BR112020015199A2 - compostos para o tratamento de distúrbios dependentes de quinase - Google Patents

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Lynne Canne Bannen
Minna Bui
Faming Jiang
Yong Wang
Wei Xu
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Exelixis, Inc.
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Abstract

COMPOSTOS PARA TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS DEPENDENTES DE QUINASE. Trata-se de compostos de Fórmula (I). Os compostos de Fórmula (I) inibem, regulam e/ou modulam o receptor de quinase, particularmente as trajetórias de transdução de sinal Axl e Mer relacionadas às alterações em atividades celulares conforme mencionado acima, composições que contêm estes compostos e métodos para usar os mesmos para tratar doenças e afecções dependentes de quinase. A presente invenção também fornece métodos para produzir compostos conforme mencionado acima e composições que contêm estes compostos.

Description

“COMPOSTOS PARA TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS DEPENDENTES DE QUINASE” CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A invenção se refere a compostos para modular a atividade enzimática da proteína quinase para modular atividades celulares, tais como proliferação, diferenciação, morte celular programada, migração e quimioinvasão. Ainda mais especificamente, a invenção se refere a compostos que inibem, regulam e/ou modulam tirosina quinases receptoras Axl e Mer, composições que contêm estes compostos, métodos de uso dos mesmos para tratar doenças e afecções dependentes de quinase, síntese dos compostos e processos para formular os compostos para propósitos farmacêuticos.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[002] Este pedido reivindica o benefício da prioridade para o Pedido Provisório no U.S. 62/622.626, depositado em 26 de janeiro de 2018, e para Pedido Provisório no U.S. 62/622.629, depositado em 26 de janeiro de 2018, cujos conteúdos integrais são incorporados ao presente documento a título de referência.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[003] Axl humano pertence à subfamília TAM de tirosina quinases receptoras que inclui Mer. As quinases TAM são caracterizadas por um domínio de ligação de ligante extracelular que consiste em dois domínios do tipo imunoglobulina e dois domínios de fibronectina tipo III. Axl é superexpresso em inúmeros tipos de célula tumoral e foi inicialmente clonado a partir de pacientes com leucemia mielógena crônica. Quando superexpresso, o Axl exibe potencial transformador. Acredita-se que a sinalização de Axl provoca crescimento tumoral através de ativação de vias de sinalização proliferativas e antiapoptóticas. Axl foi associado a cânceres tais como câncer pulmonar, leucemia mieloide, câncer uterino, câncer ovariano, gliomas, melanoma, câncer de tireoide, carcinoma de célula renal, osteossarcoma, câncer gástrico, câncer de próstata e câncer de mama. A superexpressão de Axl resulta num prognóstico deficiente para pacientes com os cânceres indicados.
[004] A ativação de Mer, como Axl, conduz vias de sinalização a jusante que provocam crescimento e ativação tumorais. Mer se liga a ligantes tal como a proteína solúvel Gas-6. A ligação de Gas-6 a Mer induz a autofosforilação de Mer em seu domínio intracelular, resultando em ativação de sinal a jusante. A superexpressão de Mer em células cancerosas leva à metástase aumentada, mais provavelmente pela geração de proteína de domínio extracelular de Mer solúvel como um receptor de engodo. As células tumorais secretam uma forma solúvel do receptor Mer extracelular que reduz a capacidade de ligante de Gas-6 solúvel para ativar Mer em células endoteliais, levando à progressão de câncer.
[005] Portanto, perdura uma necessidade por compostos que inibem tirosina quinases receptoras TAM tais como Axl e Mer para o tratamento de cânceres selecionados.
SUMÁRIO DE INVENÇÃO
[006] Num aspecto, a presente invenção compreende um composto para modular a atividade de quinase de acordo com a Fórmula I’, Fórmula I ou Fórmula II.
[007] Num aspecto, a invenção inclui um composto da Fórmula I’: (I’) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é N ou CH; Y é selecionado dentre O, S, SO, SO2, NH e –N(C1-6 alquila)-; (i) o anel A é ; R16 é selecionado a partir do grupo que consiste em (C2-C6) alquenila; (C2- C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros; heterocicloalquila com 4 a 14 membros; -CN; -NHOH, -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; - C(O)NHORa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)NRaRa; C(=NRa)Ra; - C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -
C(=NRa)NRaRa; -S(O)NRaRa; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); - B(OH)2; -B(ORa)2; e S(O)2NRaRa; e R17 é selecionado dentre -H; halo; (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3- C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; - C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; -NRaC(O)Ra; - NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; - C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; - NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; - S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; - B(ORa)2; e -S(O)2NRaRa; em que a (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de R16 ou R17 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb independentemente selecionados, desde que, quando R16 ou R17 for heteroarila com 5 membros ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros, então, a heteroarila com 5 membros ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros não se conecte à porção química de anel de fenila fundida através de um átomo de nitrogênio de anel; ou R16 é selecionado dentre -H; halo; (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros; heterocicloalquila com 4 a 14 membros; (C 6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; - C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; - NRaC(O)Ra; -NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; - C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; - C(=NRa)NRaRa; -NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; -S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -
B(OH)2; -B(ORa)2; e -S(O)2NRaRa; em que a (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2- C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros; heterocicloalquila com 4 a 14 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de R16 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb independentemente selecionados; e R17 é selecionado a partir do grupo que consiste em (C2-C6) alquenila; (C2- C6) alquinila; -CN; -NHOH, -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; - C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)NRaRa; C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; - C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -S(O)NRaRa; - S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; e S(O)2NRaRa, desde que, quando R16 ou R17 for heteroarila com 5 membros ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros, então, a heteroarila com 5 membros ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros não se conecte à porção química de anel de fenila fundida através de um átomo de nitrogênio de anel; ou R16 e R17, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um anel de C3-7 cicloalquila fundido ou um anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fundido; em que o anel de C3-7 cicloalquila fundido e o anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fundido são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados; ou
(ii) o anel A é , ou ; R18 e R19 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H; halo; (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3- C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; - C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; -NRaC(O)Ra; -
NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; - C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; - NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; - S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; - B(ORa)2; e -S(O)2NRaRa; em que a (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de R18 ou R19 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes R b independentemente selecionados; ou R18 e R19, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um anel de C3-7 cicloalquila fundido ou um anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fundido; em que o anel de C3-7 cicloalquila fundido e o anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fundido são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados; R10 e R11 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -H; halo; (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; (C6- C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros; heterocicloalquila com 4 a 14 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; - NRaRa; -NRaC(O)Ra; -NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; - C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; - C(=NRa)NRaRa; -NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; -S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); - B(OH)2; -B(ORa)2; e S(O)2NRaRa; em que a (C1-C6) alquila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros; heterocicloalquila com 4 a 14 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de R1 ou R2 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb independentemente selecionados;
cada R13 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H; halo; -OH; -CN; (C1-C6) alquila opcionalmente substituída; (C1-C6) alcóxi; (C1-C6) haloalcóxi; -NH2; --NH(C1-C6)alquila; -N(C1-C6 alquil)2; e (C3-C6) cicloalquila; em que o (C1-C6) alcóxi; -NH(C1-C6)alquila; -N(C1-C6 alquil)2; e (C3-C6) cicloalquila de R3 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes R g independentemente selecionados; cada R14 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo; -OH; -NH2; -CN; (C1-C6) alquila; (C1-C6) alcóxi; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; -COOH; -NH(C1-C6)alquila; -N(C1-C6 alquila)2; fenila; fenil-(C1-C2) alquileno; (C3-C6) cicloalquila; (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1- C4) alquileno-; heteroarila com 5 a 6 membros; (heteroarila com 5 a 6 membros)- (C1-C4) alquileno-; e -ORe; em que a (C1-C6) alquila; fenila; fenil-(C1-C2) alquileno; (C3-C6) cicloalquila; (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno-; heteroarila com 5 a 6 membros; e (heteroarila com 5 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno- de R14 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes R g independentemente selecionados; R15 é H; cada R12 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H; halo; -OH; -COORe; -CONReRe; -CN; -NH2; -NH((C1-C6) alquila); -N((C1-C6) alquila)2; (C1-C6) alquila; (C1-C6) alcóxi; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; - CONRaRa; -NRaCORa; -NRaCONRaRa; -SO2Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; (C3-C6) cicloalquila; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; fenila; heteroarila com 5 ou 6 membros; (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno-; fenil-(C1-C2) alquileno; e (heteroarila com 5 ou 6 membros)-(C1-C4) alquileno-; em que a (C1-C6) alquila; (C3-C6) cicloalquila; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; fenila; heteroarila com 5 ou 6 membros; (C 3- C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno-; fenil-(C1-C2) alquileno; e (heteroarila com 5 ou 6 membros)-(C1-C4) alquileno- de R12 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
cada Ra é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H; -CN; (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros; heterocicloalquila com 4 a 14 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; em que a (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3- C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros; heterocicloalquila com 4 a 14 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de Ra são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rd independentemente selecionados; cada Rb é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo; (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C1-C6) haloalquila; (C1- C6) haloalcóxi; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 10 membros; heterocicloalquila com 4 a 10 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; -CN; -OH; -NH2; -NO2; -NHORc; -ORc; -SRc; -C(O)Rc; -C(O)NRcRc; -C(O)ORc; -C(O)NRcS(O)2Rc; - OC(O)Rc; -OC(O)NRcRc; -C(=NOH)Rc; -C(=NOH)NRc; -C(=NCN)NRcRc; - NRcC(=NCN)NRcRc; -C(=NRc)NRcRc; -NRcC(=NRc)NRcRc; -NHRc; -NRcRc; - NRcC(O)Rc; -NRcC(=NRc)Rc; -NRcC(O)ORc; -NRcC(O)NRcRc; -NRcS(O)Rc; - NRcS(O)2Rc; -NRcS(O)2NRcRc; -S(O)Rc; -S(O)NRcRc; -S(O)2Rc; -S(O)2NRcC(O)Rc; -Si(Rc)3; -P(O)RcRc; -P(O)(ORc)(ORc); -B(OH)2; -B(ORc)2; e -S(O)2NRcRc; em que a (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 10 membros; heterocicloalquila com 4 a 10 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno- de Rb são, cada um, adicional e opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes R d independentemente selecionados; cada Rc é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em
-H; (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 10 membros; heterocicloalquila com 4 a 10 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; em que a (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 10 membros; heterocicloalquila com 4 a 10 membros; (C 6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno- de Rc são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf independentemente selecionados; cada Rd é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; halo; (C6-C10) arila; heteroarila com 5 a 10 membros; (C3-C10) cicloalquila; heterocicloalquila com 4 a 10 membros; (C6-C10) aril- (C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; -CN; -NH2; -NHORe; -ORe; -SRe; -C(O)Re; -C(O)NReRe; -C(O)ORe; - OC(O)Re; -OC(O)NReRe; -NHRe; -NReRe; -NReC(O)Re; -NReC(O)NReRe; - NReC(O)ORe; -C(=NRe)NReRe; -NReC(=NRe)NReRe; -NReC(=NOH)NReRe; - NReC(=NCN)NReRe; -S(O)Re; -S(O)NReRe; -S(O)2Re; -NReS(O)2Re; - NReS(O)2NReRe; e -S(O)2NReRe; em que a (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; (C6- C10) arila; heteroarila com 5 a 10 membros; (C3-C10) cicloalquila; heterocicloalquila com 4 a 10 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno- de Rd são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados; cada Re é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H; (C1-C6) alquila; (C3-C6) cicloalquila; (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (C6- C10) arila; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; heteroarila com 5 ou 6 membros; (heteroarila com 5 ou 6 membros)-(C1-C4) alquileno-; heterocicloalquila com 4 a 7 membros; (heterocicloalquila com 4 a 7 membros)-(C1-C4) alquileno-; (C1-C6)
haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; (C2-C4) alquenila; e (C2-C4) alquinila; em que a (C1- C4) alquila; (C3-C6) cicloalquila; (C6-C10) arila; heteroarila com 5 ou 6 membros; heterocicloalquila com 4 a 7 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 ou 6 membros)-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 7 membros)- (C1-C4) alquileno-; (C2-C4) alquenila; e (C2-C4) alquinila de Re são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes Rf ; ou quaisquer dois substituintes Ra juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados; ou quaisquer dois substituintes Rc juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados; ou quaisquer dois substituintes Re juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes R f independentemente selecionados; cada Rf é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo; -OH; -CN; -COOH; -NH2; -NH-(C1-C6) alquila; -N((C1-C6) alquila)2; (C1-C6) alquila; (C1-C6) alcóxi; (C1-C6) alquiltio; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; fenila; heteroarila com 5 a 6 membros; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; e (C3-C6) cicloalquila; em que a (C1-C6) alquila; fenila; (C3-C6) cicloalquila; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; e heteroarila com 5 a 6 membros de R f são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre halo; - OH; -CN; -COOH; -NH2; (C1-C4) alquila; (C1-C4) alcóxi; (C1-C4) haloalquila; (C1-C4) haloalcóxi; fenila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 6 membros; e heterocicloalquila com 4 a 6 membros; cada Rg é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo; -OH; -CN; -COOH; -COO-(C1-C4) alquila; -NH2; -NH-(C1-C6) alquila; -N((C1- C6) alquila)2; (C1-C6) alquila; (C1-C6) alcóxi; (C1-C6) alquiltio; (C1-C6) haloalquila; (C1- C6) haloalcóxi; fenila; heteroarila com 5 a 6 membros; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; e (C3-C6) cicloalquila; o átomo de nitrogênio de anel na porção química quinolina na Fórmula A é opcionalmente oxidado; o subscrito n é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4; o subscrito m é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; e o subscrito p é um número inteiro igual a 0, 1, 2, 3 ou 4; desde que, quando X for C-H, o Anel A seja , ou .
[008] Numa modalidade, o composto de Fórmula I’ é um composto de Fórmula I:
I em que: X é selecionado dentre N e C-H; Y é O, S, SO, SO2, NH ou N-(C1-C6 alquila); R13 é selecionado dentre –H, halo, -CN e C1-6 alquila opcionalmente substituída; R12 é -H ou halo; é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo e C 1-C6 alquila, em que “ ” indica pontos de ligação; é selecionado a partir do grupo que consiste em ,
e ; em que R18 e R19 são selecionados a partir do grupo que consiste em H, halo, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C(O)NR5R6, heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída e C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído; ou quando é , R18 e R19 podem ser unidos um ao outro para formar uma cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída; R5 e R6 são selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-6 alquila opcionalmente substituída, ou R5 e R6 juntamente ao nitrogênio ao qual estão ligados para formar um heterociclo opcionalmente substituído com 5 ou 6 membros; e m e n são, cada um, independentemente 1 ou 2; desde que, quando for , e X for C-H, R19 não seja C1-C6 alquila é opcionalmente substituída, halo ou C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído.
[009] Numa modalidade, o composto de Fórmula I’ é um composto de Fórmula II:
II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R16 é selecionado a partir do grupo que consiste em –CN e –CO-NR5R6; R17 é selecionado dentre H e C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído; R13 é selecionado a partir do grupo que consiste em –H, halo, -CN ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; R12 é -H ou halo; é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo e C 1-C6 alquila, em que “ ” indica pontos de ligação; R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 heterocicloalquila opcionalmente substituída e C1-C6 cicloalquila opcionalmente substituída; Y é O, S, SO, SO2, NH ou N-(C1-C6 alquila); e m e n são, cada um, independentemente 1 ou 2.
[010] Num aspecto, a invenção inclui uma composição farmacêutica que compreende um composto descrito no presente documento e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[011] Em outro aspecto, a invenção inclui um método para tratar uma doença, distúrbio ou síndrome mediado pelo menos em parte modulando-se a atividade in vivo de uma proteína quinase que compreende administrar a um sujeito que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica do mesmo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[012] ABREVIAÇÕES E DEFINIÇÕES
[013] As seguintes abreviações e termos têm os significados indicados abaixo: Abreviação Significado Ac Acetila anhyd Anidro Aq Aquoso Ar Argônio Boc terc-Butoxicarbonila Br Amplo °C Graus Celsius
Abreviação Significado c- Ciclo calcd Calculado CBZ CarboBenZóxi = benziloxicarbonila d Dupleto dd Dupleto de dupletos ddd Dupleto de dupletos de dupletos dt Dupleto de tripletos DCM Diclorometano DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetila Dppf 1,1’-bis(difenilfosfano)ferroceno EA Análise Elemental EI Ionização com Impacto de Elétron eq ou equiv Equivalente Fmoc Fluorenilmetiloxicarbonila g Grama(s) h ou hr Hora(s) HPLC Cromatografia líquida de alta pressão H2 Hidrogênio L Litro(s) LiHMDS Bis(trimetilsilil)azida de lítio M Molar ou molaridade m Multipleto MHz Megahertz (frequência) Mín.
Minuto (ou Minutos) ml Mililitro(s) Mp Ponto de fusão m/z Razão de massa para carga µl Microlitro(s) Mol Mol(s) MS Análise espectral de massa N2 Nitrogênio
Abreviação Significado N Normal ou normalidade nM Nanomolar RMN Espectroscopia com ressonância magnética nuclear Pd/C Paládio em carbono Q Quarteto TA Temperatura ambiente s KRAS-MUT soln Solução S/C Razão de substrato/catalisador t ou tr Tripleto THF Tetra-hidrofurano TLC Cromatografia de camada fina v/v Volume para volume
[014] O símbolo “-” significa uma ligação simples, e “=“ significa uma ligação dupla.
[015] Conforme usado no presente documento, as formas singulares “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referência no plural salvo se o contexto indicar claramente de outro modo.
[016] Quando uma variável é definida genericamente, com inúmeros substituintes possíveis, cada radical individual pode ser definido com ou sem a ligação. Por exemplo, se Rz puder ser hidrogênio, isto pode ser indicado como “-H” ou “H” na definição de Rz.
[017] Quando as estruturas químicas são retratadas ou descritas, salvo se explicitamente estabelecido de outro modo, todos os carbonos são considerados como tendo substituição de hidrogênio para se conformar a uma valência de quatro. Por exemplo, na estrutura no lado esquerdo do diagrama esquemático abaixo, existem nove hidrogênios. Os nove hidrogênios são retratados na estrutura direita. Algumas vezes um átomo particular na estrutura é descrito em fórmula textual como tendo um hidrogênio ou hidrogênios como substituição (hidrogênio expressamente definido), por exemplo, -CH2CH2-. É entendido por um elemento de conhecimento comum na técnica que as técnicas de descrição supracitadas são comuns nas técnicas químicas para fornecer brevidade e simplicidade para descrição de estruturas de outro modo complexas.
H H H
H Br Br
H H H H H
[018] Se um grupo “R” for retratado como “flutuante” num sistema de anel como, por exemplo, na fórmula:
R então, salvo se definido de outro modo, um substituinte “R” pode residir em qualquer átomo do sistema de anel, considerando a substituição de um hidrogênio retratado, implicado ou expressamente definido de um dos átomos de anel, desde que uma estrutura estável seja formada.
[019] Se um grupo “R” for retratado como flutuante num sistema de anel fusionado como, por exemplo, nas fórmulas:
R H N R N Z
HN R H , e então, salvo se definido de outro modo, um substituinte “R” pode residir em qualquer átomo do sistema de anel fusionado, considerando a substituição de um hidrogênio retratado (por exemplo, o -NH- na fórmula acima), hidrogênio implicado (por exemplo, na fórmula acima, onde os hidrogênios não são mostrados, mas entendidos como estando presentes), ou hidrogênio expressamente definido (por exemplo, onde na fórmula acima, “Z” é igual a =CH-) de um dos átomos de anel, desde que uma estrutura estável seja formada. No exemplo retratado, o grupo “R” pode residir no anel de 5 membros ou 6 membros do sistema de anel fusionado. Quando um grupo “R” é retratado como existente num sistema de anel contendo carbonos saturados, por exemplo, na fórmula: (R)y em que, neste exemplo, “y” pode ser mais que um, considerando que cada um substitui um hidrogênio atualmente retratado, implicado ou expressamente definido no anel; então, salvo se definido de outro modo, em que a estrutura resultante é estável, dois “Rs” podem residir no mesmo carbono. Um exemplo simples é quando R é um grupo metila, pode existir uma dimetila geminal num carbono do anel retratado (um carbono “anelar”). Num outro exemplo, dois Rs no mesmo carbono, incluindo este carbono, podem formar um anel, criando assim uma estrutura de anel espirocíclico (um grupo “espirociclila”) com o anel retratado como, por exemplo, na fórmula:
HN
[020] “Halogênio” ou “halo” se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[021] O termo “Cn-m” ou “Cn-Cm” indica uma faixa que inclui os pontos de extremidade, em que n e m são números inteiros e indicam o número de carbonos. Os exemplos incluem C1-4, C1-C4, C1-6, C1-C6, e similares.
[022] “Alquila” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto ramificada ou linear de um a oito átomos de carbono, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, pentila, hexila e heptila. (C1-C6)alquila é preferencial. O termo “Cn-m alquila” ou (Cn-Cm) alquila, se refere a um grupo alquila que tem n a m átomos de carbono. Quando opcionalmente substituídos, um ou mais átomos de hidrogênio do grupo alquila (por exemplo, de 1 a 4, de 1 a 2 ou 1) podem ser substituídos por uma fração química conforme descrito abaixo em “Substituição Opcional”. Em alguns aspectos, o grupo alquila é não substituído ou não opcionalmente substituído.
[023] “Alquileno” se refere a um radical alifático saturado bivalente opcionalmente substituído que tem de 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 8 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de carbono, 1 a 4 átomos de carbono ou 1 a 2 átomos de carbono. Quando opcionalmente substituídos, um ou mais átomos de hidrogênio do grupo alquileno (por exemplo, de 1 a 4, de 1 a 2 ou 1) podem ser substituídos por uma fração química conforme descrito abaixo em “Substituição Opcional”. Em alguns aspectos, o grupo alquileno é não substituído ou não opcionalmente substituído. O termo “Cn-m alquileno” se refere a um alquileno grupo que tem n a m átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquileno incluem, porém sem limitação, metileno, etan-1,2-di-ila, propan-1,3-di-ila, propan-1,2-di-ila, butan-1,4-di- ila, butan-1,3-di-ila, butan-1,2-di-ila, 2-metil-propan-1,3-di-ila e similares.
[024] O termo “alquenila” se refere a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que corresponde a um grupo alquila que tem uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono. Um grupo alquenila formalmente corresponde a um alceno com uma ligação C-H substituída pelo ponto de ligação do grupo alquenila ao restante do composto. O termo “Cn-m alquenila” ou (Cn-Cm) alquenila se refere a um grupo alquenila que tem n a m carbonos. Em algumas modalidades, a porção química alquenila contém 2 a 6, 2 a 4 ou 2 a 3 átomos de carbono. Os grupos alquenila exemplificativos incluem, porém sem limitação, etenila, n- propenila, isopropenila, n-butenila, sec-butenila e similares.
[025] O termo “alquinila” se refere a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que corresponde a um grupo alquila que tem uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono. Um grupo alquinila formalmente corresponde a um alcino com uma ligação C-H substituída pelo ponto de ligação do grupo alquinila ao restante do composto. O termo “Cn-m alquinila” ou (Cn-Cm) alquinila se refere a um grupo alquinila que tem n a m carbonos. Os grupos alquinila exemplificativos incluem, porém sem limitação, etinila, propin-1-ila, propin-2-ila e similares. Em algumas modalidades, a porção química alquinila contém 2 a 6, 2 a 4 ou 2 a 3 átomos de carbono.
[026] “Alcóxi” se refere a uma fração química da fórmula –OR’, em que R’ é uma fração química de (C1-C6)alquila conforme definido no presente documento. O termo “Cn-m alcóxi” ou (Cn-Cm) alcóxi se refere a um grupo alcóxi, cujo grupo alquila tem n a m carbonos. Os exemplos de frações químicas de alcóxi incluem, porém sem limitação, metóxi, etóxi, isopropóxi e similares.
[027] Um grupo alcóxi pode ser não substituído ou opcionalmente substituído. Quando opcionalmente substituídos, um ou mais átomos de hidrogênio do grupo alcóxi (por exemplo, de 1 a 4, de 1 a 2 ou 1) podem ser substituídos por uma fração química conforme descrito abaixo em “Substituição Opcional”, com a condição de que nenhum átomo de hidrogênio alfa para oxigênio de éter é substituído por um grupo hidróxi, amino ou tio. Em alguns aspectos, o grupo alcóxi é não substituído ou não opcionalmente substituído.
[028] “Alcoxicarbonila” se refere a um grupo -C(O)-R’ em que R’ é (C1- C6)alcóxi conforme definido no presente documento.
[029] O termo “amino” se refere a um grupo de fórmula –NH2.
[030] O termo “carbamila” se refere a um grupo da fórmula –C(O)NH2.
[031] O termo “carbonila”, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo -C(=O)-, que também pode ser escrito como C(O).
[032] O termo “ciano” ou “nitrila” se refere a um grupo da fórmula –C≡N, que também pode ser escrito como –CN ou CN.
[033] O termo “oxo” se refere a um átomo de oxigênio como um substituinte bivalente, que forma um grupo carbonila quando ligado a carbono, ou ligado a um heteroátomo que forma um grupo sulfóxido ou sulfona ou um grupo N-óxido. Em algumas modalidades, os grupos heterocíclicos podem ser opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes oxo (=O).
[034] O termo “sulfido” se refere a um átomo de enxofre como um substituinte bivalente, que forma um grupo tiocarbonila (C=S) quando ligado a carbono.
[035] O termo “heteroátomo” usado no presente documento pretende incluir boro, fósforo, enxofre, oxigênio e nitrogênio.
[036] O termo “haloalquila”, conforme usado no presente documento se refere a um grupo alquila em que um ou mais dos átomos de hidrogênio foram substituídos por um átomo de halogênio. O termo “Cn-m haloalquila” ou (Cn-Cm) haloalquila se refere a um grupo Cn-m alquila que tem n a m átomos de carbono e de pelo menos um até {2(n a m)+1} átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes. Em algumas modalidades, os átomos de halogênio são átomos de fluoro. Em algumas modalidades, o grupo haloalquila tem 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono. Os grupos haloalquila exemplificativos incluem CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 e similares. Em algumas modalidades, o grupo haloalquila é um grupo fluoroalquila.
[037] O termo “haloalcóxi”, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo de fórmula -O-haloalquila, em que o grupo haloalquila é conforme definido acima. O termo “Cn-m haloalcóxi” ou (Cn-Cm)
haloalcóxi se refere a um grupo haloalcóxi, cujo grupo haloalquila tem n a m carbonos. Os grupos haloalcóxi exemplificativos incluem trifluorometóxi e similares. Em algumas modalidades, o grupo haloalcóxi tem 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono.
[038] “Arila” significa um anel monovalente de seis a catorze membros, mono ou bicarbocíclico (por exemplo, que tem dois anéis fusionados), em que o anel monocíclico é aromático e pelo menos um dos anéis no anel bicíclico é aromático. O termo “Cn-m arila” ou “(Cn-Cm) arila” se refere a um grupo arila que tem de n a m átomos de carbono por anel. Em algumas modalidades, os grupos arila têm de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. Em algumas modalidades, os grupos arila têm 6 átomos de carbono. Em algumas modalidades, os grupos arila têm 10 átomos de carbono. Salvo se estabelecido de outro modo, a valência do grupo pode estar localizada em qualquer átomo de qualquer anel dentro do radical, quando a regra de valência permitir. Os exemplos representativos incluem fenila, naftila e indanila, e similares.
[039] Um grupo arila pode ser não substituído ou opcionalmente substituído. Quando opcionalmente substituídos, um ou mais átomos de hidrogênio do grupo arila (por exemplo, de 1 a 5, de 1 a 2 ou 1) podem ser substituídos por uma fração química conforme descrito abaixo em “Substituição Opcional”. Em alguns aspectos, o grupo alcóxi é não substituído ou não opcionalmente substituído.
[040] “Arileno” significa um anel divalente de seis a catorze membros, mono ou bicarbocíclico anel, em que o anel monocíclico é aromático e pelo menos um dos anéis no anel bicíclico é aromático. Os exemplos representativos incluem fenileno, naftileno e indanileno, e similares.
[041] “Cicloalquila” se refere a um sistema de anel de hidrocarboneto não aromático (monocíclico, bicíclico ou policíclico), incluindo grupos alquila e alquenila ciclizados. O termo “Cn-m cicloalquila” ou “(Cn-Cm) cicloalquila” se refere a uma cicloalquila que tem n a m membros de átomos de carbono por anel. Os grupos cicloalquila podem incluir grupos e espirociclos mono ou policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Os grupos cicloalquila podem ter 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 13, ou 14 carbonos formadores de anel (C3-14). Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila tem 3 a 14 membros, 3 a 10 membros, 3 a 6 membros por anel, 3 a 5 membros por anel ou 3 a 4 membros por anel. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é monocíclico. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é monocíclico ou bicíclico. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é um grupo C3-6 cicloalquila monocíclico. Os átomos de carbono de formação de anel de um grupo cicloalquila podem ser opcionalmente oxidados para formar um grupo oxo ou sulfido. Os grupos cicloalquila também incluem cicloalquilidenos. Em algumas modalidades, cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Os exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptatrienila, norbornila, norpinila, norcarnila, biciclo[1,1,1]pentanila, biciclo[2,1,1]hexanila e similares. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Em algumas modalidades, a cicloalquila inclui um único anel carbocíclico saturado de três a oito carbonos de anel, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo- hexila. A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, tal como um, dois ou três substituintes. Em algumas modalidades, o substituinte de cicloalquila é selecionado a partir do grupo que consiste em (C 1- C6)alquila, hidróxi, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alcóxi, halo, amino, mono- e di(C1-C6)alquilamino, hetero(C1-C6)alquila, acila, arila e heteroarila.
[042] Um grupo cicloalquila pode ser não substituído ou opcionalmente substituído. Quando opcionalmente substituídos, um ou mais átomos de hidrogênio do grupo cicloalquila (por exemplo, de 1 a 4, de 1 a 2 ou 1) podem ser substituídos por uma fração química conforme descrito abaixo em “Substituição Opcional”. Em alguns aspectos, um grupo cicloalquila substituído pode incorporar um alceno exo ou endocíclico (por exemplo, ciclo-hex-2-en-1-ila). Em alguns aspectos, um grupo cicloalquila é não substituído ou não opcionalmente substituído.
[043] “Cicloalquiloxicarbonila” significa um grupo -C(O)-OR’ em que R’ é (C3-C6)cicloalquila conforme definido no presente documento.
[044] “Feniloxicarbonila” se refere a um grupo –C(O)-Ofenila.
[045] “Heteroarila” significa um radical monovalente monocíclico, fusionado bicíclico ou fusionado tricíclico de 5 a 14 átomos por anel contendo um ou mais, de preferência, um, dois, três ou quatro heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de -O-, -S(O)n- (n é 0, 1, ou 2), -N-, e -N(R’)-, e os átomos remanescentes por anel sendo carbono, em que o anel que compreende um radical monocíclico é aromático e em que pelo menos um dos anéis fusionados que compreendem um radical bicíclico ou tricíclico é aromático. Um ou dois átomos de carbono de anel de quaisquer anéis não aromáticos que compreendem um radical bicíclico ou tricíclico podem ser substituídos por um grupo -C(O)-, -C(S)- ou - C(=NH)-. R’ é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, acila ou alquilsulfonila. Salvo se estabelecido de outro modo, a valência pode estar localizada em qualquer átomo de qualquer anel do grupo heteroarila, quando a regra de valência permitir. Em particular, quando o ponto de valência está localizado no nitrogênio, um substituinte de nitrogênio adicional não está presente. Mais especificamente, o termo heteroarila inclui, porém sem limitação, 1,2,4-triazolila, 1,3,5-triazolila, ftalimidila, piridinila, pirrolila, imidazolila, tienila, furanila, indolila, 2,3-di-hidro-1H-indolila (incluindo, por exemplo, 2,3-di-hidro-1H-indol-2-ila ou 2,3-di-hidro-1H-indol-5-ila e similares), isoindolila, indolinila, isoindolinila, benzimidazolila, benzodioxol-4-ila, benzofuranila, cinolinila, indolizinila, naftiridin-3-ila, ftalazin-3-ila, ftalazin-4-ila, pteridinila, purinila, quinazolinila, quinoxalinila, tetrazoíla, pirazolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, oxazolila, iso-oxazolila, oxadiazolila, benzoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila (incluindo, por exemplo, tetra- hidroisoquinolin-4-ila ou tetra-hidroisoquinolin-6-ila e similares), pirrolo[3,2- c]piridinila (incluindo, por exemplo, pirrolo[3,2-c]piridin-2-ila ou pirrolo[3,2-c]piridin- 7-ila e similares), benzopiranila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, benzotiazolila, benzotienila e os derivados dos mesmos, e N-óxido ou um derivado protegido do mesmo.
[046] Um anel heteroarila de 5 membros é um grupo heteroarila que tem cinco átomos de anel, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) átomos de anel são independentemente selecionados dentre N, O e S. As heteroarilas de anel de cinco membros exemplificativas incluem tienila, furila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4- oxadiazolila, 1,3,4-triazolila, 1,3,4-tiadiazolila e 1,3,4-oxadiazolila.
[047] Um anel heteroarila de seis membros é um grupo heteroarila que tem seis átomos de anel, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) átomos de anel são independentemente selecionados dentre N, O e S. As heteroarilas de anel de seis membros exemplificativas são piridila, pirazinila, pirimidinila, triazinila e piridazinila.
[048] “Heteroarileno” significa um radical divalente monocíclico, fusionado bicíclico ou fusionado tricíclico de 5 a 14 átomos por anel contendo um ou mais, de preferência, um, dois, três ou quatro heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de -O-, -S(O)n- (n é 0, 1, ou 2), -N-, e -N(R19)-, e os átomos remanescentes por anel sendo carbono, em que o anel que compreende um radical monocíclico é aromático e em que pelo menos um dos anéis fusionados que compreendem um radical bicíclico ou tricíclico é aromático. Um ou dois átomos de carbono de anel de quaisquer anéis não aromáticos que compreendem um radical bicíclico ou tricíclico podem ser substituídos por um grupo -C(O)-, -C(S)- ou - C(=NH)-. R19 é hidrogênio, alquila ou alquenila. Salvo se estabelecido de outro modo, as valências podem estar localizadas em qualquer átomo de qualquer anel do grupo heteroarileno, quando a regra de valência permitir. Em particular, quando o ponto de valência está localizado no nitrogênio, um substituinte de nitrogênio adicional não está presente. Mais especificamente, o termo heteroarila inclui, porém sem limitação, tien-di-ila, benzo[d]isoxazol-di-ila, benzo[d]isotiazol-di-ila, 1H- indazol-di-ila (opcionalmente substituída na posição N1 por R19), benzo[d]oxazol- di-ila, benzo[d]tiazol-di-ila, 1H-benzo[d]imidazol-di-ila (opcionalmente substituída na posição N1 por R19), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-di-ila (opcionalmente substituída na posição N1 por R19), imidazo[1,2-a]piridin-di-ila, cinolin-di-ila, quinolin-di-ila, piridin-di-ila, 1-oxido-piridin-di-ila, [1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-di-ila, e 2,3-di- hidroimidazo[1,2-a]piridin-di-ila e similares.
[049] Conforme usado no presente documento, “heterocicloalquila” ou “heterociclo” se refere a um anel ou sistema de anel não aromático, que pode conter opcionalmente um ou mais grupos alquenileno como parte da estrutura de anel, que tem pelo menos um membro de anel de heteroátomo independentemente selecionado a partir de boro, nitrogênio, enxofre, oxigênio e fósforo, e que tem 4 a 14 membros por anel, 4 a 10 membros por anel, 4 a 7 membros por anel ou 4 a 6 membros por anel. Incluídos no termo “heterocicloalquila” são grupos heterocicloalquila monocíclicos de 4, 5, 6 e 7 membros. Os grupos heterocicloalquilas podem incluir sistemas de anel ou espirociclos mono ou bicíclicos ou policíclicos (por exemplo, que tem dois ou três anéis fusionados ou em ponte). Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila é um grupo monocíclico que tem 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Os átomos de carbono de formação de anel e heteroátomos de um grupo heterocicloalquila podem ser opcionalmente oxidados para formar um grupo oxo ou sulfido ou outra ligação oxidada (por exemplo, C(O), S(O), C(S), S(O)2, N-óxido e similares) ou um átomo de nitrogênio pode ser quaternizado. O grupo heterocicloalquila pode ser ligado através de um átomo de carbono de formação de anel ou um heteroátomo de formação de anel. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 0 a 3 ligações duplas. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 0 a 2 ligações duplas. Estão também incluídas na definição de heterocicloalquila porções químicas que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel heterocicloalquila, por exemplo, derivados benzo ou tienila de ciclopentano, ciclo-hexano e similares. Um grupo heterocicloalquila contendo um anel aromático fundido pode ser ligado através de qualquer átomo de formação de anel, incluindo um átomo de formação de anel do anel aromático fundido. Os exemplos de grupos heterocicloalquila incluem azetidinila, azepanila, di-hidrobenzofuranila, di- hidrofuranila, di-hidropiranila, morfolino, 3-oxa-9-azaspiro[5.5]undecanila, 1-oxa-8- azaspiro[4.5]decanila, piperidinila, piperazinila, oxopiperazinila, piranila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, 1,2,3,4-tetra- hidroquinolinila, tropanila, 4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridinila e tiomorfolino.
[050] “Heterocicloalquila” ou “heterociclo” pode ser não substituído ou opcionalmente substituído. Quando opcionalmente substituídos, um ou mais átomos de hidrogênio do grupo (por exemplo, de 1 a 4, de 1 a 2 ou 1) podem ser substituídos por uma fração química independentemente selecionada a partir de fluoro, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino, acilamino, tio e alquiltio. Em alguns aspectos, um grupo heterociclila substituído pode incorporar um alceno exo ou endocíclico (por exemplo, ciclo-hex-2-en-1-ila). Em alguns aspectos, o grupo é não substituído ou não opcionalmente substituído.
[051] SUBSTITUIÇÃO OPCIONAL
[052] Um grupo é opcionalmente substituído no presente documento, salvo se expressamente fornecido de outro modo. O termo “opcionalmente substituído” se refere a ser substituído ou não substituído. Em certas modalidades, grupos alquila, alquenila, alquinila, carbocicloalquila, heterociclioalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos. “Opcionalmente substituído” se refere a um grupo que pode ser substituído ou não substituído (por exemplo, grupo alquila “substituído” ou “não substituído”, alquenila “substituído” ou “não substituído”, alquinila “substituído” ou “não substituído”, “substituído” ou “não substituído”, cicloalquila “substituído” ou “não substituído”, heterocicloalquila “substituído” ou “não substituído”, arila “substituído” ou “não substituído” ou heteroarila “substituído” ou “não substituído”). Em geral, o termo “substituído” significa que pelo menos um hidrogênio presente num grupo é substituído por um substituinte permissível, por exemplo, um substituinte que, mediante substituição, resulta num composto estável, por exemplo, um composto que não se submete espontaneamente a transformação tal como por rearranjo, ciclização, eliminação ou outra reação. Salvo se indicado de outro modo, um grupo “substituído” tem um substituinte numa ou mais posições substituíveis do grupo, e quando mais que uma posição em qualquer determinada estrutura é substituída, o substituinte é igual ou diferente em cada posição. O termo “substituído” é contemplado como incluindo substituição com todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos, e inclui quaisquer um dos substituintes descritos no presente documento que resultam na formação de um composto estável. A presente invenção contempla quaisquer e todas as tais combinações a fim de alcançar um composto estável. Para propósitos desta invenção, os heteroátomos tal como nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou qualquer substituinte adequado conforme descrito no presente documento que satisfaça as valências dos heteroátomos e resulte na formação de uma fração química estável. A invenção não pretende ser limitada de qualquer maneira pelos substituintes exemplificativos descritos no presente documento.
[053] Os substituintes de átomo de carbono exemplificativos incluem, porém sem limitação, halogênio (halo), −CN, −NO2, −N3, −SO2H, −SO3H, −OH,
−ORaa, −ON(Rbb)2, −N(Rbb)2, −N(Rbb)3+X−, −N(ORcc)Rbb, −SH, −SRaa, −SSRcc, −C(=O)Raa, −CO2H, −CHO, −C(ORcc)2, −CO2Raa, −OC(=O)Raa, −OCO2Raa, −C(=O)N(Rbb)2, −OC(=O)N(Rbb)2, −NRbbC(=O)Raa, −NRbbCO2Raa, −NRbbC(=O)N(Rbb)2, −C(=NRbb)Raa, −C(=NRbb)ORaa, −OC(=NRbb)Raa, −OC(=NRbb)ORaa, −C(=NRbb)N(Rbb)2, −OC(=NRbb)N(Rbb)2, −NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, −C(=O)NRbbSO2Raa, −NRbbSO2Raa, −SO2N(Rbb)2, −SO2Raa, −SO2ORaa, −OSO2Raa, −S(=O)Raa, −OS(=O)Raa, −Si(Raa)3, −OSi(Raa)3 −C(=S)N(Rbb)2, −C(=O)SRaa, −C(=S)SRaa, −SC(=S)SRaa, −SC(=O)SRaa, −OC(=O)SRaa, −SC(=O)ORaa, −SC(=O)Raa, −P(=O)2Raa, −OP(=O)2Raa, −P(=O)(Raa)2, −OP(=O)(Raa)2, −OP(=O)(ORcc)2, −P(=O)2N(Rbb)2, −OP(=O)2N(Rbb)2, −P(=O)(NRbb)2, −OP(=O)(NRbb)2, −NRbbP(=O)(ORcc)2, −NRbbP(=O)(NRbb)2, −OP(Rcc)2, −OP(Rcc)3, −B(ORcc)2, −BRaa(ORcc), C1-10 alquila, C1-10 per-haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, (C3-C10) carbocicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 14 membros, (C6-C14) arila, e heteroarila com 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; ou dois hidrogênios geminais num átomo de carbono são substituídos pelo grupo =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb ou =NORcc; cada caso de Raa é, independentemente, selecionado a partir de (C1-C10) alquila, (C1-C10) per-haloalquila, (C2-C10) alquenila, (C2-C10) alquinila, (C3-C10) cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 14 membros, (C6-C14) arila e heteroarila com 5 a 14 membros, ou dois Raa grupos são unidos para formar um anel heterocicloalquila de 3 a 14 membros ou heteroarila com 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada caso de Rbb é, independentemente, selecionado a partir de hidrogênio, (C1-C10) per-haloalquila, (C2-C10) alquenila, (C2-C10) alquinila, (C3-C10) cicloalquila, C6-14 arila, e heteroarila com 5 a 14 membros, ou dois R bb grupos são unidos para formar um anel heterocicloalquila de 3 a 14 membros ou heteroarila com 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos
Rdd; cada caso de Rcc é, independentemente, selecionado a partir de hidrogênio, (C1-C10) alquila, (C1-C10) per-haloalquila, (C2-C10) alquenila, (C2-C10) alquinila, (C3- C10) cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 14 membros, (C6-C14) arila e heteroarila com 5 a 14 membros, ou dois Rcc grupos são unidos para formar um anel heterocicloalquila de 3 a 14 membros ou heteroarila com 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R dd; cada caso de Rdd é, independentemente, selecionado a partir de halogênio, −CN, −NO2, −SO2H, −SO3H, −OH, −ORee, −ON(Rff)2, −N(Rff)2, −N(Rff)3+X−, −N(ORee)Rff, −SH, −SRee, −SSRee, −C(=O)Ree, −CO2H, −CO2Ree, −OC(=O)Ree, −OCO2Ree, −C(=O)N(Rff)2, −OC(=O)N(Rff)2, −NRffC(=O)Ree, −NRffCO2Ree, −NRffC(=O)N(Rff)2, −C(=NRff)ORee, −OC(=NRff)Ree, −OC(=NRff)ORee, −C(=NRff)N(Rff)2, −OC(=NRff)N(Rff)2, −NRffC(=NRff)N(Rff)2, −NRffSO2Ree, −SO2N(Rff)2, −SO2Ree, −SO2ORee, −OSO2Ree, −S(=O)Ree, −Si(Ree)3, −OSi(Ree)3, −C(=S)N(Rff)2, −C(=O)SRee, −C(=S)SRee, −SC(=S)SRee, −P(=O)2Ree, −P(=O)(Ree)2, −OP(=O)(Ree)2, −OP(=O)(ORee)2, (C1-C10) alquila, (C1-C10) per-haloalquila, (C2-C10) alquenila, (C2-C10) alquinila, (C3-C10) cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, (C6-C10) arila, heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R gg, ou dois substituintes de Rdd geminais podem ser unidos para formar =O ou =S; cada caso de Ree é, independentemente, selecionado a partir de (C1-C6) alquila, (C1-C6) per-haloalquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C3-C10) cicloalquila, (C6-C10) arila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, e heteroarila de 3 a 10 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg; cada caso de Rff é, independentemente, selecionado a partir de hidrogênio, (C1-C6) alquila, (C1-C6) per-haloalquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C3-C10) cicloalquila, (C6-C10) arila, e heteroarila com 5 a 10 membros, ou dois R ff grupos são unidos para formar um anel heterocicloalquila de 3 a 10 membros ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg; e cada caso de Rgg é, independentemente, halogênio, −CN, −NO2, −SO2H, −SO3H, −OH, −OC1-6 alquila, −ON(C1-6 alquil)2, −N(C1-6 alquil)2, −N(C1-6 alquil)3+X−, −NH(C1-6 alquil)2+X−, −NH2(C1-6 alquil) +X−, −NH3+X−, −N(OC1-6 alquil)(C1-6 alquil), −N(OH)(C1-6 alquil), −NH(OH), −SH, −SC1-6 alquila, −SS(C1-6 alquil), −C(=O)(C1-6 alquil), −CO2H, −CO2(C1-6 alquil), −OC(=O)(C1-6 alquil), −OCO2(C1-6 alquil), −C(=O)NH2, −C(=O)N(C1-6 alquil)2, −OC(=O)NH(C1-6 alquil), −NHC(=O)( C1-6 alquil), −N(C1-6 alquil)C(=O)( C1-6 alquil), −NHCO2(C1-6 alquil), −NHC(=O)N(C1-6 alquil)2, −NHC(=O)NH(C1-6 alquil), −NHC(=O)NH2, −C(=NH)O(C1-6 alquil), −OC(=NH)(C1-6 alquil), −OC(=NH)OC1-6 alquila, −C(=NH)N(C1-6 alquil)2, −C(=NH)NH(C1-6 alquil), −C(=NH)NH2, −OC(=NH)N(C1-6 alquil)2, −OC(NH)NH(C1-6 alquil), −OC(NH)NH2, −NHC(NH)N(C1-6 alquil)2, −NHC(=NH)NH2, −NHSO2(C1-6 alquil), −SO2N(C1-6 alquil)2, −SO2NH(C1-6 alquil), −SO2NH2, −SO2C1-6 alquila, −SO2OC1-6 alquila, −OSO2C1-6 alquila, −SOC1-6 alquila, −Si(C1-6 alquil)3, −OSi(C1-6 alquil)3 −C(=S)N(C1- 6 alquil)2, C(=S)NH(C1-6 alquil), C(=S)NH2, −C(=O)S(C1-6 alquil), −C(=S)SC1-6 alquila, −SC(=S)SC1-6 alquila, −P(=O)2(C1-6 alquil), −P(=O)(C1-6 alquil)2, −OP(=O)(C1-6 alquil)2, −OP(=O)(OC1-6 alquil)2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) per- haloalquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C3-C10) cicloalquila, (C6-C10) arila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heteroarila com 5 a 10 membros; ou dois substituintes de Rgg geminais podem ser unidos para formar =O ou =S; em que X − é um contraíon.
[054] Conforme observado anteriormente, os átomos de nitrogênio podem ser substituídos ou não substituídos como a valência permitir, e incluem átomos de nitrogênio primários, secundários, terciários e quaternários. Os substituintes de átomo de nitrogênio exemplificativos incluem, porém sem limitação, hidrogênio, −OH, −ORaa, −N(Rcc)2, −CN, −C(=O)Raa, −C(=O)N(Rcc)2, −CO2Raa, −SO2Raa, −C(=NRbb)Raa, −C(=NRcc)ORaa, −C(=NRcc)N(Rcc)2, −SO2N(Rcc)2, −SO2Rcc, −SO2ORcc, −SORaa, −C(=S)N(Rcc)2, −C(=O)SRcc, −C(=S)SRcc, −P(=O)2Raa, −P(=O)(Raa)2, −P(=O)2N(Rcc)2, −P(=O)(NRcc)2, (C1-C10) alquila, (C1-C10) per- haloalquila, (C2-C10) alquenila, (C2-C10) alquinila, (C3-C10) cicloalquila,
heterocicloalquila de 3 a 14 membros, (C6-C14) arila e heteroarila com 5 a 14 membros, ou dois grupos Rcc fixados a um átomo de N são unidos para formar um anel heterocicloalquila de 3 a 14 membros ou heteroarila com 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd, e em que Raa, Rbb, Rcc e Rdd são conforme definido acima.
[055] Em certas modalidades, o substituinte presente no átomo de nitrogênio é um grupo de proteção de nitrogênio (também denominado no presente documento como um “grupo de proteção de amino”). Os grupos de proteção de nitrogênio incluem, porém sem limitação, −OH, −ORaa, −N(Rcc)2, −C(=O)Raa, −C(=O)N(Rcc)2, −CO2Raa, −SO2Raa, −C(=NRcc)Raa, −C(=NRcc)ORaa, −C(=NRcc)N(Rcc)2, −SO2N(Rcc)2, −SO2Rcc, −SO2ORcc, −SORaa, −C(=S)N(Rcc)2, −C(=O)SRcc, −C(=S)SRcc, (C1-C10) alquila (por exemplo, aralquila, heteroaralquila), (C2-C10) alquenila, (C2-C10) alquinila, (C3-C10) cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 14 membros, (C6-C14) arila e grupos heteroarila com 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R dd, e em que Raa, Rbb, Rcc e Rdd são conforme definido no presente documento. Os grupos de proteção de nitrogênio são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado no presente documento a título de referência.
[056] Por exemplo, os grupos de proteção de nitrogênio tais como grupos amida (por exemplo, −C(=O)Raa) incluem, porém sem limitação, formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, derivado de N- benzoilfenilalanila, benzamida, p-fenilbenzamida, o-nitofenilacetamida, o- nitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, (N’-ditiobenziloxiacilamino)acetamida, 3-(p- hidroxifenil)propanamida, 3-(o-nitrofenil)propanamida, 2-metil-2-(o- nitrofenoxi)propanamida, 2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propanamida, 4- clorobutanamida, 3-metil-3-nitrobutanamida, o-nitrocinamida, derivado de N- acetilmetionina, o-nitrobenzamida e o-(benzoiloximetil)benzamida.
[057] Os grupos de proteção de nitrogênio tais como grupos de carbamato (por exemplo, −C(=O)ORaa) incluem, porém sem limitação, carbamato de metila, carbamato de etila, carbamato de 9-fluorenilmetila (Fmoc), carbamato de 9-(2- sulfo)fluorenilmetila, carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluoroenilmetila, carbamato de 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetra-hidrotioxantil)]metila (DBD-Tmoc), carbamato de 4-metoxifenacila (fenoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetila (Troc), carbamato de 2-trimetilsililetila (Teoc), carbamato de 2-feniletila (hZ), carbamato de 1-(1-adamantil)-1-metiletila (Adpoc), carbamato de 1,1-dimetil-2-haloetila, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetila (DB-t-BOC), carbamato de 1,1-dimetil- 2,2,2-tricloroetila (TCBOC), carbamato de 1-metil-1-(4-bifenilil)etila (Bpoc), carbamato de 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletila (t-Bumeoc), carbamato de 2-(2’- e 4’- piridil)etila (Pyoc), carbamato de 2-(N,N-diciclo-hexilcarboxamido)etila, carbamato de t-butila (BOC ou Boc), carbamato de 1-adamantila (Adoc), carbamato de vinila (Voc), carbamato de alila (Alloc), carbamato de 1-isopropilalila (Ipaoc), carbamato de cinamila (Coc), carbamato de 4-nitrocinamila (Noc), carbamato de 8-quinolila, carbamato de N-hidroxipiperidinila, carbamato de alquilditio, carbamato de benzila (Cbz), carbamato de p-metoxibenzila (Moz), carbamato de p-nitrobenzila, carbamato de p-bromobenzila, carbamato de p-clorobenzila, carbamato de 2,4- diclorobenzila, carbamato de 4-metilsulfinilbenzila (Msz), carbamato de 9- antrilmetila, carbamato de difenilmetila, carbamato de 2-metiltioetila, carbamato de 2-metilsulfoniletila, carbamato de 2-(p-toluenossulfonil)etila, carbamato de [2-(1,3- ditianil)]metila (Dmoc), carbamato de 4-metiltiofenila (Mtpc), carbamato de 2,4- dimetiltiofenila (Bmpc), carbamato de 2-fosfonioetila (Peoc), carbamato de 2- trifenilfosfonioisopropila (Ppoc), carbamato de 1,1-dimetil-2-cianoetila, carbamato de m-cloro-p-aciloxibenzila, carbamato de p-(di-hidroxiboril)benzila, carbamato de 5-benzisoxazolilmetila, carbamato de 2-(trifluorometil)-6-cloromonilmetila (Tcroc), carbamato de m-nitrofenila, carbamato de 3,5-dimetoxibenzila, carbamato de o- nitrobenzila, carbamato de 3,4-dimetoxi-6-nitrobenzila, carbamato de fenil(o- nitrofenil)metila, carbamato de t-amila, tiocarbamato de S-benzila, carbamato de p- cianobenzila, carbamato de ciclobutila, carbamato de ciclo-hexila, carbamato de ciclopentila, carbamato de ciclopropilmetila, carbamato de p-deciloxibenzila, carbamato de 2,2-dimetoxiacilvinila, carbamato de o-(N,N-
dimetilcarboxamido)benzila, carbamato de 1,1-dimetil-3-(N,N- dimetilcarboxamido)propila, carbamato de 1,1-dimetilpropinila, carbamato de di(2- piridil)metila, carbamato de 2-furanilmetila, carbamato de 2-iodoetila, carbamato de isoborinila, carbamato de isobutila, carbamato de isonicotinila, carbamato de p-(p’- metoxifenilazo)benzila, carbamato de 1-metilciclobutila, carbamato de 1-metilciclo- hexila, carbamato de 1-metil-1-ciclopropilmetila, carbamato de 1-metil-1-(3,5- dimetoxifenil)etila, carbamato de 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etila, carbamato de 1- metil-1-feniletila, carbamato de 1-metil-1-(4-piridil)etila, carbamato de fenila, carbamato de p-(fenilazo)benzila, carbamato de 2,4,6-tri-t-butilfenila, carbamato de 4-(trimetilamônio)benzila e carbamato de 2,4,6-trimetilbenzila.
[058] Os grupos de proteção de nitrogênio tais como grupos sulfonamida (por exemplo, −S(=O)2Raa) include, porém sem limitação, p-toluenossulfonamida (Ts), benzenossulfonamida, 2,3,6-trimetil-4-metoxibenzenossulfonamida (Mtr), 2,4,6-trimetoxibenzenossulfonamida (Mtb), 2,6-dimetil-4- metoxibenzenossulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4- metoxibenzenossulfonamida (Mte), 4-metoxibenzenossulfonamida (Mbs), 2,4,6- trimetilbenzenossulfonamida (Mts), 2,6-dimetoxi-4-metilbenzenossulfonamida (iMds), 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonamida (Pmc), metanossulfonamida (Ms), β-trimetilsililetanossulfonamida (SES), 9-antracenossulfonamida, 4-(4’,8’- dimetoxinaftilmetil)benzenossulfonamida (DNMBS), benzilsulfonamida, trifluorometilsulfonamida e fenacilsulfonamida.
[059] Outros grupos de proteção de nitrogênio incluem, porém sem limitação, derivado de fenotiazinil-(10)-acila, derivado de N’-p- toluenossulfonilaminoacila, derivado de N’-fenilaminotioacila, derivado de N- benzoilfenilalanila, derivado de N-acetilmetionina, derivado de 4,5-difenil-3- oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-ditiassuccinimida (Dts), N-2,3-difenilmaleimida, N- 2,5-dimetilpirrol, aduto de N-1,1,4,4-tetrametildissililazaciclopentano (STABASE), 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclo-hexan-2-ona 5-substituída, 1,3-dibenzil-1,3,5- triazaciclo-hexan-2-ona 5-substituída, 3,5-dinitro-4-piridona 1-substituída, N- metilamina, N-alilamina, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM), N-3- acetoxipropilamina, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-piroolin-3-il)amina, sais de amônio quaternário, N-benzilamina, N-di(4-metoxifenil)metilamina, N-5-
dibenzossuberilamina, N-trifenilmetilamina (Tr), N-[(4-metoxifenil)difenilmetil]amina (MMTr), N-9-fenilfluorenilamina (PhF), N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetilenoamina, N- ferrocenilmetilamino (Fcm), N’-óxido de N-2-picolilamino, N-1,1- dimetiltiometilenoamina, N-benzilidenoamina, N-p-metoxibenzilidenoamina, N- difenilmetilenoamina, N-[(2-piridil)mesitil]metilenoamina, N-(N’,N’- dimetilaminometileno)amina, N,N’-isopropilidenodiamina, N-p- nitrobenzilidenoamina, N-salicilidenoamina, N-5-clorosalicilidenoamina, N-(5-cloro- 2-hidroxifenil)fenilmetilenoamina, N-ciclo-hexilidenoamina, N-(5,5-dimetil-3-oxo-1- ciclo-hexenil)amina, derivado de N-borano, derivado de ácido N-difenilborínico, N- [fenil(penta-acilcromo ou tungstênio)acil]amina, quelato de N-cobre, quelato de N- zinco, N-nitroamina, N-nitrosoamina, N-óxido de amina, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), fosforamidatos de dialquila, fosforamidato de dibenzila, fosforamidato de difenila, benzenossulfenamida, o- nitrobenzenossulfenamida (Nps), 2,4-dinitrobenzenossulfenamida, pentaclorobenzenossulfenamida, 2-nitro-4-metoxibenzenossulfenamida, trifenilmetilsulfenamida e 3-nitropiridinassulfenamida (Npys).
