (MH+).
7-클로로피리도[4,3-d]피리미딘-4-올 (99): 화합물 99을 실시예 3의 단계 2에서 화합물 9로부터 화합물 10의 제조와 유사한 방식으로 화합물 98로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C7H4ClN3O, 실험치 182 (MH+).
4,7-디클로로피리도[4,3-d]피리미딘 (100): 화합물 100을 실시예 3의 단계 3에서 화합물 10로부터 화합물 11의 제조와 유사한 방식으로 화합물 99로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C7H3Cl2N3, 실험치 200 (MH+).
1-N-[4-(7-클로로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (101): 화합물 101을 실시예 2의 단계 3에서 화합물 6로부터 화합물 7의 제조와 유사한 방식으로 화합물 100로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C24H17ClFN5O3, 실험치 478 (MH+).
실시예 20: 1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-(7-메톡시피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)옥시페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (104)
Figure pct00252
7-메톡시피리도[4,3-d]피리미딘-4-올 (102): 화합물 102을 실시예 4의 단계 1에서 화합물 10로부터 화합물 14의 제조와 유사한 방식으로 화합물 99로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C8H7N3O2, 실험치 178 (MH+).
4-클로로-7-메톡시피리도[4,3-d]피리미딘 (103): 화합물 103을 실시예 3의 단계 3에서 화합물 10로부터 화합물 11의 제조와 유사한 방식으로 화합물 102로부터 제조했다.
1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-(7-메톡시피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)옥시페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (104): 화합물 104을 실시예 2의 단계 3에서 화합물 6로부터 화합물 7의 제조와 유사한 방식으로 화합물 103로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C25H20FN5O4, 실험치 474 (MH+).
실시예 21: 1-N-[4-(6-시이노퀴나졸린-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (106)
Figure pct00253
1-N-[4-(6-시이노퀴나졸린-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (106): 화합물 106을 실시예 2의 단계 3에서 화합물 6로부터 화합물 7의 제조와 유사한 방식으로 화합물 105로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C26H18FN5O3, 실험치 468 (MH+).
실시예 22: 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-카보닐 클로라이드 (112)
Figure pct00254
메틸 4-아미노-5-아이오도-2-메톡시벤조에이트 (108): 0-5 oC에서, N-아이오도숙신이미드 (2.30 g, 10.2 mmol)을 ACOH (25 mL) 및 DCM (12 mL) 내화합물 107 (1.81 g, 10 mmol)의 현탁액에 부가했다. 혼합물을 5 oC에서 10 min 동안 교반하고, 이후 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켰고, 생성된 잔사를 pH 8을 달성할 때까지 aq 포화 NaHCO3로 처리했다. 생성된 현탁액을 여과하고 생성된 고체를 물 이후 i-PrOH 및 헥산으로 세척하고 건조시켜 화합물 108 (2.72 g, 88% 수율)을 얻었고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. 다음에 대한 MS: C9H10INO3, 실험치 308 (MH+).
메틸 4-아미노-5-시이노-2-메톡시벤조에이트 (109): 아르곤 하에서 DMF (25 mL) 내 화합물 108 (2.5 g, 8.1 mmol) 및 디시이노아연 (1.5 g, 12.8 mmol)의 용액에, Pd(PPh3)4 (1.0 g, 0.87 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반했다. 물을 부가하고 생성된 현탁액을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고 이후 EtOAc 내에 재현탁했다. EtOAc 현탁액을 15 min 동안 교반하고, 이후 여과하고 건조시켜 화합물 109을 회백색 분말로서 얻었다 (1.5 g, 90% 수율). 다음에 대한 MS: C10H10N2O3, 실험치 207 (MH+).
메틸 4-하이드록시-7-메톡시퀴나졸린-6-카복실레이트 (110): 포름산 (22 mL, >95%) 내 화합물 109 (1.5 g, 이전 단계로부터의 미정제)을 100 - 110℃에서 1 일 동안 교반하고 여과하여 백색 고체를 제거했다. 여과액을 에테르 (100 mL)로 희석하고, 생성된 현탁액을 여과하여 화합물 110을 얻었다 (1.01 g, 88% 수율). 다음에 대한 MS: C11H10N2O4, 실험치 235 (MH+).
4-하이드록시-7-메톡시퀴나졸린-6-카복실산 (111): 물 (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 내 화합물 110 (508 mg, 2.17 mmol) 및 NaOH (1.0 g, 25 mmol)의 혼합물을실온에서 1 시간 동안 교반하고, 농축시켰고, pH를 concd HCl로 3로 조정했다. 생성된 현탁액을 여과하고 생성된 고체를 물로 세척하고 건조시켜 화합물 111을 얻었다 (390 mg, 82% 수율). 다음에 대한 MS: C10H8N2O4, 실험치 221 (MH+).
4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-카보닐 클로라이드 (112): 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 내 화합물 111 (110 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (0.6 mL, 7 mmol) 이후 촉매적 양의 DMF을 부가했다. 반응을 80 oC에서 3 시간 동안 밀봉 튜브 내에서 교반하고 농축시켜 미정제 화합물 112을 얻었고 이를 바로 이후의 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
실시예 23: 1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[7-메톡시-6-(옥세탄-3-일카바모일)퀴나졸린-4-일]옥시페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (115)
Figure pct00255
4-클로로-7-메톡시-N-(옥세탄-3-일)퀴나졸린-6-카복스아미드 (114): 미정제 화합물 112을 DCM (5 mL) 내에 용해시키고 용액을 5 oC까지 냉각했다. 이 용액에 TEA (0.2 mL, 1.44 mmol) 이후 화합물 113 (40 mg, 0.55 mmol)을 한방울씩 부가했다. 생성된 혼합물을 5 oC에서 30 min 동안 교반하고 이후 농축시켜 미정제 화합물 114을 얻었고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. 다음에 대한 MS: C13H12ClN3O3, 실험치 294 (MH+).
1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[7-메톡시-6-(옥세탄-3-일카바모일)퀴나졸린-4-일]옥시페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (115): 화합물 115을 실시예 2의 단계 3에서 화합물 6로부터 화합물 7의 제조와 유사한 방식으로 화합물 114로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C30H26FN5O6, 실험치 572 (MH+).
초기에 화합물 112을 적절한 아민과 반응시키고 이후 그 생성물을 실시예 2의 단계 3에서 화합물 6을 화합물 3에 커플링시키는 방법과 유사한 방법을 사용하여 화합물 3에 커플링시켜, 다음 화합물을 실시예 23에서 화합물 115에 대한 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다:
1-N-[4-[6-(시클로프로필카바모일)-7-메톡시퀴나졸린-4-일]옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (116): 시클로프로필아민을 화합물 113 대신 사용했다. 다음에 대한 MS: C30H26FN5O5, 실험치 556 (MH+).
1-N-[4-(6-카바모일-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (117): 암모니아을 화합물 113 대신 사용했다. 다음에 대한 MS: C27H22FN5O5, 실험치 516 (MH+).
1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[7-메톡시-6-(2-피롤리딘-1-일에틸카바모일)퀴나졸린-4-일]옥시페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (118): 2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-아민을 화합물 113 대신 사용했다. 다음에 대한 MS: C33H33FN6O5, 실험치 613 (MH+).
tert- 부틸 (2R)-2-[[[4-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)카바모일]시클로프로판카보닐]-아미노]페녹시]-7-메톡시퀴나졸린-6-카보닐]아미노]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (119): t-부틸 (R)-2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트을 화합물 113 대신 사용했다. 다음에 대한 MS: C37H39FN6O7, 실험치 699 (MH+).
tert- 부틸 (2S)-2-[[[4-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)카바모일]시클로프로판카보닐]-아미노]페녹시]-7-메톡시퀴나졸린-6-카보닐]아미노]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (120): t-부틸 (S)-2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트을 화합물 113 대신 사용했다. 다음에 대한 MS: C37H39FN6O7, 실험치 699 (MH+).
실시예 24: 1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[7-메톡시-6-[[(2R)-피롤리딘-2-일]메틸카바모일]퀴나졸린-4-일]옥시페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (121)
Figure pct00256
1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[7-메톡시-6-[[(2R)-피롤리딘-2-일]메틸카바모일]퀴나졸린-4-일]옥시페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (121): 실온 또는 야간 고온에서 DCM 내 TFA를 사용하여 N-Boc 탈보호를 위한 표준 절차를 사용하여 화합물 121을 화합물 119로부터 합성했다. 다음에 대한 MS: C32H31FN6O5, 실험치 599 (MH+).
실시예 24에서 화합물 119을 화합물 121로 전환시키기 위해 사용된 방법과 유사한 방식으로 다음 화합물을 화합물 120로부터 제조했다:
1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[7-메톡시-6-[[(2S)-피롤리딘-2-일]메틸카바모일]퀴나졸린-4-일]옥시페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (122): 다음에 대한 MS: C32H31FN6O5, 실험치 599 (MH+).
실시예 25: 1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[6-(1-메틸피라졸-4-일)퀴나졸린-4-일]옥시페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (126)
Figure pct00257
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-4-올 (125): 마이크로파 내에서 반응 튜브을 상업적으로 이용가능한 화합물 123 (225 mg, 1.0 mmol), 화합물 124 (270 mg, 1.3 mmol), K3PO4 (636 mg, 3.0 mmol), Pd(PPh3)4 (115 mg, 0.1 mmol), 1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (3 mL)과 혼합했다. 반응 혼합물을 20 분 동안 150 oC에서 조사했다. 냉각 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 상을 분리하고, 수상을 EtOAc 내 15% MeOH로 추출했다. 용매제거로 미정제 화합물 125 (미정제 수율 225 mg)을 얻었고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[6-(1-메틸피라졸-4-일)퀴나졸린-4-일]옥시페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (126): PhMe (3 mL) 내 미정제 화합물 125 (225 mg, 1.0 mmol) 및 DIEA (650 mg, 5 mmol)의 혼합물에 POCl3 (766 mg, 5.0 mmol)을 부가했다. 혼합물을105 oC에서 2 시간 동안 교반하고, 이후 실온까지 냉각했다. 생성된 혼합물을 농축시켰고, 냉 포화 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc로 추출했다. 추출물을 진공에서 농축시켰다. DMA (1.5 mL) 내 생성된 잔사 (100 mg, 0.41 mmol), 화합물 3 (128 mg, 0.41 mmol) 및 Cs2CO3 (267 mg, 0.82 mmol)의 혼합물을 60 oC에서 10 시간 동안 교반하고 이후 실온까지 냉각했다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 상을 농축시켰고, 생성된 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 및 prep HPLC에 의해 정제하여 화합물 126 (80 mg, 3 단계로 0.15% 전체 수율)을 얻었다. 다음에 대한 MS (EI): C29H23FN6O3, 실험치: 523 (MH+).
실시예 26: 1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[7-(1-메틸피라졸-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]옥시페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (129)
Figure pct00258
N-(4-((7-브로모피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (128): 화합물 128을 실시예 2의 단계 3에서 화합물 6로부터 화합물 7의 제조와 유사한 방식으로 화합물 127로부터 제조했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.17 (br s, 1H), 10.07 (br s, 1H), 9.19 (d, 1H), 8.82-8.77 (m, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 1.47 (s, 4H); 다음에 대한 MS: C24H17BrFN5O3, 실험치 524.2 (MH+).
1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[7-(1-메틸피라졸-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]옥시페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (129): DMF (1 mL) 내 화합물 128 (115 mg, 220.17 umol, 1 eq), 화합물 124 (69 mg, 331.63 umol, 1.51 eq), K3PO4 (127 mg, 598.31 umol, 2.72 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 13.67 umol, 6.21e-2 eq)의 혼합물을 탈기하고 질소 가스로 3 회 퍼징하고, 이후 혼합물을 완료시까지 105 ℃에서 16 시간 동안 질소 대기 하에서 교반했다. 혼합물을 실온까지 냉각하고 콤비-플래시 (실리카 플래시 칼럼, 50~100% 에틸 아세테이트/ 석유 에테르 구배의 용리액)에 의해 정제하여 화합물 129을 회백색 고체로서 얻었다 (64.0 mg, 55.5% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.93 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.04 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 1.67 (s, 4H); 다음에 대한 MS: C28H22FN7O3, 실험치 524.2 (MH+).
실시예 27: 1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[7-(1-메틸피라졸-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4-일]옥시페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (130)
Figure pct00259
1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[7-(1-메틸피라졸-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4-일]옥시페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (130): 화합물 130을 실시예 26의 단계 2에서 화합물 128로부터 화합물 129의 제조와 유사한 방식으로 화합물 101로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C28H22FN7O3, 실험치 524.1 (MH+).
실시예 28: 6,7-디메톡시-1,5-나프티리딘-4-올 (136)
Figure pct00260
2,3-디메톡시-5-니트로피리딘 (132): 신선하게 자른 소듐 (0.6 g, 26 mmol)을 조금씩 MeOH (50 mL)에 부가하고 혼합물을 실온에서 소듐이 용해될때까지 교반했다. 화합물 131 (3.0 g, 15.9 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 물 (100 mL)을 부가하고, 혼합물을 여과했다. 고체를 물로 세척하고 건조시켜 화합물 132을 얻었다 (2.78 g, 95% 수율). 다음에 대한 MS: C7H8N2O4, 실험치 185 (MH+).
2,3-디메톡시-5-니트로피리딘 (133): 아르곤 하에서 EtOAc (40 mL) 내 화합물 132 (2.78 g, 15.1 mmol)의 용액에 10% Pd/C (53% 물, 880 mg)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 1 기압의 H2 하에서 교반하고 이후 Celite®를 통해 여과했다. 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제 화합물 133을 갈색 고체로서 제공했다 (2.31 g, 100% 수율). 다음에 대한 MS: C7H10N2O2, 실험치 155 (MH+).
5-(((5,6-디메톡시피리딘-3-일)이미노)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (135): 트리에틸 오르토포르메이트 (12 mL) 및 화합물 134 (1.44 g, 10.0 mmol)의 용액을 106 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하고, 이후 동일 온도를 유지하면서 화합물 133 (1.54 g, 10.0 mmol)을 부가했다. 침전물이 몇 분 이내 나타났다. 비균질 혼합물을 105 ℃에서 부가적 10 min 동안 가열하고, 실온까지 냉각하고 여과했다. 고체를 헥산으로 세척하고 건조시켜 미정제 화합물 135을 얻었다 (3.6 g). 다음에 대한 MS: C14H16N2O6, 실험치 309 (MH+).
6,7-디메톡시-1,5-나프티리딘-4-올 (136): 디페닐 에테르 (12 mL) 내 화합물 135 (1.55 g, 5.03 mmol)의 용액을 250 ℃에서 30 min 동안 가열하고, 이후 실온까지 냉각했다. 디에틸 에테르을 부가하고, 혼합물을 여과하여 미정제 화합물 136을 갈색 고체로서 얻었다 (0.92 g, 89% 수율). 다음에 대한 MS: C10H10N2O3, 실험치 207 (MH+).
