TW202110806A - 用於治療激酶依賴性病症之化合物 - Google Patents

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米娜 布依
發明 蔣
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Abstract

本文揭露式I之化合物

Description

用於治療激酶依賴性病症之化合物
本發明係關於藉由調節蛋白激酶的酶活性調節細胞活動，諸如增殖、分化、程序性細胞死亡、遷移及化學侵襲之化合物。甚至更具體而言，本發明係關於化合物，其抑制、調控及/或調節Axl及Mer受體酪胺酸激酶；含有此等化合物之組成物；使用它們來治療激酶依賴性疾病及病狀之方法；該等化合物之合成；以及調配該等化合物用於醫藥目的之製程。
人類Axl屬於包括Mer在內的受體酪胺酸激酶之TAM亞家族。TAM激酶之特徵在於由兩種免疫球蛋白樣域及兩種纖網蛋白III型域組成之細胞外配體結合域。Axl在許多腫瘤細胞類型中過度表達並且最初從患有慢性骨髓性白血病之患者選殖。當過度表達時，Axl呈現轉化潛力。咸信Axl傳訊經由激活增殖及抗凋亡傳訊途徑導致腫瘤生長。Axl已與癌症諸如肺癌、骨髓性白血病、子宮癌、卵巢癌、神經膠質瘤、黑色素瘤、甲狀腺癌、腎細胞癌、骨肉瘤、胃癌、前列腺癌及乳腺癌有關。Axl之過度表現導致患有指定癌症之患者的不良預後。
Mer(像Axl)之激活傳遞下游傳訊途徑，其引起腫瘤之生長及活化。Mer結合配體，諸如可溶性蛋白Gas-6。Gas-6結合至Mer，誘導Mer在其細胞內域上的自磷酸化，導致下游信號激活。Mer在癌細胞中之過度表現導致轉移增加，最有可能藉由產生可溶性Mer的細胞外域蛋白作為誘餌受體達成。腫瘤細胞分泌可溶形式之細胞外Mer受體，其削弱可溶性Gas-6配體激活內皮細胞上之Mer的能力，從而導致癌症進展。
因此，需要抑制TAM受體酪胺酸激酶諸如Axl及Mer以用於治療選定癌症之化合物。
在一態樣中，本發明包括式I之化合物：
Figure 02_image005
I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 係選自-H、鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-14員雜芳基、4-14員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3 -C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-14員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-、(4-14員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、-CN、-NO2 、-ORa 、-SRa 、-NHORa 、-C(O)Ra 、-C(O)NRa Ra 、-C(O)NHORa 、-C(O)ORa 、-C(O)NRa S(O)2 Ra 、-OC(O)Ra 、-OC(O)NRa Ra 、-NHRa 、-NRa Ra 、-NRa C(O)Ra 、-NRa C(=NRa )Ra 、-NRa C(O)ORa 、-NRa C(O)NRa Ra 、-C(=NRa )Ra 、-C(=NOH)Ra 、-C(=NOH)NRa 、-C(=NCN)NRa Ra 、-NRa C(=NCN)NRa Ra 、-C(=NRa )NRa Ra 、-NRa C(=NRa )NRa Ra 、-NRa S(O)Ra 、-NRa S(O)2 Ra 、-NRa S(O)2 NRa Ra 、-S(O)Ra 、-S(O)NRa Ra 、-S(O)2 Ra 、-S(O)2 NRa C(O)Ra 、-P(O)Ra Ra 、-P(O)(ORa )(ORa )、-B(OH)2 、-B(ORa )2 及-S(O)2 NRa Ra ，其中R1 之(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-14員雜芳基、4-14員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3 -C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-14員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-及(4-14員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； R2 係選自(C2 -C6 )炔基、(C6 -C10 )芳基、C3-10 環烷基、5-14員雜芳基及4-14員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； R5 及R6 各自獨立地選自由以下組成之群：-H、鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-14員雜芳基、4-14員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3 -C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-14員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-、(4-14員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、-CN、-NO2 、-ORa 、-SRa 、-NHORa 、-C(O)Ra 、-C(O)NRa Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)NRa S(O)2 Ra 、-OC(O)Ra 、-OC(O)NRa Ra 、-NHRa 、-NRa Ra 、-NRa C(O)Ra 、-NRa C(=NRa )Ra 、-NRa C(O)ORa 、-NRa C(O)NRa Ra 、-C(=NRa )Ra 、-C(=NOH)Ra 、-C(=NOH)NRa 、-C(=NCN)NRa Ra 、-NRa C(=NCN)NRa Ra 、-C(=NRa )NRa Ra 、-NRa C(=NRa )NRa Ra 、-NRa S(O)Ra 、-NRa S(O)2 Ra 、-NRa S(O)2 NRa Ra 、-S(O)Ra 、-S(O)NRa Ra 、-S(O)2 Ra 、-S(O)2 NRa C(O)Ra 、-P(O)Ra Ra 、-P(O)(ORa )(ORa )、-B(OH)2 、-B(ORa )2 及S(O)2 NRa Ra ，其中R5 或R6 之(C1 -C6 )烷基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-14員雜芳基、4-14員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3 -C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-14員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-及(4-14員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； 各R3 獨立地選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-CN、視情況經取代之(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、-NH2 、--NH(C1 -C6 )烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 及(C3 -C6 )環烷基，其中R3 之(C1 -C6 )烷氧基、-NH(C1 -C6 )烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 及(C3 -C6 )環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rg 取代基取代； 各R7 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-NH2 、-CN、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、-COOH、-NH(C1 -C6 )烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、苯基、苯基-(C1- C2 )伸烷基、(C3- C6 )環烷基、(C3- C6 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、4至6員雜環烷基、(4至6員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、5至6員雜芳基、(5至6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-及-ORe ，其中R7 之(C1 -C6 )烷基、苯基、苯基-(C1- C2 )伸烷基、(C3- C6 )環烷基、(C3- C6 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、4至6員雜環烷基、(4至6員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、5至6員雜芳基及(5至6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rg 取代基取代， R8 為H或C1-6 烷基，其中R8 之C1-6 烷基視情況經1或2個經獨立選擇之Rg 取代基取代； R9 選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-COORe 、-CONRe Re 、-CN、-NH2 、-NH((C1 -C6 )烷基)、-N((C1 -C6 )烷基)2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、-CONRa Ra 、-NRa CORa 、-NRa CONRa Ra 、-SO2 Ra 、-NRa S(O)2 Ra 、-NRa S(O)2 NRa Ra 、(C3- C6 )環烷基、4至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、(C3- C6 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(4至6員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、苯基-(C1- C2 )伸烷基及(5或6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-，其中R9 之(C1 -C6 )烷基、(C3- C6 )環烷基、4至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、(C3- C6 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(4至6員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、苯基-(C1- C2 )伸烷基及(5或6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 或R8 與R9 連同它們所連接之原子一起形成稠合5-10員雜芳基或稠合5-10員雜環烷基，其各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rg 取代基取代且其中該5-10員雜芳基或5-10員雜環烷基具有0-2個選自N或及S之額外雜原子作為環成員； 各R4 獨立地選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-COORe 、-CONRe Re 、-CN、-NH2 、-NH((C1 -C6 )烷基)、-N((C1 -C6 )烷基)2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、-CONRa Ra 、-NRa CORa 、-NRa CONRa Ra 、-SO2 Ra 、-NRa S(O)2 Ra 、-NRa S(O)2 NRa Ra 、(C3- C6 )環烷基、4至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、(C3- C6 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(4至6員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、苯基-(C1- C2 )伸烷基及(5或6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-，其中R4 之(C1 -C6 )烷基、(C3- C6 )環烷基、4至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、(C3- C6 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(4至6員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、苯基-(C1- C2 )伸烷基及(5或6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Ra 獨立地選自由以下組成之群：-H、-CN、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-14員雜芳基、4-14員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3 -C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-14員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-及(4-14員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-，其中Ra 之(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-14員雜芳基、4-14員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3 -C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-14員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-及(4-14員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rb 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、側氧基、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、((C1 -C6 )烷基)3 -矽基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(C6- C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3- C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-10員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-、(4-10員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、-NHORc 、-ORc 、-SRc 、-C(O)Rc 、-C(O)NRc Rc 、-C(O)ORc 、-C(O)NRc S(O)2 Rc 、-OC(O)Rc 、-OC(O)NRc Rc 、-C(=NOH)Rc 、-C(=NOH)NRc 、-C(=NCN)NRc Rc 、-NRc C(=NCN)NRc Rc 、-C(=NRc )NRc Rc 、-NRc C(=NRc )NRc Rc 、-NHRc 、-NRc Rc 、-NRc C(O)Rc 、-NRc C(=NRc )Rc 、-NRc C(O)ORc 、-NRc C(O)NRc Rc 、-NRc S(O)Rc 、-NRc S(O)2 Rc 、-NRc S(O)2 NRc Rc 、-S(O)Rc 、-S(O)NRc Rc 、-S(O)2 Rc 、-S(O)2 NRc C(O)Rc 、-Si(Rc )3 、-P(O)Rc Rc 、-P(O)(ORc )(ORc )、-B(OH)2 、-B(ORc )2 及-S(O)2 NRc Rc ，其中Rb 之(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(C6- C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3- C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-10員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-及(4-10員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自進一步視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rc 獨立地選自由以下組成之群：-H、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3 -C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-10員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-及(4-10員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-，其中Rc 之(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3 -C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-10員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-及(4-10員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rd 獨立地選自由以下組成之群：(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、鹵基、(C6- C10 )芳基、5-10員雜芳基、(C3- C10 )環烷基、4-10員雜環烷基、(C6- C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3- C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-10員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-、(4-10員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、-CN、-NH2 、-NHORe 、-ORe 、-SRe 、-C(O)Re 、-C(O)NRe Re 、-C(O)ORe 、-OC(O)Re 、-OC(O)NRe Re 、-NHRe 、-NRe Re 、-NRe C(O)Re 、-NRe C(O)NRe Re 、-NRe C(O)ORe 、-C(=NRe )NRe Re 、-NRe C(=NRe )NRe Re 、-NRe C(=NOH)NRe Re 、-NRe C(=NCN)NRe Re 、-S(O)Re 、-S(O)NRe Re 、-S(O)2 Re 、-NRe S(O)2 Re 、-NRe S(O)2 NRe Re 及-S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C6- C10 )芳基、5-10員雜芳基、(C3- C10 )環烷基、4-10員雜環烷基、(C6- C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3- C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-10員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-及(4-10員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Re 獨立地選自由以下組成之群：-H、(C1 -C6 )烷基、(C3- C6 )環烷基、(C3- C6 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C6- C10 )芳基、(C6- C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、5或6員雜芳基、(5或6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-、4-7員雜環烷基、(4-7員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、(C2- C4 )烯基及(C2- C4 )炔基，其中Re 之(C1 -C4 )烷基、(C3- C6 )環烷基、(C6- C10 )芳基、5或6員雜芳基、4-7員雜環烷基、(C6- C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5或6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-、(4-7員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、(C2- C4 )烯基及(C2- C4 )炔基各自視情況經1、2或3個Rf 取代基取代， 或任何兩個Ra 取代基連同它們所連接之氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10員雜環烷基，其各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 或任何兩個Rc 取代基連同它們所連接之氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10員雜環烷基，其各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代， 或任何兩個Re 取代基連同它們所連接之氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10員雜環烷基，其各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rf 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-CN、-COOH、-NH2 、-NH-(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)2 、SO2 、C1-6 烷基-SO2 -、C1-6 烷基-C(O)-、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷硫基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、苯基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基及(C3- C6 )環烷基，其中Rf 之(C1 -C6 )烷基、苯基、(C3- C6 )環烷基、4-6員雜環烷基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-COOH、-NH2 、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )鹵烷氧基、苯基、(C3- C10 )環烷基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基； 各Rg 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-CN、-COOH、-COO-(C1 -C4 )烷基、C1-6 烷基-C(O)-、-NH2 、-NH-(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷硫基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、苯基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基及(C3- C6 )環烷基； Y係選自-O-、-S-、-SO-、-SO2 -、-NH-及–N((C1 -C6 )烷基)-； 式I中之喹啉部分上的環氮原子視情況經氧化； 下標n為1、2、3或4之整數； 下標m為1、2、3或4之整數；並且 下標p為0、1、2、3或4之整數。
在一態樣中，本發明包括一種式II之化合物：
Figure 02_image007
II 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係選自苯基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基； R1 係選自-H、鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、-CN、-NO2 、-NH2 、-COOH、-O(C1 -C6 )烷基、-S(C1 -C6 )烷基、-NHO(C1 -C6 )烷基、-C(O)(C1 -C6 )烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1 -C6 )烷基、-C(O)N((C1 -C6 )烷基)2 、-C(O)NHO(C1 -C6 )烷基、-C(O)O(C1 -C6 )烷基、-NH(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)2 、-N((C1 -C6 )烷基)C(O)(C1 -C6 )烷基、-NHC(O)(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)S(O)2 (C1 -C6 )烷基、-NHS(O)2 (C1 -C6 )烷基、-S(O)(C1 -C6 )烷基、-S(O)2 (C1 -C6 )烷基、-S(O)2 N((C1 -C6 )烷基)2 、-S(O)2 NH(C1 -C6 )烷基及-S(O)2 NH2 ，其中R1 視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、-NH(C1 -C6 )烷基及-N((C1 -C6 )烷基)2 ； 各R3 獨立地選自由-H、鹵基、-OH、-CN及(C1 -C6 )烷基組成之群，該(C1 -C6 )烷基視情況經以下取代：鹵基、-OH、-CN、-COOH、-COO-(C1 -C4 )烷基、-NH2 、-NH-(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)2 、(C1 -C6 )烷氧基或(C1 -C6 )烷硫基； R8 與R9 各自獨立地為H或C1-6 烷基，其中各C1-6 烷基視情況且獨立地經1或2個選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-COOH、-COO-(C1 -C4 )烷基、-NH2 或(C1 -C6 )烷氧基； 或R8 與R9 連同它們所連接之原子一起形成稠合5-10員雜環烷基，該5-10員雜環烷基視情況經1或2個獨立地選自鹵基、側氧基、-OH、-CN及(C1 -C6 )烷基之取代基取代，該(C1 -C6 )烷基視情況經以下取代：鹵基、-OH、-CN、-COOH、-COO-(C1 -C4 )烷基、-NH2 、-NH-(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)2 、(C1 -C6 )烷氧基或(C1 -C6 )烷硫基； 各R4 獨立地選自：-H、鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、-CN、-NO2 、-NH2 、-COOH、-O(C1 -C6 )烷基、-C(O)(C1 -C6 )烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1 -C6 )烷基、-C(O)N((C1 -C6 )烷基)2 、C(O)O(C1 -C6 )烷基、-NH(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)2 、-N((C1 -C6 )烷基)C(O)(C1 -C6 )烷基、-NHC(O)(C1 -C6 )烷基、-S(O)2 N((C1 -C6 )烷基)2 、-S(O)2 NH(C1 -C6 )烷基及-S(O)2 NH2 ，其中R4 視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、-NH(C1 -C6 )烷基及-N((C1 -C6 )烷基)2 ； 各Rb 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、側氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、苯基、(C3 -C10 )環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(5-10員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-、(4-10員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、-C(O)(C1 -C6 )烷基、-C(O)NH(C1 -C6 )烷基、-C(O)N((C1 -C6 )烷基)2 、-C(O)O(C1 -C6 )烷基、-NH(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)2 、-S(O)2 (C1 -C6 )烷基、-S(O)2 NH(C1 -C6 )烷基、-S(O)2 N((C1 -C6 )烷基)2 ，其中各Rb 視情況且獨立地經1、2或3個選自由以下組成之群的取代基取代：(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵烷基、鹵基、苯基、5-10員雜芳基、(C3- C10 )環烷基、4-10員雜環烷基、-OH、-CN、-NH2 、-C(O)(C1 -C6 )烷基、-C(O)NH(C1 -C6 )烷基、-C(O)O(C1 -C6 )烷基、-NH(C1 -C6 )烷基及-S(O)2 NH(C1 -C6 )烷基； 下標n為1、2、3或4之整數； 下標m為1、2或3之整數；並且 下標q為0、1、2、3、4或5之整數。
在另一態樣中，本發明包括一種醫藥組成物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在另一態樣中，本發明包括一種抑制蛋白激酶之方法，該方法包含使該蛋白激酶與本發明化合物接觸。
在另一態樣中，本發明包括一種治療個體之疾病、病症或症候群之方法，該方法包含向有此需要之個體投與治療有效量之本發明之化合物或醫藥組成物。
此等及其他態樣與實施例描述如下。
縮寫及定義
以下縮寫及術語通篇具有所指示之含義：
縮寫 含義
Ac 乙醯基
anhyd 無水
Aq 含水
Ar 氬氣
Boc 第三丁氧羰基
Br 寬
℃ 攝氏度
c- 環
calcd 經計算的
CBZ CarboBenZoxy = 苄氧羰基
d 二重峰
dd 雙二重峰
ddd 兩個雙二重峰
dt 雙三重峰
DCM 二氯甲烷
DMF N,N -二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
Dppf 1,1’-雙(二苯磷)二茂鐵
EA 元素分析
EI 電子衝擊電離
eq或equiv 當量
Fmoc 茀基甲氧羰基
g 公克
h或hr 小時
HPLC 高壓液相層析法
H2 氫氣
L 公升
LiHMDS 雙(三甲矽)疊氮化鋰
M 莫耳或莫耳濃度
m 多重峰
MHz 百萬赫(頻率)
Min 分鐘
mL 毫升
Mp 熔點
m/z 質荷比
µL 微升
Mol 莫耳
MS 質譜分析
N2 氮氣
N 當量或當量濃度
nM 奈米莫耳
NMR 核磁共振光譜法
Pd/C 鈀碳
Q 四重峰
RT 室溫
s 單峰
soln 溶液
S/C 受質/催化劑比率
t或tr 三重峰
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析法
v/v 容積比
符號「-」意謂單鍵，且「=」意謂雙鍵。
除非上下文另外清楚指示，否則如本文所用，單數形式「一個」、「一種」及「該」包括複數個參考對象。
當變量經一般定義，具有多個可能的取代基時，則每個單獨基團可經定義，具有或不具有鍵。例如，若Rz 可為氫，則此可在Rz 之定義中表示為「-H」或「H」。
當描繪或描述化學結構時，除非另外明確陳述，否則假定所有碳皆具有氫取代以符合四價。舉例而言，在以下示意圖左手側之結構中，隱含有9個氫。該9個氫描繪於右手結構中。有時，結構中之特定原子在文本式中經描述為具有一個或多個氫作為取代(經明確定義之氫)，例如，-CH2 CH2 -。熟習此項技術者應理解，以上描述之技術在化學領域中係常見的，以便提供複雜結構之簡潔及簡單描述。
Figure 02_image009
若將基團「R」描繪成「漂浮」在環系統上，例如在下式中：
Figure 02_image011
則除非另有定義，否則取代基「R」可位於環系統之任何原子上，假設置換來自環原子中之一個的所描繪、隱含或明確定義之氫，只要形成穩定之結構。
若將基團「R」描繪成「漂浮」在稠環系統上，例如在下式中：
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
及
Figure 02_image017
則除非另有定義，否則取代基「R」可位於稠環系統之任何原子上，假設置換來自環原子中之一個的所描繪之氫(例如，上式中之-NH-)、隱含之氫(例如，在上式中，其中氫未示出，但應理解為存在)或明確定義之氫(例如，其中在上式中，「Z」等於=CH-)，只要形成穩定之結構。在所述實例中，「R」基團可位於稠環系統之5員或6員環上。當基團「R」經描繪為存在於含有飽和碳之環系統上，例如在下式中：
Figure 02_image019
其中在此實例中，「y」可大於1，假定各自置換環上當前描繪、隱含或明確定義之氫，則除非另有定義，否則在所得結構穩定時，兩個「R」可存在於同一碳上。一簡單實例為當R為甲基時，可在所示環之碳(「環形」碳)上存在孿二甲基。在另一實例中，同一碳上之兩個R，包括該碳，可形成環，從而形成螺環(「螺環基」)結構，如具有例如下式中所示之環：
Figure 02_image021
「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴或碘。
術語「Cn-m 」或「Cn -Cm 」指示包括端點之範圍，其中n及m為整數且指示碳之數目。實例包括C1-4 、C1 -C4 、C1-6 、C1 -C6 及其類似情形。
「烷基」係指具有1至8個碳原子之支鏈或直鏈烴鏈，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基及庚基。(C1 -C6 )烷基較佳。術語「Cn-m 烷基」或(Cn -Cm )烷基係指具有n至m個碳原子之烷基。當視情況經取代時，烷基之一或多個(例如，1至4、1至2、或1個)氫原子可經如下文在「視情況選用之取代」下描述之部分置換。在一些態樣中，烷基未經取代或沒有視情況經取代。
「伸烷基」係指具有1至10個碳原子、1至8個碳原子、1至6個碳原子、1至4個碳原子或1至2個碳原子之視情況經取代之二價飽和脂肪烴基。當視情況經取代時，伸烷基之一或多個(例如，1至4、1至2、或1個)氫原子可經如下文在「視情況選用之取代」下描述之部分置換。在一些態樣中，伸烷基未經取代或沒有視情況經取代。術語「Cn-m伸烷基」係指具有n至m個碳原子之伸烷基。伸烷基之實例包括但不限於亞甲基、乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基及其類似基團。
術語「烯基」係指對應於具有一或多個碳-碳雙鍵之烷基的直鏈或支鏈烴基。烯基在形式上對應於一個C-H鍵經烯基與化合物之其餘部分的連接點置換之烯烴。術語「Cn-m 烯基」或(Cn -Cm )烯基係指具有n至m個碳之烯基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6、2至4、或2至3個碳原子。示範性烯基包括但不限於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及其類似基團。
術語「炔基」係指對應於具有一或多個碳-碳參鍵之烷基的直鏈或支鏈烴基。炔基在形式上對應於一個C-H鍵經烷基與化合物之其餘部分的連接點置換之炔烴。術語「Cn-m 炔基」或(Cn -Cm )炔基係指具有n至m個碳之炔基。示範性炔基包括但不限於乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6、2至4、或2至3個碳原子。
「烷氧基」係指式-OR’之部分，其中R’為如本文所定義之(C1 -C6 )烷基部分。術語「Cn-m 烷氧基」或(Cn -Cm )烷氧基係指烷氧基，其烷基具有n至m個碳。烷氧基部分之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基及其類似基團。
烷氧基可未經取代或視情況經取代。當視情況經取代時，烷氧基之一或多個(例如，1至4、1至2、或1個)氫原子可經如下文在「視情況選用之取代」下所述之部分置換，限制條件為在醚氧α位之氫原子不經羥基、胺基或硫基置換。在一些態樣中，烷氧基未經取代或沒有視情況經取代。
「烷氧羰基」係指基團-C(O)-R’，其中R’為如本文所定義之(C1 -C6 )烷氧基。
術語「胺基」係指式-NH2 之基團。
術語「胺甲醯基」係指式-C(O)NH2 之基團。
術語「羰基」單獨或與其他術語組合採用時係指-C(=O)-基團，其亦可書寫作C(O)。
術語「氰基」或「腈」係指式-C≡N之基團，其亦可寫作-CN或CN。
術語「側氧基」係指作為二價取代基之氧原子，當其連接至碳時形成羰基，或連接至雜原子時形成亞碸基或碸基或N -氧化物基團。在一些實施例中，雜環基團可視情況經1或2個側氧基(=O)取代基取代。
術語「硫化物」係指作為二價取代基之硫原子，當其連接至碳時形成硫代羰基(C=S)。
本文使用之術語「雜原子」旨在包括硼、磷、硫、氧及氮。
如本文所用之術語「鹵烷基」係指其中一或多個氫原子已經鹵素原子置換之烷基。術語「Cn-m 鹵烷基」或(Cn -Cm )鹵烷基係指具有n至m個碳原子及至少一個至多達{2(n至m)+1}個鹵素原子(其可相同或不同)之Cn-m 烷基。在一些實施例中，鹵素原子是氟原子。在一些實施例中，鹵烷基具有1至6個或1至4個碳原子。示範性鹵烷基包括CF3 、C2 F5 、CHF2 、CCl3 、CHCl2 、C2 Cl5 及其類似基團。在一些實施例中，鹵烷基為氟烷基。
術語「鹵烷氧基」單獨或與其他術語組合採用時係指式-O-鹵烷基之基團，其中鹵烷基如上所定義。術語「Cn-m 鹵烷氧基」或(Cn -Cm )鹵烷氧基係指鹵烷氧基，其鹵烷基具有n至m個碳。示範性鹵烷氧基包括三氟甲氧基及其類似基團。在一些實施例中，鹵烷氧基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
「芳基」意謂單價六員至十四員單碳環或雙碳環(例如，具有兩個稠環)，其中單環為芳族的，且雙環中之至少一個環為芳族的。術語「Cn-m 芳基」或「(Cn -Cm )芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。在一些實施例中，芳基具有6至約10個碳原子。在一些實施例中，芳基具有6個碳原子。在一些實施例中，芳基具有10個碳原子。除非另有說明，否則在化合價規則允許下，可在基團內任何環之任何原子上定位基團之化合價。代表性實例包括苯基、萘基及茚滿基及其類似基團。
芳基可未經取代或視情況經取代。當視情況經取代時，芳基之一或多個(例如，1至5、1至2、或1個)氫原子可經如下文在「視情況選用之取代」下所述之部分置換。在一些態樣中，烷氧基未經取代或沒有視情況經取代。
「伸芳基」意謂二價6員至14員單碳環或雙碳環，其中單環為芳族的，且雙環中之至少一個環為芳族的。代表性實例包括伸苯基、伸萘基及伸茚滿基及其類似基團。
「環烷基」係指非芳族烴環系統(單環、雙環或多環)，包括環化烷基及烯基，且因而可視情況含有一或多個伸烯基作為環結構之一部分。術語「Cn-m 環烷基」或(Cn -Cm )環烷基係指具有n至m個環成員碳原子之環烷基。環烷基可包括單環或多環(例如，具有2、3或4個稠環)基團及螺環。環烷基可具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個成環碳(C3-14 )。在一些實施例中，環烷基具有3至14個成員、3至10個成員、3至6個環成員、3至5個環成員、或3至4個環成員。在一些實施例中，環烷基為單環的。在一些實施例中，環烷基為單環或雙環的。在一些實施例中，環烷基為C3-6 單環環烷基。環烷基之成環碳原子可視情況經氧化以形成側氧基或側硫基。環烷基亦包括伸環烷基。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降莰基、降蒎烷基、降蒈烷基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基及其類似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，環烷基包括具有三至八個環碳之單飽和碳環，諸如環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基可視情況經一或多個取代基諸如一、二或三個取代基取代。在一些實施例中，環烷基取代基選自由以下組成之群：(C1 -C6 )烷基、羥基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基、胺基、單及二(C1 -C6 )烷基胺基、雜(C1 -C6 )烷基、醯基、芳基及雜芳基。