[060] Em certas modalidades, o substituinte presente num átomo de oxigênio é um grupo de proteção de oxigênio (também denominado no presente documento um “grupo de proteção de hidroxila”). Os grupos de proteção de oxigênio incluem, porém sem limitação, −Raa, −N(Rbb)2, −C(=O)SRaa, −C(=O)Raa, −CO2Raa, −C(=O)N(Rbb)2, −C(=NRbb)Raa, −C(=NRbb)ORaa, −C(=NRbb)N(Rbb)2, −S(=O)Raa, −SO2Raa, −Si(Raa)3, −P(Rcc)2, −P(Rcc)3, −P(=O)2Raa, −P(=O)(Raa)2, −P(=O)(ORcc)2, −P(=O)2N(Rbb)2, e −P(=O)(NRbb)2, em que Raa, Rbb, e Rcc são conforme definido no presente documento. Os grupos de proteção de oxigênio são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado no presente documento a título de referência.
[061] Os grupos de proteção de oxigênio exemplificativos incluem, porém sem limitação, metila, metoxilmetila (MOM), metiltiometila (MTM), t-butiltiometila, (fenildimetilsilil)metoximetila (SMOM), benziloximetila (BOM), p- metoxibenziloximetila (PMBM), (4-metoxifenoxi)metila (p-AOM), guaiacolmetila (GUM), t-butoximetila, 4-penteniloximetila (POM), siloximetila, 2-metoxietoximetila
(MEM), 2,2,2-tricloroetoximetila, bis(2-cloroetoxi)metila, 2-(trimetilsilil)etoximetila (SEMOR), tetra-hidropiranila (THP), 3-bromotetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, 1-metoxiciclo-hexila, 4-metoxitetra-hidropiranila (MTHP), S,S- dióxido de 4-metoxitetra-hidrotiopiranila, 4-metoxitetra-hidrotiopiranila, 1-[(2-cloro- 4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ila (CTMP), 1,4-dioxan-2-ila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofuranila, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octa-hidro-7,8,8-trimetil-4,7- metanobenzofuran-2-ila, 1-etoxietila, 1-(2-cloroetoxi)etila, 1-metil-1-metoxietila, 1- metil-1-benziloxietila, 1-metil-1-benziloxi-2-fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, 2- trimetilsililetila, 2-(fenilselenil)etila, t-butila, alila, p-clorofenila, p-metoxifenila, 2,4- dinitrofenila, benzila (Bn), p-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, o-nitrobenzila, p- nitrobenzila, p-halobenzila, 2,6-diclorobenzila, p-cianobenzila, p-fenilbenzila, 2- picolila, 4-picolila, N-óxido de 3-metil-2-picolila, difenilmetila, p,p’-dinitrobenzidrila, 5-dibenzossuberila, trifenilmetila, α-naftildifenilmetila, p-metoxifenildifenilmetila, di(p-metoxifenil)fenilmetila, tri(p-metoxifenil)metila, 4-(4’- bromofenaciloxifenil)difenilmetila, 4,4’,4”-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metila, 4,4’,4”- tris(levulinoiloxifenil)metila, 4,4’,4”-tris(benzoiloxifenil)metila, 3-(imidazol-1- il)bis(4’,4”-dimetoxifenil)metila, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1’-pirenilmetila, 9-antrila, 9-(9- fenil)xantenila, 9-(9-fenil-10-oxo)antrila, 1,3-benzoditiolan-2-ila, S,S-dióxido de benzisotiazolila, trimetilsilila (TMS), trietilsilila (TES), tri-isopropilsilila (TIPS), dimetilisopropilsilila (IPDMS), dietilisopropilsilila (DEIPS), dimetil-hexilsilila, t- butildimetilsilila (TBDMS), t-butildifenilsilila (TBDPS), tribenzilsilila, tri-p-xililsilila, trifenilsilila, difenilmetilsilila (DPMS), t-butilmetoxifenilsilila (TBMPS), formato, benzoilformato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p- clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4- (etilenoditio)pentanoato (levulinoilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4- metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato), carbonato de metila, carbonato de 9-fluorenilmetila (Fmoc), carbonato de etila, carbonato de 2,2,2-tricloroetila (Troc), carbonato de 2-(trimetilsilil)etila (TMSEC), carbonato de 2-(fenilsulfonil)etila (Psec), carbonato de 2-(trifenilfosfonio)etila (Peoc), carbonato de isobutila, carbonato de vinila, carbonato de alila, carbonato de t-butila (BOC ou Boc), carbonato de p-nitrofenila, carbonato de benzila, carbonato de p-metoxibenzila, carbonato de 3,4-dimetoxibenzila, carbonato de o-nitrobenzila, carbonato de p-nitrobenzila, tiocarbonato de S-benzila, carbonato de 4-etoxi-1- naftila, ditiocarbonato de metila, 2-iodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4- metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbenzenossulfonato, 2- (metiltiometoxi)etila, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxiacil)benzoato, α-naftoato, nitrato, alquila N,N,N’,N’-tetrametilfosforodiamidato, alquila N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioíla, 2,4-dinitrofenilsulfenato alquila, sulfato, metanossulfonato (mesilato), benzilsulfonato e tosilato (Ts).
[062] Em certas modalidades, o substituinte presente num átomo de enxofre é um grupo de proteção de enxofre (também denominado “grupo de proteção de tiol”). Os grupos de proteção de enxofre incluem, porém sem limitação, −Raa, −N(Rbb)2, −C(=O)SRaa, −C(=O)Raa, −CO2Raa, −C(=O)N(Rbb)2, −C(=NRbb)Raa, −C(=NRbb)ORaa, −C(=NRbb)N(Rbb)2, −S(=O)Raa, −SO2Raa, −Si(Raa)3, −P(Rcc)2, −P(Rcc)3, −P(=O)2Raa, −P(=O)(Raa)2, −P(=O)(ORcc)2, −P(=O)2N(Rbb)2, e −P(=O)(NRbb)2, em que Raa, Rbb, e Rcc são conforme definido no presente documento. Os grupos de proteção de enxofre são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado no presente documento a título de referência.
[063] Conforme usado no presente documento, um “grupo de saída” (LG) é um termo conhecido na técnica que denomina um fragmento molecular que parte com um par de elétrons em clivagem de ligação heterolítica, em que o fragmento molecular é um ânion ou molécula neutra. Conforme usado no presente documento, um grupo de saída pode ser um átomo ou um grupo capaz de ser deslocado por um nucleófilo. Consulte, por exemplo, Smith, March Advanced Organic Chemistry 6ª ed. (501 a 502). Os grupos de saída exemplificativos incluem, porém sem limitação, halo (por exemplo, cloro, bromo, iodo), −ORaa (quando o átomo de O é fixado a um grupo carbonila, em que Raa é conforme definido no presente documento), −O(C=O)RLG, ou −O(SO)2RLG (por exemplo, tosila, mesila, besila), em que RLG é alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, o grupo de saída é um halogênio.
[064] Os termos para os quais definições são dadas acima são especificamente exemplificados nos Exemplos.
[065] “Rendimento” para cada uma das reações descritas no presente documento é expressado como uma porcentagem do rendimento teórico.
[066] “Paciente” para os propósitos da presente invenção inclui humanos e quaisquer outros animais, particularmente mamíferos e outros organismos. Assim, os métodos são aplicáveis tanto à terapia humana quanto a aplicações veterinárias. Numa modalidade preferencial, o paciente é um mamífero e, numa modalidade de máxima preferência, o paciente é humano. Os exemplos dos mamíferos preferenciais incluem camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suíno, gado, ovelha, cavalos e primatas.
[067] “Doenças ou condições de dependentes de quinase” se referem a condições patológicas que dependem da atividade de uma ou mais quinases. A quinases participam direta ou indiretamente nas vias de transdução de sinal de uma variedade de atividades celulares incluindo proliferação, adesão, migração, diferenciação e invasão. As doenças associadas a atividades de quinase incluem crescimento tumoral, a neovascularização patológica que suporta crescimento tumoral sólido, e associadas a outras doenças em que excessiva vascularização local está envolvida tais como doenças oculares (retinopatia diabética, degeneração macular relacionada à idade e similares) e inflamação (psoríase, artrite reumatoide e similares).
[068] “Quantidade terapeuticamente eficaz” é uma quantidade de um composto da invenção que, quando administrado a um paciente, melhora um sintoma da doença. A quantidade de um composto da invenção que constitui uma “quantidade terapeuticamente eficaz” variará dependendo do composto, do estado da doença e de sua gravidade, da idade do paciente a ser tratado e similares. A quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada rotineiramente por um elemento de conhecimento comum na técnica devido a seu próprio conhecimento e a esta divulgação.
[069] “Câncer” se refere a estados de doença proliferativa celular, incluindo, porém sem limitação: Cardíaco: sarcoma (angiossarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma; Cabeça e pescoço: carcinomas de célula escamosa da cabeça e pescoço, câncer de laringe e hipofaringe, câncer de cavidade nasal e seio paranasal, câncer de nasofaringe, câncer de glândula salivar, câncer oral e de orofaringe; Pulmão: carcinoma broncogênico (câncer pulmonar de célula escamosa, célula pequena não diferenciada, célula grande não diferenciada, adenocarcinoma, célula não pequena), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma brônquico, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Cólon: câncer colorretal, adenocarcinoma, tumores estromais gastrointestinais, linfoma, carcinoides, Síndrome de Turcot; Gastrointestinal: câncer gástrico, adenocarcinoma de junção gastroesofágica, esôfago (carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma), pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma); Mama: câncer de mama metastático, carcinoma ductal in situ, carcinoma ductal invasivo, carcinoma tubular, carcinoma medular, carcinoma mucinoso, carcinoma lobular in situ, câncer de mama triplo negativo; Trato genitourinário: rins (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia, carcinoma de célula renal), bexiga e uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional, adenocarcinoma, carcinoma urotelial), próstata (adenocarcinoma, sarcoma, câncer de próstata resistente à castração), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma), carcinoma de célula clara, carcinoma papilar; Fígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Osso: sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno
(sarcoma de célula reticular), mieloma múltiplo, tumor de célula gigante maligno, cordoma, osteocrondroma (exostoses osteocartilaginoso), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide e tumores de célula gigante; Tireoide: câncer de tireoide medular, câncer de tireoide diferenciado, câncer de tireoide papilar, câncer de tireoide folicular, câncer de célula de Hurthle e câncer de tireoide anaplásico; Sistema nervoso: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, doença de Paget), meninges (meningioma, meningiossarcoma, gliomatose), cérebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwanoma, retinoblastoma, tumores congênitos), neurofibroma de medula espinhal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (câncer de endométrio), cérvix (carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumor), ovários (carcinoma de ovário [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado], tumores de célula granulosatecal, tumores de célula de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de célula clara, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide (rabdomiossarcoma embrionário], trompas de falópio (carcinoma); Hematológico: sangue (leucemia mieloide [aguda e crônica], leucemia lifoblásica aguda, leucemia linfocítica crônica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica), doença de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin [linfoma maligno]; Pele: melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Karposi, moles de nevo displásico, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoríase; e Glândulas adrenais: neuroblastoma. Assim, o termo “célula cancerosa” conforme fornecido no presente documento, inclui uma célula afetada por qualquer uma das condições identificadas acima.
[070] “Sais farmaceuticamente aceitáveis” inclui “sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis” e “sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis”. “Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis” se referem àqueles sais que retêm a eficácia biológica das bases livres e que não são biologicamente ou, de outro modo, indesejáveis, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, assim como ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares.
[071] “Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis” incluem aqueles derivados de bases inorgânicas tais como sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, sais de alumínio e similares. Os sais exemplificativos são os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Os sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas de substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básica, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromo, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina e similares. As bases orgânicas exemplificativas são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclo- hexilamina, colina e cafeína. (Consulte, por exemplo, S. M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977;66:1 a 19 que é incorporado no presente documento a título de referência.)
[072] O termo composto, conforme usado no presente documento, destina- se a incluir todos os estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros e isótopos das estruturas representadas. O termo também se destina a referir a compostos das invenções, a despeito de como são preparados, por exemplo, sinteticamente, através de processo biológico (por exemplo, metabolismo ou conversão enzimática) ou uma combinação dos mesmos.
[073] Os compostos da invenção podem também incluir todos os isótopos de átimos de ocorrência nos intermediários ou compostos finais. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério.
[074] Qualquer uma das etapas ou sequências de processo divulgada e/ou reivindicada no presente documento pode ser realizada sob uma atmosfera de gás inerte, mais particularmente, sob argônio ou nitrogênio. Além disto, os métodos da presente invenção podem ser executados como processos semicontínuos ou contínuos, com mais preferência, como processos contínuos.
[075] Além disto, muitas das etapas e sequências de processo que são descritas no presente documento podem ser alternadas.
[076] Em geral, a nomenclatura neste Pedido é baseada em convenções de nomes adotados pela União Internacional de Química Pura e Aplicada (IUPAC). As estruturas químicas mostradas no presente documento foram preparadas usando CHEMDRAW®. Qualquer valência aberta que aparece num átomo de carbono, oxigênio ou nitrogênio nas estruturas no presente documento indica a presença de um átomo de hidrogênio.
MODALIDADES DA INVENÇÃO
[077] Num aspecto, a presente invenção compreende um composto para modular a atividade de quinase de acordo com a Fórmula I’, Fórmula I ou Fórmula II.
[078] Num aspecto, a invenção inclui um composto da Fórmula I’: (I’) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y é selecionado dentre O, S, SO, SO2, NH e –N(C1-6 alquila)-; (i) o anel A é e X é N; R16 é selecionado a partir do grupo que consiste em (C2-C6) alquenila; (C2- C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros; heterocicloalquila com 4 a 14 membros; -CN; -NHOH, -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -
C(O)NHORa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)NRaRa; C(=NRa)Ra; - C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; - C(=NRa)NRaRa; -S(O)NRaRa; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); - B(OH)2; -B(ORa)2; e S(O)2NRaRa; e R17 é selecionado dentre -H; halo; (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3- C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; - C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; -NRaC(O)Ra; - NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; - C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; - NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; - S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; - B(ORa)2; e -S(O)2NRaRa; em que a (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de R16 ou R17 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb independentemente selecionados, desde que, quando R16 ou R17 for heteroarila com 5 membros ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros, então, a heteroarila com 5 membros ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros não se conecte à porção química de anel de fenila fundida através de um átomo de nitrogênio de anel; ou R16 é selecionado dentre -H; halo; (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros; heterocicloalquila com 4 a 14 membros; (C 6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; - C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; - NRaC(O)Ra; -NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; - C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -
C(=NRa)NRaRa; -NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; -S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); - B(OH)2; -B(ORa)2; e -S(O)2NRaRa; em que a (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2- C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros; heterocicloalquila com 4 a 14 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de R16 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb independentemente selecionados; e R17 é selecionado a partir do grupo que consiste em (C2-C6) alquenila; (C2- C6) alquinila; -CN; -NHOH, -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; - C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)NRaRa; C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; - C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -S(O)NRaRa; - S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; e S(O)2NRaRa, desde que, quando R16 ou R17 for heteroarila com 5 membros ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros, então, a heteroarila com 5 membros ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros não se conecte à porção química de anel de fenila fundida através de um átomo de nitrogênio de anel; ou R16 e R17, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um anel de C3-7 cicloalquila fundido ou um anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fundido; em que o anel de C3-7 cicloalquila fundido e o anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fundido são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados; ou
(ii) o anel A é , ou , e X é N ou CH, em que R18 e R19 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H; halo; (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3- C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4)
alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; - C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; -NRaC(O)Ra; - NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; - C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; - NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; - S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; - B(ORa)2; e -S(O)2NRaRa; em que a (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de R18 ou R19 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb independentemente selecionados; ou R18 e R19, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um anel de C3-7 cicloalquila fundido ou um anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fundido; em que o anel de C3-7 cicloalquila fundido e o anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fundido são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados; R10 e R11 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -H; halo; (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; (C6- C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros; heterocicloalquila com 4 a 14 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; - NRaRa; -NRaC(O)Ra; -NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; - C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; - C(=NRa)NRaRa; -NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; -S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); - B(OH)2; -B(ORa)2; e S(O)2NRaRa; em que a (C1-C6) alquila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros; heterocicloalquila com 4 a 14 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-;
(heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de R1 ou R2 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb independentemente selecionados; cada R13 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H; halo; -OH; -CN; (C1-C6) alquila opcionalmente substituída; (C1-C6) alcóxi; (C1-C6) haloalcóxi; -NH2; --NH(C1-C6)alquila; -N(C1-C6 alquil)2; e (C3-C6) cicloalquila; em que o (C1-C6) alcóxi; -NH(C1-C6)alquila; -N(C1-C6 alquil)2; e (C3-C6) cicloalquila de R3 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes R g independentemente selecionados; cada R14 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo; -OH; -NH2; -CN; (C1-C6) alquila; (C1-C6) alcóxi; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; -COOH; -NH(C1-C6)alquila; -N(C1-C6 alquila)2; fenila; fenil-(C1-C2) alquileno; (C3-C6) cicloalquila; (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1- C4) alquileno-; heteroarila com 5 a 6 membros; (heteroarila com 5 a 6 membros)- (C1-C4) alquileno-; e -ORe; em que a (C1-C6) alquila; fenila; fenil-(C1-C2) alquileno; (C3-C6) cicloalquila; (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno-; heteroarila com 5 a 6 membros; e (heteroarila com 5 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno- de R14 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes R g independentemente selecionados; R15 é H; cada R12 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H; halo; -OH; -COORe; -CONReRe; -CN; -NH2; -NH((C1-C6) alquila); -N((C1-C6) alquila)2; (C1-C6) alquila; (C1-C6) alcóxi; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; - CONRaRa; -NRaCORa; -NRaCONRaRa; -SO2Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; (C3-C6) cicloalquila; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; fenila; heteroarila com 5 ou 6 membros; (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno-; fenil-(C1-C2) alquileno; e (heteroarila com 5 ou 6 membros)-(C1-C4) alquileno-; em que a (C1-C6) alquila; (C3-C6) cicloalquila; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; fenila; heteroarila com 5 ou 6 membros; (C 3- C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1-C4)
alquileno-; fenil-(C1-C2) alquileno; e (heteroarila com 5 ou 6 membros)-(C1-C4) alquileno- de R12 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados; cada Ra é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H; -CN; (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros; heterocicloalquila com 4 a 14 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; em que a (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3- C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros; heterocicloalquila com 4 a 14 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de Ra são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rd independentemente selecionados; cada Rb é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo; (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C1-C6) haloalquila; (C1- C6) haloalcóxi; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 10 membros; heterocicloalquila com 4 a 10 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; -CN; -OH; -NH2; -NO2; -NHORc; -ORc; -SRc; -C(O)Rc; -C(O)NRcRc; -C(O)ORc; -C(O)NRcS(O)2Rc; - OC(O)Rc; -OC(O)NRcRc; -C(=NOH)Rc; -C(=NOH)NRc; -C(=NCN)NRcRc; - NRcC(=NCN)NRcRc; -C(=NRc)NRcRc; -NRcC(=NRc)NRcRc; -NHRc; -NRcRc; - NRcC(O)Rc; -NRcC(=NRc)Rc; -NRcC(O)ORc; -NRcC(O)NRcRc; -NRcS(O)Rc; - NRcS(O)2Rc; -NRcS(O)2NRcRc; -S(O)Rc; -S(O)NRcRc; -S(O)2Rc; -S(O)2NRcC(O)Rc; -Si(Rc)3; -P(O)RcRc; -P(O)(ORc)(ORc); -B(OH)2; -B(ORc)2; e -S(O)2NRcRc; em que a (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 10 membros; heterocicloalquila com 4 a 10 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno- de Rb são, cada um,
adicional e opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes R d independentemente selecionados; cada Rc é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H; (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 10 membros; heterocicloalquila com 4 a 10 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; em que a (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 10 membros; heterocicloalquila com 4 a 10 membros; (C 6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno- de Rc são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf independentemente selecionados; cada Rd é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; halo; (C6-C10) arila; heteroarila com 5 a 10 membros; (C3-C10) cicloalquila; heterocicloalquila com 4 a 10 membros; (C6-C10) aril- (C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; -CN; -NH2; -NHORe; -ORe; -SRe; -C(O)Re; -C(O)NReRe; -C(O)ORe; - OC(O)Re; -OC(O)NReRe; -NHRe; -NReRe; -NReC(O)Re; -NReC(O)NReRe; - NReC(O)ORe; -C(=NRe)NReRe; -NReC(=NRe)NReRe; -NReC(=NOH)NReRe; - NReC(=NCN)NReRe; -S(O)Re; -S(O)NReRe; -S(O)2Re; -NReS(O)2Re; - NReS(O)2NReRe; e -S(O)2NReRe; em que a (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; (C6- C10) arila; heteroarila com 5 a 10 membros; (C3-C10) cicloalquila; heterocicloalquila com 4 a 10 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno- de Rd são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados; cada Re é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H; (C1-C6) alquila; (C3-C6) cicloalquila; (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (C6-
C10) arila; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; heteroarila com 5 ou 6 membros; (heteroarila com 5 ou 6 membros)-(C1-C4) alquileno-; heterocicloalquila com 4 a 7 membros; (heterocicloalquila com 4 a 7 membros)-(C1-C4) alquileno-; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; (C2-C4) alquenila; e (C2-C4) alquinila; em que a (C1- C4) alquila; (C3-C6) cicloalquila; (C6-C10) arila; heteroarila com 5 ou 6 membros; heterocicloalquila com 4 a 7 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 ou 6 membros)-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 7 membros)- (C1-C4) alquileno-; (C2-C4) alquenila; e (C2-C4) alquinila de Re são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes Rf ; ou quaisquer dois substituintes Ra juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes R f independentemente selecionados; ou quaisquer dois substituintes Rc juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes R f independentemente selecionados; ou quaisquer dois substituintes Re juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes R f independentemente selecionados; cada Rf é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo; -OH; -CN; -COOH; -NH2; -NH-(C1-C6) alquila; -N((C1-C6) alquila)2; (C1-C6) alquila; (C1-C6) alcóxi; (C1-C6) alquiltio; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; fenila; heteroarila com 5 a 6 membros; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; e (C 3-C6) cicloalquila; em que a (C1-C6) alquila; fenila; (C3-C6) cicloalquila; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; e heteroarila com 5 a 6 membros de R f são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre halo; - OH; -CN; -COOH; -NH2; (C1-C4) alquila; (C1-C4) alcóxi; (C1-C4) haloalquila; (C1-C4) haloalcóxi; fenila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 6 membros; e heterocicloalquila com 4 a 6 membros; cada Rg é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo; -OH; -CN; -COOH; -COO-(C1-C4) alquila; -NH2; -NH-(C1-C6) alquila; -N((C1- C6) alquila)2; (C1-C6) alquila; (C1-C6) alcóxi; (C1-C6) alquiltio; (C1-C6) haloalquila; (C1- C6) haloalcóxi; fenila; heteroarila com 5 a 6 membros; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; e (C3-C6) cicloalquila; o átomo de nitrogênio de anel na porção química quinolina na Fórmula A é opcionalmente oxidado; o subscrito n é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4; o subscrito m é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; e o subscrito p é um número inteiro igual a 0, 1, 2, 3 ou 4; desde que, quando X for C-H, o Anel A seja , ou .
[079] Num aspecto, a invenção inclui um composto da Fórmula I’: (I’) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é N ou CH; Y é selecionado dentre O, S, SO, SO2, NH e –N(C1-6 alquila)-; (i) o anel A é ; R16 é selecionado a partir do grupo que consiste em (C2-C6) alquenila; (C2- C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros;
heterocicloalquila com 4 a 14 membros; -CN; -NHOH, -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; - C(O)NHORa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)NRaRa; C(=NRa)Ra; - C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; - C(=NRa)NRaRa; -S(O)NRaRa; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); - B(OH)2; -B(ORa)2; e S(O)2NRaRa; e R17 é selecionado dentre -H; halo; (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3- C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; - C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; -NRaC(O)Ra; - NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; - C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; - NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; - S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; - B(ORa)2; e -S(O)2NRaRa; em que a (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de R16 ou R17 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb independentemente selecionados, desde que, quando R16 ou R17 for heteroarila com 5 membros ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros, então, a heteroarila com 5 membros ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros não se conecte à porção química de anel de fenila fundida através de um átomo de nitrogênio de anel; ou R16 é selecionado dentre -H; halo; (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros; heterocicloalquila com 4 a 14 membros; (C 6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; - C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; - NRaC(O)Ra; -NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; -
C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; - C(=NRa)NRaRa; -NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; -S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); - B(OH)2; -B(ORa)2; e -S(O)2NRaRa; em que a (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2- C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros; heterocicloalquila com 4 a 14 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de R16 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb independentemente selecionados; e R17 é selecionado a partir do grupo que consiste em (C2-C6) alquenila; (C2- C6) alquinila; -CN; -NHOH, -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; - C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)NRaRa; C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; - C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -S(O)NRaRa; - S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; e S(O)2NRaRa, desde que, quando R16 ou R17 for heteroarila com 5 membros ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros, então, a heteroarila com 5 membros ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros não se conecte à porção química de anel de fenila fundida através de um átomo de nitrogênio de anel; ou R16 e R17, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um anel de C3-7 cicloalquila fundido ou um anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fundido; em que o anel de C3-7 cicloalquila fundido e o anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fundido são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados; ou
(ii) o anel A é , ou ; R18 e R19 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H; halo; (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3- C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4)
alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; - C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; -NRaC(O)Ra; - NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; - C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; - NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; - S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; - B(ORa)2; e -S(O)2NRaRa; em que a (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de R18 ou R19 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes R b independentemente selecionados; ou R18 e R19, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um anel de C3-7 cicloalquila fundido ou um anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fundido; em que o anel de C3-7 cicloalquila fundido e o anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fundido são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados; R10 e R11 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -H; halo; (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; (C6- C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros; heterocicloalquila com 4 a 14 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; - NRaRa; -NRaC(O)Ra; -NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; - C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; - C(=NRa)NRaRa; -NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; -S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); - B(OH)2; -B(ORa)2; e S(O)2NRaRa; em que a (C1-C6) alquila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros; heterocicloalquila com 4 a 14 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-;
(heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de R1 ou R2 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb independentemente selecionados; cada R13 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H; halo; -OH; -CN; (C1-C6) alquila opcionalmente substituída; (C1-C6) alcóxi; (C1-C6) haloalcóxi; -NH2; --NH(C1-C6)alquila; -N(C1-C6 alquil)2; e (C3-C6) cicloalquila; em que o (C1-C6) alcóxi; -NH(C1-C6)alquila; -N(C1-C6 alquil)2; e (C3-C6) cicloalquila de R3 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes R g independentemente selecionados; cada R14 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo; -OH; -NH2; -CN; (C1-C6) alquila; (C1-C6) alcóxi; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; -COOH; -NH(C1-C6)alquila; -N(C1-C6 alquila)2; fenila; fenil-(C1-C2) alquileno; (C3-C6) cicloalquila; (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1- C4) alquileno-; heteroarila com 5 a 6 membros; (heteroarila com 5 a 6 membros)- (C1-C4) alquileno-; e -ORe; em que a (C1-C6) alquila; fenila; fenil-(C1-C2) alquileno; (C3-C6) cicloalquila; (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno-; heteroarila com 5 a 6 membros; e (heteroarila com 5 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno- de R14 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rg independentemente selecionados; R15 é H; cada R12 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H; halo; -OH; -COORe; -CONReRe; -CN; -NH2; -NH((C1-C6) alquila); -N((C1-C6) alquila)2; (C1-C6) alquila; (C1-C6) alcóxi; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; - CONRaRa; -NRaCORa; -NRaCONRaRa; -SO2Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; (C3-C6) cicloalquila; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; fenila; heteroarila com 5 ou 6 membros; (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno-; fenil-(C1-C2) alquileno; e (heteroarila com 5 ou 6 membros)-(C1-C4) alquileno-; em que a (C1-C6) alquila; (C3-C6) cicloalquila; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; fenila; heteroarila com 5 ou 6 membros; (C3- C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1-C4)
alquileno-; fenil-(C1-C2) alquileno; e (heteroarila com 5 ou 6 membros)-(C1-C4) alquileno- de R12 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados; cada Ra é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H; -CN; (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros; heterocicloalquila com 4 a 14 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; em que a (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3- C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros; heterocicloalquila com 4 a 14 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de Ra são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rd independentemente selecionados; cada Rb é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo; (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C1-C6) haloalquila; (C1- C6) haloalcóxi; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 10 membros; heterocicloalquila com 4 a 10 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; -CN; -OH; -NH2; -NO2; -NHORc; -ORc; -SRc; -C(O)Rc; -C(O)NRcRc; -C(O)ORc; -C(O)NRcS(O)2Rc; - OC(O)Rc; -OC(O)NRcRc; -C(=NOH)Rc; -C(=NOH)NRc; -C(=NCN)NRcRc; - NRcC(=NCN)NRcRc; -C(=NRc)NRcRc; -NRcC(=NRc)NRcRc; -NHRc; -NRcRc; - NRcC(O)Rc; -NRcC(=NRc)Rc; -NRcC(O)ORc; -NRcC(O)NRcRc; -NRcS(O)Rc; - NRcS(O)2Rc; -NRcS(O)2NRcRc; -S(O)Rc; -S(O)NRcRc; -S(O)2Rc; -S(O)2NRcC(O)Rc; -Si(Rc)3; -P(O)RcRc; -P(O)(ORc)(ORc); -B(OH)2; -B(ORc)2; e -S(O)2NRcRc; em que a (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 10 membros; heterocicloalquila com 4 a 10 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno- de Rb são, cada um,
adicional e opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes R d independentemente selecionados; cada Rc é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H; (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 10 membros; heterocicloalquila com 4 a 10 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; em que a (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 10 membros; heterocicloalquila com 4 a 10 membros; (C 6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno- de Rc são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf independentemente selecionados; cada Rd é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; halo; (C6-C10) arila; heteroarila com 5 a 10 membros; (C3-C10) cicloalquila; heterocicloalquila com 4 a 10 membros; (C6-C10) aril- (C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; -CN; -NH2; -NHORe; -ORe; -SRe; -C(O)Re; -C(O)NReRe; -C(O)ORe; - OC(O)Re; -OC(O)NReRe; -NHRe; -NReRe; -NReC(O)Re; -NReC(O)NReRe; - NReC(O)ORe; -C(=NRe)NReRe; -NReC(=NRe)NReRe; -NReC(=NOH)NReRe; - NReC(=NCN)NReRe; -S(O)Re; -S(O)NReRe; -S(O)2Re; -NReS(O)2Re; - NReS(O)2NReRe; e -S(O)2NReRe; em que a (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; (C6- C10) arila; heteroarila com 5 a 10 membros; (C3-C10) cicloalquila; heterocicloalquila com 4 a 10 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno- de Rd são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados; cada Re é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H; (C1-C6) alquila; (C3-C6) cicloalquila; (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (C6-
C10) arila; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; heteroarila com 5 ou 6 membros; (heteroarila com 5 ou 6 membros)-(C1-C4) alquileno-; heterocicloalquila com 4 a 7 membros; (heterocicloalquila com 4 a 7 membros)-(C1-C4) alquileno-; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; (C2-C4) alquenila; e (C2-C4) alquinila; em que a (C1- C4) alquila; (C3-C6) cicloalquila; (C6-C10) arila; heteroarila com 5 ou 6 membros; heterocicloalquila com 4 a 7 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 ou 6 membros)-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 7 membros)- (C1-C4) alquileno-; (C2-C4) alquenila; e (C2-C4) alquinila de Re são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes Rf ; ou quaisquer dois substituintes Ra juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados; ou quaisquer dois substituintes Rc juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados; ou quaisquer dois substituintes Re juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes R f independentemente selecionados; cada Rf é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo; -OH; -CN; -COOH; -NH2; -NH-(C1-C6) alquila; -N((C1-C6) alquila)2; (C1-C6) alquila; (C1-C6) alcóxi; (C1-C6) alquiltio; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; fenila; heteroarila com 5 a 6 membros; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; e (C 3-C6) cicloalquila; em que a (C1-C6) alquila; fenila; (C3-C6) cicloalquila; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; e heteroarila com 5 a 6 membros de R f são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre halo; - OH; -CN; -COOH; -NH2; (C1-C4) alquila; (C1-C4) alcóxi; (C1-C4) haloalquila; (C1-C4) haloalcóxi; fenila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 6 membros; e heterocicloalquila com 4 a 6 membros; cada Rg é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo; -OH; -CN; -COOH; -COO-(C1-C4) alquila; -NH2; -NH-(C1-C6) alquila; -N((C1- C6) alquila)2; (C1-C6) alquila; (C1-C6) alcóxi; (C1-C6) alquiltio; (C1-C6) haloalquila; (C1- C6) haloalcóxi; fenila; heteroarila com 5 a 6 membros; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; e (C3-C6) cicloalquila; o átomo de nitrogênio de anel na porção química quinolina na Fórmula A é opcionalmente oxidado; o subscrito n é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4; o subscrito m é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; e o subscrito p é um número inteiro igual a 0, 1, 2, 3 ou 4; desde que, quando X for C-H, o Anel A seja , ou .
[080] Numa modalidade deste aspecto, X é N. Em outra modalidade, X é CH;
[081] Numa modalidade deste aspecto, Y é selecionado dentre O, NH e – N(C1-6 alquila)-. Num aspecto adicional, Y é O.
[082] Numa modalidade deste aspecto, R16 é selecionado dentre -H, halo, - CN, (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NHORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)Ra, - OC(O)NRaRa, -NHRa, -NRaRa e -NRaC(O)Ra. Numa modalidade adicional, R16 é selecionado dentre -H, halo, -CN, (C1-C6) alquila, heteroarila com 5 a 14 membros, -O(C1-C6), -C(O)(C1-C6 alquila), -C(O)N(C1-C6 alquila)2, -C(O)NH(C1-C6 alquila), - C(O)NH2, -C(O)NH(heterocicloalquila com 4 a 6 membros), -C(O)NH(C3-C10 cicloalquila), -C(O)NH(C1-C4 alquileno-(heterocicloalquila com 4 a 6 membros)), - C(O)NH(C1-C4 alquileno-(C3-C10 cicloalquila)), -C(O)O(C1-C6 alquila), -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquila)2 e -NHC(O)(C1-C6 alquila). Em ainda outra modalidade,
R16 é selecionado dentre -H, -CN, heteroarila com 5 a 14 membros, -C(O)NH2, - C(O)NH(heterocicloalquila com 4 a 6 membros), -C(O)NH(C3-C10 cicloalquila), - C(O)NH(C1-C4 alquileno-(heterocicloalquila com 4 a 6 membros)), -C(O)O(C1-C6 alquil)a, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquila)2 e -NHC(O)(C1-C6 alquila).
[083] Em algumas modalidades, cada (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros de R16 é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre halo, (C1-C6) alquila, -CN, -NO2, fenila, (C1-C6) alcóxi e oxo. Numa modalidade adicional, cada (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros de R16 é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de (C1-C6) alquila.
[084] Numa modalidade, R16 é selecionado dentre H, -CN, (oxetan-3- il)carbamoíla, ciclopropilcarbamoíla, carbamoíla, 2-(pirrolidin-1-il)etilcarbamoíla, 1- (t-butoxicarbonilpirrolidin-2-il)metilcarbamoíla, 1-(pirrolidin-2-il)metilcarbamoíla, pirazol-4-ila, 1-metil-pirazol-4-ila.
[085] Em algumas modalidades, R17 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, halo, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NHOH, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, - C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, -C(=NOH)NRa, - C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(O)NRaRa, - S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2 e S(O)2NRaRa. Numa modalidade adicional, R17 é selecionado a partir do grupo que consiste em - H, halo, (C1-C6) alquila, -CN, -NO2, -O(C1-C6) alquila, -C(O)(C1-C6) alquila, - C(O)NH(C1-C6) alquila, -C(O)N((C1-C6) alquila)2 e -C(O)O(C1-C6) alquila. Em ainda outra modalidade, R17 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, halo, (C1-C6) alquila, -CN, -NO2 e -O(C1-C6) alquila. Em ainda outra modalidade, R17 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, halo, (C1-C6) alquila e -O(C1-C6) alquila. Em ainda outra modalidade, R17 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H e metóxi.
[086] Numa modalidade deste aspecto, o anel A é . Em outra modalidade deste aspecto, o anel A é . Em ainda outra modalidade deste aspecto, o anel A é .
[087] Numa modalidade deste aspecto, R18 e R19 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H, halo, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, fenila, heteroarila com 5 a 14 membros, (C 6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)- (C1-C4) alquileno-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NHORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, - C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRa, -NHRa, -NRaRa, -NRaC(O)Ra, - NRaC(=NRa)Ra, -NRaC(O)ORa e -NRaC(O)NRaRa. Em outra modalidade, R18 e R19 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H, halo, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, fenila, heteroarila com 5 a 14 membros, - CN, -NO2, -ORa, -SRa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)ORa, -NHRa, -NRaRa e - NRaC(O)Ra. Numa modalidade adicional, R18 e R19 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H, halo, (C1-C6) alquila, fenila, (C3-C10) cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, heteroarila com 5 a 14 membros, -CN, -O(C1-C6) alquila, -C(O)(C1-C6) alquila, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6) alquila, -C(O)N((C1-C6) alquila)2, -C(O)O(C1-C6) alquila, -NH(C1-C6) alquila, -N((C1- C6) alquila)2 e -NHC(O)(C1-C6) alquila. Numa modalidade adicional, R18 e R19 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H, halo, (C1-C6) alquila, heteroarila com 5 a 14 membros, -CN, -O(C1-C4 alquileno-(heterocicloalquila com
4 a 14 membros)), O(C1-C6 alcoxi-C1-C6 alquila), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6) alquila, -C(O)N((C1-C6) alquila)2 e –NH2.
[088] Numa modalidade, a (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, fenila, heteroarila com 5 a 14 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- ou (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de R18 ou R19 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre halo, (C1-C6) alquila, -CN, -OH e – C(O)ORx, em que Rx é (C1-C6) alquila, fenila ou benzila. Numa modalidade adicional, a (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C6-C10) arila, (C3- C10) cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, fenila, heteroarila com 5 a 14 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- ou (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de R18 ou R19 são, cada um, opcionalmente substituídos por –C(O)ORx, em que Rx é (C1-C6) alquila, fenila ou benzila.
[089] Em outra modalidade, R18 e R19, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de C3-C7 cicloalquila fundido ou um anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fundido; em que o anel de C 3-C7 cicloalquila fundido e o anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fundido são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes R b independentemente selecionados. Numa modalidade adicional, R18 e R19, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de C3-C7 cicloalquila fundido ou um anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fundido, em que o anel de C 3-C7 cicloalquila fundido e o anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fundido são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, -CN, -NO2, -OH, oxo, (C1-C6) alquila, -O(C1-C6) alquila, -C(O)(C1-C6) alquila, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6) alquila, - C(O)N((C1-C6) alquila)2, -C(O)O(C1-C6) alquila, -NH(C1-C6) alquila, -N((C1-C6) alquila)2 e -NHC(O)(C1-C6) alquila. Em ainda outra modalidade, R18 e R19, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de C 3-C7 cicloalquila fundido ou um anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fundido;
em que o anel de C3-C7 cicloalquila fundido e o anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fundido são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, (C1-C6) alquila e -O(C1- C6) alquila. Em ainda outra modalidade, R18 e R19, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel fundido selecionado dentre e .
[090] Numa modalidade, R18 é selecionado dentre H, halo, NH2, metóxi, metila, -CN, carbamoíla, dimetilcarbamoíla, metilcarbamoíla, pirazol-4-ila, 1-metil- pirazol-4-ila e 2-metil-pirazol-3-ila.
[091] Numa modalidade, R19 é selecionado dentre H, halo, metóxi, metila, 3-morfolinopropóxi, 2-metoxietóxi, 1-metil-pirazol-4-ila.
[092] Numa modalidade deste aspecto, cada R13 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H, halo, -OH, -CN, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalcóxi, -NH2, -NH(C1- C6)alquila, -N(C1-C6 alquila)2 e (C3-C6) cicloalquila, em que a (C1-C6) alquila, (C1- C6) alcóxi, -NH(C1-C6)alquila, -N(C1-C6 alquila)2 e (C3-C6) cicloalquila de R3 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes R g independentemente selecionados. Numa modalidade adicional deste aspecto, cada R13 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H, halo, -OH, -CN, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, -NH2, -NH(C1-C6)alquila e -N(C1-C6 alquila)2, em que a (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, -NH(C1-C6)alquila e -N(C1-C6 alquila)2 de R3 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, -OH, -CN, (C1-C6) alquila e -NH2. Em ainda outra modalidade deste aspecto, cada R13 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H, halo, (C1-C6) alquila e (C1-C6) alcóxi.
[093] Numa modalidade deste aspecto, cada R14 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, -OH, -NH2, -CN, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, -COOH, -NH(C1- C6)alquila, -N(C1-C6 alquila)2, fenila, fenil-(C1-C2) alquileno, (C3-C6) cicloalquila, (C3- C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno- e heterocicloalquila com 4 a 6 membros. Numa modalidade adicional, cada R14 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, -OH, -NH2, -CN, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, -COOH, -
NH(C1-C6)alquila, -N(C1-C6 alquila)2 e fenila. Em ainda outra modalidade, cada R14 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo e (C1- C6) alquila. Em ainda outra modalidade, R14 é H.
[094] Numa modalidade deste aspecto, cada R12 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H, halo, -OH, -COO(C1-C6) alquila, -CN, -NH2, -NH((C1-C6) alquila), -N((C1-C6) alquila)2, -C(O)NH2, -C(O)NH((C1-C6) alquila), -C(O)N((C1-C6) alquila)2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C3-C6) cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, fenila, heteroarila com 5 ou 6 membros. Numa modalidade adicional, cada R12 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H, halo, -OH, -CN, -NH2, -NH((C1-C6) alquila), -N((C1-C6) alquila)2, (C1-C6) alquila e (C1-C6) alcóxi. Em ainda outra modalidade, cada R12 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em –H e halo. Em ainda outra modalidade, m é um, e R12 é F. Em ainda outra modalidade, m é um, e R12 é F, que é para em relação ao substituinte de amina no anel de fenila.
[095] Numa modalidade deste aspecto, cada Ra é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -CN, (C1-C6) alquila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, em que a (C1-C6) alquila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, (C 3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de Ra são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rd independentemente selecionados. Numa modalidade deste aspecto, cada Ra é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H, (C1-C6) alquila, (C3-C10) cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 14 membros e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, em que a (C1-C6) alquila, (C3-C10) cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 14 membros e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de Ra são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi e -C(O)O(C1-C4) alquila.
[096] Numa modalidade deste aspecto, cada Rb é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, (C1-C6) alquila, -CN, -OH, -NH2,
-NO2 e -C(O)O(C1-C4) alquila. Numa modalidade adicional, cada Rb é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C6) alquila e -C(O)O(C1-C4) alquila.
[097] Numa modalidade deste aspecto, cada Rc é –H ou (C1-C6) alquila.
[098] Numa modalidade deste aspecto, cada Rd é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C6) alquila, halo, fenila, heteroarila com 5 a 10 membros, (C3-C10) cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-, -CN e - C(O)O(C1-C4) alquila.
[099] Numa modalidade deste aspecto, cada Re é –H ou (C1-C6) alquila.
[0100] Em outra modalidade, quaisquer dois substituintes Ra juntamente com o átomo de nitrogênio ao quais estão ligados formam uma heterocicloalquila com 5 ou 6 membros.
[0101] Em outra modalidade, quaisquer dois substituintes Rc juntamente com o átomo de nitrogênio ao quais estão ligados formam uma heterocicloalquila com 5 ou 6 membros.
[0102] Em outra modalidade, quaisquer dois substituintes Re juntamente com o átomo de nitrogênio ao quais estão ligados formam uma heterocicloalquila com 5 ou 6 membros.
[0103] Numa modalidade, cada Rf é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, -OH, -CN, -COOH, -NH2, (C1-C6) alquila e (C1-C6) alcóxi.
[0104] Numa modalidade, cada Rg é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, -OH, -CN, -COOH, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi e - C(O)O(C1-C4) alquila.
[0105] Numa modalidade, n é 1 ou 2;
[0106] Numa modalidade, m é 1 ou 2. Numa modalidade adicional, m é 1.
[0107] Numa modalidade, p é 1 ou 2.
[0108] Numa modalidade deste aspecto, o composto da Fórmula I’ é um composto da Fórmula I’a, em que as variáveis R10 – R17 são definidas no presente documento:
(I’a).
[0109] Em outra modalidade deste aspecto, o composto da Fórmula I’ é um composto da Fórmula I’b, I’c ou I’d, em que as variáveis R10 – R19 são definidas no presente documento: , (I’b) (I’c) (I’d).
[0110] Em outra modalidade deste aspecto, o composto da Fórmula I’ é um composto da Fórmula (I’a-1), em que as variáveis R10 – R17 são definidas no presente documento:
(I’a-1).
[0111] Em outra modalidade deste aspecto, o composto da Fórmula I’ é um composto da Fórmula (I’b-1), em que as variáveis R10 – R19 são definidas no presente documento: (I’b-1).
[0112] Em outra modalidade deste aspecto, o composto da Fórmula I’ é um composto da Fórmula (I’b-2), em que as variáveis R10 – R19 são definidas no presente documento: (I’b-2).
[0113] Em outra modalidade deste aspecto, o composto da Fórmula I’ é um composto da Fórmula (I’c-1) em que as variáveis R10 – R19 são definidas no presente documento:
(I’c-1).
[0114] Em outra modalidade deste aspecto, o composto da Fórmula I’ é um composto da Fórmula (I’c-2), em que as variáveis R10 – R19 são definidas no presente documento: (I’c-2).
[0115] Em outra modalidade deste aspecto, o composto da Fórmula I’ é um composto da Fórmula (I’d-1), em que as variáveis R10 – R18 são definidas no presente documento: (I’d-1).
[0116] Em outra modalidade deste aspecto, o composto da Fórmula I’ é um composto da Fórmula (I’d-2), em que as variáveis R10 – R18 são definidas no presente documento:
(I’d-2).
[0117] Numa modalidade, R16 é selecionado dentre –H, (C1-C6) alquila, (C2- C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -C(=NO-(C1-C6) alquil)Ra; halo, -CN, ORa, -C(O)ORa; -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -S(O)2NRaRa, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, (C3-C6) cicloalquila e heterocicloalquila com 4 a 6 membros, em que a (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, (C3-C6) cicloalquila e heterocicloalquila com 4 a 6 membros de R 16 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes Rg.
[0118] Numa modalidade, R17 é selecionado dentre –H, (C1-C6) alquila, (C2- C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -C(=NO-(C1-C6) alquil)Ra, halo, -CN, ORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -S(O)2NRaRa, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, (C3-C6) cicloalquila e heterocicloalquila com 4 a 6 membros, em que a (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, (C3-C6) cicloalquila e heterocicloalquila com 4 a 6 membros de R 17 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes Rg.
[0119] Numa modalidade, R18 e R19 são, cada um, independentemente selecionados dentre –H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, - C(=NO-(C1-C6) alquil)Ra, halo, -CN, ORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, - S(O)2NRaRa, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, (C3-C6) cicloalquila e heterocicloalquila com 4 a 6 membros, em que a (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, (C3-C6) cicloalquila e heterocicloalquila com 4 a 6 membros de R18 ou R19 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes Rb.
[0120] Numa modalidade, R16 é selecionado dentre H, halo, NH2, NH(C1-6 alquila), N(C1-6 alquila), metóxi, metila, CN, 3-morflinopropóxi, 2-metoxietóxi, (oxetan-3-iloxi)carbamoíla, ciclopropilcarbamoíla, carbamoíla, 2-(pirrolidin-1- il)etilcarbamoíla, 1-(t-butoxicarbonilpirrolidin-2-il)metilcarbamoíla, 1-(pirrolidin-2-
il)metilcarbamoíla, 2-metoxietilamino, azetidin-1-ila, dimetilcarbamoíla, metilamino, 3-morfolinopropóxi, 2-metoxietóxi, 2-hidroxietóxi, propóxi, 2-hidroxipropóxi, metoxicarbonila, carbóxi, metilcarbamoíla, 2-oxazolila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, 4- isoxazolila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, 1-metil-pirazol-4-ila, 2-metil-pirazol-3-ila, 2-etil- pirazol-3-ila, 2-(2-hidroxietil)-pirazol-3-ila, 2-(2,2,2-trifluoroetil)-pirazol-3-ila, 2-(2- fluoroetil)-pirazol-3-ila, 2-(2,2-difluoroetil)-pirazol-3-ila, 2-trifluorometil-pirazol-3-ila, 2-difluorometil-pirazol-3-ila, 1-metil-imidazol-4-ila, 1-metil-imidazol-2-ila, 1H- imidazol-2-ila, (2-hidroxietoxi)carbamoíla, (2,2-di-hidroxietoxi)carbamoíla, (oxetan- 3-il)carbamoíla, metoxicarbamoíla, 2-trimetilsililetinila, etinila, 1,3,4-oxadiazol-3-ila, 1H-1,2,3-triazol-5-ila, sulfamoíla, acetila e -C(=NOCH3)CH3.
[0121] Numa modalidade, R18 e R19 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, NH2, NH(C1-6 alquila), N(C1-6 alquila), metóxi, metila, CN, 3-morflinopropóxi, 2-metoxietóxi, (oxetan-3-iloxi)carbamoíla, ciclopropilcarbamoíla, carbamoíla, 2-(pirrolidin-1-il)etilcarbamoila, 1-(t- butoxicarbonilpirrolidin-2-il)metilcarbamoíla, 1-(pirrolidin-2-il)metilcarbamoíla, 2- metoxietilamino, azetidin-1-ila, dimetilcarbamoíla, metilamino, 3-morfolinopropóxi, 2-metoxietóxi, 2-hidroxietóxi, propóxi, 2-hidroxipropóxi, metoxicarbonila, carbóxi, metilcarbamoíla, 2-oxazolila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, 4-isoxazolila, 3,5- dimetilisoxazol-4-ila, 1-metil-pirazol-4-ila, 2-metil-pirazol-3-ila, 2-etil-pirazol-3-ila, 2- (2-hidroxietil)-pirazol-3-ila, 2-(2,2,2-trifluoroetil)-pirazol-3-ila, 2-(2-fluoroetil)-pirazol- 3-ila, 2-(2,2-difluoroetil)-pirazol-3-ila, 2-trifluorometil-pirazol-3-ila, 2-difluorometil- pirazol-3-ila, 1-metil-imidazol-4-ila, 1-metil-imidazol-2-ila, 1H-imidazol-2-ila, (2- hidroxietoxi)carbamoíla, (2,2-di-hidroxietoxi)carbamoíla, (oxetan-3-il)carbamoíla, metoxicarbamoíla, 2-trimetilsililetinila, etinila, 1,3,4-oxadiazol-3-ila, 1H-1,2,3-triazol- 5-ila, sulfamoíla, acetila e -C(=NOCH3)CH3.
[0122] Numa modalidade, R16 é RaNHC(O)-, e R17 é H ou –ORa.
[0123] Em outra modalidade, R16 é heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes R b independentemente selecionados, e R17 é H.
[0124] Em outra modalidade, R16 é H e R17 é heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados.
[0125] Numa modalidade, R18 e R19 são, cada um, independentemente H, halo, CN, RaNHC(O)-, –ORa ou heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes Rb independentemente selecionados.
[0126] Em outra modalidade, R18 é H, e R19 é –ORa.
[0127] Em outra modalidade, R19 é e R18 é –ORa.
[0128] Em outra modalidade, R18 e R19 são, cada um, independentemente – ORa.
[0129] Em outra modalidade, R18 é heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes Rb independentemente selecionados, e R19 é H ou–ORa.
[0130] Em outra modalidade, R18 é H ou –ORa, e R19 é heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes Rb independentemente selecionados.
[0131] Em outra modalidade, R18 é RaNHC(O)-, e R19 é H ou –ORa.
[0132] Em outra modalidade, R19 é RaNHC(O)-, e R18 é H ou –ORa.
[0133] Numa modalidade, R10 e R11 são, cada um, H.
[0134] Numa modalidade, o subscrito m é 1.
[0135] Em outra modalidade, o subscrito n é 1.
[0136] Em outra modalidade, o subscrito p é 1.
[0137] Em algumas modalidades, é , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou .
[0138] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I’, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado dentre os compostos listados na Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0139] TABELA 1: COMPOSTOS DA FÓRMULA I’
Comp.
Estrutura Nome IUPAC
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-(4- pirido[3,2-d]pirimidin-4- 7 iloxifenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-(7-cloropirido[3,2- d]pirimidin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- 12 fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-(7-bromopirido[3,2- d]pirimidin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- 13 fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(7- metoxipirido[3,2-d]pirimidin-4- 16 il)oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[2,5-difluoro-4-(7- metoxipirido[3,2-d]pirimidin-4- 19 il)oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-(6,7-dimetoxipirido[3,2- d]pirimidin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- 28 fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[3-cloro-4-(6,7- dimetoxipirido[3,2-d]pirimidin-4- 29 il)oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[4-(6,7-dimetoxipirido[3,2- d]pirimidin-4-il)oxi-3-fluorofenil]- 30 1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida
1-N’-[4-(6,7-dimetoxipirido[3,2- d]pirimidin-4-il)oxi-2-fluorofenil]- 31 1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida
1-N’-[2-cloro-4-(6,7- dimetoxipirido[3,2-d]pirimidin-4- 32 il)oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[4-(6,7-dimetoxipirido[3,2- d]pirimidin-4-il)oxi-2- metilfenil]- 33 1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida
1-N’-[4-(6,7-dimetoxipirido[3,2- d]pirimidin-4-il)oxi-2,3- 34 difluorofenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[4-(6,7-dimetoxipirido[3,2- d]pirimidin-4-il)oxi-2,5- 35 difluorofenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-(6,7-dimetilpirido[3,2- d]pirimidin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- 43 fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4- (6,7,8,9-tetra-hidropirimido[5,4- 52 b]quinolin-4- iloxi)fenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-(6-ciano-7- metoxipirido[3,2-d]pirimidin-4- 57 il)oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6- metoxi-7-(3-morfolin-4- 65 ilpropoxi)pirido[3,2-d]pirimidin- 4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[3-cloro-4-[6-metoxi-7-(3- morfolin-4-ilpropoxi)pirido[3,2- 66 d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3- morfolin-4-ilpropoxi)pirido[3,2- 67 d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-(4-fluorofenil)-1-N’-[4-[6- metoxi-7-(3-morfolin-4- ilpropoxi)pirido[3,2-d]pirimidin- 68 4-il]oxi-3- metilfenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[2-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3- morfolin-4-ilpropoxi)pirido[3,2- 69 d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[2-cloro-4-[6-metoxi-7-(3- morfolin-4-ilpropoxi)pirido[3,2- 70 d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-(4-fluorofenil)-1-N’-[4-[6- metoxi-7-(3-morfolin-4- ilpropoxi)pirido[3,2-d]pirimidin- 71 4-il]oxi-2- metilfenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[2,5-difluoro-4-[6-metoxi-7- (3-morfolin-4- ilpropoxi)pirido[3,2-d]pirimidin- 72 4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[2,3-difluoro-4-[6-metoxi-7- (3-morfolin-4- ilpropoxi)pirido[3,2-d]pirimidin- 73 4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-(4-fluorofenil)-1-N’-[3- metoxi-4-[6-metoxi-7-(3- morfolin-4-ilpropoxi)pirido[3,2- 74 d]pirimidin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[3-ciano-4-[6-metoxi-7-(3- morfolin-4-ilpropoxi)pirido[3,2- 75 d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[3,5-difluoro-4-[6-metoxi-7- (3-morfolin-4- ilpropoxi)pirido[3,2-d]pirimidin- 76 4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6- metoxi-7-(2- metoxietoxi)pirido[3,2- 78 d]pirimidin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)pirido[3,2- 79 d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[3-cloro-4-[6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)pirido[3,2- 80 d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[2-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)pirido[3,2- 81 d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[2,3-difluoro-4-[6-metoxi-7- (2-metoxietoxi)pirido[3,2- 82 d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[2,5-difluoro-4-[6-metoxi-7- (2-metoxietoxi)pirido[3,2- 83 d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-(4- pirido[3,4-d]pirimidin-4- 85 iloxifenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-(6-cloropirido[3,4- d]pirimidin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- 88 fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(6- metoxipirido[3,4-d]pirimidin-4- 91 il)oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-(4- pirido[4,3-d]pirimidin-4- 95 iloxifenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-(7-cloropirido[4,3- d]pirimidin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- 101 fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(7- metoxipirido[4,3-d]pirimidin-4- 104 il)oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-(6-cianoquinazolin-4- il)oxifenil]-1-N’-(4- 106 fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-(oxetan-3- 115 ilcarbamoil)quinazolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-[6-(ciclopropilcarbamoil)- 7-metoxiquinazolin-4-il]oxifenil]- 116 1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida
1-N-[4-(6-carbamoil-7- metoxiquinazolin-4-il)oxifenil]-1- 117 N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-(2-pirrolidin-1- 118 iletilcarbamoil)quinazolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida (2R)-2-[[[4-[4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropa nocarbonil]amino]fenoxi]-7- 119 metoxiquinazolina-6- carbonil]amino]metil]pirrolidina- 1-carboxilato de ter-butila (2S)-2-[[[4-[4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropa nocarbonil]amino]fenoxi]-7- 120 metoxiquinazolina-6- carbonil]amino]metil]pirrolidina- 1-carboxilato de ter-butila 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-[[(2R)-pirrolidin-2- 121 il]metilcarbamoil]quinazolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-[[(2S)-pirrolidin-2- 122 il]metilcarbamoil]quinazolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(1- metilpirazol-4-il) quinazolin-4- 126 il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-(1- metilpirazol-4-il)pirido[3,2- 129 d]pirimidin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-(1- metilpirazol-4-il)pirido[4,3- 130 d]pirimidin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-[(6,7-dimetoxi-1,5- naftiridin-4-il)oxi]fenil]-1-N’-(4- 139 fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[4-[(6,7-dimetoxi-1,5- naftiridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil]- 140 1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida
1-N’-[3-cloro-4-[(6,7-dimetoxi- 1,5-naftiridin-4-il)oxi]fenil]-1-N- 141 (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[4-[(6,7-dimetoxi-1,5- naftiridin-4-il)oxi]-2,5- 142 difluorofenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[[6- metoxi-7-(2-metoxietoxi)-1,5- 149 naftiridin-4- il]oxi]fenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[3-fluoro-4-[[6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)-1,5-naftiridin-4- 150 il]oxi]fenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[3-cloro-4-[[6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)-1,5-naftiridin-4- 151 il]oxi]fenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[2,5-difluoro-4-[[6-metoxi- 7-(2-metoxietoxi)-1,5-naftiridin- 152 4-il]oxi]fenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[2,5-difluoro-4-[[6-metoxi- 7-(2-morfolin-4-iletoxi)-1,5- 153 naftiridin-4-il]oxi]fenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-(2,3-di-hidro- [1,4]dioxino[2,3-b][1,5]naftiridin- 157 6-iloxi)fenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[4-(2,3-di-hidro- [1,4]dioxino[2,3-b][1,5]naftiridin- 158 6-iloxi)-3-fluorofenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[3-cloro-4-(2,3-di-hidro- [1,4]dioxino[2,3-b][1,5]naftiridin- 159 6-iloxi)fenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-[(6-ciano-7-metoxi-1,5- naftiridin-4-il)oxi]fenil]-1-N’-(4- 164 fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[4-[(6-ciano-7-metoxi-1,5- naftiridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil]- 165 1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida
1-N’-[3-cloro-4-[(6-ciano-7- metoxi-1,5-naftiridin-4- 166 il)oxi]fenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-[(6-carbamoil-7-metoxi- 1,5-naftiridin-4-il)oxi]fenil]-1-N’- 167 (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[4-[(6-carbamoil-7-metoxi- 1,5-naftiridin-4-il)oxi]-3- 168 fluorofenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[4-[(6-carbamoil-7-metoxi- 1,5-naftiridin-4-il)oxi]-3- 169 clorofenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[[7- metoxi-6-(metilcarbamoil)-1,5- 172 naftiridin-4- il]oxi]fenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[3-fluoro-4-[[7-metoxi-6- (metilcarbamoil metoxietoxi)- 173 1,5-naftiridin-4-il]oxi]fenil]-1-N- (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-[[6-(dimetilcarbamoil)-7- metoxi-1,5-naftiridin-4- 174 il]oxi]fenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[2,5-difluoro-4-[(7-metoxi- 1,5-naftiridin-4-il)oxi]fenil]-1-N- 176 (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-[(6-amino-7-metoxi-1,5- naftiridin-4-il)oxi]fenil]-1-N’-(4- 181 fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[[7- metoxi-6-(1-metilpirazol-4-il)- 182 1,5-naftiridin-4- il]oxi]fenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[[7- metoxi-6-(1H-pirazol-4-il)-1,5- 183 naftiridin-4- il]oxi]fenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[[7- metoxi-6-(2-metilpirazol-3-il)- 184 1,5-naftiridin-4- il]oxi]fenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[[6- (1-metilpirazol-4-il)-1,5- 189 naftiridin-4- il]oxi]fenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
[0140] Numa modalidade, o composto de Fórmula I’ é um composto de Fórmula I:
I em que: X é selecionado dentre N e C-H;
Y é O, S, SO, SO2, NH ou N-(C1-C6 alquila); R13 é selecionado dentre –H, halo, -CN e C1-6 alquila opcionalmente substituída; R12 é -H ou halo; é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo e C 1-C6 alquila, em que “ ” indica pontos de ligação; é selecionado a partir do grupo que consiste em , e ; em que R18 e R19 são selecionados a partir do grupo que consiste em H, halo, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C(O)NR5R6, heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída e C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído; ou quando é , R18 e R19 podem ser unidos um ao outro para formar uma cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída; R5 e R6 são selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-6 alquila opcionalmente substituída, ou R5 e R6 juntamente ao nitrogênio ao qual estão ligados para formar um heterociclo opcionalmente substituído com 5 ou 6 membros; e m e n são, cada um, independentemente 1 ou 2; desde que, quando for , e X for C-H, R19 não seja C1-C6 alquila é opcionalmente substituída, halo ou C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído.