실시예 29: 1-N-[4-[(6,7-디메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)옥시]페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (139)
Figure pct00261
2,3-디메톡시-8-(4-니트로페녹시)-1,5-나프티리딘 (137): 아세토니트릴 (2 mL) 내 화합물 136 (61 mg, 0.30 mmol), 1-플루오로-4-니트로벤젠 (63 mg, 0.45 mmol), 및 Cs2CO3 (198 mg, 0.60 mmol)의 혼합물을 60 oC에서 반응이 완료될 때까지 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (8 mL)로 희석하고 여과했다. 여과액을 실리카겔 칼럼에 의해 정제하고 헥산 내 0-100%의 EtOAc로 용리시켜 화합물 137을 얻었다 (36 mg, 37% 수율). 다음에 대한 MS: C16H13N3O5, 실험치 328 (MH+).
4-((6,7-디메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)옥시)아닐린 (138): 화합물 137 (36 mg, 0.11 mmol)을 Fe (56 mg, 1.0 mmol), NH4Cl (108 mg, 2.0 mmol), 물 (1 mL), 및 EtOH (3 mL)와 혼합했다. 혼합물을 85 ℃에서 60 min 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, Celite를 통해 여과했다. 여과액을 농축시켰고, 생성된 잔사를 포화 aq NaHCO3 (2 mL) 및 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 수상을 추가로 EtOAc로 추출했다 (2x). 조합시킨 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 화합물 138을 얻었다 (30 mg, 91% 수율). 다음에 대한 MS: C16H15N3O3, 실험치 298 (MH+).
1-N-[4-[(6,7-디메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)옥시]페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (139): DMF (1 mL) 내 화합물 138 (30 mg, 0.1 mmol), 화합물 1 (36 mg, 0.15 mmol), 및 DIEA (60 mg, 0.46 mmol)의 혼합물에 HATU (114 mg, 0.30 mmol)을 부가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 포화 aq NaHCO3을 부가하여 생성물을 침전시키고, 이를 이후 여과하고, 물로 세척하고, HPLC 정제로 처리하여 화합물 139를 얻었다 (12 mg, 24% 수율). 다음에 대한 MS: C27H23FN4O5, 실험치 503 (MH+).
화합물 136을 적절히 치환된 1-플루오로-4-니트로벤젠과 초기에 반응시킴에 의해 실시예 29에서 화합물 139의 합성에서 사용된 것과 유사한 3 단계 공정를 사용하여 다음 화합물을 제조했다. 제 1 단계에 대해서는 더 낮은 온도 (40 oC)을 사용했다:
1-N'-[4-[(6,7-디메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)옥시]-3-플루오로페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (140): 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠을 단계 1에서 1-플루오로-4-니트로벤젠 대신 사용했다. 다음에 대한 MS (EI): C27H22F2N4O5, 실험치 521 (MH+).
1-N'-[3-클로로-4-[(6,7-디메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)옥시]페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (141): 2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠을 단계 1에서 1-플루오로-4-니트로벤젠 대신 사용했다. 다음에 대한 MS (EI): C27H22ClFN4O5, 실험치 537 (MH+).
1-N'-[4-[(6,7-디메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)옥시]-2,5-디플루오로페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (142): 1,2,5-트리플루오로-4-니트로벤젠을 단계 1에서 1-플루오로-4-니트로벤젠 대신 사용했다. 다음에 대한 MS (EI): C27H21F3N4O5, 실험치 539 (MH+).
실시예 30: 1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-1,5-나프티리딘-4-일]옥시]페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (149)
Figure pct00262
2,3-디메톡시-8-(4-니트로페녹시)-1,5-나프티리딘 (144): DMF 내 화합물 143 (2.10 g, 10.0 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄 (1.50 g, 10.8 mmol), 및 Cs2CO3, (6.6 g, 20.2 mmol)의 혼합물을 80 oC에서 2 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하고, 조합시킨 추출물을 aq 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 중간체 생성물을 회백색 고체로서 얻었다 (2.68 g, 다음에 대한 MS: C8H9BrClNO2, 실험치 268 (MH+)). 이 중간체 생성물 (2.68 g, 10.0 mmol)을 MeOH (40 mL) 내 NaOMe (3.0 g, 55.5 mmol)와 혼합하고 70 oC에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하고, 생성된 잔사를 물 및 EtOAc 사이에서 분배시켰다. EtOAc 상을 aq 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 화합물 144을 남은 용매 (3.0 g)를 함유하는 오일로서 얻었다. 다음에 대한 MS: C9H12BrNO3, 실험치 262/264 (MH+).
6-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-아민 (145): 화합물 144 (3.0 g, 미정제)을 톨루엔 (60 mL) 내 디페닐메탄이민 (3.6 g, 20 mmol), Pd(OAc)2 (360 mg, 1.61 mmol), BINAP (1.3 g, 2.08 mmol) 및 NaOtBu (1.6 g, 16.7 mmol)와 혼합했다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 탈기하고 85 oC에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 분리하고 건조시까지 증발시켰다. 잔사에 THF (40 mL) 및 HCl (aq, 2M, 40 mL)를 부가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물의 pH을 NaHCO3로 pH10로 조정하고 EtOAc로 추출했다. 추출물을 농축시켰고, 생성된 잔사를 헥산 내 0-90% EtOAc로 용리시킨 실리카겔 상 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 145를 갈색 오일로서 얻었다 (1.4 g, 화합물 143로부터 71% 수율). 다음에 대한 MS: C9H14N2O3, 실험치 199 (MH+).
6,7-디메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)옥시)아닐린 (147): 화합물 147을 실시예 28의 단계 3 및 4에서 화합물 133 및 화합물 134로부터 화합물 136의 제조와 유사한 방식으로 화합물 145 및 화합물 146로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C12H14N2O4, 실험치 251 (MH+).
6,7-디메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)옥시)아닐린 (148): 화합물 148을 실시예 29의 단계 1 및 2에서 화합물 136로부터 화합물 138의 제조와 유사한 방식으로 화합물 147로부터 제조했다.
1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-1,5-나프티리딘-4-일]옥시]페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (149): 화합물 149을 실시예 29의 단계 3에서 화합물 138로부터 화합물 139의 제조와 유사한 방식으로 화합물 148로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C29H27FN4O6, 실험치 547 (MH+).
실시예 30에서 화합물 149의 합성에서 사용된 것과 유사한 다-단계 공정를 사용하여 다음 화합물을 제조했다. 화합물 150 - 152에 대해, 화합물 147을 적절히 치환된 1-플루오로-4-니트로벤젠과 반응시켰다. 화합물 153에 대해, 4-(2-브로모에틸)모르폴린은 제 1 단계에서 1-브로모-2-메톡시에탄를 대체시켰다:
1-N'-[3-플루오로-4-[[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-1,5-나프티리딘-4-일]옥시]페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (150): 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠을 1-플루오로-4-니트로벤젠 대신 사용했다. 다음에 대한 MS (EI): C29H26F2N4O6, 실험치 565 (MH+).
1-N'-[3-클로로-4-[[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-1,5-나프티리딘-4-일]옥시]페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (151): 2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠을 대신 사용했다 1-플루오로-4-니트로벤젠. 다음에 대한 MS (EI): C29H26ClFN4O6, 실험치 581 (MH+).
1-N'-[2,5-디플루오로-4-[[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-1,5-나프티리딘-4-일]옥시]페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (152): 1,2,5-트리플루오로-4-니트로벤젠을 1-플루오로-4-니트로벤젠 대신 사용했다. 다음에 대한 MS (EI): C29H25F3N4O6, 실험치 583 (MH+).
1-N'-[2,5-디플루오로-4-[[6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,5-나프티리딘-4-일]옥시]페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (153): 1,2,5-트리플루오로-4-니트로벤젠을 1-플루오로-4-니트로벤젠 대신 사용했다. 다음에 대한 MS (EI): C32H30F3N5O6, 실험치 638 (MH+).
실시예 31: 1-N-[4-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b][1,5]나프티리딘-6-일옥시)페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (157)
Figure pct00263
2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b][1,5]나프티리딘-6-올 (155): 화합물 155을 실시예 28의 단계 3및 4에서 화합물 133 및 화합물 134로부터 화합물 136의 제조와 유사한 방식으로 화합물 154 및 화합물 146로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C10H8N2O3, 실험치 205 (MH+).
4-((2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b][1,5]나프티리딘-6-일)옥시)아닐린 (156): 화합물 156을 실시예 29의 단계 1및 2에서 화합물 136로부터 화합물 138의 제조와 유사한 방식으로 화합물 155로부터 제조했다.
1-N-[4-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b][1,5]나프티리딘-6-일옥시)페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (157): 화합물 157을 실시예 29의 단계 3에서 화합물 138로부터 화합물 139의 제조와 유사한 방식으로 화합물 156로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C27H21FN4O5, 실험치 501 (MH+).
화합물 155을 적절히 치환된 1-플루오로-4-니트로벤젠과 초기에 반응시킴에 의해 실시예 29에서 화합물 136로부터 화합물 139의 합성에서 사용된 것과 유사한 3 단계 공정를 사용하여 다음 화합물을 화합물 155로부터 제조했다.
1-N'-[4-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b][1,5]나프티리딘-6-일옥시)-3-플루오로페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (158): 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠을 1-플루오로-4-니트로벤젠 대신 사용했다. 다음에 대한 MS (EI): C27H20F2N4O5, 실험치 519 (MH+).
1-N'-[3-클로로-4-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b][1,5]나프티리딘-6-일옥시)페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (159): 2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠을 1-플루오로-4-니트로벤젠 대신 사용했다. 다음에 대한 MS (EI): C27H20ClFN4O5, 실험치 535 (MH+).
실시예 32: 1-N-[4-[(6-시이노-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)옥시]페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (164)
Figure pct00264
5-(((2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)메틸렌)아미노)-3-메톡시피콜리노니트릴 (161): 화합물 161을 실시예 28의 단계 3에서 화합물 133 및 화합물 134로부터 화합물 135의 제조와 유사한 방식으로 화합물 160 및 화합물 134로부터 제조했다. 다음에 대한 MS (EI): C14H13N3O5, 실험치 304 (MH+).
8-하이드록시-3-메톡시-1,5-나프티리딘-2-카보니트릴 (162): 화합물 162을 실시예 28의 단계 4에서 화합물 135로부터 화합물 136의 제조와 유사한 방식으로 화합물 161로부터 제조했다. 다음에 대한 MS (EI): C10H7N3O2, 실험치 202 (MH+).
8-클로로-3-메톡시-1,5-나프티리딘-2-카보니트릴 (163): 화합물 163을 실시예 9의 단계 2에서 화합물 37로부터 화합물 38의 제조와 유사한 방식으로 화합물 162로부터 제조했다.
1-N-[4-[(6-시이노-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)옥시]페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (164): 실시예 2의 단계 3에서 화합물 6로부터 화합물 7을 제조하기 위해 사용된 방법의 변형을 사용하여 화합물 164을 화합물 163 및 화합물 3로부터 제조했다. DMA 내 Cs2CO2을 DMF 내 K2CO3 대신 사용했다. 다음에 대한 MS (EI): C27H20FN5O4, 실험치 498 (MH+).
실시예 1 또는 실시예 5에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 합성된 적절히 대체된 N-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드를 사용하여, 실시예 8에서 화합물 27로부터 화합물 28을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 163로부터 다음 화합물을 제조했다.
1-N'-[4-[(6-시이노-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)옥시]-3-플루오로페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (165): 다음에 대한 MS (EI): C27H19F2N5O4, 실험치 516 (MH+).
1-N'-[3-클로로-4-[(6-시이노-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)옥시]페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (166): 다음에 대한 MS (EI): C27H19ClFN5O4, 실험치 532 (MH+).
실시예 33: 1-N-[4-[(6-카바모일-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)옥시]페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (167)
Figure pct00265
1-N-[4-[(6-카바모일-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)옥시]페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (167): 화합물 164 (17 mg, 0.034 mmol) 및 NaOH (aq, 50%, 0.2 mL)의 혼합물에 H2O2 (aq 30%, 1.0 mL)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 5 min 동안 교반하고, 포화 NaHCO3로 켄칭하고, EtOAc로 추출했다. EtOAc 추출물을 진공에서 농축시키고 생성된 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(DCM 내 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 화합물 167을 얻었다 (3 mg, 17% 수율). 다음에 대한 MS (EI): C27H22FN5O5, 실험치 516 (MH+).
다음 화합물을 실시예 33에서 화합물 167을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다:
1-N'-[4-[(6-카바모일-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)옥시]-3-플루오로페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (168): 화합물 164 대신 화합물 165를 사용. 다음에 대한 MS (EI): C27H21F2N5O5, 실험치 534 (MH+).
1-N'-[4-[(6-카바모일-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)옥시]-3-클로로페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (169): 화합물 164 대신 화합물 166를 사용. 다음에 대한 MS (EI): C27H21ClFN5O5, 실험치 550 (MH+).
실시예 34: 1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[[7-메톡시-6-(메틸카바모일)-1,5-나프티리딘-4-일]옥시]페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (172)
Figure pct00266
8-하이드록시-3-메톡시-1,5-나프티리딘-2-카복실산 (170). 농축 HCl (36%) (2 mL) 내 화합물 162 (100 mg, 0.5 mmol)을 85 oC에서 밤새 교반했다. 생성된 반응 혼합물을 건조까지 농축시켜 미정제 화합물 170을 얻었고 이를 이후의 반응에서 추가 정제 없이 사용했다. 다음에 대한 MS (EI): C10H8N2O4, 실험치 221 (MH+).
8-클로로-3-메톡시-N-메틸-1,5-나프티리딘-2-카복스아미드 (171). 미정제 화합물 170에 DCE (3 mL) 및 (COCl)2 (0.3 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고 진공에서 농축시키고 생성된 잔사를 DCM (5 mL) 내에 용해시켰다. 0 oC에서 효과적 교반과 함께, TEA (0.8 mL)을, 이후 MeNH2.HCl (120 mg) 부가했고. 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하고 농축시켜 미정제 화합물 171를 얻었다. 다음에 대한 MS (EI): C11H10ClN3O2, 실험치 252 (MH+).
1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[[7-메톡시-6-(메틸카바모일)-1,5-나프티리딘-4-일]옥시]페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (172): 실시예 2의 단계 3에서 화합물 6로부터 화합물 7을 제조하기 위해 사용된 방법의 변형을 사용하여 화합물 172을 화합물 171 및 화합물 3로부터 제조했다. DMA 내 Cs2CO2을 DMF 내 K2CO3 대신 사용했다. 다음에 대한 MS (EI): C28H24FN5O5, 실험치 530 (MH+).