環烷基可未經取代或視情況經取代。當視情況經取代時，環烷基之一或多個(例如，1至4、1至2、或1個)氫原子可經如下文在「視情況選用之取代」下所述之部分置換。在一些態樣中，經取代之環烷基可合併有外環或內環烯烴(例如，環己-2-烯-1-基)。在一些態樣中，環烷基未經取代或沒有視情況經取代。
「環烷氧羰基」意謂基團-C(O)-OR’，其中R’為如本文所定義之(C3 -C6 )環烷基。
「苯氧羰基」係指基團-C(O)-O苯基。
「雜芳基」意謂具有5至14個環原子之單環、稠合雙環或稠合三環單價基團，其含有一或多個、較佳1、2、3或4個獨立地選自-O-、-S(O)n -(n為0、1或2)、-N-及-N(R’)-之環雜原子，且其餘環原子為碳，其中包含單環基團之環為芳族的且其中至少一個包含雙環或三環基團之稠環為芳族的。包含雙環或三環基團之任何非芳族環之1或2個環碳原子可經-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-基團置換。R’為氫、烷基、羥基、烷氧基、醯基或烷基磺醯基。除非另有說明，否則在化合價規則允許下，可在雜芳基之任何環的任何原子上定位化合價。具體而言，當化合價點位於氮上時，額外的氮取代基不存在。更特定而言，術語雜芳基包括但不限於1,2,4-三唑基、1,3,5-三唑基、苯鄰二甲醯亞胺基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、2,3-二氫-1H -吲哚基(包括例如2,3-二氫-1H -吲哚-2-基或2,3-二氫-1H -吲哚-5-基及其類似基團)、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并二氧雜環戊烯-4-基、苯并呋喃基、噌啉基、吲哚嗪基、萘啶-3-基、酞嗪-3-基、酞嗪-4-基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喏啉基、四唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基(包括例如四氫異喹啉-4-基或四氫異喹啉-6-基及其類似基團)、吡咯并[3,2-c]吡啶基(包括例如吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基或吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基及其類似基團)、苯并哌喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基及其衍生物及其N-氧化物或經保護之衍生物。
五員雜芳環為具有五個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如，1、2、3或4個)環原子獨立地選自N、O及S。示範性五員環雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。
六員雜芳環為具有六個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如，1、2、3或4個)環原子獨立地選自N、O及S。示範性六員環雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基及嗒嗪基。
「伸雜芳基」意謂具有5至14個環原子之單環、稠合雙環或稠合三環二價基團，其含有一或多個、較佳1、2、3或4個獨立地選自-O-、S(O)n - (n為0、1或2)、-N-及-N(R19 )-之環雜原子，且其餘環原子為碳，其中包含單環基團之環為芳族的且其中至少一個包含雙環或三環基團之稠環為芳族的。包含雙環或三環基團之任何非芳族環之1或2個環碳原子可經-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-基團置換。R19 為氫、烷基或烯基。除非另有說明，否則在化合價規則允許下，可在伸雜芳基之任何環的任何原子上定位化合價。具體而言，當化合價點位於氮上時，額外的氮取代基不存在。更特定而言，術語雜芳基包括但不限於噻吩二基、苯并[d ]異噁唑二基、苯并[d ]異噻唑二基、1H -吲唑-二基(視情況在N1位經R19 取代)、苯并[d ]噁唑二基、苯并[d ]噻唑二基、1H -苯并[d ]咪唑-二基(視情況在N1位經R19 取代)、1H -苯并[d ][1,2,3]三唑-二基(視情況在N1位經R19 取代)、咪唑并[1,2-a ]吡啶二基、噌啉二基、喹啉二基、吡啶二基、1-氧負離子基-吡啶二基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶二基、及2,3-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶二基及其類似基團。
如本文所用，「雜環烷基」或「雜環」係指非芳族環或環系統，其可視情況含有一或多個伸烯基作為環結構之一部分，其具有至少一個獨立地選自硼、氮、硫、氧及磷之雜原子環成員，且其具有4-14個環成員、4-10個環成員、4-7個環成員或4-6個環成員。在術語「雜環烷基」中包括單環4、5、6及7員雜環烷基。雜環烷基可包括單環或或雙環或多環(例如，具有兩個或三個稠合環或橋環)環系統或螺環。在一些實施例中，雜環烷基為具有1、2或3個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子之單環基團。雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況經氧化以形成側氧基或側硫基或其他氧化鍵聯(例如，C(O)、S(O)、C(S)、S(O)2 、N-氧化物及其類似鍵聯)或者氮原子可經四級銨化。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個稠合至雜環烷基環(亦即，與其具有共用鍵)的芳族環之部分，例如，哌啶、嗎啉、氮呯及其類似物之苯并衍生物或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之雜環烷基可經由任何成環原子(包括稠合芳族環之成環原子)連接。雜環烷基之實例包括四氫吖唉基、氮雜烷基(azepanyl)、二氫苯并呋喃基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、嗎啉基、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、哌啶基、哌嗪基、側氧基哌嗪基、哌喃基、吡咯啶基、昆啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、莨菪烷基、4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基及硫代嗎啉基。
「雜環烷基」或「雜環」可未經取代或視情況經取代。當視情況經取代時，基團之一或多個(例如，1至4、1至2、或1個)氫原子可經獨立地選自氟、羥基、烷氧基、胺基、烷基胺基、醯基胺基、硫基及烷硫基之部分置換。在一些態樣中，經取代之雜環基可合併有外環或內環烯烴(例如，環己-2-烯-1-基)。在一些態樣中，雜環基未經取代或沒有視情況經取代。
氮保護基諸如胺甲酸酯基(例如，-C(=O)ORaa )包括但不限於胺甲酸甲酯、胺甲酸乙酯、9-芴基甲基胺甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基胺甲酸酯、9-(2,7-二溴)芴基甲基胺甲酸酯、2,7-二-第三丁基-[9-(10,10-二側氧基-10,10,10,10-四氫噻噸酮基)]胺甲酸甲酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯甲醯甲基胺甲酸酯(Phenoc)、2,2,2-三氯乙基胺甲酸酯(Troc)、2-三甲基矽基乙基胺甲酸酯(Teoc)、2-苯乙基胺甲酸酯(hZ)、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基胺甲酸酯(Adpoc)、1,1-二甲基-2-鹵乙基胺甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基胺甲酸酯(DB-t -BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基胺甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-聯苯基)乙基胺甲酸酯(Bpoc)、1-(3,5-二-第三丁基苯基)-1-甲基乙基胺甲酸酯(t- Bumeoc)、2-(2’-及4’-吡啶基)乙基胺甲酸酯(Pyoc)、2-(N ,N -二環己基甲醯胺基)乙基胺甲酸酯、第三丁基胺甲酸酯(BOC或Boc)、1-金剛烷基胺甲酸酯(Adoc)、乙烯基胺甲酸酯(Voc)、烯丙基胺甲酸酯(Alloc)、1-異丙基烯丙基胺甲酸酯(Ipaoc)、肉桂基胺甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂基胺甲酸酯(Noc)、8-喹啉基胺甲酸酯、N -羥基哌啶基胺甲酸酯、烷基二硫胺甲酸酯、苄基胺甲酸酯(Cbz)、對甲氧基苄基胺甲酸酯(Moz)、對硝基苄基胺甲酸酯、對溴苄基胺甲酸酯、對氯苄基胺甲酸酯、2,4-二氯苄基胺甲酸酯、4-甲基亞磺醯基苄基胺甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基胺甲酸酯、二苯基甲基胺甲酸酯、2-甲基硫乙基胺甲酸酯、2-甲基磺醯基乙基胺甲酸酯、2-(對甲苯磺醯基)乙基胺甲酸酯、[2-(1,3-二噻烷基)]甲基胺甲酸酯(Dmoc)、4-甲基硫苯基胺甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲基硫苯基胺甲酸酯(Bmpc)、2-膦酸基乙基胺甲酸酯(Peoc)、2-三苯基膦酸基異丙基胺甲酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基-2-氰基乙基胺甲酸酯、間氯-對醯氧基苄基胺甲酸酯、對-(二羥基氧硼基)苄基胺甲酸酯、5-苯并異噁唑基甲基胺甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基胺甲酸酯(Tcroc)、間硝基苯基胺甲酸酯、3,5-二甲氧基苄基胺甲酸酯、鄰硝基苄基胺甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基胺甲酸酯、苯基(鄰硝基苯基)甲基胺甲酸酯、第三戊基胺甲酸酯、S -苄基硫胺甲酸酯、對氰基苄基胺甲酸酯、環丁基胺甲酸酯、環己基胺甲酸酯、環戊基胺甲酸酯、環丙基甲基胺甲酸酯、對癸氧基苄基胺甲酸酯、2,2-二甲氧基醯基乙烯基胺甲酸酯、鄰-(N ,N -二甲基甲醯胺基)苄基胺甲酸酯、1,1-二甲基-3-(N ,N -二甲基甲醯胺基)丙基胺甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基胺甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基胺甲酸酯、2-呋喃基甲基胺甲酸酯、2-碘乙基胺甲酸酯、異冰片基胺甲酸酯、異丁基胺甲酸酯、異菸鹼基胺甲酸酯、對-(p’ -甲氧基苯偶氮基)苄基胺甲酸酯、1-甲基環丁基胺甲酸酯、1-甲基環己基胺甲酸酯、1-甲基-1-環丙基甲基胺甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基胺甲酸酯、1-甲基-1-(對苯偶氮基苯基)乙基胺甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基胺甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基胺甲酸酯、苯基胺甲酸酯、對-(苯偶氮基)苄基胺甲酸酯、2,4,6-參-第三丁基苯基胺甲酸酯、4-(三甲銨)苄基胺甲酸酯及2,4,6-三甲基苄基胺甲酸酯。
氮保護基諸如磺醯胺基(例如，-S(=O)2 Raa )包括但不限於對甲苯磺醯胺(Ts)、苯磺醯胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺醯胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mte)、4-甲氧基苯磺醯胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺醯胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺醯胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色滿-6-磺醯胺(Pmc)、甲烷磺醯胺(Ms)、β-三甲基矽基乙烷磺醯胺(SES)、9-蒽磺醯胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺醯胺(DNMBS)、苄基磺醯胺、三氟甲基磺醯胺及苯甲醯甲基磺醯胺。
其他氮保護基包括但不限於啡噻嗪基-(10)-醯基衍生物、N’ -對甲苯磺醯基胺醯基衍生物、N’ -苯基胺基硫醯基衍生物、N -苯甲醯基苯基丙胺醯基衍生物、N -乙醯基甲硫胺酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N -酞醯亞胺、N -二硫雜琥珀醯亞胺(Dts)、N -2,3-二苯基順丁烯二醯亞胺、N -2,5-二甲基吡咯、N -1,1,4,4-四甲基二矽基氮雜環戊烷加成物(STABASE)、5-經取代之1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、5-經取代之1,3-二苄基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1-經取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮、N -甲胺、N -烯丙胺、N -[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲胺(SEM)、N -3-乙醯氧基丙胺、N- (1-異丙基-4-硝基-2-側氧基-3-二氫吡咯-3-基)胺、四級銨鹽、N -苄胺、N -二(4-甲氧基苯基)甲胺、N -5-二苯并環庚胺、N -三苯基甲胺(Tr)、N -[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N -9-苯基茀基胺(PhF)、N -2,7-二氯-9-茀基亞甲胺、N -二茂鐵基甲基胺基(Fcm)、N -2-胺甲基吡啶基胺基N’ -氧化物、N -1,1-二甲基亞硫甲胺、N -苯亞甲胺、N- 對甲氧基苯亞甲胺、N -二苯基亞甲胺、N -[(2-吡啶基)三甲苯基]亞甲胺、N -(N’ ,N’- 二甲基胺基亞甲基)胺、N ,N’ -異丙基二胺、N- 對硝基苯亞甲胺、N -亞柳胺、N- 5-氯亞柳胺、N -(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲胺、N -亞環己胺、N -(5,5-二甲基-3-側氧基-1-環己烯基)胺、N -硼烷衍生物、N -二苯基二烴基硼酸衍生物、N -[苯基(戊醯基鉻或鎢)醯基]胺、N -銅螯合物、N -鋅螯合物、N -硝胺、N -亞硝胺、胺N- 氧化物、 二苯基膦醯胺(Dpp)、二甲基硫膦醯胺(Mpt)、二苯基硫膦醯胺(Ppt)、二烷基胺基磷酸酯、二苄基胺基磷酸酯、二苯基胺基磷酸酯、苯亞磺醯胺、鄰硝基苯亞磺醯胺(Nps)、2,4-二硝基苯亞磺醯胺、五氯苯亞磺醯胺、2-硝基-4-甲氧基苯亞磺醯胺、三苯基甲基亞磺醯胺及3-硝基吡啶亞磺醯胺(Npys)。
示範性氧保護基包括但不限於甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫甲基(MTM)、第三丁基硫甲基、(苯基二甲基矽基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、對甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p -AOM)、癒創木酚基甲基(GUM)、第三丁氧甲基、4-戊烯氧基甲基(POM)、矽氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基矽基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氫哌喃基(THP)、3-溴四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、1-甲氧基環己基、4-甲氧基四氫哌喃基(MTHP)、4-甲氧基四氫硫哌喃基、4-甲氧基四氫硫哌喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氫呋喃基、四氫硫呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫-7,8,8-三甲基-4,7-甲橋苯并呋喃-2-基、1-乙氧乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基矽基乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、第三丁基、烯丙基、對氯苯基、對甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、對甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、對鹵基苄基、2,6-二氯苄基、對氰基苄基、對苯基苄基、2-胺甲基吡啶基、4-胺甲基吡啶基、3-甲基-2-胺甲基吡啶基N -氧負離子基、二苯基甲基、p ,p’ -二硝基二苯甲基、5-二苯并環庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對甲氧基苯基二苯基甲基、二(對甲氧基苯基)苯基甲基、參(對甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲醯甲基氧基苯基)二苯基甲基、4,4′,4″-參(4,5-二氯酞醯亞胺基苯基)甲基、4,4′,4″-參(乙醯丙酸氧基苯基)甲基、4,4′,4″-參(苯甲醯基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)雙(4′,4″-二甲氧基苯基)甲基、1,1-雙(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)佔噸基、9-(9-苯基-10-側氧基)蒽基、1,3-苯并二硫戊環-2-基、苯并異噻唑基S,S-二氧負離子基、三甲基矽基(TMS)、三乙基矽基(TES)、三異丙基矽基(TIPS)、二甲基異丙基矽基(IPDMS)、二乙基異丙基矽基(DEIPS)、二甲基己基矽基、第三丁基二甲基矽基(TBDMS)、第三丁基二苯基矽基(TBDPS)、三苄基矽基、參-對二甲苯基矽基、三苯基矽基、二苯基甲基矽基(DPMS)、第三丁基甲氧基苯基矽基(TBMPS)、甲酸酯、甲酸苯甲醯酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、乙酸甲氧酯、乙酸三苯基甲氧酯、乙酸苯氧酯、乙酸對氯苯氧酯、丙酸3-苯酯、4-側氧基戊酸酯(乙醯丙酸酯)、4,4-(伸乙基二硫基)戊酸酯(乙醯丙酸基二硫縮醛)、新戊酸酯、金剛烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、苯甲酸對苯酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(萊酸酯)、碳酸甲酯、碳酸9-茀基甲酯(Fmoc)、碳酸乙酯、碳酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、2-(三甲基矽基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺醯基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基膦酸基)乙基碳酸酯(Peoc)、碳酸異丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸第三丁酯(BOC或Boc)、碳酸對硝基苯酯、碳酸苄酯、碳酸對甲氧基苄酯、碳酸3,4-二甲氧基苄酯、碳酸鄰硝基苄酯、碳酸對硝基苄酯、硫碳酸S -苄酯、碳酸4-乙氧基-1-萘酯、二硫碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-疊氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲醯基苯磺酸酯、2-(甲基硫甲氧基)乙基、4-(甲基硫甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-雙(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(E )-2-甲基-2-丁烯酸酯、鄰-(甲氧基醯基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、N ,N ,N’ ,N’ -四甲基二胺基磷酸烷酯、N -苯基胺基甲酸烷酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、2,4-二硝基苯基次磺酸烷酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、磺酸苄酯及甲苯磺酸酯(Ts)。
如本文所用，「脫離基」(LG)為此項技術中理解之術語，係指在異質鍵裂解中與一對電子分離之分子片段，其中該分子片段為陰離子或中性分子。如本文所用，脫離基可為能夠由親核劑置換之原子或基團。參見，例如Smith, MarchAdvanced Organic Chemistry 第6版(501-502)。示範性脫離基包括但不限於鹵基(例如，氯、溴、碘)、-ORaa (當O原子連接至羰基時，其中Raa 如本文中所定義)、-O(C=O)RLG 或-O(SO)2 RLG (例如，甲苯磺醯基、甲磺醯基、苯磺酸基)，其中RLG 為視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。在某些實施例中，脫離基為鹵素。
以上給出定義之術語在實例中具體舉例說明。
本文所述之各反應的「產率」以佔理論產率之百分比表示。
用於本發明目的之術語「個體」或「患者」可互換使用並且包括人類及任何其他動物(尤其是哺乳動物)及其他有機體。因此，該等方法適用於人類療法及獸醫學應用。在一較佳實施例中，患者為哺乳動物，且在一最佳實施例中，患者為人類。較佳哺乳動物之實例包括小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬及靈長類動物。
「激酶依賴性疾病或病狀」係指視一或多種激酶之活性而定的病理狀況。激酶直接或間接地參與多種細胞活動之信號傳導途徑，包括增殖、黏附、遷移、分化及侵襲。與激酶活性有關之疾病包括腫瘤生長、支持實體腫瘤生長之病理性新血管形成，並且與其中涉及過度局部血管形成之其他疾病有關，該等其他疾病諸如眼部疾病(糖尿病性視網膜病、年齡相關黃斑變性及其類似疾病)及炎症(牛皮癬、類風濕性關節炎及其類似疾病)。
「治療有效量」為當向患者投與時改善疾病症狀的本發明化合物之量。構成「治療有效量」之本發明化合物之量將視化合物、疾病狀態及其嚴重性、欲治療之患者之年齡及其類似因素而變化。治療有效量可由一般熟習此項技術者在考慮其認知及本揭示案之情況下常規地確定。
「癌症」係指細胞增殖性疾病狀態，包括但不限於：心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；頭頸部：頭頸部鱗狀細胞癌、喉及下嚥癌、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、唾液腺癌、口及口咽癌；肺：支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌、非小細胞肺癌)、肺泡(小支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤性錯構瘤、間皮瘤；結腸：結腸直腸癌、腺癌、胃腸基質腫瘤、淋巴瘤、類癌、透克氏症候群(Turcot Syndrome)；胃腸：胃癌、胃食道結合部腺癌、食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺癌、胰島瘤、胰升血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、VIP瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波氏肉瘤(Karposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、纖維神經瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)；乳房：轉移性乳癌、導管原位癌、侵襲性導管癌、管狀癌、髓樣癌、膠樣癌、小葉原位癌、三陰性乳癌；泌尿生殖道：腎臟(腺癌、威爾姆氏瘤(Wilm's tumor)[腎胚細胞瘤]、淋巴瘤、白血病、腎細胞癌)、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌、泌尿道上皮癌)、前列腺(腺癌、肉瘤、去勢抗性前列腺癌)、睾丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)、透明細胞癌、透明細胞腎細胞癌、非透明細胞癌、非透明細胞腎細胞癌、乳頭狀癌；肝臟：肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；骨：骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、成軟骨細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤；甲狀腺：甲狀腺髓樣癌、分化型甲狀腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡型甲狀腺癌、何氏細胞癌(hurthle cell cancer)及未分化甲狀腺癌；神經系統：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、髓膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦(星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤[松果體瘤]、多形性神經膠質母細胞瘤、神經膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓纖維神經瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科：子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(宮頸癌、腫瘤前子宮頸上皮分化不良)、卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌]、顆粒細胞與卵泡膜細胞腫瘤、支持-間質細胞瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤]、輸卵管(癌)；血液學：血液(骨髓性白血病[急性及慢性]、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群)、何傑金氏病(Hodgkin's disease)、非何傑金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；皮膚：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波氏肉瘤、發育不良性痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；以及腎上腺：神經母細胞瘤。因此，如本文所提供，術語「癌細胞」包括受以上所鑑別之病狀中之任一者影響之細胞。
「醫藥學上可接受之鹽」包括「醫藥學上可接受之酸加成鹽」及「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」。「醫藥學上可接受之酸加成鹽」係指與無機酸及有機酸形成之保留遊離鹼之生物有效性且並非為生物學或其他方面非所要的彼等鹽，該等無機酸係諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物，且該等有機酸係諸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、甘醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似物。
「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」包括衍生自無機鹼之彼等鹼加成鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及其類似物。示範性鹽為銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機非毒性鹼之鹽包括但不限於以下各物之鹽：一級、二級及三級胺、經取代之胺包括天然存在之經取代之胺、環狀胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因、海卓胺、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基還原葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺樹脂及其類似物。示範性有機鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼及咖啡因。(參見，例如S. M. Berge等人, 「Pharmaceutical Salts,」 J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19，其以引用之方式併入本文。)
如本文所用之術語「化合物」旨在包括所描繪結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。該術語亦旨在指代本發明化合物，不管它們係如何製備的，例如，經合成、經由生物過程(例如，代謝或酶轉化)或其組合。
本發明化合物亦可包括在中間物或最終化合物中出現的原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子數但不同質量數之彼等原子。例如，氫之同位素包括氚及氘。
本文所揭露及/或主張之任一製程步驟或順序可在惰性氣體氛圍下，更特別在氬氣或氮氣下進行。另外，本發明之方法可以半連續或連續過程，更佳以連續過程進行。
此外，在本文中描述之許多製程步驟及順序可經縮減。
一般而言，在本申請案中所用之命名法係基於由國際純化學與應用化學聯合會(IUPAC)採用之命名慣例。使用CHEMDRAW®製備本文所示之化學結構。在本文中之結構之碳、氧或氮原子上出現的任何開放價表示氫原子之存在。本發明之實施例
在一態樣中，本發明包括一種式I之化合物：
Figure 02_image005
I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 係選自-H、鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-14員雜芳基、4-14員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3 -C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-14員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-、(4-14員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、-CN、-NO2 、-ORa 、-SRa 、-NHORa 、-C(O)Ra 、-C(O)NRa Ra 、-C(O)NHORa 、-C(O)ORa 、-C(O)NRa S(O)2 Ra 、-OC(O)Ra 、-OC(O)NRa Ra 、-NHRa 、-NRa Ra 、-NRa C(O)Ra 、-NRa C(=NRa )Ra 、-NRa C(O)ORa 、-NRa C(O)NRa Ra 、-C(=NRa )Ra 、-C(=NOH)Ra 、-C(=NOH)NRa 、-C(=NCN)NRa Ra 、-NRa C(=NCN)NRa Ra 、-C(=NRa )NRa Ra 、-NRa C(=NRa )NRa Ra 、-NRa S(O)Ra 、-NRa S(O)2 Ra 、-NRa S(O)2 NRa Ra 、-S(O)Ra 、-S(O)NRa Ra 、-S(O)2 Ra 、-S(O)2 NRa C(O)Ra 、-P(O)Ra Ra 、-P(O)(ORa )(ORa )、-B(OH)2 、-B(ORa )2 及-S(O)2 NRa Ra ，其中R1 之(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-14員雜芳基、4-14員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3 -C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-14員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-及(4-14員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； R2 係選自(C2 -C6 )炔基、(C6 -C10 )芳基、C3-10 環烷基、5-14員雜芳基及4-14員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； R5 及R6 各自獨立地選自由以下組成之群：-H、鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-14員雜芳基、4-14員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3 -C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-14員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-、(4-14員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、-CN、-NO2 、-ORa 、-SRa 、-NHORa 、-C(O)Ra 、-C(O)NRa Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)NRa S(O)2 Ra 、-OC(O)Ra 、-OC(O)NRa Ra 、-NHRa 、-NRa Ra 、-NRa C(O)Ra 、-NRa C(=NRa )Ra 、-NRa C(O)ORa 、-NRa C(O)NRa Ra 、-C(=NRa )Ra 、-C(=NOH)Ra 、-C(=NOH)NRa 、-C(=NCN)NRa Ra 、-NRa C(=NCN)NRa Ra 、-C(=NRa )NRa Ra 、-NRa C(=NRa )NRa Ra 、-NRa S(O)Ra 、-NRa S(O)2 Ra 、-NRa S(O)2 NRa Ra 、-S(O)Ra 、-S(O)NRa Ra 、-S(O)2 Ra 、-S(O)2 NRa C(O)Ra 、-P(O)Ra Ra 、-P(O)(ORa )(ORa )、-B(OH)2 、-B(ORa )2 及S(O)2 NRa Ra ，其中R5 或R6 之(C1 -C6 )烷基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-14員雜芳基、4-14員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3 -C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-14員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-及(4-14員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； 各R3 獨立地選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-CN、視情況經取代之(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、-NH2 、--NH(C1 -C6 )烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 及(C3 -C6 )環烷基，其中R3 之(C1 -C6 )烷氧基、-NH(C1 -C6 )烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 及(C3 -C6 )環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rg 取代基取代； 各R7 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-NH2 、-CN、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、-COOH、-NH(C1 -C6 )烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、苯基、苯基-(C1- C2 )伸烷基、(C3- C6 )環烷基、(C3- C6 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、4至6員雜環烷基、(4至6員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、5至6員雜芳基、(5至6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-及-ORe ，其中R7 之(C1 -C6 )烷基、苯基、苯基-(C1- C2 )伸烷基、(C3- C6 )環烷基、(C3- C6 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、4至6員雜環烷基、(4至6員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、5至6員雜芳基及(5至6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rg 取代基取代， R8 為H或C1-6 烷基，其中R8 之C1-6 烷基視情況經1或2個經獨立選擇之Rg 取代基取代； R9 選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-COORe 、-CONRe Re 、-CN、-NH2 、-NH((C1 -C6 )烷基)、-N((C1 -C6 )烷基)2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、-CONRa Ra 、-NRa CORa 、-NRa CONRa Ra 、-SO2 Ra 、-NRa S(O)2 Ra 、-NRa S(O)2 NRa Ra 、(C3- C6 )環烷基、4至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、(C3- C6 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(4至6員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、苯基-(C1- C2 )伸烷基及(5或6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-，其中R9 之(C1 -C6 )烷基、(C3- C6 )環烷基、4至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、(C3- C6 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(4至6員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、苯基-(C1- C2 )伸烷基及(5或6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 或R8 與R9 連同它們所連接之原子一起形成稠合5-10員雜芳基或稠合5-10員雜環烷基，其各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rg 取代基取代且其中該5-10員雜芳基或5-10員雜環烷基具有0-2個選自N或及S之額外雜原子作為環成員； 各R4 獨立地選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-COORe 、-CONRe Re 、-CN、-NH2 、-NH((C1 -C6 )烷基)、-N((C1 -C6 )烷基)2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、-CONRa Ra 、-NRa CORa 、-NRa CONRa Ra 、-SO2 Ra 、-NRa S(O)2 Ra 、-NRa S(O)2 NRa Ra 、(C3- C6 )環烷基、4至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、(C3- C6 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(4至6員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、苯基-(C1- C2 )伸烷基及(5或6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-，其中R4 之(C1 -C6 )烷基、(C3- C6 )環烷基、4至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、(C3- C6 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(4至6員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、苯基-(C1- C2 )伸烷基及(5或6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Ra 