[0141] Numa modalidade, R19 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído e –CN. Numa modalidade adicional, o C1-C6 alcóxi é opcionalmente substituído por alcóxi ou heterocicloalquila.
[0142] Em algumas modalidades, é , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou .
[0143] Numa modalidade, X é N.
[0144] Em outra modalidade, R13 é H.
[0145] Numa modalidade, o composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado dentre os compostos listados na Tabela 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0146] TABELA 2: COMPOSTOS DA FÓRMULA I
Comp.
Estrutura Nome IUPAC
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-(4- pirido[3,2-d]pirimidin-4- 7 iloxifenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-(7-cloropirido[3,2- d]pirimidin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- 12 fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-(7-bromopirido[3,2- d]pirimidin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- 13 fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(7- metoxipirido[3,2-d]pirimidin-4- 16 il)oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[2,5-difluoro-4-(7- metoxipirido[3,2-d]pirimidin-4- 19 il)oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-(6,7-dimetoxipirido[3,2- d]pirimidin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- 28 fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[3-cloro-4-(6,7- dimetoxipirido[3,2-d]pirimidin-4- 29 il)oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[4-(6,7-dimetoxipirido[3,2- d]pirimidin-4-il)oxi-3-fluorofenil]- 30 1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida
1-N’-[4-(6,7-dimetoxipirido[3,2- d]pirimidin-4-il)oxi-2-fluorofenil]- 31 1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida
1-N’-[2-cloro-4-(6,7- dimetoxipirido[3,2-d]pirimidin-4- 32 il)oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[4-(6,7-dimetoxipirido[3,2- d]pirimidin-4-il)oxi-2- metilfenil]- 33 1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida
1-N’-[4-(6,7-dimetoxipirido[3,2- d]pirimidin-4-il)oxi-2,3- 34 difluorofenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[4-(6,7-dimetoxipirido[3,2- d]pirimidin-4-il)oxi-2,5- 35 difluorofenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-(6,7-dimetilpirido[3,2- d]pirimidin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- 43 fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4- (6,7,8,9-tetra-hidropirimido[5,4- 52 b]quinolin-4- iloxi)fenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-(6-ciano-7- metoxipirido[3,2-d]pirimidin-4- 57 il)oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6- metoxi-7-(3-morfolin-4- 65 ilpropoxi)pirido[3,2-d]pirimidin- 4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[3-cloro-4-[6-metoxi-7-(3- morfolin-4-ilpropoxi)pirido[3,2- 66 d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3- morfolin-4-ilpropoxi)pirido[3,2- 67 d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-(4-fluorofenil)-1-N’-[4-[6- metoxi-7-(3-morfolin-4- ilpropoxi)pirido[3,2-d]pirimidin- 68 4-il]oxi-3- metilfenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[2-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3- morfolin-4-ilpropoxi)pirido[3,2- 69 d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[2-cloro-4-[6-metoxi-7-(3- morfolin-4-ilpropoxi)pirido[3,2- 70 d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-(4-fluorofenil)-1-N’-[4-[6- metoxi-7-(3-morfolin-4- ilpropoxi)pirido[3,2-d]pirimidin- 71 4-il]oxi-2- metilfenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[2,5-difluoro-4-[6-metoxi-7- (3-morfolin-4- ilpropoxi)pirido[3,2-d]pirimidin- 72 4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[2,3-difluoro-4-[6-metoxi-7- (3-morfolin-4- ilpropoxi)pirido[3,2-d]pirimidin- 73 4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-(4-fluorofenil)-1-N’-[3- metoxi-4-[6-metoxi-7-(3- morfolin-4-ilpropoxi)pirido[3,2- 74 d]pirimidin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[3-ciano-4-[6-metoxi-7-(3- morfolin-4-ilpropoxi)pirido[3,2- 75 d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[3,5-difluoro-4-[6-metoxi-7- (3-morfolin-4- ilpropoxi)pirido[3,2-d]pirimidin- 76 4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6- metoxi-7-(2- metoxietoxi)pirido[3,2- 78 d]pirimidin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)pirido[3,2- 79 d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[3-cloro-4-[6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)pirido[3,2- 80 d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[2-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)pirido[3,2- 81 d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[2,3-difluoro-4-[6-metoxi-7- (2-metoxietoxi)pirido[3,2- 82 d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[2,5-difluoro-4-[6-metoxi-7- (2-metoxietoxi)pirido[3,2- 83 d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-(4- pirido[3,4-d]pirimidin-4- 85 iloxifenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-(6-cloropirido[3,4- d]pirimidin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- 88 fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(6- metoxipirido[3,4-d]pirimidin-4- 91 il)oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-(4- pirido[4,3-d]pirimidin-4- 95 iloxifenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-(7-cloropirido[4,3- d]pirimidin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- 101 fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(7- metoxipirido[4,3-d]pirimidin-4- 104 il)oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-(1- metilpirazol-4-il)pirido[3,2- 129 d]pirimidin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-(1- metilpirazol-4-il)pirido[4,3- 130 d]pirimidin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-[(6,7-dimetoxi-1,5- naftiridin-4-il)oxi]fenil]-1-N’-(4- 139 fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[4-[(6,7-dimetoxi-1,5- naftiridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil]- 140 1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida
1-N’-[3-cloro-4-[(6,7-dimetoxi- 1,5-naftiridin-4-il)oxi]fenil]-1-N- 141 (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[4-[(6,7-dimetoxi-1,5- naftiridin-4-il)oxi]-2,5- 142 difluorofenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[[6- metoxi-7-(2-metoxietoxi)-1,5- 149 naftiridin-4- il]oxi]fenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[3-fluoro-4-[[6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)-1,5-naftiridin-4- 150 il]oxi]fenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[3-cloro-4-[[6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)-1,5-naftiridin-4- 151 il]oxi]fenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[2,5-difluoro-4-[[6-metoxi- 7-(2-metoxietoxi)-1,5-naftiridin- 152 4-il]oxi]fenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[2,5-difluoro-4-[[6-metoxi- 7-(2-morfolin-4-iletoxi)-1,5- 153 naftiridin-4-il]oxi]fenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-(2,3-di-hidro- [1,4]dioxino[2,3-b][1,5]naftiridin- 157 6-iloxi)fenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[4-(2,3-di-hidro- [1,4]dioxino[2,3-b][1,5]naftiridin- 158 6-iloxi)-3-fluorofenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[3-cloro-4-(2,3-di-hidro- [1,4]dioxino[2,3-b][1,5]naftiridin- 159 6-iloxi)fenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-[(6-ciano-7-metoxi-1,5- naftiridin-4-il)oxi]fenil]-1-N’-(4- 164 fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[4-[(6-ciano-7-metoxi-1,5- naftiridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil]- 165 1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida
1-N’-[3-cloro-4-[(6-ciano-7- metoxi-1,5-naftiridin-4- 166 il)oxi]fenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-[(6-carbamoil-7-metoxi- 1,5-naftiridin-4-il)oxi]fenil]-1-N’- 167 (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[4-[(6-carbamoil-7-metoxi- 1,5-naftiridin-4-il)oxi]-3- 168 fluorofenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[4-[(6-carbamoil-7-metoxi- 1,5-naftiridin-4-il)oxi]-3- 169 clorofenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[[7- metoxi-6-(metilcarbamoil)-1,5- 172 naftiridin-4- il]oxi]fenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[3-fluoro-4-[[7-metoxi-6- (metilcarbamoil metoxietoxi)- 173 1,5-naftiridin-4-il]oxi]fenil]-1-N- (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-[[6-(dimetilcarbamoil)-7- metoxi-1,5-naftiridin-4- 174 il]oxi]fenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[2,5-difluoro-4-[(7-metoxi- 1,5-naftiridin-4-il)oxi]fenil]-1-N- 176 (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-[(6-amino-7-metoxi-1,5- naftiridin-4-il)oxi]fenil]-1-N’-(4- 181 fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[[7- metoxi-6-(1-metilpirazol-4-il)- 182 1,5-naftiridin-4- il]oxi]fenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[[7- metoxi-6-(1H-pirazol-4-il)-1,5- 183 naftiridin-4- il]oxi]fenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[[7- metoxi-6-(2-metilpirazol-3-il)- 184 1,5-naftiridin-4- il]oxi]fenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[[6- (1-metilpirazol-4-il)-1,5- 189 naftiridin-4- il]oxi]fenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
[0147] Numa modalidade, o composto de Fórmula I’ é um composto de Fórmula II:
II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R16 é selecionado a partir do grupo que consiste em –CN e –CO-NR5R6; R17 é selecionado dentre H e C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído; R13 é selecionado a partir do grupo que consiste em –H, halo, -CN ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; R12 é -H ou halo; é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo e C 1-C6 alquila, em que “ ” indica pontos de ligação; R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 heterocicloalquila opcionalmente substituída e C1-C6 cicloalquila opcionalmente substituída; Y é O, S, SO, SO2, NH ou N-(C1-C6 alquila); e m e n são, cada um, independentemente 1 ou 2.
[0148] Numa modalidade, R17 é H.
[0149] Numa outra modalidade, é não substituído.
[0150] Numa outra modalidade, R12 é halo.
[0151] Numa modalidade adicional, R12 é paraflúor.
[0152] Numa modalidade, R16 é –CN ou –CO-NR5R6.
[0153] Numa modalidade adicional, R16 é –CO-NH2.
[0154] Numa modalidade, R16 e R17 são unidos um ao outro, com os átomos aos quais estão ligados, para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com 5 ou 6 membros.
[0155] Numa modalidade, Y é O.
[0156] Em algumas modalidades, é , , , , , , , , ou .
[0157] Numa modalidade, o composto da Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado dentre os compostos listados na Tabela 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0158] TABELA 3: COMPOSTOS DA FÓRMULA II
Comp.
Estrutura Nome IUPAC
1-N-[4-(6-cianoquinazolin-4- il)oxifenil]-1-N’-(4- 106 fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-(oxetan-3- 115 ilcarbamoil)quinazolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-[6-(ciclopropilcarbamoil)- 7-metoxiquinazolin-4-il]oxifenil]- 116 1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida
1-N-[4-(6-carbamoil-7- metoxiquinazolin-4-il)oxifenil]-1- 117 N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-(2-pirrolidin-1- 118 iletilcarbamoil)quinazolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida (2R)-2-[[[4-[4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropa nocarbonil]amino]fenoxi]-7- 119 metoxiquinazolina-6- carbonil]amino]metil]pirrolidina- 1-carboxilato de ter-butila (2S)-2-[[[4-[4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropa nocarbonil]amino]fenoxi]-7- 120 metoxiquinazolina-6- carbonil]amino]metil]pirrolidina- 1-carboxilato de ter-butila
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-[[(2R)-pirrolidin-2- 121 il]metilcarbamoil]quinazolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-[[(2S)-pirrolidin-2- 122 il]metilcarbamoil]quinazolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(1- metilpirazol-4-il) quinazolin-4- 126 il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
[0159] Num aspecto, a invenção inclui uma composição farmacêutica que compreende um composto descrito no presente documento e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0160] Em outro aspecto, a invenção inclui um método para tratar uma doença, distúrbio ou síndrome mediado pelo menos em parte modulando-se a atividade in vivo de uma proteína quinase que compreende administrar a um sujeito que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica do mesmo.
[0161] ADMINISTRAÇÃO GERAL
[0162] A administração dos compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis na forma pura ou numa composição farmacêutica apropriada pode ser executada via qualquer um dos modos ou agentes de administração aceitáveis para servir utilidades similares. Assim, a administração pode ser, por exemplo, oral, nasal, parenteral (intravenosa, intramuscular ou subcutânea), tópica, transdérmica, intravaginal, intravesical, intravesical, intracistemal ou retalmente, sob a forma de formas de dosagem sólida, semissólida, pó liofilizado, ou líquida, tal como, por exemplo, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas de gelatina elástica macia e dura, pós, soluções, suspensões, aerossóis e similares, de preferência em formas de dosagem unitária adequadas para administração simples de dosagens precisas.
[0163] As composições incluirão um carreador ou excipiente farmacêutico convencional e um composto da invenção tal como o/um agente ativo, e, além disto, pode incluir outros agentes medicinais, agentes farmacêuticos, carreadores, adjuvantes e similares. As composições da invenção podem ser usadas em combinação com agentes anticâncer ou outros agentes que são, em geral, administrados a um paciente que é tratado para câncer. Adjuvantes incluem agentes conservantes, umidificantes, de suspensores, adoçantes, saborizantes, perfumadores, emulsificante e dispersantes. A prevenção da ação de micro- organismos pode ser assegurada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio, e similares. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser ocasionada pelo uso de agentes que atrasam absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[0164] Se desejado, uma composição farmacêutica da invenção pode conter também quantidades menores de substâncias auxiliares, tal como agentes umidificantes ou emulsificante, agentes tampão de pH, antioxidantes e similares, tal como, por exemplo, ácido cítrico, monolaurato de sorbitano, oleato de trietilamina, hidroxitolueno butilado e similares.
[0165] As composições adequadas para injeção parenteral podem compreender soluções aquosas ou não aquosas estéreis fisiologicamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsões e pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Exemplos de carreadores, diluentes, solventes ou veículos aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol e similares), misturas dos mesmos adequadas, óleos vegetais (tal como óleo de oliva) e ésteres orgânicos injetáveis, tal como oleato de etila. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tais tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula exigido no caso de dispersões e pelo uso de tensoativos.
[0166] Uma via de administração preferencial é administração oral, usando um regime de dosagem diária conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau de severidade do estado de doença a ser tratada.
[0167] As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado por adição com pelo menos um excipiente (ou carreador) comum inerte, tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcico ou (a) cargas ou extensores, tal como, por exemplo, amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, (b) ligantes, tal como, por exemplo, derivados de celulose, amido, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose, e goma acácia; (c) umectantes, tal como, por exemplo, glicerol; (d) agentes de desintegração, tal como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, croscarmelose sódica, silicatos complexos, e carbonato de cálcio; (e) retardantes de solução, tal como, por exemplo, parafina; (f) aceleradores de absorção, tal como, por exemplo, compostos de amônio quaternário; (g) agentes umectantes, tal como, por exemplo, álcool cetílico, e monoestearato de glicerol, estearato de magnésio e similares; (h) absorventes, tal como, por exemplo, caolina e bentonita; e (i) lubrificantes, tal como, por exemplo, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, ou misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, as formas de dosagem podem compreender também agentes tampão.
[0168] Formas de dosagem sólida conforme descrito acima podem ser preparadas com revestimentos e carcaças, como revestimentos entéricos e outros bem conhecidos na técnica. As mesmas podem conter agentes de pacificação, e também podem ser de tal composição que os mesmos liberem o composto ativo ou compostos numa certa parte do trato intestinal de maneira atrasada. Exemplos de composições incorporadas que podem ser usadas são substâncias poliméricas e ceras. Os compostos ativos também podem estar em forma microencapsulada, se adequado, com um ou mais dos excipientes mencionados acima.
[0169] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem elixires, xaropes, suspensões, soluções e emulsões farmaceuticamente aceitáveis. Tais formas de dosagem são preparadas, por exemplo, ao dissolver, dispersar e similares um composto (ou compostos) da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, opcionalmente, adjuvantes farmacêuticos num carreador, tal como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e similares; agentes solubilizantes e emulsificantes, tal como, por exemplo, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, e dimetilformamida; óleos, em particular, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gérmen de trigo, óleo de oliva, óleo de mamona e óleo de gergelim, glicerol, álcool tetra- hidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano; ou misturas destas substâncias e similares, deste modo, para formar uma solução ou suspensão.
[0170] Suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão tal como, por exemplo, álcoois de isoestearila etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto ou misturas destas substâncias e similares.
[0171] Composições para administrações retais são, por exemplo, supositórios que podem ser preparadas ao misturar os compostos da presente invenção com, por exemplo, excipientes ou carreadores não irritantes adequados, tal como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório, que são sólidas a temperaturas ordinárias, mas líquidas à temperatura corporal e, portanto, derretem enquanto numa cavidade corporal adequada e liberam o componente ativo nisto.
[0172] Formas de dosagem para administração tópica de um composto desta invenção incluem pomadas, pós, aspersões e inalantes. O componente ativo é misturado por adição sob condições estéreis com um carreador fisiologicamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões ou propelentes conforme tal como pode ser exigido. Formulações oftalmológicas, pomadas para os olhos, pós e soluções são contemplados também tal como estando contidos no escopo desta invenção.
[0173] Em geral, dependendo do modo de administração pretendido, as composições farmaceuticamente aceitáveis conterão cerca de 1% a cerca de 99% em peso de um composto (ou compostos) da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e 99% a 1% em peso de um excipiente farmacêutico adequado. Num exemplo, a composição estará entre cerca de 5% e cerca de 75% em peso de um composto (ou compostos) da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com o restante sendo excipientes farmacêuticos adequados.
[0174] Os métodos reais de preparação de tais formas de dosagem são conhecidos ou estarão evidentes para aqueles versados nesta técnica; por exemplo, consulte Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª Edição, (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990). A composição a ser administrada conterá, em qualquer evento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para tratamento de um estado de doença de acordo com os ensinamentos desta invenção.
[0175] Os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administrados numa quantidade terapeuticamente eficaz que variará dependendo de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, da estabilidade metabólica e comprimento de ação do composto, da idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, da gravidade dos estados de doença particulares e do hospedeiro que sofre a terapia. Os compostos da presente invenção podem ser administrados a um paciente em níveis de dosagem na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 1.000 mg por dia. Para um adulto humano normal que tem um peso corporal de cerca de 70 quilogramas, uma dosagem na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia é um exemplo. Entretanto, a dosagem específica usada pode variar. Por exemplo, a dosagem pode depender de diversos fatores incluindo os requisitos do paciente, a gravidade da condição que é tratada e a atividade farmacológica do composto que é usado. A determinação de dosagens ideais para um paciente particular é bem conhecida para um elemento de habilidade comum na técnica.
[0176] TERAPIA DE COMBINAÇÃO
[0177] Um composto conforme divulgado no presente documento pode ser administrado tal como terapia única ou em combinação (“coadministrado”) com uma ou mais terapias adicionais para o tratamento de uma doença ou distúrbio, por exemplo, uma doença ou distúrbio associado à hiperproliferação, tal como câncer. Terapias que podem ser usadas em combinação com um composto divulgado no presente documento incluem: (i) cirurgia; (ii) radioterapia (por exemplo, radiação gama, radioterapia com feixe de nêutrons, radioterapia com feixe de elétrons, terapia com próton, braquiterapia e isótopos radioativos); (iii) terapia endócrina; (iv) terapia com adjuvante, imunoterapia, terapia com células T de CAR; e (v) outros agentes quimioterápicos.
[0178] O termo “ coadministrado” (“coadministração”) se refere à administração simultânea ou a qualquer maneira de administração sequencial separada de um composto da fórmula I’ ou um sal do mesmo, e um ingrediente ou ingredientes farmacêuticos adicionais incluindo agentes citotóxicos e tratamento de radiação. Se a administração não for simultânea, os compostos são administrados numa proximidade de tempo estreita um do outro. Adicionalmente, não importa se os compostos são administrados na mesma forma de dosagem, por exemplo, um composto pode ser administrado topicamente e um outro composto pode ser administrado oralmente.
[0179] Tipicamente, qualquer agente que tem atividade contra uma doença ou condição que é tratada pode ser coadministrado. Exemplos de tais agentes para tratamento de câncer podem ser encontrados, por exemplo, em https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs (última visita em 22 de janeiro de 2019) e em fontes publicamente disponíveis, tal como Cancer Principles and Practice of Oncology por V. T. Devita e S. Hellman (editores), 11ª edição (2018), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Um elemento de habilidade comum na técnica teria capacidade de discernir quais combinações de agentes seriam úteis com base nas características particulares dos fármacos e na doença envolvida.
[0180] Numa modalidade, o método de tratamento inclui a coadministração de um composto conforme divulgado no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos uma imunoterapia. Imunoterapia (denominada também terapia modificadora de resposta biológica, terapia biológica, bioterapia, terapia imune ou terapia biológica) é o tratamento que usa partes do sistema imunológico para combater a doença. A imunoterapia pode ajudar o sistema imunológico reconhecer células cancerosas ou intensificar uma resposta contra células cancerosas. Imunoterapias incluem imunoterapias ativas e passivas. Imunoterapias ativas estimulam o próprio sistema imunológico do corpo enquanto imunoterapias passivas usa, em geral, componentes de sistema imunológico criados fora do corpo.
[0181] Exemplos de imunoterapias ativas incluem, porém sem limitação, vacinas incluindo vacinas contra câncer, vacinas de células tumorais (autólogas ou alogênicas), vacinas de células dendríticas, vacinas de antígeno, vacinas anti- idiopáticas, vacinas de DNA, vacinas virais ou Vacina de Linfócitos Infiltrantes de Tumor (TIL) com Interleucina 2 (IL-2) ou Terapia de Célula Exterminadora Ativada por Linfocina (LAK).
[0182] Exemplos de imunoterapias passivas incluem, porém sem limitação, anticorpos monoclonais e terapias alvejadas contendo toxinas. Anticorpos monoclonais incluem anticorpos nus e anticorpos monoclonais conjugados (denominados também anticorpos identificados, identificados ou carregados). Os anticorpos monoclonais não têm um fármaco ou material radioativo fixado enquanto anticorpos monoclonais conjugados são unidos a, por exemplo, um fármaco quimioterápico (quimicamente identificado), uma partícula radioativa (radioativamente identificada) ou uma toxina (imunotoxina). Exemplos destes fármacos de anticorpo monoclonal nu incluem, porém sem limitação, Rituximab (Rituxan), um anticorpo contra o antígeno CD20 usado para tratar, por exemplo, linfoma não Hodgkin de células B; Trastuzumab (Herceptin), um anticorpo contra a proteína HER2 usada para tratar, por exemplo, câncer de mama avançado; Alemtuzumab (Campath), um anticorpo contra o antígeno CD52 usado para tratar, por exemplo, leucemia linfocítica crônica de células B (B-CLL); Cetuximab (Erbitux), um anticorpo contra a proteína EGFR usado, por exemplo, em combinação com irinotecano para tratar, por exemplo, câncer colorretal e cânceres de cabeça e pescoço avançados; e Bevacizumab (Avastin) que é uma terapia antiangiogênese que funciona contra a proteína VEGF e é usada, por exemplo, em combinação com quimioterapia, por exemplo, câncer colorretal metastático. Exemplos dos anticorpos monoclonais conjugados incluem, porém sem limitação, um anticorpo radioativamente identificado Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) que entrega direta ou indiretamente radioatividade a linfócitos B cancerosos e é usado para tratar, por exemplo, linfoma não Hodgkin de células B; anticorpo radioativamente identificado Tositumomab (Bexxar) que é usado para tratar, por exemplo, certos tipos de linfoma não Hodgkin; e imunotoxina Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) que contêm caliqueamicina e é usado para tratar, por exemplo, leucemia mielógena aguda (AML). BL22 é um anticorpo monoclonal conjugado para tratar, por exemplo, leucemia de células cabeludas, imunotoxinas para tratar, por exemplo, leucemias, linfomas e tumores cerebrais, e anticorpos radioativamente identificados, tal como OncoScint, por exemplo, para cânceres colorretal e ovariano e ProstaScint, por exemplo, para cânceres de próstata.
[0183] Exemplos adicionais de anticorpos terapêuticos que podem ser usados incluem, porém sem limitação, HERCEPTIN™™ (Trastuzumab) (Genentech, Calif.) que é um anticorpo monoclonal de anti-HER2 humanizado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático; REOPRO.RTM. (abciximab) (Centocor) que é um receptor de antiglicoproteína IIb/IIIa nas plaquetas para a prevenção de formação de obstrução; ZENAPAX™ (daclizumab) (Roche Pharmaceuticals, Suíça) que é um anticorpo monoclonal anti-CD25 humanizado imunossupressor para a prevenção de rejeição de aloenxerto renal aguda; PANOREX™ que é um anticorpo de IgG2a de antígeno de superfície celular anti- 17-IA murino (Glaxo Wellcome/Centocor); BEC2 que é um anticorpo de IgG (epítopo GD3) anti-idiopático murino (ImClone System); IMC-C225 que é um anticorpo quimérico de IgG de anti-EGFR (ImClone System); VITAXIN™ que é um anticorpo integrina beta 3 anti-alfa V humanizado (Applied Molecular Evolution/Medlmmune); Campath 1H/LDP-03 que é um anticorpo de IgG1 anti CD52 humanizado (Leukosite); Smart M195 que é um anticorpo IgG anti-CD33 humanizado (Protein Design Lab/Kanebo); RITUXAN™ que é um anticorpo de IgG1 anti-CD20 quimérico (IDEC Pharm/Genentech, Roche/Zettyaku); LYMPHOCIDE™ que é um anticorpo de IgG anti-CD22 humanizado (Immunomedics); LYMPHOCIDE™ Y-90 (Immunomedics); Lymphoscan (identificado com Tc-99m; imageamento por radioatividade; Immunomedics); Nuvion (contra CD3; Protein Design Labs); CM3 é um anticorpo anti-ICAM3 humanizado (ICOS Pharm); IDEC- 114 é um anticorpo anti-CD80 humanizado (IDEC Pharm/Mitsubishi); ZEVALIN™ é um anticorpo anti-CD20 radioativamente identificado murino (IDEC/Schering AG); IDEC-131 é um anticorpo anti-CD40L humanizado (IDEC/Eisai); IDEC-151 é um anticorpo anti-CD4 primatizado (IDEC); IDEC-152 é um anticorpo anti-CD23 primatizado (IDEC/Seikagaku); anti-CD3 SMART é uma IgG de anti-CD3 humanizada (Protein Design Lab); 5G1,1 é um anticorpo de fator 5 (C5) anticomplementar humanizado (Alexion Pharm); D2E7 é um anticorpo anti-TNF- alfa humanizado (CAT/BASF); CDP870 é um fragmento Fab de anti-TNF-alfa humanizado (Celltech); IDEC-151 é um anticorpo de IgG1 anti-CD4 primatizado (IDEC Pharm/SmithKline Beecham); MDX-CD4 é um anticorpo de IgG anti-CD4 humano (Medarex/Eisai/Genmab); estreptdavidina de CD20(+biotina-ítrio 90; NeoRx); CDP571 é um anticorpo de IgG4 anti-TNF-alfa humanizado (Celltech); LDP-02 é um anticorpo beta7 anti-alfa4 humanizado (LeukoSite/Genentech); OrthoClone OKT4A é um anticorpo de IgG anti-CD4 humanizado (Ortho Biotech); ANTOVA.TM. é um anticorpo de IgG anti-CD40L humanizado (Biogen); ANTEGREN™ é um anticorpo de IgG anti-VLA-4 humanizado (Elan); e CAT-152 é um anticorpo anti-TGF-beta2 humano (Cambridge Ab Tech). Outros são fornecidos nos parágrafos posteriores.
[0184] Imunoterapias podem ser usadas em combinação com um composto conforme divulgado no presente documento incluem imunoterapias com adjuvante. Exemplos incluem citocinas, tal como fator estimulante de colônia de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF), proteína inflamatória de macrófago (MIP)-1-alfa, interleucinas (incluindo IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21 e IL-27), fatores de necrose tumoral (incluindo TNF-alfa), e interferons (incluindo IFN-alfa, IFN-beta e IFN-gama); hidróxido de alumínio (alum); Bacilo Calmette-Guérin (BCG); hemocianina Keyhole limpet (KLH); adjuvante de Freund Incompleto (IFA); QS-21; DETOX; Levamisol; e Dinitrofenila (DNP), e combinações dos mesmos, tal como, por exemplo, combinações de interleucinas, por exemplo, IL-2 com outras citocinas, tal como IFN-alfa.
[0185] Em várias modalidades, uma terapia imunológica ou um agente terapêutico imunológico pode incluir um ou mais dos seguintes: uma transferência celular adotiva, um inibidor de angiogênese, terapia com Bacilo Calmette-Guérin, bioquimioterapia, uma vacina contra câncer, uma terapia com células T (CAR) de receptor de antígeno quimérico, uma terapia com citocina, terapia com gene, um modulador de ponto de verificação imune, um imunoconjugado, um radioconjugado, uma terapia com vírus oncolítico ou uma terapia com fármaco alvejado. A função ou pelo menos uma das funções da terapia imunológica ou agente terapêutico imunológico denominado coletivamente de “agente imunoterapêutico” no presente documento.
[0186] A presente divulgação fornece um método para prevenir, tratar, reduzir, inibir ou controlar uma neoplasia, um tumor ou um câncer num indivíduo em necessidade do mesmo, envolvendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo um composto da fórmula I’ e um agente imunoterapêutico. Numa modalidade não limitante, o método compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo um composto da fórmula I’ em combinação com um agente imunoterapêutico. Em várias modalidades, a combinação fornece um efeito cooperativo, um efeito aditivo ou um efeito sinérgico na redução do número de células cancerosas quando tratadas com a combinação quando em comparação a cada tratamento sozinho. Em algumas modalidades, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo um composto da fórmula I’ e um agente imunoterapêutico resulta numa atividade antitumoral sinérgica e/ou atividade antitumoral que é mais potente que o efeito aditivo de administração de um composto da fórmula I’ ou agente imunoterapêutico sozinho.
[0187] Os cânceres humanos abrigam inúmeras alterações genéticas e epigenéticas gerando neoantígenos potencialmente reconhecíveis pelo sistema imunológico (Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74). O sistema imunológico adaptativo compreendido de linfócitos T e B tem potencial anticâncer poderoso com uma capacidade ampla e especificidade requintada para responder a diversos antígenos tumorais. Adicionalmente, o sistema imunológico demonstra plasticidade consideravelmente e um componente de memória. O aproveitamento bem- sucedido de todos estes atributos do sistema imunológico adaptativo tornaria a imunoterapia exclusiva entre as modalidades de tratamento de câncer.
[0188] A presente divulgação fornece uma combinação de um composto da fórmula I’ e um agente imunoterapêutico. Estas combinações exemplificativas podem ser usadas para tratar um indivíduo com um câncer. Em várias modalidades,
agentes imunoterapêuticos que encontram utilidade nas presentes composições, formulações e métodos podem incluir um ou mais agentes ou terapias incluindo: uma transferência celular adotiva, um inibidor de angiogênese, terapia com Bacilo Calmette-Guérin, bioquimioterapia, uma vacina contra câncer, uma terapia com células T (CAR) de receptor de antígeno quimérico (CAR), uma terapia com citocina, terapia com gene, um modulador de ponto de verificação imune, por exemplo, um inibidor de ponto de verificação imune, um imunoconjugado, um radioconjugado, uma terapia com vírus oncolítico ou uma terapia com fármaco alvejado.
[0189] Em certas modalidades da presente divulgação, uma combinação terapeuticamente eficaz compreende um composto da fórmula I’ e um agente imunoterapêutico. Em várias modalidades relacionadas, o composto da fórmula I’ intensifica a atividade do agente imunoterapêutico.
[0190] Em certas modalidades de cada um dos aspectos supracitados assim tal como de outros aspectos e modalidades descritos em outro lugar no presente documento, o agente imunoterapêutico intensifica a atividade do composto da fórmula I’.
[0191] Em certas modalidades de cada um dos aspectos supracitados assim tal como outros aspectos e modalidades em outro lugar no presente documento, o composto da fórmula I’ e o agente imunoterapêutico agem sinergicamente. Em várias modalidades descritas no presente documento, um agente imunoterapêutico exemplificativo é um modulador de célula imune (por exemplo, células T, célula dendrítica, uma célula exterminadora natural e similares) escolhido a partir de um agonista ou um ativador de uma molécula coestimulatória, em que o modulador é um anticorpo monoclonal, um anticorpo biespecífico compreendendo um ou mais frações de ligação ao antígeno de ponto de verificação imune, um anticorpo triespecífico ou um anticorpo multivalente/proteína de fusionamento/construto que envolve células imunes conhecido na técnica). Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico pode ser um anticorpo que modula uma molécula coestimulatória se liga a um antígeno na superfície de uma célula imune ou de uma célula cancerosa. Em cada uma destas diferentes modalidades, o modulador de anticorpo pode ser um anticorpo monoclonal , um anticorpo policlonal, um anticorpo biespecífico, um anticorpo de formato triespecífico ou multiespecífico, uma proteína de fusionamento ou um fragmento do mesmo, por exemplo, um Diacorpo, um diacorpo de cadeia única (sc) (scFv)2, um Minianticorpo, um Minicorpo, um Barnase-barstar, um scFv-Fc, um sc(Fab)2, um construto de anticorpo Trimérico, um constructo de anticorpo de Triacorpo, um construto de anticorpo de Trimercorpo, um construto de anticorpo de Tricorpo, um construto de anticorpo Colacorpo, um (scFv-TNFa)3 ou um construto de anticorpo de F(ab)3/DNL.
[0192] Em certas modalidades de cada um dos aspectos supracitados assim tal como de outros aspectos e modalidades descritos me outro lugar no presente documento, o agente imunoterapêutico é um agente que modula respostas imunes, por exemplo, um inibidor de ponto de verificação ou um agonista de ponto de verificação. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que intensifica respostas imunes antitumorais. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que aumenta imunidade mediada por célula. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que aumenta atividade de células T. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que aumenta atividade de células T (CTL) citolítica. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um modulador de anticorpo que alveja PD-1, PD-L1, PD-L2, CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, -3 e/ou -5), CTLA-4, TIM-3, LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, TGF beta, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-beta, TIM-3, SIRP-alfa, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS e/ou BTNL2 dentre outros conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que aumenta atividade de célula exterminadora natural (NK). Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que inibe supressão de uma resposta imune. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que inibe células supressoras ou atividade celular supressora. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente ou terapia que inibe atividade de Treg. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que inibe a atividade de receptores de ponto de verificação imune inibitórios. Em algumas modalidades, a combinação da presente divulgação compreende um composto da fórmula I’ e um agente imunoterapêutico, em que o agente imunoterapêutico inclui um modulador de células T escolhido a partir de um agonista ou um ativador de uma molécula coestimulatória. Numa modalidade, o agonista da molécula coestimulatória é escolhido a partir de agonista (por exemplo, um anticorpo agonístico ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, ou um fusionamento solúvel) de ligante de GITR, OX40, ICOS, SLAM (por exemplo, SLAMF7), HVEM, LIGHT, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4- 1BB (CD137), CD30, CD40, BAFFR, CD7, NKG2C, NKp80, CD160, B7-H3 ou CD83. Em outras modalidades, a combinação de células efetoras inclui um ativador de célula T biespecífico (por exemplo, uma molécula de anticorpo biespecífico que se liga a CD3 e um antígeno tumoral (por exemplo, EGFR, PSCA, PSMA, EpCAM, HER2 dentre outros).
[0193] Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um modulador de atividade de PD-1, um modulador de atividade de PD-L1, um modulador de atividade de PD-L2, um modulador de atividade de CTLA-4, um modulador de atividade de CD28, um modulador de atividade de CD80, um modulador de atividade de CD86, um modulador de atividade de 4-1BB, um modulador de atividade de OX40, um modulador de atividade de KIR, um modulador de atividade de Tim-3, um modulador de atividade de LAG3, um modulador de atividade de CD27, um modulador de atividade de CD40, um modulador de atividade de GITR, um modulador de atividade de TIGIT, um modulador de atividade de CD20, um modulador de atividade de CD96, um modulador de atividade de IDO1, um modulador de atividade de SIRP-alfa, um modulador de atividade de TIGIT, um modulador de atividade de VSIG8, um modulador de atividade de BTLA, um modulador de atividade de SIGLEC7, um modulador de atividade de SIGLEC9, um modulador de atividade de ICOS, um modulador de atividade de B7H3, um modulador de atividade de B7H4, um modulador de atividade de FAS, um modulador de atividade de BTNL2, uma citocina, uma quimiocina, um interferon, um interleucina, um linfocina, um membro da família de fator de necrose tumoral (TNF) ou oligonucleotídeo imunoestimulatório. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um modulador de ponto de verificação imune (por exemplo, um inibidor de ponto de verificação imune, por exemplo, um inibidor de atividade de PD-1, um modulador de atividade de PD-L1, um modulador de atividade de PD-L2, um modulador de CTLA-4 ou um agonista de CD40 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti- CD40), (xi) um agonista OX40 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-OX40) ou (xii) um agonista de CD27 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-CD27). Numa modalidade, o imunomodulador é um inibidor de PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA- 4, TIM-3, LAG-3, CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, -3 e/ou -5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 e/ou TGF beta. Numa modalidade, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3, CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, -3 e/ou -5), CTLA-4 ou qualquer combinação dos mesmos.
[0194] A inibição de uma molécula inibitória pode ser realizada no nível de DNA, RNA ou proteína. Em modalidades, um ácido nucleico inibitório (por exemplo, um dsRNA, siRNA ou shRNA) pode ser usado para inibir expressão de uma molécula inibitória. Em outras modalidades, o inibidor de um sinal inibitório é um polipeptídeo, por exemplo, um ligante solúvel (por exemplo, PD -1-Ig ou CTLA-4 Ig), ou um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, por exemplo, um anticorpo monoclonal, um anticorpo biespecífico compreendendo uma ou mais frações de ligação ao antígeno de ponto de verificação imune, um anticorpo triespecífico ou um anticorpo multivalente/proteína de fusionamento/construto que envolve células imunes conhecido na técnica que se liga à molécula inibitória; por exemplo, um anticorpo ou fragmento do mesmo (denominado também de “uma molécula de anticorpo” no presente documento) que se liga a PD-1, PD-L1, PD-L2, CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, -3 e/ou -5), CTLA-4, TIM-3, LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, TGF beta ou uma combinação dos mesmos.
[0195] Em algumas modalidades, quando a combinação compreende um composto da fórmula I’ e um agente imunoterapêutico, em que o agente imunoterapêutico é um anticorpo monoclonal ou um anticorpo biespecífico. Por exemplo, o anticorpo monoclonal ou biespecífico pode se ligar especificamente a um membro da via c-Met e/ou a um modulador de ponto de verificação imune (por exemplo, o anticorpo biespecífico se liga tanto a um receptor de fator de crescimento de hepatócito (HGFR) quanto a um modulador de ponto de verificação imune descritos no presente documento, tal como um anticorpo que se liga a PD- 1, PD-L1, PD-L2, ou CTLA-4, LAG-3, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-beta,
TIM-3, SIRP-alfa, TIGIT, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, BTNL2 ou CD27). Em modalidades particulares, o anticorpo biespecífico se liga especificamente a uma proteína de HGFR humano e a um dentre PD-1, PD-L1 e CTLA-4.
[0196] Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é uma citocina, por exemplo, uma quimiocina, um interferon, uma interleucina, linfocina ou um membro da família de fator de necrose tumoral. Em algumas modalidades, a citocina é IL-2, IL15 ou interferon gama.
[0197] Em algumas modalidades de qualquer um dos aspectos acima ou dos aspectos descrito em outro lugar no presente documento, o câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer pulmonar, câncer pancreático, câncer de mama, câncer de cólon, câncer colorretal, melanoma, câncer gastrointestinal, câncer gástrico, câncer renal, câncer ovariano, câncer hepático, câncer endometrial, câncer de rim, câncer de próstata, câncer de tireoide, neuroblastoma, glioma, glioblastoma, glioblastoma multiforme, câncer cervical, câncer de estômago , câncer de bexiga, câncer de cabeça e pescoço e hepatoma.
[0198] Em algumas modalidades de qualquer um dos aspectos acima ou dos aspectos descritos em outro lugar no presente documento, o câncer ou tumor do indivíduo não responde à inibição de ponto de verificação imune (por exemplo, a qualquer inibidor de ponto de verificação imune descrito no presente documento, tal como um antagonista de PD-1 ou antagonista de PD-L1) ou o câncer ou tumor do indivíduo progrediu após uma resposta inicial à inibição de ponto de verificação imune (por exemplo, a qualquer inibidor de ponto de verificação imune descrito no presente documento, tal como um antagonista de PD-1 ou antagonista de PD-L1).
[0199] Em algumas modalidades de qualquer um dos aspectos acima ou dos aspectos descritos em outro lugar no presente documento, o indivíduo é um ser humano.
[0200] Um inibidor de ponto de verificação pode ser qualquer molécula, agente, tratamento e/ou método de inibição de um ponto de verificação imune e/ou de promoção de um inibidor de um ponto de verificação imune, por exemplo, ao promover um inibidor de ponto de verificação imune; ao inibir um fator de transcrição envolvido na expressão de um ponto de verificação imune; e/ou ao agir em conjunto com algum fator extrínseco adicional. Por exemplo, um inibidor de ponto de verificação poderia incluir um tratamento que inibe fatores de transcrição envolvidos na expressão de genes de ponto de verificação imunes ou promove a expressão de fatores de transcrição para genes supressores de tumor, por exemplo, BACH2 (Luan et al., (2016). Transcription Factors and Checkpoint Inhibitor Expression with Age: Markers of Immunosenescence. Blood, 128(22), 5983). Além disto, um inibidor de ponto de verificação pode inibir a transcrição de genes de ponto de verificação imune; a modificação e/ou processamento de mRNA de ponto de verificação imune; a tradução de proteínas de ponto de verificação imune; e/ou moléculas envolvidas na imunidade ou na via de ponto de verificação imune, por exemplo, fatores de transcrição de PD-1, tal como HIF-1, STAT3, NF- κΒ, e AP-1, ou a ativação de vias oncogênicas comuns, tal como JAK/STAT, RAS/ERK ou PI3K/AKT/mTOR (Zerdes et al., Genetic, transcriptional e post- translational regulation of the programmed death protein ligand 1 in cancer: biology e clinical correlations, Oncogene volume 37, páginas 4639 a 4661 (2018), cuja divulgação é incorporada em sua totalidade a título de referência no presente documento).
[0201] Inibidores de ponto de verificação podem incluir include tratamentos, moléculas, agentes e/ou métodos que regulam pontos de verificação imunes no nível de transcrição, por exemplo, usando cossupressão de via de interferência de RNA e/ou de silenciamento de pós-transcricional (PTGS) (por exemplo, microRNAs, miRNA; RNA de silenciamento, RNA de pequena interferência ou RNA de interferência curta (siRNA). Foi mostrado que a regulação transcricional de moléculas de ponto de verificação envolvem mir-16 que foi mostrado alvejando o 3’UTR doa mRNAs de ponto de verificação CD80, CD274 (PD-L1) e CD40 (Leibowitz et al., Post-transcriptional regulation of immune checkpoint genes by mir- 16 in melanoma, Annals of Oncology (2017) 28; v428 a v448). Mir-33a foi mostrado tal como estando envolvido na regulação da expressão de PD-1 em casos de adenocarcinoma pulmonar (Boldini et al., Role de microRNA-33a in regulating o expression de PD-1 in lung adenocarcinoma, Cancer Cell Int. 2017; 17: 105, cuja divulgação é incorporada em sua totalidade a título de referência no presente documento).
[0202] As quimeras de aptâmero-siRNA específicas de células T foram sugeridas tal como um método de inibição de moléculas na via de ponto de verificação imune (Hossain et al., The aptamer–siRNA conjugates: reprogramming células T for cancer therapy, Ther. Deliv. janeiro de 2015; 6(1): 1-4, cuja divulgação está incorporada ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0203] Alternativamente, membros da via de ponto de verificação imune podem ser inibidos usando tratamentos que afetam vias associadas, por exemplo, metabolismo. Por exemplo, suprimento excessivo de piruvato intermediário glicolítico em mitocôndria de macrófagos de CAD promoveu expressão de PD-L1 via indução da proteína morfogenética óssea 4/via de sinalização de fator regulatório 1 de SMAD1/5/IFN fosforilado (BMP4/p-SMAD1/5/IRF1). Consequentemente, a implementação de tratamentos que modulam a via metabólica pode resultar na modulação subsequente da via de ponto de verificação de PD-1/PD-L1 imunoinibitória (Watanabe et al., Pyruvate controls the checkpoint inhibitor PD-L1 and suppresses T cell immunity, J Clin Invest. 30 de junho de 2017; 127(7): 2725-2738.
[0204] A imunidade de ponto de verificação pode ser regulada via vírus oncolíticos que replicam seletivamente nas células tumorais e induzem respostas imunes agudas no microambiente de tumor, isto é, ao agir tal como vetores genéticos que carregam agentes específicos (por exemplo, anticorpos, miRNA, siRNA e similares) para células cancerosas e efetuar sua oncólise e secreção de citocinas e quimiocinas para sinergizar com inibição de ponto de verificação (Shi et al., Cancer Immunotherapy: A Focus on the Regulation of Immune Checkpoints, Int J Mol Sci. maio de 2018; 19(5): 1389). Atualmente, há testes clínicos em estudo que utilizam os vírus a seguir tal como inibidores de ponto de verificação: poliovírus, vírus de sarampo, adenovírus, poxvírus, vírus herpes simplex (HSV), vírus de coxsackie, reovírus, vírus de doença Newcastle (NDV), T-VEC (um vírus de herpes codificado com GM-CSF (fator estimulante de colônia de granulócito e macrófago)), e H101 (Shi et al., supra).
[0205] Os inibidores de ponto de verificação podem operar num nível de tradução de imunidade de ponto de verificação. A tradução de mRNA em proteínas representa uma evento-chave na regulação de expressão de gene, assim, a inibição de tradução de ponto de verificação imune é um método no qual a via de ponto de verificação pode ser inibida.
[0206] A inibição do ponto de verificação pode ocorrer em qualquer estágio do processo de tradução imune. Por exemplo, fármacos, moléculas, agentes, tratamentos e/ou métodos podem inibir o processo de iniciação (pelo qual a subunidade ribossômica 40S é recrutada na extremidade 5’ do mRNA e varre o 5’UTR do mRNA para a sua extremidade 3’. A inibição pode ocorrer ao alvejar o anticódon do RNA de transferência de metionila iniciador (tRNA) (Met-tRNAi), seu pareamento de base com códon inicial, ou o recrutamento da subunidade 60S para começar o alongamento e adição sequencial de aminoácidos na tradução de genes específicos de ponto de verificação imune. Alternativamente, um inibidor de ponto de verificação pode inibir pontos de verificação no nível de tradução ao impedir a formação do complexo ternário (TC), isto é, fator de inibição eucariótica (eIF)2 (ou uma ou mais das suas subunidades α, β e γ); GTP; e Met-tRNAi.
[0207] A inibição de ponto de verificação pode ocorrer via desestabilização de eIF2α ao impedir sua fosforilação via proteína quinase R (PKR), PERK, GCN2 ou HRI, ou ao impedir que TCs se associem ao ribossomo 40S e/ou outros fatores iniciais, impedindo, assim, que o complexo de pré-iniciação (PIC) se forme; inibindo o complexo de eIF4F e/ou sua proteína eIF4E de ligação ao tampão, a proteína eIF4G de andaime ou eIF4A helicase. Métodos que discutem o controle de câncer de tradução de são discutidos em Truitt et al., New frontiers in translational control of the cancer genome, Nat Rev Cancer. 26 de abril de 2016; 16(5): 288-304, cuja divulgação está incorporada ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0208] Os inibidores de ponto de verificação podem incluir também tratamentos, moléculas, agentes e/ou métodos que regulam pontos de verificação imunes no nível celular e/ou proteico, por exemplo, ao inibir um receptor de ponto de verificação imune. A inibição de pontos de verificação pode ocorrer via uso de anticorpos, fragmentos de anticorpo, fragmentos de ligação ao antígeno, moléculas pequenas e/ou outros fármacos, agentes, tratamentos e/ou métodos.
[0209] Os pontos de verificação imune se referem a vias inibitórias no sistema imunológico que são responsáveis por manter autotolerância e modular o grau de resposta de sistema imunológico para minimizar danos no tecido periférico. Entretanto, células tumorais podem ativar também pontos de verificação de sistema imunológico para diminuir a eficácia de resposta imune (`bloqueio` da resposta imune) contra tecidos tumorais. Em contrapartida à maior parte de agentes anticâncer, os inibidores de ponto de verificação não alvejam diretamente células tumorais, mas, em vez disto, alvejam receptores de linfócitos ou seus ligantes a fim de intensificar a atividade antitumoral endógena do sistema imunológico. (Pardoll, 2012, Nature Reviews Cancer 12:252-264).
[0210] Até recentemente, a imunoterapia de câncer focou esforço substancial nas abordagens que intensificam respostas imunes antitumorais por transferência adotiva de células efetoras ativadas, antígenos relevantes contra imunização, ou ao fornecer agentes estimulatórios imunes não específicos, tal como citocinas. Na década passada, entretanto, esforços intensivos para desenvolver inibidores de via de ponto de verificação imune específico começaram a fornecer novas abordagens imunoterapêuticas para tratar câncer, incluindo o desenvolvimento de anticorpo (Ab), ipilimumab (YERVOY.RTM.), que se liga e inibe CTLA-4 para o tratamento de pacientes com melanoma avançado (Hodi et al. (2010) N Engl J Med 363:711-23) e o desenvolvimento de anticorpos, tal como nivolumab e pembrolizumab (anteriormente lambrolizumab; USAN Council Statement (2013) Pembrolizumab: A apresentação sobre um nome não proprietário adotada pelo Conselho de USAN (ZZ-165), 27 de novembro de 2013) que se liga especificamente ao receptor de Morte Programada 1 (PD-1) e bloqueia a via de ligante de PD-1/PD-1 inibitória (Topalian et al. (2012a) N Engl J Med 366:2443-54; Topalian et al. (2012b) Curr Opin Immunol 24:207-12; Topalian et al. (2014) J Clin Oncol 32(10):1020-30; Hamid et al. (2013) N Engl J Med 369:134-144; Hamid e Carvajal (2013) Expert Opin Biol Ther 13(6):847-61; McDermott e Atkins (2013) Cancer Med 2(5):662-73).
[0211] PD-1 é um receptor de ponto de verificação imune chave expressado por células T e B ativadas e media imunossupressão. Nivolumab (anteriormente designado 5C4, BMS-936558, MDX-1106 ou ONO-4538) é um anticorpo de inibidor de ponto de verificação imune de PD-1 de IgG4 (S228P) completamente humano que impede seletivamente interação com ligantes de PD-1 (PD-L1 e PD-L2),
bloqueando, deste modo, a regulação negativa de funções de célula T antitumorais (Patente N° US 8.008.449; Wang et al. (2014) In vitro characterization of the anti- PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, e in vivo toxicology in non-human primates. Nivolumab foi aprovado para o tratamento de pacientes com melanoma irresecável ou metastático e progressão de doença após ipilimumab e, se a mutação de BRAF V600 for positiva, um inibidor de BRAF e para o tratamento de câncer pulmonar de células não pequenas escamosas.
[0212] Dados recente sugerem um mecanismo secundário de anticorpos anti-CTLA-4 que pode ocorrer dentro do próprio tumor. Constatou-se que CTLA-4 é expressado em tumores em níveis superiores nas células T regulatórias (denominadas também de “células Treg” no presente documento) quando em comparação com células T efetoras antitumorais (denominadas também de “células Teff” no presente documento) resultando na hipótese de anti-CTLA-4 impactar de preferência a célula Treg. “Therapeutic use of anti-CTLA-4 anticorpos”, Christian U. Blank e Alexander Enk, International Immunology, Volume 27, n° 1, páginas 3-10. Um estudo recente de uma combinação de PD-1 e CTLA-4 mostra que o bloqueio de combinação das vias de CTLA-4 e PD-1 coopera também para aumentar a razão de células Teff tanto para as células T regulatórias quanto para MDSCs, reduzindo, deste modo, supressão e promoção de inflamação no microambiente tumoral. “Combination of CTLA-4 and PD-1 blockade expands infiltrating T-cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors”, Curran et al., PNAS|2 de março de 2010; volume. 107 (n° 9); páginas 4275-4280, cuja divulgação é incorporada em sua totalidade a título de referência no presente documento. A combinação de um inibidor de ponto de verificação e um outro agente (ou agentes) terapêutico pode intensificar ou prolongar a resposta antitumoral do inibidor de ponto de verificação e/ou efeitos do agente terapêutico. Quanto a isto, o documento WO 2015/069770 divulga um tratamento de combinação com base na ativação de resposta imune adaptativa, em particular, a combinação de CTLA-4 e inibidores de PD-1 para o tratamento de câncer. A divulgação do documento WO 2015/069770 é incorporado em sua totalidade a título de referência na divulgação deste pedido.
[0213] Um mecanismo pelo qual os anticorpos anti-CTLA-4 de bloqueio de ponto de verificação mediam o efeito antitumoral ocorre ao diminuir células T regulatórias. Devido ao mecanismo de ação distinto de anticorpos anti-CTLA-4, os mesmos podem se combinar com sucesso com anticorpos de bloqueio de ponto de verificação anti-PD1 que funcionam para liberar a sinalização supressora conferida às células T efetoras. O bloqueio duplo com estes anticorpos se combina para aprimorar a resposta antitumoral tento pré-clinicamente (Proc Natl Acad Sci EUA 2010, 107, 4275-4280) quanto na clínica (N Engl J Med 2013, 369, 122-133; N Engl J Med 2015, 372, 2006-2017).
[0214] CTLA-4 atenua a ativação precoce de células T ingênuas e de memória através de interações com seus ligantes B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86) (Figura 1A). PD-1 é um receptor expressado na superfície de células T maduras ativadas, células NK ativadas, células B, monócitos e múltiplos tecidos normais e desempenha um papel crucial na manutenção de tolerância periférica [20–21] (Figura 1A). Em contrapartida a CTLA-4, PD-1 age via interações com seus ligantes PD-L1 (conhecidos também tal como B7-H1 ou CD274) e está envolvido principalmente na modulação de atividade de células T em tecidos periféricos assim tal como ao fornecer um importante mecanismo de resistência imune no microambiente tumoral.