실시예 1 또는 실시예 5에서 사용한 것과 유사한 방법을 사용하여 합성된 적절히 치환된 N-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드를 사용하여 실시예 8에서 화합물 27로부터 화합물 28을 생성하기 위해 사용된 것과 유사한 방법으로 화합물 171로부터 다음 화합물을 제조했다:
1-N'-[3-플루오로-4-[[7-메톡시-6-(메틸카바모일)-1,5-나프티리딘-4-일]옥시]페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (173). 다음에 대한 MS (EI): C28H23F2N5O5, 실험치 548 (MH+).
화합물 172을 형성하기 위해 실시예 34에서와 유사한 반응 순서로 화합물 170로부터, 단계 2의 부분 2에서 MeNH2.HCl을 디메틸아민으로 대체하여 다음 화합물은 화합물 170로부터 제조될 수 있다:
1-N-[4-[[6-(디메틸카바모일)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일]옥시]페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (174). 다음에 대한 MS (EI): C29H26FN5O5, 실험치 544 (MH+).
실시예 35: 1-N'-[2,5-디플루오로-4-[(7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)옥시]페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (176)
Figure pct00267
1-N'-[2,5-디플루오로-4-[(7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)옥시]페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (176): 화합물 176을 실시예 2의 단계 3에서 화합물 6부터 화합물 7의 제조와 유사한 방식으로 화합물 175로부터 제조했다. 다음에 대한 MS: C26H19F3N4O4, 실험치 509 (MH+).
실시예 36: 1-N-[4-[(6-아미노-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)옥시]페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (181)
Figure pct00268
6-브로모-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-올 (178): 화합물 178을 실시예 28의 단계 3및 4에서 화합물 133 및 화합물 134로부터 화합물 136의 제조와 유사한 방식으로 화합물 177 및 화합물 146로부터 제조할 수 있다. 다음에 대한 MS: C9H7BrN2O2, 실험치 255/257 (MH+).
2-브로모-8-클로로-3-메톡시-1,5-나프티리딘 (179): 화합물 179을 실시예 9의 단계 2에서 화합물 37로부터 화합물 38의 제조와 유사한 방식으로 화합물 178로부터 제조했다.
N-(4-((6-브로모-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (180): 실시예 2의 단계 3에서 화합물 6로부터 화합물 7을 제조하기 위해 사용된 방법의 변형을 사용하여 화합물 180을 화합물 179 및 화합물 3로부터 제조했다. DMA 내 Cs2CO2을 DMF 내 K2CO3 대신 사용했다. 다음에 대한 MS (EI): C26H20BrFN4O4, 실험치 550 (MH+).
1-N-[4-[(6-아미노-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)옥시]페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (181): 1,4-디옥산 (1.5 mL) 내 화합물 180 (50 mg, 0.091 mmol), 디페닐메탄이민 (181 mg, 1 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0.02 mmol), BINAP (12 mg, 0.02 mmol), 및 Cs2CO3 (49 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 6 시간 동안 교반했다. 혼합물을 20 ℃로 냉각하고, EtOAc로 희석하고 여과했다. 여과액을 농축시키고 플래시 칼럼 크로마토그래피 및 prep HPLC에 의해 정제하여 화합물 181을 고체로서 얻었다 (0.8 mg, 1.8% 수율). 다음에 대한 MS (EI): C26H22FN5O4, 실험치 488 (MH+).
실시예 37: 1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[[7-메톡시-6-(1-메틸피라졸-4-일)-1,5-나프티리딘-4-일]옥시]페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (182)
Figure pct00269
1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[[7-메톡시-6-(1-메틸피라졸-4-일)-1,5-나프티리딘-4-일]옥시]페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (182): 마이크로파 반응 튜브에 화합물 180 (50 mg, 0.09 mmol), 화합물 124 (31 mg, 0.15 mmol), Na2CO3 (32 mg, 0.3 mmol), Pd(Amphos)Cl2 (10 mg, 0.014 mmol), 1,4-디옥산 (3 mL), 및 물 (0.6 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 10 분 동안 150 oC에서 조사했다. 냉각 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, aq 포화 NaCl로 세척하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 화합물 182을 얻었다 (2 mg, 3.6%). 다음에 대한 MS (EI): C30H25FN6O4, 실험치 553 (MH+).
다음 화합물을 실시예 37에서 화합물 182와 유사한 방법으로 화합물 180로부터 제조했다.
1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[[7-메톡시-6-(1H-피라졸-4-일)-1,5-나프티리딘-4-일]옥시]페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (183): 다음에 대한 MS: C29H23FN6O4, 실험치 539 (MH+).
1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[[7-메톡시-6-(2-메틸피라졸-3-일)-1,5-나프티리딘-4-일]옥시]페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (184): 다음에 대한 MS: C30H25FN6O4, 실험치 553 (MH+).
실시예 38: 1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[[6-(1-메틸피라졸-4-일)-1,5-나프티리딘-4-일]옥시]페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (189)
Figure pct00270
6-브로모-1,5-나프티리딘-4-올 (186): 화합물 186을 실시예 28의 단계 3및 4에서 화합물 133 및 화합물 134로부터 화합물 136의 제조와 유사한 방식으로 화합물 185 및 화합물 146로부터 제조할 수 있다.
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,5-나프티리딘-4-올 (187): 마이크로파 반응 튜브에서 화합물 186 (225 mg, 1.0 mmol), 화합물 124 (270 mg, 1.3 mmol), K3PO4 (636 mg, 3.0 mmol), Pd(PPh3)4 (115 mg, 0.1 mmol), 1,4-디옥산 (7 mL), 및 물 (3 mL)을 혼합했다. 반응 혼합물을 20 분 동안 150 oC에서 조사했다. 냉각 후, 혼합물을 EtOAc로 희석했다. 상을 분리하고 수상을 EtOAc 내 15% MeOH로 추가로 추출했다. 용매를 조합시킨 유기 상으로부터 제거하고 미정제 화합물 187 (227 mg)을 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
8-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,5-나프티리딘 (188): 화합물 188을 실시예 3의 단계 3에서 화합물 10로부터 화합물 11의 제조와 유사한 방식으로 화합물 187로부터 제조했다. 미정제 생성물 (36 mg)을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[[6-(1-메틸피라졸-4-일)-1,5-나프티리딘-4-일]옥시]페닐]시클로프로판-1,1-디카복스아미드 (189): 실시예 2의 단계 3에서 화합물 6로부터 화합물 7을 제조하기 위해 사용된 방법의 변형을 사용하여 화합물 189 (2 mg, 화합물 186로부터 3 단계로 0.4% 전체 수율)을 화합물 188 및 화합물 3로부터 제조했다. DMA 내 Cs2CO2을 DMF 내 K2CO3 대신 사용했다. 다음에 대한 (EI): C29H23FN6O3, 실험치 523 (MH+).
생물학적 실시예
키나제 분석법
키나제 활성 및 화합물 억제를, Eurofins Pharma Discovery Services UK 제한의 KinaseProfilerTM 서비스를 사용하여 수행된 33P-포스포릴 전이 방사법 키나제 분석법을 사용하여 연구했다. 투여량-반응 실험을 96-웰 마이크로타이터 플레이트 내 9 화합물 농도를 사용하여 수행했다. 각각의 분석법에 대해, 모든 화합물을 100% DMSO 내 50x 최종 분석법 농도 (50 μM)로 제조했고, 이후 1/2-로그 시리즈로 희석하고, 최종 최고 농도를 1 μM로 희석했다. 상기 화합물의 이 작업 스톡을 반응에서의 제 1 성분으로서, 이후 아래 다음 분석법 프로토콜에서 상세히 설명된 남은 성분으로서 분석법 웰에 부가했다. 양성 대조구 웰 (100% 키나제 활성)은 대상인 화합물을 제외하고, 2% DMSO (용매 효과에 대한 대조구)를 포함하는 반응의 모든 성분을 함유한다. 블랭크 웰은 참조 억제제, 스타우로스포린과 함께, 반응의 모든 성분을 함유한다. 이 참조 화합물을 키나제 활성을 제거하기 위해 사용했고 0% 키나제 활성 기준선을 생성했다. IC50 값을 XLFit 버전 5.3 (ID Business Solutions) 상 s자형 투여량-반응 (가변 기울기) 커프 핏를 사용하여 비선형 회귀 분석에 의해 계산했다.
실시예 A: 인간 AXL 키나제 분석법
인간 Axl (Q764R를 갖는 잔기 H473-A894, 161nM)을 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 250 μM KKSRGDYMTMQIG, 10 mM 마그네슘 아세테이트, 및 10 μM [γ-33P-ATP]와 함께 배양했다. 반응을 Mg/ATP 믹스의 부가에 의해 개시했다. 배양 후 40 분 동안 실온에서, 반응을 0.5%의 농도까지 인산의 부가에 의해 중단시켰다. 반응 분취량의 10 μL을 이후 P30 필터매트에 스포팅하고 건조 및 신틸레이션 카운팅 이전에 4 분 동안 0.425% 인산 내에 4 회 및 메탄올 내에 1회 세척했다. Wallac 마이크로베타 신틸레이션 계수기 (Perkin Elmer)를 사용하여 통합 33P을 측정했다.
실시예 B: 인간 KDR 키나제 분석법
인간 KDR (잔기 K790-V1356, 55nM)을 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.33 mg/mL 미엘린 염기성 단백질, 10 mM 마그네슘 아세테이트, 및 10 μM [γ-33P-ATP]와 함께 배양했다. 반응을 Mg/ATP 믹스의 부가에 의해 개시했다. 배양 후 40 분 동안 실온에서, 반응을 0.5%의 농도까지 인산의 부가에 의해 중단시켰다. 반응 분취량의 10 μL을 이후 P30 필터매트에 스포팅하고 건조 및 신틸레이션 카운팅 이전에 4 분 동안 0.425% 인산 내에 4 회 및 메탄올 내에 1회 세척했다. Wallac 마이크로베타 신틸레이션 계수기 (Perkin Elmer)를 사용하여 통합 33P을 측정했다.
실시예 C: 인간 Mer 키나제 분석법
인간 Mer (H628Q 및 R794A를 갖는 잔기 R557-E882, 0.7nM)을 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 30 mM NaCl, 250 μM GGMEDIYFEFMGGKKK, 10 mM 마그네슘 아세테이트 및 10 μM [γ-33P-ATP]와 함께 배양했다. 반응을 Mg/ATP 믹스의 부가에 의해 개시했다. 배양 후 40 분 동안 실온에서, 반응을 0.5%의 농도까지 인산의 부가에 의해 중단시켰다. 반응 분취량의 10 μL을 이후 P30 필터매트에 스포팅하고 건조 및 신틸레이션 카운팅 이전에 4 분 동안 0.425% 인산 내에 4 회 및 메탄올 내에 1회 세척했다. Wallac 마이크로베타 신틸레이션 계수기 (Perkin Elmer)를 사용하여 통합 33P을 측정했다.
실시예 D: 인간 Met 키나제 분석법
인간 Met (R974-S1390 A1209G 및 V1290L를 갖는 잔기, 3.4nM)을 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 250 μM KKKGQEEEYVFIE, 1 mM 소듐 오르토바나데이트, 5 mM 소듐-6-글리세로포스페이트, 10 mM 마그네슘 아세테이트, 및 10 μM [γ-33P-ATP]와 함께 배양했다. 반응을 Mg/ATP 믹스의 부가에 의해 개시했다. 배양 후 40 분 동안 실온에서, 반응을 0.5%의 농도까지 인산의 부가에 의해 중단시켰다. 반응 분취량의 10 μL을 이후 P30 필터매트에 스포팅하고 건조 및 신틸레이션 카운팅 이전에 4 분 동안 0.425% 인산 내에 4 회 및 메탄올 내에 1회 세척했다. Wallac 마이크로베타 신틸레이션 계수기 (Perkin Elmer)를 사용하여 통합 33P을 측정했다.
실시예 A, C 및 D에서 키나제 분석법을 사용하여 실시예 화합물에 대해 수득된 활성 데이터를 표 4에 제공한다 (A: IC50 ≤10 nM; B: 10 nM <IC50 ≤100 nM; C: 100 nM < IC50≤ 1000 nM; D: IC50 > 1000 nM).
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
실시예 E: A-172 세포에서 AXL 자동인산화 ELISA
A-172 교아세포종 세포 (ATCC #CRL-1620)을 10% FBS (Thermo Fisher #26140-079), 1% MEM NEAA (Thermo Fisher #11140-050), 1% GlutaMax (Thermo Fisher #35050-061) 및 1% 페니실린 스트렙토마이신 (Thermo Fisher #15140-122)를 함유하는 DMEM (Thermo Fisher #11995-040) 내 24-웰 플레이트 (Greiner #662165) 상에 2.5 x 105 세포/웰에서 씨딩했다. A-172 세포를 37℃, 5% CO2에서 24 h 동안 배양하고 이후 24 h 동안 혈청-없는 배지에서 굶겼다. 시험 화합물을 8-점 투여량 곡선을 생성하기 위해 신선한 혈청-없는 배지 내에서 0.3% DMSO (비히클)의 최종 농도까지 연속적으로 희석하고 세포에 부가하고 1 h 동안 배양했다. 세포를 이후 1 μg/mL 재조합 인간 Gas6 (R&D 시스템 #885-GSB-500)로 15 min 동안 자극하고, 냉 PBS로 세척하고 150 μL의 냉 1X 분해 버퍼 [20 mM 트리스, 137 mM 소듐 클로라이드, 2 mM EDTA, 10% 글리세롤, 1% NP-40 대체물, 1 mM 활성 소듐 오르토바나데이트, 1 mM PefaBloc SC (Sigma-Aldrich #11429868001), 프로티아제/포스파타제 억제제 정제 (Thermo Fisher #A32959)]로 즉시 분해했다. 분해물을 수집하고 100 μL/웰을 인간 포스포-AXL DuoSet IC ELISA (R&D 시스템 #DYC2228-2) 내로 부가했다. 분석법을 제조자 설명서에 따라서 수행하고 샘플 포스포-AXL 농도를 기준으로서 인간 포스포-AXL 대조구 (R&D 시스템 #841645)를 사용하여 외삽했다. 양성 대조구 웰 (100% 활성)는 Gas6-자극된, DMSO-처리 세포 분해물을 함유했다. 음성 대조구 웰 (0% 활성)는 Gas6-자극된, 참조 억제제-처리 세포 분해물을 함유했다. IC50 값을 ActivityBase XE (IDBS) 내 4-파라미터 로지스틱 커프 핏을 사용하여 비선형 회귀 분석에 의해 계산했다.