獨立地選自由以下組成之群：-H、-CN、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-14員雜芳基、4-14員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3 -C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-14員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-及(4-14員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-，其中Ra 之(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-14員雜芳基、4-14員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3 -C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-14員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-及(4-14員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rb 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、側氧基、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、((C1 -C6 )烷基)3 -矽基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(C6- C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3- C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-10員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-、(4-10員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、-NHORc 、-ORc 、-SRc 、-C(O)Rc 、-C(O)NRc Rc 、-C(O)ORc 、-C(O)NRc S(O)2 Rc 、-OC(O)Rc 、-OC(O)NRc Rc 、-C(=NOH)Rc 、-C(=NOH)NRc 、-C(=NCN)NRc Rc 、-NRc C(=NCN)NRc Rc 、-C(=NRc )NRc Rc 、-NRc C(=NRc )NRc Rc 、-NHRc 、-NRc Rc 、-NRc C(O)Rc 、-NRc C(=NRc )Rc 、-NRc C(O)ORc 、-NRc C(O)NRc Rc 、-NRc S(O)Rc 、-NRc S(O)2 Rc 、-NRc S(O)2 NRc Rc 、-S(O)Rc 、-S(O)NRc Rc 、-S(O)2 Rc 、-S(O)2 NRc C(O)Rc 、-Si(Rc )3 、-P(O)Rc Rc 、-P(O)(ORc )(ORc )、-B(OH)2 、-B(ORc )2 及-S(O)2 NRc Rc ，其中Rb 之(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(C6- C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3- C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-10員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-及(4-10員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自進一步視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rc 獨立地選自由以下組成之群：-H、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3 -C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-10員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-及(4-10員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-，其中Rc 之(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3 -C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-10員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-及(4-10員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rd 獨立地選自由以下組成之群：(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、鹵基、(C6- C10 )芳基、5-10員雜芳基、(C3- C10 )環烷基、4-10員雜環烷基、(C6- C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3- C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-10員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-、(4-10員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、-CN、-NH2 、-NHORe 、-ORe 、-SRe 、-C(O)Re 、-C(O)NRe Re 、-C(O)ORe 、-OC(O)Re 、-OC(O)NRe Re 、-NHRe 、-NRe Re 、-NRe C(O)Re 、-NRe C(O)NRe Re 、-NRe C(O)ORe 、-C(=NRe )NRe Re 、-NRe C(=NRe )NRe Re 、-NRe C(=NOH)NRe Re 、-NRe C(=NCN)NRe Re 、-S(O)Re 、-S(O)NRe Re 、-S(O)2 Re 、-NRe S(O)2 Re 、-NRe S(O)2 NRe Re 及-S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C6- C10 )芳基、5-10員雜芳基、(C3- C10 )環烷基、4-10員雜環烷基、(C6- C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3- C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-10員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-及(4-10員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Re 獨立地選自由以下組成之群：-H、(C1 -C6 )烷基、(C3- C6 )環烷基、(C3- C6 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C6- C10 )芳基、(C6- C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、5或6員雜芳基、(5或6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-、4-7員雜環烷基、(4-7員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、(C2- C4 )烯基及(C2- C4 )炔基，其中Re 之(C1 -C4 )烷基、(C3- C6 )環烷基、(C6- C10 )芳基、5或6員雜芳基、4-7員雜環烷基、(C6- C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5或6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-、(4-7員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、(C2- C4 )烯基及(C2- C4 )炔基各自視情況經1、2或3個Rf 取代基取代， 或任何兩個Ra 取代基連同它們所連接之氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10員雜環烷基，其各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 或任何兩個Rc 取代基連同它們所連接之氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10員雜環烷基，其各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代， 或任何兩個Re 取代基連同它們所連接之氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10員雜環烷基，其各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rf 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-CN、-COOH、-NH2 、-NH-(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)2 、SO2 、C1-6 烷基-SO2 -、C1-6 烷基-C(O)-、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷硫基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、苯基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基及(C3- C6 )環烷基，其中Rf 之(C1 -C6 )烷基、苯基、(C3- C6 )環烷基、4-6員雜環烷基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-COOH、-NH2 、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )鹵烷氧基、苯基、(C3- C10 )環烷基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基； 各Rg 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-CN、-COOH、-COO-(C1 -C4 )烷基、C1-6 烷基-C(O)-、-NH2 、-NH-(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷硫基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、苯基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基及(C3- C6 )環烷基； Y係選自-O-、-S-、-SO-、-SO2 -、-NH-及-N((C1 -C6 )烷基)-； 式I中之喹啉部分上的環氮原子視情況經氧化； 下標n為1、2、3或4之整數； 下標m為1、2、3或4之整數；並且 下標p為0、1、2、3或4之整數。
在此態樣之一實施例中，當R1 或R2 為5-7員雜芳基或5-7員雜環烷基時，R1 或R2 之5-7員雜芳基或5-7員雜環烷基不經由環氮原子與喹啉部分之稠合苯基環相連。
在另一實施例中，R9 選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-COORe 、-CONRe Re 、-CN、-NH2 、-NH((C1 -C6 )烷基)、-N((C1 -C6 )烷基)2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、-CONRa Ra 、-NRa CORa 、-NRa CONRa Ra 、-SO2 Ra 、-NRa S(O)2 Ra 、-NRa S(O)2 NRa Ra 、(C3- C6 )環烷基、4至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、(C3- C6 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(4至6員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、苯基-(C1- C2 )伸烷基及(5或6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-，其中R9 之(C1 -C6 )烷基、(C3- C6 )環烷基、4至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、(C3- C6 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(4至6員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、苯基-(C1- C2 )伸烷基及(5或6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代。
在一實施例中，R8 與R9 連同它們所連接之原子一起形成稠合5-10員雜芳基或稠合5-10員雜環烷基，其各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rg 取代基取代且其中該5-10員雜芳基或5-10員雜環烷基具有0-2個選自N或及S之額外雜原子作為環成員。
在一實施例中，Y為O。
在一實施例中，R5 與R6 各自為H。
在此態樣之一實施例中，式I之化合物為式(Ia)之化合物：
Figure 02_image023
(Ia) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為苯基、C3-6 環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基； 下標q為0、1、2或3之整數；並且 下標m為1、2或3之整數。
在此態樣之一實施例中，式I之化合物為式(Ib)之化合物：
Figure 02_image025
(Ib) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為苯基、C3-6 環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基； 下標q為0、1、2或3之整數；並且 下標m為1、2或3之整數。
在此態樣之一實施例中，式I之化合物為式(Ic)之化合物：
Figure 02_image027
(Ic) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為苯基、C3-6 環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基； 環B為稠合5-6員雜芳基或稠合5-7員雜環烷基； 下標q為0、1、2或3之整數；並且 下標m為1、2或3之整數。
在此態樣之一實施例中，式I之化合物為式(Ia-1)之化合物：
Figure 02_image029
(Ia-1) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在此態樣之一實施例中，式I之化合物為式(Ia-2)之化合物：
Figure 02_image031
(Ia-2) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在此態樣之一實施例中，式I之化合物為式(Ia-3)之化合物：
Figure 02_image033
(Ia-3) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，R1 為H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基或C1-6 烷基-NHC(O)-。
在另一實施例中，R1 為H、CH3 或鹵基。
在又一實施例中，R1 為H。
在一實施例中，R2 為苯基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、呋喃基、噻唑基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、吡咯并吡唑基或吡唑并吡啶基，其各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代。
在另一實施例中，環A為苯基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、呋喃基、噻唑基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、吡咯并吡唑基或吡唑并吡啶基。
在一實施例中，Rb 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、CN、鹵基、OH、NH2 、SO2 、HO-C1-6 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、4-6員雜環烷基、4-6員雜環烷基-C1-4 烷基-、C1-6 烷基-SO2 -、C1-6 烷基-C(O)-、-NH-(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)2 、苯基、5-6員雜芳基或5-6員雜芳基-C1-4 烷基-，其中該C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、4-6員雜環烷基、4-6員雜環烷基-C1-4 、苯基、5-6員雜芳基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基-各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rg 取代基取代。
在又一實施例中，Rb 為甲基、SO2 、羥乙基、CF3 、CF3 CH2 -、FCH2 、FCH2 CH2 、CHF2 CH2 、環丙基、第三丁基、氧環丁烷(oxatan)-3-基、鹵基、甲氧基、1-甲基哌啶-4-基、2-甲氧乙基、NH2 、CN、OH、CH3 SO2 -、2-嗎啉基乙基、4-甲基哌嗪基及二氫吡咯-1-基。
在一實施例中，R2 係選自2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-5-基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基、4-異噁唑基、3-異噁唑基、5-異噁唑基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、嗒嗪-3-基、嗒嗪-4-基、2-噻唑基、4-噻唑基及5-噻唑基，其各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rf 取代基取代。
在又一實施例中，R2 係選自2-噁唑基、4-噁唑基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-5-基、1-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-4-基、1-乙基吡唑-5-基、1-二氟甲基吡唑-4-基、1-甲基吡唑-3-基、1-(4-哌啶基)吡唑-4-基、1-(2-嗎啉基乙基)吡唑-4-基、1-(2-羥乙基)吡唑-4-基、1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基、1-(2-氟乙基)吡唑-4-基、1-(2,2-二氟乙基)吡唑-4-基、1-氟甲基吡唑-4-基、1-異丙基吡唑-4-基、1-環丙基吡唑-4-基、1-第三丁基吡唑-4-基、1-甲基磺醯基吡唑-4-基、1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基、1-(1-甲基羰基-4-哌啶基)吡唑-4-基、3-胺基-1H-吡唑-4-基、3-甲基-吡唑-1-基、4-甲基-吡唑-1-基、1-環丙基吡唑-3-基、1-氟甲基吡唑-3-基、5-甲基-1H-吡唑-3-基、5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基、1,5-二甲基吡唑-3-基、1-氟甲基吡唑-5-基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基、5-甲氧基-3-吡啶基、2-甲氧基-4-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、6-氟-3-吡啶基、6-環丙基-3-吡啶基、2-甲基-4-吡啶基、2-胺基-4-吡啶基、2-氟-4-吡啶基、2-氰基-4-吡啶基、2-三氟甲基-4-吡啶基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-吡啶基、2,6-二甲基-4-吡啶基、6-三氟甲基-3-吡啶基、6-氰基-3-吡啶基、6-胺基-3-吡啶基、6-(吡咯啶-1-基)-3-吡啶基、6-異丙氧基-3-吡啶基、6-羥基-3-吡啶基、5-氟-3-吡啶基、5-三氟甲基-3-吡啶基、5-氰基-3-吡啶基、5-甲基-3-吡啶基、2-羥基-3-吡啶基、嘧啶-5-基、氧環丁烷-3-基、2-甲氧乙基、四氫呋喃-3-基、咪唑-1-基、4-甲基-咪唑-1-基、吡咯啶-3-基、1-甲基羰基吡咯啶-3-基、1-甲基磺醯基吡咯啶-3-基、2,3-二氫呋喃-4-基、吡唑并[1,5]吡啶-2-基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基、4-異噁唑基、3-異噁唑基、5-異噁唑基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-1,2,3-三唑-5-基、1H-1,2,3-三唑-4-基、2-甲基三唑-4-基、嗒嗪-4-基及1,3,4-噁二唑-2-基。
在一實施例中，R3 為H或鹵基。
在一實施例中，R4 為C1-6 烷基或鹵基。
在一態樣中，本發明包括一種式II之化合物：
Figure 02_image007
II 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係選自苯基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基； R1 係選自-H、鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、-CN、-NO2 、-NH2 、-COOH、-O(C1 -C6 )烷基、-S(C1 -C6 )烷基、-NHO(C1 -C6 )烷基、-C(O)(C1 -C6 )烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1 -C6 )烷基、-C(O)N((C1 -C6 )烷基)2 、-C(O)NHO(C1 -C6 )烷基、-C(O)O(C1 -C6 )烷基、-NH(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)2 、-N((C1 -C6 )烷基)C(O)(C1 -C6 )烷基、-NHC(O)(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)S(O)2 (C1 -C6 )烷基、-NHS(O)2 (C1 -C6 )烷基、-S(O)(C1 -C6 )烷基、-S(O)2 (C1 -C6 )烷基、-S(O)2 N((C1 -C6 )烷基)2 、-S(O)2 NH(C1 -C6 )烷基及-S(O)2 NH2 ，其中R1 視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、-NH(C1 -C6 )烷基及-N((C1 -C6 )烷基)2 ； 各R3 獨立地選自由-H、鹵基、-OH、-CN及(C1 -C6 )烷基組成之群，該(C1 -C6 )烷基視情況經以下取代：鹵基、-OH、-CN、-COOH、-COO-(C1 -C4 )烷基、-NH2 、-NH-(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)2 、(C1 -C6 )烷氧基或(C1 -C6 )烷硫基； R8 與R9 各自獨立地為H或C1-6 烷基，其中各C1-6 烷基視情況且獨立地經1或2個選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-COOH、-COO-(C1 -C4 )烷基、-NH2 或(C1 -C6 )烷氧基； 或R8 與R9 連同它們所連接之原子一起形成稠合5-10員雜環烷基，該5-10員雜環烷基視情況經1或2個獨立地選自鹵基、側氧基、-OH、-CN及(C1 -C6 )烷基之取代基取代，該(C1 -C6 )烷基視情況經以下取代：鹵基、-OH、-CN、-COOH、-COO-(C1 -C4 )烷基、-NH2 、-NH-(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)2 、(C1 -C6 )烷氧基或(C1 -C6 )烷硫基； 各R4 獨立地選自：-H、鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、-CN、-NO2 、-NH2 、-COOH、-O(C1 -C6 )烷基、-C(O)(C1 -C6 )烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1 -C6 )烷基、-C(O)N((C1 -C6 )烷基)2 、C(O)O(C1 -C6 )烷基、-NH(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)2 、-N((C1 -C6 )烷基)C(O)(C1 -C6 )烷基、-NHC(O)(C1 -C6 )烷基、-S(O)2 N((C1 -C6 )烷基)2 、-S(O)2 NH(C1 -C6 )烷基及-S(O)2 NH2 ，其中R4 視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、-NH(C1 -C6 )烷基及-N((C1 -C6 )烷基)2 ； 各Rb 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、側氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、苯基、(C3 -C10 )環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(5-10員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-、(4-10員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、-C(O)(C1 -C6 )烷基、-C(O)NH(C1 -C6 )烷基、-C(O)N((C1 -C6 )烷基)2 、-C(O)O(C1 -C6 )烷基、-NH(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)2 、-S(O)2 (C1 -C6 )烷基、-S(O)2 NH(C1 -C6 )烷基、-S(O)2 N((C1 -C6 )烷基)2 ，其中各Rb 視情況且獨立地經1、2或3個選自由以下組成之群的取代基取代：(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵烷基、鹵基、苯基、5-10員雜芳基、(C3- C10 )環烷基、4-10員雜環烷基、-OH、-CN、-NH2 、-C(O)(C1 -C6 )烷基、-C(O)NH(C1 -C6 )烷基、-C(O)O(C1 -C6 )烷基、-NH(C1 -C6 )烷基及-S(O)2 NH(C1 -C6 )烷基； 下標n為1、2、3或4之整數； 下標m為1、2或3之整數；並且 下標q為0、1、2、3、4或5之整數。
在此態樣之一實施例中，各R4 獨立地選自鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、-CN、-NH2 、-COOH、-O(C1 -C6 )烷基、-C(O)(C1 -C6 )烷基及-NH(C1 -C6 )烷基。
在另一實施例中，各R4 獨立地選自鹵基及(C1 -C6 )烷基。
在又一實施例中，各R4 獨立地選自甲基、乙基、丙基及異丙基，且m為0、1或2。
在仍又一實施例中，各R4 為甲基且m為0或2。
在一實施例中，m為0。
在一實施例中，各R3 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-CN及(C1 -C6 )烷基。
在另一實施例中，各R3 獨立地選自由鹵基及(C1 -C6 )烷基組成之群，且n為0、1、2或3。
在又一實施例中，各R3 獨立地選自由F、Cl及Br組成之群，且n為0、1、2或3。
在仍又一實施例中，各R3 獨立地選自由F及Cl組成之群，且n為0、2或3。
在一實施例中，n為0。
在一實施例中，R1 係選自-H、鹵基、(C1 -C6 )烷基、-CN、-NH2 、-COOH、-O(C1 -C6 )烷基、-C(O)(C1 -C6 )烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1 -C6 )烷基、-C(O)N((C1 -C6 )烷基)2 、-C(O)O(C1 -C6 )烷基、-NH(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)2 、-NHC(O)(C1 -C6 )烷基、-NHS(O)2 (C1 -C6 )烷基、-S(O)2 (C1 -C6 )烷基、-S(O)2 N((C1 -C6 )烷基)2 、-S(O)2 NH(C1 -C6 )烷基及-S(O)2 NH2 。
在另一實施例中，R1 係選自-H、鹵基、(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1 -C6 )烷基、-C(O)N((C1 -C6 )烷基)2 、-C(O)O(C1 -C6 )烷基、-NHC(O)(C1 -C6 )烷基及-NHS(O)2 (C1 -C6 )烷基。
在又一實施例中，R1 係選自-H、(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基及-C(O)NH(C1 -C6 )烷基。
在仍又一實施例中，R1 為-H。
在另又一實施例中，R1 係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基及第三丁基。
在仍又一實施例中，其中R1 為甲基。
在另一實施例中，R1 係選自甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。
在又一實施例中，R1 為甲氧基。
在另一實施例中，R1 係選自-C(O)NHMe、-C(O)NHEt、-C(O)NHPr及-C(O)NHi- Pr。
在又一實施例中，R1 為-C(O)NHMe。
在一實施例中，環A為4-10員雜環烷基。
在又一實施例中，環A係選自吡咯啶基、四氫呋喃基、2,5-二氫呋喃基及吡啶-2(1H) -酮-基。
在仍又一實施例中，環A係選自3-吡咯啶基、3-四氫呋喃基、2,5-二氫呋喃-3-基及吡啶-2(1H) -酮-4-基。
在另一實施例中，環A為苯基。
在一些實施例中，環A為5-10員雜芳基。
在其他實施例中，環A係選自吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、噻唑基、吡咯并吡唑基、吡咯并吡啶基及吡唑并吡啶基。
在又一實施例中，環A係選自1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、4-異噁唑基、2-噁唑基、3-三唑基、5-三唑基、2-噁二唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、4-嗒嗪基、5-噻唑基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基及1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基。
在一實施例中，各Rb 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、側氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C3 -C10 )環烷基、4-10員雜環烷基、-CN、-OH、-NH2 、-C(O)(C1 -C6 )烷基、-S(O)2 (C1 -C6 )烷基，其中各Rb 視情況且獨立地經1、2或3個選自由以下組成之群的取代基取代：(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、4-10員雜環烷基、-OH、-NH2 及-C(O)(C1 -C6 ) 烷基，且q為0、1或2。
在又一實施例中，各Rb 獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、異丙基、第三丁基、羥乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、氟乙基、哌啶基、N-嗎啉基乙基、甲磺醯基、N-甲基哌啶基、環丙基、N-乙醯基哌啶基、氧環丁烷基、甲氧乙基、胺基、乙醯基、甲氧基、異丙氧基、氟、氰基、吡咯啶基、羥基、側氧基及N-甲基哌嗪基。
在一些實施例中，部分
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係選自由以下組成之群：
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及
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。
在一實施例中，式II之化合物為式IIa之化合物：
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IIa 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，式II之化合物為式IIb之化合物：
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IIb 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 u為0、1或2；並且 環B視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基及視情況經鹵基或-NH2 取代之(C1 -C6 )烷基。
在一實施例中，環B視情況經甲基取代。
在另一實施例中，u為0或1。
在又一實施例中，u為0。
在一實施例中，本發明化合物係選自表1中所列之彼等化合物。表 1 ：式 I 之化合物
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在一態樣中，本發明包括一種醫藥組成物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在另一態樣中，本發明包括一種抑制蛋白激酶之方法，該方法包含使該蛋白激酶與本發明化合物接觸。
在此態樣之一實施例中，該蛋白激酶為Axl、Mer、c-Met、KDR或其組合。
在一態樣中，本發明包括一種治療個體之疾病、病症或症候群之方法，該方法包含向有此需要之個體投與治療有效量之本發明之化合物或醫藥組成物。
在此態樣之一實施例中，該疾病、病症或症候群為癌症。一般投與
可經由任何接受之投藥模式來進行呈純形式或呈適當醫藥組成物形式之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或起類似效用之藥劑的投與。因此，投藥可例如經口、經鼻、非經腸(靜脈內、肌肉內或皮下)、局部地、經皮、陰道內、膀胱內、池內或經直腸，以固體、半固體、凍乾粉末或液體劑型(諸如錠劑、栓劑、丸劑、軟彈性及硬明膠膠囊、散劑、溶液、懸浮液、氣溶膠或其類似物)之形式，較佳以適於簡單投與精確劑量之單位劑型來進行。
該等組成物將包括習知的醫藥載劑或賦形劑及本發明化合物作為活性劑，且另外可包括其他藥劑、醫藥試劑、載劑、佐劑及其類似物。本發明之組成物可與抗癌劑或其他試劑組合，該等其他試劑通常向患者投與以用於治療癌症。佐劑包括防腐劑、濕潤劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、乳化劑及分配劑。防止微生物之作用可利用各種抗細菌及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物)來確保。亦可能需要包括等滲劑，例如糖、氯化鈉及其類似物。可注射之醫藥形式之延長吸收可藉由使用延遲吸收之試劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
若需要，則本發明之醫藥組成物亦可含有少量輔助物質，諸如濕潤劑或乳化劑、pH值緩衝劑、抗氧化劑及其類似物，諸如檸檬酸、去水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羥基甲苯及其類似物。
適用於非經腸注射之組成物可包含生理學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，及用於復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。適合之水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油及其類似物)、其適合之混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射之有機酯(諸如油酸乙酯)。恰當流動性可例如藉由使用包衣(諸如卵磷脂)、在分散液之情況下藉由維持所需粒度、及藉由使用界面活性劑來維持。
一種較佳投藥途徑為口服，使用便利的每日給藥方案，其可根據欲治療之疾病狀態的嚴重程度來調整。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒。在此類固體劑型中，將活性化合物與以下各物混合：至少一種習用之惰性賦形劑(或載劑)，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或(a)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；(b)黏合劑，例如纖維素衍生物、澱粉、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如甘油；(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、交聯羧甲基纖維素鈉、複合矽酸鹽及碳酸鈉；(e)溶解阻滯劑，例如石蠟；(f)吸收促進劑，例如四級銨化合物；(g)濕潤劑，例如十六醇及甘油單硬脂酸酯、硬脂酸鎂及其類似物；(h)吸附劑，例如高嶺土及膨潤土；以及(i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉；或其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
如上所述之固體劑型可用包衣及外殼，諸如腸溶包衣及本領域中熟知之其他來製備。它們可含有失透劑，並且亦可具有一定組成以使得其以延遲之方式在腸道之某一部分中釋放一或多種活性化合物。可使用之包埋組成物之實例為聚合物質及蠟。活性化合物亦可呈微囊封形式，適當時，含有上述賦形劑中之一或多者。
用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。此類劑型係例如藉由將本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及視情況選用之醫藥佐劑溶解、分散及其類似操作於以下各物中以藉此形成溶液或懸浮液來製備：載劑，諸如水、生理鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇及其類似物；增溶劑及乳化劑，如例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇及二甲基甲醯胺；油，具體而言，棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油，甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及去水山梨醇之脂肪酸酯；或此等物質之混合物及其類似物。
除活性化合物之外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化硬脂醯醇、聚氧乙烯山梨糖醇及去水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠，或此等物質之混合物及其類似物。
用於直腸投與之組成物為例如栓劑，其可藉由將本發明化合物與例如適合之無刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，其在常溫下為固體，但在體溫下為液體，且因此在適合的體腔內融化且釋放活性組分於其中。
適於局部投與本發明化合物之劑型包括軟膏、散劑、噴霧劑及吸入劑。在可能需要時，將活性組分在無菌條件下與生理學上可接受之載劑及任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。眼用調配物、眼藥膏、散劑及溶液亦涵蓋在本發明之範疇內。
一般而言，視意欲投藥方式而定，醫藥學上可接受之組成物將含有約1重量%至約99重量%之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及99重量%至1重量%之合適的醫藥賦形劑。在一實例中，該組成物將為約5重量%與約75重量%之間的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其餘係為合適的醫藥賦形劑。