[0215] Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um modulador de atividade de PD-1 , um modulador de atividade de PD-L1, um modulador de atividade de PD-L2, um modulador de atividade de CTLA-4, um modulador de atividade de CD28, um modulador de atividade de CD80, um modulador de atividade de CD86, um modulador de atividade de 4-1BB, um modulador de atividade de OX40, um modulador de atividade de KIR, um modulador de atividade de Tim-3, um modulador de atividade de LAG3, um modulador de atividade de CD27, um modulador de atividade de CD40, um modulador de atividade de GITR, um modulador de atividade de TIGIT, um modulador de atividade de CD20, um modulador de atividade de CD96, um modulador de atividade de IDO1, uma citocina, uma quimiocina, um interferon, um interleucina, uma linfocina, um membro da família de fator de necrose tumoral (TNF) ou um oligonucleotídeo imunoestimulatório. Em algumas modalidades, o modulador de ponto de verificação imune, isto é, é um inibidor ou antagonista, ou é um ativador ou agonista, por exemplo, um modulador de CD28, um modulador de
4-1BB, um modulador de OX40, um modulador de CD27, um modulador de CD80, um modulador de CD86, um modulador de CD40 ou um modulador de GITR, um modulador de Lag-3, um modulador de 41BB, um modulador de LIGHT, um modulador de CD40, um modulador de GITR, um modulador de TGF-beta, um modulador de TIM-3, um modulador de SIRP-alfa, um modulador de TIGIT, um modulador de VSIG8, um modulador de BTLA, um modulador de SIGLEC7, um modulador de SIGLEC9, um modulador de ICOS, um modulador de B7H3, um modulador de B7H4, um modulador de FAS e/ou um modulador de BTNL2. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um modulador de ponto de verificação imune conforme descrito acima (por exemplo, um anticorpo de modulador de ponto de verificação imune que pode estar na forma de um anticorpo monoclonal, um anticorpo biespecífico compreendendo uma ou mais frações de ligação ao antígeno de ponto de verificação imune, um anticorpo triespecífico ou um anticorpo multivalente/proteína de fusionamento/construto que envolve células imunes conhecido na técnica).
[0216] Os tratamentos de combinação com agente imunoterapêutico de inibidor de ponto de verificação imune podem incluir anticorpos que alvejam especificamente os pontos de verificação de sistema imunológico, tal como CTLA4, PD1 e PD-L1, são os novos caminhos mais promissores de imunoterapia para câncer e outras doenças. Adicionalmente, os alvos de ponto de verificação, tal como TIM-3, LAG-3, vários ligantes B-7, CHK 1 e CHK2 quinases, BTLA, A2aR e outros, estão também em investigação. Atualmente, três inibidores de ponto de verificação receberam aprovação rápida da Food e Drug Administration dos EUA para tratamento de câncer incluindo ipilimumab (Yervoy®), um inibidor de CTLA-4 e pembrolizumab (Keytruda®) e nivolumab (Opdivo®), ambos inibidores de PD-1. Além disto, vários agentes inibidores de ponto de verificação estão em testes clínicos.
[0217] A Proteína de Morte Celular Programada 1, (PD-1 ou CD279), uma proteína de transmembrana tipo 1 55-kD, é um membro da família CD28 de receptores coestimulatórios de células T que incluem o membro da superfamília imunoglobulina CD28, CTLA-4, coestimulador induzível (ICOS) e BTLA. PD-1 é expresso altamente nas células T e células B ativadas. A expressão de PD-1 pode ser detectada também na memória de subconjuntos de células T com níveis variáveis de expressão. Dois ligantes específicos para PD-1 foram identificados: ligante de morte programada 1 (PD-L1, conhecido também tal como B7-H1 ou CD274) e PD-L2 (conhecido também tal como B7-DC ou CD273). PD-L1 e PD-L2 foram mostrados para regular negativamente a ativação de células T após a ligação a PD-1 tanto em sistemas murinos quanto em sistemas humanos (Okazaki et al., Int Immunol., 2007; 19: 813-824). A interação de PD-1 com seus ligantes, PD-L1 e PD-L2, que são expressos em células que apresentam antígeno (APCs) e células dendríticas (DCs), transmite estímulos regulatórios negativos para modular negativamente a resposta imune de células T ativadas. O bloqueio de PD-1 suprime este sinal negativo e amplifica respostas de células T.
[0218] Inúmeros estudos indicam que o microambiente de câncer manipula a via de sinalização de PD-L1-/PD-1 e que a indução de expressão de PD-L1 é associada à inibição de respostas imunes contra câncer, permitindo, assim, a progressão de câncer e metástase. A via de sinalização de PD-L1/PD-1 é um mecanismo primário de evasão imune de câncer por vários motivos. Primeiramente, e mais importante, esta via está envolvida na regulação negativa de respostas imunes de células efetoras T ativadas encontradas na periferia. Em segundo lugar, PD-L1 é regulado positivamente em microambientes de câncer, enquanto PD-1 é regulado também positivamente em células T de infiltração de tumor, potencializando, assim, possivelmente um ciclo vicioso de inibição. Em terceiro lugar, esta via está envolvida intrinsecamente tanto me regulação imune inata quanto adaptativa através de sinalização bidirecional. Estes fatores tornam o complexo de PD-1/PD-L1 um ponto central através do qual câncer pode manipular respostas imunes e promove sua própria progressão.
[0219] CTLA-4 (conhecido também tal como proteína 4 associada ao linfócito T citotóxico, CTLA4, CTLA-4, CD152, conjunto de diferenciação 152; ALPS5, CD, CELIAC3, GRD4, GSE e IDDM12). CTLA-4 é uma proteína de membrana tipo I de passagem única de ~24,6-kDa que desempenha um papel inibitório na função de células T. CTLA-4 foi identificado originalmente por triagem diferencial de uma biblioteca de cDNA de células T citolíticas murina, Consulte Brunet et al., A new member of the immunoglobulin superfamily--CTLA-4, Nature. 16 de julho de 1987-
22;328(6127):267-70, CTLA- foi mostrado interagindo com os ligantes da família b7 CD80 (conhecidos também tal como Conjunto de diferenciação 80 e B7-1); e CD86 (conhecidos também tal como Conjunto de Diferenciação 86 ou B7-2). Consulte Linsley et al., CTLA-4 é um segundo receptor para o antígeno de ativação de células B B7, J Exp Med. 1 de setembro de 1991;174(3):561-9, A comparação sequencial entre a região que codifica o DNA de CTLA-4 humano e a região de CD28 divulga homologia significativa entre ambas as sequências com a maior similaridade entre a justaposição de membrana e as regiões citoplasmáticas; consequentemente, CTLA-4 está implicado na anulação/redução de atividade de células T, e se opõe à atividade de CD28. Os camundongos deficientes de CTLA-4 foram mostrados exibindo linfoproliferação massiva. Chambers et al., Lymphoproliferation in CTLA - 4-deficient mice is mediated by costimulation-dependent activation of CD4+ T cells, Immunity. Dezembro de 1997;7(6):885-95. Foi relatado que o bloqueio de CTLA-4 aumenta as respostas de células T tanto in vitro quanto in vivo, intensifica uma doença autoimune induzida, e exacerba imunidade antitumoral. (Consulte Luhder, J. Exp. Med. 1998; 187:427-432; Walunas et al., Immunity. 1994; 1:405-413; Kearney, J. Immunol. 1995; 155:1032-1036); Leach, Science 1996; 271:1734- 1736). CTLA-4 foi relatado tal como tendo impacto alternativo e/ou adicional no caráter inicial da resposta imune de células T (Chambers, Curr. Opin. Immunol. 1997; 9:396-404; Bluestone, J. Immunol. 1997; 158:1989-1993; Thompson, Immunity 1997; 7:445-450).
[0220] O primeiro inibidor de ponto de verificação imune a ser testado num teste clínico foi ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), um CTLA-4 mAb. CTLA- 4 pertence à superfamília de imunoglobulina de receptores que inclui também PD- 1, BTLA, TIM-3, e supressor de imunoglobulina de domínio V de ativação de células T (VISTA). Anti-CTLA-4 mAb é um poderoso inibidor de ponto de verificação que remove “a quebra” tanto das células ingênuas quanto das células com experiência em antígeno. A terapia intensifica a função antitumoral de CD8+ células T, aumenta a razão de CD8+ células T para Foxp3+ células regulatórias T, e inibe a função supressora de células regulatórias T. A principal desvantagem na terapia com anti- CTLA-4 mAb é a geração de toxicidades autoimunes devido aos efeitos no alvo de um sistema imunológico exuberante que perdeu a capacidade de se recusar. Foi relatado que até 25% de pacientes tratadas com ipilimumab desenvolveu eventos adversos graves de grau 3-4/efeitos colaterais do tipo autoimune incluindo dermatite, enterocolite, hepatite, endocrinopatias (incluindo hipopisite, tireoidite e adrenalite), artrite, uveíte, nefrite e meningite asséptica. Em contrapartida à experiência de anti-CTLA-4, a terapia com anti-PD-1 parece ser mais bem tolerada e induz uma taxa relativamente inferior de efeitos colaterais do tipo autoimunes.
[0221] Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que inibe a atividade de PD-1. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que inibe a atividade de PD-L1 e/ou PD-L2. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que inibe a atividade de CTLA-4. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que inibe a atividade de CD80 e/ou CD86. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que inibe a atividade de TIGIT. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que inibe a atividade de KIR. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que intensifica ou estimula a atividade de ativação de receptores de ponto de verificação imune.
[0222] Em algumas das modalidades dos métodos descritas no presente documento, o agente imunoterapêutico é um antagonista de PD-1, um antagonista de PD-L1, um antagonista de PD-L2, um antagonista de CTLA-4, um antagonista de CD80, um antagonista de CD86, um antagonista de KIR, um antagonista de Tim- 3, um antagonista de LAG3, um antagonista de TIGIT, um antagonista de CD20, um antagonista de CD96 ou um antagonista de IDO1.
[0223] Em algumas modalidades, o antagonista de PD-1 é um anticorpo que se liga especificamente a PD-1. Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a PD-1 é pembrolizumab (KEYTRUDA®, MK-3475; Merck), pidilizumab (CT-011; Curetech Ltd.), nivolumab (OPDIVO®, BMS-936558, MDX-1106; Bristol Myer Squibb), MEDI0680 (AMP-514; AstraZenenca/MedImmune), REGN2810 (Regeneron Pharmaceuticals), BGB-A317 (BeiGene Ltd.), PDR-001 (Novartis), ou STI-A1110 (Sorrento Therapeutics). Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a PD-1 é descrito na Publicação PCT WO 2014/179664, por exemplo, um anticorpo identificado tal como APE2058, APE1922, APE1923, APE1924, APE 1950 ou APE1963 (Anaptysbio), ou um anticorpo contendo as regiões de CDR de qualquer um destes anticorpos. Em outras modalidades, o antagonista de PD-1 é uma proteína de fusionamento que inclui o domínio extracelular de PD-L1 ou PD- L2, por exemplo, AMP-224 (AstraZeneca/MedImmune). Em outras modalidades, o antagonista de PD-1 é um inibidor de peptídeo, por exemplo, AUNP-12 (Aurigene).
[0224] Em algumas modalidades, o antagonista de PD-L1 é um anticorpo que se liga especificamente a PD-L1. Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a PD-L1 é atezolizumab (RG7446, MPDL3280A; Genentech), MEDI4736 (AstraZeneca/MedImmune), BMS-936559 (MDX-1105; Bristol Myers Squibb), avelumab (MSB0010718C; Merck KGaA), KD033 (Kadmon), a porção de anticorpo KD033 ou STI-A1014 (Sorrento Therapeutics). Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a PD-L1 é descrita na Publicação PCT WO 2014/055897, por exemplo, Ab-14, Ab-16, Ab-30, Ab-31, Ab-42, Ab-50, Ab-52 ou Ab-55, ou um anticorpo que contém as regiões de CDR de qualquer um destes anticorpos, cuja divulgação é incorporada em sua totalidade a título de referência no presente documento.
[0225] Em algumas modalidades, o antagonista de CTLA-4 é um anticorpo que se liga especificamente a CTLA-4. Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a CTLA-4 é ipilimumab (YERVOY®; Bristol Myer Squibb) ou tremelimumab (CP-675,206; Pfizer). Em algumas modalidades, o antagonista de CTLA-4 de uma proteína de fusionamento de CTLA-4 ou de um receptor de CTLA-4 solúvel, por exemplo, KARR-102 (Kahr Medical Ltd.).
[0226] Em algumas modalidades, o antagonista de LAG3 é um anticorpo que se liga especificamente a LAG3. Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a LAG3 é IMP701 (Prima BioMed), IMP731 (Prima BioMed/GlaxoSmithKline), BMS- 986016 (Bristol Myer Squibb), LAG525 (Novartis), e GSK2831781 (GlaxoSmithKline). Em algumas modalidades, o antagonista de LAG3 inclui um receptor de LAG3 solúvel, por exemplo, IMP321 (Prima BioMed).
[0227] Em algumas modalidades, o antagonista de KIR é um anticorpo que se liga especificamente a KIR. Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a KIR é lirilumab (Bristol Myer Squibb/Innate Pharma).
[0228] Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico usado nas combinações divulgadas no presente documento (por exemplo, em combinação com um composto da fórmula I’) é um ativador ou agonista de uma molécula coestimulatória. Numa modalidade, o agonista da molécula coestimulatória é escolhido a partir de um agonista (por exemplo, um anticorpo agonístico ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ou um fusionamento solúvel) de ligante de OX40, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 ou CD83.
[0229] Em algumas modalidades, o agonista de OX40 inclui o ligante de OX40 ou uma porção de ligação a OX40 do mesmo. Por exemplo, o agonista de OX40 pode ser MEDI6383 (AstraZeneca). Em algumas modalidades, o agonista de OX40 é um anticorpo que se liga especificamente a OX40. Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a OX40 é MEDI6469 (AstraZeneca/MedImmune), MEDI0562 (AstraZeneca/MedImmune) ou MOXR0916 (RG7888; Genentech). Em algumas modalidades, o agonista de OX40 é um vetor (por exemplo, um vetor ou vírus de expressão, tal como um adenovírus) que é capaz de expressar ligante de OX40. Em algumas modalidades, o vetor que expressa OX40 é Delta-24-RGDOX (DNAtrix) ou DNX2401 (DNAtrix).
[0230] Em algumas modalidades, o agonista de 4-1BB (CD137) é uma molécula de ligação, tal como uma anticalina. Em algumas modalidades, a anticalina é PRS-343 (Pieris AG). Em algumas modalidades, o agonista de 4-1BB é um anticorpo que se liga especificamente a 4-1BB. Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a 4-1BB é PF-2566 (PF-05082566; Pfizer) ou urelumab (BMS- 663513; Bristol Myer Squibb).
[0231] Em algumas modalidades, o agonista de CD27 é um anticorpo que se liga especificamente a CD27. Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a CD27 é varlilumab (CDX-1127; Celldex).
[0232] Em algumas modalidades, o agonista de GITR compreende ligante de GITR ou uma porção de ligação a GITR do mesmo. Em algumas modalidades, o agonista de GITR é um anticorpo que se liga especificamente a GITR. Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a GITR é TRX518 (GITR, Inc.), MK-4166 (Merck) ou INBRX-110 (Five Prime Therapeutics/Inhibrx).
[0233] TIM-3 foi identificado tal como um outro importante receptor inibitório expressado pelas células T CD8+ esgotadas. Em modelos murinos de câncer, foi mostrado que as células T CD8+ que infiltram no tumor mais difuncionais coexpressam realmente PD-1 e TIM-3.
[0234] LAG-3 é um outro receptor inibitório recentemente identificado que age limitando a função de células T efetoras e aumenta a atividade supressora de células regulatórias T. Foi divulgado recentemente que PD-1 e LAG-3 são coexpressos extensivamente por células T que infiltram no tumor em camundongos, e que o bloqueio combinado de PD-1 e LAG-3 provoca respostas imunes antitumorais sinérgicas potentes em modelos murinos de câncer.
[0235] O bloqueio de via de PD-1 pode ser combinado com vacinas ou com outros anticorpos do composto da fórmula I’ para eficácia terapêutica aprimorada (Hirano, F. et al, Cancer Res., 65(3): 1089-1096 (2005); Li, B. et al, Clin. Cancer Res., 15: 1507-1509 (2009); e Curran, M. A. et al, Proc. Natl. Acad. setembro, 107(9):4275-4280 (2010)).
[0236] Em algumas modalidades, agentes imunoterapêuticos úteis nas composições e métodos descritos no presente documento podem incluir um anticorpo monoclonal, um anticorpo biespecífico compreendendo uma ou mais frações de ligação ao antígeno de ponto de verificação imune, um anticorpo triespecífico, ou um anticorpo multivalente/proteína de fusionamento/construto que envolve células imunes conhecido na técnica que alvejam especificamente tanto PD-1 quanto ligante PD-L1.
[0237] PD-1 (conhecido tal como Morte Programada 1, CD279, PDCD1) é um receptor de superfície celular com um papel crítico na regulação do equilíbrio entre sinais estimulatórios e inibitórios no sistema imunológico e na manutenção de tolerância periférica (Ishida, Y et al. 1992 EMBO J. 11 3887; Kier, Mary E et al. 2008 Annu Rev Immunol 26 677-704; Okazaki, Taku et al. 2007 International Immunology 19 813-824). PD-1 é um membro inibitório da superfamília de imunoglobulina com homologia com CD28. A estrutura de PD-1 é uma proteína de transmembrana tipo 1 monomérica 1 consistindo num domínio extracelular do tipo variável de imunoglobulina e um domínio citoplasmático contendo um motivo inibitório à base tirosina imunorreceptora (ITIM) e um motivo de comutação à base de tirosina imunorreceptora (ITSM). Expressão de PD-1 é induzível em células T, células B,
células exterminadoras naturais (NK) e monócitos, por exemplo, após a ativação de linfócito via sinalização de receptor de células T (TCR) ou receptor de células B (BCR) (Kier, Mary E et al. 2008 Annu Rev Immunol 26 677-704; Agata, Y et al 1996 Int Immunol 8 765-72). PD-1 é um receptor para os ligantes CD80, CD86, PD-L1 (B7-H1, CD274) e PD-L2 (B7-DC, CD273) que são membros expressados na superfície celular da família B7 (Freeman, Gordon et al. 2000 J Exp Med 192 1027; Latchman, Y et al. 2001 Nat Immunol 2 261). Após o envolvimento de ligante, PD- 1 recruta fosfatases, tal como SHP-1 e SHP-2 para seus motivos de tirosina intracelular que desfosforilam subsequentemente moléculas efetoras ativadas por sinalização de TCR ou BCR (Chemnitz, J et al. 2004 J Immunol 173 945-954; Riley, James L 2009 Immunological Reviews 229 114-125). Desta forma, PD-1 transduz sinais inibitórios em células T e B apenas quando as mesmas estão envolvidas simultaneamente com o TCR ou BCR.
[0238] Foi demonstrado que PD-1 regula negativamente respostas de células T efetoras tanto via mecanismos funcionais intrínsecos de célula quanto via extrínsecos de célula. A sinalização inibitória através de PD-1 induz um estado de falta de resposta nas células T, resultando na perda de capacidade das células de se expandir ou produzir clonalmente níveis ideais de citocinas efetoras. PD-1 pode induzir também apoptose nas células T via sua capacidade de inibir sinais de sobrevida de coestimulação, o que leva à expressão reduzida de moléculas antiapoptóticas-chave, tal como Bcl-XL (Kier, Mary E et al. 2008 Annu Rev Immunol 26 677-704). Além destes efeitos, publicações recentes implicam no PD-1 estando envolvido na supressão de células efetoras ao promover a indução e manutenção de células T regulatórias (TREG). Por exemplo, PD-L1 expressado em células dendríticas foi mostrado atundo na sinergia com TGF-β para promover a indução de CD4+ FoxP3+TREG com função supressora intensificada (Francisco, Loise M et al. 2009 J Exp Med 206 3015-3029).
[0239] TIM-3 (conhecido também tal como imunoglobulina de células T e domínio de mucina contendo-3, TIM-3, receptor celular 2 de vírus da Hepatite A, HAVCR2, HAVcr-2, KIM-3, TIMD-3, TIMD3, Tim-3, e CD366) é uma proteína de membrana tipo I de passagem única de ~33.4-kDa envolvida nas respostas imunes (Sanchez-Fueyo et al., Tim-3 inhibits T helper type 1-mediated auto- and alloimmune responses and promotes immunological tolerance, Nat. Immunol. 4:1093-1101(2003)).
[0240] TIM-3 é expresso seletivamente em células Th1, e células fagocíticas (por exemplo, macrófagos e células dendríticas). O uso de siRNA ou um anticorpo de bloqueio para reduzir a expressão de ser humano resultou na secreção aumentada de interferon γ (IFN-γ) a partir de células T positivas CD4, implicando no papel inibitório de TIM-3 em células T humanas. A análise de amostras clínicas de pacientes autoimunes não mostrou nenhuma expressão de TIM-3 em células positivas CD4. Em particular, o nível de expressão de TIM-3 é inferior e a secreção de IFN-γ é superior nos clones de células T derivados do fluido cerebroespinhal de pacientes com esclerose múltipla que as secreções nos clones derivados de indivíduos saudáveis normais (Koguchi K et al., J Exp Med. 203:1413-8. (2006)).
[0241] TIM-3 é o receptor para os ligantes de Galectina-9 que é um membro da família galectina, moléculas ubiquamente expressadas numa variedade de tipos celulares que se liga a β-galactosídeo; fosfatidil serina (PtdSer) (DeKryff et al., T cells/transmembrane, Ig, and mucin-3 allelic variants differentially recognize fosfatidylserine and mediate phagocytosis of apoptotic cells, J Immunol. 15 de fevereiro de 2010;184(4):1918-30); Proteína de grupo de Alta Mobilidade 1 (conhecida também tal como HMGB1, HMG1, HMG3, SBP-1, HMG-1 e caixa de grupo de alta mobilidade 1) Chiba et al., Tumor-infiltrating DCs suppress nucleic acid-mediated innate immune responses through interactions between the receptor TIM-3 and the alarmin HMGB1, Nat Immunol. setembro de 2012;13(9):832-42); e Molécula de Adesão Relacionada ao Antígeno Carcinoembriônico 1 (conhecido também tal como CEACAM1, BGP, BGP1, BGPI, molécula de adesão relacionada ao antígeno carcinoembriônico 1) (Huang et al., CEACAM1 regulates TIM -3- mediated tolerance and exhaustion, Nature. 15 de janeiro de 2015;517(7534):386- 90).
[0242] BTLA (conhecido também tal como atenuador de linfócito B e T, BTLA1, CD272, e linfócito B e T associado) é uma ~27,3-kDa proteína de membrana tipo I de passagem única envolvida na inibição de linfócito durante a resposta imune. BTLA é expressado constitutivamente tanto nas células B quanto nas células T. BTLA interage com HVEM (mediador de entrada de vírus de herpes),
um membro da família de receptor de necrose tumoral (TNFR) (Gonzalez et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA, 2005, 102: 1116-21. A interação de BTLA que pertence à família de CD28 da superfamília de imunoglobulina, e HVEM, um receptor de fator de necrose tumoral coestimulatório (TNF) (TNFR), é exclusivo, pois define uma relação entre estas duas famílias de receptores. BTLA contém um motivo inibitório agonistas de Receptor do tipo Toll de tirosina imunorreceptora proximal de membrana (ITIM) e um motivo de comutação à base de tirosina imunorreceptora distal de membrana (ITSM). A interrupção do ITIM ou ITSM anulou a capacidade de BTLA de recrutar SHP1 ou SHP2, sugerindo que BTLA recruta SHP1 e SHP2 de uma maneira distinta a partir de PD-1 e exige-se que ambos os motivos de tirosina bloqueiem a ativação de células T. A cauda citoplasmática de BTLA contém também um terceiro motivo contendo tirosina conservada no domínio citoplasmático similar em sequência a um sítio de recrutamento de Grb-2 (YXN). Ademais, um peptídeo fosforilado contendo este motivo de tirosina de terminal N de BTLA pode interagir com GRB2 e a subunidade de p85 de PI3K in vitro, embora os efeitos funcionais desta interação permaneçam inexplorados in vivo (Gavrieli et al., Bioochem. Biophysi Res Commun, 2003, 312, 1236-43). BTLA é o receptor para os ligantes PTPN6/SHP-1; PTPN11/SHP-2; TNFRSF14/HVEM; e B7H4.
[0243] VISTA (conhecido também tal como supressor de Ig de domínio V de ativação de células T VSIR, B7-H5, B7H5, GI24, PP2135, SISP1, DD1alpha, VISTA, C10orf54, estrutura de leitura aberta de cromossomo 10 54, PD-1H e receptor imunorregulatório de conjunto V) é uma proteína de membrana tipo I de passagem única de ~33,9-kDa envolvida na resposta inibitória de células T, na diferenciação de células-tronco embrionárias via inibição de sinalização de BMP4 e na ativação de MMP2 mediada por MMP14 (Yoon et al., Control of signaling- mediated clearance of apoptotic cells by the tumor suppressor p53, Science. 31 de julho de 2015; 349(6247): 1261669). VISTA interage com o ligante VSIG-3 (Wang et al., VSIG-3 as a ligand of VISTA inhibits human T-cell function, Immunology. janeiro de 2019;156(1):74-85)
[0244] LAG-3 (conhecido também tal como gene de ativação de Linfócito 3, LAG3, CD223 e ativação de linfócito 3) é uma proteína de membrana tipo I de passagem única de ~57,4-kDa envolvida na ativação de linfócito que se liga também a antígenos de classe II HLA. LAG-3 é um membro da família de supergene de imunoglobulina, e é expressado em células T ativadas (Huard et al., 1994, Immunogenetics 39:213), células NK (Triebel et al., 1990, J. Exp. Med. 171:1393- 1405), células T regulatórias (Huang et al., 2004, Immunity 21:503-513; Camisaschi et al., 2010, J Immunol. 184:6545-6551; Gagliani et al., 2013, Nat Med 19:739-746) e células dendríticas plasmacitoides (DCs) (Workman et al.,2009, J Immunol 182:1885-1891). LAG-3 é uma proteína de membrana codificada por um gene localizado no cromossomo 12, e está relacionada estrutural e geneticamente a CD4. Similar a CD4, LAG-3 pode interagir com moléculas de classe II MHC na superfície celular (Baixeras et al., 1992, J. Exp. Med. 176:327-337; Huard et al., 1996, Eur. J. Immunol. 26:1180-1186). Foi sugerido que a ligação direta de LAG-3 a um elemento de classe II MHC desempenha um papel na estimulação dependente de antígeno de regulação negativa de linfócitos de CD4+ T (Huard et al., 1994, Eur. J. Immunol. 24:3216-3221) e o bloqueio de LAG-3 foi mostrado também revigora linfócitos de CD8+ tanto no tumor quanto no antígeno auto (Gross et al., 2007, J Clin Invest. 117:3383-3392) e nos modelos virais (Blackburn et al., 2009, Nat. Immunol. 10:29-37). Adicionalmente, a região intraplasmática de LAG-3 pode interagir com LAP (proteína associada a LAG -3), que é uma molécula de transdução de sinal envolvida na regulação negativa da via de ativação de CD3/TCR (Iouzalen et al., 2001, Eur. J. Immunol. 31:2885-2891). Além disto, células T regulatórias (Treg) CD4+CD25+ foram mostradas expressando LAG-3 após a ativação, o que contribui para a atividade supressora de células Treg (Huang, C. et al., 2004, Immunity 21:503-513). LAG-3 pode regular negativamente a homeostase de células T por células Treg tanto em mecanismos dependentes quanto independentes de célula T (Workman, C. J. e Vignali, D. A., 2005, J. Immunol. 174:688-695).
[0245] LAG-3 foi mostrado interagindo com moléculas de classe II MHC (Huard et al., interação de CD4/complexo principal de histocompatibilidade de classe II analisada com CD4- e proteínas de fusionamento de Ig de gene de ativação de linfócito 3 (LAG-3), Eur J Immunol. 1995 Sep;25(9):2718-21).
[0246] Adicionalmente, várias quinases são conhecidas por serem inibidores de ponto de verificação. Por exemplo, CHEK-1, CHEK-2 e A2aR.
[0247] CHEK-1 (conhecida também tal como CHK 1 quinase, CHK1 e quinase 1 de ponto de verificação) é uma serina/treonina-proteína quinase de ~54,4-kDa que está envolvida com a parada de ciclo mediada por ponto de verificação e na ativação de reparo de DNA em resposta aos danos de DNA e/ou ao DNA não replicado.
[0248] CHEK-2 (conhecida também tal como CHK2 quinase, CDS1, CHK2, HuCds1, LFS2, PP1425, RAD53, hCds1 e quinase 2 de ponto de verificação) é uma serina/treonina-proteína quinase de ~ 60.9–kDa envolvida na parada de ciclo mediada por ponto de verificação, na ativação de reparo de DNA e na apoptose mediada por quebra da fita dupla.
[0249] A2aR (conhecida também tal como adenosina A2A receptora, ADORA2A, adenosina A2a receptora, A2aR, ADORA2 e RDC8) é um receptor de membrana de múltiplas passagens de ~44,7-kDa para adenosina e outros ligantes.
[0250] Em várias modalidades, o agente imunoterapêutico pode compreender um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Nesta definição, inibidores de ponto de verificação imune incluem anticorpos biespecíficos e anticorpo multivalente/proteína de fusionamento/construto que envolve células imunes conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, agentes imunoterapêuticos que compreendem anticorpos biespecíficos podem incluir anticorpos biespecíficos que são bivalentes e se ligam ao mesmo epítopo da molécula de ponto de verificação imune, a dois epítopos diferentes da mesma molécula de ponto de verificação imune ou a diferentes epítopos de dois diferentes pontos de verificação imunes.
[0251] Pessoas de habilidade comum na técnica podem implementar vários formatos de anticorpo biespecífico conhecidos no campo para alvejar um ou mais dentre CTLA4, PD1, PD-L1 TIM-3, LAG-3, vários ligantes B-7, B7H3, B7H4, quinases CHK1 e CHK2, BTLA, A2aR, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF- beta, SIRP-alfa, TIGIT, VSIG8, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, FAS, BTNL2 e outros para uso na combinação descrita no presente documento.
[0252] Em várias modalidades, o agente imunoterapêutico pode incluir um anticorpo multivalente/proteína de fusionamento/construto que envolve células imunes.
[0253] Numa modalidade da divulgação, o inibidor de ponto de verificação em combinação com um composto da fórmula I’ é usado para reduzir ou inibir metástase de um tumor ou câncer primário para outros sítios, ou a formação ou estabelecimento de tumores ou cânceres metastáticos em outros sítios distais do tumor ou câncer primário, inibindo ou reduzindo, deste modo, a recaída de tumor ou câncer ou a progressão de tumor ou câncer.
[0254] Numa modalidade adicional da divulgação, é fornecida uma terapia de combinação para tratar câncer compreendendo um composto da fórmula I’ e bloqueio de inibidores de ponto de verificação com o potencial de elicitar respostas imunes potentes e duráveis com benefício terapêutico intensificado e toxicidade mais gerenciável.
[0255] Numa modalidade adicional da divulgação, é fornecida uma terapia de combinação para tratar câncer compreendendo um composto da fórmula I’ e um inibidor de ponto de verificação imune. Numa modalidade da divulgação, é fornecido um método para tratar câncer e/ou impedir o estabelecimento de metástases ao empregar um inibidor de ponto de verificação que age sinergicamente com um composto da fórmula I’.
[0256] Em modalidades adicionais, métodos da divulgação incluem um ou mais dos seguintes: 1) reduzir ou inibir crescimento, proliferação, mobilidade ou invasividade de tumor ou células cancerosas que sofrem potencialmente ou desenvolvem metástases, 2) reduzir ou inibir formação ou estabelecimento de metástases que se originam de um tumor ou câncer primário para um ou mais outros sítios, locações ou regiões distintos do tumor ou câncer primário; 3) reduzir ou inibir crescimento ou proliferação de uma metástase num ou mais outros sítios, locações ou regiões a partir do tumor ou câncer primário após uma metástase ser formada ou ser estabelecida, 4) reduzir ou inibir formação ou estabelecimento de metástase adicional após a metástase ser formada ou estabelecida, 5) sobrevida geral prolongada, 6) sobrevida livre de progressão prolongada, ou 7) estabilização de doença.
[0257] Numa modalidade da divulgação, a administração do agente imunoterapêutico em terapia de combinação com um composto da fórmula I’ fornece um aprimoramento detectável ou mensurável numa condição de um determinado indivíduo, tal como aliviando ou intensificando um ou mais sintomas ou consequências adversos (físicos) associados à presença de um distúrbio proliferativo celular ou hiperproliferativo celular, neoplasia, tumor ou câncer ou metástase, isto é, um benefício terapêutico ou um efeito benéfico.
[0258] Um benefício terapêutico ou efeito benéfico consiste em qualquer aprimoramento objetivo ou subjetivo, transiente, temporário ou em longo prazo na condição ou patologia, ou uma redução no início, gravidade, duração ou frequência de sintoma adverso associado ou causado por proliferação celular ou um distúrbio hiperproliferativo celular, tal como neoplasia, tumor ou câncer ou metástase. Isto pode levar à sobrevida aprimorada. Um desfecho clínico satisfatório de um método de tratamento de acordo com a divulgação é alcançado, por exemplo, quando há uma redução incremental ou parcial na gravidade, duração ou frequência de uma ou mais patologias associadas, sintomas ou complicações adversos, ou inibição ou reversão de uma ou mais das manifestações ou características fisiológicas, bioquímicas ou celulares de proliferação celular ou um distúrbio hiperproliferativo celular, tal como neoplasia, tumor ou câncer ou metástase. Portanto, um benefício ou aprimoramento terapêutico pode ser, porém sem limitação, a destruição de células em proliferação alvo (por exemplo, neoplasia, tumor ou câncer ou metástase) ou ablação de uma ou mais, a maioria ou todas as patologias, sintomas ou complicações adversos associados ou causados por proliferação celular ou pelo distúrbio hiperproliferativo celular, tal como neoplasia, tumor ou câncer ou metástase. Entretanto, um benefício ou aprimoramento terapêutico não precisa ser uma cura ou destruição completa de todas as células proliferação alvo (por exemplo, neoplasia, tumor ou câncer ou metástase) ou ablação de todas as patologias, sintomas ou complicações adversos associados ou causados por proliferação celular ou pelo distúrbio hiperproliferativo celular, tal como neoplasia, tumor ou câncer ou metástase. Por exemplo, a destruição parcial de uma massa celular tumoral ou cancerosa, ou uma estabilização da massa tumoral ou cancerosa, tamanho ou números de célula ao inibir progressão ou agravamento do tumor ou câncer pode reduzir a mortalidade e prolongar a vida útil mesmo que apenas por alguns dias, semanas ou meses, apesar de uma porção ou o volume da massa, tamanho ou células tumorais ou cancerosas permanecer.
[0259] Exemplos não limitantes específicos de benefício terapêutico incluem uma redução na neoplasia, tumor ou câncer ou volume de metástase (tamanho ou massa celular) ou números de células, inibindo ou impedindo um aumento na neoplasia, volume de tumor ou câncer (por exemplo, estabilização), retardamento ou inibição de neoplasia, progressão de tumor ou câncer, agravamento ou metástase, ou inibição de neoplasia, proliferação de tumor ou câncer, crescimento ou metástase.
[0260] Numa modalidade da divulgação, a administração do agente imunoterapêutico em terapia de combinação com um composto da fórmula I’ fornece um aprimoramento detectável ou mensurável ou resposta geral de acordo com o irRC (tal como derivado de avaliações de resposta no ponto de tempo e com base na carga tumoral) incluindo um ou mais dos seguintes: (i) desaparecimento completo por irCR de todas as lesões, sejam mensuráveis ou não, e nenhuma nova lesão (confirmação por uma avaliação repetida, consecutiva não menos de 4 semanas a partir da primeira data documentada), (ii) diminuição por irPR na carga tumoral em .50% em relação à linha de base (confirmada por uma avaliação consecutiva pelo menos 4 semanas após a primeira documentação).
[0261] Opcionalmente, qualquer método descrito no presente documento pode não ter efeito imediato. Por exemplo, o tratamento pode ser seguido por um aumento na neoplasia, massa ou número de células tumorais ou cancerosas, mas, com o tempo, pode ocorrer subsequentemente estabilização ou redução eventual na massa, tamanho ou número de células tumorais num determinado indivíduo.
[0262] Sintomas adversos e complicações adicionais associados à neoplasia, tumor, câncer e metástase que podem ser inibidos, reduzidos, diminuídos, atrasados ou prevenidos incluem, por exemplo, náusea, falta de apetite, letargia, dor e desconforto. Assim, uma diminuição ou redução parcial ou completa na gravidade, duração ou frequência de sintoma ou complicação adversa associado ou causada por um distúrbio hiperproliferativo celular, um aprimoramento na qualidade de vida e/ou bem-estar de indivíduos, tal como energia aumentada, apetite, bem-estar psicológico, são todos exemplos não limitantes particulares de benefício terapêutico.
[0263] Portanto, um benefício ou aprimoramento terapêutico pode incluir também um aprimoramento subjetivo na qualidade de vida de um indivíduo tratado. Na modalidade adicional, um método prolonga ou estende a vida útil (sobrevida) do indivíduo. Numa modalidade adicional, um método aprimora a qualidade de vida do indivíduo.
[0264] Numa modalidade, a administração do agente imunoterapêutico em terapia de combinação com um composto da fórmula I’ resulta no aprimoramento clinicamente relevante num ou mais marcadores de situação e progressão de doença selecionados a partir de um ou mais dos seguintes: (i): sobrevida geral, (ii): sobrevida livre de progressão, (iii): taxa de resposta geral, (iv): redução na doença metastática, (v): níveis de circulação de antígenos tumorais, tal como antígeno de carboidrato 19.9 (CA19.9) e antígeno carcinoembriônico (CEA) ou outros dependendo do tumor, (vii) situação nutricional (peso, apetite, albumina sérica), (viii): controle de dor ou uso analgésico, (ix): razão de CRP/albumina.
[0265] O tratamento com um composto da fórmula I’ em terapia de combinação com um agente imunoterapêutico gera imunidade mais complexa incluindo não apenas o desenvolvimento de imunidade inata e imunidade tipo 1, mas também imunorregulação que restaura mais eficientemente funções imunes apropriadas.
[0266] Em vários métodos exemplificativos, um anticorpo de inibidor de ponto de verificação (monoclonal ou policlonal, biespecífico, triespecífico ou um anticorpo multivalente/proteína de fusionamento/construto que envolve células imunes) dirigido a uma molécula de ponto de verificação de interesse (por exemplo, PD-1) pode ser sequenciado e, então, a sequência de polinucleotídeos pode ser clonada num vetor para expressão ou propagação. A sequência que codifica o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo de interesse pode ser mantido no vetor numa célula hospedeira e, então, a célula hospedeira pode ser expandida e congelada para uso futuro. A produção de anticorpos monoclonais recombinantes na cultura celular pode ser executada através de clonagem de genes de anticorpo de células B por meios conhecidos na técnica. Consulte, por exemplo, Tiller et al., 2008, J. Immunol. Methods 329, 112; Patente US n° 7.314.622.
[0267] Em algumas modalidades, os métodos para produzir os anticorpos recombinantes podem incluir as etapas de cultivar uma célula hospedeira contendo ácido (ou ácidos) nucleico isolado que codifica os anticorpos da presente divulgação. Métodos para cultivar uma célula hospedeira contendo ácido (ou ácidos) nucleico isolado que codifica os anticorpos da presente divulgação podem ser feitos de uma variedade de formas dependendo da natureza do anticorpo. Em algumas modalidades, no caso em que os anticorpos da divulgação são anticorpos tradicionais de comprimento completo, por exemplo, uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve sob condições de modo que um anticorpo é produzido e podem ser isolados.
[0268] Em geral, são fornecidos ácidos nucleicos que codificam os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno do mesmo da presente divulgação. Tais polinucleotídeos codificam tanto para cadeias variáveis quanto constantes de cada uma das cadeias pesadas e leves, embora outras combinações sejam contempladas também pela presente divulgação. A presente divulgação contempla também fragmentos de oligonucleotídeo derivados das sequências de polinucleotídeos e ácidos nucleicos complementares a estes polinucleotídeos.
[0269] Os polinucleotídeos podem estar na forma de RNA, DNA, cDNA, DNA genômico, análogos de ácido nucleico e DNA sintético. O DNA pode ser de fita dupla ou fita simples, e se for de fita simples pode ser a fita de codificação (sentido) ou fita de não codificação (antissenso). A sequência de codificação que codifica o polipeptídeo pode ser idêntica à sequência de codificação ou pode ser uma sequência de codificação diferente, cuja sequência, tal como um resultado da redundância ou degeneração do código genético codifica os mesmos polipeptídeos.
[0270] Em algumas modalidades, ácido (ou ácidos) nucleico que codifica os anticorpos da presente divulgação é incorporado em vetores de expressão que pode extracromossômico ou projetado para se integrar no genoma da célula hospedeira na qual é introduzida. Os vetores de expressão podem conter qualquer número de sequência regulatórias apropriadas (incluindo, porém sem limitação, sequências de controle transcricional e translacional, promotores, sítios de ligação ribossômicos, intensificadores, origens de replicação e similares) ou outros componentes (genes de seleção e similares), todos os quais são ligados operativamente conforme é conhecido na técnica. Em alguns casos, dois ácidos nucleicos são usados e cada um é colocado num vetor de expressão diferente (por exemplo, cadeia pesada num primeiro vetor de expressão, cadeia leve num segundo vetor de expressão), ou, alternativamente, os mesmos são colocados no mesmo vetor de expressão. Será observado por aqueles versados na técnica que o projeto do vetor (ou vetores) de expressão incluindo a seleção de sequências regulatórias pode depender de tais fatores tal como a escolha da célula hospedeira, o nível de expressão de proteína desejado e similares.
[0271] Em geral, os ácidos nucleicos e/ou expressão podem ser introduzidos numa célula hospedeira adequada para criar uma célula hospedeira recombinante usando qualquer método apropriado para a célula hospedeira selecionada (por exemplo, transformação, transfecção, eletroporação, infecção), de modo que a molécula (ou moléculas) de ácido nucleico é ligada operativamente a um ou mais elementos de controle de expressão (por exemplo, num vetor, num construto criado por processos na célula, integrado no genoma de célula hospedeira). A célula hospedeira recombinante pode ser mantida sob condições adequadas para expressão (por exemplo, na presença de um indutor, num animal não humano adequado, em meios de cultura adequados suplementados com sais apropriados, fatores de crescimento, antibióticos, suplementos nutricionais e similares), pelo que os polipeptídeo (ou polipeptídeos) codificado é produzido. Em alguns casos, as cadeias pesadas são produzidas numa célula e a cadeia leve numa outra célula.
[0272] As linhagens celulares mamíferas disponíveis tal como hospedeiros para expressão são conhecidas na técnica e incluem muitas linhagens celulares imortalizadas disponíveis a American Type Culture Collection (ATCC), Manassas, VA EUA. incluindo, porém sem limitação, células do ovário de hamster chinês (CHO), células HEK 293, células NSO, células HeLa, células de rim de hamster bebê (BHK), células de rim de macaco (COS), células de carcinoma hepatocelular humano (por exemplo, Hep G2) e um número de outras linhas de células. Células não mamíferas que incluem, porém sem limitação, bactérias, levedura, inseto e plantas podem ser usadas também para expressar anticorpos recombinantes. Em algumas modalidades, os anticorpos podem ser produzidos em animais transgênicos, tal como vacas ou galinhas.
[0273] Métodos exemplificativos e ilustrativos para biologia molecular,
expressão, purificação e triagem de anticorpo são descritos, por exemplo, em Anticorpo Engineering, editado por Kontermann & Dubel, Springer, Heidelberg, 2001 e 2010 Hayhurst & Georgiou, 2001, Curr. Opin. Chem. Biol. 5:683-689; Maynard & Georgiou, 2000, Annu. Rev. Biomed. Eng. 2:339-76; e Morrison, S. (1985) Science 229:1202, cujas divulgações são incorporadas em suas totalidades a título de referência no presente documento.
[0274] Em várias modalidades, a sequência de polinucleotídeos que codifica a cadeia pesada e as cadeias leves variáveis selecionadas pode ser usada para manipulação genética para humanizar o anticorpo ou aprimorar a afinidade ou outras características do anticorpo. Os anticorpos podem ser personalizados também para uso, por exemplo, em cães, gatos, primatas, equinos e bovinos.
[0275] Em algumas modalidades, anticorpos completamente humanos podem ser obtidos ao usar camundongos comercialmente disponíveis que foram manipulados pata expressar proteínas de imunoglobulina humana específica. Animais transgênicos que são projetados para produzir uma resposta imune mais desejável (por exemplo, anticorpos completamente humanos) ou mais robusta podem ser usados também para geração de anticorpos humanizados ou humanos. Exemplos de tai tecnologia são Xenomouse™ da Abgenix, Inc. (Fremont, Calif.) e HuMAb-Mouse® e TC Mouse™ da Medarex, Inc. (Princeton, N.J.).
[0276] Os anticorpos de modulador de ponto de verificação imune da presente divulgação podem ser produzidos recombinantemente ao isolar primeiramente os anticorpos e as células que produzem anticorpo de animais hospedeiros, obtendo a sequência de gene, e ao usar a sequência de gene para expressar recombinantemente o anticorpo em células hospedeiras (por exemplo, células CHO). Um outro método que pode ser empregado consiste em expressar a sequência de anticorpo em plantas (por exemplo, tabaco) ou em células de levedura (por exemplo, Pichia pastoris ou Sacchromyces cerevisiae). Métodos para expressar recombinantemente anticorpos em plantas ou levedura foram divulgados. Consulte, por exemplo, Peeters, et al. Vaccine 19:2756, 2001; Lonberg, N. e D. Huszar Int. Rev. Immunol 13:65, 1995; e Horwitz, A. H. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 85:8678-8682; cujas divulgações são incorporadas em suas totalidades a título de referência pelo presente documento. Métodos para fabricar derivados de anticorpos, por exemplo, domínio, cadeia única e similares são conhecidos na técnica.
[0277] Imunoensaios e técnicas de classificação por citometria de fluxo, tal como classificação por células ativadas por fluorescência (FACS), podem ser empregadas para isolar anticorpos que são específicos para moléculas de ponto de verificação.
[0278] Em algumas modalidades, um polinucleotídeo compreende uma sequência que codifica as regiões de cadeia pesada e/ou de cadeia leve do anticorpo de inibidor de ponto de verificação ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da presente divulgação. A sequência que codifica o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo de interesse pode ser mantido no vetor numa célula hospedeira e, então, a célula hospedeira pode ser expandida e congelada para uso futuro. Vetores (incluindo vetores de expressão) e células hospedeiras são descritos ainda no presente documento.
[0279] A divulgação inclui anticorpos de modulador de ponto de verificação amadurecidos por afinidade. Por exemplo, anticorpos amadurecidos por afinidade podem ser produzidos por procedimentos conhecidos na técnica (Marks et al., 1992, Bio/Technology, 10:779-783; Barbas et al., 1994, Proc Nat. Acad. Sci. EUA 91:3809-3813. Uma forma de caracterização de uma CDR de um anticorpo e/ou alteração (tal como aprimoramento) da afinidade de ligação de um polipeptídeo, tal como um anticorpo, denominada “mutagênese de varredura de biblioteca”. Um método exemplificativo para fornecer anticorpos de amadurecimento por afinidade e fragmentos de ligação ao antígeno pode incluir substituir uma ou mais posições de aminoácidos na CDR por dois ou mais (tal como 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20) aminoácidos usando métodos reconhecidos na técnica. Uma biblioteca de clones é gerada, cada um com uma complexidade de dois ou mais membros (se dois ou mais aminoácidos forem substituídos em cada posição). Em geral, a biblioteca inclui também um clone compreendendo o aminoácido nativo (não substituído). Um pequeno número de clones, por exemplo, cerca de 20-80 clones (dependendo da complexidade da biblioteca) de cada biblioteca são triados para afinidade de ligação com o polipeptídeo alvo (ou com outro alvo de ligação), e candidatos com ligação aumentada, a mesma ligação,
ligação diminuída ou sem ligação são identificados. Métodos para determinar afinidade de ligação são bem conhecidos na técnica. A afinidade de ligação pode ser determinada usando, por exemplo, análise de ressonância plasmônica de superfície Biacore™ que detecta diferenças na afinidade de ligação de cerca de 2 vezes ou maior, Kinexa® Biosensor, ensaios de proximidade de cintilação, ELISA, imunoensaio ORIGEN®, extinção por fluorescência, transferência por fluorescência e/ou exibição de levedura. A afinidade de ligação pode ser triada também usando um bioensaio adequado. Biacore™ é particularmente útil quando o anticorpo inicial já se liga a um elemento de afinidade relativamente alta, por exemplo, um KD de cerca de 10 nM ou menos. Então, a biblioteca de clones pode ser introduzida recombinantemente num construto de seleção usando qualquer método conhecido na técnica para seleção, incluindo exibição de fago, exibição de levedura e exibição de ribossomo.
[0280] Os anticorpos podem ser modificados também, por exemplo, nos domínios variáveis das cadeias pesadas e/ou leves, por exemplo, para alterar uma propriedade de ligação do anticorpo. As alterações na região variável podem alterar a afinidade de ligação e/ou a especificidade. Em algumas modalidades, não mais de um a cinco substituições de aminoácido conservativas são feitas num domínio de CDR. Em outras modalidades, não mais de um a três substituições de aminoácido conservativas são feitas num domínio de CDR. Por exemplo, uma mutação pode ser feita numa ou mais das regiões CDR para aumentar ou diminuir o KD do anticorpo dirigido a uma molécula de ponto de verificação, para aumentar ou diminuir kon ou para alterar a especificidade de ligação do anticorpo. Técnicas na mutagênese dirigida ao sítio são bem conhecidas na técnica. Consulte, por exemplo, Sambrook et al. e Ausubel et al.
[0281] As composições farmacêuticas contendo um composto da fórmula I’ de acordo com a presente divulgação compreenderão uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I’, um agente imunoterapêutico e/ou ambos, tipicamente dispersados num carreador farmaceuticamente aceitável. As expressões “farmaceuticamente ou farmacologicamente aceitável” se refere a entidades e composições moleculares que não produzem reação adversa, alérgica ou outra reação indesejável quando administradas ao animal, tal como, por exemplo, um ser humano, caso apropriado. A preparação de uma composição farmacêutica que contém um composto da fórmula I’ será conhecida por aqueles versados na técnica à luz da presente divulgação, conforme exemplificado por Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª Edição Mack Printing Company, 1990. Além disto, para administração animal (por exemplo, ser humano), será entendido que as preparações devem atender aos padrões de esterilidade, priogenicidade, segurança geral e pureza. Um exemplo específico de um carreador farmacologicamente aceitável para composições de combinação contendo um composto da fórmula I’ na mistura por adição com um agente imunoterapêutico conforme descrito no presente documento é tampão de borato ou solução salina estéril (NaCl a 0,9%).
[0282] As formulações de um agente imunoterapêutico, por exemplo, um anticorpo de modulador de ponto de verificação imune usado de acordo com a presente divulgação podem ser preparadas para armazenamento por mistura de um anticorpo que tem o grau desejado de pureza com opcionalmente carreadores, excipientes ou estabilizadores farmaceuticamente aceitáveis conforme descrito e ilustrado amplamente em Remington’s Pharmaceutical Sciences 16ª edição, Osol, A. Edição [1980], na forma de formulações liofilizadas ou soluções aquosas e/ou suspensões. Carreadores, excipientes, tampões ou estabilizadores aceitáveis são não tóxicos para recipientes nas dosagens e concentrações empregadas, e incluem excipientes aquosos e/ou não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da divulgação, por exemplo, água, etanol, polióis (tal como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e similares), e misturas dos mesmos adequadas, óleos vegetais, tal como óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tal como oleato de etila. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula exigido no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos, tampões, tal como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos. Antioxidantes podem ser incluídos, por exemplo, (1) antioxidantes solúveis em água, tal como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfato de sódio, sulfito de sódio e similares; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tal como palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propila, alfa-tocoferol e similares; e (3) agentes quelantes metálicos, tal como ácido cítrico, ácido etilenodiamina tetra-acético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e similares; conservantes (tal como cloreto de octadecildimetilbenzil amônio; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio; fenol, álcool butílico ou benzílico; alquil parabenos tal como metil ou propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclo-hexanol; 3-pentanol; e m-cresol); peso molecular baixo (menos de 10 resíduos). Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem incluir polipeptídeos; proteínas, tal como albumina sérica, gelatina ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos, tal como polivinilpirrolidona; aminoácidos, tal como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos incluindo glicose, manose ou dextrinas; agentes quelantes, tal como EDTA; açúcares, tal como sacarose, manitol, trealose ou sorbitol; contraíons que formam sal, tal como sódio; complexos metálicos (por exemplo, complexos de proteína e Zn); e/ou tensoativos não iônicos, tal como TWEENTM, PLURONICSTM ou polietileno glicol (PEG).
[0283] Numa modalidade ilustrativa, as composições farmacêuticas podem conter opcionalmente substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis conforme exigido para se aproximar de condições fisiológicas, tal como ajuste de pH e agentes tampões e agentes de ajuste de toxicidade, por exemplo, acetato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio e lactato de sódio. Em algumas modalidades, os anticorpos de inibidor de ponto de verificação ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos da presente divulgação são formulados e podem ser liofilizados para armazenamento e reconstituídos num excipiente adequado antes do uso de acordo com as técnicas de liofilização e reconstituição conhecidas na técnica. Numa composição farmacêutica exemplificativa contendo um ou mais anticorpos de inibidor de ponto de verificação ou fragmento de ligação ao antígeno dos mesmos, a composição é formulada tal como uma solução livre de conservante e estéril de um ou mais anticorpos de inibidor de ponto de verificação ou fragmento de ligação ao antígeno dos mesmos para administração intravenosa ou subcutânea. A formulação pode ser suprida tal como uma caneta pré-preenchida de uso único, tal como um uso único, por exemplo, contendo seringa de vidro preenchida de cerca de 1 ml, ou tal como um frasco de uso institucional de uso único. De preferência, a composição farmacêutica contendo o anticorpo de inibidor de ponto de verificação ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é claro e incolor, com um pH de cerca de 6,9-5,0, de preferência, um pH de 6,5-5,0, e, ainda com mais preferência, um pH que varia de cerca de 6,0 a cerca de 5,0. Em várias modalidades, as formulações compreendendo as composições farmacêuticas podem conter cerca de 500 mg a cerca de 10 mg, ou de cerca de 400 mg a cerca de 20 mg, ou de cerca de 300 mg a cerca de 30 mg ou de cerca de a 200 mg a cerca de 50 mg do anticorpo de inibidor de ponto de verificação ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo por ml de solução quando reconstituído e administrado ao indivíduo. Excipientes de infusão ou injeção exemplificativos podem incluir manitol, ácido cítrico mono-hidratado, fosfato de sódio dibásico di-hidratado, fosfato de sódio monobásico di-hidratado, polissorbato 80, cloreto de sódio, citrato de sódio e água para administração parenteral, por exemplo, administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea.
[0284] Numa outra modalidade exemplificativa, um ou mais agentes imunoterapêuticos ou um fragmento de ligação ao antígeno dos mesmos são formulados para administração intravenosa ou subcutânea tal como uma solução estéril aquosa contendo 1-75 mg/ml, ou, com mais preferência, cerca de 5-60 mg/ml, ou, ainda com mais preferência, cerca de 10-50 mg/ml, ou, com máxima preferência, cerca de 10-40 mg/ml de anticorpo com acetato de sódio, polissorbato 80 e cloreto de sódio num pH que varia de cerca de 5 a 6. De preferência, a formulação intravenosa ou subcutânea é uma solução aquosa estéril contendo 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 ou 50 mg/ml do agente imunoterapêutico, por exemplo, um anticorpo de inibidor de ponto de verificação imune ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo com acetato de sódio a 20 mM, polissorbato 80 a 0,2 mg/ml e cloreto de sódio a 140 mM em pH 5,5. Adicionalmente, uma solução compreendendo um anticorpo de inibidor de ponto de verificação ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode compreender dentre muitos outros compostos, histidina, manitol, sacarose, trealose, glicina, poli(etileno)glicol, EDTA, metionina e qualquer combinação dos mesmos e muitos outros compostos conhecidos na técnica relevante.
[0285] Numa modalidade, uma composição farmacêutica da presente divulgação compreende os componentes a seguir: 5-500 mg de um agente imunoterapêutico ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da presente divulgação, histidina a 10 mM, sacarose a 5% e polissorbato 80 a 0,01% em pH 5,8 com ou sem um composto da fórmula I’. Esta composição pode ser fornecida tal como um pó liofilizado. Quando o pó é reconstituído até o volume completo, a composição mantém a mesma formulação. Alternativamente, o pó pode ser reconstituído até metade do volume, caso no qual a composição compreende 10- 500 mg de um agente imunoterapêutico ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da presente divulgação, histidina a 20 mM, sacarose a 10% e polissorbato 80 a 0,02% em pH 5,8.
[0286] Numa modalidade, parte da dose é administrada por um bolo intravenoso e o restante por infusão da formulação de agente imunoterapêutico. Por exemplo, de cerca de 0,001 a cerca de 200 mg/kg, por exemplo, de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, ou de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, ou de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de injeção intravenosa do agente imunoterapêutico ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode ser dada tal como um bolo, e o restante da dose de anticorpo pode ser administrada por injeção intravenosa. Uma dose de agente imunoterapêutico predeterminada ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode ser administrado, por exemplo, por um período de uma hora a duas horas a cinco horas.
[0287] Numa modalidade adicional, parte da dose é administrada por uma injeção subcutânea e/ou infusão na forma de um bolo e o restante por infusão da formulação de agente imunoterapêutico. Em algumas doses exemplificativas, a formulação de agente imunoterapêutico pode ser administrada subcutaneamente numa dose que varia de cerca de 0,001 a cerca de 200 mg/kg, por exemplo, de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, ou de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, ou de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de injeção intravenosa do agente imunoterapêutico ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Em algumas modalidades, a dose pode ser dada tal como um bolo, e o restante da dose de agente imunoterapêutico pode ser administrada por injeção subcutânea ou intravenosa. Uma dose de agente imunoterapêutico predeterminada ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode ser administrado, por exemplo, por um período de uma hora a duas horas a cinco horas.
[0288] A formulação no presente documento também pode conter mais de um composto ativo conforme necessário para a indicação particular que é tratada, de preferência aqueles com atividades complementares que não se afetem adversamente. Por exemplo, pode ser desejável fornecer um ou mais agentes imunoterapêuticos com outras especificidades. Alternativamente ou além disto, a composição pode compreender um agente anti-inflamatório, um agente quimioterapêutico, um agente citotóxico, uma citocina, um agente inibidor de crescimento e/ou um antagonista de molécula pequena. Tais moléculas estão adequadamente presentes em combinação em quantidades que são eficazes para o propósito pretendido.
[0289] As formulações a serem usadas para administração in vivo devem ser estéreis ou quase. Isto é prontamente realizado por filtração através de membranas de filtração estéreis.