실시예 F: PC-3 세포에서 Met 자동인산화 ELISA
PC-3 전립선 암 세포 (ATCC #CRL-1435)을 10% FBS (Thermo Fisher #26140-079), 1% MEM NEAA (Thermo Fisher #11140-050), 1% GlutaMax (Thermo Fisher #35050-061) 및 1% 페니실린 스트렙토마이신 (Thermo Fisher #15140-122)를 함유하는 DMEM (Thermo Fisher #11995-040) 내 24-웰 플레이트 (Greiner #662165) 상에 4 x 104 세포/웰에서 씨딩했다. PC-3 세포를 37℃, 5% CO2에서 24 h 동안 배양하고 이후 3 h 동안 혈청-없는 배지에서 굶겼다. 시험 화합물을 8-점 투여량 곡선을 생성하기 위해 신선한 혈청-없는 배지 내에서 0.3% DMSO (비히클)의 최종 농도까지 연속적으로 희석하고 세포에 부가하고 1 h 동안 배양했다. 세포를 이후 100 ng/mL 재조합 인간 HGF (R&D 시스템 #294-HG-250)로 10 min 동안 자극하고, 냉 PBS로 세척하고 130 μL의 냉 1X 분해 버퍼 [20 mM 트리스, 137 mM 소듐 클로라이드, 2 mM EDTA, 10% 글리세롤, 1% NP-40 대체물, 1 mM 활성 소듐 오르토바나데이트, 1 mM PefaBloc SC (Sigma-Aldrich #11429868001), 프로티아제/포스파타제 억제제 정제 (Thermo Fisher #A32959)]로 즉시 분해했다. 분해물을 원심분리에 의해 정제하고 100 μL/웰을 PathScan 포스포-Met (panTyr) Sandwich ELISA (Cell Signaling Technology #7333) 내로 부가했다. 분석법을 제조자 설명서에 따라서 수행했다. 양성 대조구 웰 (100% 활성)는 HGF-자극된, DMSO-처리 세포 분해물을 함유했다. 음성 대조구 웰 (0% 활성)는 HGF-자극된, 참조 억제제-처리 세포 분해물을 함유했다. IC50 값을 ActivityBase XE (IDBS) 내 4-파라미터 로지스틱 커프 핏을 사용하여 비선형 회귀 분석에 의해 계산했다.
실시예 G: HUVEC 세포에서 KDR 자동인산화 ELISA
인간 탯줄 정맥 내피 세포 또는 HUVEC (Lonza #C2519A)을 2 x 104 세포/웰에서 1% 페니실린 스트렙토마이신 (Thermo Fisher #15140-122)를 함유하는 EGM-2 성장 배지 (Lonza #CC-3162)에서 96-웰 플레이트 (Corning #3904)상으로 씨딩했다. HUVEC 세포를 37℃, 5% CO2에서 24 h 동안 배양하고 이후 24 h 동안 1% 페니실린 스트렙토마이신을 함유하는 혈청-없는 EBM-2 기저 배지 (Lonza #CC-3156)에서 굶겼다. 시험 화합물을 8-점 투여량 곡선을 생성하기 위해 신선한 혈청-없는 배지 내에서 0.3% DMSO (비히클)의 최종 농도까지 연속적으로 희석하고 세포에 부가하고 1 h 동안 배양했다. 세포를 이후 100 ng/mL 재조합 인간 VEGF165 (R&D 시스템 #293-VE-500)로 5 min 동안 자극하고, 냉 PBS로 세척하고, 130 μL의 냉 1X 분해 버퍼 [20 mM 트리스, 137 mM 소듐 클로라이드, 2 mM EDTA, 10% 글리세롤, 1% NP-40 대체물, 1 mM 활성 소듐 오르토바나데이트, 1 mM PefaBloc SC (Sigma-Aldrich #11429868001), 프로티아제/포스파타제 억제제 정제 (Thermo Fisher #A32959)]로 즉시 분해했다. 분해물을 수집하고 100 μL/웰을 인간 포스포-KDR DuoSet IC ELISA (R&D 시스템 #DYC1766-2) 내로 부가했다. 분석법을 제조자 설명서에 따라서 수행하고 샘플 포스포-KDR 농도를 기준으로서 인간 포스포-KDR 대조구 (R&D 시스템 #841421)를 사용하여 외삽했다. 양성 대조구 웰 (100% 활성)는 VEGF165-자극된, DMSO-처리 세포 분해물을 함유했다. 음성 대조구 웰 (0% 활성)는 비-자극된 세포 분해물을 함유했다. IC50 값을 ActivityBase XE (IDBS) 내 4-파라미터 로지스틱 커프 핏을 사용하여 비선형 회귀 분석에 의해 계산했다.
실시예 H: 일시적인 형질 감염 293A 세포에서 Mer 자동인산화 ELISA
293A 세포 (Thermo Fisher #R70507)을 1.5 x 106 세포/웰에서 10% FBS (Thermo Fisher #26140-079), 1% MEM NEAA (Thermo Fisher #11140-050), 1% GlutaMax (Thermo Fisher #35050-061) 및 1% 페니실린 스트렙토마이신 (Thermo Fisher #15140-122)를 함유하는 DMEM (Thermo Fisher #11995-040) 내 100mm 디쉬(Greiner #664169) 상에 씨딩했다. 293A 세포를 37℃, 5% CO2에서 24 h 동안 배양하고 이후TransIT LT1 형질 감염 시약 (Mirus-Bio #MIR2305)를 사용하여 6 μg MERTK DNA (Genecopoeia #EX-Z8208-M02)로 형질감염했다. 24 h 배양후, 형질감염 293A 세포를 1 x 105 세포/웰에서 DMEM 성장 배지 내 96-웰 플레이트 (Corning #3904) 상으로 밤새 씨딩했다. 시험 화합물을 8-점 투여량 곡선을 생성하기 위해 신선한 혈청-없는 배지 내에서 0.3% DMSO (비히클)의 최종 농도까지 연속적으로 희석하고 세포에 부가하고 1 h 동안 배양했다. 세포를 이후 150 μL의 냉 1X 분해 버퍼 [20 mM 트리스, 137 mM 소듐 클로라이드, 2 mM EDTA, 10% 글리세롤, 1% NP-40 대체물, 1 mM 활성 소듐 오르토바나데이트, 1 mM PefaBloc SC (Sigma-Aldrich #11429868001), 프로티아제/포스파타제 억제제 정제 (Thermo Fisher #A32959)]로 즉시 분해했다. 분해물을 원심분리에 의해 정제하고 50 μL/웰을 인간 포스포-Mer DuoSet IC ELISA (R&D 시스템 #DYC2579-2) 내로 부가했다. 분석법을 제조자 설명서에 따라서 수행하고 샘플 포스포-Mer 농도를 기준으로서 인간 포스포-Mer 대조구 (R&D 시스템 #841793)를 사용하여 외삽했다. 양성 대조구 웰 (100% 활성)는 DMSO-처리 세포 분해물을 함유했다. 음성 대조구 웰 (0% 활성)는 참조 억제제-처리 세포 분해물을 함유했다. IC50 값을 ActivityBase XE (IDBS) 내 4-파라미터 로지스틱 커프 핏을 사용하여 비선형 회귀 분석에 의해 계산했다.
여기서 예시된 본개시물의 화합물은 다음 범위 내 IC50 값을 나타냈다: A: IC50 ≤ 10 nM; B: 10 nM < IC50 ≤ 100 nM; C: 100 nM < IC50 ≤ 300 nM; D: IC50 > 300 nM. "NT"는 시험되지 않았음을 의미한다
실시예 F, G, H 및 I에서 세포 기초 키나제 분석법을 사용하여 실시예 화합물에 대해 수득된 활성 데이터를 표 5에 제공한다.
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
실시예 I: 약물동력학적 연구
여기서 기술된 바와 같은 선택 화합물의 약물동력학적 특성을 수컷 Sprague-Dawley 래트에서 평가했다.
수컷 Sprague Dawley 래트에 정맥내 또는 경구 투여량 투여에 따라서 혈장 내 선택된 화합물의 약물동력학을 조사하기 위해 비-GLP 연구가 설계되었다.
수컷 Sprague-Dawley 래트 (기 당 3 동물)의 두 그룹은 3 mg/kg의 표적 투여량 수준에서 화합물의 정맥내 또는 경구 (구강내) 투여량을 투여받았다. 동물을 투여 동안 및 각각의 샘플 수집 기간에서 임상 관련 비정상에 대해 관찰했다.
PO 기 내 동물을 투여량 투여 이전 밤새 절식시켰다. 4-시간 혈액 샘플수집에 따라서 음식을 반납했다. 물은 금지되지 않았다.
투여 직전, 각각의 동물의 체중을 기록했다. 투여량 (최근접 0.001 mL로 반올림)을 예비처리 체중 (kg) 및 정맥내 투여에 대해 2.5 mL/kg 및 경구 투여에 대해 5 mL/kg의 투여량 부피에 기초하여 계산했다. 정맥내 제제를 경정맥 캐눌라를 통해 투여했다. 투여 직후, 캐눌라를 염수로 세정하고 선을 묶었다. 경구 투여량을 볼-팁 공급 니들을 통해 투여했다. 투여를 위한 투여 시린지 부피를 투여 이전 제 2 사람에 의해 확인하고 농도 확인 분석에 대한 결과와 함께 그 부피를 실제 투여량 투여를 계산하기 위해 사용했다. 중량측정 확인으로서 각각의 동물 투여 직전 및 투여 직후 시린지를 칭량했다.
일련의 혈액 샘플 (샘플당 대략 200 μL)을 투여후 0.083 (단지 IV 투여), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 (단지 PO 투여), 8, 24, 32, 48, 및 72 시간에서 각각의 동물로부터 수집했다. 혈액 샘플을 비-투여 경-정맥 캐눌라 (JVC)를 통해 K2EDTA를 함유하는 튜브 내로 수집하고, 이를 각각의 수집 이후 대략 동일 부피의 염수로 세정했다.
혈액 샘플을 수집 1시간 이내 원심분리 (3500 rpm 5℃에서 10 분동안)에 의해 혈장으로 가공될 때까지 습윤 얼음 상에 저장했다. 혈장 샘플을 매트릭스 튜브 내로 옮기고 이후 -80℃ 냉동고 내에 저장했다.
혈장 샘플 및 투여량 제제 샘플을 액체 크로마토그래피-직렬 질량 분광 분석 (LC-MS/MS) 방법을 사용하여 대상인 화합물에 대해 분석했다. 약물동력학적 파라미터 추정치를 투여 제제분석, 공식 샘플링 횟수 (모든 수집은 표적의 허용가능한 범위 이내), 및 비-구획 방법에 기초하여 실제 투여량을 사용하여 개별 동물 혈장 농도-시간 데이터로부터 계산했다. 소프트웨어 WinNonlin Phoenix 버전 6.3 (Pharsight)를 사용하여 정맥내 - 볼루스 (IV) 혈장 분석 모델 (201) 또는 혈과 외 (PO) 투여 혈장 분석 모델 (200)을 피팅하는 농도-시간 데이터를 분석했다. 평가된 단일-투여량 약물동력학적 파라미터는, 적절한 경우 다음을 포함한다: Cmax (관찰 피크 또는 최대 농도); Tmax (피크 농도의 관찰 시간); T½ (말단 반감기); Vz (말단 상에 기초하는 분포의 부피); Vss (정상상태에서의 분포의 부피); AUCINF (시간 제로 내지 무한으로부터 계산된 농도-시간 곡선 하 면적); AUClast (시간 제로 내지 마지막 정량가능 농도의 시간으로부터 계산된 농도-시간 곡선 하 면적); C0 (시간 제로에서 다시-외삽된 농도); CL (총 바디 클리어런스); Vz/F (말단 상에 기초하는 혈관외 투여에 대한 분포의 부피); CL/F (혈관외 투여에 대한 총 바디 클리어런스); F% (생물학적이용율); 그리고 MRTlast (평균 체류 시간).
면적-하-혈장 농도-시간 곡선 (AUC)을 선형-로그 사다리꼴공식을 사용하여 추정했다. 마지막 관찰가능 농도 (Clast)의 시간 (Tlast)을 통한 면적은 AUClast로서 보고된다. 무한까지 외삽된 AUC, (AUCINF)는 AUClast 및 Clast/λz비, 여기서 λz는 말단 속도 상수, 부가로 추정했다. 겉보기 말단 반감기 (T1/2)을 ln(2)/λz 로서 계산하고 최소 3 혈장 농도-시간 점으로 정의된 농도-시간 곡선의 로그-선형 말단 상의 기울기를 사용하여 결정했다. 반감기는 r 제곱에 의해 측정된 회귀 선에 대한 상관관계가 반올림시 ≥ 0.9이면 보고된다. IV 투여후, 분포의 부피 (Vz)을 투여량/λz* AUCINF-obs로서 계산하고, 클리어런스 (CL)을 투여량/AUCINF-obs로서 계산하고 정상상태 (Vss)에서 분포의 부피를 MRTINF*CL로서 추정했다. 투여시간으로부터 마지막 측정가능 농도의 시간까지의 평균 체류 시간 (MRT)을 AUMClast/AUClast로서 계산했다. 모델 200에 대해 생물학적이용율 (즉 전신 순환계에 도달하는 총 투여량의 분율)은 계산될 수 없다. 따라서, 이 모델에 대한 부피 및 클리어런스는 각각 Vz/F 또는 CL/F이고; 여기서 F는 생물학적이용율이다 (즉 전신 순환계에 도달하는 총 투여량의 분율로 정의되고; (평균 AUClast-po/평균 AUClast-iv)*[투여량IV/투여량PO]*100).
다른 구체예
상기 개시물은 명료성 및 이해를 위해, 설명 및 예시로서 상세히 기술되었다. 본발명은 다양한 특이적 및 바람직한 구체예 및 기술을 참조하여 기술된다. 그러나, 본발명의 사상 및 범위 이내이면서 많은 변형 및 변조가 행해질 수 있음이 이해되어야 한다. 변형 및 변조가 첨부된 범위 이내에서 수행될 수 있음이 본업계에서의 숙련가에게 명백하다. 따라서, 상기 설명은 예시적이지 제한적으로 의도되지 않음이 이해되어야 한다.