製備此類劑型之實際方法為已知的，或將為熟習此項技術者所顯而易知；例如，參見Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)。欲投與之組成物在任何情況下均將含有治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以便根據本發明之教示治療疾病狀態。
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以將視多種因素而變化之治療有效量投與，該等因素包括所用特定化合物之活性、化合物之代謝穩定性及作用時長、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投藥模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定疾病狀態之嚴重性、以及經受療法之宿主。本發明化合物可以在每日約0.1至約1,000 mg範圍內之劑量水準向患者投與。對於具有約70公斤之體重的正常成人，在每日每公斤體重約0.01至約100 mg範圍內之劑量為一實例。然而，所用特定劑量可變化。舉例而言，劑量可視許多因素而定，包括患者需求、所治療之病狀之嚴重性及所用化合物之藥理活性。特定患者之最佳劑量之判定為熟習此項技術者所熟知。組合療法
本文所揭露之化合物可作為單一療法或與一或多種額外療法組合(「共投與」)投與以用於治療疾病或病症，例如，與過度增殖有關之疾病或病症，諸如癌症。可與本文所揭露之化合物組合使用之療法包括：(i)手術；(ii)放射療法(例如，γ輻射、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近程放射療法及全身放射性同位素)；(iii)內分泌療法；(iv)輔助療法、免疫療法、CAR T細胞療法；以及(v)其他化療劑。
術語「共投與」(「co-administering/co-administered」)係指本發明化合物或其鹽及另一或多種活性醫藥成分(包括細胞毒性劑及放射治療)之同時投與，或單獨連續投與之任何方式。若投與沒有同時進行，則各化合物係以彼此接近之時間投與。此外，各化合物是否以相同劑型投與並不重要，例如，一種化合物可局部投與且另一種化合物可經口投與。
通常，可共投與對所治療之疾病或病狀具有活性之任何試劑。用於治療癌症之此類試劑之實例可見於例如https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs (上次訪問於2019年1月22日)及公開之來源，諸如Cancer Principles and Practice of Oncology by V. T. Devita及S. Hellman (編者), 第11版 (2018), Lippincott Williams & Wilkins Publishers。普通熟習此項技術者將能夠辨別哪些試劑組合基於藥物之具體特徵及所涉及之疾病將為有用的。
在一實施例中，治療方法包括如本文所揭露之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種免疫療法之共投與。免疫療法(亦稱為生物反應調節療法、生物治療、生物療法、免疫療法或生物學療法)為使用免疫系統之部分來對抗疾病之治療。免疫療法可有助於免疫系統識別癌細胞或增強針對癌細胞之反應。免疫療法包括主動及被動免疫療法。主動免疫療法刺激身體自身之免疫系統，而被動免疫療法一般使用在身體外生成之免疫系統組分。
活性免疫療法之實例包括但不限於疫苗，包括癌症疫苗、腫瘤細胞疫苗(自體或同種異體)、樹突細胞疫苗、抗原疫苗、抗個體遺傳型疫苗、DNA疫苗、病毒疫苗或腫瘤浸潤型淋巴球(TIL)疫苗及介白素-2 (IL-2)或淋巴介質活化之殺手(LAK)細胞療法。
被動免疫療法之實例包括但不限於單株抗體及含有毒素之靶向療法。單株抗體包括裸抗體及偶聯之單株抗體(亦稱為經標識、經標記或經負載之抗體)。裸單株抗體不附著有藥物或放射性物質，而偶聯之單株抗體結合至例如化療藥物(經化學標記)、放射性粒子(經放射性標記)或毒素(免疫毒素)。此等裸單株抗體藥物之實例包括但不限於利妥昔單抗(美羅華(Rituxan))，一種針對CD20抗原之抗體，用於治療例如B細胞非何傑金氏淋巴瘤；曲妥單抗(赫賽汀(Herceptin))，一種針對HER2蛋白之抗體，用於治療例如晚期乳腺癌；阿來組單抗(阿侖珠單抗(Campath))，一種針對CD52抗原之抗體，用於治療例如B細胞慢性淋巴球性白血病(B-CLL)；西妥昔單抗(愛必妥(Erbitux))，一種針對EGFR蛋白之抗體，與例如依立替康組合用於治療例如晚期結腸直腸癌及頭頸部癌；以及貝伐單抗(阿瓦斯丁(Avastin))，其為對抗VEGF蛋白之抗血管生成療法並且與例如化療組合用於治療例如轉移性結腸直腸癌。偶聯之單株抗體之實例包括但不限於經放射性標記之抗體替伊莫單抗(Zevalin)，其將放射活性直接遞送至癌性B淋巴球並且用於治療例如B細胞非何傑金氏淋巴瘤；經放射性標記之抗體托西莫單抗(Bexxar)，其係用於治療例如某些類型之非何傑金氏淋巴瘤；以及免疫毒素吉妥單抗(米羅他(Mylotarg))，其含有加利車黴素並且用於治療例如急性骨髓性白血病(AML)。BL22為用於治療例如毛細胞白血病的偶聯之單株抗體；用於治療例如白血病、淋巴瘤及腦腫瘤之免疫毒素；以及經放射性標記之抗體，諸如OncoScint，例如用於結腸直腸癌及卵巢癌，及ProstaScint，例如用於前列腺癌。在一些實施例中，結合至EGFR之抗體為帕尼單抗(panitumumab)、托木妥昔單抗(tomuzotuximab)、紮妥木單抗(zalutumumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、弗妥西單抗(futuximab)、英加妥珠單抗(imgatuzumab)、laprituximab emtansine、馬妥珠單抗(matuzumab)、莫朵妥昔單抗(modotuximab)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)或紮妥木單抗。
可使用之治療抗體之進一步實例包括但不限於HERCEPTIN™(曲妥單抗)(Genentech, Calif.)，其為用於治療患有轉移性乳腺癌之患者的人源化抗HER2單株抗體；REOPRO.RTM.(阿昔單抗)(Centocor)，其為用於預防血凝塊形成的血小板上之抗醣蛋白IIb/IIIa受體；ZENAPAX™(達珠單抗)(Roche Pharmaceuticals, Switzerland)，其為用於預防急性腎臟同種異體移植物排斥之免疫抑制性人源化抗CD25單株抗體；PANOREX™，其為鼠抗17-IA細胞表面抗原IgG2a抗體(Glaxo Wellcome/Centocor)；BEC2，其為鼠抗個體遺傳型(GD3表位)IgG抗體(ImClone System)；IMC-C225，其為嵌合抗EGFR IgG抗體(ImClone System)；VITAXIN™，其為人源化抗αV β3整合素抗體(Applied Molecular Evolution/Medlmmune)；阿侖珠單抗1H/LDP-03，其為人源化抗CD52 IgG1抗體(Leukosite)；Smart M195，其為人源化抗CD33 IgG抗體(Protein Design Lab/Kanebo)；RITUXAN™，其為嵌合抗CD20 IgG1抗體(IDEC Pharm/Genentech, Roche/Zettyaku)；LYMPHOCIDE™，其為人源化抗CD22 IgG抗體(Immunomedics)；LYMPHOCIDE™ Y-90 (Immunomedics)；Lymphoscan (經Tc-99m標記；放射性成像；Immunomedics)；Nuvion (針對CD3；Protein Design Labs)；CM3，其為人源化抗ICAM3抗體(ICOS Pharm)；IDEC-114，其為靈長源化抗CD80抗體(IDEC Pharm/Mitsubishi)；ZEVALIN™，其為經放射性標記之鼠抗CD20抗體(IDEC/Schering AG)；IDEC-131，其為人源化抗CD40L抗體(IDEC/Eisai)；IDEC-151，其為靈長源化抗CD4抗體(IDEC)；IDEC-152，其為靈長源化抗CD23抗體(IDEC/Seikagaku)；SMART抗CD3，其為人源化抗CD3 IgG (Protein Design Lab)；5G1.1，其為人源化抗補體因子5 (C5)抗體(Alexion Pharm)；D2E7，其為人源化抗TNF-α抗體(CAT/BASF)；CDP870，其為人源化抗TNF-α. Fab片段(Celltech)；IDEC-151，其為靈長源化抗CD4 IgG1抗體(IDEC Pharm/SmithKline Beecham)；MDX-CD4，其為人類抗CD4 IgG抗體(Medarex/Eisai/Genmab)；CD20-鏈黴親和素(+生物素-釔90；NeoRx)；CDP571，其為人源化抗TNF-α. IgG4抗體(Celltech)；LDP-02，其為人源化抗α4 β7抗體(LeukoSite/Genentech)；OrthoClone OKT4A，其為人源化抗CD4 IgG抗體(Ortho Biotech)；ANTOVA™，其為人源化抗CD40L IgG抗體(Biogen)；ANTEGREN™，其為人源化抗VLA-4 IgG抗體(Elan)；以及CAT-152，其為人類抗TGF-β2 抗體(Cambridge Ab Tech)。其他在後面段落中提供。
可與本文所揭露之化合物組合使用之免疫療法包括佐劑免疫療法。實例包括細胞介素，諸如顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)、顆粒球-群落刺激因子(G-CSF)、巨噬細胞炎性蛋白(MIP)-1-α、介白素(包括IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21及IL-27)、腫瘤壞死因子(包括TNF-α)、及干擾素(包括IFN-α、IFN-β及IFN-γ)；氫氧化鋁(明礬)；卡介苗(BCG)；鑰孔血藍素(KLH)；弗氏不完全佐劑(IFA)；QS-21；DETOX；左旋四咪唑；及二硝基苯基(DNP)、及其組合，諸如介白素例如IL-2與其他細胞介素諸如IFN-α之組合。
在各種實施例中，本發明化合物可與免疫療法及/或免疫治療劑組合。在各種實施例中，免疫療法及/或免疫治療劑可包括以下一或多者：過繼細胞轉移、血管生成抑制劑、卡介苗療法、生化療法、癌症疫苗、嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法、細胞介素療法、基因療法、免疫檢查點調節劑、免疫偶聯物、放射偶聯物、溶瘤病毒療法或靶向藥物療法。免疫療法或免疫治療劑在本文中統稱為「免疫治療劑」。
本揭露提供一種用於預防、治療、減輕、抑制或控制有此需要之個體中的贅瘤、腫瘤或癌症之方法，該方法涉及投與治療有效量之組合，該組合包含本發明化合物及免疫治療劑。在一個非限制性實施例中，該方法包含投與治療有效量之組合，該組合包含本發明化合物與免疫治療劑。在各種實施例中，該組合與每個單獨治療相比當以組合形式治療時在減少癌細胞數量方面提供合作效應、附加效應或協同效應。在一些實施例中，投與治療有效量的包含本發明化合物與免疫治療劑之組合與單獨投與本發明化合物或免疫治療劑之附加效應相比產生協同抗腫瘤活性及/或更有效的抗腫瘤活性。
人類癌症載有許多遺傳及表觀遺傳改變，生成可由免疫系統潛在識別之新抗原(Sjoblom等人 (2006) Science 314:268-74)。包含T及B淋巴球之適應性免疫系統具有強大的抗癌潛力，對多種腫瘤抗原具有廣泛的反應能力及精巧的特異性。此外，免疫系統具有相當大的可塑性及記憶組分。成功利用適應性免疫系統之所有此等屬性將使免疫療法獨特於所有癌症治療模式。
本揭露提供一種組合，其包含本發明化合物與免疫治療劑。此等示範組合可用於治療患有癌症之個體。在各種實施例中，在本發明組成物、調配物及方法中具有效用之免疫治療劑可包括一或多種試劑或療法，包括：過繼細胞轉移、血管生成抑制劑、卡介苗療法、生化療法、癌症疫苗、嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法、細胞介素療法、基因療法、免疫檢查點調節劑，例如免疫檢查點抑制劑、免疫偶聯物、放射偶聯物、溶瘤病毒療法或靶向藥物療法。
在本揭露之某些實施例中，治療有效組合包含本發明化合物及免疫治療劑。在各種相關實施例中，本發明化合物提高免疫治療劑之活性。
在上述每個態樣之某些實施例以及本文別處所述之其他態樣及實施例中，免疫治療劑提高本發明化合物之活性。
在上述每個態樣之某些實施例以及本文別處所述之其他態樣及實施例中，本發明化合物與免疫治療劑協同地起作用。在本文所述之各種實施例中，示範性免疫治療劑為選自共刺激分子之促效劑或活化劑之免疫細胞(例如，T細胞、樹突細胞、自然殺手細胞及其類似物)調節劑，其中該調節劑為單株抗體、包含一或多個免疫檢查點抗原結合部分之雙特異性抗體、三特異性抗體或此項技術中已知之免疫細胞接合之多價抗體/融合蛋白/構築體。在一些實施例中，免疫治療劑可為調節共刺激分子之抗體，其結合至免疫細胞或癌細胞表面上之抗原。在此等不同實施例之每個中，抗體調節劑可為單株抗體、多株抗體、雙特異性抗體、三特異性或多特異性形式抗體、融合蛋白或其片段，例如雙體、單鏈(sc)-雙體(scFv)2、微型抗體、微抗體、Barnase-barstar、scFv-Fc、sc(Fab)2、三聚抗體構築體、三體抗體構築體、三聚體抗體構築體、三體抗體構築體、Collabody抗體構築體、(scFv-TNFa)3或F(ab)3/DNL抗體構築體。
在上述每個態樣之某些實施例以及本文別處所述之其他態樣及實施例中，免疫治療劑為調節免疫反應之試劑，例如，檢查點抑制劑或檢查點促效劑。在一些實施例中，免疫治療劑為增強抗腫瘤免疫反應之試劑。在一些實施例中，免疫治療劑為提高細胞介導免疫之試劑。在一些實施例中，免疫治療劑為提高T細胞活性之試劑。在一些實施例中，免疫治療劑為提高細胞溶解T細胞(CTL)活性之試劑。
在一些實施例中，本治療方法可包括與分子組合一起投與本發明化合物，該分子係例如結合劑，舉例而言，具有調節(激活或抑制)檢查點蛋白之其功能性片段的抗體。檢查點抑制劑可為例如藉由促進內在免疫檢查點抑制劑；抑制表現免疫檢查點中所涉及之轉錄因子；及/或藉由與一些額外的外來因素協同起作用來抑制免疫檢查點及/或促進免疫檢查點抑制劑之任何分子、試劑、治療及/或方法。例如，檢查點抑制劑可包括抑制免疫檢查點基因之表現中所涉及的轉錄因子或促進腫瘤遏止基因(例如BACH2)之轉錄因子的表現之治療(Luan等人, (2016). Transcription Factors and Checkpoint Inhibitor Expression with Age: Markers of Immunosenescence. Blood, 128(22), 5983)。此外，檢查點抑制劑可抑制免疫檢查點基因之轉錄；免疫檢查點mRNA之修飾及/或加工；免疫檢查點蛋白之翻譯；及/或免疫或免疫檢查點途徑中所涉及之分子，例如PD-1轉錄因子，諸如HIF-1、STAT3、NF-κΒ及AP-1；或激活常見致癌途徑中所涉及之分子，諸如JAK/STAT、RAS/ERK或PI3K/AKT/mTOR (Zerdes等人, Genetic, transcriptional and post-translational regulation of the programmed death protein ligand 1 in cancer: biology and clinical correlations, Oncogene 第37卷, 第4639–4661頁 (2018)，其揭露內容以引用之方式全部併入本文)。
檢查點抑制劑可包括例如使用RNA干擾途徑共遏止及/或轉錄後基因沉默(PTGS)(例如，微小RNA、miRNA；沉默-RNA、小干擾RNA或短干擾RNA(siRNA)在轉錄層面下調控免疫檢查點之治療、分子、試劑及/或方法。已顯示檢查點分子之轉錄調控涉及mir-16，顯示mir-16靶向檢查點mRNA CD80、CD274(PD-L1)及CD40之3'UTR (Leibowitz等人, Post-transcriptional regulation of immune checkpoint genes by mir-16 in melanoma, Annals of Oncology (2017) 28; v428-v448)。亦顯示Mir-33a在肺腺癌之情況下牽涉於PD-1表現之調控中(Boldini等人, Role of microRNA-33a in regulating the expression of PD-1 in lung adenocarcinoma, Cancer Cell Int. 2017; 17: 105，其揭露內容以引用之方式全部併入本文)。
已提示T細胞特異性適體-siRNA嵌合體作為一種抑制免疫檢查點途徑中之分子的高度特異性方法(Hossain等人, The aptamer–siRNA conjugates: reprogramming T cells for cancer therapy, Ther. Deliv. 2015 Jan; 6(1): 1–4，其揭露內容以引用之方式全部併入本文)。
或者，可使用影響相關途徑(例如代謝)之治療抑制免疫檢查點途徑之成員。例如，來自CAD巨噬細胞之線粒體中的醣解中間丙酮酸之過度供應經由誘導骨成形性蛋白4/磷酸化SMAD1/5 IFN調控因子1(BMP4/p-SMAD1/5/IRF1)信號途徑促進PD-L1之表現。因此，執行調節代謝途徑之治療可造成對免疫抑制性PD-1/PD-L1檢查點途徑之後續調節(Watanabe等人, Pyruvate controls the checkpoint inhibitor PD-L1 and suppresses T cell immunity, J Clin Invest. 2017年6月30日; 127(7): 2725–2738)。
檢查點免疫可經由溶瘤病毒來調控，溶瘤病毒在腫瘤細胞內選擇性地複製並且在腫瘤微環境中誘導急性免疫反應，亦即，藉由充當攜帶特定因子(例如，抗體、miRNA、siRNA及其類似物)至癌細胞之遺傳載體並且實現細胞介素及趨化介素之溶瘤及分泌以便與免疫檢查點抑制協同起作用(Shi等人, Cancer Immunotherapy: A Focus on the Regulation of Immune Checkpoints, Int J Mol Sci. 2018年5月; 19(5): 1389)。目前，正在進行臨床試驗，其利用以下病毒作為檢查點抑制劑：脊髓灰質炎病毒、麻疹病毒、腺病毒、痘病毒、單純皰疹病毒(HSV)、柯沙奇病毒(coxsackievirus)、裡奧病毒、新城雞瘟病毒(NDV)、T-VEC(以GM-CSF(顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子)編碼之皰疹病毒)及H101(Shi等人，上述)。
可在檢查點免疫之翻譯層面下操作檢查點抑制劑。mRNA向蛋白質之翻譯代表基因表現調控中之關鍵事件，因此，免疫檢查點翻譯之抑制為一種免疫檢查點途徑可受抑制之方法。
免疫檢查點途徑之抑制可在免疫檢查點翻譯過程之任何階段發生。舉例而言，藥物、分子、試劑、治療及/或方法可抑制起始過程(藉此40S核糖體次單元募集至mRNA之5’端並且向其3’端掃描mRNA之5’UTR)。抑制可藉由靶向引發劑甲硫胺醯基-轉移RNA(tRNA)(Met-tRNAi)之反密碼子、其與起始密碼子進行鹼基配對、或60S次單元之募集以在免疫檢查點特異性基因之翻譯中開始胺基酸之伸長及連續添加而發生。或者，檢查點抑制劑可藉由防止三元複合物(TC)之形成在翻譯層面下抑制檢查點，該三元複合物亦即真核起始因子(eIF)2(或其α、β及γ次單元中之一或多者)；GTP；及Met-tRNAi。
檢查點抑制可藉由以下操作而發生：經由蛋白激酶R (PKR)、PERK、GCN2或HRI排除其磷酸化使eIF2α去穩定；或排除TC與40S核糖體及/或其他起始因子結合，由此防止起始前複合物(PIC)形成；抑制eIF4F複合物及/或其帽結合蛋白eIF4E、支架蛋白eIF4G或eIF4A解旋酶。討論癌症之翻譯控制的方法論述於Truitt等人, New frontiers in translational control of the cancer genome, Nat Rev Cancer. 2016年4月26日; 16(5): 288–304中，該文獻之揭露內容以引用之方式全部併入本文。
檢查點抑制劑亦可包括例如藉由抑制免疫檢查點受體在細胞及/或蛋白質層面調控免疫檢查點之治療、分子、試劑及/或方法。檢查點之抑制可經由使用抗體、抗體片段、抗原結合片段、小分子及/或其他藥物、試劑、治療及/或方法而發生。
免疫檢查點係指免疫系統中之抑制性途徑，該途徑負責維持自體耐受性並且調節免疫系統反應之程度以使外周組織損傷減至最小。然而，腫瘤細胞亦可激活免疫系統檢查點以降低免疫反應(『阻斷』免疫反應)針對腫瘤組織之有效性。與大多數抗癌劑相反，檢查點抑制劑不直接靶向腫瘤細胞，而是靶向淋巴球受體或其配位體以便提高免疫系統之內源性抗腫瘤活性(Pardoll, 2012, Nature Reviews Cancer 12:252-264)。
在一些實施例中，免疫治療劑為PD-1活性之調節劑、PD-L1活性之調節劑、PD-L2活性之調節劑、CTLA-4活性之調節劑、CD28活性之調節劑、CD80活性之調節劑、CD86活性之調節劑、4-1BB活性之調節劑、OX40活性之調節劑、KIR活性之調節劑、Tim - 3活性之調節劑、LAG3活性之調節劑、CD27活性之調節劑、CD40活性之調節劑、GITR活性之調節劑、TIGIT活性之調節劑、CD20活性之調節劑、CD96活性之調節劑、IDO1活性之調節劑、細胞介素、趨化介素、干擾素、介白素、淋巴介質、腫瘤壞死因子(TNF)家族之成員或免疫刺激性寡核苷酸。在一些實施例中，免疫檢查點調節劑亦即為抑制劑或拮抗劑、或為活化劑或促效劑，例如，CD28調節劑、4-1BB調節劑、OX40調節劑、CD27調節劑、CD80調節劑、CD86調節劑、CD40調節劑、或GITR調節劑、Lag-3調節劑、41BB調節劑、LIGHT調節劑、CD40調節劑、GITR調節劑、TGF-β調節劑、TIM-3調節劑、SIRP-α調節劑、TIGIT調節劑、VSIG8調節劑、BTLA調節劑、SIGLEC7調節劑、SIGLEC9調節劑、ICOS調節劑、B7H3調節劑、B7H4調節劑、FAS調節劑及/或BTNL2調節劑。在一些實施例中，免疫治療劑為如上所述之免疫檢查點調節劑(例如，免疫檢查點調節劑抗體，其可呈單株抗體、包含一或多個免疫檢查點抗原結合部分之雙特異性抗體、三特異性抗體或此項技術中已知之免疫細胞接合之多價抗體/融合蛋白/構築體的形式)。
在一些實施例中，免疫治療劑為抑制PD-1之活性的試劑。在一些實施例中，免疫治療劑為抑制PD-L1及/或PD-L2之活性的試劑。在一些實施例中，免疫治療劑為抑制CTLA-4之活性的試劑。在一些實施例中，免疫治療劑為抑制CD80及/或CD86之活性的試劑。在一些實施例中，免疫治療劑為抑制TIGIT之活性的試劑。在一些實施例中，免疫治療劑為抑制KIR之活性的試劑。在一些實施例中，免疫治療劑為提高或刺激活化免疫檢查點受體之活性的試劑。
PD-1(亦稱為程序化死亡1、CD279、PDCD1)為在免疫系統中調控刺激信號與抑制信號之間的平衡及維持外周耐受性上具有關鍵作用之細胞表面受體(Ishida, Y等人 1992 EMBO J. 11 3887；Kier, Mary E等人 2008 Annu Rev Immunol 26 677-704；Okazaki, Taku等人 2007 International Immunology 19 813-824)。PD-1為與CD28具有同源性的免疫球蛋白超家族之抑制性成員。PD-1之結構為單體1型跨膜蛋白，由一個免疫球蛋白可變樣胞外結構域及含有基於免疫受體酪胺酸之抑制性模體(ITIM)與基於免疫受體酪胺酸之開關模體(ITSM)的胞質結構域組成。在T細胞、B細胞、自然殺手(NK)細胞及單核球上可誘導PD-1之表現，例如，在經由T細胞受體(TCR)或B細胞受體(BCR)信號傳導激活淋巴球後(Kier, Mary E等人 2008 Annu Rev Immunol 26 677-704；Agata, Y等人 1996 Int Immunol 8 765-72)。PD-1為配位體CD80、CD86、PD-L1 (B7-H1，CD274)及PD-L2 (B7-DC，CD273)之受體，其為細胞表面上表現的B7家族成員(Freeman, Gordon等人 2000 J Exp Med 192 1027；Latchman, Y等人 2001 Nat Immunol 2 261)。配位體接合後，PD-1將磷酸酶諸如SHP-1及SHP-2募集至其胞內酪胺酸模體，隨後使藉由TCR或BCR信號傳導激活之效應分子去磷酸化(Chemnitz, J等人 2004 J Immunol 173 945-954；Riley, James L 2009 Immunological Reviews 229 114-125)。以此方式，PD-1僅當其與TCR或BCR同時接合時才將抑制性信號轉導至T細胞及B細胞中。
已證明PD-1經由細胞內在功能性機制及細胞外部功能性機制兩者來下調效應T細胞反應。經由PD-1之抑制性信號誘導T細胞中之無反應狀態，導致細胞不能選殖性地擴增或產生最佳水準之效應細胞介素。PD-1亦可經由其抑制生存信號共刺激之能力誘導T細胞凋亡，由此造成關鍵抗凋亡分子諸如Bcl-XL之表現減少(Kier, Mary E等人 2008 Annu Rev Immunol 26 677-704)。除此等直接效應之外，近期出版物亦提出PD-1藉由促進調節性T細胞(TREG)之誘導及維持來參與效應細胞之抑制。例如，顯示在樹突細胞上表現之PD-L1與TGF-β協同起作用以促進具有增強之遏止功能的CD4+ FoxP3+TREG之誘導(Francisco, Loise M等人 2009 J Exp Med 206 3015-3029)。
TIM-3(亦稱為T細胞免疫球蛋白及黏蛋白結構域，其含有-3、TIM-3、A型肝炎病毒細胞受體2、HAVCR2、HAVcr-2、KIM-3、TIMD-3、TIMD3、Tim-3及CD366)為牽涉於免疫反應中的~33.4-kDa單通道I型膜蛋白(Sanchez-Fueyo等人, Tim-3 inhibits T helper type 1-mediated auto- and alloimmune responses and promotes immunological tolerance, Nat. Immunol. 4:1093-1101(2003))。
TIM-3選擇性地於Th1-細胞及吞噬細胞(例如，巨噬細胞及樹突細胞)上表現。為了減少人類之表現，使用siRNA或阻斷抗體，導致由CD4陽性T細胞分泌之干擾素γ (IFN-γ)增加，由此牽涉TIM-3在人類T細胞中之抑制性作用。來自於自體免疫疾病患者之臨床樣品之分析顯示TIM-3不在CD4陽性細胞中表現。具體而言，與來源於正常健康人之純系中的彼等相比，在來源於患有多發性硬化症之患者之腦脊液的T細胞純系中，TIM-3之表現水準較低且IFN-γ之分泌較高(Koguchi K等人, J Exp Med. 203:1413-8. (2006))。
TIM-3為以下各物之受體：配位體半乳凝素-9，其為半乳凝素家族之成員，亦即於多種細胞類型上廣泛表現且結合β-半乳糖苷之分子；磷脂醯基絲胺酸(PtdSer) (DeKryff等人, T cell/transmembrane, Ig, and mucin-3 allelic variants differentially recognize phosphatidylserine and mediate phagocytosis of apoptotic cells, J Immunol. 2010年2月15日;184(4):1918-30)；高速泳動群蛋白1(亦稱為HMGB1、HMG1、HMG3、SBP-1、HMG-1及高速泳動群框1)Chiba等人, Tumor-infiltrating DCs suppress nucleic acid-mediated innate immune responses through interactions between the receptor TIM-3 and the alarmin HMGB1, Nat Immunol. 2012年9月;13(9):832-42)；以及癌胚抗原相關細胞黏附分子1(亦稱為CEACAM1、BGP、BGP1、BGPI、癌胚抗原相關細胞黏附分子1)(Huang等人, CEACAM1 regulates TIM-3-mediated tolerance and exhaustion, Nature. 2015年1月15日;517(7534):386-90)。
BTLA(亦稱為B及T淋巴球衰減子、BTLA1、CD272、以及B及T淋巴球相關)為牽涉於免疫反應期間之淋巴球抑制中的~27.3-kDa單通道I型膜蛋白。BTLA在B及T細胞兩者中組成型地表現。BTLA與HVEM(皰疹病毒進入介質)相互作用，HVEM為腫瘤壞死因子受體(TNFR)家族之成員(Gonzalez等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, 102: 1116-21)。BTLA(屬於免疫球蛋白超家族之CD28家族)與HVEM(亦即共刺激腫瘤壞死因子(TNF)受體(TNFR))之相互作用之所以獨特係因為其限定了這兩個受體家族之間的串話。BTLA含有基於膜近端免疫受體酪胺酸之抑制性模體(ITIM)及基於膜遠端免疫受體酪胺酸之開關模體(ITSM)。ITIM或ITSM之破壞消除了BTLA募集SHP1或SHP2之能力，提示BTLA以不同於PD-1之方式募集SHP1及SHP2且兩種酪胺酸模體為阻斷T細胞活化所需。BTLA胞質尾區亦在胞質結構域內含有具有第三保守酪胺酸之模體，以類似於Grb-2募集位點(YXN)之次序。再者，含有此BTLA N端酪胺酸模體之磷酸化肽可在活體外與GRB2及PI3K之p85次單元相互作用，儘管此相互作用之功能效應仍未在活體內進行探索(Gavrieli等人, Bioochem. Biophysi Res Commun, 2003, 312, 1236-43)。BTLA為以下各物之受體：配位體PTPN6/SHP-1；PTPN11/SHP-2；TNFRSF14/HVEM；及B7H4。
VISTA(亦稱為T細胞活化之V結構域Ig遏止因子VSIR、B7-H5、B7H5、GI24、PP2135、SISP1、DD1α、VISTA、C10orf54、10號染色體開放閱讀框54、PD-1H及V-set免疫調節受體)為牽涉於T細胞抑制反應、經由BMP4信號抑制之胚胎幹細胞分化及MMP14介導之MMP2活化中的~33.9-kDa單通道I型膜蛋白(Yoon等人, Control of signaling-mediated clearance of apoptotic cells by the tumor suppressor p53, Science. 2015年7月31日; 349(6247): 1261669)。VISTA與配位體VSIG-3相互作用(Wang等人, VSIG-3 as a ligand of VISTA inhibits human T-cell function, Immunology. 2019年1月;156(1):74-85)
LAG-3(亦稱為淋巴球活化基因3、LAG3、CD223及淋巴球活化3)為牽涉於淋巴球活化中之~57.4-kDa單通道I型膜蛋白，其亦結合至HLA II類抗原。LAG-3為免疫球蛋白超基因家族之成員並且於以下細胞上表現：活化T細胞(Huard等人, 1994, Immunogenetics 39:213)、NK細胞(Triebel等人, 1990, J. Exp. Med. 171:1393-1405)、調節性T細胞(Huang等人, 2004, Immunity 21:503-513；Camisaschi等人, 2010, J Immunol. 184:6545-6551；Gagliani等人, 2013, Nat Med 19:739-746)、及漿細胞樣樹突細胞(DC) (Workman等人,2009, J Immunol 182:1885-1891)。LAG-3為由位於12號染色體上之基因編碼的膜蛋白，並且在結構及遺傳上與CD4相關。與CD4類似，LAG-3可與細胞表面上之MHC II類分子相互作用(Baixeras等人, 1992, J. Exp. Med. 176:327-337；Huard等人, 1996, Eur. J. Immunol. 26:1180-1186)。已提示，LAG-3與II類MHC之直接結合在下調CD4+ T淋巴球之抗原依賴性刺激中起作用(Huard等人, 1994, Eur. J. Immunol. 24:3216-3221)且亦已顯示LAG-3阻斷在腫瘤或自體抗原(Gross等人, 2007, J Clin Invest. 117:3383-3392)及病毒模型(Blackburn等人, 2009, Nat. Immunol. 10:29-37)兩者中使CD8+淋巴球再活躍。此外，LAG-3之胞質內區可與LAP(LAG-3相關蛋白)相互作用，LAP為牽涉於CD3/TCR活化途徑之下調中的信號傳導分子(Iouzalen等人, 2001, Eur. J. Immunol. 31:2885-2891)。此外，已顯示CD4+CD25+調節性T細胞(Treg)在活化後表現LAG-3，由此促進Treg細胞之遏止因子活性(Huang, C.等人, 2004, Immunity 21:503-513)。LAG-3亦可以T細胞依賴性及非依賴性機制由Treg細胞負向調控T細胞穩態(Workman, C. J.及Vignali, D. A., 2005, J. Immunol. 174:688-695)。
已顯示LAG-3與II類MHC分子相互作用(Huard等人, CD4/major histocompatibility complex class II interaction analyzed with CD4- and lymphocyte activation gene-3 (LAG-3)-Ig fusion proteins, Eur J Immunol. 1995年9月;25(9):2718-21)。
另外，已知若干激酶為檢查點抑制劑。舉例而言，CHEK-1、CHEK-2及A2aR。
CHEK-1(亦稱為CHK 1激酶、CHK1及檢查點激酶1)為牽涉於檢查點介導之細胞週期停滯及響應於DNA損傷及/或未複製之DNA之DNA修復激活中的~54.4-kDa絲胺酸/酥胺酸-蛋白激酶。
CHEK-2(亦稱為CHK2激酶、CDS1、CHK2、HuCds1、LFS2、PP1425、RAD53、hCds1及檢查點激酶2)為牽涉於檢查點介導之細胞週期停滯、DNA修復激活及雙股斷裂介導之凋亡中的~ 60.9-kDa.絲胺酸/酥胺酸-蛋白激酶。
A2aR(亦稱為腺苷A2A受體、ADORA2A、腺苷A2a受體、A2aR、ADORA2及RDC8)為腺苷及其他配位體之~44.7-kDa多通道膜受體。
在一些實施例中，說明性免疫治療劑可包括靶向以下各物之一或多種抗體調節劑：PD-1、PD-L1、PD-L2、CEACAM (例如，CEACAM-1、-3及/或-5)、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、TGF β、OX40、41BB、LIGHT、CD40、GITR、TGF-β、TIM-3、SIRP-α、VSIG8、BTLA、SIGLEC7、SIGLEC9、ICOS、B7H3、B7H4、FAS及/或BTNL2以及此項技術中已知之其他物質。在一些實施例中，免疫治療劑為提高自然殺手(NK)細胞活性之試劑。在一些實施例中，免疫治療劑為抑制免疫反應之遏止的試劑。在一些實施例中，免疫治療劑為抑制遏止細胞或遏止細胞活性之試劑。在一些實施例中，免疫治療劑為抑制Treg活性之試劑或療法。在一些實施例中，免疫治療劑為抑制抑制性免疫檢查點受體之活性的試劑。
在一些實施例中，本揭露之組合包含本發明化合物與免疫治療劑，其中該免疫治療劑包括選自共刺激分子之促效劑或活化劑之T細胞調節劑。在一實施例中，共刺激分子之促效劑係選自以下各物之促效劑(例如，促效抗體或其抗原結合片段或可溶性融合物)：GITR、OX40、SLAM (例如，SLAMF7)、HVEM、LIGHT、CD2、CD27、CD28、CDS、ICAM-1、LFA-1 (CD11a/CD18)、ICOS (CD278)、4-1BB (CD137)、CD30、CD40、BAFFR、CD7、NKG2C、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配位體。在其他實施例中，效應細胞組合包括雙特異性T細胞接合物(例如，結合至CD3及腫瘤抗原(例如，EGFR、PSCA、PSMA、EpCAM、HER2等)之雙特異性抗體分子)。
在一些實施例中，免疫治療劑為PD-1活性之調節劑、PD-L1活性之調節劑、PD-L2活性之調節劑、CTLA-4活性之調節劑、CD28活性之調節劑、CD80活性之調節劑、CD86活性之調節劑、4-1BB活性之調節劑、OX40活性之調節劑、KIR活性之調節劑、Tim-3活性之調節劑、LAG3活性之調節劑、CD27活性之調節劑、CD40活性之調節劑、GITR活性之調節劑、TIGIT活性之調節劑、CD20活性之調節劑、CD96活性之調節劑、IDO1活性之調節劑、SIRP-α活性之調節劑、TIGIT活性之調節劑、VSIG8活性之調節劑、BTLA活性之調節劑、SIGLEC7活性之調節劑、SIGLEC9活性之調節劑、ICOS活性之調節劑、B7H3活性之調節劑、B7H4活性之調節劑、FAS活性之調節劑、BTNL2活性之調節劑、細胞介素、趨化介素、干擾素、介白素、淋巴介質、腫瘤壞死因子(TNF)家族之成員或免疫刺激寡核苷酸。
在一些實施例中，免疫治療劑為免疫檢查點調節劑(例如，免疫檢查點抑制劑，例如，PD-1活性之抑制劑、PD-L1活性之調節劑、PD-L2活性之調節劑、CTLA-4之調節劑或CD40促效劑(例如抗CD40抗體分子)、(xi) OX40促效劑(例如抗OX40抗體分子)或(xii) CD27促效劑(例如抗CD27抗體分子)。在一實施例中，免疫治療劑為以下各物之抑制劑：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM (例如，CEACAM-1、-3及/或-5)、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及/或TGF β、半乳凝素9、CD69、半乳凝素-1、CD113、GPR56、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4。在一實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑抑制PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3、CEACAM (例如，CEACAM-1、-3及/或-5)、CTLA-4或其任何組合。
在一實施例中，免疫治療劑為刺激T細胞活化之蛋白質的促效劑，諸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40 、 OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD28H。
在一些實施例中，在本文所揭露之組合中(例如，與本發明化合物組合)使用的免疫治療劑為共刺激分子之活化劑或促效劑。在一實施例中，共刺激分子之促效劑係選自以下各物之促效劑(例如，促效抗體或其抗原結合片段或可溶性融合物)：CD2、CD28、CDS、ICAM-1、LFA-1 (CD11a/CD18)、ICOS (CD278)、4-1BB (CD137)、GITR、CD30、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配位體。
抑制性分子之抑制可在DNA、RNA或蛋白質層面下進行。在實施例中，抑制性核酸(例如，dsRNA、siRNA或shRNA)可用於抑制抑制性分子之表現。在其他實施例中，抑制性信號之抑制劑為多肽，例如，可溶性配位體(例如PD-1-Ig或CTLA-4 Ig)或抗體或其抗原結合片段，例如，單株抗體、包含一或多個免疫檢查點抗原結合部分之雙特異性抗體、三特異性抗體或此項技術中已知之結合至抑制性分子的免疫細胞接合之多價抗體/融合蛋白/構築體；例如，結合至以下各物之抗體或其片段(在本文中亦稱為「抗體分子」)：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM (例如，CEACAM-1、-3及/或-5)、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及/或TGF β、半乳凝素9、CD69、半乳凝素-1、CD113、GPR56、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1、TIM-4或其組合。
在一些實施例中，其中該組合包含本發明化合物與免疫治療劑，其中該免疫治療劑為單株抗體或雙特異性抗體。舉例而言，單克隆或雙特異性抗體可特異性地結合c-Met途徑之成員及/或免疫檢查點調節劑(例如，結合至肝細胞生長因子受體(HGFR)與本文所述之免疫檢查點調節劑兩者之雙特異性抗體，諸如結合以下各物之抗體：PD-1、PD-L1、PD-L2、或CTLA-4、LAG-3、OX40、41BB、LIGHT、CD40、GITR、TGF-β、TIM-3、SIRP-α、TIGIT、VSIG8、BTLA、SIGLEC7、SIGLEC9、ICOS、B7H3、B7H4、FAS、BTNL2或CD27)。在具體實施例中，雙特異性抗體特異性地結合人類HGFR蛋白以及PD-1、PD-L1及CTLA-4中之一者。
在本文所述之方法之一些實施例中，免疫治療劑為PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑、PD-L2拮抗劑、CTLA-4拮抗劑、CD80拮抗劑、CD86拮抗劑、KIR拮抗劑、Tim-3拮抗劑、LAG3拮抗劑、TIGIT拮抗劑、CD20拮抗劑、CD96拮抗劑或IDO1拮抗劑。
在一些實施例中，PD-1拮抗劑為特異性地結合PD-1之抗體。在一些實施例中，結合PD-1之抗體為派姆單抗(KEYTRUDA®，MK-3475；Merck)、皮地利珠單抗(pidilizumab)(CT-011；Curetech Ltd.)、納武單抗(OPDIVO®，BMS-936558，MDX-1106；Bristol Myer Squibb)、MEDI0680 (AMP-514；AstraZenenca/MedImmune)、REGN2810 (Regeneron Pharmaceuticals)、BGB-A317 (BeiGene Ltd.)、PDR-001 (Novartis)或STI-A1110 (Sorrento Therapeutics)。在一些實施例中，結合PD-1之抗體描述於PCT公佈WO 2014/179664中，例如，經鑑定為APE2058、APE1922、APE1923、APE1924、APE 1950或APE1963 (Anaptysbio)之抗體，或含有此等抗體中之任一者之CDR區域的抗體。在其他實施例中，PD-1拮抗劑為包括PD-L1或PD-L2之胞外結構域的融合蛋白，例如AMP-224 (AstraZeneca/MedImmune)。在其他實施例中，PD-1拮抗劑為肽抑制劑，例如AUNP-12 (Aurigene)。在一些實施例中，結合PD-1之抗體為卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、色垂利單抗(cetrelimab)、新替利單抗(sintillimab)、普羅格單抗(prolgolimab)或斯帕他利單抗(spartalizumab)。在一些實施例中，結合PD-L1之抗體為德瓦魯單抗(durvalumab)。