[0290] Em várias modalidades, as formulações ilustrativas das composições farmacêuticas descritas no presente documento podem ser preparadas usando métodos amplamente conhecidos no campo de formulações farmacêuticas. Em geral, tais métodos preparatórios podem incluir a etapa de colocar o ingrediente ativo em associação com um carreador ou um ou mais outros ingredientes acessórios, e, então, se desejável, embalar o produto numa unidade de dose única ou múltiplas doses.
[0291] Em algumas modalidades, a composição compreendendo um composto da fórmula I’ pode ser entregue também numa vesícula, e o agente imunoterapêutico pode ser entregue na mesma formulação lipossômica, ou numa formulação separada que é compatível com a formulação lipossômica contendo o composto da fórmula I’. Em alguns exemplos ilustrativos, um lipossomo contendo uma ou mais frações de superfície lipossômica, por exemplo, polietileno glicol, anticorpos e fragmentos de anticorpo dos mesmos que alvejam um antígeno de superfície tumoral desejada, receptor, fator de crescimento, glicoproteína, glicolipídeo ou neoantígeno que são transportadas seletivamente em células específicas ou órgãos, intensificando, assim, a entrega de fármaco alvejada.
[0292] Numa outra modalidade, um composto da fórmula I’ pode ser entregue numa vesícula, em particular, um lipossomo (consulte Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et al., in LIPOSOMES IN THE THERAPY OF INFECTIOUS DISEASE e CANCER, Lopez-Berestein e Fidler (eds.), Liss, N.I., páginas 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; consulte, em geral, ibid.).
[0293] Ainda numa outra modalidade, um composto da fórmula I’ ou a composição contendo a combinação ou uma composição contendo o agente imunoterapêutico pode ser entregue num sistema de liberação controlada. Numa modalidade, uma bomba pode ser usada (consulte Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). Numa outra modalidade, liberação controlada do composto da fórmula I’ pode compreender materiais poliméricos para fornecer liberação sustentada, intermediária, pulsátil ou alternada (consulte MEDICAL APPLICATIONS OF CONTROLLED RELEASE, Langer e Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); CONTROLLED DRUG BIOAVAILABILITY, DRUG PRODUCT DESIGN e PERFORMANCE, Smolen e Ball (eds.), Wiley, Nova Iorque (1984); Ranger e Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); consulte Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351(1989); Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). Outros sistemas de liberação controlada discutidos na revisão por Langer (Science 249:1527-1533 (1990)) podem ser usados.
[0294] A concentração ideal do ingrediente (ou ingredientes) ativo no meio escolhido pode ser determinada empiricamente de acordo com os procedimentos bem conhecidos para a pessoa versada na técnica, e dependerá da formulação farmacêutica final desejada e do uso a ser empregado.
[0295] A presente divulgação fornece também uma embalagem ou kit farmacêutico compreendendo um ou mais recipientes preenchidos com um ou mais dos ingredientes das composições farmacêuticas da divulgação que, no mínimo, incluirão um composto da fórmula I’ e um ou mais anticorpos de inibidor de ponto de verificação ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo conforme descrito no presente documento. Em outras modalidades, o kit pode conter um ou mais recipientes adicionais fornecendo um excipiente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um diluente. Numa modalidade, um kit pode compreender pelo menos um recipiente, em que o recipiente pode incluir um composto da fórmula I’, um anticorpo de inibidor de ponto de verificação ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da presente divulgação. O kit pode incluir um conjunto de instruções para preparar e administrar a composição farmacêutica final ao indivíduo em necessidade do mesmo, para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por molécula de ponto de verificação.
[0296] Algumas modalidades da presente divulgação, o agente imunoterapêutico é uma população de células imunes que pode ser administrada em combinação com um composto da fórmula I’ para tratar um indivíduo com câncer. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é uma população de células imunes, tal como leucócitos (glóbulos brancos nucleados) compreendendo (por exemplo, expressando) um receptor que se liga a um antígeno de interesse. Um leucócito da presente divulgação pode ser, por exemplo, um neutrófilo, um eosinófilo, um basófilo, um linfócito ou um monócito. Em algumas modalidades, um leucócito é um linfócito. Exemplos de linfócitos incluem células T, células B, células Exterminadoras Naturais (NK) ou células T NK. Em algumas modalidades, uma célula T é uma célula CD4+ Th (T auxiliar), uma célula T citotóxica CD8+, uma célula γδT ou uma célula T regulatória (supressora). Em algumas modalidades, uma célula imune é uma célula dendrítica.
[0297] Em algumas modalidades, as células imunes da presente divulgação são manipuladas geneticamente para expressar um receptor de ligação ao antígeno. Uma célula é considerada “manipulado” se contiver um ácido nucleico manipulado (exógeno). Os ácidos nucleicos manipulados da presente divulgação podem ser introduzidos numa célula por qualquer método conhecido (por exemplo, convencional). Por exemplo, um ácido nucleico manipulado pode ser introduzido numa célula por eletroporação (consulte, por exemplo, Heiser W. C. Transcription Factor Protocols: Methods in Molecular Biology.TM. 2000; 130: 117-134), por substância química (por exemplo, fosfato de cálcio ou lipídeo), por transfecção (consulte, por exemplo, Lewis W. H., et al., Somatic Cell Genet. maio de 1980; 6(3): 333-47; Chen C., et al., Mol Cell Biol. agosto de 1987; 7(8): 2745-2752), por fusionamento com protoplastos bacterianos contendo plasmídeos recombinantes (consulte, por exemplo, Schaffner W. Proc Natl Acad Sci EUA. abril de 1980; 77(4): 2163-7), por microinjeção direta de DNA purificado no núcleo celular (consulte, por exemplo, Capecchi M. R. Cell. novembro de 1980; 22(2 Pt 2): 479-88) ou por transdução de retrovírus.
[0298] Alguns aspectos da presente divulgação fornecem uma abordagem de “célula adotiva” que envolve isolar células imunes (por exemplo, células T) de um indivíduo com câncer, manipulando geneticamente as células imunes (por exemplo, para expressar um receptor de ligação ao antígeno, tal como um receptor de antígeno quimérico), expandindo as células ex vivo, e, então, reintroduzindo as células imunes no indivíduo. Este método resulta num número maior de células imunes manipuladas no indivíduo em relação ao que poderia ser alcançado pelos métodos de entrega convencional e de vacinação. Em algumas modalidades, as células imunes são isoladas de um indivíduo, expandidas ex vivo sem modificação genética, e, então, reintroduzidas no indivíduo.
[0299] As células imunes da presente divulgação compreendem receptores que se ligam a antígenos, tal como um antígeno codificado por um ácido nucleico exogenamente entregue conforme fornecido no presente documento. Em algumas modalidades, um leucócito é modificado (por exemplo, geneticamente modificado) para expressar um receptor que se liga a um antígeno. Em algumas modalidades, o receptor pode ser um receptor de antígeno de ocorrência natural (normalmente expressado na célula imune), receptor de antígeno recombinante (normalmente não expressado na célula imune) ou um receptor de antígeno quimérico (CAR). Os receptores de antígeno de ocorrência natural e recombinantes abrangidos pela presente divulgação incluem receptores de células T, receptores de células B, receptores de células NK, receptores de células NKT e receptores de células dendríticas. Um “receptor de antígeno quimérico” se refere a um receptor de células imunes artificial que é manipulado para reconhecer e se liga a um antígeno expressado pelas células tumorais. Em geral, um CAR é projetado para uma célula T e é uma quimera de um domínio de sinalização do complexo de receptor de células T (TcR) e um domínio de reconhecimento de antígeno (por exemplo, um fragmento de cadeia única (scFv) de um anticorpo) (Enblad et al., Human Gene
Therapy. 2015; 26(8):498-505), cuja divulgação é incorporada em sua totalidade a título de referência no presente documento.
[0300] Em algumas modalidades, um receptor de ligação ao antígeno é um receptor de antígeno quimérico (CAR). Uma célula T que expressou um CAR é denominada de uma “célula T de CAR”. Em algumas modalidades, um receptor de células T de CAR compreende um domínio de sinalização do complexo de receptor de células T (TcR) e um domínio de reconhecimento de antígeno (por exemplo, um fragmento de cadeia única (scFv) de um anticorpo) (Enblad et al., Human Gene Therapy. 2015; 26(8):498-505) cuja divulgação é incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0301] Há quatro gerações de CARs, cada uma das quais contém diferentes componentes. CARs de primeira geração unem um scFv derivado de anticorpo ao domínio de sinalização intracelular de CD3zeta (zeta. ou z) do receptor de células T através de dobradiça e domínios de transmembrana. CARs de segunda geração incorporam um domínio adicional, por exemplo, CD28, 4-1BB (41BB) ou ICOS, para suprir um sinal coestimulatório. CARs de terceira geração contêm dois domínios coestimulatórios fusionados com a cadeia de CD3-zeta de TcR. Domínios coestimulatórios de terceira geração podem incluir, por exemplo, uma combinação de CD3z, CD27, CD28, 4-1BB, ICOS ou OX40. Em algumas modalidades, os CARs contêm um ectodomínio (por exemplo, CD3), derivado comumente de um fragmento variável de cadeia única (scFv), uma dobradiça, um domínio de transmembrana e um ectodomínio com um domínio de sinalização (primeira geração), dois domínios de sinalização (segunda geração) ou três domínios de sinalização (terceira geração) derivados de CD3Z e/ou moléculas coestimulatórias (Maude et al., Blood. 2015; 125(26):4017-4023; Kakarla e Gottschalk, Cancer J. 2014; 20(2):151-155), cuja divulgação é incorporada em sua totalidade a título de referência pelo presente documento.
[0302] Em algumas modalidades, o receptor de antígeno quimérico (CAR) é uma célula T redirecionada ao extermínio de citocina universal (TRUCK) conhecido também tal como um CAR de quarta geração. Os TRUCKs são células T dirigidas ao CAR usadas tal como veículos para produzir e liberar uma citocina transgênica que se acumula no tecido alvejado, por exemplo, um tecido tumoral alvejado. A citocina transgênica é liberada após o envolvimento de CAR do alvo. As células de TRUCK podem depositar uma variedade de citocinas terapêuticas no alvo. Isto pode resultar em concentrações terapêuticas no sítio alvejado e evita toxicidade sistêmica.
[0303] CARs diferem tipicamente em suas propriedades funcionais. O domínio de sinalização de CD3zeta do receptor de células T quando envolvido se ativará e induzirá proliferação de células T, mas poderá levar à anergia (uma falta de reação pelos mecanismos de defesa corporal, resultando na indução direta de tolerância de linfócito periférico). Linfócitos são considerados anérgicos quando os mesmos não respondem a um antígeno específico. A adição de um domínio coestimulatório em CARs de segunda geração aprimorou a capacidade replicativa e persistência de células T modificadas. Efeitos antitumorais similares são observados in vitro com CARs de CD28 ou 4-1BB, mas estudos in vivo pré-clínicos sugerem que CARs de 4-1BB podem produzir proliferação e/ou persistência superior. Testes clínicos sugerem que ambos estes CARs de segunda geração são capazes de induzir proliferação substancial de células T in vivo, mas CARs contendo o domínio coestimulatório de 4-1BB parece persistir mais tempo. CARs de terceira geração combinam múltiplos domínios de sinalização (coestimulatórios) para aumentar a potência. CARs de quarta geração são modificados adicionalmente com um cassete de expressão constitutivo ou induzível para uma citocina transgênica que é liberada pelas células T de CAR para modular a resposta de células T. Consulte, por exemplo, Enblad et al., Human Gene Therapy. 2015; 26(8):498-505; Chmielewski e Hinrich, Expert Opinion on Biological Therapy. 2015; 15(8): 1145-1154, cujas divulgações são incorporadas em suas totalidades a título de referência no presente documento.
[0304] Em algumas modalidades, um agente imunoterapêutico ilustrativo é um receptor de antígeno quimérico de primeira geração CAR. Em algumas modalidades, um receptor de antígeno quimérico é um CAR de terceira geração. Em algumas modalidades, um receptor de antígeno quimérico é um CAR de segunda geração. Em algumas modalidades, um receptor de antígeno quimérico é um CAR de terceira geração. Em algumas modalidades, o receptor de antígeno quimérico é um CAR de quarta geração ou uma célula T redirecionada ao extermínio de citocina universal (TRUCK).
[0305] Em algumas modalidades, um receptor de antígeno quimérico (CAR) compreende um domínio extracelular compreendendo um domínio de ligação ao antígeno, um domínio de transmembrana e um domínio citoplasmático. Em algumas modalidades, um CAR é completamente humano. Em algumas modalidades, o domínio de ligação ao antígeno de um CAR é específico para um ou mais antígenos. Em algumas modalidades, um domínio de “espaçador” ou domínio de “dobradiça” está localizado entre um domínio extracelular (compreendendo o domínio de ligação ao antígeno) e um domínio de transmembrana de um CAR, ou entre um domínio citoplasmático e um domínio de transmembrana do CAR. Um “domínio de espaçador” se refere a qualquer glicopeptídeo ou polipeptídeo que funciona para ligar o domínio de transmembrana ao domínio extracelular e/ou ao domínio citoplasmático na cadeia de polipeptídeo. Um “domínio de dobradiça” se refere a qualquer glicopeptídeo ou polipeptídeo que funciona para fornecer flexibilidade ao CAR ou domínios do mesmo, ou para impedir impedimento histérico do CAR ou domínios do mesmo. Em algumas modalidades, um domínio de espaçador ou domínio de dobradiça pode compreender até 300 aminoácidos (por exemplo, 10 a 100 aminoácidos ou 5 a 20 aminoácidos). Em algumas modalidades, um ou mais domínios de espaçador podem ser incluídos em outras regiões de um CAR.
[0306] Em algumas modalidades, um CAR da divulgação compreende um domínio de ligação ao antígeno, tal como um Fv de cadeia única (scFv) específico para um antígeno tumoral. A escolha de domínio de ligação depende do tipo e número de ligantes que definem a superfície de uma célula-alvo. Por exemplo, o domínio de ligação ao antígeno pode ser escolhido para reconhecer um ligante que age tal como um marcador de superfície celular em células-alvo associadas a um estado de doença particular, tal como câncer ou uma doença autoimune. Assim, exemplos de marcadores de superfície celular que podem agir tal como ligantes para o domínio de ligação ao antígeno no CAR da presente divulgação incluem marcadores associados às células cancerosas e/ou a outras formas de células com doença. Em algumas modalidades, um CAR é manipulado para alvejar um antígeno tumoral de interesse por meio de manipulação de um domínio de ligação ao antígeno desejado que se liga especificamente a um antígeno numa célula tumoral codificada por um ácido nucleico manipulado conforme fornecido no presente documento.
[0307] Um domínio de ligação ao antígeno (por exemplo, um scFv) que “se liga especificamente” a um alvo ou a um epítopo é um termo entendido na técnica, e métodos para determinar tal ligação específica são conhecidos também na técnica. Diz-se que uma molécula exibe “ligação específica” se reagir ou se associar mais frequente, mais rapidamente com maior duração e/ou com maior afinidade a um antígeno-alvo particular que com alvos alternativos. Um domínio de ligação ao antígeno (por exemplo, um scFv) que se liga especificamente a um primeiro antígeno-alvo pode se ligar especificamente ou não a um segundo antígeno-alvo. Como tal, “ligação específica” não exige necessariamente (embora possa incluir) ligação exclusiva.
[0308] Em algumas modalidades, as células imunes que expressam um CAR são modificadas geneticamente para reconhecer múltiplos alvos ou antígenos, o que permite o reconhecimento de padrões de expressão de alvo ou antígeno exclusivos em células tumorais. Exemplos de CARs que podem se ligar a múltiplos alvos incluem: “CARs de sinal dividido” que limita a ativação de células imunes completa a tumores que expressam múltiplos antígenos; “CARs em tandem” (TanCARs) que contêm ectodomínios que têm dois scFvs; e “CARs de ectodomínio universal” que incorpora avidina ou um scFv específico de isotiocianato de fluoresceína (FITC) para reconhecer células tumorais que foram incubadas com anticorpos monoclonais identificados (Mabs).
[0309] Um CAR é considerado “biespecífico” se reconhecer dois antígenos distintos (têm dois domínios de reconhecimento de antígeno distintos). Em algumas modalidades, um CAR biespecífico é compreendido de dois domínios de reconhecimento de antígeno distintos presentes em tandem num único receptor transgênico (denominada de TanCAR; consulte, por exemplo, Grada Z et al. Molecular Therapy Nucleic Acids 2013; 2:e105, incorporado em sua totalidade a título de referência no presente documento). Assim, em algumas modalidades, os métodos compreendem entregar a um tumor uma combinação compreendendo um composto da fórmula I’ e um agente imunoterapêutico, em que o agente imunoterapêutico é um ácido nucleico manipulado que codifica um antígeno, ou entregar a um tumor um ácido nucleico manipulado que induz expressão de um antígeno auto, e entregar ao tumor uma célula imune que expressa um CAR biespecífico que se liga a dois antígenos, um dos quais é codificado pelo ácido nucleico manipulado.
[0310] Em algumas modalidades, um CAR é um CAR inibitório específico de antígeno (iCAR) que pode ser usado, por exemplo, para evitar toxicidade fora do tumor (Fedorov, V D et al. Sci. Transl. Med. Publicado online em 11 de dezembro de 2013, incorporado em sua totalidade a título de referência no presente documento). iCARs contêm um receptor inibitório específico de antígeno, por exemplo, para bloquear imunossupressão não específica, o que pode resultar da expressão de alvo de tumor extra. iCARs podem ser com base, por exemplo, nas moléculas inibitórias CTLA-4 ou PD-1. Em algumas modalidades, estes iCARs bloqueiam respostas de células T de células T ativadas por seu receptor de células T endógenas ou por um CAR de ativação. Em algumas modalidades, este efeito inibitório é temporário.
[0311] Em algumas modalidades, CARs podem ser usados em transferência celular adotiva, em que as células imunes são removidas de indivíduo e modificadas de modo que as mesmas expressem receptores específicos para um antígeno, por exemplo, um antígeno específico de tumor. As células imunes modificadas que podem, então, reconhecer e exterminar as células cancerosas são reintroduzidas no indivíduo (Pule, et al., Cytotherapy. 2003; 5(3): 211-226; Maude et al., Blood. 2015; 125(26): 4017-4023, cada um dos quais é incorporado em sua totalidade a título de referência no presente documento).
[0312] De acordo com outros aspectos da divulgação, o componente antigênico tumoral na vacina da invenção é qualquer proteína ou peptídeo associado ao tumor natural ou sintético ou combinação de proteínas e/ou peptídeos associados ao tumor ou glicoproteínas ou glicopeptídeos. Ainda em outros aspectos, o componente antigênico pode ser específico de paciente ou comum a muitos ou a maioria dos pacientes com um tipo particular de câncer. De acordo com um aspecto, o componente antigênico consiste num lisato celular derivado de tecido tumoral removido do paciente que é tratado. Num outro aspecto, o lisato pode ser manipulado ou sintetizado a partir de exossomos derivados a partir de tecido tumoral. Ainda num outro aspecto, o componente antigênico consiste num lisato celular derivado a partir de tecido tumoral extraído de um ou mais indivíduos não relacionados ou de linhagens celulares tumorais.
[0313] Em várias modalidades, um agente imunoterapêutico ilustrativo compreende uma ou mais vacinas contra câncer para uso em combinação com um composto da fórmula I’. O componente de antígeno associado ao tumor da vacina pode ser fabricado por qualquer uma de uma variedade de técnicas bem conhecidas. Para componentes de proteína individuais, a proteína antigênica é isolada a partir de tecido tumoral ou de uma linhagem celular tumoral por meio de cromatografia padrão, tal como cromatografia líquida de alta pressão ou cromatografia por afinidade ou, alternativamente, é sintetizada por tecnologia de DNA recombinante padrão num sistema de expressão adequado, tal como E. coli, levedura ou plantas. Então, a proteína antigênica associada ao tumor é purificada a partir do sistema de expressão por meio de cromatografia padrão. No caso de componentes antigênicos de peptídeo, estes são, em geral, preparados por síntese automatizada padrão. Proteínas e peptídeos podem ser modificados por adição de aminoácidos, lipídeos e outros agentes para aprimorar sua incorporação no sistema de entrega da vacina (tal como um lipossomo multilamelar). Para um componente antigênico associado ao tumor derivado do próprio tumor do paciente, ou a tumores de outros indivíduos ou a linhagens celulares, o tecido tumoral ou uma suspensão de célula única derivada do tecido tumoral é homogeneizada tipicamente num tampão adequado. O homogenato pode ser fracionado também, tal como por centrifugação, para isolar componentes celulares particulares, tal como membranas celulares ou material solúvel. O material tumoral pode ser usado diretamente ou antígenos associados ao tumor podem ser extraídos para incorporação na vacina usando um tampão contendo uma concentração baixa de um agente adequado, tal como um detergente. Um exemplo de um detergente adequado para extrair proteínas antigênicas de tecido tumoral, células tumorais e membranas celulares tumorais é di-heptanoil fosfastidilcolina. Exossomos derivados de tecido tumoral ou células tumorais, sejam autólogos ou heterólogos para o paciente, podem ser usados para o componente antigênico para incorporação na vacina ou tal como um material inicial para extração de antígenos associados ao tumor.
[0314] Em algumas modalidades da presente divulgação, uma vacina contra câncer, em que a vacina contra câncer inclui pelo menos um antígeno associado ao tumor, pelo menos um imunoestimulante e, opcionalmente, pelo menos um agente imunoterapêutico com base na célula. Em algumas modalidades, o componente imunoestimulante na vacina contra câncer da divulgação é qualquer Modificador de Resposta Biológica (BRM) com a capacidade de intensificar a eficácia da vacina contra câncer terapêutica para induzir respostas imunes humorais e celulares contra células cancerosas num paciente. De acordo com um aspecto, o imunoestimulante é uma citocina ou combinação de citocinas. Exemplo de tais citocinas incluem os interferons, tal como IFN-gama, as interleucinas, tal como IL-2, IL-15 e IL-23, os fatores estimulantes de colônia, tal como M-CSF e GM- CSF e fator de necrose tumoral. De acordo com um outro aspecto, o componente imunoestimulante da vacina contra câncer divulgada inclui um ou mais agentes imunoestimulatórios do tipo adjuvante, tal como agonistas de Receptor do tipo APC Toll ou proteínas de membrana de adesão coestimulatórias/celulares com ou sem citocinas imunoestimulatórias. Exemplos de agonistas de Receptor do tipo Toll incluem lipídeo A e CpG e proteínas coestimulatórias/de adesão, tal como CD80, CD86 e ICAM-1.
[0315] Em algumas modalidades, o imunoestimulante é selecionado do grupo que consiste em IFN gama (IFN-γ), IL-2, IL-15, IL-23, M-CSF, GM-CSF, fator de necrose tumoral, lipídeo A, CpG, CD80, CD86 e ICAM-1 ou combinações dos mesmos. De acordo com outros aspectos, o agente imunoterapêutico com base na célula é selecionado do grupo que consiste em células dendríticas, linfócitos T de infiltração de tumor, células efetoras T modificados por receptor de antígeno quimérico dirigidas ao tumor tipo B do paciente, linfócitos B, células exterminadoras naturais, células de medula óssea e qualquer outra célula do sistema imunológico de um paciente ou combinações das mesmas. Num aspecto, o imunoestimulante de vacina contra câncer inclui uma ou mais citocinas, tal como interleucina 2 (IL-2), GM-CSF, M-CSF e interferon gama (IFN-γ), um ou mais agonistas de Receptor do tipo Toll e/ou adjuvantes, tal como monofosforil lipídico A, lipídeo A, conjugado lipídico de muramil dipeptídeo (MDP) e RNA de fita dupla, ou uma ou proteínas de membrana coestimulatórias e/ou proteínas de adesão celular, tal como CD80, CD86 e ICAM-1 ou qualquer combinação do supracitado. Num aspecto, a vacina contra câncer inclui um imunoestimulante que é uma citocina selecionada do grupo que consiste em interleucina 2 (IL-2), GM-CSF, M-CSF e interferon gama (IFN-γ). Num outro aspecto, a vacina contra câncer inclui um imunoestimulante que é um agonista de Receptor do tipo Toll e/ou adjuvante selecionado do grupo que consiste em monofosforil lipídico A, lipídeo A e conjugado lipídico de muramil dipeptídeo (MDP) e RNA de fita dupla. Ainda num outro aspecto, a vacina contra câncer inclui um imunoestimulante que é uma proteína de membrana coestimulatória e/ou proteína de adesão celular selecionada do grupo que consiste em CD80, CD86 e ICAM-1.
[0316] Em várias modalidades, um agente imunoterapêutico pode incluir uma vacina contra câncer, em que a vacina contra câncer incorpora que pode ser usada potencialmente para construir uma proteína de fusionamento de acordo com a invenção e, particularmente, com o seguinte:
[0317] (a) antígenos câncer/testículos incluindo NY-ESO-1, SSX2, SCP1 assim tal como polipeptídeos de família de RAGE, BAGE, GAGE e MAGE, por exemplo, GAGE-1, GAGE-2, MAGE-1 MAGE-2, MAGE-3, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6 e MAGE-12 que podem ser usadas, por exemplo, para abranger tumores melanoma, pulmonares, de cabeça e pescoço, NSCLC, de mama, gastrointestinais e de bexiga; (b) antígenos mutados incluindo p53 associado a vários tumores sólidos, por exemplo, câncer colorretal, pulmonar, de cabeça e pescoço; p21/Ras associado ao, por exemplo, melanoma, câncer pancreático e câncer colorretal; CDK4 associado ao, por exemplo, melanoma; MUM1 associado ao, por exemplo, melanoma; caspase-8 associado ao, por exemplo, câncer de cabeça e pescoço; CIA 0205 associado ao, por exemplo, câncer de bexiga; HLA-A2-R1701, beta catenina associada ao, por exemplo, melanoma; TCR associado ao, por exemplo, linfoma não Hodgkin de células T; BCR-abl associado à, por exemplo, leucemia mielógena crônica; triosefosfato isomerase; KIA 0205; CDC-27 e LDLR-FUT; (c) antígenos superexpressos incluindo Galectina 4 associada ao, por exemplo, câncer colorretal; Galectin 9 associada à, por exemplo, doença de Hodgkin; proteinase 3 associada à, por exemplo, leucemia mielógena crônica; WT 1 associado a, por exemplo, várias leucemias; anidrase carbônica associada ao, por exemplo, câncer renal; aldolase A associada ao, por exemplo, câncer pulmonar; PRAME associado ao, por exemplo, melanoma; HER-2/neu associado ao, por exemplo, câncer de mama, de cólon, pulmonar e ovariano; mamaglobina, alfa-fetoproteína associados ao, por exemplo, hepatoma; KSA associado ao, por exemplo, câncer colorretal; gastrina associada ao, por exemplo, câncer pancreático e gástrico; proteína catalítica da telomerase, MUC-1 associada ao, por exemplo, câncer de mama e ovariano; G-250 associado ao, por exemplo. carcinoma de células renais; p53 associado ao, por exemplo, câncer de mama, cólon; e antígeno carcinoembriônico associado ao, por exemplo, câncer de mama, câncer pulmonar e cânceres do trato gastrointestinal, tal como câncer colorretal; (d) antígenos compartilhados incluindo antígenos de diferenciação de melanoma e melanócito, tal como MART-1/Melan A; gpl00; MC1R; receptor de hormônio de estimulação de melanócito; tirosinase; proteína 1 relacionada à tirosinase/TRP1 e proteína 2 relacionada à tirosinase/TRP2 associadas ao, por exemplo, melanoma; (e) antígenos associados à próstata incluindo PAP, PSA, PSMA, PSH-P1, PSM-P1, PSM-P2 associados ao, por exemplo, câncer de próstata; (f) idiótipos de imunoglobulina associados ao mieloma e linfomas de células B. Em certas modalidades, os um ou mais TAA podem ser selecionados a partir de pi 5, Hom/Mel-40, H-Ras, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, antígenos de vírus Epstein Bar, EBNA, antígenos de papilomavírus humano (HPV) incluindo E6 e E7, antígenos de vírus de hepatite B e C, antígenos de vírus linfotrópico de células T humano, TSP-180, pl85erbB2, pl 80erbB-3, c-met, mn-23H1, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, pi 6, TAGE, PSCA, CT7, 43-9F, 5T4, 791 Tgp72, beta-HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3 (CA 27.29\BCAA), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, CD68\KP1, CO- 029, FGF-5, Ga733 (EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB/70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90 (proteína de ligação a Mac-2 /proteína associada a ciclofilina C), TAAL6, TAG72, TLP, TPS ou qualquer combinação dos mesmos.
[0318] Em algumas modalidades, as vacinas contra câncer da presente divulgação para uso em combinação com um composto da fórmula I’ podem incluir um antígeno tumoral compreendendo toda a sequência de aminoácido, uma porção da mesma ou epítopos imunogênicos específicos de uma das proteínas humanas a seguir: TCTN1 (SEQ ID NO: 1; ID de Gene: ENSG00000204852), TCTN2 (SEQ ID NO: 2; ID de Gene: ENSG00000168778), TCTN3 (SEQ ID NO: 3; ID de Gene: ENSG00000119977), HIGD2A (SEQ ID NO: 4; ID de Gene: ENSG00000146066), HIGD2B (SEQ ID NO: 5; ID de Gene: ENSG00000175202), C4ORF32 (SEQ ID NO: 6; ID de Gene: ENSG00000174749), FAM62A (E-SYT1, SEQ ID NO: 7; ID de Gene: ENSG00000139641), COLEC11 (SEQ ID NO: 8; ID de Gene: ENSG00000118004), FSTL5 (SEQ ID NO: 9; ID de Gene: ENSG00000168843), FAM82A2 (SEQ ID NO: 10; ID de Gene: ENSG00000137824), SCARA5 (SEQ ID NO: 11; ID de Gene: ENSG00000168079), VSTM1 (SEQ ID NO: 12; ID de Gene: ENSG00000189068), RNF5 (SEQ ID NO: 13; ID de Gene: ENSG00000183574), UNQ6126 (SEQ ID NO: 14; ID de Gene: gi|169216088), DPY19L3 (SEQ ID NO: 15; ID de Gene: ENSG00000178904), SLC39A10 (SEQ ID NO: 16; ID de gene: ENSG00000196950), GPR107 (SEQ ID NO: 17; ID de Gene: ENSG00000148358), COL20A1 (SEQ ID NO: 18; ID de Gene: ENSG00000101203), GLT25D2 (SEQ ID NO: 19; ID de Gene: ENSG00000198756), SYTL3 (SEQ ID NO: 20; ID de Gene: ENSG00000164674), DENND1B (SEQ ID NO: 21; ID de Gene: ENSG00000162701), C6orf98 (SEQ ID NO: 22; ID de Gene: EG: 387079), FAM69B (SEQ ID NO: 23; ID de Gene: ENSG00000165716), EMID1 (SEQ ID NO: 24; ID de Gene: OTTHUMG00000030824), KLRG2 (SEQ ID NO: 25; ID de Gene: ENSG00000188883), ERMP1 (SEQ ID NO: 26; ID de Gene: ENSG00000099219), VMO1 (SEQ ID NO: 27; ID de Gene: ENSG00000182853), C9orf46 (SEQ ID NO: 28; ID de Gene: ENSG00000107020), F1137107 (SEQ ID NO: 29; ID de Gene: ENSG00000177990), YIPF2 (SEQ ID NO: 30; ID de Gene: ENSG00000130733), TRYX3 (SEQ ID NO: 31; PRSS58, ENSG00000258223,2), C14orf135 (SEQ ID NO: 32; ID de Gene: ENSG00000126773), ANGPTL7 (SEQ ID NO: 33; ID de Gene: ENSG00000171819), TPCN2 (SEQ ID NO: 34; ID de Gene: ENSG00000162341), C18orf19 (SEQ ID NO: 35; ID de Gene: ENSG00000177150), OLFML1 (SEQ ID NO: 36; ID de Gene: ENSG00000183801), LYPD4 (SEQ ID NO: 37; ID de Gene: ENSG00000101203), MEGF8 (SEQ ID NO: 38; ID de Gene: ENSG00000105429), F1142986 (SEQ ID NO: 39; ID de Gene: ENSG00000196460), SLC46A1 (SEQ ID NO: 40; ID de Gene: ENSG00000076351), FAM180A (SEQ ID NO: 41; ID de Gene:
ENSG00000189320), CRISP-3 (SEQ ID NO: 42; ID de Gene: ENSG00000096006) ou combinações dos mesmos. Estes antígenos tumorais são divulgados nos documentos WO2010/086162, WO2010/086163, WO2011/051278, WO2011/051276, WO2011/051277, WO2011/051280, WO2011/051271, WO2011/135068, WO2014/198919, cujos conteúdos são incorporados em suas totalidades a título de referência no presente documento.
[0319] Em várias modalidades, um agente imunoterapêutico ilustrativo pode incluir mRNA operável para codificar quaisquer um ou mais dos antígenos cancerígenos supracitados úteis para sintetizar uma vacina contra câncer. Em algumas modalidades ilustrativas, a vacina contra câncer à base de mRNA pode ter uma ou mais das seguintes propriedades: a) o mRNA que codifica cada antígeno cancerígeno é intercalado por sítios sensíveis à clivagem; b) o mRNA que codifica cada antígeno cancerígeno está diretamente ligado um ao outro sem um ligante; c) o mRNA que codifica cada antígeno cancerígeno está ligado um ao outro com um único ligante de nucleotídeo; d) cada antígeno de câncer compreende 20-40 aminoácidos e inclui uma mutação SNP localizada no centro; e) pelo menos 40% dos antígenos de câncer tem uma afinidade mais alta pelas moléculas de MHC de classe I do indivíduo; f) pelo menos 40% dos antígenos de câncer tem uma afinidade mais alta para moléculas de MHC de classe II do indivíduo; g) pelo menos 40% dos antígenos do câncer tem uma afinidade de ligação prevista de IC> 500 nM para HLA-A, HLA-B e / ou DRB1; h) o mRNA codifica 1 a 15 antígenos de câncer; i) 10-60% dos antígenos do câncer tem uma afinidade de ligação ao MHC classe I e 10-60% dos antígenos do câncer tem uma afinidade de ligação ao MHC classe II; e / ou j) o mRNA que codifica os antígenos do câncer é organizado de modo que os antígenos do câncer sejam ordenados para minimizar os pseudoepítopos.
[0320] Em várias modalidades, a combinação compreendendo um composto da fórmula I’ e um agente imunoterapêutico de vacina contra câncer conforme divulgado no presente documento pode ser usada para elicitar uma resposta imune num indivíduo contra um antígeno cancerígeno. O método envolve administrar ao indivíduo um vacina de RNA compreendendo pelo menos um polinucleotídeo de RNA que tem um quadro de leitura aberta que codifica pelo menos um polipeptídeo antigênico ou um fragmento imunogênico do mesmo, induzindo, deste modo, no indivíduo uma resposta imune específica ao polipeptídeo antigênico ou a um fragmento imunogênico do mesmo em combinação com a administração de um composto da fórmula I’ na mesma composição ou numa composição separada administrada ao mesmo tempo ou sequencialmente dosada, em que o titulador de anticorpo de polipeptídeo anti-antigênico é aumentado após a vacinação em relação ao titulador de anticorpo de polipeptídeo anti-antigênico num indivíduo vacinado com uma dose profilaticamente eficaz de uma vacina tradicional contra o câncer. Um “anticorpo de polipeptídeo anti-antigênico” é um anticorpo sérico que se liga especificamente ao polipeptídeo antigênico.
[0321] Uma dose profilaticamente eficaz é uma dose terapeuticamente eficaz que impede o avanço de câncer num nível clinicamente aceitável. Em algumas modalidades, a dose terapeuticamente eficaz é uma dose listada num folheto informativo da vacina. Uma vacina tradicional conforme usada no presente documento, se refere a uma vacina diferente das vacinas de mRNA da invenção. Por exemplo, uma vacina tradicional inclui, porém sem limitação, vacinas de micro- organismos vivos, vacinas de micro-organismos exterminados, vacinas de subunidade, vacinas de antígeno proteico, vacinas de DNA e similares. Em modalidades exemplificativas, uma vacina tradicional é uma vacina que obteve aprovação regulatória e/ou é registrada por órgão regulador nacional de fármacos, por exemplo, a Food e Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos ou a Agência Europeia de Medicamentos (EMA.)
[0322] Em algumas modalidades, o titulador de anticorpo de polipeptídeo anti-antigênico no indivíduo é aumentado em 1 log a 10 log após a vacinação em relação ao titulador de anticorpo de polipeptídeo anti-antigênico num indivíduo vacinado com uma dose profilaticamente eficaz de uma vacina tradicional contra o câncer. Em algumas modalidades, o titulador de anticorpo de polipeptídeo anti- antigênico no indivíduo é aumentado em 1 log após a vacinação em relação ao titulador de anticorpo de polipeptídeo anti-antigênico num indivíduo vacinado com uma dose profilaticamente eficaz de uma vacina tradicional contra o câncer. Em algumas modalidades, o titulador de anticorpo de polipeptídeo anti-antigênico no indivíduo é aumentado em 2 log após a vacinação em relação ao titulador de anticorpo de polipeptídeo anti-antigênico num indivíduo vacinado com uma dose profilaticamente eficaz de uma vacina tradicional contra o câncer.
[0323] Aspectos da invenção fornecem vacinas de ácido nucleico compreendendo um ou mais polinucleotídeos de RNA que têm um quadro de leitura que codifica um primeiro polipeptídeo antigênico, em que o polinucleotídeo de RNA está presente na formulação para administração in vivo a um hospedeiro que confere um titulador de anticorpo superior ao critério para seroproteção para o primeiro antígeno para uma porcentagem aceitável de indivíduos humanos. Em algumas modalidades, o titulador de anticorpo produzido pelas vacinas de mRNA da invenção é um titulador de anticorpo de neutralização. Em algumas modalidades, o titulador de anticorpo de neutralização é maior que uma vacina de proteína. Em outras modalidades, o titulador de anticorpo de neutralização produzido por vacinas de mRNA da invenção é maior que uma vacina proteica com adjuvante. Ainda em outras modalidades, o titulador de anticorpo de neutralização produzido pelas vacinas de mRNA da invenção é 1.000-10.000, 1.200-10.000,
1.400-10.000, 1.500-10.000, 1.000-5.000, 1.000-4.000, 1.800-10.000, 2.000-
10.000, 2.000-5.000, 2.000-3.000, 2.000-4.000, 3.000-5.000, 3.000-4.000 ou 2.000-
2.500. Um titulador de neutralização é expressado tipicamente tal como a diluição sérica mais alta exigida para alcançar uma redução de 50% no número de placas.
[0324] Em aspectos preferenciais, agentes imunoterapêuticos de vacina de RNA da presente divulgação (por exemplo, vacinas de mRNA) produzem níveis, concentrações e/ou tituladores profiláticos e/ou terapeuticamente eficazes de anticorpos específicos de antígeno no sangue ou soro de um indivíduo vacinado. Conforme definido no presente documento, o termo titulador de anticorpo se refere à quantidade de anticorpo específico de antígeno produzido num indivíduo, por exemplo, indivíduo humano. Em modalidades exemplificativas, o titulador de anticorpo é expresso tal como o inverso da maior diluição (numa série de diluições) que gera ainda um resultado positivo. Em modalidades exemplificativas, o titulador de anticorpo é determinado ou medido por ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA). Em modalidades exemplificativas, o titulador de anticorpo é determinado ou medido por ensaio de neutralização, por exemplo, por ensaio de microneutralização. Em certos aspectos, a medição de titulador de anticorpo é expressada tal como uma razão, tal como 1:40, 1:100 e similares.
[0325] Em modalidades exemplificativas da invenção, uma vacina eficaz produz um titulador de anticorpo maior que 1:40, maior que 1:100, maior que 1:400, maior que 1:1000, maior que 1:2000, maior que 1:3000, maior que 1:4000, maior que 1:500, maior que 1:6000, maior que 1:7500, maior que 1:10000. Em modalidades exemplificativas, o titulador de anticorpo é produzido ou atingido em 10 dias após a vacinação, em 20 dias após a vacinação, em 30 dias após a vacinação, em 40 dias após a vacinação ou em 50 ou mais dias após a vacinação. Em modalidades exemplificativas, o titulador é produzido ou atingido após uma única dose de vacina ser administrada ao indivíduo. Em outras modalidades, o titulador é produzido ou atingido após múltiplas doses, por exemplo, após uma primeira e uma segunda doses (por exemplo, uma dose de reforço). Em aspectos exemplificativos da invenção, os anticorpos específicos de antígeno são medidos em unidades de g/ml ou são medidos em unidades de IU/L (Unidades Internacionais por litro) ou mIU/ml (miliunidades internacionais por ml). Em modalidades exemplificativas da invenção, uma vacina eficaz produz >0,5 µg/ml, >0,1 µg/ml, >0,2 µg/ml, >0,35 µg/ml, >0,5 µg/ml, >1 µg/ml, >2 µg/ml, >5 µg/ml ou >10 µg/ml. Em modalidades exemplificativas da invenção, uma vacina eficaz produz >10 mIU/ ml, >20 mIU/ ml, >50 mIU/ ml, >100 mIU/ ml, >200 mIU/ ml, >500 mIU/ml ou >1000 mIU/ml. Em modalidades exemplificativas, o nível ou concentração de anticorpo é produzido ou atingido em 10 dias após a vacinação, em 20 dias após a vacinação, em 30 dias após a vacinação, em 40 dias após a vacinação ou em 50 ou mais dias após a vacinação. Em modalidades exemplificativas, o nível ou concentração é produzido ou atingido após uma única dose de vacina ser administrada ao indivíduo. Em outras modalidades, o nível ou concentração é produzido ou atingido após múltiplas doses, por exemplo, após uma primeira e uma segunda doses (por exemplo, uma dose de reforço). Em modalidades exemplificativas, o nível ou concentração é determinado ou medido por ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA). Em modalidades exemplificativas, o nível ou concentração de anticorpo é determinado ou medido por ensaio de neutralização, por exemplo, por ensaio de microneutralização. Ademais, são fornecidas vacinas de ácido nucleico compreendendo um ou mais polinucleotídeos de RNA tendo um quadro de leitura aberta que codifica um primeiro polipeptídeo antigênico ou um polipeptídeo concatemérico, em que o polinucleotídeo de RNA está presente numa formulação para administração in vivo a um hospedeiro para elicitar um titulador de anticorpo alto e de duração mais longa que um titulador de anticorpo elicitado por uma vacina de mRNA que tem um elemento estabilizante ou formulada com um adjuvante e que codifica o primeiro polipeptídeo antigênico. Em algumas modalidades, o polinucleotídeo de RNA é formulado para produzir anticorpos de neutralização numa semana de administração única. Em algumas modalidades, o adjuvante é selecionado a partir de um peptídeo catiônico e um ácido nucleico imunoestimulatório. Em algumas modalidades, o peptídeo catiônico é protamina.
[0326] Agentes imunoterapêuticos que compreende uma vacina de ácido nucleico compreendendo um ou mais polinucleotídeos de RNA que têm um quadro de leitura aberta compreendendo pelo menos uma modificação químicas ou, opcionalmente, nenhuma modificação nucleotídica, o quadro de leitura aberta codificando um primeiro polipeptídeo antigênico ou um polipeptídeo concatemérico, em que o polinucleotídeo de RNA está presente na formulação para administração in vivo a um hospedeiro de modo que o nível de expressão de antígeno no hospedeiro ultrapasse significativamente um nível de expressão de antígeno produzido por uma vacina de mRNA que tem um elemento estabilizante ou formulada com um adjuvante e que codifica o primeiro polipeptídeo antigênico.
[0327] Outros aspectos fornecem vacinas de ácido nucleico que compreendem um ou mais polinucleotídeos de RNA que têm um quadro de leitura aberta compreendendo pelo menos uma modificação química ou, opcionalmente, nenhuma modificação química, o quadro de leitura aberta codificando um primeiro polipeptídeo antigênico ou um polipeptídeo concatemérico, em que a vacina tem pelo menos 10 vezes menos polinucleotídeo de RNA que é exigido para uma vacina de mRNA não modificada para produzir um titulador de anticorpo equivalente. Em algumas modalidades, o polinucleotídeo de RNA está presente numa dosagem de 25-100 microgramas.
[0328] Aspectos da invenção fornecem também uma unidade de vacina de uso compreendendo entre 10 µg e 400 µg de um ou mais polinucleotídeos de RNA que têm um quadro de leitura aberta compreendendo pelo menos uma modificação química ou, opcionalmente, nenhuma modificação nucleotídica, o quadro de leitura aberta codificando um primeiro polipeptídeo antigênico ou um polipeptídeo concatemérico, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável formulado para entrega a um indivíduo humano. Em algumas modalidades, a vacina compreende ainda uma nanopartícula de lipídeo catiônico.
[0329] Aspectos da invenção fornecem métodos de criação, manutenção ou restauração de memória antigênica para um tumor num indivíduo ou população de indivíduos compreendendo administrar ao referido indivíduo ou população uma vacina de ácido nucleico de reforço de memória antigênica compreendendo (a) pelo menos um polinucleotídeo de RNA, o referido polinucleotídeo compreendendo pelo menos uma modificação química ou, opcionalmente, nenhuma modificação nucleotídica e dois ou mais quadros de leitura aberta otimizados com códon, os ditos quadros de leitura aberta codificando um conjunto de polipeptídeos antigênicos de referência, e (b) opcionalmente um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a vacina é administrada ao indivíduo via uma via selecionada do grupo que consiste em administração intramuscular, administração intradérmica e administração subcutânea. Em algumas modalidades, a etapa de administrar compreende colocar em contato um tecido muscular do indivíduo com um dispositivo adequado para injeção da composição. Em algumas modalidades, a etapa de administrar compreende colocar em contato um tecido muscular do indivíduo com um dispositivo adequado para injeção da composição em combinação com eletroporação.
[0330] Aspectos da invenção fornece métodos de vacinação de um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo uma dosagem única entre 25 µg /kg e 400 µg /kg de uma vacina de ácido nucleico compreendendo um ou mais polinucleotídeos de RNA que têm um quadro de leitura aberta codificando um primeiro polipeptídeo antigênico ou um polipeptídeo concatemérico numa quantidade eficaz para vacinar o indivíduo.
[0331] Outros aspectos fornecem vacinas de ácido nucleico que compreendem um ou mais polinucleotídeos de RNA que têm um quadro de leitura aberta compreendendo pelo menos uma modificação química, o quadro de leitura aberta codificando um primeiro polipeptídeo antigênico ou um polipeptídeo concatemérico, em que a vacina tem pelo menos 10 vezes menos polinucleotídeo de RNA que é exigido para uma vacina de mRNA não modificada para produzir um titulador de anticorpo equivalente. Em algumas modalidades, o polinucleotídeo de RNA está presente numa dosagem de 25-100 microgramas.
[0332] Em algumas modalidades, um agente imunoterapêutico ilustrativo pode incluir um ou mais RNAs de interferência que podem ser administrados em combinação com um composto da fórmula I’. Um “agente de interferência de RNA” conforme usado no presente documento é definido tal como qualquer agente que interfere ou inibe a expressão de um gene biomarcador alvo por interferência de RNA (RNAi). Tais agentes de interferência de RNA incluem, porém sem limitação, moléculas de ácido nucleico incluindo moléculas de RNA que são homólogos ao gene biomarcador alvo da presente invenção ou um fragmento do mesmo, RNA de interferência curta (siRNA) e moléculas pequenas que interferem ou inibem a expressão de um ácido nucleico biomarcador alvo por interferência de RNA (RNAi). “RNA de interferência curta” (siRNA) denominado também de “RNA de interferência” no presente documento é definido tal como um agente que funciona para exibir a expressão de um ácido nucleico biomarcador alvo, por exemplo, por RNAi. Um siRNA pode ser sintetizado quimicamente, pode ser produzido por transcrição in vitro, ou pode ser produzido numa célula hospedeira. Numa modalidade, o siRNA é uma molécula de RNA de fita dupla (dsRNA) de cerca de 15 a cerca de 40 nucleotídeos de comprimento, de preferência, cerca de 15 a cerca de 28 nucleotídeos, com mais preferência, cerca de 19 a cerca de 25 nucleotídeos de comprimento, e, com mais preferência, cerca de 19, 20, 21 ou 22 nucleotídeos de comprimento, e pode conter uma saliência de 3’ e/ou 5’ em cada fita que tem um comprimento de cerca de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 nucleotídeos. O comprimento da saliência é independente entre as duas fitas, isto é, o comprimento da saliência numa fita não é dependente do comprimento da saliência na segunda fita. De preferência, o siRNA é capaz de promover interferência de RNA através de degradação ou silenciamento de gene pós transcrição (PTGS) do RNA mensageiro alvo (mRNA).
[0333] Um oligonucleotídeo antissenso pode ser, por exemplo, cerca de 5,
10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, ou 50 ou more nucleotídeos de comprimento. Um ácido nucleico antissenso pode ser construído usando síntese química e reações de ligação enzimática com os procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, um ácido nucleico antissenso (por exemplo, um oligonucleotídeo antissenso) pode ser sintetizado quimicamente usando nucleotídeos de ocorrência natural ou nucleotídeos variadamente modificados projetados para aumentar a estabilidade biológica das moléculas ou aumentar a estabilidade física do duplex formado entre os ácidos nucleicos antissenso e senso, por exemplo, derivados de fosforotioato e nucleotídeos substituídos com acridina, podem ser usados. Exemplos de nucleotídeos modificados que podem ser usados para gerar o ácido nucleico antissenso incluem 5-fluorouracila, 5-bromouracila, 5-clorouracila, 5-iodouracila, hipoxantina, xantina, 4-acetilcitosina, 5-(carboxi-hidroxilmetil) uracila, 5- carboximetilaminometil-2-tiouridina, 5-carboximetilaminometiluracila, di- hidrouracila, beta-D-galactosilqueosina, inosina, N6-isopenteniladenina, 1- metilguanina, 1-metilinosina, 2,2-dimetilguanina, 2-metiladenin, 2-metilguanina, 3- metilcitosina, 5-metilcitosina, N6-adenina, 7-metilguanina, 5- metilaminometiluracila, 5-metoxiaminometil-2-tiouracila, beta-D-manosilqueosina, 5’-metoxicarboximetiluracila, 5-metoxiuracila, 2-metiltio-N6-isopenteniladenina, ácido uracil-5-oxiacético (v), wibutoxosina, pseudouracila, queosina, 2-tiocitosina, 5-metil-2-tiouracila, 2-tiouracila, 4-tiouracila, 5-metiluracila, metiléster de ácido uracil-5-oxiacético, ácido uracil-5-oxiacético (v), 5-metil-2-tiouracila, 3-(3-amino-3- N-2-carboxipropil) uracila, (acp3)w e 2,6-diaminopurina. Alternativamente, o ácido nucleico antissenso pode ser produzido biologicamente usando um vetor de expressão no qual um ácido nucleico foi subclonado numa orientação antissenso (isto é, RNA transcrito a partir do ácido nucleico inserido terá uma orientação antissenso para um ácido nucleico alvo de interesse descrito ainda na subseção a seguir).
[0334] As moléculas de ácido nucleico antissenso da presente invenção são administradas tipicamente a um indivíduo ou gerado in situ de modo que as mesmas hibridizem ou se liguem ao mRNA celular e/ou DNA genômico que codifica um polipeptídeo correspondente a um marcador selecionado da presente invenção para inibir, deste modo, a expressão do marcador, por exemplo, ao inibir a transcrição e/ou tradução. A hibridização pode ocorrer por complementaridade de nucleotídeo convencional para formar um duplex estável ou, por exemplo, no caso de uma molécula de ácido nucleico antissenso que se liga aos duplex de DNA através de interações específicas no sulco principal da hélice duplas. Exemplos de uma via de administração de moléculas de ácido nucleico antissenso da presente invenção incluem injeção direta num sítio de tecido ou infusão do ácido nucleico antissenso num fluido corporal associado ao sangue ou à medula óssea. Alternativamente, moléculas de ácido nucleico antissenso podem ser modificadas para alvejar células selecionadas e, então, administradas sistematicamente. Por exemplo, para administração sistêmica, moléculas antissenso podem ser modificadas de modo que as mesmas se liguem especificamente a receptores ou antígenos expressados numa superfície celular selecionada, por exemplo, ao ligar moléculas de ácido nucleico antissenso a peptídeos ou anticorpos que se ligam a receptores ou antígenos de superfície celular. As moléculas de ácido nucleico antissenso podem ser entregues também a células usando vetores descritos no presente documento. Para alcançar concentrações intracelulares suficientes das moléculas antissenso, construtos de vetor nos quais a molécula de ácido nucleico antissenso é colocada sob o controle de um promotor de pol II ou pol III forte são preferenciais.
[0335] Antígenos que podem ser alvejados para sintetizar uma molécula de RNA antissenso correspondente podem incluir qualquer antígeno que é específico para um ou mais tumores, por exemplo, antígenos exemplificados acima com referência a vacinas contra câncer.
[0336] Em algumas modalidades, uma combinação de um agente imunoterapêutico e um composto da fórmula I’ pode incluir um agente imunoterapêutico de anticorpo biespecífico. O anticorpo biespecífico pode incluir um construto de proteína que tem uma primeira fração de ligação ao antígeno e um segundo sítio de ligação ao antígeno que se liga a uma célula imune citotóxica. O primeiro sítio de ligação ao antígeno pode se ligar a um antígeno tumoral que está sendo tratado especificamente com a combinação da presente invenção. Por exemplo, a primeira fração de ligação ao antígeno pode se ligar a um exemplo não limitante de antígenos tumorais selecionado a partir de: EGFR, HGFR, Her2, Ep-
CAM, CD20, CD30, CD33, CD47, CD52, CD133, CEA, gpA33, Mucinas, TAG-72, CIX, PSMA, proteína de ligação ao folato, GD2, GD3, GM2, VEGF. VEGFR, Integrina αVβ3, Integrina α5β1, MUC1, ERBB2, ERBB3, MET, IGF1R, EPHA3, TRAILR1, TRAILR2, RANKL, FAP e Tenascin dentre outros. Em algumas modalidades, a primeira fração de ligação ao antígeno tem especificidade para uma proteína ou um peptídeo que superexpresso numa célula tumoral quando em comparação a uma célula não tumoral correspondente. Em algumas modalidades, a primeira fração de ligação ao antígeno tem especificidade para uma proteína que é superexpressa numa célula tumoral quando em comparação a uma célula não tumoral correspondente. Uma “célula não tumoral correspondente” conforme usado no presente documento se refere a uma célula não tumoral que é do mesmo tipo que o tipo original da célula tumoral. Observa-se que tais proteínas não são necessariamente diferentes de antígenos tumorais. Exemplos não limitantes incluem antígeno carcinoembriônico (CEA) que é superexpresso na maioria dos carcinomas de cólon, reto, mama, pulmão, pâncreas e trato gastrointestinal; receptores de heregulina (HER-2, neu ou c-erbB-2), que é superexpresso frequentemente em cânceres de mama, ovarianos, de cólon, pulmonares, de próstata e cervicais; receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR) que é expressado altamente numa gama de tumores sólidos incluindo os cânceres de mama, cabeça e pescoço, pulmonar de células não pequenas e próstata; receptor de asialoglicoproteína; receptor de transferrina; receptor de complexo de enzima serpina que é expressado em hepatócitos; receptor de fator de crescimento de fibroblasto (FGFR) que é superexpresso em células de adenocarcinoma ductal pancreático; receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) para terapia com gene de antiangiogênese; receptor de folato que é superexpresso seletivamente em 90% de carcinomas ovarianos não mucinosos; glicolcalix de superfície celular; receptores de carboidratos; e receptor de imunoglobulina polimérica.
[0337] A segunda fração de ligação ao antígeno é qualquer molécula que se liga especificamente a um antígeno ou proteína ou polipeptídeo expressado na superfície de uma célula imune citotóxica (uma célula CIK). Antígenos não limitantes exemplificativos expressados na superfície das células imunes citotóxicos adequadas para uso com a presente divulgação podem incluir ligante CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD11a, CD11 b, CD14, CD16a, CD27, CD28, CD45, CD45RA, CD56, CD62L, o receptor de Fc, LFA, LFA-1, TCRαβ, CCR7, proteína inflamatória de macrófago 1a, perforina, PD-1, PD-L1, PD-L2 ou CTLA-4, LAG-3, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-beta, TIM-3, SIRP-alfa, TIGIT, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, BTNL2, CD27 e Fas.
Em algumas modalidades, a segunda fração de ligação ao antígeno se liga a CD3 da célula imune citotóxica, por exemplo, célula CIK.
Em algumas modalidades, a segunda fração de ligação ao antígeno se liga a CD56 da célula imune citotóxica.
Em algumas modalidades, a segunda fração de ligação ao antígeno se liga ao receptor de Fc da célula imune citotóxica.
Em algumas modalidades, a região de Fc do anticorpo biespecífico se liga ao receptor de Fc da célula imune citotóxica.
Em algumas modalidades, uma segunda fração de ligação ao antígeno é qualquer molécula que se liga especificamente a um antígeno expressado na superfície de uma célula imune citotóxica (por exemplo, uma célula CIK). A segunda fração de ligação ao antígeno é específica para um antígeno numa célula imune citotóxica.
Células imunes citotóxicas exemplificativas incluem, porém sem limitação, células CIK, células T, células T CD8+, células T ativadas, monócitos, células exterminadoras naturais (NK), células T NK, células exterminadoras ativadas por linfocina (LAK), macrófagos e células dendríticas.
A segunda fração de ligação ao antígeno se liga especificamente a um antígeno expressado na superfície de uma célula imune citotóxica.
Antígenos não limitantes exemplificativos expressados na superfície das células imunes citotóxicos adequadas para modulação com a presente divulgação podem incluir ligante CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD11a, CD11 b, CD14, CD16a, CD27, CD28, CD45, CD45RA, CD56, CD62L, o receptor de Fc, LFA, LFA-1, TCRαβ, CCR7, proteína inflamatória de macrófago 1a, perforina, PD-1, PD-L1, PD-L2 ou CTLA-4, LAG-3, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-beta, TIM-3, SIRP-alfa, TIGIT, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, BTNL2, CD27 e Fas.