따라서 본발명의 범위는 상기 설명을 참조하지 않고 결정되어야 하고 대신 다음 첨부된 청구범위를 그러한 청구범위와 동등물의 전체 범위와 함께 참조하여 결정되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> Exelixis, Inc. <120> Compounds for the Treatment of Kinase-Dependent Disorders <130> 224990/18-001-PC/443525 <140> PCT/US2019/015289 <141> 2019-01-25 <150> 62/622,626 <151> 2018-01-26 <150> 62/622,629 <151> 2018-01-26 <160> 45 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 587 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Arg Pro Arg Gly Leu Pro Pro Leu Leu Val Val Leu Leu Gly Cys 1 5 10 15 Trp Ala Ser Val Ser Ala Gln Thr Asp Ala Thr Pro Ala Val Thr Thr 20 25 30 Glu Gly Leu Asn Ser Thr Glu Ala Ala Leu Ala Thr Phe Gly Thr Phe 35 40 45 Pro Ser Thr Arg Pro Pro Gly Thr Pro Arg Ala Pro Gly Pro Ser Ser 50 55 60 Gly Pro Arg Pro Thr Pro Val Thr Asp Val Ala Val Leu Cys Val Cys 65 70 75 80 Asp Leu Ser Pro Ala Gln Cys Asp Ile Asn Cys Cys Cys Asp Pro Asp 85 90 95 Cys Ser Ser Val Asp Phe Ser Val Phe Ser Ala Cys Ser Val Pro Val 100 105 110 Val Thr Gly Asp Ser Gln Phe Cys Ser Gln Lys Ala Val Ile Tyr Ser 115 120 125 Leu Asn Phe Thr Ala Asn Pro Pro Gln Arg Val Phe Glu Leu Val Asp 130 135 140 Gln Ile Asn Pro Ser Ile Phe Cys Ile His Ile Thr Asn Tyr Lys Pro 145 150 155 160 Ala Leu Ser Phe Ile Asn Pro Glu Val Pro Asp Glu Asn Asn Phe Asp 165 170 175 Thr Leu Met Lys Thr Ser Asp Gly Phe Thr Leu Asn Ala Glu Ser Tyr 180 185 190 Val Ser Phe Thr Thr Lys Leu Asp Ile Pro Thr Ala Ala Lys Tyr Glu 195 200 205 Tyr Gly Val Pro Leu Gln Thr Ser Asp Ser Phe Leu Arg Phe Pro Ser 210 215 220 Ser Leu Thr Ser Ser Leu Cys Thr Asp Asn Asn Pro Ala Ala Phe Leu 225 230 235 240 Val Asn Gln Ala Val Lys Cys Thr Arg Lys Ile Asn Leu Glu Gln Cys 245 250 255 Glu Glu Ile Glu Ala Leu Ser Met Ala Phe Tyr Ser Ser Pro Glu Ile 260 265 270 Leu Arg Val Pro Asp Ser Arg Lys Lys Val Pro Ile Thr Val Gln Ser 275 280 285 Ile Val Ile Gln Ser Leu Asn Lys Thr Leu Thr Arg Arg Glu Asp Thr 290 295 300 Asp Val Leu Gln Pro Thr Leu Val Asn Ala Gly His Phe Ser Leu Cys 305 310 315 320 Val Asn Val Val Leu Glu Val Lys Tyr Ser Leu Thr Tyr Thr Asp Ala 325 330 335 Gly Glu Val Thr Lys Ala Asp Leu Ser Phe Val Leu Gly Thr Val Ser 340 345 350 Ser Val Val Val Pro Leu Gln Gln Lys Phe Glu Ile His Phe Leu Gln 355 360 365 Glu Asn Thr Gln Pro Val Pro Leu Ser Gly Asn Pro Gly Tyr Val Val 370 375 380 Gly Leu Pro Leu Ala Ala Gly Phe Gln Pro His Lys Gly Ser Gly Ile 385 390 395 400 Ile Gln Thr Thr Asn Arg Tyr Gly Gln Leu Thr Ile Leu His Ser Thr 405 410 415 Thr Glu Gln Asp Cys Leu Ala Leu Glu Gly Val Arg Thr Pro Val Leu 420 425 430 Phe Gly Tyr Thr Met Gln Ser Gly Cys Lys Leu Arg Leu Thr Gly Ala 435 440 445 Leu Pro Cys Gln Leu Val Ala Gln Lys Val Lys Ser Leu Leu Trp Gly 450 455 460 Gln Gly Phe Pro Asp Tyr Val Ala Pro Phe Gly Asn Ser Gln Ala Gln 465 470 475 480 Asp Met Leu Asp Trp Val Pro Ile His Phe Ile Thr Gln Ser Phe Asn 485 490 495 Arg Lys Asp Ser Cys Gln Leu Pro Gly Ala Leu Val Ile Glu Val Lys 500 505 510 Trp Thr Lys Tyr Gly Ser Leu Leu Asn Pro Gln Ala Lys Ile Val Asn 515 520 525 Val Thr Ala Asn Leu Ile Ser Ser Ser Phe Pro Glu Ala Asn Ser Gly 530 535 540 Asn Glu Arg Thr Ile Leu Ile Ser Thr Ala Val Thr Phe Val Asp Val 545 550 555 560 Ser Ala Pro Ala Glu Ala Gly Phe Arg Ala Pro Pro Ala Ile Asn Ala 565 570 575 Arg Leu Pro Phe Asn Phe Phe Phe Pro Phe Val 580 585 <210> 2 <211> 697 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Gly Phe Gln Pro Pro Ala Ala Leu Leu Leu Arg Leu Phe Leu Leu 1 5 10 15 Gln Gly Ile Leu Arg Leu Leu Trp Gly Asp Leu Ala Phe Ile Pro Pro 20 25 30 Phe Ile Arg Met Ser Gly Pro Ala Val Ser Ala Ser Leu Val Gly Asp 35 40 45 Thr Glu Gly Val Thr Val Ser Leu Ala Val Leu Gln Asp Glu Ala Gly 50 55 60 Ile Leu Pro Ile Pro Thr Cys Gly Val Leu Asn Asn Glu Thr Glu Asp 65 70 75 80 Trp Ser Val Thr Val Ile Pro Gly Ala Lys Val Leu Glu Val Thr Val 85 90 95 Arg Trp Lys Arg Gly Leu Asp Trp Cys Ser Ser Asn Glu Thr Asp Ser 100 105 110 Phe Ser Glu Ser Pro Cys Ile Leu Gln Thr Leu Leu Val Ser Ala Ser 115 120 125 His Asn Ser Ser Cys Ser Ala His Leu Leu Ile Gln Val Glu Ile Tyr 130 135 140 Ala Asn Ser Ser Leu Thr His Asn Ala Ser Glu Asn Val Thr Val Ile 145 150 155 160 Pro Asn Gln Val Tyr Gln Pro Leu Gly Pro Cys Pro Cys Asn Leu Thr 165 170 175 Ala Gly Ala Cys Asp Val Arg Cys Cys Cys Asp Gln Glu Cys Ser Ser 180 185 190 Asn Leu Thr Thr Leu Phe Arg Arg Ser Cys Phe Thr Gly Val Phe Gly 195 200 205 Gly Asp Val Asn Pro Pro Phe Asp Gln Leu Cys Ser Ala Gly Thr Thr 210 215 220 Thr Arg Gly Val Pro Asp Trp Phe Pro Phe Leu Cys Val Gln Ser Pro 225 230 235 240 Leu Ala Asn Thr Pro Phe Leu Gly Tyr Phe Tyr His Gly Ala Val Ser 245 250 255 Pro Lys Gln Asp Ser Ser Phe Glu Val Tyr Val Asp Thr Asp Ala Lys 260 265 270 Asp Phe Ala Asp Phe Gly Tyr Lys Gln Gly Asp Pro Ile Met Thr Val 275 280 285 Lys Lys Ala Tyr Phe Thr Ile Pro Gln Val Ser Leu Ala Gly Gln Cys 290 295 300 Met Gln Asn Ala Pro Val Ala Phe Leu His Asn Phe Asp Val Lys Cys 305 310 315 320 Val Thr Asn Leu Glu Leu Tyr Gln Glu Arg Asp Gly Ile Ile Asn Ala 325 330 335 Lys Ile Lys Asn Val Ala Leu Gly Gly Ile Val Thr Pro Lys Val Ile 340 345 350 Tyr Glu Glu Ala Thr Asp Leu Asp Lys Phe Ile Thr Asn Thr Glu Thr 355 360 365 Pro Leu Asn Asn Gly Ser Thr Pro Arg Ile Val Asn Val Glu Glu His 370 375 380 Tyr Ile Phe Lys Trp Asn Asn Asn Thr Ile Ser Glu Ile Asn Val Lys 385 390 395 400 Ile Phe Arg Ala Glu Ile Asn Ala His Gln Lys Gly Ile Met Thr Gln 405 410 415 Arg Phe Val Val Lys Phe Leu Ser Tyr Asn Ser Gly Asn Glu Glu Glu 420 425 430 Leu Ser Gly Asn Pro Gly Tyr Gln Leu Gly Lys Pro Val Arg Ala Leu 435 440 445 Asn Ile Asn Arg Met Asn Asn Val Thr Thr Leu His Leu Trp Gln Ser 450 455 460 Ala Gly Arg Gly Leu Cys Thr Ser Ala Thr Phe Lys Pro Ile Leu Phe 465 470 475 480 Gly Glu Asn Val Leu Ser Gly Cys Leu Leu Glu Val Gly Ile Asn Glu 485 490 495 Asn Cys Thr Gln Leu Arg Glu Asn Ala Val Glu Arg Leu Asp Ser Leu 500 505 510 Ile Gln Ala Thr His Val Ala Met Arg Gly Asn Ser Asp Tyr Ala Asp 515 520 525 Leu Ser Asp Gly Trp Leu Glu Ile Ile Arg Val Asp Ala Pro Asp Pro 530 535 540 Gly Ala Asp Pro Leu Ala Ser Ser Val Asn Gly Met Cys Leu Asp Ile 545 550 555 560 Pro Ala His Leu Ser Ile Arg Ile Leu Ile Ser Asp Ala Gly Ala Val 565 570 575 Glu Gly Ile Thr Gln Gln Glu Ile Leu Gly Val Glu Thr Arg Phe Ser 580 585 590 Ser Val Asn Trp Gln Tyr Gln Cys Gly Leu Thr Cys Glu His Lys Ala 595 600 605 Asp Leu Leu Pro Ile Ser Ala Ser Val Gln Phe Ile Lys Ile Pro Ala 610 615 620 Gln Leu Pro His Pro Leu Thr Arg Phe Gln Ile Asn Tyr Thr Glu Tyr 625 630 635 640 Asp Cys Asn Arg Asn Glu Val Cys Trp Pro Gln Leu Leu Tyr Pro Trp 645 650 655 Thr Gln Tyr Tyr Gln Gly Glu Leu His Ser Gln Cys Val Ala Lys Gly 660 665 670 Leu Leu Leu Leu Leu Phe Leu Thr Leu Ala Leu Phe Leu Ser Asn Pro 675 680 685 Trp Thr Arg Ile Cys Lys Ala Tyr Ser 690 695 <210> 3 <211> 607 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Arg Thr Pro Gln Leu Ala Leu Leu Gln Val Phe Phe Leu Val Phe 1 5 10 15 Pro Asp Gly Val Arg Pro Gln Pro Ser Ser Ser Pro Ser Gly Ala Val 20 25 30 Pro Thr Ser Leu Glu Leu Gln Arg Gly Thr Asp Gly Gly Thr Leu Gln 35 40 45 Ser Pro Ser Glu Ala Thr Ala Thr Arg Pro Ala Val Pro Gly Leu Pro 50 55 60 Thr Val Val Pro Thr Leu Val Thr Pro Ser Ala Pro Gly Asn Arg Thr 65 70 75 80 Val Asp Leu Phe Pro Val Leu Pro Ile Cys Val Cys Asp Leu Thr Pro 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300 Ser Gln Ala Asn Ala Pro Leu Leu Ala Gly Asn Thr Cys Gln Asn Val 305 310 315 320 Val Ser Gln Val Thr Tyr Glu Ile Glu Thr Asn Gly Thr Phe Gly Ile 325 330 335 Gln Lys Val Ser Val Ser Leu Gly Gln Thr Asn Leu Thr Val Glu Pro 340 345 350 Gly Ala Ser Leu Gln Gln His Phe Ile Leu Arg Phe Arg Ala Phe Gln 355 360 365 Gln Ser Thr Ala Ala Ser Leu Thr Ser Pro Arg Ser Gly Asn Pro Gly 370 375 380 Tyr Ile Val Gly Lys Pro Leu Leu Ala Leu Thr Asp Asp Ile Ser Tyr 385 390 395 400 Ser Met Thr Leu Leu Gln Ser Gln Gly Asn Gly Ser Cys Ser Val Lys 405 410 415 Arg His Glu Val Gln Phe Gly Val Asn Ala Ile Ser Gly Cys Lys Leu 420 425 430 Arg Leu Lys Lys Ala Asp Cys Ser His Leu Gln Gln Glu Ile Tyr Gln 435 440 445 Thr Leu His Gly Arg Pro Arg Pro Glu Tyr Val Ala Ile Phe Gly Asn 450 455 460 Ala Asp Pro Ala Gln Lys Gly Gly Trp Thr Arg Ile Leu Asn Arg His 465 470 475 480 Cys Ser Ile Ser Ala Ile Asn Cys Thr Ser Cys Cys Leu Ile Pro Val 485 490 495 Ser Leu Glu Ile Gln Val Leu Trp Ala Tyr Val Gly Leu Leu Ser Asn 500 505 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Leu Ser Gly Leu 1370 1375 1380 Leu Val Leu His Trp Glu Ala Asn Gly Ser Ser Ser Trp Gly Phe 1385 1390 1395 Asn Ala Ser Val Gly Ser Ala Arg Cys Gly Ser Gly Gly Pro Gly 1400 1405 1410 Ser Cys Pro Val Pro Gln Glu Cys Val Pro Gln Asp Gly Ala Ala 1415 1420 1425 Gly Ala Gly Leu Cys Arg Cys Pro Gln Gly Trp Ala Gly Pro His 1430 1435 1440 Cys Arg Met Ala Leu Cys Pro Glu Asn Cys Asn Ala His Thr Gly 1445 1450 1455 Ala Gly Thr Cys Asn Gln Ser Leu Gly Val Cys Ile Cys Ala Glu 1460 1465 1470 Gly Phe Gly Gly Pro Asp Cys Ala Thr Lys Leu Asp Gly Gly Gln 1475 1480 1485 Leu Val Trp Glu Thr Leu Met Asp Ser Arg Leu Ser Ala Asp Thr 1490 1495 1500 Ala Ser Arg Phe Leu His Arg Leu Gly His Thr Met Val Asp Gly 1505 1510 1515 Pro Asp Ala Thr Leu Trp Met Phe Gly Gly Leu Gly Leu Pro Gln 1520 1525 1530 Gly Leu Leu Gly Asn Leu Tyr Arg Tyr Ser Val Ser Glu Arg Arg 1535 1540 1545 Trp Thr Gln Met Leu Ala Gly Ala Glu Asp Gly Gly Pro Gly Pro 1550 1555 1560 Ser Pro Arg Ser Phe His Ala Ala Ala Tyr Val Pro Ala Gly Arg 1565 1570 1575 Gly Ala Met Tyr Leu Leu Gly Gly Leu Thr Ala Gly Gly Val Thr 1580 1585 1590 Arg Asp Phe Trp Val Leu Asn Leu Thr Thr Leu Gln Trp Arg Gln 1595 1600 1605 Glu Lys Ala Pro Gln Thr Val Glu Leu Pro Ala Val Ala Gly His 1610 1615 1620 Thr Leu Thr Ala Arg Arg Gly Leu Ser Leu Leu Leu Val Gly Gly 1625 1630 1635 Tyr Ser Pro Glu Asn Gly Phe Asn Gln Gln Leu Leu Glu Tyr Gln 1640 1645 1650 Leu Ala Thr Gly Thr Trp Val Ser Gly Ala Gln Ser Gly Thr Pro 1655 1660 1665 Pro Thr Gly Leu Tyr Gly His Ser Ala Val Tyr His Glu Ala Thr 1670 1675 1680 Asp Ser Leu Tyr Val Phe Gly Gly Phe Arg Phe His Val Glu Leu 1685 1690 1695 Ala Ala Pro Ser Pro Glu Leu Tyr Ser Leu His Cys Pro Asp Arg 1700 1705 1710 Thr Trp Ser Leu Leu Ala Pro Ser Gln Gly Ala Lys Arg Asp Arg 1715 1720 1725 Met Arg Asn Val Arg Gly Ser Ser Arg Gly Leu Gly Gln Val Pro 1730 1735 1740 Gly Glu Gln Pro Gly Ser Trp Gly Phe Arg Glu Val Arg Lys Lys 1745 1750 1755 Met Ala Leu Trp Ala Ala Leu Ala Gly Thr Gly Gly Phe Leu Glu 1760 1765 1770 Glu Ile Ser Pro His Leu Lys Glu Pro Arg Pro Arg Leu Phe His 1775 1780 1785 Ala Ser Ala Leu Leu Gly Asp Thr Met Val Val Leu Gly Gly Arg 1790 1795 1800 Ser Asp Pro Asp Glu Phe Ser Ser Asp Val Leu Leu Tyr Gln Val 1805 1810 1815 Asn Cys Asn Ala Trp Leu Leu Pro Asp Leu Thr Arg Ser Ala Ser 1820 1825 1830 Val Gly Pro Pro Met Glu Glu Ser Val Ala His Ala Val Ala Ala 1835 1840 1845 Val Gly Ser Arg Leu Tyr Ile Ser Gly Gly Phe Gly Gly Val Ala 1850 1855 1860 Leu Gly Arg Leu Leu Ala Leu Thr Leu Pro Pro Asp Pro Cys Arg 1865 1870 1875 Leu Leu Ser Ser Pro Glu Ala Cys Asn Gln Ser Gly Ala Cys Thr 1880 1885 1890 Trp Cys His Gly Ala Cys Leu Ser Gly Asp Gln Ala His Arg Leu 1895 1900 1905 Gly Cys Gly Gly Ser Pro Cys Ser Pro Met Pro Arg Ser Pro Glu 1910 1915 1920 Glu Cys Arg Arg Leu Arg Thr Cys Ser Glu Cys Leu Ala Arg His 1925 1930 1935 Pro Arg Thr Leu Gln Pro Gly Asp Gly Glu Ala Ser Thr Pro Arg 1940 1945 1950 