在一些實施例中，PD-L1拮抗劑為特異性地結合PD-L1之抗體。在一些實施例中，結合PD-L1之抗體為阿特珠單抗(RG7446，MPDL3280A；Genentech)、MEDI4736 (AstraZeneca/MedImmune)、BMS-936559 (MDX-1105；Bristol Myers Squibb)、阿維魯單抗(avelumab)(MSB0010718C；Merck KGaA)、KD033 (Kadmon)、KD033之抗體部分或STI-A1014 (Sorrento Therapeutics)。在一些實施例中，結合PD-L1之抗體描述於PCT公佈WO 2014/055897中，例如，Ab-14、Ab-16、Ab-30、Ab-31、Ab-42、Ab-50、Ab-52或Ab-55，或含有此等抗體中之任一者之CDR區域的抗體，該公佈之揭露內容以引用之方式全部併入本文。
在一些實施例中，CTLA-4拮抗劑為特異性地結合CTLA-4之抗體。在一些實施例中，結合CTLA-4之抗體為易普利單抗(YERVOY®；Bristol Myer Squibb)或替西木單抗(CP-675,206；Pfizer)。在一些實施例中，CTLA-4拮抗劑、CTLA-4融合蛋白或可溶性CTLA-4受體，例如KARR-102 (Kahr Medical Ltd.)。
在一些實施例中，LAG3拮抗劑為特異性地結合LAG3之抗體。在一些實施例中，結合LAG3之抗體為IMP701 (Prima BioMed)、IMP731 (Prima BioMed/GlaxoSmithKline)、BMS-986016 (Bristol Myer Squibb)、LAG525 (Novartis)及GSK2831781 (GlaxoSmithKline)。在一些實施例中，LAG3拮抗劑包括可溶性LAG3受體，例如，IMP321 (Prima BioMed)。
在一些實施例中，KIR拮抗劑為特異性地結合KIR之抗體。在一些實施例中，結合KIR之抗體為利麗單抗(lirilumab)(Bristol Myer Squibb/Innate Pharma)。
在一些實施例中，免疫治療劑為細胞介素，例如，趨化介素、干擾素、介白素、淋巴介質或腫瘤壞死因子家族之成員。在一些實施例中，細胞介素為IL-2、IL15或干擾素-γ。
在以上態樣之任一者或本文別處所述之彼等之一些實施例中，癌症係選自由下列各癌組成之群：肺癌(例如，非小細胞肺癌(NSCLC))、腎癌(例如，腎臟尿路上皮癌)、膀胱癌(例如，膀胱尿路上皮(移行細胞)癌)、乳腺癌、結腸直腸癌(例如，結腸腺癌)、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、間皮瘤、黑色素瘤(例如，皮膚黑色素瘤)、頭頸癌(例如，頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC))、甲狀腺癌、肉瘤(例如，軟組織肉瘤、纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、骨原性肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、平滑肌肉瘤或橫紋肌肉瘤)、前列腺癌、神經膠質母細胞瘤、子宮頸癌、胸腺癌、白血病(例如，急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性嗜酸性球性白血病或慢性淋巴球性白血病(CLL))、淋巴瘤(例如，何傑金氏淋巴瘤或非何傑金氏淋巴瘤(NHL))、骨髓瘤(例如，多發性骨髓瘤(MM))、蕈狀肉芽腫、梅克爾細胞癌(merkel cell cancer)、惡性血液病、血液組織之癌症、B細胞癌、支氣管癌、胃癌、腦或中樞神經系統癌、周圍神經系統癌、子宮或子宮內膜癌、口腔癌或咽癌、肝癌、睾丸癌、膽道癌、小腸或闌尾癌、唾液腺癌、腎上腺癌、腺癌、炎性肌纖維母細胞腫瘤、胃腸基質腫瘤(GIST)、結腸癌、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、真性紅血球增多症、脊索瘤、滑膜瘤、尤因氏瘤(Ewing's tumor)、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、威爾姆氏瘤、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、腦膜瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、肝細胞癌、甲狀腺癌、小細胞癌、原發性血小板過多症、特發性髓樣化生、嗜酸性白血球增多症候群、全身性肥胖細胞增多症、家族性嗜酸性球過多、神經內分泌癌或類癌瘤。
在以上態樣之任一者或本文別處所述之彼等之一些實施例中，個體之癌症或腫瘤對免疫檢查點抑制(例如，對本文所述之任何免疫檢查點抑制劑，諸如PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑)無反應或個體之癌症或腫瘤在對免疫檢查點抑制(例如，對本文所述之任何免疫檢查點抑制劑，諸如PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑)之初始反應之後進展。
在各種實施例中，免疫治療劑可包含抗體或其抗原結合片段。在此定義內，免疫檢查點抑制劑包括雙特異性抗體及此項技術中已知之免疫細胞接合之多價抗體/融合蛋白/構築體。在一些實施例中，包含雙特異性抗體之免疫治療劑可包括二價雙特異性抗體，其結合免疫檢查點分子之同一表位、相同免疫檢查點分子之兩個不同表位或兩個不同免疫檢查點之不同表位。
普通熟習此項技術者可採用此項技術中已知之若干雙特異性抗體形式以靶向以下各物中之一或多者：CTLA4、PD1、PD-L1 TIM-3、LAG-3、各種B-7配位體、B7H3、B7H4、CHK 1及CHK2激酶、BTLA、A2aR、OX40、41BB、LIGHT、CD40、GITR、TGF-β、SIRP-α、TIGIT、VSIG8、SIGLEC7、SIGLEC9、ICOS、FAS、BTNL2及用於本文所述之組合中的其他物質。
在各種實施例中，免疫治療劑可包括免疫細胞接合之多價抗體/融合蛋白/構築體。
在本揭露之一實施例中，檢查點抑制劑與本發明化合物組合用於減少或抑制原發腫瘤或癌症向其他部位之轉移；或轉移性腫瘤或癌症在遠離原發腫瘤或癌症之其他部位處的形成或建立，由此抑制或減少腫瘤或癌症復發或腫瘤或癌症進展。
在本揭露之又一實施例中，本文提供了一種用於治療癌症之組合療法，其包含本發明化合物與檢查點抑制劑，該組合療法具有引發有效及持久免疫反應之潛力、增強之治療益處及更易管理之毒性。
在本揭露之又一實施例中，本文提供了一種用於治療癌症之組合療法，其包含本發明化合物與免疫檢查點抑制劑。在本揭露之一實施例中，本文提供了一種藉由採用與檢查點抑制劑協同起作用之本發明化合物來治療癌症及/或預防轉移建立之方法。
在一些實施例中，本文所揭露之化合物可與本文所揭露之治療劑一起以組合療法用於治療疾病諸如癌症。示範性治療劑包括伊馬替尼(imatinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、索拉非尼(sorafenib)、達沙替尼(dasatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、吡非尼酮(pirfenidone)、帕唑帕尼(pazopanib)、克唑替尼(crizotinib)、維莫非尼(vemurafenib)、範得他尼(vandetanib)、魯索替尼(ruxolitinib)、阿西替尼(axitinib)、伯舒替尼(bosutinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、托法替尼(tofacitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、泊那替尼(ponatinib)、曲美替尼(trametinib)、達帕菲尼(dabrafenib)、阿法替尼(afatinib)、依魯替尼(ibrutinib)、色瑞替尼(ceritinib)、艾代拉裡斯(idelalisib)、尼達尼布(nintedanib)、帕博西尼(palbociclib)、樂伐替尼(lenvatinib)、考比替尼(cobimetinib)、阿貝西尼(abemaciclib)、阿卡替尼(acalabrutinib)、阿來替尼(alectinib)、比美替尼(binimetinib)、布加替尼(brigatinib)、康奈非尼(encorafenib)、厄達替尼(erdafitinib)、依維莫司(everolimus)、福他替尼(fostamatinib)、gilter、拉羅替尼(larotrectinib)、勞拉替尼(lorlatinib)、奈他地爾(netarsudil)、奧西替尼(osimertinib)、培美替尼(pemigatinib)、培西達替尼(pexidartinib)、瑞博西尼(ribociclib)、西羅莫司(temsirolimus)、XL-092、XL-147、XL-765、XL-499及XL-880。在一些實施例中，如本文所述之化合物可與以下各物組合使用來治療本文所揭露之疾病諸如癌症：HSP90抑制劑(例如XL888)、肝臟X受體(LXR)調節劑、類視色素相關孤兒受體γ(RORy)調節劑、檢查點抑制劑諸如CK1抑制劑或CK1α、Wnt途徑抑制劑(例如SST-215)或鹽皮質激素受體抑制劑(例如，艾沙利酮(esaxerenone))。在一些實施例中，治療劑為parp抑制劑，諸如奧拉帕尼(olaparib)、盧卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)或他拉唑帕尼(talazoparib)。
在一些實施例中，如本文所揭露之化合物可與本文所揭露之化療劑組合使用來治療疾病諸如癌症。示範性化療劑包括地塞米松、干擾素、秋水仙鹼、氯苯氨啶(metoprine)、環孢菌素、兩性黴素、甲硝噠唑、阿來組單抗、阿利維甲酸、別嘌呤醇、氨磷汀、三氧化二砷、天冬醯胺酶、活卡介苗(BCG live)、貝伐單抗、蓓薩羅丁、克拉屈濱、氯法拉濱、阿法達貝汀(darbepoetin alfa)、地尼介白素(denileukin)、右雷佐生、阿法依泊汀、埃羅替尼(elotinib)、非格司亭、醋酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗、干擾素α-2a、干擾素α-2b、來那度胺、左旋四咪唑、巰乙磺酸鈉、甲氧沙林、諾龍(nandrolone)、奈拉濱、諾非單抗(nofetumomab)、奧普瑞介白素、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸二鈉(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培門冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉、普卡黴素、卟吩姆鈉、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、培美曲塞、替莫唑胺、VM-26、6-TG、托瑞米芬、維甲酸、ATRA、戊柔比星、唑來膦酸鹽及唑來膦酸及其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，本揭露提供用於達成以下一或多者之方法：1) 減少或抑制潛在地或發展轉移的腫瘤或癌細胞之生長、增殖、遷移性或侵襲性，2) 減少或抑制由原發腫瘤或癌症引起的向與原發腫瘤或癌症不同之一或多個其他部位、位置或區域之轉移之形成或建立；3) 減少或抑制轉移已形成或建立之後在與原發腫瘤或癌症不同之一或多個其他部位、位置或區域處轉移之生長或增殖；4) 減少或抑制轉移已形成或建立之後額外轉移之形成或建立，5) 延長總生存期，6) 延長無進展生存期，或7) 疾病穩定。該等方法包括向有此需要之個體投與本發明化合物與如本文所述之檢查點抑制劑的組合。
在本揭露之一實施例中，本發明化合物與免疫治療劑之投與為給定個體提供病狀之可偵測或可量測之改善，諸如減輕或緩解與存在細胞增殖性或細胞過度增殖性病症、贅瘤、腫瘤或癌症、或轉移有關的一或多種不良(身體)症狀或後果(亦即，治療益處或有益效果)。
治療益處或有益效果為病狀或病理之任何客觀或主觀、短暫、臨時或長期改善；或與細胞增殖或細胞過度增殖性病症諸如贅瘤、腫瘤或癌症、或轉移有關或由其引起之不良症狀的發作、嚴重性、持續時間或出現率之降低。此可導致改善之生存。例如，當存在一或多種相關病理、不良症狀或併發症之嚴重性、持續時間或出現率之逐漸或部分降低；或細胞增殖或細胞過度增殖性病症諸如贅瘤、腫瘤或癌症、或轉移之生理、生化或細胞表現或特徵中之一或多者的抑制或逆轉時，達成根據本揭露之治療方法之令人滿意的臨床終點。治療益處或改善因此可為但不限於靶增殖細胞(例如，贅瘤、腫瘤或癌症、或轉移)之破壞或與細胞增殖或細胞過度增殖性病症諸如贅瘤、腫瘤或癌症、或轉移有關或由其引起之一或多種、大部分或所有病理、不良症狀或併發症之除去。然而，治療益處或改善不一定為所有靶增殖細胞(例如，贅瘤、腫瘤或癌症、或轉移)之治癒或完全破壞或與細胞增殖或細胞過度增殖性病症諸如贅瘤、腫瘤或癌症、或轉移有關或由其引起之所有病理、不良症狀或併發症之除去。舉例而言，腫瘤或癌細胞質量之部分破壞；或藉由抑制腫瘤或癌症之進展或惡化使腫瘤或癌瘤質量、大小或細胞數量穩定可減少死亡並延長壽命即使只有數天、數週或數月，儘管一部分或大部分腫瘤或癌瘤質量、大小或細胞仍保留。
治療益處之特定的非限制性實例包括減少贅瘤、腫瘤或癌症、或轉移體積(大小或細胞團塊)或細胞數量；抑制或預防贅瘤、腫瘤或癌症體積之增加(例如穩定化)；減慢或抑制贅瘤、腫瘤或癌症進展、惡化或轉移；或抑制贅瘤、腫瘤或癌症增殖、生長或轉移。
在本揭露之一實施例中，免疫治療劑在與本發明化合物之組合療法中的投與提供根據irRC(如源自於時間點反應評估並且基於腫瘤負荷)之可偵測或可量測之改善或總反應，包括以下一或多者：(i) irCR--所有病變完全消失，不管可量測與否，並且無新病變(自首次記錄之日起不少於4週藉由重複的連續評估所確認)，(ii) irPR--腫瘤負荷相對於基線減少≥50%(在首次記錄之後至少4週藉由連續評估所確認)。
視情況，本文所述之任何方法未必立即生效。舉例而言，治療之後可繼之以贅瘤、腫瘤或癌細胞數量或質量之增加，但隨著時間過去，給定個體中之腫瘤細胞質量、大小或細胞數量最終穩定或減少。
可得到抑制、減少、減輕、延緩或預防的與贅瘤、腫瘤、癌症及轉移有關之另外的不良症狀及併發症包括例如噁心、食欲不振、嗜睡、疼痛及不適。因此，與細胞過度增殖性病症有關或由其引起之不良症狀或併發症之嚴重性、持續時間或出現率之部分或完全減少或降低；個體生活品質及/或健康狀況之改善(諸如精力、食欲、心理健康之改善)皆為治療益處之具體非限制性實例。
治療益處或改善因此亦可包括所治療之個體的生活品質之主觀改善。在另外的實施例中，方法延長或延緩個體之壽命(生存期)。在又一實施例中，方法改善個體之生活品質。
在一實施例中，免疫治療劑在與本發明化合物之組合療法中的投與導致選自以下一或多者的疾病狀態及進展之一或多種標記物之臨床上相關之改善：(i)：總生存期，(ii)：無進展生存期，(iii)：總反應率，(iv)：轉移性疾病之減少，(v)：腫瘤抗原諸如醣抗原19.9(CA19.9)及癌胚抗原(CEA)或視腫瘤而定之其他抗原的循環含量，(vii)營養狀況(體重、食欲、血清白蛋白)，(viii)：疼痛控制或止痛劑使用，(ix)：CRP/白蛋白比率。
本發明化合物與免疫治療劑組合之治療產生更複雜之免疫，不僅包括先天免疫及1型免疫之發展，而且包括更有效地恢復適當免疫功能之免疫調節。
在各種示範性方法中，針對感興趣之檢查點分子(例如，PD-1)的檢查點抑制劑抗體(單株或多株、雙特異性、三特異性或免疫細胞接合之多價抗體/融合蛋白/構築體)可經定序且接著可將多核苷酸序列選殖至載體中用於表現或增殖。可將編碼感興趣之抗體或其抗原結合片段之序列維持在宿主細胞之載體中並且可接著對宿主細胞進行擴增及冷凍以備將來之用。可藉由此項技術中已知之手段，經由自B細胞選殖抗體基因在細胞培養中產生重組單株抗體。參見，例如Tiller等人, 2008, J. Immunol. Methods 329, 112；美國專利第7,314,622號。
根據本揭露的含有本發明化合物之醫藥組成物將包含有效量之本發明化合物、免疫治療劑及/或其兩者，通常分散在醫藥學上可接受之載劑中。片語「醫藥學上或藥理學上可接受之」係指視情況而定向動物(諸如人類)投與時不產生不利、過敏或其他不良反應之分子實體及組成物。熟習此項技術者根據本揭露將知曉含有本發明化合物之醫藥組成物之製劑，如由Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版 Mack Printing Company, 1990所例示。此外，對於動物(例如人類)投與，應理解，製劑應滿足無菌性、發熱性、一般安全性及純度標準。用於含有本發明化合物與如本文所述之免疫治療劑的組合組成物的藥理學上可接受之載劑之一特定實例為硼酸鹽緩衝劑或無菌鹽水溶液(0.9% NaCl)。
根據本揭露使用之免疫治療劑(例如免疫檢查點調節劑抗體)之調配物可藉由將具有所需純度之抗體與視情況選用之醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑混合以凍乾調配物或水溶液及/或懸浮液之形式來製備以便儲存，如由Remington's Pharmaceutical Sciences 第16版, Osol, A.編 [1980]中所詳述及說明。可接受之載劑、賦形劑、緩衝劑或穩定劑在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒，並且包括可用於本揭露之醫藥組成物中的合適之水性及/或非水性賦形劑，例如，水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其合適的混合物、植物油諸如橄欖油、以及可注射之有機酯諸如油酸乙酯。適當的流動性可例如藉由以下方法來維持：藉由利用包覆材料，諸如卵磷脂；在分散體之情況下藉由維持所需粒度；以及藉由使用界面活性劑、緩衝劑諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸。可包括抗氧化劑，舉例而言，(1) 水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、鹽酸半胱胺酸、硫酸氫鈉、偏二亞硫酸鈉、亞硫酸鈉及其類似物；(2) 油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基甲氧苯(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；以及(3) 金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸及其類似物；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基苄銨；氯化六烴季銨；氯化苄烷銨、氯化苯釷；苯酚、丁醇或苄醇；對羥苯甲酸烷酯諸如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯；兒茶酚類；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)。其他示範性醫藥學上可接受之賦形劑可包括多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖類，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬複合物(例如，Zn-蛋白複合物)；及/或非離子性界面活性劑，諸如TWEENTM 、PLURONICSTM 或聚乙二醇(PEG)。
在一個說明性實施例中，醫藥組成物可視情況含有醫藥學上可接受之輔助物質以滿足近似生理條件之要求，諸如pH值調節劑及緩衝劑及毒性調節劑，例如，乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣及乳酸鈉。在一些實施例中，本揭露之檢查點抑制劑抗體或其抗原結合片段經調配並且可經凍乾用於儲存及在使用之前根據此項技術已知之凍乾及復原技術在合適的賦形劑中復原。在含有一或多種檢查點抑制劑抗體或其抗原結合片段之一種示範性醫藥組成物中，該組成物經調配作為一或多種檢查點抑制劑抗體或其抗原結合片段之無菌、無防腐劑之溶液以供靜脈內或皮下投與。調配物可作為單次使用、預填充筆；作為單次使用，例如含有約1 mL預填充之玻璃注射器；或作為單次使用機構使用小瓶來供應。較佳地，含有檢查點抑制劑抗體或其抗原結合片段之醫藥組成物為澄清且無色的，pH值為約6.9-5.0，pH值較佳為6.5-5.0，且甚至更佳pH值在約6.0至約5.0範圍內。在各種實施例中，包含醫藥組成物之調配物當復原並向個體投與時每mL溶液可含有約500 mg至約10 mg、或約400 mg至約20 mg、或約300 mg至約30 mg、或約200 mg至約50 mg檢查點抑制劑抗體或其抗原結合片段。示範性注射或輸注賦形劑可包括甘露醇、檸檬酸一水化物、磷酸二鈉二水合物、磷酸二氫鈉二水合物、聚山梨醇酯80、氯化鈉、檸檬酸鈉及水以供非經口投與，例如，靜脈內、肌內、腹膜內或皮下投與。
在另一示範性實施例中，一或多種免疫治療劑或其抗原結合片段經調配成無菌水溶液用於靜脈內或皮下投與，該無菌水溶液含有1-75 mg/mL、或更佳約5-60 mg/mL、或又更佳約10-50 mg/mL、或甚至更佳約10-40 mg/mL之抗體，以及乙酸鈉、聚山梨醇酯80及氯化鈉，pH值在約5至6之範圍內。較佳地，靜脈內或皮下調配物為無菌水溶液，其含有5、10、15、20、25、30、35、40、45或50 mg/mL之免疫治療劑，例如免疫檢查點抑制劑抗體或其抗原結合片段，以及20 mM乙酸鈉、0.2 mg/mL聚山梨醇酯80及140 mM氯化鈉pH 5.5。此外，包含檢查點抑制劑抗體或其抗原結合片段之溶液除許多其他化合物之外亦可包含組胺酸、甘露醇、蔗糖、海藻糖、甘胺酸、聚(乙烯)二醇、EDTA、甲硫胺酸及其任何組合、以及相關技術中已知之許多其他化合物。
在一實施例中，本揭露之醫藥組成物包含以下組分：5-500 mg本揭露之免疫治療劑或其抗原結合片段、10 mM組胺酸、5%蔗糖及0.01%聚山梨醇酯80 (pH 5.8)及本發明化合物。此組成物可以凍乾散劑來提供。當散劑以全體積復原時，組成物保持相同的調配物。或者，散劑可以半體積復原，在此情況下，該組成物包含10-500 mg本揭露之免疫治療劑或其抗原結合片段、20 mM組胺酸、10%蔗糖及0.02%聚山梨醇酯80 (pH 5.8)。
在一實施例中，劑量之一部分係藉由靜脈內彈丸投與，且其餘係藉由輸注免疫治療劑調配物投與。舉例而言，約0.001至約200 mg/kg，例如約0.001 mg/kg至約100 mg/kg、或約0.001 mg/kg至約50 mg/kg、或約0.001 mg/kg至約10 mg/kg免疫治療劑或其抗原結合片段之靜脈內注射液可以彈丸形式給予，且其餘抗體劑量可藉由靜脈內注射投與。預定劑量之免疫治療劑或其抗原結合片段可例如在一小時至兩小時至五小時時間內投與。
在又一實施例中，劑量之一部分係藉由皮下注射及/或輸注以彈丸形式投與，且其餘係藉由輸注免疫治療劑調配物投與。在一些示範性劑量中，免疫治療劑調配物可在下列範圍內之劑量下皮下投與：約0.001至約200 mg/kg，例如約0.001 mg/kg至約100 mg/kg、或約0.001 mg/kg至約50 mg/kg、或約0.001 mg/kg至約10 mg/kg免疫治療劑或其抗原結合片段之靜脈內注射液。在一些實施例中，劑量可以彈丸形式給予，且其餘免疫治療劑劑量可藉由皮下或靜脈內注射投與。預定劑量之免疫治療劑或其抗原結合片段可例如在一小時至兩小時至五小時時間內投與。
本文中之調配物亦可含有為所治療之特定適應症所必需之一種以上活性化合物，較佳具有互補活性而不會不利地彼此影響之彼等物質。例如，可能需要提供具有其他特異性之一或多種免疫治療劑。或者或另外，該組成物可包含抗炎劑、化療劑、細胞毒性劑、細胞介素、生長抑制劑及/或小分子拮抗劑。此類分子適當地以對預定目的有效之量組合存在。
意欲活體內投與之調配物應為無菌的，或接近無菌。此易於藉由經由無菌過濾膜過濾來完成。
在各種實施例中，本文所述之醫藥組成物之說明性調配物可使用醫藥調配物領域中廣泛已知之方法來製備。一般而言，此類製備方法可包括以下步驟：將活性成分與載劑或一或多種其他副成分締合，接著視需要將產物包裝成所需單劑量或多劑量單位。
在一些實施例中，包含本發明化合物之組成物亦可以囊泡形式遞送，並且免疫治療劑可在同一脂質體調配物中或在與含有本發明化合物之脂質體調配物相容的單獨調配物中遞送。在一些說明性實例中，含有一或多個脂質體表面部分(例如聚乙二醇)、靶向所需腫瘤表面抗原、受體、生長因子、醣蛋白、糖脂或新抗原之抗體及其抗體片段的脂質體由此增強靶向藥物遞送，該等抗體及其片段經選擇性地轉運至特定細胞或器官中。
在另一實施例中，本發明化合物可以囊泡(具體而言，脂質體)形式(參見，Langer, Science 249:1527-1533 (1990)；Treat等人, LIPOSOMES IN THE THERAPY OF INFECTIOUS DISEASE AND CANCER, Lopez-Berestein及Fidler (編), Liss, N.Y., 第353-365頁 (1989)；Lopez-Berestein, 出處同上, 第317-327頁；通常參見出處同上)遞送。
在仍另一實施例中，本發明化合物、或含有組合之組成物、或含有免疫治療劑之組成物可在控制釋放系統中遞送。在一實施例中，可使用泵(參見Langer, 上述；Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987)；Buchwald等人, Surgery 88:507 (1980)；Saudek等人, N. Engl. J. Med. 321:574 (1989))。在另一實施例中，本發明化合物之控制釋放可包含聚合材料以提供持續、中間、脈衝或交替釋放(參見MEDICAL APPLICATIONS OF CONTROLLED RELEASE, Langer及Wise (編), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974)；CONTROLLED DRUG BIOAVAILABILITY, DRUG PRODUCT DESIGN AND PERFORMANCE, Smolen及Ball (編), Wiley, New York (1984)；Ranger及Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983)；亦參見Levy等人, Science 228:190 (1985)；During等人, Ann. Neurol. 25:351(1989)；Howard等人, J. Neurosurg. 71:105 (1989))。可使用Langer(Science 249:1527-1533 (1990))之綜述中所討論的其他控制釋放系統。
活性成分在所選介質中之最佳濃度可根據熟練技術人員所熟知之程序憑經驗確定，並且將視所需最終醫藥調配物及預期用途而定。
本揭露亦提供一種醫藥包裝或套組，其包含一或多個用本揭露之醫藥組成物之一或多種成分填充之容器，該等醫藥組成物至少將包括本發明化合物及一或多種如本文所述之檢查點抑制劑抗體或其抗原結合片段。在其他實施例中，該套組可含有一或多個提供醫藥學上可接受之賦形劑(例如稀釋劑)的其他容器。在一個實施例中，套組可包含至少一個容器，其中該容器可包括本發明化合物、本揭露之檢查點抑制劑抗體或其抗原結合片段。該套組亦可包括用於製備及向有此需要之個體投與最終醫藥組成物以用於治療檢查點分子介導之疾病或病症的一套說明書。
本揭露之一些實施例，免疫治療劑為免疫細胞群，其可與本發明化合物組合投與以治療患有癌症之個體。在一些實施例中，免疫治療劑為免疫細胞群，諸如白血球(有核白細胞)，其包含(例如表現)結合至感興趣之抗原的受體。本揭露之白血球可為例如嗜中性球、嗜酸性球、嗜鹼性球、淋巴球或單核球。在一些實施例中，白血球為淋巴球。淋巴球之實例包括T細胞、B細胞、自然殺手(NK)細胞或NKT細胞。在一些實施例中，T細胞為CD4+ Th (T輔助)細胞、CD8+細胞毒性T細胞、γδT細胞或調節性(抑制)T細胞。在一些實施例中，免疫細胞為樹突細胞。
在一些實施例中，本揭露之免疫細胞經基因工程改造以表現抗原結合受體 若細胞含有經工程改造之(外源性)核酸，則其被視為「經工程改造之」。本揭露之經工程改造之核酸可藉由任何已知(例如，習知)方法引入細胞中。舉例而言，經工程改造之核酸可藉由以下手段引入細胞中：電穿孔(參見，例如Heiser W. C. Transcription Factor Protocols: Methods in Molecular Biology.TM. 2000; 130: 117-134)、化學手段(例如，磷酸鈣或脂質)、轉染(參見，例如Lewis W. H.等人, Somatic Cell Genet. 1980年5月; 6(3): 333-47；Chen C.等人, Mol Cell Biol. 1987年8月; 7(8): 2745-2752)、與含有重組質體之細菌原生質體的融合(參見，例如Schaffner W. Proc Natl Acad Sci USA. 1980年4月; 77(4): 2163-7)、經純化之DNA直接顯微注射至細胞核中(參見，例如Capecchi M. R. Cell. 1980年11月; 22(2 Pt 2): 479-88)或逆轉錄病毒轉導。
本揭露之一些態樣提供「過繼細胞」手段，其涉及自患有癌症之個體中分離免疫細胞(例如，T細胞)，基因工程改造免疫細胞(例如，以表現抗原結合受體，諸如嵌合抗原受體)，離體擴增細胞，及隨後將免疫細胞重新引入個體中。此方法在個體中產生與藉由習知基因遞送及疫苗接種方法可達成之相比更多數量之經工程改造之免疫細胞。在一些實施例中，自個體中分離免疫細胞，在無基因修飾之情況下離體擴增，接著重新引入個體中。
本揭露之免疫細胞包含結合至抗原、諸如由如本文所提供之外源遞送之核酸編碼之抗原的受體。在一些實施例中，白血球經修飾(例如，經基因修飾)以表現結合至抗原之受體。在一些實施例中，受體可為天然存在之抗原受體(通常於免疫細胞上表現)、重組抗原受體(通常不於免疫細胞上表現)或嵌合抗原受體(CAR)。由本揭露所涵蓋之天然存在及重組抗原受體包括T細胞受體、B細胞受體、NK細胞受體、NKT細胞受體及樹突細胞受體。「嵌合抗原受體」係指經工程改造以識別並結合至由腫瘤細胞表現之抗原的人工免疫細胞受體。一般而言，CAR係針對T細胞進行設計並且為T細胞受體(TcR)複合物之信號傳導結構域與抗原識別結構域(例如，抗體之單鏈片段(scFv))的嵌合體(Enblad等人, Human Gene Therapy. 2015; 26(8):498-505)，其揭露內容以引用之方式全部併入本文。
在一些實施例中，抗原結合受體為嵌合抗原受體(CAR)。表現CAR之T細胞係稱為「CAR T細胞」。在一些實施例中，CAR T細胞受體包含T細胞受體(TcR)複合物之信號傳導結構域及抗原識別結構域(例如，抗體之單鏈片段(scFv))(Enblad等人, Human Gene Therapy. 2015; 26(8):498-505)，其揭露內容以引用之方式全部併入本文。
存在四代CAR，其各自含有不同組分。第一代CAR將源自抗體之scFv經由鉸鏈及跨膜結構域結合至T細胞受體之CD3ζ(ξ.或z)胞內信號轉導結構域。第二代CAR合併有另外的結構域，例如CD28、4-1BB (41BB)或ICOS，以提供共刺激信號。第三代CAR含有與TcR CD3-ζ鏈融合之兩個共刺激結構域。第三代共刺激結構域可包括例如CD3z、CD27、CD28、4-1BB、ICOS或OX40之組合。在一些實施例中，CAR含有通常來源於單鏈可變片段(scFv)之胞外域(例如CD3)、鉸鏈、跨膜結構域及內域，該內域具有來源於CD3Z及/或共刺激分子之一個(第一代)、兩個(第二代)或三個(第三代)信號傳導結構域(Maude等人, Blood. 2015; 125(26):4017-4023；Kakarla及Gottschalk, Cancer J. 2014; 20(2):151-155)，其揭露內容以引用之方式全部併入本文。
在一些實施例中，嵌合抗原受體(CAR)為重定向用於通用細胞介素殺滅之T細胞(TRUCK)，亦稱為第四代CAR。TRUCK為CAR重定向之T細胞，其係用作媒介物以產生及釋放在靶組織(例如，靶腫瘤組織)中聚集之基因轉殖細胞介素。一旦CAR接合靶標，便釋放基因轉殖細胞介素。TRUCK細胞可在靶標中沉積多種治療性細胞介素。此可在靶位點處產生治療濃度並且避免全身毒性。
CAR通常在其功能特性方面不同。T細胞受體之CD3ζ信號傳導結構域當接合時將激活並誘導T細胞增殖，但可造成無反應性(缺乏由機體防禦機製造成之反應，導致周圍淋巴球耐受之直接誘導)。當淋巴球未能對特定抗原作出反應時，其被視為無反應性的。在第二代CAR中添加共刺激結構域改良經修飾之T細胞的複製能力及持久性。在CD28或4-1BB CAR存在下在活體外觀察到相似的抗腫瘤效果，但臨床前活體內研究提示4-1BB CAR可產生優良的增殖及/或持久性。臨床試驗表明這兩種第二代CAR能夠在活體內誘導實質性T細胞增殖，但含有4-1BB共刺激結構域之CAR似乎持續時間更久。第三代CAR組合多個信號傳導結構域(共刺激)以加強效力。第四代CAR另外經用於基因轉殖細胞介素之組成型或可誘導表現盒修飾，該基因轉殖細胞介素係由CAR T細胞釋放以調節T細胞反應。參見，例如Enblad等人, Human Gene Therapy. 2015; 26(8):498-505；Chmielewski及Hinrich, Expert Opinion on Biological Therapy. 2015; 15(8): 1145-1154，其揭露內容以引用之方式全部併入本文。
在一些實施例中，說明性免疫治療劑為第一代嵌合抗原受體CAR。在一些實施例中，嵌合抗原受體為第三代CAR。在一些實施例中，嵌合抗原受體為第二代CAR。在一些實施例中，嵌合抗原受體為第三代CAR。在一些實施例中，嵌合抗原受體為第四代CAR或重定向用於通用細胞介素殺滅之T細胞(TRUCK)。
在一些實施例中，嵌合抗原受體(CAR)包含含有抗原結合結構域之胞外結構域、跨膜結構域及胞質結構域。在一些實施例中，CAR為全人類。在一些實施例中，CAR之抗原結合結構域對一或多種抗原有特異性。在一些實施例中，「間隔區」結構域或「鉸鏈」結構域位於CAR之胞外結構域(包含抗原結合結構域)與跨膜結構域之間或位於CAR之胞質結構域與跨膜結構域之間。「間隔區結構域」係指在多肽鏈中用於將跨膜結構域連接至胞外結構域及/或胞質結構域的任何寡肽或多肽。「鉸鏈結構域」係指用於向CAR或其結構域提供柔性或防止CAR或其結構域之位阻的任何寡肽或多肽。在一些實施例中，間隔區結構域或鉸鏈結構域可包含長達300個胺基酸(例如，10至100個胺基酸、或5至20個胺基酸)。在一些實施例中，一或多個間隔區結構域可包括在CAR之其他區域中。
在一些實施例中，本揭露之CAR包含抗原結合結構域，諸如對腫瘤抗原有特異性之單鏈Fv (scFv)。結合結構域之選擇視限定靶細胞表面之配位體的類型及數量而定。例如，抗原結合結構域可經選出以識別配位體，該配位體係充當與特定疾病狀態(諸如癌症或自體免疫疾病)有關的靶細胞上之細胞表面標記物。因此，可充當本揭露之CAR中的抗原結合結構域之配位體的細胞表面標記物之實例包括與癌細胞及/或其他形式之患病細胞有關的彼等標記物。在一些實施例中，CAR經工程改造以便藉由工程改造所需抗原結合結構域靶向感興趣之腫瘤抗原，該所需抗原結合結構域特異性地結合至腫瘤細胞上由如本文所提供之經工程改造之核酸所編碼的抗原。
「特異性地結合」至靶標或表位之抗原結合結構域(例如，scFv)為此項技術中理解之術語，並且判定此類特異性結合之方法亦為此項技術中已知。若分子與替代靶標相比更頻繁、更快速、以更長持續時間及/或更大親和力與特定靶抗原反應或締合，則其被視為呈現「特異性結合」。特異性地結合至第一靶抗原之抗原結合結構域(例如，scFv)可或不可特異性地結合至第二靶抗原。因而，「特異性結合」不一定要求(但其可包括)排他結合。
在一些實施例中，表現CAR之免疫細胞經基因修飾以識別多個靶標或抗原，其允許識別腫瘤細胞上之獨特的靶標或抗原表現模式。可結合多個靶標之CAR之實例包括：「分解信號CAR」，其將完全免疫細胞活化限制於表現多個抗原之腫瘤；「串聯CAR」(TanCAR)，其含有具有兩個scFv之胞外域；以及「通用胞外域CAR」，其合併有卵白素或螢光異硫氰酸鹽(FITC)特異性scFv以識別用標記之單株抗體(Mab)培育的腫瘤細胞。
若CAR識別兩種不同的抗原(具有兩個不同的抗原識別結構域)，則其被視為「雙特異性」。在一些實施例中，雙特異性CAR由串聯存在於單基因轉殖受體上的兩種不同抗原識別結構域構成(稱為TanCAR；參見，例如Grada Z等人 Molecular Therapy Nucleic Acids 2013; 2:e105，其以引用之方式全部併入本文)。因此，在一些實施例中，方法包含向腫瘤遞送包含本發明化合物與免疫治療劑之組合，其中該免疫治療劑為編碼抗原之經工程改造之核酸；或向腫瘤遞送誘導自體抗原表現之經工程改造之核酸，及向腫瘤遞送表現雙特異性CAR之免疫細胞，該雙特異性CAR結合至兩種抗原，其中一個由經工程改造之核酸編碼。
在一些實施例中，CAR為抗原特異性抑制性CAR(iCAR)，其可用於例如避免脫離腫瘤之毒性(Fedorov, V D等人 Sci. Transl. Med. 於2013年12月11日在線發表，其以引用之方式全部併入本文)。iCAR含有抗原特異性抑制性受體，例如以阻斷非特異性免疫抑制，其可由額外的腫瘤靶標表現產生。iCAR可基於例如抑制性分子CTLA-4或PD-1。在一些實施例中，此等iCAR阻斷來自由其內源性T細胞受體或活化CAR所激活的T細胞之T細胞反應。在一些實施例中，此抑制效應為暫時的。
在一些實施例中，CAR可在過繼細胞轉移中使用，其中免疫細胞自個體中移除並且經修飾以使得它們表現對抗原(例如腫瘤特異性抗原)有特異性之受體。將能識別及殺滅癌細胞的經修飾之免疫細胞再引入個體中(Pule等人, Cytotherapy. 2003; 5(3): 211-226；Maude等人, Blood. 2015; 125(26): 4017-4023，其各自以引用之方式全部併入本文)。
根據本揭露之其他態樣，在本發明之疫苗中的腫瘤抗原組分為任何天然或合成腫瘤相關蛋白或肽或腫瘤相關蛋白及/或肽或醣蛋白或醣肽之組合。在仍又其他態樣中，抗原組分可為患者特異性的或為許多或大多數患有特定類型癌症之患者所共有。根據一態樣，抗原組分係由來源於自所治療之患者移除之腫瘤組織的細胞溶解產物組成。在另一態樣中，溶解產物可經工程改造或自來源於腫瘤組織之胞外體合成。在又一態樣中，抗原組分係由來源於自一或多個不相關個體提取之腫瘤組織或腫瘤細胞株的細胞溶解產物組成。
在各種實施例中，說明性免疫治療劑包含一或多種癌症疫苗，其與本發明化合物組合使用。可藉由多種熟知技術中之任一種製造疫苗之腫瘤相關抗原組分。對於個別蛋白質組分，抗原蛋白係藉由標準層析手段諸如高壓液相層析或親和層析自腫瘤組織或腫瘤細胞株中分離，或替代地，其係藉由標準重組DNA技術在合適的表現系統諸如大腸桿菌、酵母或植物中合成。接著藉由標準層析手段自表現系統中純化腫瘤相關抗原蛋白。在肽抗原組分之情況下，此等蛋白一般藉由標準自動化合成來製備。蛋白質及肽可藉由添加胺基酸、脂質及其他試劑來修飾以改良其向疫苗(諸如多層脂質體)之遞送系統中的併入。對於來源於患者自身腫瘤、或其他個體之腫瘤、或細胞株之腫瘤相關抗原組分，通常將腫瘤組織或來源於腫瘤組織之單細胞懸浮液在合適的緩衝液中勻漿化。亦可諸如藉由離心對勻漿進行分級，以分離特定的細胞組分，諸如細胞膜或可溶性材料。可直接使用腫瘤材料或者可使用含有低濃度之合適試劑諸如清潔劑之緩衝液提取腫瘤相關抗原以併入疫苗中。用於自腫瘤組織、腫瘤細胞及腫瘤細胞膜提取抗原蛋白之合適的清潔劑之實例為二庚醯基磷脂醯膽鹼。來源於腫瘤組織或腫瘤細胞之胞外體(不管是患者自體或異體的)可用於抗原組分向疫苗中之併入或作為用於提取腫瘤相關抗原之起始材料。
在本揭露之一些實施例中，組合療法包含本發明化合物與癌症疫苗免疫治療劑之組合。在各種實例中，癌症疫苗包括至少一種腫瘤相關抗原、至少一種免疫刺激劑及視情況選用之至少一種基於細胞之免疫治療劑。在一些實施例中，在本揭露之癌症疫苗中的免疫刺激劑組分為任何生物反應調節物(BRM)，其具有增強治療性癌症疫苗在患者中誘導抗癌體液及細胞免疫反應之有效性的能力。根據一態樣，免疫刺激劑為細胞介素或細胞介素之組合。此類細胞介素之實例包括干擾素，諸如IFN-γ；介白素，諸如IL-2、IL-15及IL-23；群落刺激因子，諸如M-CSF及GM-CSF；以及腫瘤壞死因子。根據另一態樣，所揭露之癌症疫苗之免疫刺激劑組分包括一或多種佐劑型免疫刺激劑，諸如APC Toll樣受體促效劑或共刺激/細胞黏附膜蛋白，有或沒有免疫刺激細胞介素。Toll樣受體促效劑之實例包括脂質A及CpG以及共刺激/黏附蛋白，諸如CD80、CD86及ICAM-1。
在一些實施例中，免疫刺激劑選自由下列各物組成之群：IFN-gamma (IFN-γ)、IL-2、IL-15、IL-23、M-CSF、GM-CSF、腫瘤壞死因子、脂質A、CpG、CD80、CD86及ICAM-1或其組合。根據其他態樣，基於細胞之免疫治療劑選自由下列各物組成之群：樹突細胞、腫瘤浸潤T淋巴球、針對患者腫瘤類型的嵌合抗原受體-經修飾之效應T細胞、B淋巴球、自然殺手細胞、骨髓細胞及患者免疫系統之任何其他細胞、或其組合。在一態樣中，癌症疫苗免疫刺激劑包括一或多種細胞介素，諸如介白素2 (IL-2)、GM-CSF、M-CSF及干擾素-γ(IFN-γ)；一或多種Toll樣受體促效劑及/或佐劑，諸如單磷醯基脂質A、脂質A、胞壁醯二肽(MDP)脂質偶聯物及雙股RNA；或一或多種共刺激膜蛋白及/或細胞黏連蛋白，諸如CD80、CD86及ICAM-1；或上述之任何組合。在一態樣中，癌症疫苗包括免疫刺激劑，其為選自由下列各物組成之群的細胞介素：介白素2 (IL-2)、GM-CSF、M-CSF及干擾素-γ (IFN-γ)。在另一態樣中，癌症疫苗包括免疫刺激劑，其為選自由下列各物組成之群的Toll樣受體促效劑及/或佐劑：單磷醯基脂質A、脂質A、及胞壁醯二肽(MDP)脂質偶聯物及雙股RNA。在又一態樣中，癌症疫苗包括免疫刺激劑，其為選自由下列各物組成之群的共刺激膜蛋白及/或細胞黏連蛋白：CD80、CD86及ICAM-1。