Em outras modalidades, o modulador de anticorpo biespecífico é um ativador de uma molécula coestimulatória (por exemplo, um agonista de OX40). Numa modalidade, o agonista de OX40 é uma molécula de anticorpo biespecífico para OX40 e para um outro antígeno tumoral ou para um antígeno coestimulatório. O agonista de OX40 pode ser administrado sozinho ou em combinação com outros imunomoduladores, por exemplo, em combinação com um inibidor (por exemplo, um construto de anticorpo) de PD-1, PD-L1, CTLA-4, CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, -3 e/ou -5), TIM-3 ou LAG-3. Em algumas modalidades, a molécula de anticorpo anti-OX40 é um anticorpo biespecífico que se liga a GITR e PD-1, PD-L1, CTLA-4, CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, -3 e/ou -5), TIM-3 ou LAG-3. Numa modalidade exemplificativa, uma molécula de anticorpo OX40 é administrada em combinação com uma molécula anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, uma molécula de anti-PD-1 conforme descrita no presente documento). A molécula de anticorpo OX40 e a molécula de anticorpo anti-PD-1 podem estar na forma de composição de anticorpo separada ou como uma molécula de anticorpo biespecífico. Em outras modalidades, o agonista de OX40 pode ser administrado em combinação com outra molécula coestimulatória, por exemplo, um agonista de ligante GITR, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 ou CD83. Em algumas modalidades, a segunda fração de ligação ao antígeno se liga ao receptor Fc de na célula imune citotóxica, por exemplo, célula CIK.
[0338] Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico de anticorpo biespecífico tem especificidades para um antígeno tumoral e para uma célula CIK que colocam o antígeno tumoral que expressa a célula tumoral na proximidade da célula CIK, levando à eliminação da célula tumoral através de citotoxicidade antitumoral de célula CIK. Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico tem especificidade para um antígeno tumoral, mas não tem especificidade para uma célula CIK, entretanto, a região de Fc do anticorpo biespecífico pode se ligar ao receptor de Fc da célula CIK, o que, por sua vez, coloca a célula tumoral na proximidade da célula CIK, levando à eliminação da célula tumoral através de citotoxicidade antitumoral de célula CIK. Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico tem especificidade para uma célula CIK, mas não tem especificidade para uma célula tumoral, entretanto, a região de Fc do anticorpo biespecífico pode se ligar ao receptor de Fc da célula tumoral, o que, por sua vez, coloca a célula tumoral na proximidade da célula CIK, levando à eliminação da célula tumoral através de citotoxicidade antitumoral de célula CIK.
[0339] Em algumas modalidades, uma combinação de um agente imunoterapêutico e um composto da fórmula I’ pode incluir um agente imunoterapêutico de anticorpo multivalente/proteína de fusionamento/construto que envolve células imunes. Em várias modalidades, um agente imunoterapêutico exemplificativo pode incluir anticorpo multivalente/proteína de fusionamento/construto que envolve células imunes que pode compreender uma estrutura recombinante, por exemplo, todos os anticorpos manipulados que não limitam a estrutura de IgG original. Aqui, são utilizadas diferentes estratégias para multimerizar fragmentos de anticorpo. Por exemplo, o encurtamento do ligante de peptídeo entre os domínios V força o scFv a se autoassociar num dímero (diacorpo; 55 kDa). Diacorpos biespecíficos são formados pela associação não covalente de dois fragmentos de VHA-VLB e VHB-VLA expressados na mesma célula. Isto leva à formação de heterodímeros com dois diferentes sítios de ligação. Os diacorpos de cadeia única (diacorpos de sc) são moléculas biespecíficas em que os fragmentos de VHA-VLB e VHB-VLA são ligados em conjunto por um terceiro ligante adicional. Diacorpos em tandem (Tandabs) são anticorpos específicos tetravalentes gerados por Diacorpos de sc.
[0340] Ademais, são incluídos os di-diacorpos conhecidos na técnica. Esta molécula de 130-kDa é formada pelo fusionamento de um diacorpo ao terminal N do domínio de CH3 de uma IgG, resultando numa estrutura do tipo IgG. Derivados de diacorpo adicionais são o triacorpo e a tetracorpo que se dobram em fragmentos triméricos e tetraméricos ao encurtar o ligante para <5 ou 0 a 2 resíduos. Ademais, são exemplificados também construtos (scFv)2 conhecidos como ‘ativador de células T biespecíficas’ (BITE). BITEs são anticorpos de cadeia única biespecíficos de dois fragmentos de anticorpo scFv unidos via um ligante flexível que são dirigidos contra uma superfície nas células-alvo e CD3 nas células T Ademais, são exemplificados formatos de anticorpo bivalente (Fab)2 e trivalente (Fab)3. Ademais, são exemplificados minicorpos e trimercorpos gerados a partir de scFvs. Construtos exemplificativos úteis para alvejar antígenos tumorais, pois podem incluir um ou mais dentre: Diacorpo, diacorpo de cadeia única (sc) (scFv)2, Minianticorpo, Minicorpo, Barnase-barstar, scFv-Fc, sc(Fab)2, Construtos de anticorpo trimérico,
Construtos de anticorpo de triacorpo, Construtos de anticorpo de trimercorpo, Construtos de anticorpo de tricorpo, Construtos de anticorpo de colacorpo, (scFv- TNFa)3, F(ab)3/DNL. Em cada um destes construtos exemplificados, pelo menos uma fração de ligação pode se ligar a um antígeno ou proteína ou polipeptídeo expressado na superfície de uma célula imune citotóxica, e pelo menos uma fração de ligação se ligará especificamente a um antígeno numa célula imune citotóxica. Células imunes citotóxicas exemplificativas incluem, porém sem limitação, células CIK, células T, células T CD8+, células T ativadas, monócitos, células exterminadoras naturais (NK), células T NK, células exterminadoras ativadas por linfocina (LAK), macrófagos e células dendríticas.
[0341] Em algumas modalidades, uma combinação de um agente imunoterapêutico e um composto da fórmula I’ pode incluir um agente imunoterapêutico de radioconjugado.
[0342] Em várias modalidades, um radioconjugado é uma molécula pequena ou uma molécula grande (denominado de “agente de alvejamento celular” no presente documento), por exemplo, e polipeptídeo, um anticorpo ou um fragmento de anticorpo do mesmo que é acoplado ou, de outro modo, afixado a um radionuclídeo, ou uma pluralidade de radionuclídeos, de modo que a ligação do radioconjugado ao seu alvo (uma proteína ou molécula na célula cancerosa) leve à morte ou morbidez da referida célula cancerosa. Em várias modalidades, o radioconjugado pode ser uma agente de alvejamento celular identificado com um radionuclídeo, ou o agente de alvejamento celular pode ser acoplado ou, de outro modo, afixado a uma partícula ou micropartícula ou nanopartícula contendo uma pluralidade de radionuclídeos, em que os radionuclídeos são iguais ou diferentes. Métodos para sintetizar radioconjugados são conhecidos na técnica, e podem incluir a classe de imunoglobulina ou partes de ligação ao antígeno da mesma que são conjugadas a um radionuclídeo tóxico.
[0343] Em algumas modalidades, a molécula que se liga à célula cancerosa pode ser conhecida como um “agente de alvejamento celular”. Conforme usado no presente documento, um agente de alvejamento celular exemplificativo pode permitir que nanopartículas contendo fármaco ou radionuclídeo alvejem os tipos específicos de células de interesse. Exemplos de agentes de alvejamento celular incluem, porém sem limitação, moléculas pequenas (por exemplo, folato, adenosina, purina) e molécula grande (por exemplo, peptídeo ou anticorpo) que se liga ou alveja um antígeno associado ao tumor. Exemplos de antígenos associados ao tumor incluem, porém sem limitação, receptores de adenosina, alfa v beta 3, aminopeptidase P, alfa fetoproteína, antígeno cancerígeno 125, antígeno carcinoembriônico, cCaveolin-1, receptores de quimiocina, clusterina, antígenos oncofetais, CD20, antígeno tumoral epitelial, antígeno associado ao melanoma, Ras, p53, Her2/Neu, ErbB2, ErbB3, ErbB4, receptor de folato, antígeno de membrana específico da próstata, antígeno específico da próstata, receptores de purina, receptor de superfície celular induzido por radiação, serpina B3, serpina B4, antígenos de carcinoma de células escamosas, trombospondina, antígeno 4 do tumor, glicoproteína 72 associada ao tumor, tirosinase e tirosina quinases. Em algumas modalidades, o agente de alvejamento celular é folato ou um derivado de folato que se liga especificamente a receptores de folato (FRs). Em algumas modalidades, o agente de alvejamento celular é um anticorpo, um anticorpo biespecífico, um anticorpo triespecífico ou um construto de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a um antígeno cancerígeno selecionado a partir de: EGFR, HGFR, Her2, Ep-CAM, CD20, CD30, CD33, CD47, CD52, CD133, CEA, gpA33, Mucinas, TAG-72, CIX, PSMA, proteína de ligação ao folato, GD2, GD3, GM2, VEGF. VEGFR, Integrina αVβ3, Integrina α5β1, MUC1, ERBB2, ERBB3, MET, IGF1R, EPHA3, TRAILR1, TRAILR2, RANKL, FAP e Tenascin dentre outros.
[0344] O uso de folato como agente de alvejamento no radioconjugado permite também que tanto as células tumorais quanto as células T regulatórias (Treg) sejam alvejadas para destruição. Será bem aceito que números altos de células Treg suprimam a imunidade tumoral. Especificamente, as células Treg suprimem células T reativas (estranhas e auto) sem exterminar as mesmas através de secreção dependente de contato ou citocina (por exemplo, IL-10, TGF-.beta e similares). FR4 é regulado de modo seletivo positivamente nas células Treg. Foi mostrado que o bloqueio de anticorpo de FR4 depletiu células Treg e provocou imunidade tumoral nos camundongos portadores de tumor. Assim, nanopartículas de PBM revestidas de folato que carregam um agente citotóxico levariam células de expressão de FR à sua destruição, o que poderia inibir tanto direta (isto é, células
BrCa) quanto indiretamente (isto é, células Treg periféricas e associadas ao tumor de mama) progressão de tumor.
[0345] Numa outra modalidade adicional, o agente de alvejamento é um anticorpo ou peptídeo ou anticorpo multivalente/proteína de fusionamento/construto que envolve células imunes capazes de se ligar a antígenos associados ao tumor, consistindo em, porém sem limitação: receptores de adenosina, alfa v beta 3, aminopeptidase P, alfa fetoproteína, antígeno cancerígeno 125, antígeno carcinoembrionário, caveolin-1, receptores quimiocina, clusterina, antígenos oncofetais, CD20, receptor de fator de crescimento humano (HGFR), antígeno epitelial antígeno, melanoma associado , MUC1, Ras, p53, Her2 / Neu, ErbB2, ErbB3, ErbB4, receptor de folato, antígeno de membrana específico da próstata, antígeno específico da próstata, receptores de purina, receptor de superfície celular induzido por reações, serpina B3, serpina B4, carcinoma de células escamosas , trombospondina, antígeno tumoral 4, glicoproteína 72 associada ao tumor, tirosinase, tirosina quinases, e similares.
[0346] Numa modalidade, o método de tratamento inclui a coadministração de um composto conforme divulgado no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um agente citotóxico. O termo “agente citotóxico”, conforme usado no presente documento, se refere a uma substância que inibe ou impede uma função celular e/ou causa morte ou destruição celular. Agentes citotóxicos incluem, porém sem limitação, isótopos radioativos (por exemplo, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 e isótopos radioativos de Lu); agentes quimioterapêuticos; agentes inibidores de crescimento; enzimas e fragmentos das mesmas, tal como enzima nucleolíticas; e toxinas, tal como toxinas de molécula pequena ou toxinas enzimaticamente ativas de origem bacteriana, fúngica, vegetal ou animal, incluindo fragmentos e/ou variantes das mesmas.
[0347] Agentes citotóxicos exemplificativos podem ser selecionados a partir de agentes antimicrotúbulos, complexos de coordenação da platina, agentes alquilantes, antibióticos, inibidores da topoisomerase II, antimetabólitos, inibidores da topoisomerase I, hormônios e análogos hormonais, inibidores da via de transdução de sinal, inibidores da angina de tirosina quinase não receptores,
agentes imunoterapêuticos, agentes proapoptóticos, inibidores de LDH-A; inibidores da biossíntese de ácidos graxos; inibidores de sinalização do ciclo celular; Inibidores de HDAC, inibidores de proteassoma; e inibidores do metabolismo do câncer.
[0348] “Agentes quimioterapêuticos” incluem compostos químicos úteis no tratamento de câncer. Exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem erlotinibe (TARCEVA®, Genentech / OSI Pharm.), bortezomibe (VELCADE®, Millennium Pharm.), dissulfiram, galato de epigalocatequina, salinosporamida A, carfilzomibe, 17-AAG (geldanamicina), radicicol, lactato desidrogenase A (LDH) fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), sunitib (SUTENT®, Pfizer / Sugen), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinibe (GLEEVEC®, Novartis), finasunato (VATALANIB®, Novartis), oxaliplatina (ELOXATIN) , 5-FU (5-fluorouracil), leucovorina, Rapamicina (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), Lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), Lonafamib (SCH 66336), sorafenib (NEXAVAR®, Bayer Labs), (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478; agentes alquilantes como tiotepa e CYTOXAN®; ciclosfosfamida; alquil sulfonatos como bussulfano, improssulfano e pipossulfano; aziridinas como benzodopa, carboquona, meturedopa e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina e bulatacinona); uma camptotecina (incluindo topotecano e irinotecano); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluindo seus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina e bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 e criptoficina 8); adrenocorticosteroides (incluindo prednisona e prednisolona); acetato de ciproterona; 5 alfa-redutases, incluindo finasterida e dutasterida); vorinostat, romidepsina, panobinostat, ácido valproico, dolastatina mocetinostat; aldesleucina, talco duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; uma sarcodictina; espongistatina; mostardas de azoto, tais como clorambucila, clomafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, hidrocloreto de óxido de mecloretamina, melfalan, novembichin, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosoureias como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina e ranimnustina; antibióticos como os antibióticos enedínicos
(por exemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gama 1I e caliqueamicina omega 1I (Angew Chem.
Intl.
Ed.
Engl. 1994 33:183-186); dinemicina, incluindo dinemicina A; bisfosfonatos, como clodronato; uma esperamicina; bem como cromóforos antibióticos relacionados à cromoproteína e cromoproteína associada à neocarzinostatina), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicina-dactinomicina, , ADRIAMYCIN® (doxorrubicina), morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina e desoxidoxorrubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, olomicina, miotomicina, mitomicina, , quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabólitos tais como metotrexato e 5-fluorouracil (5-FU); análogos de ácido fólico, tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; anogos de purina tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; androgénios tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti- adrenais tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; repositor de ácido fólico, como ácido frolínico; aceglatona; glicósido aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracila; amsacrina; bestrabucila; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfomitina; acetato de eliptinio; uma epotilona; etoglucido; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinano; lonidainina; maitansinoides tais como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamnol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etil- hidrazida; procarbazina; Complexo de polissacarídeo PSK® (JHS Natural Products, Eugene, Ore.); razoxano; rizoxina; sizofurano; espirogermanio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2 ', 2' '- triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; mannustustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosídeo ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por exemplo, TAXOL (paclitaxel; Bristol- Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ), ABRAXANE® (isento de cremóforos), formulações de nanopartículas de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners,
Schaumberg, Ill.) e TAXOTERE® (docetaxel) doxetaxel; Sanofi-Aventis); cloranmbucil; GEMZAR® (gencitabina); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina como cisplatina e carboplatina; vinblastina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE® (vinorelbina); novantrona; teniposídeo; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®); ibandronato; CPT-11; inibidor da topoisomerase RFS 2000; difluorometilomitina (DMFO); retinoides tais como ácido retinoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de qualquer dos supracitados.
[0349] O agente quimioterapêutico inclui também (i) agentes anti-hormonais que agem na regulação ou inibição da ação do hormônio em tumores como anti- estrógenos e moduladores seletivos de receptores de estrogênio (SERMs), incluindo, por exemplo, tamoxifeno (incluindo NOLVADEX®; citrox tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno, 4 -hidroxitamoxifeno, triioxifeno, ceoxifeno, LY117018, onapristona e FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inibidores da aromatase que inibem a enzima aromatase, que regula a produção de estrogênio nas glândulas suprarrenais, como, por exemplo, 4 (5) -imidazóis, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formulações, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) e ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) anti-androgénios tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolide e goserelina; buserelina, tripterelina, acetato de medroxiprogesterona, dietilbestrol, premarina, fluoximesterona, todo ácido transretiônico, fenretinida, bem como troxacitabina (um análogo de 1,3-dioxolano nucleosídeo citosina); (iv) inibidores de proteína quinase; (v) inibidores de quinase lipídica; (vi) oligonucleotídeos antissenso, particularmente aqueles que inibem a expressão de genes em vias de sinalização implicadas na proliferação celular aberrante, tais como, por exemplo, PKC-alfa, Ralf e H-Ras; (vii) ribozimas como inibidores da expressão de VEGF (por exemplo, ANGIOZYME®) e inibidores da expressão de HER2; (viii) vacinas como vacinas de terapia gênica, por exemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® e VAXID®; PROLEUKIN®, rIL-2; um inibidor da topoisomerase 1 tal como LURTOTECAN®; ABARELIX®; e (ix) são farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de qualquer dos supracitados.
[0350] Agentes quimioterapêuticos incluem também anticorpos, conforme descrito acima, incluindo alemtuzumabe (Campath), bevacizumabe (AVASTIN®, Genentech); cetuximabe (ERBITUX®, Imclone); panitumumabe (VECTIBIX®, Amgen), rituximabe (RITUXAN®, Genentech / Biogen Idec), pertuzumabe (OMNITARG®, 2C4, Genentech), trastuzumabe (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomabe (Bexxar, Corixia, conjugado) ozogamicina de gemtuzumabe (MYLOTARG®, Wyeth). Anticorpos monoclonais humanizados adicionais com potencial terapêutico como agentes em combinação com os compostos da invenção incluem: apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, mertansina bivatuzumab, mertansina cantuzumab, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicina, gemtuzumab inotuzumab, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumabe , mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumabe, nivolumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resyvizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab tacatuzumabe tetraxetano, tadocizumabe, talizumabe, tefibazumabe, tocilizumabe, toralizumabe, tucotuzumabe celmoleucina, tucusituzumabe, umavizumabe, urtoxazumabe, ustekinumabe, visilizumabe-12, e o anti-interleucina-12 (ABT-8744695, Wyeth Research and Abbott Laboratories) que é anticorpo IgG.sub.1 .lamda. de comprimento total de sequência humana exclusivamente recombinante modificado geneticamente para reconhecer a proteína interleucina-12 p40.
[0351] Agentes quimioterapêuticos incluem também “inibidores de tirosina quinase ”incluindo os inibidores de EGFR; inibidor pequeno da tirosina quinase HER2 de molécula tal como Mubritonib (TAK165, Takeda); CP-724.714, (Axon Medchem BV, um inibidor seletivo oral da tirosina quinase do receptor ErbB2); inibidores de HER duplo, como EKB-569 (disponível na Wyeth), que se liga preferencialmente ao EGFR, mas inibe as células que superexpressam HER2 e EGFR; lapatinib (GSK572016; disponível na Glaxo-SmithKline), um inibidor oral de tirosina quinase HER2 e EGFR; PKI-166 (disponível na Novartis); inibidores de pan- HER, como canertinibe (CI-1033; Pharmacia); Inibidores de Raf-1, como o agente antissenso ISIS-5132, disponível na ISIS Pharmaceuticals, que inibe a sinalização de Raf-1; inibidores de TK não direcionados a HER, como mesilato de imatinibe (GLEEVEC®, disponível na Glaxo SmithKline); inibidores de tirosina quinase multi- direcionados, como o sunitinibe (SUTENT®, disponível na Pfizer); Inibidores de tirosina quinase do receptor VEGF, como o vatalanib (PTK787 / ZK222584, disponível na Novartis / Schering AG); Inibidor de quinase 1 regulado extracelularmente regulado por MAPK CI-1040 (disponível em Pharmacia); quinazolinas, tais como PD 153035,4- (3-cloroanilino) quinazolina; piridopirimidinas; pirimidopirimidinas; pirrolopirimidinas, como CGP 59326, CGP 60261 e CGP 62706; pirazolpirimidinas, 4- (fenilamino) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidinas; curcumina (diferuloil metano, 4,5-bis (4-fluoroanilino) ftalimida); tirfostinas contendo porções de nitrotiofeno; moléculas antissenso (por exemplo, aquelas que se ligam ao ácido nucleico que codifica HER); quinoxalinas (Patente US n° 5.804.396); tryfostinas (Patente US n° 5.804.396); Affinitac (ISIS 3521; Isis/Lilly); PKI166 (Novartis); Semaxinib (Pfizer); INC-1C11 (Imclone), rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®); ou conforme descrito em qualquer uma das publicações de patente a seguir: A patente US n° 5.804.396; o documento WO 1999/09016 (American Cyanamid); o documento WO 1998/43960 (American Cyanamid); o documento WO 1997/38983 (Warner Lambert); o documento WO 1999/06378 (Warner Lambert); o documento WO 1999/06396 (Warner Lambert); o documento WO 1996/30347 (Pfizer, Inc); o documento WO 1996/33978 (Zeneca); o documento WO 1996/3397 (Zeneca) e o documento WO 1996/33980 (Zeneca). Inibidores de tirosina quinase incluem também Erlotinib (Tarceva®), Gefitinib (Iressa®), Dasatinib (Sprycel®), Nilotinib (Tasigna®), Crizotinib (Xalkori®), Ruxolitinib (Jakafi®), Vemurafenib (Zelboraf®), Vandetanib (Caprelsa®), Pazopanib (Votrient®), afatinib, alisertib, amuvatinib, axitinib, bosutinib, brivanib, canertinib, cabozantinib, cediranib, crenolanib, dabrafenib, dacomitinib, danusertib, dovitinib, foretinib, ganetespib, ibrutinib, iniparib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, momelotinib, motesanib, neratinib, niraparib, oprozomib, olaparib, pictilisib, ponatinib, quizartinib, regorafenib, rigosertib, rucaparib, saracatinib, saridegib, tandutinib, tasocitinib, telatinib, tivantinib, tivozanib, tofacitinib, trametinib, veliparib, vismodegib, volasertib, cobimetinib (Cotellic®) e outros.
[0352] Agentes quimioterapêuticos incluem também dexametasona, interferons, colchicina, metoprina, ciclosporina, anfotericina, metronidazol, alemtuzumabe, alitretinoína, alopurinol, amifostina, trióxido de arsênico, asparaginase, BCG vivo, bevacuzimabe, bexarotina, cladribina, clofarabina, clofarabina, clofarabina, clofarabina, clofarabina, clofarabina, clofarabina, dexametasona, dexametasona, interferon, colchicina, metoprina, ciclosporina, anfotericina, metronidazol, alemtuzumabe, alitretinoína, alopurinol, amifostina, trióxido de arsênico, asparaginase, BCG vivo, bevacuzimabe, bexarotina, cladribina, filgrastim, histrelina acetato, ibritumomab, interferão alfa-2a, interferon alfa-2b, lenalidomida, levamisole, mesna, metoxsaleno, nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oprelvecina, palifermina, pamidronato, pegademase, pegasparamida, pegfilgrastamida, pegfilgrast , quinacrina, rasburicase, sargramostim, temozolomida, VM-26, 6-TG, toremifeno, tretinoína, ATRA, valrubicina, zoledronato, ácido zoledrônico e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
[0353] Agentes quimioterapêuticos incluem também hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, acetato de cortisona, pivalato de tixocortol, acetonido de triancinolona, álcool de triamcinolona, mometasona, amcinonida, budesonida, desonida, fluocinonida, acetonida de fluocinolona, betametasona, fosfato de betametasona, fosfato de betametasona, 17 dexametasona, dexametasona, hidrocortisona-17-valerato, dipropionato de aclometasona, valerato de betametasona, dipropionato de betametasona, prednicarbato, clobetasona-17- butirato, clobetasol-17-propionato, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona e fluprednideno acetato; péptidos anti- inflamatórios imunes selectivos (AINEs), tais como fenilalanina-glutamina-glicina (FEG) e a sua forma isomérica D (feG) (IMULAN BioTherapeutics, LLC); medicamentos anti-reumáticos como azatioprina, ciclosporina (ciclosporina A), D- penicilamina, sais de ouro, hidroxicloroquina, leflunomideminociclina, sulfasalazina, bloqueadores do fator de necrose tumoral alfa (TNF alfa), como etanercept (Enbrel), infliximab (Remicade), 1-Iumira), certolizumabe pegol (Cimzia), golimumabe (Simponi), bloqueadores da interleucina 1 (IL-1) como anakinra (Kineret), bloqueadores de células T costimulação como abatacept (Orencia), bloqueadores da interleucina 6 (IL-6) como tocilizumab (ACTEMERA®); Bloqueadores da interleucina 13 (IL-13), como o lebrikizumab; Bloqueadores de interferon alfa (IFN), como Rontalizumab; Bloqueadores da integrina Beta 7, como rhuMAb Beta7; Bloqueadores da via IgE, como o anti-M1 prime; LTa3 segregado e heterotrimero ligado a membrana bloqueadores de LTa1 / 132, como anti-linfotoxina alfa (LTa); agentes de investigação diversos tais como tioplatina, PS-341, fenilbutirato, ET-18- OCH3 ou inibidores de famesil transferase (L-739749, L-744832); polifenóis tais como quercetina, resveratrol, piceatanol, galato de epigalocatequina, teaflavinas, flavanóis, procianidinas, ácido betulínico e seus derivados; inibidores de autofagia tais como cloroquina; delta-9-tetrahidrocanabinol (dronabinol, MARINOL®); beta- lapacona; lapachol; colchicinas; ácido betulínico; acetilcamptotecina, escopolectina e 9-aminocamptotecina); podofilotoxina; tegafur (UFTORAL®); bexaroteno (TARGRETIN®); bisfosfonatos como clodronato (por exemplo, BONEFOS® ou OSTAC®), etidronato (DIDROCAL®), NE-58095, ácido zoledrônico / zoledronato (ZOMETA®), alendronato (FOSAMAX®), pamidronato (AREDIA®), tiludronato (SKELID) ), ou risedronato (ACTONEL®); e receptor do fator de crescimento epidérmico (EGF-R); vacinas como THERATOPE® vacina; perifosina, inibidor de COX-2 (por exemplo, celecoxibe ou etoricoxibe), inibidor de proteossomo (por exemplo, PS341); CCI-779; tipifarnib (R11577); orafenib, ABT510; Inibidor de Bcl- 2 tal como pixantrona do oblimersen sódico (GENASENSE); inibidores de farnesiltransferase, como lonafamib (SCH 6636, SARASAR ™); e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos ou derivados de qualquer dos acima; bem como combinações de duas ou mais das anteriores, como CHOP, uma abreviação para terapia combinada de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona; e FOLFOX, abreviação de regime de tratamento com oxaliplatina (ELOXATIN ™) combinada com 5-FU e leucovorina.
[0354] Agentes quimioterapêuticos incluem também inibidores da poli ADP ribose polimerase (PARP): olaparibe (Lynparza®), rucapribe (Rubraca®) niraparibe (Zejula®), talzoparibe (Talzenna®).
[0355] Combinações eficazes de compostos da fórmula I’ ou quaisquer fórmulas descritas no presente documento com outros agentes podem ser identificadas através de testes pré-clínico e clínico das combinações, e dependerão de muitos fatores, incluindo tipo e estágio de desenvolvimento de doença, saúde geral do paciente, toxicidades e efeitos colaterais dos agentes e similares.
[0356] Em algumas modalidades, os compostos conforme divulgados no presente documento podem ser usados em terapia de combinação com qualquer um dos inibidores de quinase divulgados no presente documento para o tratamento de doenças como câncer. Inibidores de quinase exemplificativos incluem imatinibe, baricitinibe, gefitinibe, erlotinibe, sorafenibe, dasatinibe, sunitinibe, lapatinibe, nilotinibe, pirfenidona, pazopanibe, crizotinibe, vemurafenibe, vandetanibe, ruxolitinibe, axitinibe, bosutinibe, bosacinina, regacina, idelalisibe, nintedanibe, palbociclibe, lenvatinibe, cobimetinibe, XL-147, XL-765, XL-499 e XL-880. Em algumas modalidades, um composto conforme descrito no presente documento pode ser usado em combinação com um inibidor de HSP90 (por exemplo, XL888), moduladores do receptor X do fígado (LXR), moduladores gama de receptores órfãos relacionados ao retinoide (RORy), um inibidor da CK1, um inibidor da CK1- α, um inibidor da via Wnt (por exemplo, SST-215) ou um inibidor do receptor mineralocorticoide (por exemplo, esaxerenona ou XL-550) para o tratamento de uma doença divulgada no presente documento, como o câncer.
[0357] Em algumas modalidades, para tratamento de câncer, compostos conforme divulgados no presente documento podem ser usados em combinação com inibidores de PD-1 ou inibidores de PD-L1, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-PD-1 ou um anticorpo monoclonal anti-PD-L1, por exemplo, nivolumabe (Opdivo), pembrolizumabe (Keytruda, MK-3475), atezolizumabe, avelumabe, AMP-224, AMP-514, PDR001, durvalumabe, pidilizumabe (CT-011), CK-301, BMS 936559 e MPDL3280A; Inibidores de CTLA-4, por exemplo, um anticorpo anti-CTLA-4, por exemplo, ipilimumab (Yervoy) e tremelimumab; e inibidores da fosfatidilserina, por exemplo, bavituximabe (PGN401); ligações para citocinas (IL-10, TGF-β, e similares.); outros agentes anticâncer, como o cemiplimabe.
[0358] Em algumas modalidades, um composto conforme descrito no presente documento pode ser usado em combinação com um protocolo de vacinação para o tratamento de câncer. Em algumas modalidades, um composto conforme descrito no presente documento pode ser usado em combinação com vacinas para estimular a resposta imune a patógenos, toxinas, e antígenos auto. Exemplos de patógenos para os quais esta abordagem terapêutica pode ser particularmente útil incluem patógenos para os quais não há atualmente nenhuma vacina eficaz, ou patógenos para os quais vacinas convencionais são menos do que completamente eficazes. Estes incluem, porém sem limitação, HIV, Hepatite (A, B, & C), Gripe, Herpes, Giárdia, Malária, Leishmania, Staphylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa.
[0359] Em algumas modalidades, compostos conforme divulgados no presente documento podem ser usados em combinação com inibidores de PARP, por exemplo, olaparibe (Lynparza®), rucapribe (Rubraca®), niraparibe (Zejula®), talzoparibe (Talzenna®).
[0360] A quantidade tanto do composto divulgado no presente documento quanto do sal do mesmo e dos um ou mais agentes terapêuticos adicionais (nestas composições que compreendem um agente terapêutico adicional conforme descrito acima) que pode ser combinada com materiais de carreador para produzir uma única forma de dosagem variará dependendo o hospedeiro tratado e o modo de administração particular. Em certas modalidades, as composições desta invenção são formuladas de modo que uma dosagem entre 0,01-100 mg/kg em peso corporal/dia de um elemento inventivo possa ser administrada.
[0361] O agente terapêutico adicional e o composto divulgado no presente documento podem agir sinergicamente. Portanto, a quantidade de agente terapêutico adicional em tais composições pode ser menos que a quantidade exigida numa monoterapia que utiliza apenas o agente terapêutico, ou pode ter menos efeitos colaterais para o paciente dado que uma dose inferior é usada. Em certas modalidades, em tais composições, uma dosagem entre 0,01-10,000 μg/kg em peso corporal/dia do agente terapêutico adicional pode ser administrada.
[0362] COMPOSTOS IDENTIFICADOS E MÉTODOS DE ENSAIO
[0363] Um outro aspecto da presente invenção se refere a compostos identificados da invenção (identificados radioativamente, identificados com fluorescência e similares) que poderiam ser úteis não apenas me técnicas de imageamento, mas também em ensaios, tanto in vitro quanto in vivo, para localizar e quantificar quinase de TAM em amostras de tecido, incluindo ser humano, e para identificar ligantes de quinase de TAM por inibição de ligação de um composto identificado. Consequentemente, a presente invenção incluir ensaios de quinase de TAM que contêm tais compostos identificados.
[0364] A presente invenção inclui ainda compostos identificados isotopicamente da invenção. Um composto “isotópica” ou “radioativamente identificado” é um composto da invenção em que um ou mais átomos são trocados ou substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferentes da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza (isto é, de ocorrência natural). Radionuclídeos adequados que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem, porém sem limitação, 2H (escrito também como D para deutério), 3H (escrito também como T para trítio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I e 131I. O radionuclídeo que é incorporado nos presentes compostos identificados com radiação dependerá da aplicação específica do composto identificado com radiação. Por exemplo, para etiquetagem de metaloprotease in vitro e ensaios de competição, os compostos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, ou 35S serão, em geral, os mais úteis. Para aplicações de radioimageamento, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br ou 77Br serão, de modo geral, mais úteis.
[0365] Deve ser entendido que um “composto identificado” ou “radioativamente identificado” é um composto que incorporou pelo menos um radionuclídeo. Em algumas modalidades, o radionuclídeo é selecionado dentre o grupo que consiste em 3H, 14C, 125I, 35S e 82Br.
[0366] A presente invenção pode incluir ainda métodos sintéticos para incorporar isótopos radioativos em compostos da invenção. Métodos sintéticos para incorporar isótopos radioativos em compostos orgânicos são bem conhecidos na técnica, e um elemento de habilidade comum na técnica reconhecerá prontamente os métodos aplicáveis para os compostos da invenção.
[0367] Um composto identificado da invenção pode ser usado num ensaio de triagem para identificar/avaliar compostos. Por exemplo, um composto recentemente sintetizado ou identificado (isto é, composto de teste) que é identificado pode ser avaliado pela sua capacidade de se ligar a uma TAM ao monitorar sua variação de concentração ao entrar em contato com as quinases de
TAM através de rastreamento da etiqueta. Por exemplo, um composto de teste (identificado) pode ser avaliado pela sua capacidade de reduzir a ligação de um outro composto que é conhecido por se ligar a uma quinase de TAM (isto é, composto padrão). Consequentemente, a capacidade de um composto de testes de competir com o composto padrão para ligação à quinase de TAM se correlaciona diretamente a sua afinidade de ligação. De modo contrário, em alguns outros ensaios de triagem, o composto padrão é identificado e os compostos de teste não são identificados. Consequentemente, a concentração do composto padrão identificado é monitorada a fim de avaliar a competição entre o composto padrão e o composto de teste, e a afinidade de ligação relativa do composto de teste é, assim, avaliada.
[0368] SÍNTESE
[0369] Os compostos desta invenção podem ser fabricados pelos procedimentos sintéticos descritos abaixo. Os materiais iniciais e reagentes usados na preparação destes compostos estão disponíveis a partir de fornecedores comerciais, tal como Sigma Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), ou Bachem (Torrance, Calif.), ou são preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica em procedimentos apresentados em referências, tal como Fieser e Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley e Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon compostos, Volumes 1-5 e Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley e Sons, 1991); March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley e Sons, 4ª Edição); e Larock’s Comprehensive Organic Transformações (VCH Publishers Inc., 1989). Estes esquemas são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos desta invenção podem ser sintetizados, e várias modificações a estes esquemas podem ser feitas e serão sugeridas a um elemento versado na técnica que se referiu a esta divulgação. Os materiais iniciais e os intermediários da reação podem ser isolados e purificados se desejado usando técnicas convencionais, incluindo, porém sem limitação, filtração, destilação, cristalização, cromatografia e similares. Tais materiais podem ser caracterizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
[0370] Salvo se especificado de modo contrário, as reações descritas no presente documento ocorrem à pressão atmosférica e numa faixa de temperatura de cerca -78°C a cerca de 150°C, com mais preferência, de cerca 0°C a cerca de 125°C, e, com máxima preferência, em cerca de temperatura do ambiente (ou ambiente), por exemplo, cerca de 20°C. Salvo se apresentado de outro modo (como no caso de uma hidrogenação), todas as reações são realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio.
[0371] Os compostos divulgados e reivindicados no presente documento têm átomos de carbono assimétricos ou átomos de nitrogênio quaternizado em sua estrutura e podem ser preparadas através de sínteses descritas no presente documento como estereoisômeros únicos, racematos ou misturas de enantiômeros e diastereômeros. Os compostos podem existir também como isômeros geométricos. Pretende-se que todos os tais estereoisômeros únicos, racematos e isômeros geométricos e misturas dos mesmos estejam contidos no escopo desta invenção.
[0372] Alguns dos compostos da invenção podem existir como tautômeros. Por exemplo, quando uma cetona ou um aldeído está presente, a molécula pode existir na forma enólica; quando uma amida está presente, a molécula pode existir como ácido imídico; e quando uma enamina está presente, a molécula pode existir como uma imina. Todos os tais tautômeros estão contidos no escopo da invenção.
[0373] Métodos para a preparação e/ou separação e isolamento de estereoisômeros únicos de misturas racêmicas ou misturas não racêmicas de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, isômeros (R)- e (S)- oticamente ativos podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Enantiômeros (isômeros R- e S-) podem ser resolvidos por métodos conhecidos para um elemento de habilidade comum na técnica, por exemplo, por: formação de sais ou complexos diastereoméricos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização; via formação de derivados diastereoméricos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização; reação seletiva de um enantiômero com um reagente específico de enantiômero, por exemplo, oxidação ou redução enzimática seguida pela separação dos enantiômeros modificados e não modificado; ou cromatografia de gás-líquido ou líquida num ambiente quiral, por exemplo, num suporte quiral, como sílica com um ligante quiral ligado ou na presença de um solvente quiral. Será observado que, quando um enantiômero desejado é convertido numa outra entidade química por um dos procedimentos de separação descritos acima, uma etapa adicional pode ser exigida para liberar a forma enantiomérica desejada. Alternativamente, enantiômeros específicos podem ser sintetizados através de síntese assimétrica com o uso de reagentes, substratos, catalisadores ou solventes oticamente ativos, ou ao converter um enantiômero no outro enantiômero através de transformação simétrica. Para uma mistura de enantiômeros enriquecida num enantiômero particular, o enantiômero do componente principal pode ser ainda mais enriquecido (com perda concomitante de rendimento) por recristalização.
[0374] Além disto, os compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas, bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, como água, etanol e similares. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas com os propósitos da presente invenção.
[0375] Os métodos da presente invenção podem ser executados como processos semicontínuos ou contínuos, com mais preferência, como processos contínuos.
[0376] A presente invenção conforme descrita acima salvo se indicada de outro modo pode ser executada na presença de um solvente ou uma mistura de dois ou mais solventes. Em particular, o solvente é um solvente aquoso ou orgânico, tal como o solvente semelhante ao éter (por exemplo, tetra-hidrofurano, metiltetra-hidrofurano, éter di-isopropílico, éter t-butilmetílico ou éter dibutílico), solvente de hidrocarboneto alifático (por exemplo, hexano, heptano ou pentano), solvente de hidrocarboneto alicíclico saturado (por exemplo, ciclo-hexano ou ciclopentano) ou solvente aromático (por exemplo, tolueno, o-, m-, ou p-xileno ou t- butil-benzeno) ou mistura dos mesmos.
[0377] Os materiais iniciais e reagentes que não têm sua via sintética explicitamente divulgada no presente documento estão, em geral, disponíveis a partir de fontes comerciais ou são preparadas prontamente usando métodos bem conhecidos pela pessoa versada na técnica.
[0378] PROCESSOS:
[0379] Num aspecto, a invenção fornece um processo para produzir um composto da Fórmula I’: I’ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende: reagir um composto da Fórmula X:
X com um composto da Fórmula XI:
XI em que O anel A, Y, X, R12, R13, R14 e R15 são definidos no presente documento; Z é selecionado a partir do grupo que consiste em NH2, SH e OH; e V é um grupo de saída.
[0380] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para produzir um composto da Fórmula I’: I’
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende: reagir um composto da fórmula XII:
XII com um composto da fórmula XIII:
XIII em que O anel A, Y, X, R12, R13, R14 e R15 são definidos no presente documento.
[0381] Numa modalidade deste aspecto, a invenção fornece a produção de um composto da Fórmula XIII’ XIII’ que compreende reagir um composto da Fórmula XIV:
XIV com um composto da Fórmula XV:
XV para formar um composto da Fórmula XVI:
XVI e reduzir o composto da fórmula XVI para formar um composto da Fórmula
XIII
[0382] Os seguintes exemplos são fornecidos com o propósito de ilustração adicional e não são destinados a limitar o escopo da invenção reivindicada. Exemplos
[0383] PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS GERAIS:
[0384] Os procedimentos gerais a seguir são exemplos de sintetizar os compostos da presente invenção. Uma pessoa de habilidade comum na técnica entende que os procedimentos gerais podem ser adaptados para produzir outros compostos da Fórmula I.
[0385] PROCEDIMENTO GERAL A
[0386] O composto de ácido carboxílico 1 pode ser convertido num composto da Fórmula C acoplando-se a um intermediário da Fórmula B usando reagentes de acoplamento conhecidos, tais como EDCI, DCC, HATU, BOP e similares. A reação pode ocorrer na presença de uma base, tal como trietilamina, DIEA, piridina e similares. A reação de acoplamento pode também ocorrer na presença de um solvente, tal como DMF, DMA, DCM, THF e similares.
[0387] PROCEDIMENTO GERAL B
[0388] Um composto da Fórmula B pode ser convertido num composto da Fórmula D reagindo-se com um composto da Fórmula C na presença de uma base forte, tal como t-butóxido de potássio ou carbonato de potássio, num solvente orgânico polar, tal como DMSO ou DMF. Um composto da Fórmula B pode também ser convertido num composto da Fórmula D pela reação com um composto da Fórmula C sob condições de acoplamento de metal de transição. As condições exemplificativas incluem um agente de acoplamento de paládio, tal como Pd(OAc)2 na presença de 1) TrixiePhos e anisol ou 2) Xphos, K 3PO4, tolueno e N-metil-2- pirrolidina (NMP).
[0389] PROCEDIMENTO GERAL C
[0390] Os ésteres da Fórmula E podem ser convertidos nos compostos de amida correspondentes da Fórmula F hidrolisando-se primeiramente ao ácido carboxílico correspondente e, então, acoplando-se a uma amina da Fórmula NH(Ra)2, em que cada Ra pode ser igual ou diferente, ou em que ambos os substituintes Ra, juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma estrutura cíclica. A etapa de hidrólise pode ser realizada com uma base de hidróxido, tal como hidróxido de sódio ou lítio num solvente polar, tal como água, metanol, THF, DMF, DMSO ou qualquer combinação dos mesmos. A etapa de acoplamento pode ser realizada usando reagentes de acoplamento conhecidos, tais como EDCI, DCC, HATU, BOP e similares, na presença de uma base, tal como trietilamina, DIEA, piridina e similares, e na presença de um solvente, tal como DMF, DMA, DCM, THF e similares.
[0391] PROCEDIMENTO GERAL D
[0392] Um composto da Fórmula G pode ser convertido num composto da Fórmula D por 1) acoplamento direto ao Composto 1 ou 2) ativação da porção química de ácido carboxílico do Composto 1, seguido pela substituição nucleofílica por um composto da Fórmula G. A via de acoplamento pode ser realizada usando reagentes de acoplamento conhecidos, tais como EDCI, DCC, HATU, BOP e similares, na presença de uma base, tal como trietilamina, DIEA, piridina e similares, e na presença de um solvente, tal como DMF, DMA, DCM, THF e similares. A ativação da porção química de ácido carboxílico do Composto 1 pode ser realizada primeiro pela esterificação do ácido carboxílico do Composto 1 com um composto fenólico, tal como pentafluorofenol ou para-nitrofenol usando meios conhecidos por uma pessoa versada na técnica, para formar o fenolato correspondente. Segundo, a substituição nucleofílica do Composto 1 ativado por um composto da Fórmula G fornecerá o composto da Fórmula D.
[0393] PROCEDIMENTO GERAL E
[0394] Um composto da Fórmula H pode ser convertido num composto da Fórmula C pela exposição a um reagente de cloridação, tal como cloreto de oxalila, SOCl2 e POCl3. A transformação pode ser realizada na presença de um solvente ou sob condições puras.
[0395] PROCEDIMENTO GERAL F
[0396] Um composto da Fórmula I pode ser convertido num composto da Fórmula K usando química de acoplamento. Por exemplo, um composto da Fórmula I pode ser reagido com um composto da Fórmula J na presença de um catalisador à base de metal de transição, tal como bis(di-t-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) num solvente, tal como 1,4-doxano, na presença de uma base, tal como carbonato de sódio, opcionalmente sob irradiação de micro-ondas.
[0397] PROCEDIMENTO GERAL G
[0398] Um composto da Fórmula L pode ser convertido num composto da Fórmula K usando química de acoplamento, por exemplo, um composto da Fórmula I pode ser reagido com um composto da Fórmula M ou N na presença de um catalisador à base de metal de transição, tal como bis(di-t-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) num solvente, tal como 1,4-doxano, na presença de uma base, tal como carbonato de sódio, opcionalmente sob irradiação de micro-ondas.
[0399] PROCEDIMENTO GERAL H
[0400] Um composto da Fórmula O pode ser convertido nos compostos de amina correspondentes da Fórmula P acoplando-se a uma amina da Fórmula NH(Ra)2, em que cada Ra pode ser igual ou diferente, ou em que ambos os substituintes Ra, juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma estrutura cíclica. A etapa de acoplamento pode ser realizada usando um catalisador à base de metal de transição, tal como bis(tri-t-butilfosfina)paládio(0), na presença de uma base, tal como K3PO4, num solvente polar, tal como DMF, DMSO ou DMA.
[0401] PROCEDIMENTO GERAL I
[0402] Um composto da Fórmula O pode também ser convertido num composto da Fórmula R pelo acoplamento a um composto de ácido borônico da Fórmula Q na presença de um catalisador à base de metal de transição, tal como bis(di-t-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II), uma base, tal como carbonato de sódio, e um solvente, tal como 1,4-dioxano, opcionalmente sob irradiação de micro-ondas.
[0403] PROCEDIMENTO GERAL J
[0404] Um composto da Fórmula H (mostrado aqui como o tautômero enol) pode também ser sintetizado a partir de um composto de ciano da Fórmula U, um composto de amida da Fórmula S ou um composto de ácido carboxílico da Fórmula T. Um composto da Fórmula S é convertido na Fórmula H na presença de ortoformato de trietila sob condições puras a temperaturas elevadas, opcionalmente sob irradiação de micro-ondas. Um composto da Fórmula T é convertido na Fórmula H na presença de formamida sob condições puras a temperaturas elevadas, opcionalmente sob irradiação de micro-ondas. Um composto da Fórmula U é convertido na Fórmula H na presença de ácido fórmico sob condições puras a temperaturas elevadas.
[0405] PROCEDIMENTO GERAL K
[0406] Um composto da Fórmula B pode ser convertido num composto da Fórmula W reagindo-se com um composto da Fórmula V, em que X é carbono ou nitrogênio e em que R18 e/ou R19 estão ausentes quando a variável X à qual os mesmos estão ligados é um nitrogênio, na presença de uma base forte, tal como t- butóxido de potássio ou carbonato de potássio, num solvente orgânico polar, tal como DMSO ou DMF. Um composto da Fórmula B pode também ser convertido num composto da Fórmula W pela reação com um composto da Fórmula V sob condições de acoplamento de metal de transição. As condições exemplificativas incluem um agente de acoplamento de paládio, tal como Pd(OAc)2 na presença de 1) TrixiePhos e anisol ou 2) Xphos, K3PO4, tolueno e N-metil-2-pirrolidina (NMP).
[0407] PROCEDIMENTO GERAL L
[0408] ETAPA 1
[0409] Um composto da Fórmula Y pode ser obtido reagindo-se um composto da Fórmula X, em que a variável X é carbono ou nitrogênio e em que R 18 e/ou R19 estão ausentes quando a variável X à qual os mesmos estão ligados é um nitrogênio, com um composto de acetal da Fórmula AA a temperaturas elevadas num solvente, tal como trimetoximetano ou isopropanol. Um composto da Fórmula AA pode também ser obtido in situ reagindo-se, primeiro, 2,2-Dimetil-1,3-dioxano- 4,6-dionea em trimetoximetano antes de adicionar um composto da Fórmula X.
[0410] ETAPA 2
[0411] Um composto da Fórmula Z pode ser obtido por meio da intraciclicação de um composto da Fórmula Y a temperaturas elevadas num solvente de alta temperatura, tal como éter difenílico ou dowtherm.
[0412] PROCEDIMENTO GERAL M
[0413] ETAPA 1
[0414] Um composto da Fórmula Z, em que X é carbono ou nitrogênio e em que R18 e/ou R19 estão ausentes quando a variável X à qual os mesmos estão ligados é um nitrogênio, pode ser convertido num composto da Fórmula CC reagindo-se com um composto da Fórmula BB, em que “LG” é um grupo de saída, na presença de 1) carbonato de césio ou 2) óxido de prata, num solvente, tal como acetonitrila, DMF, DMSO ou DMA.
[0415] ETAPA 2
[0416] A porção química nitro de um composto da Fórmula CC pode ser reduzido para fornecer um composto da Fórmula DD usando métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, tais como gás hidrogênio na presença de Pd/C ou metal de níquel, ou pela redução com metal de ferro na presença de NH 4Cl num solvente, tal como água, metanol, etanol ou uma combinação dos mesmos.
[0417] PROCEDIMENTO GERAL N
[0418] Um composto da Fórmula DD, em que X é carbono ou nitrogênio e em que R18 e/ou R19 estão ausentes quando a variável X à qual os mesmos estão ligados é um nitrogênio pode ser convertido num composto da Fórmula W por 1) acoplamento direto com o Composto 1 ou 2) ativação da porção química de ácido carboxílico do Composto 1, seguido pela substituição nucleofílica com um composto da Fórmula DD. A via de acoplamento pode ser realizada usando reagentes de acoplamento conhecidos, tais como EDCI, DCC, HATU, BOP e similares, na presença de uma base, tal como trietilamina, DIEA, piridina e similares, e na presença de um solvente, tal como DMF, DMA, DCM, THF e similares. A ativação da porção química de ácido carboxílico do Composto 1 pode ser realizada primeiro pela esterificação do ácido carboxílico do Composto 1 com um composto fenólico, tal como pentafluorofenol ou para-nitrofenol usando meios conhecidos por uma pessoa versada na técnica, para formar o fenolato correspondente. Segundo, a substituição nucleofílica do Composto 1 ativado por um composto da Fórmula DD fornecerá o composto da Fórmula W.
[0419] PROCEDIMENTO GERAL O
[0420] Um composto da Fórmula Z, em que X é carbono ou nitrogênio e em que R18 e/ou R19 estão ausentes quando a variável X à qual os mesmos estão ligados é um nitrogênio pode ser convertido num composto da Fórmula V pela exposição a um reagente de cloridação, tal como cloreto de oxalila, SOCl2 e POCl3. A transformação pode ser realizada na presença de um solvente ou sob condições puras.
[0421] PROCEDIMENTO GERAL P
[0422] Um composto da Fórmula HH, em que X é carbono ou nitrogênio e em que R18 e/ou R19 estão ausentes quando a variável X à qual os mesmos estão ligados é um nitrogênio pode ser sintetizado a partir de um composto de ciano da Fórmula FF, um composto de amida da Fórmula EE ou um composto de ácido carboxílico da Fórmula GG. Um composto da Fórmula EE é convertido na Fórmula HH na presença de ortoformato de trietila sob condições puras a temperaturas elevadas, opcionalmente sob irradiação de micro-ondas. Um composto da Fórmula GG é convertido na Fórmula HH na presença de formamida sob condições puras a temperaturas elevadas, opcionalmente sob irradiação de micro-ondas. Um composto da Fórmula FF é convertido na Fórmula HH na presença de ácido fórmico sob condições puras a temperaturas elevadas.
[0423] PROCEDIMENTO GERAL Q
[0424] Um composto da Fórmula JJ, em que X é carbono ou nitrogênio e em que R18 e/ou R19 estão ausentes quando a variável X à qual os mesmos estão ligados é um nitrogênio pode ser convertido num composto da Fórmula KK reagindo-se com NaOCH3 num solvente, de preferência, metanol anidro, a uma temperatura elevada, opcionalmente sob irradiação de micro-ondas.
[0425] Os exemplos específicos a seguir são fornecidos de modo que a invenção possa ser adicionalmente entendida e não se destinam a limitar o escopo da invenção de qualquer modo.
[0426] PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS ESPECÍFICOS:
[0427] EXEMPLO 1: N-(4-FLUOROFENIL)-N-(4- HIDROXIFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (3)
[0428] N-(4-Fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida (3): A uma solução de Composto 1 (10 g, 44,80 mmol, 1 eq) e Composto 2 (5,87 g, 53,8 mmol, 1,2 eq) em dimetil acetamida (DMA) (60 ml) foi adicionado cloridrato de 3-(etiliminometilenoamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (EDCI) (10,31 g, 53,8 mmol, 1,2 eq). A mistura foi agitada vigorosamente a 20°C até a reação ser concluída. A mistura foi vertida em NaHCO3 aquoso (aq) saturado (400 ml) e extraída com EtOAc (4 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso saturado (100 ml), secas com Na 2SO4 anidro (anhyd) e concentradas. Composto 3 (21 g, bruto) (50% de pureza) foi obtido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (br s, 1H), 9,72 (br s, 1H), 7,61 (dd, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,13 (t, 2H) 6,68 (d, 2H), 1,42 (s, 4H); MS (EI) para C17H15FN2O3, encontrado 314,9 (MH+).
[0429] EXEMPLO 2: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-(4-PIRIDO[3,2- D]PIRIMIDIN-4-ILOXIFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (7)
[0430] Pirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (5): Uma mistura do Composto 4 (1,0 g, 7,2 mmol) em formamida (2,5 ml) foi agitada a 140°C por 1 hora, então, a 170°C por 1 hora e, finalmente, a 180°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e água adicionada. A suspensão resultante foi filtrada, e o sólido foi lavado com água e suspenso em MeOH. A suspensão foi filtrada, e o sólido foi lavado com DCM seguido por hexanos e seco sob vácuo para gerar o Composto 5 como um sólido marrom (280 mg, 26% de rendimento). MS para C7H5N3O, encontrado 148 (MH+).
[0431] 4-Cloropirido[3,2-d]pirimidina (6): A uma mistura do Composto 5 (160 mg, 1,1 mmol) e DMF (1 gota) em DCM seco (2,0 ml), foi adicionado por gotejamento cloreto de oxalila (0,24 ml, ~2,5 eq), e a mistura resultante refluxada de um dia para o outro. A mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi tratado com NaHCO3 saturado aq frio (<10°C) e, então, extraída com EtOAc (3x). Os extratos combinados foram secos com Na2SO4 anidro e evaporados para gerar o Composto 6 como um sólido marrom (83 mg, ~90% de pureza, ~40% de rendimento). Este material foi usado sem purificação adicional nas etapas subsequentes. MS para C7H4ClN3, encontrado 166 (MH+).
[0432] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-(4-pirido[3,2-d]pirimidin-4- iloxifenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (7): Uma mistura do Composto 6 (39 mg, 0,24 mmol), Composto 3 (63 mg, 0,2 mmol) e K2CO3 (76 mg, 0,55 mmol) em DMF (1,0 ml) foi agitada a 80°C por 20 min. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e água foi adicionada. A suspensão resultante foi filtrada, e o sólido lavado com água e seco sob vácuo para gerar o Composto 7 bruto como um sólido marrom (89 mg, ~90% de pureza). O Composto 7 bruto (80 mg) foi submetido à cromatografia em gel de sílica, eluído com 0 a 100% de EtOAc em hexanos, para gerar o Composto 7 puro como um sólido branco (70 mg, 79% de rendimento). MS para C24H18FN5O3, encontrado 444 (MH+).
[0433] EXEMPLO 3: 1-N-[4-(7-CLOROPIRIDO[3,2-D]PIRIMIDIN-4- IL)OXIFENIL]-1-N’-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (12)
[0434] 3-Amino-5-cloropicolinamida (9): Ao Composto 8 (1,83 g, 10,0 mmol) em água (20 ml), foi adicionado NH4OH aq 28% (4,0 ml, 28,5 mmol), e a reação foi agitada à temperatura ambiente for 20 min. Hidrossulfito de sódio (10,0 g, 85%, 57,3 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 90 min. O precipitado amarelo foi coletado por filtração a vácuo para gerar o Composto 9 como um sólido amarelo (0,77 g, 45% de rendimento). MS para C6H6ClN3O, encontrado 172 (MH+).
[0435] 7-Cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (10): Uma suspensão do Composto 9 (220 mg, 1,27 mmol) em ortoformato de trietila (2,5 ml) foi irradiada por micro-ondas a 180°C por 30 min. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, o precipitado marrom foi coletado por filtração a vácuo e lavado com hexanos para gerar o Composto 10 (220 mg, 95% de rendimento). MS para C7H4ClN3O, encontrado 182 (MH+).
[0436] 4,7-Dicloropirido[3,2-d]pirimidina (11): A uma mistura do Composto 10 (90 mg, 0,5 mmol) em tolueno (4 ml), foram adicionados DIEA (0,25 ml, 1,44 mmol) e oxicloreto de fósforo (0,15 ml, 1,64 mmol), e a reação foi agitada a 130°C sob irradiação de micro-ondas por 1 hora. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada, e o resíduo resultante foi submetido à cromatografia em gel de sílica, eluído com 0 a 80% de EtOAc em hexanos, para gerar o Composto 11 como cristais brancos (71 mg, 71% de rendimento). MS para C7H3Cl2N3, encontrado 200 (MH+).
[0437] 1-N-[4-(7-Cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (12): O Composto 12 foi produzido a partir do Composto 11 de uma maneira análoga à preparação do Composto 7 a partir do Composto 6 na Etapa 3 do Exemplo 2. MS para C24H17ClFN5O3 encontrado 478 (MH+).
[0438] 1-N-[4-(7-Bromopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (13). O Composto 13 foi preparado num método análogo ao Composto 12 no Exemplo 3, começando a sequência de reação com 5-bromo-3-nitropicolinonitrila no lugar do Composto 8. MS para C24H17BrFN5O3, encontrado 522 (MH+).