Cys Lys Trp Cys Thr Asn Cys Pro Glu Gly Ala Cys Ile Gly Arg 1955 1960 1965 Asn Gly Ser Cys Thr Ser Glu Asn Asp Cys Arg Ile Asn Gln Arg 1970 1975 1980 Glu Val Phe Trp Ala Gly Asn Cys Ser Glu Ala Ala Cys Gly Ala 1985 1990 1995 Ala Asp Cys Glu Gln Cys Thr Arg Glu Gly Lys Cys Met Trp Thr 2000 2005 2010 Arg Gln Phe Lys Arg Thr Gly Glu Thr Arg Arg Ile Leu Ser Val 2015 2020 2025 Gln Pro Thr Tyr Asp Trp Thr Cys Phe Ser His Ser Leu Leu Asn 2030 2035 2040 Val Ser Pro Met Pro Val Glu Ser Ser Pro Pro Leu Pro Cys Pro 2045 2050 2055 Thr Pro Cys His Leu Leu Pro Asn Cys Thr Ser Cys Leu Asp Ser 2060 2065 2070 Lys Gly Ala Asp Gly Gly Trp Gln His Cys Val Trp Ser Ser Ser 2075 2080 2085 Leu Gln Gln Cys Leu Ser Pro Ser Tyr Leu Pro Leu Arg Cys Met 2090 2095 2100 Ala Gly Gly Cys Gly Arg Leu Leu Arg Gly Pro Glu Ser Cys Ser 2105 2110 2115 Leu Gly Cys Ala Gln Ala Thr Gln Cys Ala Leu Cys Leu Arg Arg 2120 2125 2130 Pro His Cys Gly Trp Cys Ala Trp Gly Gly Gln Asp Gly Gly Gly 2135 2140 2145 Arg Cys Met Glu Gly Gly Leu Ser Gly Pro Arg Asp Gly Leu Thr 2150 2155 2160 Cys Gly Arg Pro Gly Ala Ser Trp Ala Phe Leu Ser Cys Pro Pro 2165 2170 2175 Glu Asp Glu Cys Ala Asn Gly His His Asp Cys Asn Glu Thr Gln 2180 2185 2190 Asn Cys His Asp Gln Pro His Gly Tyr Glu Cys Ser Cys Lys Thr 2195 2200 2205 Gly Tyr Thr Met Asp Asn Met Thr Gly Leu Cys Arg Pro Val Cys 2210 2215 2220 Ala Gln Gly Cys Val Asn Gly Ser Cys Val Glu Pro Asp His Cys 2225 2230 2235 Arg Cys His Phe Gly Phe Val Gly Arg Asn Cys Ser Thr Glu Cys 2240 2245 2250 Arg Cys Asn Arg His Ser Glu Cys Ala Gly Val Gly Ala Arg Asp 2255 2260 2265 His Cys Leu Leu Cys Arg Asn His Thr Lys Gly Ser His Cys Glu 2270 2275 2280 Gln Cys Leu Pro Leu Phe Val Gly Ser Ala Val Gly Gly Gly Thr 2285 2290 2295 Cys Arg Pro Cys His Ala Phe Cys Arg Gly Asn Ser His Ile Cys 2300 2305 2310 Ile Ser Arg Lys Glu Leu Gln Met Ser Lys Gly Glu Pro Lys Lys 2315 2320 2325 Tyr Ser Leu Asp Pro Glu Glu Ile Glu Asn Trp Val Thr Glu Gly 2330 2335 2340 Pro Ser Glu Asp Glu Ala Val Cys Val Asn Cys Gln Asn Asn Ser 2345 2350 2355 Tyr Gly Glu Lys Cys Glu Ser Cys Leu Gln Gly Tyr Phe Leu Leu 2360 2365 2370 Asp Gly Lys Cys Thr Lys Cys Gln Cys Asn Gly His Ala Asp Thr 2375 2380 2385 Cys Asn Glu Gln Asp Gly Thr Gly Cys Pro Cys Gln Asn Asn Thr 2390 2395 2400 Glu Thr Gly Thr Cys Gln Gly Ser Ser Pro Ser Asp Arg Arg Asp 2405 2410 2415 Cys Tyr Lys Tyr Gln Cys Ala Lys Cys Arg Glu Ser Phe His Gly 2420 2425 2430 Ser Pro Leu Gly Gly Gln Gln Cys Tyr Arg Leu Ile Ser Val Glu 2435 2440 2445 Gln Glu Cys Cys Leu Asp Pro Thr Ser Gln Thr Asn Cys Phe His 2450 2455 2460 Glu Pro Lys Arg Arg Ala Leu Gly Pro Gly Arg Thr Val Leu Phe 2465 2470 2475 Gly Val Gln Pro Lys Phe Thr Asn Val Asp Ile Arg Leu Thr Leu 2480 2485 2490 Asp Val Thr Phe Gly Ala Val Asp Leu Tyr Val Ser Thr Ser Tyr 2495 2500 2505 Asp Thr Phe Val Val Arg Val Ala Pro Asp Thr Gly Val His Thr 2510 2515 2520 Val His Ile Gln Pro Pro Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro 2525 2530 2535 Ala Asp Gly Gly Pro Arg Gly Ala Gly Asp Pro Gly Gly Ala Gly 2540 2545 2550 Ala Ser Ser Gly Pro Gly Ala Pro Ala Glu Pro Arg Val Arg Glu 2555 2560 2565 Val Trp Pro Arg Gly Leu Ile Thr Tyr Val Thr Val Thr Glu Pro 2570 2575 2580 Ser Ala Val Leu Val Val Arg Gly Val Arg Asp Arg Leu Val Ile 2585 2590 2595 Thr Tyr Pro His Glu His His Ala Leu Lys Ser Ser Arg Phe Tyr 2600 2605 2610 Leu Leu Leu Leu Gly Val Gly Asp Pro Ser Gly Pro Gly Ala Asn 2615 2620 2625 Gly Ser Ala Asp Ser Gln Gly Leu Leu Phe Phe Arg Gln Asp Gln 2630 2635 2640 Ala His Ile Asp Leu Phe Val Phe Phe Ser Val Phe Phe Ser Cys 2645 2650 2655 Phe Phe Leu Phe Leu Ser Leu Cys Val Leu Leu Trp Lys Ala Lys 2660 2665 2670 Gln Ala Leu Asp Gln Arg Gln Glu Gln Arg Arg His Leu Gln Glu 2675 2680 2685 Met Thr Lys Met Ala Ser Arg Pro Phe Ala Lys Val Thr Val Cys 2690 2695 2700 Phe Pro Pro Asp Pro Thr Ala Pro Ala Ser Ala Trp Lys Pro Ala 2705 2710 2715 Gly Leu Pro Pro Pro Ala Phe Arg Arg Ser Glu Pro Phe Leu Ala 2720 2725 2730 Pro Leu Leu Leu Thr Gly Ala Gly Gly Pro Trp Gly Pro Met Gly 2735 2740 2745 Gly Gly Cys Cys Pro Pro Ala Ile Pro Ala Thr Thr Ala Gly Leu 2750 2755 2760 Arg Ala Gly Pro Ile Thr Leu Glu Pro Thr Glu Asp Gly Met Ala 2765 2770 2775 Gly Val Ala Thr Leu Leu Leu Gln Leu Pro Gly Gly Pro His Ala 2780 2785 2790 Pro Asn Gly Ala Cys Leu Gly Ser Ala Leu Val Thr Leu Arg His 2795 2800 2805 Arg Leu His Glu Tyr Cys Gly Gly Gly Gly Gly Ala Gly Gly Ser 2810 2815 2820 Gly His Gly Thr Gly Ala Gly Arg Lys Gly Leu Leu Ser Gln Asp 2825 2830 2835 Asn Leu Thr Ser Met Ser Leu 2840 2845 <210> 39 <211> 586 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 39 Met Ala Glu Gly Val Pro Ala Ser Pro Ser Ser Gly Glu Gly Ser Arg 1 5 10 15 Gly Pro His Ser Gly Val Ile Gln Trp Leu Val Asp Asn Phe Cys Ile 20 25 30 Cys Glu Glu Cys Ser Val Pro Arg Cys Leu Met Tyr Glu Ile Tyr Val 35 40 45 Glu Thr Cys Gly Gln Asn Thr Glu Asn Gln Val Asn Pro Ala Thr Phe 50 55 60 Gly Lys Leu Val Arg Leu Val Phe Pro Asp Leu Gly Thr Arg Arg Leu 65 70 75 80 Gly Thr Arg Gly Ser Ala Arg Tyr His Tyr Asp Gly Ile Cys Ile Lys 85 90 95 Lys Ser Ser Phe Phe Tyr Ala Gln Tyr Cys Tyr Leu Ile Gly Glu Lys 100 105 110 Arg Tyr His Ser Gly Asp Ala Ile Ala Phe Glu Lys Ser Thr Asn Tyr 115 120 125 Asn Ser Ile Ile Gln Gln Glu Ala Thr Cys Glu Asp His Ser Pro Met 130 135 140 Lys Thr Asp Pro Val Gly Ser Pro Leu Ser Glu Phe Arg Arg Cys Pro 145 150 155 160 Phe Leu Glu Gln Glu Gln Ala Lys Lys Tyr Ser Cys Asn Met Met Ala 165 170 175 Phe Leu Ala Asp Glu Tyr Cys Asn Tyr Cys Arg Asp Ile Leu Arg Asn 180 185 190 Val Glu Asp Leu Leu Thr Ser Phe Trp Lys Ser Leu Gln Gln Asp Thr 195 200 205 Val Met Leu Met Ser Leu Pro Asp Val Cys Gln Leu Phe Lys Cys Tyr 210 215 220 Asp Val Gln Leu Tyr Lys Gly Ile Glu Asp Val Leu Leu His Asp Phe 225 230 235 240 Leu Glu Asp Val Ser Ile Gln Tyr Leu Lys Ser Val Gln Leu Phe Ser 245 250 255 Lys Lys Phe Lys Leu Trp Leu Leu Asn Ala Leu Glu Gly Val Pro Ala 260 265 270 Leu Leu Gln Ile Ser Lys Leu Lys Glu Val Thr Leu Phe Val Lys Arg 275 280 285 Leu Arg Arg Lys Thr Tyr Leu Ser Asn Met Ala Lys Thr Met Arg Met 290 295 300 Val Leu Lys Ser Lys Arg Arg Val Ser Val Leu Lys Ser Asp Leu Gln 305 310 315 320 Ala Ile Ile Asn Gln Gly Thr Leu Ala Thr Ser Lys Lys Ala Leu Ala 325 330 335 Ser Asp Arg Ser Gly Ala Asp Glu Leu Glu Asn Asn Pro Glu Met Lys 340 345 350 Cys Leu Arg Asn Leu Ile Ser Leu Leu Gly Thr Ser Thr Asp Leu Arg 355 360 365 Val Phe Leu Ser Cys Leu Ser Ser His Leu Gln Ala Phe Val Phe Gln 370 375 380 Thr Ser Arg Ser Lys Glu Glu Phe Thr Lys Leu Ala Ala Ser Phe Gln 385 390 395 400 Leu Arg Trp Asn Leu Leu Leu Thr Ala Val Ser Lys Ala Met Thr Leu 405 410 415 Cys His Arg Asp Ser Phe Gly Ser Trp His Leu Phe His Leu Leu Leu 420 425 430 Leu Glu Tyr Met Ile His Ile Leu Gln Ser Cys Leu Glu Glu Glu Glu 435 440 445 Glu Glu Glu Asp Met Gly Thr Val Lys Glu Met Leu Pro Asp Asp Pro 450 455 460 Thr Leu Gly Gln Pro Asp Gln Ala Leu Phe His Ser Leu Asn Ser Ser 465 470 475 480 Leu Ser Gln Ala Cys Ala Ser Pro Ser Met Glu Pro Leu Gly Val Met 485 490 495 Pro Thr His Met Gly Gln Gly Arg Tyr Pro Val Gly Val Ser Asn Met 500 505 510 Val Leu Arg Ile Leu Gly Phe Leu Val Asp Thr Ala Met Gly Asn Lys 515 520 525 Leu Ile Gln Val Leu Leu Glu Asp Glu Thr Thr Glu Ser Ala Val Lys 530 535 540 Leu Ser Leu Pro Met Gly Gln Glu Ala Leu Ile Thr Leu Lys Asp Gly 545 550 555 560 Gln Gln Phe Val Ile Gln Ile Ser Asp Val Pro Gln Ser Ser Glu Asp 565 570 575 Ile Tyr Phe Arg Glu Asn Asn Ala Asn Val 580 585 <210> 40 <211> 459 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 40 Met Glu Gly Ser Ala Ser Pro Pro Glu Lys Pro Arg Ala Arg Pro Ala 1 5 10 15 Ala Ala Val Leu Cys Arg Gly Pro Val Glu Pro Leu Val Phe Leu Ala 20 25 30 Asn Phe Ala Leu Val Leu Gln Gly Pro Leu Thr Thr Gln Tyr Leu Trp 35 40 45 His Arg Phe Ser Ala Asp Leu Gly Tyr Asn Gly Thr Arg Gln Arg Gly 50 55 60 Gly Cys Ser Asn Arg Ser Ala Asp Pro Thr Met Gln Glu Val Glu Thr 65 70 75 80 Leu Thr Ser His Trp Thr Leu Tyr Met Asn Val Gly Gly Phe Leu Val 85 90 95 Gly Leu Phe Ser Ser Thr Leu Leu Gly Ala Trp Ser Asp Ser Val Gly 100 105 110 Arg Arg Pro Leu Leu Val Leu Ala Ser Leu Gly Leu Leu Leu Gln Ala 115 120 125 Leu Val Ser Val Phe Val Val Gln Leu Gln Leu His Val Gly Tyr Phe 130 135 140 Val Leu Gly Arg Ile Leu Cys Ala Leu Leu Gly Asp Phe Gly Gly Leu 145 150 155 160 Leu Ala Ala Ser Phe Ala Ser Val Ala Asp Val Ser Ser Ser Arg Ser 165 170 175 Arg Thr Phe Arg Met Ala Leu Leu Glu Ala Ser Ile Gly Val Ala Gly 180 185 190 Met Leu Ala Ser Leu Leu Gly Gly His Trp Leu Arg Ala Gln Gly Tyr 195 200 205 Ala Asn Pro Phe Trp Leu Ala Leu Ala Leu Leu Ile Ala Met Thr Leu 210 215 220 Tyr Ala Ala Phe Cys Phe Gly Glu Thr Leu Lys Glu Pro Lys Ser Thr 225 230 235 240 Arg Leu Phe Thr Phe Arg His His Arg Ser Ile Val Gln Leu Tyr Val 245 250 255 Ala Pro Ala Pro Glu Lys Ser Arg Lys His Leu Ala Leu Tyr Ser Leu 260 265 270 Ala Ile Phe Val Val Ile Thr Val His Phe Gly Ala Gln Asp Ile Leu 275 280 285 Thr Leu Tyr Glu Leu Ser Thr Pro Leu Cys Trp Asp Ser Lys Leu Ile 290 295 300 Gly Tyr Gly Ser Ala Ala Gln His Leu Pro Tyr Leu Thr Ser Leu Leu 305 310 315 320 Ala Leu Lys Leu Leu Gln Tyr Cys Leu Ala Asp Ala Trp Val Ala Glu 325 330 335 Ile Gly Leu Ala Phe Asn Ile Leu Gly Met Val Val Phe Ala Phe Ala 340 345 350 Thr Ile Thr Pro Leu Met Phe Thr Gly Tyr Gly Leu Leu Phe Leu Ser 355 360 365 Leu Val Ile Thr Pro Val Ile Arg Ala Lys Leu Ser Lys Leu Val Arg 370 375 380 Glu Thr Glu Gln Gly Ala Leu Phe Ser Ala Val Ala Cys Val Asn Ser 385 390 395 400 Leu Ala Met Leu Thr Ala Ser Gly Ile Phe Asn Ser Leu Tyr Pro Ala 405 410 415 Thr Leu Asn Phe Met Lys Gly Phe Pro Phe Leu Leu Gly Ala Gly Leu 420 425 430 Leu Leu Ile Pro Ala Val Leu Ile Gly Met Leu Glu Lys Ala Asp Pro 435 440 445 His Leu Glu Phe Gln Gln Phe Pro Gln Ser Pro 450 455 <210> 41 <211> 173 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 41 Met His Trp Lys Met Leu Leu Leu Leu Leu Leu Tyr Tyr Asn Ala Glu 1 5 10 15 Ala Ser Met Cys His Arg Trp Ser Arg Ala Val Leu Phe Pro Ala Ala 20 25 30 His Arg Pro Lys Arg Ser Ser Ser Leu Pro Leu Asn Pro Val Leu Gln 35 40 45 Thr Ser Leu Glu Glu Val Glu Leu Leu Tyr Glu Phe Leu Leu Ala Glu 50 55 60 Leu Glu Ile Ser Pro Asp Leu Gln Ile Ser Ile Lys Asp Glu Glu Leu 65 70 75 80 Ala Ser Leu Arg Lys Ala Ser Asp Phe Arg Thr Val Cys Asn Asn Val 85 90 95 Ile Pro Lys Ser Ile Pro Asp Ile Arg Arg Leu Ser Ala Ser Leu Ser 100 105 110 Ser His Pro Gly Ile Leu Lys Lys Glu Asp Phe Glu Arg Thr Val Leu 115 120 125 Thr Leu Ala Tyr Thr Ala Tyr Arg Thr Ala Leu Ser His Gly His Gln 130 135 140 Lys Asp Ile Trp Ala Gln Ser Leu Val Ser Leu Phe Gln Ala Leu Arg 145 150 155 160 His Asp Leu Met Arg Ser Ser Gln Pro Gly Val Pro Pro 165 170 <210> 42 <211> 245 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 42 Met Thr Leu Phe Pro Val Leu Leu Phe Leu Val Ala Gly Leu Leu Pro 1 5 10 15 Ser Phe Pro Ala Asn Glu Asp Lys Asp Pro Ala Phe Thr Ala Leu Leu 20 25 30 Thr Thr Gln Thr Gln Val Gln Arg Glu Ile Val Asn Lys His Asn Glu 35 40 45 Leu Arg Arg Ala Val Ser Pro Pro Ala Arg Asn Met Leu Lys Met Glu 50 55 60 Trp Asn Lys Glu Ala Ala Ala Asn Ala Gln Lys Trp Ala Asn Gln Cys 65 70 75 80 Asn Tyr Arg His Ser Asn Pro Lys Asp Arg Met Thr Ser Leu Lys Cys 85 90 95 Gly Glu Asn Leu Tyr Met Ser Ser Ala Ser Ser Ser Trp Ser Gln Ala 100 105 110 Ile Gln Ser Trp Phe Asp Glu Tyr Asn Asp Phe Asp Phe Gly Val Gly 115 120 125 Pro Lys Thr Pro Asn Ala Val Val Gly His Tyr Thr Gln Val Val Trp 130 135 140 Tyr Ser Ser Tyr Leu Val Gly Cys Gly Asn Ala Tyr Cys Pro Asn Gln 145 150 155 160 Lys Val Leu Lys Tyr Tyr Tyr Val Cys Gln Tyr Cys Pro Ala Gly Asn 165 170 175 Trp Ala Asn Arg Leu Tyr Val Pro Tyr Glu Gln Gly Ala Pro Cys Ala 180 185 190 Ser Cys Pro Asp Asn Cys Asp Asp Gly Leu Cys Thr Asn Gly Cys Lys 195 200 205 Tyr Glu Asp Leu Tyr Ser Asn Cys Lys Ser Leu Lys Leu Thr Leu Thr 210 215 220 Cys Lys His Gln Leu Val Arg Asp Ser Cys Lys Ala Ser Cys Asn Cys 225 230 235 240 Ser Asn Ser Ile Tyr 245 <210> 43 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 43 Lys Lys Ser Arg Gly Asp Tyr Met Thr Met Gln Ile Gly 1 5 10 <210> 44 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 44 Gly Gly Met Glu Asp Ile Tyr Phe Glu Phe Met Gly Gly Lys Lys Lys 1 5 10 15 <210> 45 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 45 Lys Lys Lys Gly Gln Glu Glu Glu Tyr Val Phe Ile Glu 1 5 10