在各種實施例中，免疫治療劑可包括癌症疫苗，其中該癌症疫苗合併有任何腫瘤抗原，此等腫瘤抗原可潛在地用於構築根據本發明之融合蛋白且尤其是以下抗原： (a) 癌症-睾丸抗原，包括NY-ESO-1、SSX2、SCP1以及RAGE、BAGE、GAGE及MAGE家族多肽，例如GAGE-1、GAGE-2、MAGE-1 MAGE-2、MAGE-3、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6及MAGE-12，其可用於例如與黑色素瘤、肺、頭頸、NSCLC、乳腺、胃腸及膀胱腫瘤有關；(b) 突變抗原，包括p53，與例如結腸直腸、肺、頭頸癌之各種實體腫瘤有關；p21/Ras，與例如黑色素瘤、胰腺癌及結腸直腸癌有關；CDK4，與例如黑色素瘤有關；MUM1，與例如黑色素瘤有關；凋亡蛋白酶-8，與例如頭頸癌有關；CIA 0205，與例如膀胱癌有關；HLA-A2-R1701，β連環蛋白，與例如黑色素瘤有關；TCR，與例如T細胞非何傑金氏淋巴瘤有關；BCR-abl，與例如慢性骨髓性白血病有關；磷酸丙糖異構化酶；KIA 0205；CDC-27及LDLR-FUT；(c) 過度表現之抗原，包括半乳凝素4，與例如結腸直腸癌有關；半乳凝素9，與例如何傑金氏病有關；蛋白酶3，與例如慢性骨髓性白血病有關；WT 1，與例如各種白血病有關；碳酸酐酶，與例如腎癌有關；醛縮酶A，與例如肺癌有關；PRAME，與例如黑色素瘤有關；HER-2/neu，與例如乳腺、結腸、肺及卵巢癌有關；乳腺珠蛋白，甲胎蛋白，與例如肝癌有關；KSA，與例如結腸直腸癌有關；胃泌素，與例如胰腺癌及胃癌有關；端粒酶催化蛋白，MUC-1，與例如乳腺及卵巢癌有關；G-250，與例如腎細胞癌有關；p53，與例如乳腺癌、結腸癌有關；以及癌胚抗原，與例如乳腺癌、肺癌及胃腸道癌諸如結腸直腸癌有關；(d) 共有抗原，包括黑色素瘤-黑素細胞分化抗原，諸如MART-1/Melan A；gpl00；MC1R；促黑素細胞素受體；酪胺酸酶；酪胺酸酶相關蛋白-1/TRP1及酪胺酸酶相關蛋白-2/TRP2，與例如黑色素瘤有關；(e) 前列腺相關抗原，包括PAP、PSA、PSMA、PSH-P1、PSM-P1、PSM-P2，與例如前列腺癌有關；(f) 免疫球蛋白個體遺傳型，與骨髓瘤及B細胞淋巴瘤有關。在某些實施例中，一或多種TAA可選自pi 5、Hom/Mel-40、H-Ras、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、EB病毒抗原、EBNA、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)抗原(包括E6及E7)、B型肝炎及C型肝炎病毒抗原、人類嗜T細胞淋巴球病毒抗原、TSP-180、pl85erbB2、pl 80erbB-3、c-met、mn-23H1、TAG-72-4、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、pi 6、TAGE、PSCA、CT7、43-9F、5T4、791 Tgp72、β-HCG、BCA225、BTAA、CA 125、CA 15-3 (CA 27.29\BCAA)、CA 195、CA 242、CA-50、CAM43、CD68\KP1、CO-029、FGF-5、Ga733 (EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB/70K、NY-CO-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90 (Mac-2結合蛋白/親環蛋白C相關蛋白)、TAAL6、TAG72、TLP、TPS或其任何組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種與癌症疫苗組合使用之本發明化合物，該癌症疫苗可包括腫瘤抗原，其包含人類蛋白之整個胺基酸序列、其一部分、或人類蛋白之特定免疫原性表位。
在各種實施例中，說明性免疫治療劑可包括mRNA，該mRNA可操作以編碼任何一或多種適用於合成癌症疫苗之上述癌抗原。在一些說明性實施例中，基於mRNA之癌症疫苗可具有一或多種以下特性：a) 編碼每個癌抗原之mRNA中散佈有裂解敏感位點；b) 編碼每個癌抗原之mRNA在無連結子之情況下彼此直接連結；c) 編碼每個癌抗原之mRNA在單核苷酸連結子下彼此連結；d) 每個癌抗原包含20-40個胺基酸並且包括位於中心處之SNP突變；e) 至少40%之癌抗原對來自個體之I類MHC分子具有最高親和力；f) 至少40%之癌抗原對來自個體之II類MHC分子具有最高親和力；g) 至少40%之癌抗原對HLA-A、HLA-B及/或DRB1具有IC＞500 nM之預測結合親和力；h) mRNA編碼1至15個癌抗原；i) 10-60%之癌抗原對I類MHC具有結合親和力且10-60%之癌抗原對II類MHC具有結合親和力；及/或j) 編碼癌抗原之mRNA經排列以便使癌抗原有序，從而將偽表位減至最少。
在各種實施例中，包含本發明化合物與如本文所揭露之癌症疫苗免疫治療劑的組合可用於在個體中引發針對癌抗原之免疫反應。該方法涉及向個體投與包含至少一個RNA多核苷酸之RNA疫苗，該RNA多核苷酸具有編碼至少一種抗原多肽或其免疫原性片段之開放閱讀框，由此在個體中誘導對抗原多肽或其免疫原性片段有特異性之免疫反應；與在同一組成物或單獨的組成物中投與本發明化合物組合，同時投與或依次給予，其中該個體中之抗抗原多肽抗體效價在疫苗接種之後與用預防有效劑量之針對癌症之傳統疫苗接種的個體中之抗抗原多肽抗體效價相比係增加的。「抗抗原多肽抗體」為特異性結合至抗原多肽之血清抗體。
預防有效劑量為在臨床上可接受之水準下預防癌症進展之治療有效劑量。在一些實施例中，治療有效劑量為列於疫苗之藥品仿單中的劑量。如本文所用，傳統疫苗係指除本發明之mRNA疫苗以外的疫苗。舉例而言，傳統疫苗包括但不限於活微生物疫苗、死微生物疫苗、次單元疫苗、蛋白抗原疫苗、DNA疫苗及其類似物。在示範性實施例中，傳統疫苗為獲得監管部門批準及/或由例如美國食品藥物管理局(FDA)或歐洲藥品管理局(EMA)之國家藥品監管機構註冊之疫苗。
在一些實施例中，個體中之抗抗原多肽抗體效價在疫苗接種之後與用預防有效劑量之針對癌症之傳統疫苗接種的個體中之抗抗原多肽抗體效價相比增加1 log至10 log。在一些實施例中，個體中之抗抗原多肽抗體效價在疫苗接種之後與用預防有效劑量之針對癌症之傳統疫苗接種的個體中之抗抗原多肽抗體效價相比增加1 log。在一些實施例中，個體中之抗抗原多肽抗體效價在疫苗接種之後與用預防有效劑量之針對癌症之傳統疫苗接種的個體中之抗抗原多肽抗體效價相比增加2 log。
本發明之態樣提供包含一或多個具有編碼第一抗原多肽之開放閱讀框的RNA多核苷酸之核酸疫苗，其中該RNA多核苷酸存在於用於活體內向宿主投與之調配物中，其賦予優於第一抗原對於可接受百分比之人類個體的血清保護之標準之抗體效價。在一些實施例中，由本發明之mRNA疫苗產生的抗體效價為中和抗體效價。在一些實施例中，中和抗體效價大於蛋白疫苗。在其他實施例中，由本發明之mRNA疫苗產生的中和抗體效價大於佐劑蛋白疫苗。在又一些實施例中，由本發明之mRNA疫苗產生的中和抗體效價為1,000-10,000、1,200-10,000、1,400-10,000、1,500-10,000、1,000-5,000、1,000-4,000、1,800-10,000、2000-10,000、2,000-5,000、2,000-3,000、2,000-4,000、3,000-5,000、3,000-4,000或2,000-2,500。中和效價通常表示為達成50%斑塊數量減少所需之最高血清稀釋度。
在較佳態樣中，本揭露之RNA疫苗免疫治療劑(例如，mRNA疫苗)在接種疫苗之個體之血液或血清中產生預防及/或治療有效水準、濃度及/或效價之抗原特異性抗體。如本文所定義，術語抗體效價係指在個體例如人類個體中產生的抗原特異性抗體之量。在示範性實施例中，抗體效價表示為最大稀釋度(連續稀釋)之倒數，其仍產生陽性結果。在示範性實施例中，藉由酶聯免疫吸附檢定(ELISA)測定或量測抗體效價。在示範性實施例中，藉由中和檢定，例如藉由微量中和檢定測定或量測抗體效價。在某些態樣中，抗體效價量測值表示為比率，諸如1:40、1:100及其類似比率。
在本發明之示範性實施例中，有效疫苗產生以下抗體效價：大於1:40、大於1:100、大於1:400、大於1:1000、大於1:2000、大於1:3000、大於1:4000、大於1:500、大於1:6000、大於1:7500、大於1:10000。在示範性實施例中，抗體效價在疫苗接種之後10天內、疫苗接種之後20天內、疫苗接種之後30天內、疫苗接種之後40天內或疫苗接種之後50天或超過50天內產生或達到。在示範性實施例中，在向個體投與單劑量疫苗之後產生或達到效價。在其他實施例中，在多個劑量之後，例如，在第一及第二劑量(例如，加強劑量)之後產生或達到效價。在本發明之示範性態樣中，抗原特異性抗體係以g/mL為單位量測或以IU/L (國際單位/升)或mIU/mL (毫國際單位/mL)為單位量測。在本發明之示範性實施例中，有效疫苗產生＞0.5 µg/mL、＞0.1 µg/mL、＞0.2 µg/mL、＞0.35 µg/mL、＞0.5 µg/mL、＞1 µg/mL、＞2 µg/mL、＞5 µg/mL或＞10 µg/mL。在本發明之示範性實施例中，有效疫苗產生＞10 mIU/ mL、＞20 mIU/ mL、＞50 mIU/ mL、＞100 mIU/ mL、＞200 mIU/ mL、＞500 mIU/mL或＞1000 mIU/mL。在示範性實施例中，在疫苗接種之後10天內、疫苗接種之後20天內、疫苗接種之後30天內、疫苗接種之後40天內或疫苗接種之後50天或超過50天內產生或達到抗體水準或濃度。在示範性實施例中，在向個體投與單劑量疫苗之後產生或達到該水準或濃度。在其他實施例中，在多個劑量之後，例如，在第一及第二劑量(例如，加強劑量)之後產生或達到該水準或濃度。在示範性實施例中，藉由酶聯免疫吸附檢定(ELISA)測定或量測抗體水準或濃度。在示範性實施例中，藉由中和檢定，例如藉由微量中和檢定測定或量測抗體水準或濃度。亦提供核酸疫苗，其包含一或多個具有編碼第一抗原性多肽或多聯體多肽之開放閱讀框的RNA多核苷酸，其中該RNA多核苷酸存在於用於活體內向宿主投與之調配物中，從而引發比由具有穩定元素或用佐劑調配且編碼第一抗原性多肽之mRNA疫苗引發的抗體效價有更長持續時間之高抗體效價。在一些實施例中，RNA多核苷酸經調配以便在單次投與之一週內產生中和抗體。在一些實施例中，佐劑係選自陽離子肽及免疫刺激性核酸。在一些實施例中，陽離子肽為魚精蛋白。
免疫治療劑包含含有一或多個具有開放閱讀框之RNA多核苷酸的核酸疫苗，該RNA多核苷酸包含至少一個化學修飾或視情況無核苷酸修飾，該開放閱讀框編碼第一抗原多肽或多聯體多肽，其中該RNA多核苷酸存在於用於活體內向宿主投與之調配物中以使得宿主中之抗原表現水準顯著超過由具有穩定元素或用佐劑調配且編碼第一抗原多肽之mRNA疫苗產生的抗原表現水準。
其他態樣提供包含一或多個具有開放閱讀框之RNA多核苷酸的核酸疫苗，該RNA多核苷酸包含至少一個化學修飾或視情況無核苷酸修飾，該開放閱讀框編碼第一抗原多肽或多聯體多肽，其中該疫苗具有與未經修飾之mRNA疫苗產生相等抗體效價所需相比至少10倍更少之RNA多核苷酸。在一些實施例中，RNA多核苷酸以25-100微克之劑量存在。
本發明之態樣亦提供疫苗使用單位，其包含介於10 µg與400 µg之間的一或多個具有開放閱讀框之RNA多核苷酸及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，該RNA多核苷酸包含至少一個化學修飾或視情況無核苷酸修飾，該開放閱讀框編碼第一抗原多肽或多聯體多肽，它們經調配以便向人類個體遞送。在一些實施例中，該疫苗進一步包含陽離子脂質奈米粒子。
本發明之態樣提供在個體或個體群中產生、維持或恢復針對腫瘤之抗原記憶的方法，該方法包含向該個體或個體群投與抗原記憶加強核酸疫苗，該核酸疫苗包含：(a) 至少一個RNA多核苷酸，該多核苷酸包含至少一個化學修飾或視情況無核苷酸修飾及兩個或兩個以上密碼子優化開放閱讀框，該等開放閱讀框編碼一組參考抗原多肽；及(b) 視情況選用之醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，經由選自由下列各途徑組成之群的途徑向個體投與疫苗：肌內投與、皮內投與及皮下投與。在一些實施例中，該投與步驟包含使個體之肌肉組織與適於注射組成物之裝置接觸。在一些實施例中，該投與步驟包含使個體之肌肉組織與適於注射組成物與電穿孔組合之裝置接觸。
本發明之態樣提供接種個體之方法，其包含向個體以接種該個體之有效量投與單劑量之介於25 µg/kg與400 µg/kg之間的核酸疫苗，該核酸疫苗包含一或多個具有編碼第一抗原性多肽或多聯體多肽之開放閱讀框的RNA多核苷酸。
其他態樣提供包含一或多個具有開放閱讀框之RNA多核苷酸的核酸疫苗，該RNA多核苷酸包含至少一個化學修飾，該開放閱讀框編碼第一抗原多肽或多聯體多肽，其中該疫苗具有與未經修飾之mRNA疫苗產生相等抗體效價所需相比至少10倍更少之RNA多核苷酸。在一些實施例中，RNA多核苷酸以25-100微克之劑量存在。
在一些實施例中，本發明化合物可與雙特異性抗體免疫治療劑組合使用。雙特異性抗體可包括具有第一抗原結合部分及第二抗原結合位點之蛋白質構築體，該第二抗原結合位點結合至細胞毒性免疫細胞。第一抗原結合位點可結合至特異性地用本發明之組合治療的腫瘤抗原。舉例而言，第一抗原結合部分可結合至選自以下之腫瘤抗原之非限制性實例：EGFR、HGFR、Her2、Ep-CAM、CD20、CD30、CD33、CD47、CD52、CD133、CEA、gpA33、黏蛋白、TAG-72、CIX、PSMA、葉酸結合蛋白、GD2、GD3、GM2、VEGF. VEGFR、整合素αVβ3、整合素α5β1、MUC1、ERBB2、ERBB3、MET、IGF1R、EPHA3、TRAILR1、TRAILR2、RANKL、FAP及腱生蛋白等。在一些實施例中，第一抗原結合部分對與相應非腫瘤細胞相比在腫瘤細胞上過度表現之蛋白質或肽具有特異性。在一些實施例中，第一抗原結合部分對與相應非腫瘤細胞相比在腫瘤細胞上過度表現之蛋白質具有特異性。如本文所用之「相應非腫瘤細胞」係指具有與腫瘤細胞來源相同細胞類型之非腫瘤細胞。應注意此類蛋白質不一定與腫瘤抗原不同。非限制性實例包括癌胚抗原(CEA)，其在大多數結腸、直腸、乳腺、肺、胰臟及胃腸道癌中過度表現；調蛋白受體(HER-2、neu或c-erbB-2)，其在乳腺、卵巢、結腸、肺、前列腺及子宮頸癌中頻繁地過度表現；表皮生長因子受體(EGFR)，其在包括乳腺、頭頸、非小細胞肺及前列腺之實體腫瘤範圍內高度表現；去唾液酸糖蛋白受體；轉鐵蛋白受體；serpin酶複合物受體，其在肝細胞上表現；成纖維細胞生長因子受體(FGFR)，其在胰腺導管腺癌細胞上過度表現；血管內皮生長因子受體(VEGFR)，用於抗血管生成基因療法；葉酸受體，其在90%之非黏液性卵巢癌中選擇性地過度表現；細胞表面糖質包被；碳水化合物受體；及聚合免疫球蛋白受體。
第二抗原結合部分為特異性地結合至在細胞毒性免疫細胞(CIK細胞)之表面上表現的抗原或蛋白質或多肽之任何分子。在細胞毒性免疫細胞表面上表現的適用於本揭露之示範性非限制性抗原可包括CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD11a、CD11 b、CD14、CD16a、CD27、CD28、CD45、CD45RA、CD56、CD62L、Fc受體、LFA、LFA-1、TCRαβ、CCR7、巨噬細胞炎性蛋白1a、穿孔素、PD-1、PD-L1、PD-L2、或CTLA-4、LAG-3、OX40、41BB、LIGHT、CD40、GITR、TGF-β、TIM-3、SIRP-α、TIGIT、VSIG8、BTLA、SIGLEC7、SIGLEC9、ICOS、B7H3、B7H4、FAS、BTNL2、CD27及Fas配位體。在一些實施例中，第二抗原結合部分結合至細胞毒性免疫細胞(例如CIK細胞)之CD3。在一些實施例中，第二抗原結合部分結合至細胞毒性免疫細胞之CD56。在一些實施例中，第二抗原結合部分結合至細胞毒性免疫細胞之Fc受體。在一些實施例中，雙特異性抗體之Fc區結合至細胞毒性免疫細胞之Fc受體。在一些實施例中，第二抗原結合部分為特異性地結合至在細胞毒性免疫細胞(例如CIK細胞)之表面上表現的抗原之任何分子。第二抗原結合部分對細胞毒性免疫細胞上之抗原有特異性。示範性細胞毒性免疫細胞包括但不限於CIK細胞、T細胞、CD8+ T細胞、活化T細胞、單核球、自然殺手(NK)細胞、NK T細胞、淋巴介質活化之殺手(LAK)細胞、巨噬細胞及樹突細胞。第二抗原結合部分特異性地結合至在細胞毒性免疫細胞之表面上表現的抗原。在細胞毒性免疫細胞之表面上表現的適用於根據本揭露之調節的示範性非限制性抗原可包括CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD11a、CD11 b、CD14、CD16a、CD27、CD28、CD45、CD45RA、CD56、CD62L、Fc受體、LFA、LFA-1、TCRαβ、CCR7、巨噬細胞炎性蛋白1a、穿孔素、PD-1、PD-L1、PD-L2、或CTLA-4、LAG-3、OX40、41BB、LIGHT、CD40、GITR、TGF-β、TIM-3、SIRP-α、TIGIT、VSIG8、BTLA、SIGLEC7、SIGLEC9、ICOS、B7H3、B7H4、FAS、BTNL2、CD27及Fas配位體。在其他實施例中，雙特異性抗體調節劑為共刺激分子之活化劑(例如，OX40促效劑)。在一實施例中，OX40促效劑為針對OX40及另一種腫瘤抗原或共刺激抗原之雙特異性抗體分子。OX40促效劑可單獨或與其他免疫調節劑組合投與，例如，與以下各物之抑制劑(例如，抗體構築體)組合：PD-1、PD-L1、CTLA-4、CEACAM (例如，CEACAM-1、-3及/或-5)、TIM-3或LAG-3。在一些實施例中，抗OX40抗體分子為結合至GITR及PD-1、PD-L1、CTLA-4、CEACAM (例如，CEACAM-1、-3及/或-5)、TIM-3或LAG-3之雙特異性抗體。在一示範性實施例中，OX40抗體分子與抗PD-1抗體分子(例如，如本文所述之抗PD-1分子)組合投與。OX40抗體分子與抗PD-1抗體分子可呈單獨的抗體組成物形式或作為雙特異性抗體分子。在其他實施例中，OX40促效劑可與其他共刺激分子組合投與，例如，以下各物之促效劑：GITR、CD2、CD27、CD28、CDS、ICAM-1、LFA-1 (CD11a/CD18)、ICOS (CD278)、4-1BB (CD137)、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配位體。在一些實施例中，第二抗原結合部分結合至細胞毒性免疫細胞(例如CIK細胞)上之Fc受體。
在一些實施例中，雙特異性抗體免疫治療劑對腫瘤抗原及CIK細胞具有特異性，其使表現腫瘤抗原之腫瘤細胞與CIK細胞緊密接近，從而經由CIK細胞之抗腫瘤細胞毒性消除腫瘤細胞。在一些實施例中，雙特異性抗體對腫瘤抗原具有特異性，但對CIK細胞無特異性，然而，雙特異性抗體之Fc區可結合至CIK細胞之Fc受體，這又使腫瘤細胞與CIK細胞緊密接近，從而經由CIK細胞之抗腫瘤細胞毒性消除腫瘤細胞。在一些實施例中，雙特異性抗體對CIK細胞具有特異性，但對腫瘤細胞無特異性，然而，雙特異性抗體之Fc區可結合至腫瘤細胞之Fc受體，這又使腫瘤細胞與CIK細胞緊密接近，從而經由CIK細胞之抗腫瘤細胞毒性消除腫瘤細胞。
在一些實施例中，本發明化合物可與免疫細胞接合之多價抗體/融合蛋白/構築體免疫治療劑組合使用。在各種實施例中，示範性免疫治療劑可包括可包含重組結構的免疫細胞接合之多價抗體/融合蛋白/構築體，例如，不模擬原始IgG結構之所有經工程改造之抗體。在此，利用多聚化抗體片段之不同策略。例如，縮短V結構域之間的肽連結子將迫使scFv自締合成二聚體(雙體；55 kDa)。藉由在相同細胞中表現之兩個VHA-VLB與VHB-VLA片段之非共價締合形成雙特異性雙體。此造成形成具有兩個不同結合位點之異二聚體。單鏈雙體(sc-雙體)為雙特異性分子，其中VHA-VLB與VHB-VLA片段藉由另外的第三連結子連結在一起。串聯雙體(Tandab)為由兩個scDiabodies產生之四價雙特異性抗體。
亦包括此項技術中已知之二-雙體。此130-kDa分子係藉由將雙體融合至IgG之CH3結構域之N端由此產生IgG樣結構而形成。其他雙體衍生物為三體及四體，藉由縮短連結子至＜5或0-2個殘基將它們折疊成三聚及四聚片段。亦例示了(scFv)2 構築體，稱為『雙特異性T細胞接合物』(BITE)。BITE為由兩個scFv抗體片段組成之雙特異性單鏈抗體，該等scFv抗體片段係經由柔性連結子連接，它們係針對在靶細胞上之表面抗原及T細胞上之CD3。亦例示了二價(Fab)2及三價(Fab)3抗體形式。亦例示了由scFv生成之微抗體及三聚體。適用於靶向腫瘤抗原之示範性構築體可包括以下一或多種：雙體、單鏈(sc)-雙體(scFv)2、微型抗體、微抗體、Barnase-barstar、scFv-Fc、sc(Fab)2、三聚抗體構築體、三體抗體構築體、三聚體抗體構築體、三體抗體構築體、Collabody抗體構築體、(scFv-TNFa)3、F(ab)3/DNL。示範性細胞毒性免疫細胞包括但不限於CIK細胞、T細胞、CD8+ T細胞、活化T細胞、單核球、自然殺手(NK)細胞、NK T細胞、淋巴介質活化之殺手(LAK)細胞、巨噬細胞及樹突細胞。
在一些實施例中，本發明化合物可與放射偶聯物免疫治療劑組合使用。
在各種實施例中，放射偶聯物為例如小分子或大分子(在本文中稱為「細胞靶向劑」)及多肽、抗體或其抗體片段，其偶合至或以其他方式附著至放射性核素或多個放射性核素，以使得放射偶聯物與其靶標(癌細胞上或中之蛋白質或分子)之結合將導致該癌細胞之死亡或發病。在各種實施例中，放射偶聯物可為經放射性核素標記之細胞靶向劑，或細胞靶向劑可偶合或以其他方式附著至含有多個放射性核素之粒子或微粒或奈米粒子，其中該等放射性核素為相同或不同的。用於合成放射偶聯物之方法係此項技術中已知的，並且可包括免疫球蛋白類別或其抗原結合部分，其偶聯至毒性放射性核素。
在一些實施例中，結合至癌細胞之分子可稱為「細胞靶向劑」。如本文所用，示範性細胞靶向劑可允許含有藥物之奈米粒子或放射性核素靶向感興趣之特定細胞類型。細胞靶向劑之實例包括但不限於結合至或靶向腫瘤相關抗原之小分子(例如，葉酸、腺苷、嘌呤)及大分子(例如，肽或抗體)。腫瘤相關抗原之實例包括但不限於腺苷受體、αv β3、胺肽酶P、甲胎蛋白、癌抗原125、癌胚抗原、cCaveolin-1、趨化介素受體、叢生蛋白、致癌胎兒抗原、CD20、上皮細胞瘤抗原、黑色素瘤相關抗原、Ras、p53、Her2/Neu、ErbB2、ErbB3、ErbB4、葉酸受體、前列腺特異性膜抗原、前列腺特異性抗原、嘌呤受體、輻射誘導之細胞表面受體、serpin B3、serpin B4、鱗狀細胞癌抗原、血小板反應蛋白、腫瘤抗原4、腫瘤相關醣蛋白72、酪胺酸酶及酪胺酸激酶。在一些實施例中，細胞靶向劑為特異性結合至葉酸受體(FR)之葉酸或葉酸衍生物。在一些實施例中，細胞靶向劑為抗體、雙特異性抗體、三特異性抗體或其抗原結合構築體，其特異性地結合至選自以下之癌抗原：EGFR、HGFR、Her2、Ep-CAM、CD20、CD30、CD33、CD47、CD52、CD133、CEA、gpA33、黏蛋白、TAG-72、CIX、PSMA、葉酸結合蛋白、GD2、GD3、GM2、VEGF. VEGFR、整合素αVβ3、整合素α5β1、MUC1、ERBB2、ERBB3、MET、IGF1R、EPHA3、TRAILR1、TRAILR2、RANKL、FAP及腱生蛋白等。
葉酸在放射偶聯物中作為靶向劑之使用亦允許腫瘤細胞及調節性T(Treg)細胞成為破壞之靶標。大數量之Treg細胞遏止腫瘤免疫係廣泛接受的。具體而言，Treg細胞經由接觸依賴性或細胞介素(例如，IL-10、TGF-.β.及其類似物)分泌遏止(外來及自體)反應性T細胞，而不會殺滅它們。FR4在Treg細胞上經選擇性地上調。已展示FR4之抗體阻斷耗盡Treg細胞並且在載有腫瘤之小鼠中引起腫瘤免疫。因此，攜帶細胞毒性劑之葉酸包覆之PBM奈米粒子將採用表現FR之細胞用於其破壞，其將直接(亦即BrCa細胞)及間接地(亦即乳腺腫瘤相關及周圍Treg細胞)抑制腫瘤進展。
在又另一實施例中，靶向劑為抗體或肽、或能夠結合腫瘤相關抗原的免疫細胞接合之多價抗體/融合蛋白/構築體，該等腫瘤相關抗原係由但不限於以下各物組成：腺苷受體、αv β3、胺肽酶P、甲胎蛋白、癌抗原125、癌胚抗原、小窩蛋白-1、趨化介素受體、叢生蛋白、癌胚抗原、CD20、人類生長因子受體(HGFR)、上皮細胞瘤抗原、黑色素瘤相關抗原、MUC1、Ras、p53、Her2/Neu、ErbB2、ErbB3、ErbB4、葉酸受體、前列腺特異性膜抗原、前列腺特異性抗原、嘌呤受體、輻射誘導之細胞表面受體、serpin B3、serpin B4、鱗狀細胞癌抗原、血小板反應蛋白、腫瘤抗原4、腫瘤相關醣蛋白72、酪胺酸酶、酪胺酸激酶及其類似物。
在一些實施例中，如本文所述之化合物可與疫苗接種方案組合使用來治療癌症。在一些實施例中，如本文所述之化合物可與免疫治療劑諸如疫苗組合使用。在各種實施例中，示範性疫苗包括用於刺激針對癌抗原之免疫反應的彼等疫苗。
可與載劑材料組合以產生單一劑型的本文所揭露之化合物或其鹽及另外的一或多種額外治療劑(在彼等組成物中，其包含如上所述之額外治療劑)之量將視治療宿主及具體投與模式而變化。在某些實施例中，本發明之組成物經調配以使得可投與劑量介於0.01-100 mg/kg體重/天之間的本發明組成物。
額外的治療劑與本文所揭露之化合物可協同地起作用。因此，額外治療劑在此類組成物中之量可小於僅利用治療劑之單一療法中所需的，或者鑒於使用較低劑量，患者中可存在較少副作用。在某些實施例中，在此類組成物中，可投與劑量介於0.01-10,000 μg/kg體重/天之間的額外治療劑。經標記之化合物及檢定方法
本發明之另一態樣係關於經標記之本發明化合物(經放射性標記、經螢光標記及其類似標記)，其不僅適用於成像技術而且亦適用於在活體外及活體內檢定中定位及定量組織樣品(包括人類)中之TAM激酶並且適用於藉由抑制經標記化合物之結合鑑別TAM激酶配位體。因此，本發明包括含有此類經標記化合物之TAM激酶檢定。
本發明進一步包括經同位素標記之本發明化合物。「經同位素標記」或「放射性標記之」化合物為本發明化合物，其中一或多個原子經具有與通常自然界中所見之(亦即，天然存在之)原子質量或質量數不同的原子質量或質量數之原子置換或取代。可併入本發明化合物中之合適的放射性核素包括但不限於2 H(對於氘，亦寫作D)、3 H(對於氚，亦寫作T)、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、18 F、35 S、36 Cl、82 Br、75 Br、76 Br、77 Br、123 I、124 I、125 I及131 I。併入本發明之放射性標記之化合物中的放射性核素將視該放射性標記之化合物之特定應用而定。例如，對於活體外金屬蛋白酶標記及競爭檢定，合併有3 H、14 C、82 Br、125 I、131 I或35 S之化合物通常最有用。對於放射性成像應用，11 C、18 F、125 I、123 I、124 I、131 I、75 Br、76 Br或77 Br通常最有用。
應理解，「經放射性標記」或「經標記之化合物」為合併有至少一個放射性核素之化合物。在一些實施例中，放射性核素係選自由下列各物組成之群：3 H、14 C、125 I、35 S及82 Br。
本發明可進一步包括用於將放射性同位素併入至本發明化合物中的合成方法。用於將放射性同位素併入至有機化合物中的合成方法係此項技術中熟知的，並且熟習此項技術者將易於識別出適用於本發明化合物之方法。
經標記之本發明化合物可在篩選檢定中用於鑑別/評價化合物。例如，經標記的新近合成或鑑別之化合物(亦即，測試化合物)可藉由經由追蹤標記監測與TAM激酶接觸時的其濃度變化來評價其結合TAM之能力。例如，可評價測試化合物(經標記)減少另一種已知結合至TAM激酶之化合物(亦即，標準化合物)之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合至TAM激酶之能力與其結合親和力直接相關。相反，在一些其他篩選檢定中，標準化合物經標記，且測試化合物未經標記。因此，監測經標記之標準化合物之濃度以評價標準化合物與測試化合物之間的競爭，且由此判明測試化合物之相對結合親和力。合成
本發明化合物可藉由如下所述之合成程序製得。在製備此等化合物中使用之起始材料及試劑可獲自商業供應商，諸如Sigma Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.)或Bachem (Torrance, Calif.)，或遵循以下參考文獻中列出之程序，藉由熟習此項技術者已知之方法來製備，諸如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, 第1-17卷 (John Wiley and Sons, 1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, 第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions, 第1-40卷 (John Wiley and Sons, 1991); March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 第4版)；以及Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。此等流程僅說明一些方法，藉由此等方法可合成本發明化合物，並且可對此等流程作出各種修改並將提供給已參考本揭露之熟習此項技術者。反應之起始材料及中間物若需要可使用習知技術(包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似方法)經分離及純化。此類材料可使用習知手段(包括物理常數及光譜數據)經表徵。
除非相反地規定，否則本文所述之反應在大氣壓力下且在約-78℃至約150℃、更佳約0℃至約125℃範圍內之溫度下及最佳在約室(或周圍)溫度例如約20℃下進行。除非另有說明(如在氫化之情況下)，否則所有反應均在氮氣氣氛下進行。
本文所揭露及主張之化合物在其結構中具有不對稱碳原子或四級銨化氮原子並且可經由本文所述之合成作為單一立體異構物、外消旋物、或鏡像異構物與非鏡像異構物之混合物來製備。化合物亦可作為幾何異構物存在。所有此類單一立體異構物、外消旋物、及幾何異構物、及其混合物意欲在本發明之範疇內。
一些本發明化合物可作為互變異構物存在。例如，當存在酮或醛時，分子可以烯醇式存在；當存在醯胺時，分子可作為亞胺酸存在；且當存在烯胺時，分子可作為亞胺存在。所有此類互變異構物均在本發明之範疇內。
用於製備及/或分離單一立體異構物及自立體異構物之外消旋混合物或非外消旋混合物分離單一立體異構物之方法係此項技術中熟知的。例如，光學活性(R)-及(S)-異構物可使用對掌性合成組元或對掌性試劑來製備，或使用習知技術拆分。鏡像異構物(R-及S-異構物)可藉由熟習此項技術者已知之方法，藉由例如以下方式拆分：非鏡像異構鹽或複合物之形成，其可例如藉由結晶分離；經由非鏡像異構衍生物之形成，其可例如藉由結晶分離；一個鏡像異構物與鏡像異構物特異性試劑之選擇性反應，例如，酶催化氧化或還原，繼之分離經修飾之及未經修飾之鏡像異構物；或在對掌性環境中，例如在對掌性支撐物諸如矽石及具有結合對掌性配位體上或在對掌性溶劑存在下之氣液或液相層析。應當理解，當藉由如上所述之一種分離程序將所需鏡像異構物轉化為另一化學實體時，可需要進一步之步驟來釋放所需鏡像異構形式。或者，特定的鏡像異構物可使用光學活性試劑、受質、催化劑或溶劑藉由不對稱合成或藉由經由不對稱轉化將一種鏡像異構物轉化為另一種來合成。對於富集有特定鏡像異構物的鏡像異構物之混合物，可藉由再結晶進一步富集(伴隨產率之損失)主要組分鏡像異構物。
另外，本發明化合物可以非溶劑合形式以及與醫藥學上可接受之溶劑諸如水、乙醇及其類似物之溶劑合形式存在。一般而言，出於本發明之目的，溶劑合形式被視為等同於非溶劑合形式。
本發明方法可以半連續或連續過程，更佳以連續過程進行。
除非另外指示，否則如上所述之本發明可在一種溶劑或兩種或兩種以上溶劑之混合物存在下進行。具體而言，溶劑為水性或有機溶劑，諸如醚樣溶劑(例如，四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二異丙醚、第三丁基甲醚或二丁醚)、脂族烴溶劑(例如，己烷、庚烷或戊烷)、飽和脂環烴溶劑(例如，環己烷或環戊烷)、或芳族溶劑(例如，甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯或對二甲苯、或第三丁基-苯)或其混合物。
本文未明確揭露其合成途徑之起始材料及試劑一般可自商業來源獲得或易於使用熟習此項技術者所熟知之方法來製備。
出於進一步說明之目的，提供以下一般合成流程及實例，並且不意欲限制所主張之發明之範疇。一般合成
在以下一般流程中，變量R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、Y、m、n及p如上所述。 流程1：中間化合物之合成
Figure 02_image252
式8’之中間化合物可由式4’之溴苯胺化合物開始合成，首先藉由在原甲酸三甲酯存在下與2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮反應以提供式5’之化合物。式6’之化合物可藉由將式5’之化合物在適當溶劑中暴露於高熱以實現環化來合成。可使用諸如磷醯氯之試劑將式6’之化合物之酚醛氧轉化為相應的氯化物部分。接著可使用適當的鹼及溶劑系統將所得式7’之化合物與式3’之化合物偶合以產生式8’之化合物，其中Y’為親核部分，諸如-OH、-SH、-SOH、-SO2 H、-NH2 或-NH((C1 -C6 ) 烷基)。 流程2：式3’化合物之合成
Figure 02_image254
式3’之化合物可經由式1’之化合物與式2’之化合物之間的偶合反應來合成。適用於此轉化之偶合試劑係此項技術中熟知的，並且包括EDCI、DCC、BOP、HATU、HBTU及T3P等等。 流程3：式I化合物之合成
Figure 02_image256
式8’之化合物可使用熟習此項技術者已知之偶合化學過程，藉由與式Z之硼化合物偶合來轉化成式I之化合物，其中環X可為碳環，諸如3,3,4,4-四甲基硼烷。實現此類偶合之典型試劑為含鈀複合物，諸如4-二-第三丁基磷烷基-N,N-二甲基-苯胺；二氯鈀([雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)]；Pd(amphos)Cl2 )。實例 實驗程序： 實例 1 ： N-(4- 氟苯基 )-N-(4- 羥苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (3)
Figure 02_image258
N-(4- 氟苯基 )-N-(4- 羥苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (3) ： 向化合物1 (10 g，45 mmol，1 eq)及化合物2 (5.87 g，53.8 mmol，1.2 eq)於DMA(60 mL)中之溶液中添加3-(乙基亞胺基亞甲胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺鹽酸鹽(EDCI) (10.31 g，53.8 mmol，1.2 eq)。在20℃下劇烈攪拌混合物直至反應完全。將混合物傾入NaHCO3 飽和水溶液(aq)(400 mL)中並用EtOAc (4 x 100 mL)萃取。將合併之有機相用NaCl飽和水溶液(100 mL)洗滌，經無水(anhyd)Na2 SO4 乾燥並濃縮。獲得呈暗棕色固體狀之化合物3 (21 g，粗制)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.16 (br s, 1H), 9.72 (br s, 1H), 7.61 (dd, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.13 (t, 2H) 6.68 (d, 2H), 1.42 (s, 4H)；C17 H15 FN2 O3 之MS (EI)，實測值：314.9 (MH+)。
使用與實例1中用於製造化合物3 之相同程序來製造以下化合物：N-(3- 氟 -4- 羥苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (3A) ： C17 H14 F2 N2 O3 之MS (EI)，實測值：333.4 (MH+)。實例 2 ： N-(4-((7- 溴喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 )- 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (8)
Figure 02_image260
步驟 1 ： 5-(((3- 溴苯基 ) 胺基 ) 亞甲基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 二噁烷 -4,6- 二酮 (5) ： 在105℃下攪拌2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(10.1 g，69.8 mmol，1.2 eq)於原甲酸三甲酯(96.8 g，912 mmol，100 mL，15.7 eq)中之混合物1.5小時。接著添加3-溴苯胺(化合物4 ，10 g，58 mmol，6.33 mL，1 eq)並且攪拌所得混合物1 h。將所得懸浮液過濾並且將固體用MeOH洗滌並在真空下乾燥。獲得呈白色固體狀之粗制化合物5 (17.5 g，92%產率)並且在不進一步純化下用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.28 (br d, 1H), 8.69 (d, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 7.28 (br d, 1H), 1.85 (s, 6H)。
步驟 2 ： 7- 溴喹啉 -4- 醇 (6) ： 在230℃下向Ph2 O (90 mL)中添加化合物5 (16 g，49.06 mmol，1 eq)並且攪拌混合物0.5 h。在冷卻至室溫之後，將反應混合物傾入石油醚中。將所得沉澱物過濾並用石油醚洗滌。獲得呈暗棕色固體狀之化合物6 (6.1 g，55.5%產率)，其在無進一步純化下用於後續反應。
步驟 3 ： 7- 溴 -4- 氯喹啉 (7) ： 在110℃下攪拌於POCl3 (4.9 mL)中之化合物6 (2.0 g，8.93 mmol，1 eq)持續2 h。在壓力下移除溶劑。緩慢添加二氯甲烷(DCM) (300 mL.)及冰水(200 mL)。將所得混合物用水(2 x 100 mL)、NaHCO3 飽和水溶液(2 x 100 mL)、NaCl飽和水溶液洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。回收呈棕色固體狀之粗制化合物7 (2.2 g)並且在無進一步純化下直接用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.78 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.51 (d, 1H)；C9 H5 BrClN之MS (EI)，實測值：243.9 (MH+)。
步驟 4 ： N-(4-((7- 溴喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 )- 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (8) ： 將化合物7 (2.9 g，11.96 mmol，1 eq)、化合物3 (4.5 g，14.32 mmol，1.20 eq)及t-BuOK (2.67 g，23.78 mmol，1.99 eq)於N,N-二甲亞碸(DMSO) (20 mL)中之混合物在100℃下攪拌1 h。將反應混合物在水(50 mL)與乙酸乙酯(EtOAc) (2 x 20 mL)之間分配。將合併之有機相分離，用NaCl飽和水溶液(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由急速矽膠層析法(ISCO®；20 g SepaFlash®矽膠急速管柱，溶析液：0~45%乙酸乙酯/石油醚梯度，20 mL/min)純化所得粗殘餘物以得到呈棕色固體狀之化合物8 (4.7 g，75.5%產率)。C26 H19 BrFN3 O3 之MS (EI)，實測值：520.1 (MH+)。實例 3 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-[1-(2- 甲氧乙基 ) 吡唑 -4- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (10)
Figure 02_image262
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-[1-(2- 甲氧乙基 ) 吡唑 -4- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (10) ： 將化合物8 (100 mg，0.19 mmol，1 eq)、化合物9 (58 mg，0.23 mmol，1.2 eq)、Pd(amphos)Cl2 (15 mg，0.021 mmol，0.015 mL，0.11 eq)、Na2 CO3 (61 mg，0.57 mmol，3.0 eq)、水(0.5 mL)及二噁烷(2.5 mL)在微波反應管中合併。在微波照射下，在150℃下加熱密封管30 min。將所得混合物用水(10 mL)淬滅並用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。將合併之有機層用NaCl飽和水溶液(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(Waters Xbridge 150*25 mm*5 μm；([水(10 mM NH4 HCO3 )-MeCN]；B%：40%-70%，10 min)純化以得到呈白色固體狀之化合物10 (22.5 mg，21%產率)。1 H NMR (400 MHz,d6 -DMSO) δ 10.20 (br s, 1H), 10.07 (br s, 1H), 8.64 (br d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (br d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.90 (br d, 1H), 7.78 (br d, 2H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.26 (br d, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.49 (br d, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.48 (s, 4H)；C32 H28 FN5 O4 之MS (EI)，實測值：565.9 (MH+)。
以下化合物係以類似於實例3 中由化合物8 合成化合物10 之方法來製備，例外之處為用適當的市售硼酸或酯替代化合物9 。當用含有HCl水溶液之溶析液進行製備型HPLC純化時回收鹽酸鹽。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (11) 。 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.61 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.59 (dd, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.10 (t, 2H), 6.61 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.66 (s, 4H)；C30 H24 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：522.2 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-[1-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (12) 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.49 (s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.15-8.26 (m, 3H), 7.72 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.01-7.09 (m, 2H), 6.54 (d, 1H), 1.74-1.77 (m, 2H), 1.62-1.68 (m, 2H)；C30 H21 F4 N5 O3 之MS (EI)，實測值：576.1 (MH+)。