[0439] EXEMPLO 4: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-(7- METOXIPIRIDO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (16)
[0440] 7-Metoxipirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (14): Um frasco de micro-ondas foi carregado com o Composto 10 (220 mg, 1,22 mmol) e uma solução a 1,0 M de metóxido de sódio em metanol (6,5 ml, 6,5 mmol). O frasco foi tampado e irradiado num reato de micro-ondas a 150°C por 90 min. A reação foi neutralizada com NH4Cl saturado aq (5 ml), concentrada e diluída com água fria. O precipitado resultante foi coletado por filtração a vácuo e seco a vácuo para fornecer o Composto 14 como um sólido branco-sujo (183 mg, 85% de rendimento). MS para C8H7N3O2, encontrado 178 (MH+).
[0441] 4-Cloro-7-metoxipirido[3,2-d]pirimidina (15): O Composto 15 foi produzido a partir do Composto 14 de uma maneira análoga à preparação do Composto 11 a partir do Composto 10 na Etapa 3 do Exemplo 3. MS para C8H6ClN3O, encontrado 196 (MH+).
[0442] -N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-(7-metoxipirido[3,2-d]pirimidin-4- il)oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (16): O Composto 16 foi produzido a partir do Composto 15 de uma maneira análoga à preparação do Composto 7 a partir do Composto 6 na Etapa 3 do Exemplo 2. MS para C25H20FN5O4, encontrado
474 (MH+).
[0443] EXEMPLO 5: N-(2,5-DIFLUORO-4-HIDROXIFENIL)-N-(4- FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (18) N-(2,5-Difluoro-4-hidroxifenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida (18): A uma solução do Composto 1 (242,87 mg, 1,03 mmol, 1,5 eq) em DCM (10 ml), foi adicionado (COCl)2 (157,45 mg, 1,24 mmol, 1,8 eq) e, então, DMF (68,91 umol, 5,30 ul, 0,1 eq). A mistura foi agitada por 1 hora a 15°C. À mistura, foi adicionada uma solução do Composto 17 (100 mg, 689,15 umol, 1,0 eq) em DMA (6 ml), e a mistura resultante foi agitada por 1 hora a 15°C. A reação foi bruscamente arrefecida com aq NaHCO3 (50 ml), extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os extratos combinados foram lavados com NaCl aq saturado (2 x 100 ml), secos com Na2SO4 anidro e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em gel de sílica (0 a 10% de MeOH em DCM) para gerar o Composto 18 como um sólido marrom (180 mg, 67,1% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,32 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 7,66- 7,54 (m, 3H), 7,16 (t, 2H), 6,83 (dd, 1H), 1,61-1,48 (m, 4H); MS para C17H13F3N2O3, encontrado 350,9 (MH+).
[0444] EXEMPLO 6: 1-N’-[2,5-DIFLUORO-4-(7-METOXIPIRIDO[3,2- D]PIRIMIDIN-4-IL)OXIFENIL]-1-N-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (19)
[0445] 1-N’-[2,5-Difluoro-4-(7-metoxipirido[3,2-d]pirimidin-4-il)oxifenil]- 1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (19): O Composto 19 foi produzido a partir do Composto 15 de uma maneira análoga à preparação do
Composto 7 a partir do Composto 6 na Etapa 3 do Exemplo 2. MS para C25H18F3N5O4, encontrado 510 (MH+).
[0446] EXEMPLO 7: 4-CLORO-6,7-DIMETOXIPIRIDO[3,2-D]PIRIMIDINA (27)
[0447] 2,6-Dibromo-3-metoxipiridina (21): A uma solução do Composto 20 (2,62 g, 10,4 mmol) em DMSO (4,5 ml), foram adicionados K2CO3 (1,35 g, 9,8 mmol) e iodeto de metila (2,2 ml, 35,3 mmol), e a mistura de reação foi agitada a 60°C por 1 hora. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e vertida em água (50 ml) e filtrada. Os sólidos resultantes foram lavados água gelada e secos sob vácuo para gerar o Composto 21 (2,5 g, 90% de rendimento). MS para C6H5Br2NO, encontrado 268 (MH+).
[0448] 2,6-Dibromo-3-metoxi-5-nitropiridina (22): A H2SO4 conc (15 ml) a 0°C foram adicionados ácido nítrico (67%, 4,0 ml) e KNO3 (2,0 g) seguido pelo Composto 21 (2,0 g, 7,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a 65°C de um dia para o outro, após isto, a mesma foi vertida em gelo triturado e neutralizada cuidadosamente com sólido Na2CO3, então, extraída com EtOAc (2 vezes). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica flash (0 a 80% de EtOAc em hexanos) para gerar o Composto 22 (732 mg, 31% de rendimento).
[0449] 2-Bromo-5,6-dimetoxi-3-nitropiridina (23): A uma solução do Composto 22 (200 mg, 0,64 mmol) em MeOH anidro (6 ml), foi adicionado NaOMe (46 mg, 0,85 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e, então, concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi lavado com água e filtrado. Os sólidos coletados foram lavados água gelada e secos sob vácuo para gerar o Composto 23 (150 mg, 89% de rendimento).
[0450] 5,6-Dimetoxi-3-nitropicolinonitrila (24): Uma mistura do Composto 23 (150 mg, 0,57 mmol) e CuCN (170 mg, 1,90 mmol) em NMP (5 ml) foi aquecida a 170°C sob irradiação de micro-ondas por 10 min e, então, resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água gelada, e a suspensão resultante foi filtrada, lavada com água e ressuspensa em EtOAc quente por 30 min. A mistura resultante foi filtrada através de Celite®, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar o Composto 24 que foi usado sem purificação adicional.
[0451] 3-Amino-5,6-dimetoxipicolinamida (25): O Composto 24 foi misturado com Fe (130 mg, 2,0 mmol), AcOH (0,4 ml, 6,7 mmol), água (6 ml) e EtOH (14 ml). A mistura foi agitada a 90°C por 20 min e, então, resfriada até a temperatura ambiente. O pH foi ajustado com NH4OH aq 28% até ser básico. A mistura resultante foi filtrada através de Celite®. Os produtos orgânicos voláteis foram removidos do filtrado sob vácuo, e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 vezes). Os extratos de EtOAc combinados foram concentrados, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica flash (0 a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o Composto 25 como um sólido branco-sujo (49 mg, 44% de rendimento ao longo de 2 etapas). MS para C 8H11N3O3, encontrado 198 (MH+).
[0452] 6,7-Dimetoxipirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (26): O Composto 26 foi produzido a partir do Composto 25 de uma maneira análoga à preparação do Composto 10 a partir do Composto 9 na Etapa 2 do Exemplo 3. MS para C9H9N3O3, encontrado 208 (MH+).
[0453] 6,7-Dimetoxipirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (27): O Composto 27 foi produzido a partir do Composto 26 de uma maneira análoga à preparação do Composto 11 a partir do Composto 10 na Etapa 3 do Exemplo 3. MS para C9H8ClN3O2, encontrado 226 (MH+).
[0454] EXEMPLO 8: 1-N-[4-(6,7-DIMETOXIPIRIDO[3,2-D]PIRIMIDIN-4- IL)OXIFENIL]-1-N’-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (28)
[0455] 1-N-[4-(6,7-dimetoxipirido[3,2-d]pirimidin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (28): O Composto 28 foi produzido a partir do Composto 27 de uma maneira análoga à preparação do Composto 7 a partir do Composto 6 na Etapa 3 do Exemplo 2. MS para C26H22FN5O5, encontrado 504 (MH+).
[0456] Os compostos a seguir foram preparados a partir do Composto 27 num método análogo ao Composto 28 no Exemplo 8 usando as N-(4-fluorofenil)-N- (4-hidroxifenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamidas apropriadamente substituídas que foram sintetizadas usando métodos análogos àqueles usados no Exemplo 1 ou no Exemplo 5.
[0457] 1-N’-[3-Cloro-4-(6,7-dimetoxipirido[3,2-d]pirimidin-4-il)oxifenil]-1- N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (29): MS (EI) para C26H21ClFN5O5, encontrado 538 (MH+).
[0458] 1-N’-[4-(6,7-Dimetoxipirido[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fluorofenil]- 1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (30): MS (EI) para C26H21F2N5O5, encontrado 522 (MH+).
[0459] 1-N’-[4-(6,7-Dimetoxipirido[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi-2-fluorofenil]- 1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (31): MS (EI) para C26H21F2N5O5, encontrado 522 (MH+).
[0460] 1-N’-[2-Cloro-4-(6,7-dimetoxipirido[3,2-d]pirimidin-4-il)oxifenil]-1- N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (32): MS (EI) para C26H21ClFN5O5, encontrado 538 (MH+).
[0461] 1-N’-[4-(6,7-Dimetoxipirido[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi-2-metilfenil]-1- N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamidae (33): MS (EI) para C27H24FN5O5, encontrado 518 (MH+).
[0462] 1-N’-[4-(6,7-Dimetoxipirido[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi-2,3- difluorofenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (34): MS (EI) para C26H20F3N5O5, encontrado 540 (MH+).
[0463] 1-N’-[4-(6,7-Dimetoxipirido[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi-2,5- difluorofenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (35): MS (EI) para C26H20F3N5O5, encontrado 540 (MH+).
[0464] EXEMPLO 9: 1-N-[4-(6,7-DIMETILPIRIDO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-
IL)OXIFENIL]-1-N’-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (43)
[0465] 5,6-Dimetil-3-nitropiridin-2-ol (37): O Composto 37 foi obtido a partir de uma modificação de procedimentos conhecidos para produzir 3-cianopiridinonas a partir da reação de compostos como 36 com 2-cianoacetamida (J. Med. Chem. 2005, 48(6), 1948-1964). A 2-cianoacetamida foi substituída por 2-nitroacetamida (1,7 g, 16,3 mmol) e reagida com o Composto 36 (2,0 g, 14,7 mmol) para produzir o Composto 37 (780 mg, 32% de rendimento). MS para C7H8N2O3, encontrado 169 (MH+).
[0466] 2-Cloro-5,6-dimetil-3-nitropiridina (38): Uma mistura do Composto 37 (330 mg, 1,96 mmol) e POCl3 (1,5 ml) foi agitada a 85°C por 4 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo, tratada com água gelada, neutralizada com NaHCO 3 saturado aq e extraída com EtOAc (3 vezes). Os extratos de EtOAc combinados foram concentrados, e o resíduo foi submetido à filtração com tampão através de gel de sílica, eluindo com DCM para gerar o Composto 38 (310 mg, 85% de rendimento). MS para C7H7ClN2O2, encontrado 187 (MH+).
[0467] 5,6-dimetil-3-nitropicolinonitrila (39): Uma mistura do Composto 38 (230 mg, 1,23 mmol) e CuCN (440 mg, 4,91 mmol) em NMP (8 ml) foi aquecida a 180°C sob irradiação de micro-ondas por 60 min. EtOAc (40 ml) foi adicionado, e a mistura resultante foi filtrada. O filtrado foi lavado com água e concentrado sob vácuo para gerar o Composto 39, contaminado com NMP, que foi usado sem purificação adicional. MS para C8H7N3O2, encontrado 178 (MH+).
[0468] 3-Amino-5,6-dimetilpicolinamida (40): O Composto bruto 39 foi misturado com Fe (240 mg, 4,28 mmol), AcOH (1,0 ml, 16,7 mmol), água (5 ml) e EtOH (16 ml). A mistura resultante mistura foi agitada a 90°C por 30 min e, então, resfriada até a temperatura ambiente. O pH foi ajustado até básico com NH4OH aq
28%, e a mistura foi concentrada sob vácuo para remover produtos orgânicos voláteis. A mistura resultante foi filtrada através de Celite®, e o filtrado foi extraído com EtOAc (3 vezes). Os extratos de EtOAc combinados foram secos com Na 2SO4 anidro e concentrados para gerar Composto 40, ainda contaminados com NMP da reação anterior. MS para C8H11N3O, encontrado 166 (MH+).
[0469] 6,7-Dimetilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (41): O Composto 41 foi produzido a partir do Composto 40 de uma maneira análoga à preparação do Composto 10 a partir do Composto 9 na Etapa 2 do Exemplo 3. MS para C9H9N3O, encontrado 176 (MH+).
[0470] 4 4-Cloro-6,7-dimetilpirido[3,2-d]pirimidina (42): O Composto 42 foi produzido a partir do Composto 41 de uma maneira análoga à preparação do Composto 11 a partir do Composto 10 na Etapa 3 do Exemplo 3. MS para C9H8ClN3, encontrado 194 (MH+).
[0471] 1-N-[4-(6,7-Dimetilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (43): O Composto 43 foi produzido a partir do Composto 42 de uma maneira análoga à preparação do Composto 7 a partir do Composto 6 na Etapa 3 do Exemplo 2. MS para C26H22FN5O3, encontrado 472 (MH+).
[0472] EXEMPLO 10: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-(6,7,8,9-TETRA- HIDROPIRIMIDO[5,4-B]QUINOLIN-4-ILOXI)FENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (52)
[0473] 5,6,7,8-Tetra-hidroquinolin-2-ol (45): O Composto 44 (2,0 g, 13 mmol) foi adicionado por gotejamento a H2SO4 gelado (12 ml), e a mistura resultante foi agitada por 3 horas ao mesmo tempo que amornava até a temperatura ambiente. A reação foi, então, vertida sobre gelo, neutralizada com NH 4OH concentrada e extraída com DCM (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas através de Celite® e concentradas para gerar o Composto 45 como um sólido branco (1,04 g, 54% de rendimento) que foi usado nas etapas subsequentes sem purificação adicional. MS para C9H11NO, encontrado 150 (MH+).
[0474] 3-Nitro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-ol (46): Ácido nítrico (0,5 ml, 67%) foi adicionado lentamente a 5°C a uma solução do Composto 45 (900 mg, 6,04 mmol) em H2SO4 (8 ml, 98%) ao mesmo tempo que a temperatura foi mantida abaixo de 15°C. A mistura foi agitada a 5°C por mais 1 hora e, então, vertida em gelo. O precipitado resultante foi removido por filtração, lavado com água e seco para gerar o Composto 46 (766 mg). O filtrado foi extraído com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos com MgSO4 anidro e concentrados para gerar mais 280 mg dos Composto 46 (89% de rendimento total). MS para C9H10N2O3, encontrado 195 (MH+).
[0475] 2-Cloro-3-nitro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina (47): POCl3 (4 ml) foi adicionado ao Composto 46 (766 mg, 3,95 mmol), e a mistura agitada a 85°C de um dia para o outro. Após a concentração da mistura de reação, o resíduo resultante foi dividido entre NaHCO3 saturado aq e DCM. A camada orgânica foi lavada uma vez com NaCl saturado aq, seca com Na2SO4 anidro e concentrada para gerar o Composto 47, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. MS para C9H9ClN2O2, encontrado 213 (MH+).
[0476] 3-Nitro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-carbonitrila (48): Uma mistura do Composto 47 (106 mg, 0,5 mmol) e CuCN (90 mg, 1,0 mmol) em NMP (2,0 ml) foi aquecida a 170°C sob irradiação de micro-ondas por 20 min. Outra porção de CuCN (40 mg) foi adicionada, e a irradiação continuar por mais 40 min. A mistura resultante foi vertida em água gelada (20 ml) e extraída com EtOAc (2 vezes). Os extratos de EtOAc combinados foram secos com Na 2SO4 anidro e concentrados para gerar o Composto 48, que foi usado sem purificação adicional. MS para C10H9N3O2, encontrado 204 (MH+).
[0477] 3-Amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-carboxamida (49): O
Composto bruto 48 foi misturado com Fe (140 mg, 2,5 mmol), AcOH (0,4 ml, 6,7 mmol), água (6 ml) e EtOH (14 ml). A mistura foi agitada a 90°C por 20 min, então, resfriada até a temperatura ambiente. O pH da mistura resultante foi ajustado até ser básico com NH4OH aq 28%. Os solventes orgânicos voláteis foram removidos sob vácuo. A mistura resultante foi filtrada através de Celite®, e o filtrado foi concentrado e, então, extraído com EtOAc (2 vezes). Os extratos de EtOAc combinados foram secos com Na2SO4 anidro e concentrados para gerar o Composto 49 como um sólido marrom (83 mg, 87% de rendimento ao longo de 2 etapas). MS para C10H13N3O, encontrado 192 (MH+).
[0478] 6,7,8,9-Tetra-hidropirimido[5,4-b]quinolin-4-ol (50): O Composto 50 foi produzido a partir do Composto 49 de uma maneira análoga à preparação do Composto 10 a partir do Composto 9 na Etapa 2 do Exemplo 3. MS para C11H11N3O, encontrado 202 (MH+).
[0479] 4-Cloro-6,7,8,9-tetra-hidropirimido[5,4-b]quinolina (51): O Composto 51 foi produzido a partir do Composto 50 de uma maneira análoga à preparação do Composto 11 a partir do Composto 10 na Etapa 3 do Exemplo 3. MS para C11H10ClN3, encontrado 220 (MH+).
[0480] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-(6,7,8,9-tetra-hidropirimido[5,4- b]quinolin-4-iloxi)fenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (52): O Composto 52 foi produzido a partir do Composto 51 de uma maneira análoga à preparação do Composto 7 a partir do Composto 6 na Etapa 3 do Exemplo 2. MS para C28H24FN5O3, encontrado 498 (MH+).
[0481] EXEMPLO 11: 1-N-[4-(6-CIANO-7-METOXIPIRIDO[3,2- D]PIRIMIDIN-4-IL)OXIFENIL]-1-N’-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (57)
[0482] 2,6-Dibromo-5-metoxipiridin-3-amina (53): Ao Composto 22 (360 mg, 1,15 mmol), foi adicionado AcOH (4 ml), seguido por Fe em pó (260 mg, 4,64 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e, então, vertida em água gelada. O pH da mistura resultante foi ajustado a 7 com Na 2CO3. Os sólidos resultantes foram filtrados e, então, lavados com DCM. O filtrado foi seco com Na2SO4 anidro e concentrado para gerar o Composto bruto 53 (340 mg, ~100% de rendimento). MS para C6H6Br2N5O, encontrado 283 (MH+).
[0483] 3-Amino-5-metoxipiridina-2,6-dicarbonitrila (54): Uma mistura do Composto 53 (270 mg, 0,96 mmol) e CuCN (260 mg, 2,89 mmol) em DMSO (4,5 ml) foi aquecida a 140°C sob irradiação de micro-ondas por 60 min. EtOAc (40 ml) foi adicionado, e a suspensão resultante foi filtrada. O filtrado de EtOAc foi lavado com água e concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (0 a 100% de EtOAc em DCM) para gerar o Composto 54 (78 mg, 47% de rendimento). MS para C8H6N4O, encontrado 173 (M- H).
[0484] 4-Hidróxi-7-metoxipirido[3,2-d]pirimidina-6-carbonitrila (55): O Composto 54 (70 mg, 0,40 mmol) em ácido fórmico (1,2 ml, >95%) foi agitado a 100 a 110°C por 3 dias e concentrado a um sólido. O sólido foi lavado com EtOAc e seco para gerar o Composto 55 (52 mg, 64% de rendimento). MS para C9H6N4O2, encontrado 203 (MH+).
[0485] 4-Cloro-7-metoxipirido[3,2-d]pirimidina-6-carbonitrila (56): O Composto 56 foi produzido a partir do Composto 55 de uma maneira análoga à preparação do Composto 11 a partir do Composto 10 na Etapa 3 do Exemplo 3. MS para C9H5ClN4O, encontrado 221 (MH+).
[0486] 1-N-[4-(6-Ciano-7-metoxipirido[3,2-d]pirimidin-4-il)oxifenil]-1-N’- (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (57): O Composto 57 foi produzido a partir do Composto 56 de uma maneira análoga à preparação do Composto 7 a partir do Composto 6 na Etapa 3 do Exemplo 2. MS para C26H19FN6O4, encontrado 499 (MH+).
[0487] EXEMPLO 12: 4-(3-((4-CLORO-6-METOXIPIRIDO[3,2- D]PIRIMIDIN-7-IL)OXI)PROPIL)-MORFOLINA (64)
[0488] 4-(3-((2,6-Dibromopiridin-3-il)oxi)propil)morfolina (58): O Composto 58 foi sintetizado a partir do Composto 20 de uma maneira análoga a esta usada para converter o Composto 20 no Composto 21 na Etapa 1 da Exemplo 7, substituindo o MeI por 4-(3-cloropropil)morfolina. MS (EI) para C12H16Br2N2O2, encontrado 379 (MH+).
[0489] 4-(3-((2,6-Dibromo-5-nitropiridin-3-il)oxi)propil)morfolina (59): O Composto 59 foi sintetizado a partir do Composto 58 de uma maneira análoga àquele usado para converter o Composto 21 em Composto 22 no Exemplo 7.
[0490] 4-(3-((6-Bromo-2-metoxi-5-nitropiridin-3-il)oxi)propil)morfolina (60): O Composto 60 foi sintetizado a partir do Composto 59 de uma maneira análoga àquele usado para converter o Composto 22 em Composto 23 no Exemplo
7.
[0491] 6-Metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)-3-nitropicolinonitrila (61): Composto 61 foi sintetizado a partir do Composto 60 de uma maneira análoga àquele usado para converter o Composto 23 em Composto 24 no Exemplo 7.
[0492] 6-Metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)-3-nitropicolinamida (62): Composto 62 foi sintetizado a partir do Composto 61 de uma maneira análoga àquele usado para converter o Composto 24 em Composto 25 no Exemplo 7. MS (EI) para C14H22N4O4, encontrado 311 (MH+).
[0493] 6-Metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (63): O Composto 63 foi produzido a partir do Composto 62 de uma maneira análoga à preparação do Composto 10 a partir do Composto 9 na Etapa 2 do Exemplo 3. MS (EI) para C15H20N4O4, encontrado 321 (MH+).
[0494] 4-(3-((4-Cloro-6-metoxipirido[3,2-d]pirimidin-7- il)oxi)propil)morfolina (64): O Composto 64 foi produzido a partir do Composto 63 de uma maneira análoga à preparação do Composto 11 a partir do Composto 10 na Etapa 3 do Exemplo 3. MS (EI) para C15H19Cl4O3, encontrado 339 (MH+).
[0495] EXEMPLO 13: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[6-METOXI-7-(3- MORFOLIN-4-ILPROPOXI)PIRIDO[3,2-D]PIRIMIDIN-4- IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (65)
[0496] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4- ilpropoxi)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (65): O Composto 65 foi produzido a partir do Composto 64 de uma maneira análoga à preparação do Composto 7 a partir do Composto 6 na Etapa 3 do Exemplo 2. MS para C32H33FN6O6, encontrado 617 (MH+).
[0497] Os compostos a seguir foram preparados a partir do Composto 64 num método análogo ao Composto 65 no Exemplo 13 usando as N-(4-fluorofenil)- N-(4-hidroxifenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamidas apropriadamente substituídas que foram sintetizadas usando métodos análogos àqueles usados no Exemplo 1 ou no Exemplo 5:
[0498] 1-N’-[3-Cloro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (66): MS (EI) para C32H32ClFN6O6, encontrado 651 (MH+).
[0499] 1-N’-[3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (67): MS (EI) para C32H32F2N6O6, encontrado 635 (MH+).
[0500] 1-N-(4-Fluorofenil)-1-N’-[4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4- ilpropoxi)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il]oxi-3-metilfenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida (68): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,07 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,05 (t, 2H), 4,28 (t, 2H), 4,22 (s, 3H), 3,74 (t, 4H), 2,58 (t, 2H), 2,55 - 2,43 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,17 - 2,08 (m, 2H), 1,72 - 1,67 (m, 2H), 1,67 - 1,62 (m, 2H); MS (EI) para C33H35FN6O6, encontrado 631,2 (MH+).
[0501] 1-N’-[2-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (69): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,16 (s, 1H), 8,97 (br s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,32 (t, 1H), 7,51 (dd, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 2H), 7,05 (t, 2H), 4,28 (t, 2H), 4,21 (s, 3H), 3,74 (t, 4H), 2,58 (t, 2H), 2,54 - 2,45 (m, 4H), 2,18 - 2,09 (m, 2H), 1,79 - 1,73 (m, 2H), 1,72 - 1,66 (m, 2H); MS (EI) para C32H32F2N6O6, encontrado 635,1 (MH+).
[0502] 1-N’-[2-Cloro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (70): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,52 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,52 (dd, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,05 (t, 2H), 4,29 (t, 2H), 4,21 (s, 3H), 3,77 - 3,69 (m, 4H), 2,58 (t, 2H), 2,55 - 2,42(m, 4H), 2,20 - 2,06 (m, 2H), 1,86 - 1,78 (m, 2H), 1,71 - 1,63 (m, 2H); MS (EI) para C32H32ClFN6O6, encontrado 651,1 (MH+).
[0503] 1-N-(4-Fluorofenil)-1-N’-[4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4- ilpropoxi)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il]oxi-2-metilfenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida (71): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,13 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 2H), 7,05 (t, 2H), 4,28 (t, 2H), 4,22 (s, 3H), 3,74 (t, 4H), 2,58 (t, 2H), 2,55 - 2,42 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,18 - 2,09 (m, 2H), 1,76 - 1,71 (m, 2H), 1,71 - 1,67 (m, 2H); MS (EI) para C33H35FN6O6, encontrado 631,2 (MH+).
[0504] 1-N’-[2,5-Difluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4- ilpropoxi)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida (72): MS (EI) para C32H31F3N6O6, encontrado 653 (MH+).
[0505] 1-N’-[2,3-Difluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4- ilpropoxi)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida (73): MS (EI) para C32H31F3N6O6, encontrado 653 (MH+).
[0506] 1-N-(4-Fluorofenil)-1-N’-[3-metoxi-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4- ilpropoxi)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (74): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,20 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,48 (dd, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,10 - 7,02 (m, 3H), 4,28 (t, 2H), 4,23 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,74 (t, 4H), 2,57 (t, 2H), 2,54 - 2,44 (m, 4H), 2,17 - 2,08
(m, 2H), 1,74 - 1,68 (m, 2H), 1,66 - 1,62 (m, 2H); MS (EI) para C33H35FN6O7, encontrado 647,2 (MH+).
[0507] 1-N’-[3-Ciano-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (75): MS (EI) para C33H32FN7O6, encontrado 642,2 (MH+).
[0508] 1-N’-[3,5-Difluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4- ilpropoxi)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida (76): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,67-7,58 (m, 4H), 7,16 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,58 (t, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,38 (s, 4H), 1,98 (quin, 2H), 1,46 (d, 4H); MS (EI) para C32H31F3N6O6, encontrado 653,1 (MH+).
[0509] EXEMPLO 14: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[6-METOXI-7-(2- METOXIETOXI)PIRIDO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (78)
[0510] 4-Cloro-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)pirido[3,2-d]pirimidina (77): O Composto 77 pode ser produzido seguindo-se uma sequência similar de etapas àquelas usadas para produzir o Composto 64 no Exemplo 12, substituindo-se 1- bromo-2-metoxietano ou 1-cloro-2-metoxietano pela 4-(3-cloropropil)morfolina usada na primeira etapa.
[0511] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (78): O Composto 78 foi produzido a partir do Composto 77 de uma maneira análoga à preparação do Composto 7 a partir do Composto 6 na Etapa 3 do Exemplo 2. MS para C28H26FN5O6, encontrado 548 (MH+).
[0512] Os compostos a seguir foram preparados a partir do Composto 77 num método análogo ao Composto 78 no Exemplo 14 usando as N-(4-fluorofenil)- N-(4-hidroxifenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamidas apropriadamente substituídas que foram sintetizadas usando métodos análogos àqueles usados no Exemplo 1 ou no Exemplo 5:
[0513] 1-N’-[3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (79): MS para C28H25F2N5O6, encontrado 566 (MH+).
[0514] 1-N’-[3-Cloro-4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)pirido[3,2-d]pirimidin- 4-il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (80): MS para C28H25ClFN5O6 encontrado 582 (MH+).
[0515] 1-N’-[2-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (81): MS para C28H25F2N5O6, encontrado 566 (MH+).
[0516] 1-N’-[2,3-Difluoro-4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (82): MS para C28H24F3N5O6, encontrado 584 (MH+).
[0517] 1-N’-[2,5-Difluoro-4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (83): MS para C28H24F3N5O6, encontrado 584 (MH+).
[0518] EXEMPLO 15: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-(4-PIRIDO[3,4- D]PIRIMIDIN-4-ILOXIFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (85)
[0519] N-(4-Fluorofenil)-N-(4-(pirido[3,4-d]pirimidin-4- iloxi)fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (228): O Composto 85 foi produzido a partir do Composto 84 de uma maneira análoga à preparação do Composto 7 a partir do Composto 6 na Etapa 3 do Exemplo 2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (br s, 1H), 10,08 (br s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,86 (d, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 7,74 (d, 2 H), 7,63-7,65 (m, 2H), 7,32 (d, 2 H), 7,15 (d, 2 H), 1,48 (s, 4H); MS para C24H18FN5O3, encontrado 444,0 (MH+).
[0520] EXEMPLO 16: 1-N-[4-(6-CLOROPIRIDO[3,4-D]PIRIMIDIN-4- IL)OXIFENIL]-1-N’-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (88)
[0521] 4,6-Dicloropirido[3,4-d]pirimidina (87): O Composto 87 foi produzido a partir do Composto 86 de uma maneira análoga à preparação do Composto 11 a partir do Composto 10 na Etapa 3 do Exemplo 3.
[0522] 1-N-[4-(6-Cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (88): O Composto 88 foi produzido a partir do Composto 87 de uma maneira análoga à preparação do Composto 7 a partir do Composto 6 na Etapa 3 do Exemplo 2. MS para C24H17ClFN5O3 encontrado 478 (MH+).
[0523] EXEMPLO 17: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-(6- METOXIPIRIDO[3,4-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (91)
[0524] 6-Metoxipirido[3,4-d]pirimidin-4-ol (89): O Composto 89 foi produzido a partir do Composto 86 de uma maneira análoga à preparação do Composto 14 a partir do Composto 10 na Etapa 1 do Exemplo 4.
[0525] 4-Cloro-6-metoxipirido[3,4-d]pirimidina (90): O Composto 90 foi produzido a partir do Composto 89 de uma maneira análoga à preparação do Composto 11 a partir do Composto 10 na Etapa 3 do Exemplo 3.
[0526] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-(6-metoxipirido[3,4-d]pirimidin-4- il)oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (91): O Composto 91 foi produzido a partir do Composto 90 de uma maneira análoga à preparação do Composto 7 a partir do Composto 6 na Etapa 3 do Exemplo 2. MS para C25H20FN5O4, encontrado 474 (MH+).
[0527] EXEMPLO 18: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-(4-PIRIDO[4,3- D]PIRIMIDIN-4-ILOXIFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (95)
[0528] Pirido[4,3-d]pirimidin-4-ol (93): O Composto 93 foi produzido a partir do Composto 92 de uma maneira análoga à preparação do Composto 5 a partir do Composto 4 na Etapa 1 do Exemplo 2. MS para C7H5N3O, encontrado 148 (MH+).
[0529] 4-Cloropirido[4,3-d]pirimidina (94): O Composto 94 foi produzido a partir do Composto 93 de uma maneira análoga à preparação do Composto 11 a partir do Composto 10 na Etapa 3 do Exemplo 3. MS para C7H4ClN3, encontrado 166 (MH+).
[0530] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-(4-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxifenil)- ciclopropano-1,1-dicarboxamida (95): O Composto 95 foi produzido a partir do Composto 94 de uma maneira análoga à preparação do Composto 7 a partir do Composto 6 na Etapa 3 do Exemplo 2. MS para C24H18FN5O3, encontrado 444 (MH+).
[0531] EXEMPLO 19: 1-N-[4-(7-CLOROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-4- IL)OXIFENIL]-1-N’-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (101)
[0532] 4,6-Dicloronicotinamida (97): A uma suspensão do Composto 96 (2,0 g, 10,4 mmol) em DCM (40 ml) resfriado até 5°C, foi adicionado cloreto de oxalila (3 ml, 33,8 mmol) seguido por DMF (0,3 ml). A reação foi agitada a 0 a 5°C por 2 horas e, então, deixada amornar até a temperatura ambiente ao longo de 1,5 hora. Os produtos voláteis foram removidos a vácuo, e o resíduo bruto foi suspenso em THF (40 ml) e, então, resfriado até 0 a 5°C. A esta suspensão agitada, foi adicionado NH4OH concentrado (15 ml, 28%) por gotejamento, e a mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Os produtos voláteis foram removidos sob vácuo, e o resíduo bruto foi dividida entre EtOAc e água. A fase aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 vezes). As fases de EtOAc combinadas foram secas com Na2SO4 anidro e concentradas para gerar o Composto 97 como um sólido branco (1,8 g, 91% de rendimento).
[0533] 4-Amino-6-cloronicotinamida (98): Uma mistura de Composto 97 (191 mg, 1,0 mmol) e NH3 (7 M em MeOH, 0,15 ml, 1,05 mmol) em 1,4-dioxano (3,5 ml) foi aquecida a 130°C sob irradiação de micro-ondas por 1 hora. Mais NH3 (7 M em MeOH, 0,55 ml, 3,85 mmol) foi adicionado, e a irradiação de micro-ondas continuada a 130°C por mais 1 hora. Mais uma alíquota de NH3 (7 M em MeOH, 0,50 ml, 3,75 mmol) foi adicionada, e a irradiação de micro-ondas continuada a 140°C por 2 horas. A mistura de reação resultante foi concentrada, e o resíduo foi suspenso em DCM. Os sólidos resultantes foram filtrados, lavados com DCM e secos para gerar o Composto 98 (158 mg, 92% de rendimento). MS para C6H6ClN3O, encontrado 172 (MH+).
[0534] 7-Cloropirido[4,3-d]pirimidin-4-ol (99): O Composto 99 foi produzido a partir do Composto 98 de uma maneira análoga à preparação do Composto 10 a partir do Composto 9 na Etapa 2 do Exemplo 3. MS para
C7H4ClN3O, encontrado 182 (MH+).
[0535] 4,7-Dicloropirido[4,3-d]pirimidina (100): O Composto 100 foi produzido a partir do Composto 99 de uma maneira análoga à preparação do Composto 11 a partir do Composto 10 na Etapa 3 do Exemplo 3. MS para C7H3Cl2N3, encontrado 200 (MH+).
[0536] 1-N-[4-(7-Cloropirido[4,3-d]pirimidin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (101): O Composto 101 foi produzido a partir do Composto 100 de uma maneira análoga à preparação do Composto 7 a partir do Composto 6 na Etapa 3 do Exemplo 2. MS para C24H17ClFN5O3 encontrado 478 (MH+).
[0537] EXEMPLO 20: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-(7- METOXIPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (104)
[0538] 7-Metoxipirido[4,3-d]pirimidin-4-ol (102): O Composto 102 foi produzido a partir do Composto 99 de uma maneira análoga à preparação do Composto 14 a partir do Composto 10 na Etapa 1 do Exemplo 4. MS para C8H7N3O2, encontrado 178 (MH+).
[0539] 4-Cloro-7-metoxipirido[4,3-d]pirimidina (103): O Composto 103 foi produzido a partir do Composto 102 de uma maneira análoga à preparação do Composto 11 a partir do Composto 10 na Etapa 3 do Exemplo 3.
[0540] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-(7-metoxipirido[4,3-d]pirimidin-4- il)oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (104): O Composto 104 foi produzido a partir do Composto 103 de uma maneira análoga à preparação do Composto 7 a partir do Composto 6 na Etapa 3 do Exemplo 2. MS para C25H20FN5O4, encontrado 474 (MH+).
[0541] EXEMPLO 21: 1-N-[4-(6-CIANOQUINAZOLIN-4-IL)OXIFENIL]-1-N’- (4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (106)
[0542] 1-N-[4-(6-Cianoquinazolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (106) O Composto 106 foi produzido a partir do Composto 105 de uma maneira análoga à preparação do Composto 7 a partir do Composto 6 na Etapa 3 do Exemplo 2. MS para C26H18FN5O3, encontrado 468 (MH+).
[0543] EXEMPLO 22: CLORETO DE 4-CLORO-7-METOXIQUINAZOLINA- 6-CARBONILA (112)
[0544] 4-Amino-5-iodo-2-metoxibenzoato de metila (108): A 0 a 5°C, N- iodossuccinimida (2,30 g, 10,2 mmol) foi adicionado a uma suspensão do Composto 107 (1,81 g, 10 mmol) em ACOH (25 ml) e DCM (12 ml). A mistura foi agitada a 5°C por 10 min, seguido pela agitação à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi concentrada, e o resíduo resultante foi tratado com NaHCO 3 saturado aq até pH 8 ter sido atingido. A suspensão resultante foi filtrada, e os sólidos resultantes foram lavados com água seguido por i-PrOH e hexanos e secos para gerar o Composto 108 (2,72 g, 88% de rendimento) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS para C9H10INO3, encontrado 308 (MH+).
[0545] 4-Amino-5-ciano-2-metoxibenzoato de metila (109): A uma solução de Composto 108 (2,5 g, 8,1 mmol) e dicianozinco (1,5 g, 12,8 mmol) em DMF (25 ml) sob argônio, foi adicionado Pd(PPh3)4 (1,0 g, 0,87 mmol), e a mistura de reação foi agitada a 80°C de um dia para o outro. Água foi adicionada, e a suspensão resultante foi filtrada, lavada com água, seca e, então, ressuspensa em EtOAc. A suspensão de EtOAc foi agitada por 15 min, então, filtrada e seca para gerar o Composto 109 como um pó branco-sujo (1,5 g, 90% de rendimento). MS para C10H10N2O3, encontrado 207 (MH+).
[0546] 4-Hidroxi-7-metoxiquinazolina-6-carboxilato de metila (110): O Composto 109 (1,5 g, bruto da etapa anterior) em ácido fórmico (22 ml, >95%) foi agitado a 100 a 110°C por 1 dia e filtrado para remover o sólido branco. O filtrado foi diluído com éter (100 ml), e a suspensão resultante foi filtrada para gerar o Composto 110 (1,01 g, 88% de rendimento). MS para C11H10N2O4, encontrado 235 (MH+).
[0547] Ácido 4-hidroxi-7-metoxiquinazolina-6-carboxílico (111): Uma mistura do Composto 110 (508 mg, 2,17 mmol) e NaOH (1,0 g, 25 mmol) em água (5 ml) e MeOH (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, concentrada, e o pH ajustado a 3 com HCl concentrado. A suspensão resultante foi filtrada, e os sólidos resultantes foram lavados com água e secos para gerar o Composto 111 (390 mg, 82% de rendimento). MS para C10H8N2O4, encontrado 221 (MH+).
[0548] Cloreto de 4-cloro-7-metoxiquinazolina-6-carbonila (112): A uma mistura do Composto 111 (110 mg, 0,5 mmol) em 1,2-dicloroetano (5 ml), foi adicionado cloreto de oxalila (0,6 ml, 7 mmol) seguido por uma quantidade catalítica de DMF. A reação foi agitada num tubo vedado a 80°C por 3 horas e concentrada para gerar o Composto bruto 112 que foi usado diretamente nas etapas subsequentes sem purificação adicional.
[0549] EXEMPLO 23: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[7-METOXI-6- (OXETAN-3-ILCARBAMOIL)QUINAZOLIN-4-IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO- 1,1-DICARBOXAMIDA (115)
[0550] 4-Cloro-7-metoxi-N-(oxetan-3-il)quinazolina-6-carboxamida (114): O Composto bruto 112 foi dissolvido em DCM (5 ml), e a solução foi resfriada até 5°C. À solução, foi adicionado TEA (0,2 ml, 1,44 mmol) seguido pelo Composto
113 (40 mg, 0,55 mmol) por gotejamento. A mistura resultante foi agitada a 5°C por 30 min e, então, concentrada para gerar o Composto bruto 114 que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS para C13H12ClN3O3, encontrado 294 (MH+).
[0551] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(oxetan-3- ilcarbamoil)quinazolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (115): O Composto 115 foi produzido a partir do Composto 114 de uma maneira análoga à preparação do Composto 7 a partir do Composto 6 na Etapa 3 do Exemplo 2. MS para C30H26FN5O6, encontrado 572 (MH+).
[0552] Os compostos a seguir foram preparados usando um método análogo a este para o Composto 115 no Exemplo 23 reagindo-se inicialmente o Composto 112 com a amina apropriada seguido pelo acoplamento deste produto ao Composto 3 usando um método análogo ao modo que o Composto 6 foi acoplado ao Composto 3 na Etapa 3 do Exemplo 2:
[0553] 1-N-[4-[6-(Ciclopropilcarbamoil)-7-metoxiquinazolin-4-il]oxifenil]- 1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (116): Ciclopropilamina foi usada no lugar do Composto 113. MS para C30H26FN5O5, encontrado 556 (MH+).
[0554] 1-N-[4-(6-Carbamoil-7-metoxiquinazolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (117): Amônia foi usada no lugar do Composto 113. MS para C27H22FN5O5, encontrado 516 (MH+).
[0555] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(2- pirrolidin-1- iletilcarbamoil)quinazolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (118): 2-(Pirrolidin-1-il)etan-1-amina foi usada no lugar de Composto 113. MS para C33H33FN6O5, encontrado 613 (MH+).
[0556] (2R)-2-[[[4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]- amino]fenoxi]-7-metoxiquinazolina-6-carbonil]amino]metil]pirrolidina-1- carboxilato de ter-butila (119): (R)-2-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de t- butila foi usado no lugar do Composto 113. MS para C37H39FN6O7, encontrado 699 (MH+).
[0557] (2S)-2-[[[4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]- amino]fenoxi]-7-metoxiquinazolina-6-carbonil]amino]metil]pirrolidina-1- carboxilato de ter-butila (120): (S)-2-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de t-
butila foi usado no lugar do Composto 113. MS para C37H39FN6O7, encontrado 699 (MH+).
[0558] EXEMPLO 24: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[7-METOXI-6-[[(2R)- PIRROLIDIN-2-IL]METILCARBAMOIL]QUINAZOLIN-4- IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (121)
[0559] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-[[(2R)-pirrolidin-2- il]metilcarbamoil]quinazolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (121): O Composto 121 foi sintetizado a partir do Composto 119 usando procedimentos padrão para desproteção de N-Boc usando TFA em DCM à temperatura ambiente ou temperaturas ligeiramente elevadas. MS para C32H31FN6O5, encontrado 599 (MH+).
[0560] O seguinte composto foi preparado a partir do Composto 120 de uma maneira análoga ao método usado para converter o Composto 119 em Composto 121 no Exemplo 24:
[0561] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-[[(2S)-pirrolidin-2- il]metilcarbamoil]quinazolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (122): MS para C32H31FN6O5, encontrado 599 (MH+).
[0562] EXEMPLO 25: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[6-(1- METILPIRAZOL-4-IL) QUINAZOLIN-4-IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (126)
[0563] 6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-ol (125): Num tubo de reação de micro-ondas, foram misturados o Composto 123 comercialmente disponível (225 mg, 1,0 mmol), o Composto 124 (270 mg, 1,3 mmol), K3PO4 (636 mg, 3,0 mmol), Pd(PPh3)4 (115 mg, 0,1 mmol), 1,4-dioxano (6 ml) e água (3 ml). A mistura de reação foi irritada por 20 minutos a 150°C. Após o resfriamento, a mistura foi diluída com EtOAc. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com MeOH 15% em EtOAc. A remoção dos solventes gerou o Composto bruto 125 (rendimento bruto 225 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0564] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[6-(1-metilpirazol-4-il) quinazolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (126): A uma mistura do Composto bruto 125 (225 mg, 1,0 mmol) e DIEA (650 mg, 5 mmol) em PhMe (3 ml), foi adicionado POCl3 (766 mg, 5,0 mmol). A mistura foi agitada a 105°C por 2 horas, então, resfriada à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada, neutralizada com NaHCO3 saturado frio e extraída com EtOAc. Os extratos foram concentrados a vácuo. Uma mistura do resíduo resultante (100 mg, 0,41 mmol), Composto 3 (128 mg, 0,41 mmol) e Cs2CO3 (267 mg, 0,82 mmol) em DMA (1,5 ml) foi agitada a 60°C por 10 horas e, então, resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash e HPLC prep para gerar o Composto 126 (80 mg, 0,15% de rendimento geral em três etapas). MS (EI) para C29H23FN6O3, encontrado: 523 (MH+).
[0565] EXEMPLO 26: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[7-(1- METILPIRAZOL-4-IL)PIRIDO[3,2-D]PIRIMIDIN-4- IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (129)
[0566] N-(4-((7-Bromopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (128): O Composto 128 foi produzido a partir do Composto 127 de uma maneira análoga à preparação do Composto 7 a partir do Composto 6 na Etapa 3 do Exemplo 2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (br s, 1H), 10,07 (br s, 1H), 9,19 (d, 1H), 8,82-8,77 (m, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,68-7,60 (m, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 1,47 (s, 4H); MS para C24H17BrFN5O3, encontrado 524,2 (MH+). 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-(1-metilpirazol-4-il)pirido[3,2-d]pirimidin- 4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (129): Uma mistura do Composto
128 (115 mg, 220,17 umol, 1 eq), Composto 124 (69 mg, 331,63 umol, 1,51 eq), K3PO4 (127 mg, 598,31 umol, 2,72 eq) e Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 13,67 umol, 6,21e-2 eq) em DMF (1 ml) foi desgaseificada e purgada com gás nitrogênio 3 vezes, após isto, a mistura foi agitada a 105°C por 16 horas sob uma atmosfera de nitrogênio até ser concluída. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e purificada por combi-flash (Coluna Flash de Sílica, eluente de 50 a 100% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo) para gerar o Composto 129 como um sólido branco-sujo (64,0 mg, 55,5% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,20 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,93 (br s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,04 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 1,67 (s, 4H); MS para C28H22FN7O3, encontrado 524,2 (MH+).
[0567] EXEMPLO 27: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[7-(1- METILPIRAZOL-4-IL)PIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-4- IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (130)
[0568] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3- d]pirimidin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (130): O Composto 130 foi produzido a partir do Composto 101 de uma maneira análoga à preparação do Composto 129 a partir do Composto 128 na Etapa 2 do Exemplo 26. MS para C28H22FN7O3, encontrado 524,1 (MH+).
[0569] EXEMPLO 28: 6,7-DIMETOXI-1,5-NAFTIRIDIN-4-OL (136) 2,3-Dimetoxi-5-nitropiridina (132): Sódio recém cortado (0,6 g, 26 mmol)
foi adicionado em porções a MeOH (50 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até o sódio ser dissolvido. O Composto 131 (3,0 g, 15,9 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Água (100 ml) foi adicionada, e a mistura foi filtrada. Os sólidos foram lavados com água e secos para gerar o Composto 132 (2,78 g, 95% de rendimento). MS para C7H8N2O4, encontrado 185 (MH+). 2,3-Dimetoxi-5-nitropiridina (133): A uma solução do Composto 132 (2,78 g, 15,1 mmol) em EtOAc (40 ml) sob argônio, foi adicionado Pd/C 10% (53% de água, 880 mg). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de H 2 à temperatura ambiente de um dia para o outro e, então, filtrada através de Celite®. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer o Composto bruto 133 como um sólido marrom (2,31 g, 100% de rendimento). MS para C7H10N2O2, encontrado 155 (MH+). 5-(((5,6-Dimetoxipiridin-3-il)imino)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6- diona (135): Uma solução de ortoformato de trietila (12 ml) e Composto 134 (1,44 g, 10,0 mmol) foi agitada a 106°C por 2,5 horas, seguido pela adição do Composto 133 (1,54 g, 10,0 mmol) enquanto se mantém a mesma temperatura. Um precipitado apareceu dentro de diversos minutos. A mistura heterogênea foi aquecida a 105°C por mais 10 min, resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. Os sólidos foram lavados com hexanos e secos para gerar o Composto bruto 135 (3,6 g). MS para C14H16N2O6, encontrado 309 (MH+). 6,7-Dimetoxi-1,5-naftiridin-4-ol (136): Uma solução do Composto 135 (1,55 g, 5,03 mmol) em éter difenílico (12 ml) foi aquecida a 250°C por 30 min e, então, resfriada até a temperatura ambiente. Éter dietílico foi adicionado, e a mistura foi filtrada para gerar o Composto bruto 136 como um sólido marrom (0,92 g, 89% de rendimento). MS para C10H10N2O3, encontrado 207 (MH+).
[0570] EXEMPLO 29: 1-N-[4-[(6,7-DIMETOXI-1,5-NAFTIRIDIN-4- IL)OXI]FENIL]-1-N’-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (139)
2,3-Dimetoxi-8-(4-nitrofenoxi)-1,5-naftiridina (137): Uma mistura do Composto 136 (61 mg, 0,30 mmol), 1-fluoro-4-nitrobenzeno (63 mg, 0,45 mmol) e Cs2CO3 (198 mg, 0,60 mmol) em acetonitrila (2 ml) foi agitada a 60°C até a reação ter sido concluída.
A mistura de reação foi diluída com EtOAc (8 ml) e filtrada.
O filtrado foi purificado por coluna de gel de sílica e eluído com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para gerar o Composto 137 (36 mg, 37% de rendimento). MS para C16H13N3O5, encontrado 328 (MH+). 4-((6,7-Dimetoxi-1,5-naftiridin-4-il)oxi)anilina (138): O Composto 137 (36 mg, 0,11 mmol) foi misturado com Fe (56 mg, 1,0 mmol), NH4Cl (108 mg, 2,0 mmol), água (1 ml) e EtOH (3 ml). A mistura foi agitada a 85°C por 60 min, resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de Celite.
O filtrado foi concentrado, e o resíduo resultante foi dividido entre NaHCO3 aq saturado (2 ml) e EtOAc.
A fase aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2x). Os extratos combinados foram secos com Na2SO4 e evaporados para gerar o Composto bruto 138 (30 mg, 91% de rendimento). MS para C16H15N3O3, encontrado 298 (MH+). 1-N-[4-[(6,7-Dimetoxi-1,5-naftiridin-4-il)oxi]fenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (139): A uma mistura do Composto 138 (30 mg, 0,1 mmol), Composto 1 (36 mg, 0,15 mmol) e DIEA (60 mg, 0,46 mmol) em DMF (1 ml), foi adicionado HATU (114 mg, 0,30 mmol), e a reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro.
NaHCO3 aq saturado foi adicionado ao precipitado do produto, que foi, então, filtrado, lavado com água e submetido à purificação por HPLC para gerar o Composto 139 (12 mg, 24% de rendimento). MS para C27H23FN4O5, encontrado 503 (MH+).
[0571] Os compostos a seguir foram preparados usando um processo de três etapas análogo a este usado na síntese do Composto 139 no Exemplo 29 reagindo- se inicialmente o Composto 136 com o 1-fluoro-4-nitrobenzeno apropriadamente substituído. Temperaturas mais baixas (40°C) foram usadas para as primeiras etapas: 1-N’-[4-[(6,7-Dimetoxi-1,5-naftiridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (140): 1,2-Difluoro-4-nitrobenzeno foi usado no lugar de 1-fluoro-4-nitrobenzeno na etapa 1. MS (EI) para C27H22F2N4O5, encontrado 521 (MH+). 1-N’-[3-Cloro-4-[(6,7-dimetoxi-1,5-naftiridin-4-il)oxi]fenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida(141): 2-Cloro-1-fluoro-4- nitrobenzeno foi usado no lugar de 1-fluoro-4-nitrobenzeno na etapa 1. MS (EI) para C27H22ClFN4O5, encontrado 537 (MH+). 1-N’-[4-[(6,7-Dimetoxi-1,5-naftiridin-4-il)oxi]-2,5- difluorofenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (142): 1,2,5-Trifluoro-4- nitrobenzeno foi usado no lugar de 1-fluoro-4-nitrobenzeno na etapa 1. MS (EI) para C27H21F3N4O5, encontrado 539 (MH+).
[0572] EXEMPLO 30: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[[6-METOXI-7-(2- METOXIETOXI)-1,5-NAFTIRIDIN-4-IL]OXI]FENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (149):
2,3-Dimetoxi-8-(4-nitrofenoxi)-1,5-naftiridina (144): Uma mistura do Composto 143 (2,10 g, 10,0 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (1,50 g, 10,8 mmol) e Cs2CO3, (6,6 g, 20,2 mmol) em DMF foi agitada a 80°C por 2 horas, bruscamente arrefecida com água e extraída com EtOAc (2x). Os extratos combinados foram lavados com NaCl aq saturado, secos com Na2SO4 e evaporadas para gerar o produto intermediário bruto como um sólido branco-sujo (2,68 g, MS para C8H9BrClNO2, encontrado 268 (MH+)). Este produto intermediário (2,68 g, 10,0 mmol) foi misturado com NaOMe (3,0 g, 55,5 mmol) em MeOH (40 ml) e aquecido a 70°C de um dia para o outro.
A mistura de reação foi concentrada para remover MeOH, e o resíduo resultante foi dividido entre água e EtOAc.
A fase de EtOAc foi lavada com NaCl aq saturado, seca com Na2SO4 e evaporada para gerar o Composto bruto 144 como um óleo contendo algum solvente residual (3,0 g). MS para C9H12BrNO3, encontrado 262/264 (MH+). 6-Metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-3-amina (145): O Composto 144 (3,0 g, bruto) foi misturado com difenilmetanimina (3,6 g, 20 mmol), Pd(OAc)2 (360 mg, 1,61 mmol), BINAP (1,3 g, 2,08 mmol) e NaOtBu (1,6 g, 16,7 mmol) em tolueno (60 ml). A mistura resultante foi desgaseificada com argônio e agitada a 85°C de um dia para o outro.
A mistura de reação foi dividida entre água e EtOAc.
A fase orgânica foi separada e evaporada até secar.
Ao resíduo, foram adicionados THF (40 ml) e HCl (aq, 2 M, 40 ml), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro.
O pH da mistura de reação foi ajustado a pH 10 com NaHCO3 e extraído com EtOAc.
O extrato foi concentrado, e o resíduo resultante foi submetido à cromatografia em gel de sílica, eluído com 0 a 90% de EtOAc em hexanos para proporcionar o Composto 145 como um óleo marrom (1,4 g, 71% de rendimento do Composto 143). MS para C9H14N2O3, encontrado 199 (MH+). 6,7-Dimetoxi-1,5-naftiridin-4-il)oxi)anilina (147): O Composto 147 foi produzido a partir do Composto 145 e do Composto 146 de uma maneira análoga à preparação do Composto 136 a partir do Composto 133 e do Composto 134 nas Etapas 3 e 4 do Exemplo 28. MS para C12H14N2O4, encontrado 251 (MH+). 6,7-Dimetoxi-1,5-naftiridin-4-il)oxi)anilina (148): O Composto 148 foi produzido a partir do Composto 147 de uma maneira análoga à preparação do Composto 138 a partir do Composto 136 nas Etapas 1 e 2 do Exemplo 29. 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-1,5-naftiridin-4- il]oxi]fenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (149): O Composto 149 foi produzido a partir do Composto 148 de uma maneira análoga à preparação do Composto 139 a partir do Composto 138 na Etapa 3 do Exemplo 29. MS para C29H27FN4O6, encontrado 547 (MH+).
[0573] Os compostos a seguir foram preparados usando um processo de múltiplas etapas análogo a este usado na síntese do Composto 149 no Exemplo
30. Para os Compostos 150 a 152, o Composto 147 foi reagido com o 1-fluoro-4- nitrobenzeno apropriadamente substituído. Para o Composto 153, 4-(2- bromoetil)morfolina substituiu o 1-bromo-2-metoxietano na primeira etapa: 1-N’-[3-Fluoro-4-[[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-1,5-naftiridin-4- il]oxi]fenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (150): 1,2- Difluoro-4-nitrobenzeno foi usado no lugar de 1-fluoro-4-nitrobenzeno. MS (EI) para C29H26F2N4O6, encontrado 565 (MH+). 1-N’-[3-Cloro-4-[[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-1,5-naftiridin-4-il]oxi]fenil]- 1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (151): 2-Cloro-1-fluoro-4- nitrobenzeno foi usado no lugar de 1-fluoro-4-nitrobenzeno. MS (EI) para C29H26ClFN4O6, encontrado 581 (MH+). 1-N’-[2,5-Difluoro-4-[[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-1,5-naftiridin-4- il]oxi]fenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (152): 1,2,5- Trifluoro-4-nitrobenzeno foi usado no lugar de 1-fluoro-4-nitrobenzeno. MS (EI) para C29H25F3N4O6, encontrado 583 (MH+). 1-N’-[2,5-Difluoro-4-[[6-metoxi-7-(2-morfolin-4-iletoxi)-1,5-naftiridin-4- il]oxi]fenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (153): 1,2,5- Trifluoro-4-nitrobenzeno foi usado no lugar de 1-fluoro-4-nitrobenzeno. MS (EI) para C32H30F3N5O6, encontrado 638 (MH+).
[0574] EXEMPLO 31: 1-N-[4-(2,3-DI-HIDRO-[1,4]DIOXINO[2,3-
B][1,5]NAFTIRIDIN-6-ILOXI)FENIL]-1-N’-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO- 1,1-DICARBOXAMIDA (157)
2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b][1,5]naftiridin-6-ol (155): Composto 155 foi produzido a partir do Composto 154 e do Composto 146 de uma maneira análoga à preparação do Composto 136 a partir do Composto 133 e do Composto 134 nas Etapas 3 e 4 do Exemplo 28. MS para C10H8N2O3, encontrado 205 (MH+). 4-((2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b][1,5]naftiridin-6-il)oxi)anilina (156): O Composto 156 foi produzido a partir do Composto 155 de uma maneira análoga à preparação do Composto 138 a partir do Composto 136 nas Etapas 1 e 2 do Exemplo 29. 1-N-[4-(2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b][1,5]naftiridin-6-iloxi)fenil]-1-N’- (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (157): O Composto 157 foi produzido a partir do Composto 156 de uma maneira análoga à preparação do Composto 139 a partir do Composto 138 na Etapa 3 do Exemplo 29. MS para C27H21FN4O5, encontrado 501 (MH+). Os compostos a seguir foram preparados a partir do Composto 155 usando um processo de três etapas análogo a este usado na síntese do Composto 139 a partir do Composto 136 no Exemplo 29 reagindo-se inicialmente o Composto 155 com o 1-fluoro-4-nitrobenzeno apropriadamente substituído: 1-N’-[4-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b][1,5]naftiridin-6-iloxi)-3- fluorofenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (158): 1,2- Difluoro-4-nitrobenzeno foi usado no lugar de 1-fluoro-4-nitrobenzeno.
MS (EI) para C27H20F2N4O5, encontrado 519 (MH+).