Claims (39)

  1. 화학식 I'의 화합물:
    Figure pct00283
    (I')
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서:
    Y는 O, S, SO, SO2, NH, 및 -N(C1-6 알킬)-로부터 선택되고;
    (i) 링 A는
    Figure pct00284
    이고 X는 N;
    R16는 (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; -CN; -NHOH, -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)NRaRa; C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -S(O)NRaRa; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; 그리고 S(O)2NRaRa로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 그리고
    R17는 -H; 할로; (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; -NRaC(O)Ra; -NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; -S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; 그리고 -S(O)2NRaRa로부터 선택되고; 여기서 R16 또는 R17의 (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환되고, 단 R16 또는 R17가 5-원 헤테로아릴 또는 5-7 원 헤테로시클로알킬일 때, 5-원 헤테로아릴 또는 5-7 원 헤테로시클로알킬은 링 질소 원자를 통해 융합된 페닐 링 모이어티에 연결되지 않고; 또는
    R16는 -H; 할로; (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; -NRaC(O)Ra; -NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; -S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; 그리고 -S(O)2NRaRa로부터 선택되고; 여기서 R16의 (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환되고; 그리고
    R17는 (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; -CN; -NHOH, -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)NRaRa; C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -S(O)NRaRa; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; 그리고 S(O)2NRaRa로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 R16 또는 R17가 5-원 헤테로아릴 또는 5-7 원 헤테로시클로알킬일 때, 5-원 헤테로아릴 또는 5-7 원 헤테로시클로알킬은 링 질소 원자를 통해 융합된 페닐 링 모이어티에 연결되지 않고; 또는
    R16 및 R17는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 융합된 C3-7 시클로알킬 링 또는 융합된 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 링을 형성하고; 여기서 융합된 C3-7 시클로알킬 링 및 융합된 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 링은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환되고; 또는
    (ii) 링 A는
    Figure pct00285
    ,
    Figure pct00286
    또는
    Figure pct00287
    이고 X는 N 또는 CH, 여기서
    R18 및 R19는 각각 -H; 할로; (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; -NRaC(O)Ra; -NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; -S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; 그리고 -S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R18 또는 R19의 (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환되고; 또는
    R18 및 R19는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 융합된 C3-7 시클로알킬 링 또는 융합된 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 링을 형성하고; 여기서 융합된 C3-7 시클로알킬 링 및 융합된 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 링은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환되고;
    R10 및 R11는 각각 -H; 할로; (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; -NRaC(O)Ra; -NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; -S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; 그리고 S(O)2NRaRa로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R1 또는 R2의 (C1-C6) 알킬; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 R13는 -H; 할로; -OH; -CN; 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 알콕시; (C1-C6) 할로알콕시; -NH2; --NH(C1-C6)알킬; -N(C1-C6 알킬)2; 그리고 (C3-C6) 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3의 (C1-C6) 알콕시; -NH(C1-C6)알킬; -N(C1-C6 알킬)2; 그리고 (C3-C6) 시클로알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rg 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 R14는 할로; -OH; -NH2; -CN; (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 알콕시; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; -COOH; -NH(C1-C6)알킬; -N(C1-C6 알킬)2; 페닐; 페닐-(C1-C2) 알킬렌; (C3-C6) 시클로알킬; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬; (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; 5- 내지 6-원 헤테로아릴; (5- 내지 6-원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 -ORe로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R14의 (C1-C6) 알킬; 페닐; 페닐-(C1-C2) 알킬렌; (C3-C6) 시클로알킬; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬; (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; 5- 내지 6-원 헤테로아릴; 그리고 (5- 내지 6-원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rg 치환체로 임의로 치환되고;
    R15는 H;
    각각의 R12는 -H; 할로; -OH; -COORe; -CONReRe; -CN; -NH2; -NH((C1-C6) 알킬); -N((C1-C6) 알킬)2; (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 알콕시; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; -CONRaRa; -NRaCORa; -NRaCONRaRa; -SO2Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; (C3-C6) 시클로알킬; 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬; 페닐; 5- 또는 6-원 헤테로아릴; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; 페닐-(C1-C2) 알킬렌; 그리고 (5- 또는 6-원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R12의 (C1-C6) 알킬; (C3-C6) 시클로알킬; 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬; 페닐; 5- 또는 6-원 헤테로아릴; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; 페닐-(C1-C2) 알킬렌; 그리고 (5- 또는 6-원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra는 -H; -CN; (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ra의 (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-14 원 헤테로아릴; 4-14 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-14 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-14 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rd 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Rb는 할로; (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-10 원 헤테로아릴; 4-10 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-10 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-10 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; -CN; -OH; -NH2; -NO2; -NHORc; -ORc; -SRc; -C(O)Rc; -C(O)NRcRc; -C(O)ORc; -C(O)NRcS(O)2Rc; -OC(O)Rc; -OC(O)NRcRc; -C(=NOH)Rc; -C(=NOH)NRc; -C(=NCN)NRcRc; -NRcC(=NCN)NRcRc; -C(=NRc)NRcRc; -NRcC(=NRc)NRcRc; -NHRc; -NRcRc; -NRcC(O)Rc; -NRcC(=NRc)Rc; -NRcC(O)ORc; -NRcC(O)NRcRc; -NRcS(O)Rc; -NRcS(O)2Rc; -NRcS(O)2NRcRc; -S(O)Rc; -S(O)NRcRc; -S(O)2Rc; -S(O)2NRcC(O)Rc; -Si(Rc)3; -P(O)RcRc; -P(O)(ORc)(ORc); -B(OH)2; -B(ORc)2; 그리고 -S(O)2NRcRc로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Rb의 (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-10 원 헤테로아릴; 4-10 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알키-(C1-C4) 알킬렌-; (5-10 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-10 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rd 치환체로 추가로 임의로 치환되고;
    각각의 Rc는 -H; (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-10 원 헤테로아릴; 4-10 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-10 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-10 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Rc의 (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐; (C2-C6) 알키닐; (C6-C10) 아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 5-10 원 헤테로아릴; 4-10 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-10 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-10 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Rd는 (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; 할로; (C6-C10) 아릴; 5-10 원 헤테로아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 4-10 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-10 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-10 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; -CN; -NH2; -NHORe; -ORe; -SRe; -C(O)Re; -C(O)NReRe; -C(O)ORe; -OC(O)Re; -OC(O)NReRe; -NHRe; -NReRe; -NReC(O)Re; -NReC(O)NReRe; -NReC(O)ORe; -C(=NRe)NReRe; -NReC(=NRe)NReRe; -NReC(=NOH)NReRe; -NReC(=NCN)NReRe; -S(O)Re; -S(O)NReRe; -S(O)2Re; -NReS(O)2Re; -NReS(O)2NReRe; 그리고 -S(O)2NReRe로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Rd의 (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; (C6-C10) 아릴; 5-10 원 헤테로아릴; (C3-C10) 시클로알킬; 4-10 원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (C3-C10) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (5-10 원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 그리고 (4-10 원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Re는 -H; (C1-C6) 알킬; (C3-C6) 시클로알킬; (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬렌-; (C6-C10) 아릴; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; 5- 또는 6-원 헤테로아릴; (5- 또는 6-원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; 4-7-원 헤테로시클로알킬; (4-7-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; (C1-C6) 할로알킬; (C1-C6) 할로알콕시; (C2-C4) 알케닐; 그리고 (C2-C4) 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Re의 (C1-C4) 알킬; (C3-C6) 시클로알킬; (C6-C10) 아릴; 5 또는 6-원 헤테로아릴; 4-7-원 헤테로시클로알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬렌-; (5- 또는 6-원 헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬렌-; (4-7-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C4) 알킬렌-; (C2-C4) 알케닐; 그리고 (C2-C4) 알키닐은 각각 1, 2, 또는 3 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
    또는 임의의 두 개의 Ra 치환체는 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
    또는 임의의 두 개의 Rc 치환체는 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
    또는 임의의 두 개의 Re 치환체는 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Rf는 할로, -OH, -CN, -COOH, -NH2, -NH-(C1-C6) 알킬, -N((C1-C6) 알키)2, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 알킬티오, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로시클로알킬, 및 (C3-C6) 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rf의 (C1-C6) 알킬, 페닐, (C3-C6) 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, -OH, -CN, -COOH, -NH2, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알킬, (C1-C4) 할로알콕시, 페닐, (C3-C10) 시클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-6 원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Rg는 할로, -OH, -CN, -COOH, -COO-(C1-C4) 알킬, -NH2, -NH-(C1-C6) 알킬, -N((C1-C6) 알키)2, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 알킬티오, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로시클로알킬, 및 (C3-C6) 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    화학식 A 내 퀴놀린 모이어티 상 링 질소 원자는 임의로 산화되고;
    아래첨자 n은 1, 2, 3, 또는 4의 정수;
    아래첨자 m은 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수; 그리고
    아래첨자 p은 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수;
    단 X는 C-H일 때, 링 A는
    Figure pct00288
    ,
    Figure pct00289
    , 또는
    Figure pct00290
    임.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 I'a를 갖는 화합물:
    Figure pct00291
    (I'a).