1-N-[4-[7-[1-( 二氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (13) 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.42 (s, 1H), 8.71-8.60 (m, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.27-8.20 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.06 (t, 2H), 6.54 (d, 1H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 2H)；C30 H22 F3 N5 O3 之MS (EI)，實測值：558.1 (MH+)。
1-N-[4-[7-[1-(2- 氟乙基 ) 吡唑 -4- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (14) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.20 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.72-7.81 (m, 2H), 7.57-7.69 (m, 2H), 7.22-7.31 (m, 2H), 7.08-7.19 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 4.74 - 4.94 (m, 2H), 4.42 - 4.57 (m, 2H), 1.48 (s, 4H)；C31 H25 F2 N5 O3 之MS (EI)，實測值：554.1 (MH+)。
1-N-[4-[7-[1-(2,2- 二氟乙基 ) 吡唑 -4- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (15) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.34 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.93-7.82 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.45-7.31 (m, 2H), 7.05-7.21 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.25 - 6.63 (m, 1H), 4.89-4.61 (m, 2H), 1.50 (d, 4H)；C31 H24 F3 N5 O3 之MS (EI)，實測值：572.1 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-[1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑 -4- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (16) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.33 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.40 - 8.30 (m, 2H), 8.22 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 6.85 (d, 1H), 5.28 (q, 2H), 1.50 (d, 4H)；C31 H23 F4 N5 O3 之MS (EI)，實測值：590.0 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1- 甲基吡唑 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (17) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.38 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.42 - 8.39 (m, 1H), 7.98 - 7.83 (m, 3H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.50 (d, 4H)；C30 H24 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：522.0 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-[1-(2- 羥乙基 ) 吡唑 -4- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (18) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.20 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.49 (d, 1H), 4.98 (t, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.86-3.76 (m, 2H), 1.48 (s, 4 H)；C31 H26 FN5 O4 之MS (EI)，實測值：552.4 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-[1-(2- 嗎啉 -4- 基乙基 ) 吡唑 -4- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (19) 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.40 (s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.60-7.68 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.01-7.10 (m, 2H), 6.51 (d, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.63-3.80 (m, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.47-2.57 (m, 4H), 1.72-1.76 (m, 2H), 1.64-1.68 (m, 2H)；C35 H33 FN6 O4 之MS (EI)，實測值：621.1 (MH+)。
1-N-[4-[7-(1- 乙基吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (20) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.20 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.65 (dd, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 6.50 (d, 1H), 4.20 (q, 2H), 1.48 (s, 4H), 1.45 (t, 3H)；C31 H26 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：536.2 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1- 丙 -2- 基吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (21) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.38 (s, 1H), 10.08 (br s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 2H), 7.21-7.11 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 4.70-4.53 (m, 1H), 1.53-1.46 (m, 10H)；C32 H28 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：550.1 (MH+)。
1-N-[4-[7-(1- 環丙基吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (22) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.32 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.28-8.12 (m, 3H), 7.85 (d, 2H), 7.64 (dd, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 6.83 (d, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 1.49 (d, 4H), 1.14 (s, 2H), 1.04 (d, 2H)；C32 H26 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：548.3 (MH+)。
1-N-[4-[7-(1- 第三丁基吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (23) 。 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.59 (d, 1H), 8.41-8.34 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.07 (t, 2H), 6.61 - 6.55 (m, 1H), 1.67 (s, 9H), 1.66-1.63 (m, 4H)；C33 H30 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：564.3 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-[1-( 氧環丁烷 -3- 基 ) 吡唑 -4- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (24) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.20 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.66 (t, 2H), 8.32-8.28 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 6.51 (d, 1H), 5.67-5.60 (m, 1H), 4.98 (d, 4H), 1.48 (s, 4H)；C32 H26 FN5 O4 之MS (EI)，實測值：564.2 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-(7- 吡啶 -3- 基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (25) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.38 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.76-8.66 (m, 3H), 8.37 (d, 1H), 8.02-7.93 (m, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 6.97 (d, 1H), 1.49 (br s, 4H)；C31 H23 FN4 O3 之MS (EI)，實測值：519.1 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-(7- 吡啶 -4- 基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (26) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.34 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.11-8.93 (m, 3H), 8.77 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.45-8.33 (m, 3H), 7.86 (d, 2H), 7.74-7.56 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 6.91 (d, 1H), 1.49 (d, 4H)；C31 H23 FN4 O3 之MS (EI)，實測值：519.1 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-(7- 嘧啶 -5- 基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (27) .1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.21 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.36 (s, 2H), 9.27 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.12 (br d, 1H), 7.79 (br d, 2H), 7.70-7.58 (m, 2H), 7.28 (br d, 2H), 7.15 (br t, 2H), 6.65 (br d, 1H), 1.48 (s, 4H)；C30 H22 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：520.2 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-(7- 嗒嗪 -4- 基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (28) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.22 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.86 (d, 1H), 9.37 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.64 (dd, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.67 (d, 1H), 1.48 (s, 4H)；C30 H22 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：520.2 (MH+)。
1-N-[4-[7-(5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [ 1,2-b] 吡唑 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (29) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.36 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.78-2.68 (m, 2H), 1.53-1.46 (m, 4H)；C32 H26 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：548.1 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (30) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.23 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.48 - 8.39 (m, 2H), 8.08 (dd, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (dd, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 6.63 (d, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.48 (s, 4H)；C32 H25 FN4 O3 之MS (EI)，實測值：533.1 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(2- 甲氧吡啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (31) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.37 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.73 - 8.58 (m, 2H), 8.44 - 8.30 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.17 (t, 2H), 6.98 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.50 (d, 4H)；C32 H25 FN4 O4 之MS (EI)，實測值：549.1 (MH+)。
1-N-[4-[7-(2,6- 二甲基吡啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (32) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.35 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.38 - 8.27 (m, 3H), 7.86 (d, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 2.84 (s, 6H), 1.55 - 1.45 (m, 4H)；C33 H27 FN4 O3 之MS (EI)，實測值：547.1 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(2- 氟吡啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (33) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.26 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.93 (br d, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 3H), 7.65 (dd, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 6.75 (d, 1H), 1.49 (s, 4H)；C31 H22 F2 N4 O3 之MS (EI)，實測值：537.4 (MH+)。
1-N-[4-[7-(2- 氰基吡啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (34) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.34 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.71-8.61 (m, 3H), 8.39-8.25 (m, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.66 (dd, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 6.92 (d, 1H), 1.49 (br s, 4H)；C32 H22 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：544.1 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (35) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.34 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.03 (br d, 1H), 8.67 (br d, 1H), 8.61 (br s, 2H), 8.33 (br d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.87 (br d, 2H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.39 (br d, 2H), 7.16 (br t, 2H), 6.92 (br d, 1H), 1.49 (br s, 4H)；C32 H22 F4 N4 O3 之MS (EI)，實測值：587.1 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-[2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (36) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.32 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.99 (dd, 2H), 8.71-8.61 (m, 2H), 8.43-8.35 (m, 2H), 8.27 (br d, 1H), 7.86 (br d, 2H), 7.65 (dd, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 6.90 (d, 1H), 1.49 (s, 4H)；C32 H22 F4 N4 O3 之MS (EI)，實測值：587.1 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (37) 。 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.35 (s, 1H), 9.08 - 9.00 (m, 2H), 8.87 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.57 (dd, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (t, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.67 (s, 4H)；C32 H25 FN4 O3 之MS (EI)，實測值：533.1 (MH+)。
1-N-[4-[7-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (38) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.37 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.67 - 8.60 (m, 2H), 8.53 (s, 2H), 8.45 (dd, 2H), 8.25 (br d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 1.53-1.46 (m, 4H)；C31 H24 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：534.1 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (39) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.93 (br s, 1H), 10.36 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.12 - 9.02 (m, 2H), 8.78 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 1.54-1.46 (m, 4H)；C32 H23 FN6 O3 之MS (EI)，實測值：559.1 (MH+)。
1-N-[4-[7-(5- 氰基吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (40) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.34 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.39 (d, 1H), 9.18 (d, 1H), 9.09-9.01 (m, 1H), 8.93 (t, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.34 (br d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.96-6.90 (m, 1H), 1.52-1.45 (m, 4H)；C32 H22 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：544.0 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (41) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.37 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.58-8.51 (m, 2H), 8.31 (dd, 1H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 1.50 (d, 4H)；C31 H22 F2 N4 O3 之MS (EI)，實測值：537.0 (MH+)。
1-N-[4-[7-(6- 氰基吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (42) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.35 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.69-8.62 (m, 2H), 8.59 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.65 (dd, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.91 (d, 1H), 1.49 (s, 4H)；C32 H22 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：544.0 (MH+)。
1-N-[4-[7-(6- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (43) 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.37 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.69 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.47 (dd, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.06 (t, 2H), 6.56 (d, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.13-1.03 (m, 4H)；C34 H27 FN4 O3 之MS (EI)，實測值：559.1 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (44) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.82 (br s, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.72 (d, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.65 (dd, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 6.61-6.55 (m, 2H), 1.48 (s, 4H)；C33 H24 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：558.1 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(5- 氟吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (45) 。 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.61 - 8.51 (m, 2H), 8.33 (d, 1H), 8.16 (td, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.09 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 1.66 (s, 4H)；C31 H22 F2 N4 O3 之MS (EI)，實測值：537.1 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(5- 甲基吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (46) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.28 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.85 (br d, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.21 (t, 2H), 6.66 (d, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.54 (s, 4H)；C32 H25 FN4 O3 之MS (EI)，實測值：533.1 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(5- 甲氧吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (47) 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.42 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.06 (t, 2H), 6.58 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H)；C32 H25 FN4 O4 之MS (EI)，實測值：549.1 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-[5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (48) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.39 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.76-8.70 (m, 3H), 8.46 (dd, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 1.50 (d, 4H)；C32 H22 F4 N4 O3 之MS (EI)，實測值：587.1 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(6- 吡咯啶 -1- 基吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (49) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.33 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.57-8.53 (m, 2H), 8.45 (s, 1H) 8.40-8.39 (m, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.16 (t, 3H), 6.89-6.81 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 4H), 2.05 (br, s, 4H), 1.48 (d, 4H)；C35 H30 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：588.1 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(6- 丙 -2- 基氧基吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (50) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.33 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.99 (br d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.26-8.21 (m, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.65 (dd, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (br d, 1H), 5.38-5.32  (m, 1H), 1.49 (br d, 4H), 1.35 (d, 6H)；C34 H29 FN4 O4 之MS (EI)，實測值：577.1 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(6- 羥基吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (51) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.00 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.64 (dd, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 1.47 (s, 4H)；C31 H23 FN4 O4 之MS (EI)，實測值：535.1 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(2- 羥基吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (52) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.96 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.65 (dd, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.38 (t, 1H), 1.47 (s, 4H)；C31 H23 FN4 O4 之MS (EI)，實測值：535.1 (MH+)。
1-N-[4-[7-(3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (53) 。 C31 H25 FN4 O4 之MS (EI)，實測值：537 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (54) 。 C30 H24 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：522 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-(7- 苯基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (55) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.21 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 1.48 (s, 4H)；C32 H24 FN3 O3 之MS (EI)，實測值：518 (MH+)。實例 4 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1,2- 噁唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (57) 。
Figure 02_image264
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1,2- 噁唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (57) ： 將化合物8 (200 mg，0.38 mmol，1 eq)、化合物56 (100 mg，0.51 mmol，1.3 eq)、KF (35 mg，0.60 mmol，0.014 mL，1.6 eq)、Pd(dppf)Cl2 (25 mg，0.034 mmol，0.09 eq)、DMSO (10 mL)及水(0.6 mL)於微波反應管中混合。將所得混合物在微波反應器中在110℃下攪拌60 min。將反應混合物用檸檬酸飽和溶液淬滅並用EtOAc (3 x 15 mL)萃取。將合併之有機相用水(2 x30 mL)、NaCl飽和水溶液洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。藉由Biotage combi急速(管柱：Agela 4 g Flash Silica (CS)，40-60 μm無定形矽膠，60Å；流動相：梯度45 ~ 50% EtOAc於石油醚中；梯度時間：30 min；流率：15 mL/min) (TLC (石油醚/EtOAc = 1:1，Rf = 0.6))純化殘餘物以得到呈白色固體狀之化合物57 (42.2 mg，21%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.46 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.63-7.72 (m, 3H), 7.47 (dd, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.06 (t, 2H), 6.56 (d, 1H), 1.72-1.79 (m, 2H), 1.64-1.68 (m, 2H)；C29 H21 FN4 O4 之MS (EI)，實測值：509.1 (MH+)。實例 5 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1- 哌啶 -4- 基吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (60) 。
Figure 02_image266
步驟 1 ： 4-(4-(4-(4-(1-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺基 )- 苯氧基 ) 喹啉 -7- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (59) ： 在氮氣氣氛下，在20-25℃下在微波反應管中向化合物8 (100 mg，0.19 mmol，1 eq)與化合物58 (90 mg，0.24 mmol，1.2 eq)於二噁烷(2.5 mL)及水(0.5 mL)中之混合物中一次性添加Na2 CO3 (60 mg，0.57 mmol，2.9 eq)及Pd(amphos)Cl2 (15 mg，0.021 mmol，0.11 eq)。在微波照射下，在150℃下加攪拌混合物30 min。在減壓下濃縮混合物。藉由矽膠層析法(石油醚/EtOAc)純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之化合物59 (100 mg，75%產率)。C39 H39 FN6 O5 之MS (EI)，實測值：691.1 (MH+)。