1-N’-[3-Cloro-4-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b][1,5]naftiridin-6- iloxi)fenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (159): 2-Cloro-1- fluoro-4-nitrobenzeno foi usado no lugar de 1-fluoro-4-nitrobenzeno. MS (EI) para C27H20ClFN4O5, encontrado 535 (MH+).
[0575] EXEMPLO 32: 1-N-[4-[(6-CIANO-7-METOXI-1,5-NAFTIRIDIN-4- IL)OXI]FENIL]-1-N’-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (164)
[0576] 5-(((2,2-Dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-il)metilene)amino)-3- metoxipicolinonitrila (161): O Composto 161 foi produzido a partir do Composto 160 e do Composto 134 de uma maneira análoga à preparação do Composto 135 a partir do Composto 133 e do Composto 134 na Etapa 3 do Exemplo 28. MS (EI) para C14H13N3O5, encontrado 304 (MH+).
[0577] 8-Hidroxi-3-metoxi-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (162): O Composto 162 foi produzido a partir do Composto 161 de uma maneira análoga à preparação do Composto 136 a partir do Composto 135 na Etapa 4 do Exemplo 28. MS (EI) para C10H7N3O2, encontrado 202 (MH+).
[0578] 8-Cloro-3-metoxi-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (163): O Composto 163 foi produzido a partir do Composto 162 de uma maneira análoga à preparação do Composto 38 a partir do Composto 37 na Etapa 2 do Exemplo 9.
[0579] 1-N-[4-[(6-Ciano-7-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)oxi]fenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (164): O Composto 164 foi produzido a partir do Composto 163 e do Composto 3 usando uma variação do método usado para preparar o Composto 7 do Composto 6 na Etapa 3 do Exemplo
2. Cs2CO2 em DMA foi usado no lugar de K2CO3 em DMF. MS (EI) para
C27H20FN5O4, encontrado 498 (MH+).
[0580] Os compostos a seguir foram preparados a partir do Composto 163 num método análogo ao método usado para produzir o Composto 28 a partir do Composto 27 no Exemplo 8 usando as N-(4-fluorofenil)-N-(4- hidroxifenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamidas apropriadamente substituídas que foram sintetizadas usando métodos análogos àqueles usados no Exemplo 1 ou Exemplo 5:
[0581] 1-N’-[4-[(6-Ciano-7-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil]-1- N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (165): MS (EI) para C27H19F2N5O4, encontrado 516 (MH+).
[0582] 1-N’-[3-Cloro-4-[(6-ciano-7-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)oxi]fenil]-1- N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (166): MS (EI) para C27H19ClFN5O4, encontrado 532 (MH+).
[0583] EXEMPLO 33: 1-N-[4-[(6-CARBAMOIL-7-METOXI-1,5-NAFTIRIDIN- 4-IL)OXI]FENIL]-1-N’-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (167)
[0584] 1-N-[4-[(6-Carbamoil-7-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)oxi]fenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (167): A uma mistura do composto 164 (17 mg, 0,034 mmol) e NaOH (aq, 50%, 0,2 ml), foi adicionado H2O2 (aq 30%, 1,0 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 min, bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc foram concentrados a vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica flash (0 a 10% de MeOH em DCM) para gerar o Composto 167 (3 mg, 17% de rendimento). MS (EI) para C27H22FN5O5, encontrado 516 (MH+).
[0585] Os compostos a seguir foram produzidos usando um método análogo a este usado para produzir o Composto 167 no Exemplo 33:
[0586] 1-N’-[4-[(6-Carbamoil-7-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)oxi]-3- fluorofenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (168): Usando o Composto 165 no lugar do Composto 164. MS (EI) para C27H21F2N5O5, encontrado 534 (MH+).
[0587] 1-N’-[4-[(6-Carbamoil-7-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)oxi]-3- clorofenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (169): Usando o Composto 166 no lugar do Composto 164. MS (EI) para C27H21ClFN5O5, encontrado 550 (MH+). EXEMPLO 34: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[[7-METOXI-6- (METILCARBAMOIL)-1,5-NAFTIRIDIN-4-IL]OXI]FENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (172)
[0588] Ácido 8-hidroxi-3-metoxi-1,5-naftiridina-2-carboxílico(170). O Composto 162 (100 mg, 0,5 mmol) em HCl concentrado (36%) (2 ml) foi agitado a 85°C de um dia para o outro. A mistura de reação resultante foi concentrada até secar para gerar o Composto bruto 170 que foi usado em reações subsequentes sem purificação adicional. MS (EI) para C10H8N2O4, encontrado 221 (MH+).
[0589] 8-Cloro-3-metoxi-N-metil-1,5-naftiridina-2-carboxamida (171). Ao Composto bruto 170, foram adicionados DCE (3 ml) e (COCl)2 (0,3 ml). A mistura de reação foi refluxada por 2 horas e concentrada a vácuo, e o resíduo resultante foi dissolvido em DCM (5 ml). Com agitação eficiente a 0°C, TEA (0,8 ml) foi adicionado, seguido por MeNH2.HCl (120 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e concentrada para proporcionar o Composto bruto 171. MS (EI) para C11H10ClN3O2, encontrado 252 (MH+).
[0590] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)-1,5- naftiridin-4-il]oxi]fenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (172): O Composto 172 foi produzido a partir do Composto 171 e do Composto 3 usando uma variação do método usado para preparar o Composto 7 do Composto 6 na Etapa 3 do Exemplo
2. Cs2CO2 em DMA foi usado no lugar de K2CO3 em DMF. MS (EI) para C28H24FN5O5, encontrado 530 (MH+).
[0591] O composto a seguir foi preparado a partir do Composto 171 num método análogo a este usado para produzir o Composto 28 a partir do Composto 27 no Exemplo 8 usando a N-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamidas apropriadamente substituídas que foram sintetizadas usando um método análogo a este usado no Exemplo 1 ou Exemplo 5:
[0592] 1-N’-[3-Fluoro-4-[[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)-1,5-naftiridin-4- il]oxi]fenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (173). MS (EI) para C28H23F2N5O5, encontrado 548 (MH+).
[0593] O composto a seguir pode ser preparado a partir do Composto 170 numa sequência de reações similar a esta seguida no Exemplo 34 para formar o Composto 172 a partir do Composto 170, substituindo-se dimetilamina pelo MeNH2.HCl na parte 2 da etapa 2:
[0594] 1-N-[4-[[6-(Dimetilcarbamoil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-4- il]oxi]fenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (174). MS (EI) para C29H26FN5O5, encontrado 544 (MH+).
[0595] EXEMPLO 35: 1-N’-[2,5-DIFLUORO-4-[(7-METOXI-1,5- NAFTIRIDIN-4-IL)OXI]FENIL]-1-N-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (176)
[0596] 1-N’-[2,5-Difluoro-4-[(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)oxi]fenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (176): O Composto 176 foi produzido a partir do Composto 175 de uma maneira análoga à preparação do Composto 7 a partir do Composto 6 na Etapa 3 do Exemplo 2. MS para C26H19F3N4O4, encontrado 509 (MH+).
[0597] EXEMPLO 36: 1-N-[4-[(6-AMINO-7-METOXI-1,5-NAFTIRIDIN-4-
IL)OXI]FENIL]-1-N’-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (181) 6-Bromo-7-metoxi-1,5-naftiridin-4-ol (178): O Composto 178 pode ser produzido a partir do Composto 177 e do Composto 146 de uma maneira análoga à preparação do Composto 136 a partir do Composto 133 e do Composto 134 nas Etapas 3 e 4 do Exemplo 28. MS para C9H7BrN2O2, encontrado 255/257 (MH+).
[0598] 2-Bromo-8-cloro-3-metoxi-1,5-naftiridina (179): O Composto 179 foi produzido a partir do Composto 178 de uma maneira análoga à preparação do Composto 38 a partir do Composto 37 na Etapa 2 do Exemplo 9.
[0599] N-(4-((6-Bromo-7-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (180): O Composto 180 foi produzido a partir do Composto 179 e do Composto 3 usando uma variação do método usado para preparar o Composto 7 do Composto 6 na Etapa 3 do Exemplo
2. Cs2CO2 em DMA foi usado no lugar de K2CO3 em DMF. MS (EI) para C26H20BrFN4O4, encontrado 550 (MH+).
[0600] 1-N-[4-[(6-Amino-7-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)oxi]fenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (181): Uma mistura do Composto 180 (50 mg, 0,091 mmol), difenilmetanimina (181 mg, 1 mmol), Pd 2(dba)3 (18 mg, 0,02 mmol), BINAP (12 mg, 0,02 mmol) e Cs2CO3 (49 mg, 0,16 mmol) em 1,4- dioxano (1,5 ml) foi agitada a 120°C por 6 horas. A mistura foi resfriada até 20°C, diluída com EtOAc e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna flash e HPLC prep para gerar o Composto 181 como um sólido (0,8 mg, 1,8% de rendimento). MS (EI) para C26H22FN5O4, encontrado 488
(MH+).
[0601] EXEMPLO 37: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[[7-METOXI-6-(1- METILPIRAZOL-4-IL)-1,5-NAFTIRIDIN-4-IL]OXI]FENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (182): 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[[7-metoxi-6-(1-metilpirazol-4-il)-1,5- naftiridin-4-il]oxi]fenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (182): A um tubo de reação de micro-ondas, foram adicionados o Composto 180 (50 mg, 0,09 mmol), Composto 124 (31 mg, 0,15 mmol), Na2CO3 (32 mg, 0,3 mmol), Pd(Amphos)Cl2 (10 mg, 0,014 mmol), 1,4-dioxano (3 ml) e água (0,6 ml). A mistura de reação foi irritada por 10 minutos a 150°C. Após o resfriamento, a mistura foi extraída com EtOAc, lavada com NaCl aq saturado, e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC prep para gerar o Composto 182 (2 mg, 3,6%). MS (EI) para C30H25FN6O4, encontrado 553 (MH+).
[0602] Os compostos a seguir foram preparados a partir do Composto 180 num método análogo ao Composto 182 no Exemplo 37.
[0603] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[[7-metoxi-6-(1H-pirazol-4-il)-1,5- naftiridin-4-il]oxi]fenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (183): MS para C29H23FN6O4, encontrado 539 (MH+).
[0604] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[[7-metoxi-6-(2-metilpirazol-3-il)-1,5- naftiridin-4-il]oxi]fenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (184): MS para C30H25FN6O4, encontrado 553 (MH+).
[0605] EXEMPLO 38: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[[6-(1- METILPIRAZOL-4-IL)-1,5-NAFTIRIDIN-4-IL]OXI]FENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (189)
6-Bromo-1,5-naftiridin-4-ol (186): O Composto 186 pode ser produzido a partir do Composto 185 e do Composto 146 de uma maneira análoga à preparação do Composto 136 a partir do Composto 133 e do Composto 134 nas Etapas 3 e 4 do Exemplo 28. 6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1,5-naftiridin-4-ol (187): Num tubo de reação de micro-ondas, foram misturados o Composto 186 (225 mg, 1,0 mmol), o Composto 124 (270 mg, 1,3 mmol), K3PO4 (636 mg, 3,0 mmol), Pd(PPh3)4 (115 mg, 0,1 mmol), 1,4-dioxano (7 ml) e água (3 ml). A mistura de reação foi irritada por 20 minutos a 150°C. Após o resfriamento, a mistura foi diluída com EtOAc. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com 15% de MeOH em EtOAc. Os solventes foram removidos das fases orgânicas combinadas para gerar o Composto bruto 187 (227 mg), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 8-Cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,5-naftiridina (188): O Composto 188 foi produzido a partir do Composto 187 de uma maneira análoga à preparação do Composto 11 a partir do Composto 10 na Etapa 3 do Exemplo 3. O produto bruto (36 mg) foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0606] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[[6-(1-metilpirazol-4-il)-1,5-naftiridin-4- il]oxi]fenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (189): O Composto 189 (2 mg, 0,4% de rendimento geral em 3 etapas do Composto 186) foi produzido a partir do Composto 188 e do Composto 3 usando uma variação do método usado para preparar o Composto 7 a partir do Composto 6 na Etapa 3 do Exemplo 2. Cs2CO2 em DMA foi usado no lugar de K2CO3 em DMF. (EI) para C29H23FN6O3, encontrado
523 (MH+).
EXEMPLOS BIOLÓGICOS
[0607] ENSAIOS DE QUINASE
[0608] A atividade de quinase e a inibição de composto foram investigadas usando o ensaio de quinase radiométrico de transferência de 33P-fosforila, realizado usando o serviço KinaseProfilerTM de Eurofins Pharma Discovery Services UK Limited. Os experimentos de resposta à dose foram realizados usando nove concentrações de composto numa placa de microtitulador de 96 poços. Para cada ensaio, todos os compostos foram preparados numa concentração de ensaio final de 50x (50 µM) em DMSO a 100%, então, diluídos numa série de meio log, com a concentração final a 1 µM. Este estoque de trabalho do composto foi adicionado ao ensaio bem como o primeiro componente na reação seguido pelos componentes remanescentes conforme detalhado nos protocolos de ensaio abaixo a seguir. Os poços de controle positivo (100% atividade de quinase) contêm todos os componentes da reação incluindo DMSO a 2% (controle para efeitos de solvente), exceto o composto de interesse. As placas vazias contêm todos os componentes da reação com o inibidor de referência, estaurosporina. Este composto de referência foi usado para abolir atividade de quinase e gerou a linha-base de atividade de quinase a 0%. Valores de IC50 foram calculados por análise de regressão não linear usando a curva resposta à dose simoidal (inclinação variável) ajustada na versão XLFit 5.3 (ID Business Solutions).
[0609] EXEMPLO A: ENSAIO DE QUINASE AXL HUMANA
[0610] Axl humana (resíduos de H473-A894 com Q764R, 161 nM) foi incubada com MOPS a 8 mM com pH 7,0, EDTA a 0,2 mM, KKSRGDYMTMQIG (SEQ ID NO: 43) a 250 μM, acetato de magnésio a 10 mM e [γ-33P-ATP] a 10 µM. A reação foi iniciada pela adição da mistura de Mg/ATP. Após a incubação por 40 minutos à temperatura ambiente, a reação foi interrompida pela adição de ácido fosfórico numa concentração de 0,5%. Então, uma alíquota de reação de 10 μl foi manchada num filtro P30 e lavada quatro vezes por 4 minutos em ácido fosfórico a 0,425% e uma vez em metanol antes da secagem e contagem por cintilação. 33P incorporado foi medido usando o contador de cintilação Wallac Microbeta (Perkin Elmer).
[0611] EXEMPLO B: ENSAIO DE QUINASE KDR HUMANA
[0612] KDR humana (resíduos de K790-V1356, 55 nM) foi incubada com MOPS a 8 mM com pH 7,0, EDTA a 0,2 mM, proteína básica de mielina a 0,33 mg/ml, acetato de magnésio a 10 mM e [γ-33P-ATP] a 10 µM. A reação foi iniciada pela adição da mistura de Mg/ATP. Após a incubação por 40 minutos à temperatura ambiente, a reação foi interrompida pela adição de ácido fosfórico numa concentração de 0,5%. Então, uma alíquota de reação de 10 μl foi manchada num filtro P30 e lavada quatro vezes por 4 minutos em ácido fosfórico a 0,425% e uma vez em metanol antes da secagem e contagem por cintilação. 33P incorporado foi medido usando o contador de cintilação Wallac Microbeta (Perkin Elmer).
[0613] EXEMPLO C: ENSAIO DE QUINASE MER HUMANA
[0614] Mer humana (resíduos de R557-E882 com H628Q e R794A, 0,7 nM) foi incubada com MOPS a 8 mM com pH 7,0, EDTA a 0,2 mM, NaCl a 30 mM, GGMEDIYFEFMGGKKK (SEQ ID NO: 44) a 250 μM, acetato de magnésio a 10 mM e [γ-33P-ATP] a 10 µM. A reação foi iniciada pela adição da mistura de Mg/ATP. Após a incubação por 40 minutos à temperatura ambiente, a reação foi interrompida pela adição de ácido fosfórico numa concentração de 0,5%. Então, uma alíquota de reação de 10 μl foi manchada num filtro P30 e lavada quatro vezes por 4 minutos em ácido fosfórico a 0,425% e uma vez em metanol antes da secagem e contagem por cintilação. 33P incorporado foi medido usando o contador de cintilação Wallac Microbeta (Perkin Elmer).
[0615] EXEMPLO D: ENSAIO DE QUINASE MET HUMANA
[0616] Met humana (resíduos de R974-S1390 com A1209G e V1290L, 3,4 nM) foi incubada com MOPS a 8 mM com pH 7,0, EDTA a 0,2 mM, KKKGQEEEYVFIE (SEQ ID NO: 45) a 250 μM, ortovanadato de sódio a 1 mM, 6- glicerofosfato de sódio a 5 mM, acetato de magnésio a 10 mM e [γ-33P-ATP] a 10 µM. A reação foi iniciada pela adição da mistura de Mg/ATP. Após a incubação por 40 minutos à temperatura ambiente, a reação foi interrompida pela adição de ácido fosfórico numa concentração de 0,5%. Então, uma alíquota de reação de 10 μl foi manchada num filtro P30 e lavada quatro vezes por 4 minutos em ácido fosfórico a 0,425% e uma vez em metanol antes da secagem e contagem por cintilação. 33P incorporado foi medido usando o contador de cintilação Wallac Microbeta (Perkin
Elmer).
[0617] Dados de atividade obtidas para os compostos exemplificativos usando os ensaios de quinase nos Exemplos A, C e D são fornecidos na Tabela 4 (A: IC50 ≤10 nM; B: 10 nM <IC50 ≤100 nM; C: 100 nM < IC 50≤ 1000 nM; D: IC50 > 1000 nM).
[0618] TABELA 4. ATIVIDADES BIOLÓGICAS DOS COMPOSTOS
SELECIONADOS
Axl Mer c-Met No de Nome IUPAC IC50 IC50 IC50 Composto (nM) (nM) (nM) 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-(4-pirido[3,2- 7 d]pirimidin-4-iloxifenil)ciclopropano-1,1- D D C dicarboxamida 1-N-[4-(7-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4- 12 il)oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- D C C 1,1-dicarboxamida 1-N-[4-(7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4- 13 il)oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- C C C 1,1-dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(7- 16 metoxipirido[3,2-d]pirimidin-4- C C B il)oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1-N-[4-(6,7-dimetoxipirido[3,2-d]pirimidin- 28 4-il)oxifenil]-1-N’-(4- A A B fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1-N’-[3-cloro-4-(6,7-dimetoxipirido[3,2- 29 d]pirimidin-4-il)oxifenil]-1-N-(4- B A A fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1-N’-[4-(6,7-dimetoxipirido[3,2-d]pirimidin- 30 4-il)oxi-3-fluorofenil]-1-N-(4- A A A fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1-N-[4-(6,7-dimetilpirido[3,2-d]pirimidin-4- 43 il)oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- C C C 1,1-dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(6,7,8,9-tetra- 52 hidropirimido[5,4-b]quinolin-4- C C C iloxi)fenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1-N-[4-(6-ciano-7-metoxipirido[3,2- 57 d]pirimidin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- C B C fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-metoxi-7-(3- morfolin-4-ilpropoxi)pirido[3,2-d]pirimidin- 65 B A B 4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida 1-N’-[3-cloro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4- ilpropoxi)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il]oxifenil]- 66 A A A 1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4- ilpropoxi)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il]oxifenil]- 67 A A A 1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-(4-pirido[3,4- 85 d]pirimidin-4-iloxifenil)ciclopropano-1,1- C C C dicarboxamida 1-N-[4-(6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4- 88 il)oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- C C D 1,1-dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(6- 91 metoxipirido[3,4-d]pirimidin-4- C B C il)oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-(4-pirido[4,3- 95 d]pirimidin-4-iloxifenil)ciclopropano-1,1- C C C dicarboxamida 1-N-[4-(7-cloropirido[4,3-d]pirimidin-4- 101 il)oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- C C C 1,1-dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(7- 104 metoxipirido[4,3-d]pirimidin-4- B B B il)oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1-N-[4-(6-cianoquinazolin-4-il)oxifenil]-1- 106 N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- D C D dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6- 115 (oxetan-3-ilcarbamoil)quinazolin-4- B B B il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1-N-[4-[6-(ciclopropilcarbamoil)-7- 116 metoxiquinazolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- B B B fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1-N-[4-(6-carbamoil-7-metoxiquinazolin-4- 117 il)oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- B A B 1,1-dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(2- 118 pirrolidin-1-iletilcarbamoil)quinazolin-4- B A B il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (2R)-2-[[[4-[4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil] 119 amino]fenoxi]-7-metoxiquinazolina-6- B B C carbonil]amino]metil]pirrolidina-1- carboxilato de ter-butila
(2S)-2-[[[4-[4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil] 120 amino]fenoxi]-7-metoxiquinazolina-6- B B C carbonil]amino]metil]pirrolidina-1- carboxilato de ter-butila 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6- [[(2R)-pirrolidin-2- 121 A A A il]metilcarbamoil]quinazolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6- [[(2S)-pirrolidin-2- 122 A A B il]metilcarbamoil]quinazolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1-N-[4-[(6,7-dimetoxi-1,5-naftiridin-4- 139 il)oxi]fenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- A A A 1,1-dicarboxamida 1-N’-[4-[(6,7-dimetoxi-1,5-naftiridin-4- 140 il)oxi]-3-fluorofenil]-1-N-(4- A A A fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1-N’-[3-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-1,5-naftiridin- 141 4-il)oxi]fenil]-1-N-(4- B A A fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
[0619] EXEMPLO E: ELISA DE AUTOFOSFORILAÇÃO DE AXL EM CÉLULAS A-172
[0620] Células de glioblastoma A-172 (ATCC nº CRL-1620) foram semeadas em 2,5 x 105 células/poço em placas de 24 poços (Greiner nº 662165), em DMEM (Thermo Fisher nº 11995-040) contendo FBS a 10% (Thermo Fisher nº 26140-079), MEM NEAA a 1% (Thermo Fisher nº 11140-050), GlutaMax a 1% (Thermo Fisher nº 35050-061) e Penicilina Estreptomicina (Thermo Fisher nº 15140-122). Células A-172 foram incubadas a 37C, CO2 a 5% por 24 h e, então, privadas de alimentação por 24 h no meio livre de soro. Os compostos de teste foram diluídos em série para produzir uma curva de dose de 8 pontos em meio livre de soro fresco numa concentração final de DMSO a 0,3% (veículo) e adicionados às células e incubadas por 1 h. Então, as células foram estimuladas com 1 g/ml de Gas6 humano recombinante (R&D Systems nº 885-GSB-500) por 15 min, lavadas com PBS a frio e lisadas imediatamente com 150 l de tampão de lise 1X a frio [Tris a 20 mM, cloreto de sódio a 137 mM, EDTA a 2 mM, glicerol a 10%, NP-40 a 1%
alternativo, ortovanadato de sódio ativado a 1 mM, PefaBloc SC a 1 mM (Sigma- Aldrich nº 11429868001), comprimido inibidor de protease/fosfatase (Thermo Fisher nº A32959)]. Lisatos foram coletados e 100 l/poço adicionados ao ELISA fosfo-AXL DuoSet IC humano (R&D Systems nº DYC2228-2). O ensaio foi realizado de acordo com as instruções do fabricante e as concentrações de fosfo-AXL de amostra foram extrapoladas usando controle de fosfo-AXL humano (R&D Systems nº 841645) como um padrão. Poços de controle positivo (100% de atividade) continham lisatos celulares estimulados por Gas6 e tratados com DMSO. Poços de controle negativo (0% de atividade) continham lisatos celulares estimulados por Gas6 e tratados com inibidor de referência. Valores de IC 50 foram calculados pela análise de regressão não linear usando uma curva de logística de parâmetro 4 ajustada em ActivityBase XE (IDBS).
[0621] EXEMPLO F: ELISA DE AUTOFOSFORILAÇÃO DE MET EM CÉLULAS PC-3
[0622] Células cancerosas de próstata PC-3 (ATCC nº CRL-1435) foram semeadas em 4 x 104 células/poço em placas de 24 poços (Greiner nº 662165), em DMEM (Thermo Fisher nº 11995-040) contendo FBS a 10% (Thermo Fisher nº 26140-079), MEM NEAA a 1% (Thermo Fisher nº 11140-050), GlutaMax a 1% (Thermo Fisher nº 35050-061) e Penicilina Estreptomicina (Thermo Fisher nº 15140-122). Células PC-3 foram incubadas a 37C, CO2 a 5% por 24 h e, então, privadas de alimentação por 3 h no meio livre de soro. Os compostos de teste foram diluídos em série para produzir uma curva de dose de 8 pontos em meio livre de soro fresco numa concentração final de DMSO a 0,3% (veículo) e adicionados às células e incubadas por 1 h. Então, as células foram estimuladas com 1 g/ml de Gas6 humano recombinante (R&D Systems nº 294-GSB-250) por 10 min, lavadas com PBS a frio e lisadas imediatamente com 130 l de tampão de lise 1X a frio [Tris a 20 mM, cloreto de sódio a 137 mM, EDTA a 2 mM, glicerol a 10%, NP-40 a 1% alternativo, ortovanadato de sódio ativado a 1 mM, PefaBloc SC a 1 mM (Sigma- Aldrich nº 11429868001), comprimido inibidor de protease/fosfatase (Thermo Fisher nº A32959)]. Lisatos foram clarificados por centrifugação e 100 L/poço adicionados ao ELISA sanduíche PathScan fosfo-Met (panTyr) (Cell Signaling Technology nº 7333). O ensaio foi realizado de acordo com as instruções do fabricante. Poços de controle positivo (100% de atividade) continham lisatos celulares estimulados por HGF e tratados com DMSO. Poços de controle negativo (0% de atividade) continham lisatos celulares estimulados por HGF e tratados com inibidor de referência. Valores de IC50 foram calculados pela análise de regressão não linear usando uma curva de logística de parâmetro 4 ajustada em ActivityBase XE (IDBS).
[0623] EXEMPLO G: ELISA DE AUTOFOSFORILAÇÃO DE KDR EM
CÉLULAS HUVEC
[0624] Células endoteliais de veia umbilical humanas ou HUVEC (Lonza nº C2519A) foram semeadas em 2 x 104 células/poço em placas de 96 poços (Corning nº 3904) em meio de crescimento EGM-2 (Lonza nº CC-3162) contendo Penicilina Estreptomicina a 1% (Thermo Fisher nº 15140-122). Células HUVEC foram incubadas a 37C, CO2 a 5% por 24 h e, então, privados de alimentação por 24 h em meio basal EBM-2 livre de soro basal (Lonza nº CC-3156) contendo Penicilina Estreptomicina a 1%. Os compostos de teste foram diluídos em série para produzir uma curva de dose de 8 pontos em meio livre de soro fresco numa concentração final de DMSO a 0,3% (veículo) e adicionados às células e incubadas por 1 h. Então, as células foram estimuladas com 100 ng/ml de VEGF165 humano recombinante (R&D Systems nº 293-VE-500) por 5 min, lavadas com PBS a frio e lisadas imediatamente com 130 L de tampão de lise 1X a frio [Tris a 20 mM, cloreto de sódio a 137 mM, EDTA a 2 mM, glicerol a 10%, NP-40 a 1% alternativo, ortovanadato de sódio ativado a 1 mM, PefaBloc SC a 1 mM (Sigma-Aldrich nº 11429868001), comprimido inibidor de protease/fosfatase (Thermo Fisher nº A32959)]. Lisatos foram coletados e 100 L/poço adicionados ao ELISA fosfo-KDR DuoSet IC humano (R&D Systems nº DYC1766-2). O ensaio foi realizado de acordo com as instruções do fabricante e as concentrações de fosfo-KDR de amostra foram extrapoladas usando controle de fosfo-KDR humano (R&D Systems nº 841421) como um padrão. Poços de controle positivo (100% de atividade) continham lisatos celulares estimulados por VEGF165 e tratados com DMSO. Poços de controle negativo (0% de atividade) continham lisatos celulares não estimulados. Valores de IC50 foram calculados pela análise de regressão não linear usando uma curva de logística de parâmetro 4 ajustada em ActivityBase XE (IDBS).
[0625] EXEMPLO H: ELISA DE AUTOFOSFORILAÇÃO DE MER EM CÉLULAS 293A TRANSFECTADAS TRANSIENTES
[0626] Células 293A (Thermo Fisher nº R70507) foram semeadas em 1,5 x 106 células/poço em placa de 100 mm (Greiner nº 664169), em DMEM (Thermo Fisher nº 11995-040) contendo FBS a 10% (Thermo Fisher nº 26140-079), MEM NEAA a 1% (Thermo Fisher nº 11140-050), GlutaMax a 1% (Thermo Fisher nº 35050-061) e Penicilina Estreptomicina a 1% (Thermo Fisher nº 15140-122). Células 293A foram incubadas a 37C, CO2 a 5% por 24 h e, então, transfectadas com 6 g de DNA MERTK (Genecopoeia nº EX-Z8208-M02) usando reagente de transfecção TransIT LT1 (Mirus-Bio nº MIR2305). Após 24 h de incubação, as células 293A transfectadas foram semeadas em 1 x 105 células/poço em placas de 96 poços (Corning nº 3904) em meio de crescimento DMEM de um dia para o outro. Os compostos de teste foram diluídos em série para produzir uma curva de dose de 8 pontos em meio livre de soro fresco numa concentração final de DMSO a 0,3% (veículo) e adicionados às células e incubadas por 1 h. Então, as células foram lisadas imediatamente com 150 l de tampão de lise 1X a frio [Tris a 20 mM, cloreto de sódio a 137 mM, EDTA a 2 mM, glicerol a 10%, NP-40 a 1% alternativo, ortovanadato de sódio ativado a 1 mM, PefaBloc SC a 1 mM (Sigma-Aldrich nº 11429868001), comprimido inibidor de protease/fosfatase (Thermo Fisher nº A32959)]. Lisados foram clarificados por centrifugação e 50 L/poço adicionados ao ELISA fosfo-Mer DuoSet IC humano (R&D Systems nº DYC2579-2). O ensaio foi realizado de acordo com as instruções do fabricante e as concentrações de fosfo-Mer de amostra foram extrapoladas usando controle de fosfo-Mer humano (R&D Systems nº 841793) como um padrão. Poços de controle positivo (100% de atividade) continham lisatos celulares tratados com DMSO. Poços de controle negativo (0% de atividade) continham lisatos celulares tratados com inibidor de referência. Valores de IC50 foram calculados pela análise de regressão não linear usando uma curva de logística de parâmetro 4 ajustada em ActivityBase XE (IDBS).
[0627] Os compostos da presente divulgação conforme exemplificados no presente documento mostraram valores de IC50 nas faixas a seguir: A: IC50 ≤ 10 nM; B: 10 nM < IC50 ≤ 100 nM; C: 100 nM < IC50 ≤ 300 nM; D: IC50 > 300 nM. “NT” significa não testado.
[0628] Dados de atividade obtidos para os compostos exemplificativos usando ensaios de quinase com base na célula nos Exemplos F, G, H e I são fornecidos na Tabela 5.
[0629] TABELA 5. ATIVIDADES CELULARES DOS COMPOSTOS
SELECIONADOS No de Axl Mer c-Met KDR Composto IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) 7 NT NT NT NT 12 NT NT NT NT 13 NT NT NT NT 16 NT NT NT NT 19 B B B C 28 B B C B 29 B NT B A 30 A A B A 31 A B B B 32 B NT C C 33 C NT D C 34 A A B B 35 A A A B 43 NT NT NT NT 52 NT NT NT NT 57 NT NT NT NT 65 A B B A 66 A NT B A 67 A A B A 68 B B C B 69 A A B B 70 B B C C 71 B D C B 72 A B B B 73 A A B A 74 C NT D B
No de Axl Mer c-Met KDR Composto IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) 75 B B B B 76 A A B B 78 B NT C A 79 A A B A 80 B A B A 81 A A B B 82 A B B A 83 A A B A 85 NT NT NT NT 88 NT NT NT NT 91 D NT D D 95 NT NT NT NT 101 NT NT NT NT 104 D NT D D 106 NT NT NT NT 115 D NT C B 116 C NT C B 117 A NT C B 118 B B C C 119 C NT D B 120 D NT D C 121 B NT C C 122 B NT C D 126 C NT D D 129 B C C C 130 B B B A 139 A A B A 140 A A A A 141 B NT A A 142 A NT B A 149 A A B A
No de Axl Mer c-Met KDR Composto IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) 150 A A A A 151 B B B A 152 A NT B A 153 A NT B A 157 D NT D D 158 D NT D D 159 D NT C D 164 C NT D C 165 B NT C C 166 C NT C B 167 C NT D D 168 D NT C D 169 B NT B B 172 C NT D D 173 C NT C C 174 D NT C D 176 A NT B C 181 NT NT NT NT 182 NT NT NT NT 183 D NT D D 184 D NT D D 189 NT NT NT NT
[0630] EXEMPLO I: ESTUDOS FARMACOCINÉTICOS
[0631] As propriedades farmacocinéticas de compostos selecionados conforme descrito no presente documento foram avaliadas em ratos Sprague-Dawley machos. O estudo sem GLP foi projetado para investigar as propriedades farmacocinéticas de compostos escolhidos em plasma após uma administração de dose intravenosa ou oral a ratos Sprague Dawley macho. Dois grupos de ratos Sprague-Dawley machos (três animais por grupo) receberam uma dose intravenosa ou oral (sonda) de composto em níveis de dose alvo de 3 mg/kg.
Os animais foram observados a título de quaisquer anormalidades clinicamente relevantes durante a dosagem e em cada período de coleta de amostra.
[0632] Os animais no grupo PO foram submetidos a jejum antes da administração de dose. A alimentação foi retornada após a coleta da amostra sanguínea de 4 horas. Água não foi retida.
[0633] Imediatamente após a dosagem, o peso corporal de cada animal foi registrado. As doses (arredondadas para o valor mais próximo de 0,001 ml) foram calculadas com base no pré-tratamento de peso corporal (kg) e um volume de dose de 2,5 ml/kg para administração intravenosa e 5 ml/kg para administração oral. As formulações intravenosas foram administradas via uma cânula de veia jugular. Imediatamente após a dosagem, a cânula foi nivelada com solução salina e a linha foi amarrada. A dose oral foi administrada via uma agulha de alimentação di tipo bola. Os volumes de seringa de dosagem para administração foram verificados por uma segunda pessoa antes da dosagem e este volume juntamente com os resultados para a análise de verificação de concentração foram usados para calcular a dose real administrada. As seringas de dosagem foram pesadas imediatamente após a dosagem de cada animal como verificação gravimétrica.
[0634] As amostras sanguíneas em série (aproximadamente 200 µl por amostra) foram coletadas de cada animal em 0,083 (apenas dosagem IV), 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6 (apenas dosagem PO), 8, 24, 32, 48 e 72 horas após a dosagem. Amostras sanguíneas foram coletadas em tubos contendo K2EDTA via a cânula de veia jugular sem dosagem (JVC) que foi nivelada com um volume aproximadamente igual de solução salina após cada coleta.
[0635] Amostras sanguíneas foram armazenadas em gelo úmido até serem processada no plasma por centrifugação (3500 rpm a 5°C por 10 minutos) em 1 hora de coleta. Amostras plasmáticas foram transferidas em tubos de matriz e, então, armazenadas num congelador a -80°C.
[0636] Amostras plasmáticas e amostras de formulação de dose foram analisadas para os compostos de interesse usando métodos de cromatografia líquida-espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS). As estimativas de parâmetro farmacocinético foram calculadas a partir dos dados de concentração e tempo de plasma de animal individuais usando a dose real com base na análise das formulações de dosagem, nos tempos de amostragem nominais (todas as coletas estiveram numa faixa aceitável alvo) e nos métodos não comportamentais. Os dados de concentração e tempo foram analisados para se ajustarem a um modelo de análise plasmática intravenosa – bolo (IV) (201) ou um modelo de análise plasmática de dosagem extravascular (PO) (200) usando o software WinNonlin Phoenix versão 6.3 (Pharsight). Os parâmetros farmacocinéticos de dose única avaliados incluem quando apropriado: Cmáx (pico observado ou concentração máxima); Tmáx (tempo observado de concentração de pico); T½ (meia vida terminal); Vz (volume de distribuição com base na fase terminal); Vss (volume de distribuição em estado estacionário); AUCINF (área sob a curva de concentração e tempo computada a partir do tempo zero até infinito); AUClast (área sob a curva de concentração e tempo computada a partir do tempo zero ao tempo da último concentração quantificável); C0 (concentração extrapolada no tempo zero); CL (compensação corporal total); Vz/F (volume de distribuição para administração extravascular com base na fase terminal); CL/F (compensação corporal total para administração extravascular); F% (biodisponibilidade); e MRTlast (tempo de permanência médio).
[0637] Áreas sob as curvas de concentração e tempo de plasma (AUC) foram estimadas usando a regra trapezoidal de log linear. A área ao longo do tempo (Túltimo) da última concentração observável (Cúltima) é relatada como AUCúltima. AUC extrapolada até o infinito, (AUCINF) foi estimada ao adicionar AUCúltima e a razão de Cúltima/z, em que z é a constante de taxa de terminal. A meia vida terminal evidente (T1/2) foi calculada como ln(2)/z e determinada usando a inclinação da fase terminal de linear de log da curva concentração e tempo definida por um mínimo de três pontos de concentração e tempo de plasma. As meias-vidas são relatadas se a correlação com a linha de regressão, quando medida por r ao quadrado, for ≥ 0,9 quando arredondada. Após a administração IV, o volume de distribuição (Vz) foi calculado como Dose/z* AUCINF-obs, a compensação (CL) foi calculada como Dose/AUCINF-obs e o volume de distribuição em estado estacionário (Vss) foi estimado como MRTINF*CL. O tempo de permanência médio (MRT) a partir do tempo de dosagem ao tempo da última concentração mensurável foi calculado como AUMCúltima/AUCúltima. Para o modelo 200, a biodisponibilidade (isto é, fração de dose total que atinge a circulação sistêmica) não pode ser calculada. Consequentemente, volume e compensação para este modelo é Vz/F ou CL/F respectivamente; em que F é definido como biodisponibilidade (isto é, fração de dose total que atinge a circulação sistêmica; (Média de AUClast-po/Média de AUClast- iv)*[DoseIV/DosePO]*100).
OUTRAS MODALIDADES
[0638] A divulgação precedente foi descrita em alguns detalhes a título de ilustração e exemplo, para propósitos de clareza e compreensão. A invenção foi descrita com referência a várias modalidades e técnicas específicas e preferenciais. Entretanto, deveria ser entendido que muitas variações e modificações podem ser feitas permanecendo na essência e no escopo da invenção. Será óbvio para um versado na técnica que mudanças e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas. Portanto, deve ser entendido que a descrição acima se destina a ser ilustrativa e não restritiva.
[0639] O escopo da invenção deveria, portanto, ser determinado não com referência à descrição acima, mas deveria, ao invés disto, ser determinado com referência às seguintes reivindicações anexas, junto com o escopo completo de equivalentes aos quais tais reivindicações são intituladas.

Claims (39)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de Fórmula I’: (I’) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Y é selecionado dentre O, S, SO, SO2, NH e –N(C1-6 alquila)-; (i) o anel A é e X é N; R16 é selecionado a partir do grupo que consiste em (C2-C6) alquenila; (C2- C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros; heterocicloalquila com 4 a 14 membros; -CN; -NHOH, -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; - C(O)NHORa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)NRaRa; C(=NRa)Ra; - C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; - C(=NRa)NRaRa; -S(O)NRaRa; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); - B(OH)2; -B(ORa)2; e S(O)2NRaRa; e R17 é selecionado dentre -H; halo; (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3- C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; - C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; -NRaC(O)Ra; - NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; - C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; - NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; - S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; - B(ORa)2; e -S(O)2NRaRa; em que a (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6)
alquinila; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de R16 ou R17 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb independentemente selecionados, desde que, quando R16 ou R17 for heteroarila com 5 membros ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros, então, a heteroarila com 5 membros ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros não se conecte à porção química de anel de fenila fundida através de um átomo de nitrogênio de anel; ou R16 é selecionado dentre -H; halo; (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros; heterocicloalquila com 4 a 14 membros; (C 6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; - C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; - NRaC(O)Ra; -NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; - C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; - C(=NRa)NRaRa; -NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; -S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); - B(OH)2; -B(ORa)2; e -S(O)2NRaRa; em que a (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2- C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros; heterocicloalquila com 4 a 14 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de R16 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb independentemente selecionados; e R17 é selecionado a partir do grupo que consiste em (C2-C6) alquenila; (C2- C6) alquinila; -CN; -NHOH, -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; - C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)NRaRa; C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; - C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; -S(O)NRaRa; - S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; -B(ORa)2; e S(O)2NRaRa, desde que, quando R16 ou R17 for heteroarila com 5 membros ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros, então, a heteroarila com 5 membros ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros não se conecte à porção química de anel de fenila fundida através de um átomo de nitrogênio de anel; ou R16 e R17, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de C3-7 cicloalquila fundido ou um anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fundido; em que o anel de C3-7 cicloalquila fundido e o anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fundido são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados; ou
(ii) o anel A é , ou , e X é N ou CH, em que R18 e R19 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H; halo; (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3- C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)NHORa; -C(O)ORa; - C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; -NRaRa; -NRaC(O)Ra; - NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; -C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; - C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; -C(=NRa)NRaRa; - NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; - S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); -B(OH)2; - B(ORa)2; e -S(O)2NRaRa; em que a (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de R18 ou R19 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes R b independentemente selecionados; ou R18 e R19, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de C3-7 cicloalquila fundido ou um anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fundido; em que o anel de C3-7 cicloalquila fundido e o anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fundido são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados; R10 e R11 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -H; halo; (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; (C6- C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros; heterocicloalquila com 4 a 14 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; -CN; -NO2; -ORa; -SRa; -NHORa; -C(O)Ra; -C(O)NRaRa; -C(O)ORa; -C(O)NRaS(O)2Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRa; -NHRa; - NRaRa; -NRaC(O)Ra; -NRaC(=NRa)Ra; -NRaC(O)ORa; -NRaC(O)NRaRa; - C(=NRa)Ra; -C(=NOH)Ra; -C(=NOH)NRa; -C(=NCN)NRaRa; -NRaC(=NCN)NRaRa; - C(=NRa)NRaRa; -NRaC(=NRa)NRaRa; -NRaS(O)Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; -S(O)Ra; -S(O)NRaRa; -S(O)2Ra; -S(O)2NRaC(O)Ra; -P(O)RaRa; -P(O)(ORa)(ORa); - B(OH)2; -B(ORa)2; e S(O)2NRaRa; em que a (C1-C6) alquila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros; heterocicloalquila com 4 a 14 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de R1 ou R2 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb independentemente selecionados; cada R13 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H; halo; -OH; -CN; (C1-C6) alquila opcionalmente substituída; (C1-C6) alcóxi; (C1-C6) haloalcóxi; -NH2; --NH(C1-C6)alquila; -N(C1-C6 alquil)2; e (C3-C6) cicloalquila; em que o (C1-C6) alcóxi; -NH(C1-C6)alquila; -N(C1-C6 alquil)2; e (C3-C6) cicloalquila de R3 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes R g independentemente selecionados; cada R14 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo; -OH; -NH2; -CN; (C1-C6) alquila; (C1-C6) alcóxi; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; -COOH; -NH(C1-C6)alquila; -N(C1-C6 alquila)2; fenila; fenil-(C1-C2) alquileno; (C3-C6) cicloalquila; (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1- C4) alquileno-; heteroarila com 5 a 6 membros; (heteroarila com 5 a 6 membros)-
(C1-C4) alquileno-; e -ORe; em que a (C1-C6) alquila; fenila; fenil-(C1-C2) alquileno; (C3-C6) cicloalquila; (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno-; heteroarila com 5 a 6 membros; e (heteroarila com 5 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno- de R14 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes R g independentemente selecionados; R15 é H; cada R12 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H; halo; -OH; -COORe; -CONReRe; -CN; -NH2; -NH((C1-C6) alquila); -N((C1-C6) alquila)2; (C1-C6) alquila; (C1-C6) alcóxi; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; - CONRaRa; -NRaCORa; -NRaCONRaRa; -SO2Ra; -NRaS(O)2Ra; -NRaS(O)2NRaRa; (C3-C6) cicloalquila; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; fenila; heteroarila com 5 ou 6 membros; (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno-; fenil-(C1-C2) alquileno; e (heteroarila com 5 ou 6 membros)-(C1-C4) alquileno-; em que a (C1-C6) alquila; (C3-C6) cicloalquila; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; fenila; heteroarila com 5 ou 6 membros; (C 3- C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno-; fenil-(C1-C2) alquileno; e (heteroarila com 5 ou 6 membros)-(C1-C4) alquileno- de R12 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados; cada Ra é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H; -CN; (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros; heterocicloalquila com 4 a 14 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; em que a (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3- C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 14 membros; heterocicloalquila com 4 a 14 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de Ra são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rd independentemente selecionados;
cada Rb é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo; (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C1-C6) haloalquila; (C1- C6) haloalcóxi; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 10 membros; heterocicloalquila com 4 a 10 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; -CN; -OH; -NH2; -NO2; -NHORc; -ORc; -SRc; -C(O)Rc; -C(O)NRcRc; -C(O)ORc; -C(O)NRcS(O)2Rc; - OC(O)Rc; -OC(O)NRcRc; -C(=NOH)Rc; -C(=NOH)NRc; -C(=NCN)NRcRc; - NRcC(=NCN)NRcRc; -C(=NRc)NRcRc; -NRcC(=NRc)NRcRc; -NHRc; -NRcRc; - NRcC(O)Rc; -NRcC(=NRc)Rc; -NRcC(O)ORc; -NRcC(O)NRcRc; -NRcS(O)Rc; - NRcS(O)2Rc; -NRcS(O)2NRcRc; -S(O)Rc; -S(O)NRcRc; -S(O)2Rc; -S(O)2NRcC(O)Rc; -Si(Rc)3; -P(O)RcRc; -P(O)(ORc)(ORc); -B(OH)2; -B(ORc)2; e -S(O)2NRcRc; em que a (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 10 membros; heterocicloalquila com 4 a 10 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno- de Rb são, cada um, adicional e opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes R d independentemente selecionados; cada Rc é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H; (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 10 membros; heterocicloalquila com 4 a 10 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; em que a (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila; (C2-C6) alquinila; (C6-C10) arila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 10 membros; heterocicloalquila com 4 a 10 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno- de Rc são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf independentemente selecionados; cada Rd é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; halo; (C6-C10) arila; heteroarila com 5 a 10 membros; (C3-C10) cicloalquila; heterocicloalquila com 4 a 10 membros; (C6-C10) aril- (C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; -CN; -NH2; -NHORe; -ORe; -SRe; -C(O)Re; -C(O)NReRe; -C(O)ORe; - OC(O)Re; -OC(O)NReRe; -NHRe; -NReRe; -NReC(O)Re; -NReC(O)NReRe; - NReC(O)ORe; -C(=NRe)NReRe; -NReC(=NRe)NReRe; -NReC(=NOH)NReRe; - NReC(=NCN)NReRe; -S(O)Re; -S(O)NReRe; -S(O)2Re; -NReS(O)2Re; - NReS(O)2NReRe; e -S(O)2NReRe; em que a (C1-C6) alquila; (C1-C6) haloalquila; (C6- C10) arila; heteroarila com 5 a 10 membros; (C3-C10) cicloalquila; heterocicloalquila com 4 a 10 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-; e (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno- de Rd são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados; cada Re é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H; (C1-C6) alquila; (C3-C6) cicloalquila; (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-; (C6- C10) arila; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; heteroarila com 5 ou 6 membros; (heteroarila com 5 ou 6 membros)-(C1-C4) alquileno-; heterocicloalquila com 4 a 7 membros; (heterocicloalquila com 4 a 7 membros)-(C1-C4) alquileno-; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; (C2-C4) alquenila; e (C2-C4) alquinila; em que a (C1- C4) alquila; (C3-C6) cicloalquila; (C6-C10) arila; heteroarila com 5 ou 6 membros; heterocicloalquila com 4 a 7 membros; (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-; (heteroarila com 5 ou 6 membros)-(C1-C4) alquileno-; (heterocicloalquila com 4 a 7 membros)- (C1-C4) alquileno-; (C2-C4) alquenila; e (C2-C4) alquinila de Re são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes Rf ; ou quaisquer dois substituintes Ra juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes R f independentemente selecionados; ou quaisquer dois substituintes Rc juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros,
cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes R f independentemente selecionados; ou quaisquer dois substituintes Re juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes R f independentemente selecionados; cada Rf é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo; -OH; -CN; -COOH; -NH2; -NH-(C1-C6) alquila; -N((C1-C6) alquila)2; (C1-C6) alquila; (C1-C6) alcóxi; (C1-C6) alquiltio; (C1-C6) haloalquila; (C1-C6) haloalcóxi; fenila; heteroarila com 5 a 6 membros; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; e (C3-C6) cicloalquila; em que a (C1-C6) alquila; fenila; (C3-C6) cicloalquila; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; e heteroarila com 5 a 6 membros de R f são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre halo; - OH; -CN; -COOH; -NH2; (C1-C4) alquila; (C1-C4) alcóxi; (C1-C4) haloalquila; (C1-C4) haloalcóxi; fenila; (C3-C10) cicloalquila; heteroarila com 5 a 6 membros; e heterocicloalquila com 4 a 6 membros; cada Rg é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo; -OH; -CN; -COOH; -COO-(C1-C4) alquila; -NH2; -NH-(C1-C6) alquila; -N((C1- C6) alquila)2; (C1-C6) alquila; (C1-C6) alcóxi; (C1-C6) alquiltio; (C1-C6) haloalquila; (C1- C6) haloalcóxi; fenila; heteroarila com 5 a 6 membros; heterocicloalquila com 4 a 6 membros; e (C3-C6) cicloalquila; o átomo de nitrogênio de anel na porção química quinolina na Fórmula A é opcionalmente oxidado; o subscrito n é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4; o subscrito m é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; e o subscrito p é um número inteiro igual a 0, 1, 2, 3 ou 4;
desde que, quando X for C-H, o Anel A seja , ou
.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula I’a: (I’a).
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula I’b, I’c ou I’d: , (I’b) (I’c) (I’d).
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (I’b-1):
(I’b-1).
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (I’b-2): (I’b-2).
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (I’c-1): (I’c-1).
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (I’c-2): (I’c-2).
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (I’d-1): (I’d-1).
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (I’d-2): (I’d-2).
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R16 é selecionado dentre –H, (C1-C6) alquila, (C2- C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -C(=NO-(C1-C6) alquil)Ra; halo, -CN, ORa, -C(O)ORa; -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -S(O)2NRaRa, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, (C3-C6) cicloalquila e heterocicloalquila com 4 a 6 membros, em que a (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, (C3-C6) cicloalquila e heterocicloalquila com 4 a 6 membros de R 16 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes Rg.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R17 é selecionado dentre –H, (C1-C6) alquila; (C2- C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -C(=NO-(C1-C6) alquil)Ra; halo, -CN, ORa, -C(O)ORa; -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -S(O)2NRaRa, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, (C3-C6) cicloalquila e heterocicloalquila com 4 a 6 membros, em que a (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, (C3-C6) cicloalquila e heterocicloalquila com 4 a 6 membros de R 16 são, cada uma,
opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes Rg.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 9, caracterizado pelo fato de que R18 e R19 são, cada um, independentemente selecionados dentre –H, (C1-C6) alquila; (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, - C(=NO-(C1-C6) alquil)Ra; halo, -CN, ORa, -C(O)ORa; -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, - S(O)2NRaRa, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, (C3-C6) cicloalquila e heterocicloalquila com 4 a 6 membros, em que a (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, (C3-C6) cicloalquila e heterocicloalquila com 4 a 6 membros de R16 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes Rb.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 10 a 11, caracterizado pelo fato de que R16 é selecionado dentre H, halo, NH2, NH(C1-6 alquila), N(C1-6 alquila), metóxi, metila, CN, 3-morflinopropóxi, 2-metoxietóxi, (oxetan-3-iloxi)carbamoíla, ciclopropilcarbamoíla, carbamoíla, 2-(pirrolidin-1- il)etilcarbamoila, 1-(t-butoxicarbonilpirrolidin-2-il)metilcarbamoíla, 1-(pirrolidin-2- il)metilcarbamoíla, 2-metoxietilamino; azetidin-1-ila; dimetilcarbamoíla, metilamino; 3-morfolinopropóxi; 2-metoxietóxi; 2-hidroxietóxi; propóxi; 2-hidroxipropóxi; metoxicarbonila; carbóxi; metilcarbamoila; 2-oxazolila; pirazol-3-ila; pirazol-4-ila; 4- isoxazolila; 3,5-dimetilisoxazol-4-ila; 1-metil-pirazol-4-ila; 2-metil-pirazol-3-ila; 2-etil- pirazol-3-ila; 2-(2-hidroxietil)-pirazol-3-ila; 2-(2,2,2-trifluoroetil)-pirazol-3-ila; 2-(2- fluoroetil)-pirazol-3-ila; 2-(2,2-difluoroetil)-pirazol-3-ila; 2-trifluorometil-pirazol-3-ila; 2-difluorometil-pirazol-3-ila; 1-metil-imidazol-4-ila; 1-metil-imidazol-2-ila; 1H- imidazol-2-ila; (2-hidroxietoxi)carbamoíla; (2,2-dihidroxietoxi)carbamoíla; (oxetan- 3-il)carbamoíla; metoxicarbamoíla; 2-trimetilsililetinila; etinila; 1,3,4-oxadiazol-3-ila; 1H-1,2,3-triazol-5-ila; sulfamoíla; acetila e -C(=NOCH3)CH3.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 11 e 12, caracterizado pelo fato de que R18 e R19 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, NH2, NH(C1-6 alquila), N(C1-6 alquila), metóxi, metila, CN, 3-morflinopropóxi, 2-metoxietóxi, (oxetan-3-iloxi)carbamoíla, ciclopropilcarbamoíla, carbamoíla, 2-(pirrolidin-1-il)etilcarbamoila, 1-(t- butoxicarbonilpirrolidin-2-il)metilcarbamoíla, 1-(pirrolidin-2-il)metilcarbamoíla, 2- metoxietilamino; azetidin-1-ila; dimetilcarbamoíla, metilamino; 3-morfolinopropóxi;
2-metoxietóxi; 2-hidroxietóxi; propóxi; 2-hidroxipropóxi; metoxicarbonila; carbóxi; metilcarbamoila; 2-oxazolila; pirazol-3-ila; pirazol-4-ila; 4-isoxazolila; 3,5- dimetilisoxazol-4-ila; 1-metil-pirazol-4-ila; 2-metil-pirazol-3-ila; 2-etil-pirazol-3-ila; 2- (2-hidroxietil)-pirazol-3-ila; 2-(2,2,2-trifluoroetil)-pirazol-3-ila; 2-(2-fluoroetil)-pirazol- 3-ila; 2-(2,2-difluoroetil)-pirazol-3-ila; 2-trifluorometil-pirazol-3-ila; 2-difluorometil- pirazol-3-ila; 1-metil-imidazol-4-ila; 1-metil-imidazol-2-ila; 1H-imidazol-2-ila; (2- hidroxietoxi)carbamoíla; (2,2-dihidroxietoxi)carbamoíla; (oxetan-3-il)carbamoíla; metoxicarbamoíla; 2-trimetilsililetinila; etinila; 1,3,4-oxadiazol-3-ila; 1H-1,2,3-triazol- 5-ila; sulfamoíla; acetila e -C(=NOCH3)CH3.
15. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R16 é RaNHC(O)-, e R17 é H ou –ORa.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 9, caracterizado pelo fato de que R18 e R19 são, cada um, independentemente H, halo, CN, RaNHC(O)-, –ORa ou heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes Rb independentemente selecionados.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R10 e R11 são, cada um, H.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o subscrito m é 1.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o subscrito n é 1.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o subscrito p é 1.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre os compostos listados na Tabela 1.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula I:
I em que: X é selecionado dentre N e C-H; Y é O, S, SO, SO2, NH ou N-(C1-C6 alquila); R13 é selecionado dentre –H, halo, -CN e C1-6 alquila opcionalmente substituída; R12 é -H ou halo;
é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo e C 1-C6 alquila, em que “ ” indica pontos de ligação;
é selecionado a partir do grupo que consiste em ,
e ; em que R18 e R19 são selecionados a partir do grupo que consiste em H, halo, -CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C(O)NR5R6, heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída e C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído; ou quando é , R18 e R19 podem ser unidos um ao outro para formar uma cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída; R5 e R6 são selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-6 alquila opcionalmente substituída, ou R5 e R6 juntamente ao nitrogênio ao qual estão ligados para formar um heterociclo opcionalmente substituído com 5 ou 6 membros; e m e n são, cada um, independentemente 1 ou 2;
desde que, quando for , e X for C-H, R19 não seja C1-C6 alquila opcionalmente substituída, halo ou C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R19 é selecionado a partir do grupo que consiste em C 1-C6 alcóxi opcionalmente substituído e –CN.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, ou .
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 24, caracterizado pelo fato de que X é N.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25, caracterizado pelo fato de que R13 é H.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula II:
II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R16 é selecionado a partir do grupo que consiste em –CN e –CO-NR5R6; R17 é selecionado dentre H e C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído; R13 é selecionado a partir do grupo que consiste em –H, halo, -CN ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; R12 é -H ou halo; é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo e C 1-C6 alquila, em que “ ” indica pontos de ligação; R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 heterocicloalquila opcionalmente substituída e C1-C6 cicloalquila opcionalmente substituída; Y é O, S, SO, SO2, NH ou N-(C1-C6 alquila); e m e n são, cada um, independentemente 1 ou 2.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que R17 é H.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 28, caracterizado pelo fato de que não é substituído.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 29, caracterizado pelo fato de que R12 é halo.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 30, caracterizado pelo fato de que R12 é para fluoro.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 31, caracterizado pelo fato de que R16 é –CN ou –CO-NR5R6.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 32, caracterizado pelo fato de que R16 é –CO-NH2.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 22 ou 27, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são unidos um ao outro, com os átomos aos quais estão ligados, para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com 5 ou 6 membros.
35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 34, caracterizado pelo fato de que Y é O.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre os compostos listados na Tabela 2.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre os compostos listados na Tabela 3.
38. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
39. Método para tratar uma doença, distúrbio ou síndrome mediado pelo menos em parte modulando-se a atividade in vivo de uma proteína quinase caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 38.
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