  3. 제 1항에 있어서, 화학식 I'b, I'c 또는 I'd를 갖는 화합물:
    Figure pct00292
    ,
    Figure pct00293

    (I'b) (I'c)
    Figure pct00294

    (I'd).
  4. 제 1 또는 3항에 있어서, 화학식 (I'b-1)를 갖는 화합물:
    Figure pct00295
    (I'b-1).
  5. 제 1 또는 3항에 있어서, 화학식 (I'b-2)를 갖는 화합물:
    Figure pct00296
    (I'b-2).
  6. 제 1 또는 3항에 있어서, 화학식 (I'c-1)를 갖는 화합물:
    Figure pct00297
    (I'c-1).
  7. 제 1 또는 3항에 있어서, 화학식 (I'c-2)를 갖는 화합물:
    Figure pct00298
    (I'c-2).
  8. 제 1 또는 3항에 있어서, 화학식 (I'd-1)를 갖는 화합물:
    Figure pct00299
    (I'd-1).
  9. 제 1 또는 3항에 있어서, 화학식 (I'd-2)를 갖는 화합물:
    Figure pct00300
    (I'd-2).
  10. 제 1-3항 중 어느 한 항에 있어서, R16는 -H, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, -C(=NO-(C1-C6) 알킬)Ra; 할로, -CN, ORa, -C(O)ORa; -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -S(O)2NRaRa, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, (C3-C6) 시클로알킬, 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R16의 (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, (C3-C6) 시클로알킬, 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 각각 1, 2, 또는 3 Rg 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  11. 제 1-3항 중 어느 한 항에 있어서, R17는 -H, (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, -C(=NO-(C1-C6) 알킬)Ra; 할로, -CN, ORa, -C(O)ORa; -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -S(O)2NRaRa, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, (C3-C6) 시클로알킬, 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R16의 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, (C3-C6) 시클로알킬, 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 각각 1, 2, 또는 3 Rg 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  12. 제 4-9항 중 어느 한 항에 있어서, R18 및 R19는 각각 -H, (C1-C6) 알킬; (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, -C(=NO-(C1-C6) 알킬)Ra; 할로, -CN, ORa, -C(O)ORa; -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -S(O)2NRaRa, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, (C3-C6) 시클로알킬, 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R16의 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, (C3-C6) 시클로알킬, 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 각각 1, 2, 또는 3 Rb 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  13. 제 1-3 및 10-11항 중 어느 한 항에 있어서, R16는 H, 할로, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬), 메톡시, 메틸, CN, 3-모르폴리노프로폭시, 2-메톡시에톡시, (옥세탄-3-일옥시)카바모일, 시클로프로필카바모일, 카바모일, 2-(피롤리딘-1-일)에틸카바모일, 1-(t-부톡시카보닐피롤리딘-2-일)메틸카바모일, 1-(피롤리딘-2-일)메틸카바모일, 2-메톡시에틸아미노; 아제티딘-1-일; 디메틸카바모일, 메틸아미노; 3-모르폴리노프로폭시; 2-메톡시에톡시; 2-하이드록시에톡시; 프로폭시; 2-하이드록시프로폭시; 메톡시카보닐; 카복시; 메틸카바모일; 2-옥사졸릴; 피라졸-3-일; 피라졸-4-일; 4-이속사졸릴; 3,5-디메틸이속사졸-4-일; 1-메틸-피라졸-4-일; 2-메틸-피라졸-3-일; 2-에틸-피라졸-3-일; 2-(2-하이드록시에틸)-피라졸-3-일; 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피라졸-3-일; 2-(2-플루오로에틸)-피라졸-3-일; 2-(2,2-디플루오로에틸)-피라졸-3-일; 2-트리플루오로메틸-피라졸-3-일; 2-디플루오로메틸-피라졸-3-일; 1-메틸-이미다졸-4-일; 1-메틸-이미다졸-2-일; 1H-이미다졸-2-일; (2-하이드록시에톡시)카바모일; (2,2-디하이드록시에톡시)카바모일; (옥세탄-3-일)카바모일; 메톡시카바모일; 2-트리메틸실릴에티닐; 에티닐; 1,3,4-옥사디아졸-3-일; 1H-1,2,3-트리아졸-5-일; 설파모일; 아세틸, 및 -C(=NOCH3)CH3로부터 선택되는 화합물.
  14. 제 4-11 및 12항 중 어느 한 항에 있어서, R18 및 R19는 각각 H, 할로, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬), 메톡시, 메틸, CN, 3-모르폴리노프로폭시, 2-메톡시에톡시, (옥세탄-3-일옥시)카바모일, 시클로프로필카바모일, 카바모일, 2-(피롤리딘-1-일)에틸카바모일, 1-(t-부톡시카보닐피롤리딘-2-일)메틸카바모일, 1-(피롤리딘-2-일)메틸카바모일, 2-메톡시에틸아미노; 아제티딘-1-일; 디메틸카바모일, 메틸아미노; 3-모르폴리노프로폭시; 2-메톡시에톡시; 2-하이드록시에톡시; 프로폭시; 2-하이드록시프로폭시; 메톡시카보닐; 카복시; 메틸카바모일; 2-옥사졸릴; 피라졸-3-일; 피라졸-4-일; 4-이속사졸릴; 3,5-디메틸이속사졸-4-일; 1-메틸-피라졸-4-일; 2-메틸-피라졸-3-일; 2-에틸-피라졸-3-일; 2-(2-하이드록시에틸)-피라졸-3-일; 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피라졸-3-일; 2-(2-플루오로에틸)-피라졸-3-일; 2-(2,2-디플루오로에틸)-피라졸-3-일; 2-트리플루오로메틸-피라졸-3-일; 2-디플루오로메틸-피라졸-3-일; 1-메틸-이미다졸-4-일; 1-메틸-이미다졸-2-일; 1H-이미다졸-2-일; (2-하이드록시에톡시)카바모일; (2,2-디하이드록시에톡시)카바모일; (옥세탄-3-일)카바모일; 메톡시카바모일; 2-트리메틸실릴에티닐; 에티닐; 1,3,4-옥사디아졸-3-일; 1H-1,2,3-트리아졸-5-일; 설파모일; 아세틸, 및 -C(=NOCH3)CH3로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  15. 제 1-3항 중 어느 한 항에 있어서, R16는 RaNHC(O)-이고 R17는 H 또는 -ORa인 화합물.
  16. 제 4-9항 중 어느 한 항에 있어서, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, 할로, CN, RaNHC(O)-, -ORa 또는 1-3개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴인 화합물.
  17. 제 1-16항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11는 각각 H인 화합물.
  18. 제 1-17항 중 어느 한 항에 있어서, 첨자 m은 1인 화합물.
  19. 제 1-17항 중 어느 한 항에 있어서, 첨자 n은 1인 화합물.
  20. 제 1-17항 중 어느 한 항에 있어서, 첨자 p은 1인 화합물.
  21. 제 1-20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 표 1에서 나열된 화합물로부터 선택되는 화합물.
  22. 제 1항에 있어서, 화학식 I를 갖는 화합물:
    Figure pct00301
    I
    여기서:
    X는 N 및 C-H로부터 선택되고;
    Y은 O, S, SO, SO2, NH, 또는 N-(C1-C6 알킬);
    R13는 -H, 할로, -CN, 및 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R12는 -H 또는 할로;
    Figure pct00302
    는 할로, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 기로 임의로 치환되고, 여기서 "
    Figure pct00303
    "는 부착점을 나타내고;
    Figure pct00304
    는
    Figure pct00305
    ,
    Figure pct00306
    , 및
    Figure pct00307
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서 R18 및 R19는 H, 할로, -CN, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C(O)NR5R6, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는
    Figure pct00308
    는
    Figure pct00309
    일 때, R18 및 R19는 함께 결합하여 5 또는 6-원 임의로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
    R5 및 R6는 H, 임의로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또는 R5 및 R6는 자신들이 부착된 질소와 함께 결합하여 5- 또는 6-원 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고; 그리고
    m 및 n는 각각 독립적으로 1 또는 2;
    단
    Figure pct00310
    는
    Figure pct00311
    이고 X는 C-H일 때, R19은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 할로, 또는 임의로 치환된 C1-C6 알콕시가 아님.
  23. 제 22항에 있어서, R19는 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  24. 제 1-5항에 있어서,
    Figure pct00312
    는
    Figure pct00313
    ,
    Figure pct00314
    ,
    Figure pct00315
    ,
    Figure pct00316
    ,
    Figure pct00317
    ,
    Figure pct00318
    ,
    Figure pct00319
    ,
    Figure pct00320
    ,
    Figure pct00321
    ,
    Figure pct00322
    ,
    Figure pct00323
    ,
    Figure pct00324
    ,
    Figure pct00325
    ,
    Figure pct00326
    ,
    Figure pct00327
    ,
    Figure pct00328
    ,
    Figure pct00329
    ,
    Figure pct00330
    ,
    Figure pct00331
    ,
    Figure pct00332
    ,
    Figure pct00333
    ,
    Figure pct00334
    ,
    Figure pct00335
    ,
    Figure pct00336
    ,
    Figure pct00337
    ,
    Figure pct00338
    ,
    Figure pct00339
    ,
    Figure pct00340
    ,
    Figure pct00341
    ,
    Figure pct00342
    ,
    Figure pct00343
    ,
    Figure pct00344
    ,
    Figure pct00345
    ,
    Figure pct00346
    ,
    Figure pct00347
    ,
    Figure pct00348
    ,
    Figure pct00349
    , 또는
    Figure pct00350
    인 화합물.
  25. 제 22-24항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N인 화합물.
  26. 제 22-25항 중 어느 한 항에 있어서, R13는 H인 화합물.
  27. 제 1항에 있어서, 화학식 II를 갖는 화합물:
    Figure pct00351

    II
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서:
    R16는 -CN 및 -CO-NR5R6로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R17는 H 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    R13는 -H, 할로, -CN, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R12는 -H 또는 할로;
    Figure pct00352
    는 할로, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 기로 임의로 치환되고, 여기서 "
    Figure pct00353
    "는 부착점을 나타내고;
    R5 및 R6는 각각 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 임의로 치환된 C1-C6 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y은 O, S, SO, SO2, NH, 또는 N-(C1-C6 알킬); 그리고
    m 및 n는 각각 독립적으로 1 또는 2임.
  28. 제 27항에 있어서, R17는 H인 화합물.
  29. 제 22-28항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00354
    은 치환되지 않은 화합물.
  30. 제 22-29항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 할로인 화합물.
  31. 제 22-30항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 파라 플루오로인 화합물.
  32. 제 22-31항 중 어느 한 항에 있어서, R16는 -CN 또는 -CO-NR5R6인 화합물.
  33. 제 22-32항 중 어느 한 항에 있어서, R16는 -CO-NH2인 화합물.
  34. 제 22 또는 27항에 있어서, R1 및 R2는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여, 5- 또는 6-원 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 화합물.
  35. 제 22-34항 중 어느 한 항에 있어서, Y은 O인 화합물.
  36. 제 22항에 있어서, 상기 화합물은 표 2에서 나열된 화합물로부터 선택되는 화합물.
  37. 제 27항에 있어서, 상기 화합물은 표 3에서 나열된 화합물로부터 선택되는 화합물.
  38. 제 1-37항 중 어느 한 항의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  39. 치료적으로 효과적인 양의 제 1-37항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 38항의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 키나제의 생체내 활성의 조절에 의해 적어도 부분적으로 매개된 질환, 장애, 또는 증상을 치료하는 방법.
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