步驟 2 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1- 哌啶 -4- 基吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (60) ： 在20-25℃下向化合物59 (100 mg，0.14 mmol，1 eq)於DCM(1.5 mL)中之混合物中逐滴添加TFA (0.5 mL)。在20-25℃下攪拌混合物30 min。用NaHCO3 水溶液將混合物調節至pH 7~8。用EtOAc (3 x 30 mL)萃取水相。將合併之有機相用NaCl飽和水溶液(2 x 30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並在真空下濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 150*30 mm*5 μm ([水(0.05%HCl)-MeCN]；B%：13%-43%，10 min)純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之化合物60 之HCl鹽(30.3 mg，34%產率)。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 8.64 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.35(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.25-7.27 (m, 5H), 7.06-7.08(m, 2H), 6.91-7.04 (m, 1H), 4.56-4.63 (m, 1H), 3.55-3.59 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 2H), 2.17-2.26 (m, 2H), 1.54(s, 4H).；C34 H31 FN6 O3 之MS (EI)，實測值：591.1 (MH+)。實例 6 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-[1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 吡唑 -4- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (61) 。
Figure 02_image268
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-[1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 吡唑 -4- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (61) ： 在20-25℃下向化合物60 (120 mg，0.20 mmol，1 eq)於DCE (10 mL)中之混合物中一次性添加三乙醯氧基硼氫化鈉(432 mg，2.0 mmol，10 eq)及多聚甲醛(63 mg，2.1 mmol，10 eq)。在20-25℃下攪拌混合物16 h。將混合物傾入水(20 mL)中。用DCM (3 x 20 mL)萃取水相。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5 μm ([水(0.05%氫氧化氨v/v)-MeCN]；B%：50%-80%，9 min)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之化合物61 (26.3 mg，21%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.36(s, 1H), 8.8(s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.16(s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.63(d, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.07-7.02(m, 2H), 6.49 (d, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.35-2.15 (m, 6H), 1.73-1.66 (m, 4H)；C35 H33 FN6 O3 之MS (EI)，實測值：605.1 (MH+)。實例 7 ： 1-N-[4-[7-[1-(1- 乙醯基哌啶 -4- 基 ) 吡唑 -4- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (62) 。
Figure 02_image270
1-N-[4-[7-[1-(1- 乙醯基哌啶 -4- 基 ) 吡唑 -4- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (62) ： 在20-25℃下向化合物60 (60 mg，0.10 mmol，1 eq)於THF (5 mL)中之混合物中一次性添加TEA (0.03 mL，0.22 mmol，2.1 eq)及乙醯氯(0.03 mL 0.42 mmol，4.1 eq)。在20-25℃下攪拌混合物120 min。將混合物傾入水(20 mL)中並攪拌15 min。用EtOAc (3 x 30 mL)萃取水相。將合併之有機相用NaCl飽和水溶液(2 x 30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並在真空下濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Venusil ASB Phenyl 250*50 mm*10 μm ([水(0.05%HCl)-MeCN]；B%：39%-69%，10 min)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之化合物62 之HCl鹽(40.3 mg，62%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.30 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20-8.09 (m, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.51-4.48 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 2H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.12-1.76 (m, 7H), 1.49 (d, 4H)；C36 H33 FN6 O4 之MS (EI)，實測值：633.2 (MH+)。實例 8 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1H- 三唑 -5- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (65) 。
Figure 02_image272
步驟 1 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(2- 三甲基矽基乙炔基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (63) ： 將化合物8 (100 mg，0.19 mmol)、三甲基矽基乙炔(60 mg，0.61 mmol)、CuI (2 mg，0.01 mmol)、PdCl2 (PPh3 )2 (10 mg，0.014 mmol)、Et3 N (0.5 mL)及MeCN (3 mL)在密封管中合併。將所得混合物在85℃下攪拌24 h，接著冷卻至室溫。將混合物用EtOAc稀釋並過濾。將濾液用NaHCO3 飽和水溶液洗滌，濃縮並藉由急速管柱層析法進一步純化以得到化合物63 (85 mg，79 %)。C31 H28 FN3 O3 Si之MS (EI)，實測值：538 (MH+)。
步驟 2 ： 1-N-[4-(7- 乙炔基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (64) ： 向化合物63 (85 mg，0.16 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (100 mg，0.72 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物12 h。濃縮混合物，用EtOAc萃取，並用水洗滌。將有機相濃縮並藉由急速管柱層析法純化以得到化合物64 (60 mg，64%)。C28 H20 FN3 O3 之MS (EI)，實測值：466 (MH+)。
步驟 3 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1H- 三唑 -5- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (65) ： 將化合物64 (50 mg，0.11 mmol)與NaN3 (140 mg，2.1 mmol)於DMF (1.0 mL)中之混合物在150℃下攪拌30 min，接著冷卻至室溫。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機相用5% LiCl水溶液洗滌，濃縮並藉由急速管柱層析法及製備型HPLC純化以得到化合物65 (1.8 mg，3.3%)。C28 H21 FN6 O3 之MS (EI)，實測值：509 (MH+)。實例 9 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1,3- 噁唑 -2- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (66) 。
Figure 02_image274
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1,3- 噁唑 -2- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (66) ： 將化合物8 (50 mg，0.096 mmol，1 eq)、三丁基(噁唑-2-基)錫烷(50 mg，0.14 mmol，1.45 eq)、CuI (4.0 mg，0.021 mmol，0.22 eq)及Pd(PPh3 )4 (23 mg，0.020 mmol，0.21 eq)添加至微波管中之二噁烷(3 mL)中。在微波照射下，在120℃下加熱密封管2 h。添加KF飽和水溶液(30 mL)並且在20℃下攪拌混合物1 h。添加NH3 ·H2 O (5 mL)並且將所得混合物用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用NaCl飽和水溶液(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由製備型TLC(SiO2 ，石油醚: EtOAc= 1:3)純化以得到呈白色固體狀之化合物66 (17.1 mg，35%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.23 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.77-8.76 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.65-6.64 (d, 1H), 1.48 (s, 4H)；C29 H21 FN4 O4 之MS (EI)，實測值：509.1 (MH+)。實例 10 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (67) 。
Figure 02_image276
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (67) ： 藉由與實例3中用於合成化合物10 相同之方法合成化合物67 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.12(s, 1H), 10.21 (s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.26-8.25 (m, 1H), 8.18(s, 1H), 7.97-7.94(m, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 6.51 (d, 1H), 1.48 (m, 4H)；C29 H22 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：508.1 (MH+)。實例 11 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (68) 。
Figure 02_image278
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (68) ： 將化合物8 (500 mg，0.96 mmol，1 eq)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑(373 mg，1.9 mmol，2 eq)、Na2 CO3 (306 mg，2.9 mmol，3 eq)、Pd(dppf)Cl2 (70 mg，0.096 mmol，0.10 eq)於二噁烷(10 mL)及水(1 mL)中之混合物脫氣並用氮氣沖洗三次。接著在75℃下，在氮氣氣氛下攪拌混合物12 h。將所得混合物過濾，並將濾液逐滴添加至水(50 mL)中。將所得白色固體藉由過濾收集且隨後用MeOH (5 mL)研磨。將所得固體藉由過濾收集，用MeOH (3 x 0.5 mL)洗滌，並在真空下乾燥以得到呈淡黃色固體狀之化合物68 ( 400 mg，82%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.62 (s, 0.2H), 13.10 (s, 0.75H), 10.20 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.49-8.29 (m, 2H), 8.22-8.01 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (br d, 2H), 7.64 (dd, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 1.47 (s, 4H)；C29 H22 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：508.1 (MH+)。實例 12 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1- 甲基咪唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (69) 。
Figure 02_image280
步驟 1 ： (4-(4-(1-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺基 ) 苯氧基 ) 喹啉 -7- 基 ) 硼酸 (69A) ： 將於二噁烷(10 mL)中之化合物8 (500 mg，0.96 mmol，1 eq)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼烷(488 mg，1.9 mmol，2 eq)、KOAc (283 mg，2.9 mmol，3 eq)及Pd(dppf)Cl2 (35.2 mg，0.048 mmol，0.05 eq)脫氣，接著在氮氣氣氛下加熱至90℃並持續3 h。隨後將反應混合物傾入水(80 mL)中並用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用NaCl飽和水溶液(15 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮以得到呈暗棕色膠狀之粗化合物69A (400 mg，86%產率)，其在無進一步純化下用於後續反應。C26 H21 BFN3 O5 之MS (EI)，實測值：486.3 (MH+)。
步驟 2 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1- 甲基咪唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (69) ： 將於二噁烷(6 mL)及水(0.2 mL)中之化合物69A (200 mg，0.41 mmol，1 eq)、4-碘-1-甲基-咪唑(128 mg，0.62 mol，1.5 eq)、Cs2 CO3 (403 mg，1.2 mmol，3 eq)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (16.8 mg，0.021 mmol，0.05 eq)脫氣，接著在氮氣氣氛下加熱至100℃並持續12 h。隨後將反應混合物傾入水(30 mL)中並用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用NaCl飽和水溶液(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。將所得殘餘物藉由急速矽膠層析法(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急速管柱，溶析液：0~5% MEOH/DCM梯度，30 mL/min)純化，繼之藉由製備型HPLC(管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5 μm，梯度：45-75%於水中之乙腈(0.05%氫氧化氨v/v)，流率：25 mL/min)進一步純化以得到呈白色固體狀之化合物69 (31.5 mg，15%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.19 (s, 1H), 10.06 (br s, 1H), 8.63 (br d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (br d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81-7.70 (m, 3H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.49 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.47 (s, 4H)；C30 H24 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：522.1 (MH+)。實例 13 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1H- 咪唑 -5- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (72) 。
Figure 02_image282
步驟 1 ： 4-((7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (70) ： 將4-((7-氯喹啉-4-基)氧基)苯胺(271 mg，1.0 mmol)、B2 Pin2 (380 mg，1.5 mmol)、KOAc (196 mg，2.0 mmol)、Pd2 (dba)3 (22 mg，0.024 mmol)、XPhos (23 mg，0.05 mmol)及1,4-二噁烷(5 mL)於燒瓶中混合。在110℃下在氮氣下攪拌所得混合物10 h。冷卻之後，將混合物用EtOAc稀釋並經由Celite ®過濾。濃縮之後得到粗化合物70 ，其在無進一步純化下用於下一步。4-((7-氯喹啉-4-基)氧基)苯胺可根據Abuza, S.等人(Abuzar, S.; Dubey, R.; Sharma, S.Eur. J. Med. Chem.- Chim. Ther. 1986,21 , 5-8)之程序製得。
步驟 2 ： 4-((7-(1- 三苯甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (71) ： 將化合物70 (362 mg，1.0 mmol)、4-溴-1-三苯甲基-1H-咪唑(390 mg，1.0 mmol)、Na2 CO3 (318 mg，3.0 mmol)、Pd(amphos)Cl2 (71 mg，0.10 mmol)、1,4-二噁烷(5 mL)及水(1.5 mL)於微波反應管中混合。將所得混合物在150℃下於微波反應器中攪拌15分鐘。冷卻之後，將混合物用EtOAc萃取並且將合併之EtOAc萃取液用NaCl飽和水溶液洗滌並濃縮。藉由急速管柱層析法純化粗產物以得到化合物71 (100 mg，18%產率)。
步驟 3 ： N-(4- 氟苯基 )-N-(4-((7-(1- 三苯甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (72A) ： 向化合物71 (100 mg，0.18 mmol)、化合物1 (41 mg，0.18 mmol)及DIEA (46 mg，0.36 mmol)於DCM(3 mL)中之混合物中添加HATU (103 mg，0.27 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物10 h。隨後濃縮混合物，並且於NaHCO3 飽和水溶液中攪拌所得殘餘物。將所得固體過濾，風乾並在無進一步純化下用於下一步。
步驟 4 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1H- 咪唑 -5- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (72) ： 將粗化合物72A 溶於TFA/DCM (3 mL/5 mL)中並且添加Et3 SiH (30 mg，0.23 mmol)。在室溫下攪拌混合物直至反應完全。接著濃縮混合物，並且藉由製備型HPLC純化所得殘餘物以得到化合物72 (23 mg，25%產率)。C29 H22 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：508 (MH+)。實例 14 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (73) 。
Figure 02_image284
Figure 02_image286
步驟 1 ： 4- 羥基喹啉 -7- 甲酸甲酯 (73A) ： 向圓底燒瓶中添加化合物6 (5 g，22 mmol，1 eq)、TEA (22.6 g，223 mmol，31.1 mL，10 eq)、MeOH (100 mL)及DMSO (20 mL)。添加3-二苯基磷烷基丙基(二苯基)磷烷(1.84 g，4.46 mmol，0.2 eq)及Pd(OAc)2 (1.00 g，4.46 mmol，0.2 eq)。將燒瓶用一氧化碳沖洗兩次並且將其留在30 psi一氧化碳下，同時在70℃下加熱12 h。在減壓下移除揮發性溶劑之後，添加水。過濾所得沉澱物。將固體用MeOH (15 mL)研磨並過濾以得到呈棕色固體狀之化合物73A (3.5 g，66%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.01 (br s, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.91 (s, 3H)。
步驟 2 ： 4- 氯喹啉 -7- 甲酸甲酯 (73B) ： 藉由類似於用於實例2之步驟3中合成化合物7 之方法合成化合物73B 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.98 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 3.97 (s, 3H)。步驟 3 ： 4-(4-(1-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺基 ) 苯氧基 ) 喹啉 -7- 甲酸 (73C) ： 向化合物73B (360 mg，1.6 mmol，1 eq)於DMSO (12 mL)中之溶液中添加化合物3 (510 mg，1.6 mmol，1 eq)及t-BuOK (510 mg，4.6 mmol，2.8 eq)。在80℃下加熱混合物2 h。添加水(20 mL)並且用DCM (3 x 25 mL)萃取所得混合物。將合併之有機萃取物經無水Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。藉由急速矽膠層析法( ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急速管柱，溶析液：0~100% EtOAc/石油醚梯度，30 mL/min) 純化所得殘餘物以得到呈棕色固體狀之化合物73C (60 mg，6%產率)。C27 H20 FN3 O5 之MS (EI)，實測值：486.1 (MH+)。
步驟 4 ： 2-(4-(4-(1-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺基 ) 苯氧基 ) 喹啉 -7- 羰基 ) 聯胺 -1- 甲酸第三丁酯 (73D) ： 向化合物73C (60 mg，0.12 mmol，1 eq)於DMF(3 mL)中之溶液中添加N-胺基胺甲酸第三丁酯(49 mg，0.37 mmol，3 eq)、HATU (56.4 mg，0.15 mmol，1.2 eq)及DIEA (47.9 mg，0.37 mmol，0.064 mL，3 eq)。在20℃下攪拌混合物15 h。添加水(20 mL)並用DCM (3 x 25 mL)萃取所得混合物。將合併之有機萃取物經無水Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。藉由急速矽膠層析法(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急速管柱，溶析液：0~100% EtOAc/石油醚梯度，30 mL/min)純化所得殘餘物以得到呈紅色固體狀之化合物73D (70 mg，76%產率)。C32 H30 FN5 O6 之MS (EI)，實測值：600.2 (MH+)。
步驟 5 ： N-(4- 氟苯基 )-N-(4-((7-( 聯胺羰基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (73E) ： 向化合物73D (70 mg，0.12 mmol，1 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (133 mg，1.2 mmol，0.086 mL，10 eq)。在15℃下攪拌混合物4 h。在真空下濃縮混合物以得到呈黃色油狀之化合物73E 之粗制TFA鹽(71 mg，79%產率)。C27 H22 FN5 O4 之MS (EI)，實測值：500.1 (MH+)。
步驟 6 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (73) ： 向化合物73E (70 mg，0.14 mmol，1 eq)於二乙氧基甲氧乙烷(104 mg，0.70 mmol，0.12 mL，5 eq)中之溶液中添加PTSA (4.83 mg，0.028 mmol，0.2 eq)。在120℃下加熱混合物1 h。在真空下濃縮混合物。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc = 1/1)純化所得殘餘物，繼之用MeCN/MeOH (5 mL/1 mL)研磨以得到呈棕色固體狀之化合物73 (18.6 mg，25%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.21 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.14 (t, 2H), 6.68 (d, 1H), 1.46 (s, 4H)；C28 H20 FN5 O4 之MS (EI)，實測值：510.1 (MH+)。實例 15 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1H- 咪唑 -2- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (74) 。
Figure 02_image288
Figure 02_image290
步驟 1 ： 4-(4-(1-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺基 ) 苯氧基 ) 喹啉 -7- 甲酸甲酯 (74A) ： 向化合物73B (500 mg，2.3 mmol，1 eq)於DMF (5 mL)中之溶液中添加化合物3 (851 mg，2.7 mmol，1.2 eq)及Cs2 CO3 (1.47 g，4.5 mmol，2 eq)。在100℃下加熱混合物3 h。將水(20 mL)添加至反應混合物中，並用DCM (3 x 25 mL)萃取。將合併之有機萃取物經無水Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。藉由急速矽膠層析法(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急速管柱，溶析液：10% DCM/MeOH乙醚梯度，30 mL/min)純化所得殘餘物以得到呈棕色固體狀之化合物74A (420 mg，34%產率)。C28 H22 FN3 O5 之MS (EI)，實測值：500.1 (MH+)。
步驟 2 ： N-(4- 氟苯基 )-N-(4-((7-( 羥甲基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (74B) ： 在20℃下向LiAlH4 (68.4 mg，1.8 mmol，3 eq)於THF (8 mL)中之溶液中添加於THF (2 mL)中之化合物74A (300 mg，0.6 mmol，1 eq)。在25℃下攪拌混合物2 h。添加Na2 SO4 ·10H2 O (50 mg)並且過濾所得混合物。將濾液經無水Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮以得到呈棕色固體狀之粗化合物74B (120 mg，36%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.39 (s, 1H), 8.77 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 3H), 7.54 - 7.40 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.06 (t, 2H), 6.53 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.49 (s, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 4H)。
步驟 3 ： N-(4- 氟苯基 )-N-(4-((7- 甲醯基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (74C) ： 向化合物74B (120 mg，0.25 mmol，1 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加MnO2 (221 mg，2.55 mmol，10 eq)。在20℃下攪拌混合物3.5 h。將混合物過濾並在真空中濃縮以得到呈棕色固體狀之粗化合物74C (80 mg，60%產率)。C27 H20 FN3 O5 之MS (EI)，實測值：470.1 (MH+)。
步驟 4 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1H- 咪唑 -2- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (74) ： 向化合物74C (80 mg，0.17 mmol，1 eq)於MeOH (5 mL)中之混合物中添加28% NH3 ·H2 O (725 mg，5.8 mmol，0.80 mL，34 eq)及GLYOXAL (49.4 mg，0.85 mmol，0.044 mL，5 eq)。在60℃下攪拌混合物3 h。濃縮反應混合物並且藉由製備型HPLC (DuraShell 150*25 mm*5 μm ([水(0.05%氫氧化氨v/v)-MeCN]；B%：30%-70%，10 min)純化所得殘餘物以得到呈灰白色固體狀之化合物74 (40.3 mg，44%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.88 (br s, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.65 (dd, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.16 (t, 3H), 6.56 (d, 1H), 1.48 (s, 4H)；C29 H22 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：508.0 (MH+)。實例 16 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1- 甲基咪唑 -2- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (75) 。
Figure 02_image292
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1- 甲基咪唑 -2- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (75) ： 藉由與實例13中用於由化合物70 及4-溴-1-三苯甲基-1H-咪唑分2步合成化合物72A 相同之方法，由化合物70 及2-溴-1-甲基-1H-咪唑起始，分2步合成化合物75 。C30 H24 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：522 (MH+)。實例 17 ： N-(4- 氟苯基 )-N-(4-((7- 碘 -6- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (76D) 。
Figure 02_image294
Figure 02_image296
N-(4- 氟苯基 )-N-(4-((7- 碘 -6- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (76D) ： 藉由與實例2中用於由3-溴苯胺分4步合成化合物8 相同之方法由3-碘-4-甲氧苯胺分4步合成化合物76D 。C27 H21 FIN3 O4 之MS (EI)，實測值：597.9 (MH+)。實例 18 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[6- 甲氧基 -7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (76) 。
Figure 02_image298
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[6- 甲氧基 -7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (76) ： 藉由與實例3中用於合成化合物10 相同之方法合成化合物76 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.19 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 3H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.48 (d, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.48 (s, 4H)；C31 H26 FN5 O4 之MS (EI)，實測值：522.0 (MH+)。實例 19 ： 7- 溴 -4-(4-(1-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺基 ) 苯氧基 ) 喹啉 -6- 甲酸甲酯 (77D) 。
Figure 02_image300
Figure 02_image302
7- 溴 -4-(4-(1-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺基 ) 苯氧基 ) 喹啉 -6- 甲酸甲酯 (77D) ： 以類似於在實例2中用於由3-溴苯胺分4步合成化合物8 之方式由4-胺基-2-溴苯甲酸甲酯起始分4步合成化合物77D 。在步驟4之變型中，Cs2 CO3 替代t-BuOK，DMF替代DMSO且在60℃之較低溫度下進行反應。C28 H21 BrFN3 O5 之MS (EI)，實測值：579.9 (MH+)。實例 20 ： N-(4-((7- 溴 -6-( 甲基胺甲醯基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (77E) 。
Figure 02_image304
N-(4-((7- 溴 -6-( 甲基胺甲醯基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (77E) ： 在25℃下向化合物77D (250 mg，0.41 mmol，1 eq)於THF (5 mL)中之混合物中添加於EtOH (255 mg，2.0 mmol，5 eq)中之25% MeNH2 ，接著在60℃下伴隨攪拌加熱36 h。允許所得反應混合物冷卻，接著濃縮。藉由矽膠急速層析法(於石油醚中之EtOAc= 0~80%)純化所得殘餘物以得到呈黃色固體狀之化合物77E (100 mg，40%產率)。C28 H22 BrFN4 O4 之MS (EI)，實測值：579.0 (MH+)。實例 21 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[6-( 甲基胺甲醯基 )-7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (77) 。
Figure 02_image306
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[6-( 甲基胺甲醯基 )-7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (77) ： 藉由與實例3中用於合成化合物10 相同之方法合成化合物77 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.32 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.68-8.62 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (dd, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 6.82 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.81 (d, 3H), 1.48 (d, 4H)；C32 H27 FN6 O4 之MS (EI)，實測值：579.1 (MH+)。實例 22 ： 7- 溴 -4-(4-(1-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺基 ) 苯氧基 ) 喹啉 -6- 甲酸甲酯 (78D) 。
Figure 02_image308
7- 溴 -4-(4-(1-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺基 ) 苯氧基 ) 喹啉 -6- 甲酸甲酯 (77D) ： 藉由與實例2中用於由3-溴苯胺分4步合成化合物8 類似之方式，由3-碘-4-甲基苯胺起始分4步合成化合物78D 。在步驟4之變型中，Cs2 CO3 替代t-BuOK，DMA替代DMSO且在80℃之較低溫度下進行反應。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.20 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.56 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.47 (s, 4H)；C27 H21 FIN3 O3 之MS (EI)，實測值：581.8 (MH+)。實例 23 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[6- 甲基 -7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (78) 。
Figure 02_image310
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[6- 甲基 -7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (78) ： 藉由與實例3中用於合成化合物10 相同之方法合成化合物78 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.50 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61-7.64 (m, 3H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 2H), 6.49 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.64-1.73 (s, 4H)；C31 H26 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：536.1 (MH+)。實例 24 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1- 甲基磺醯基吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (79) 。
Figure 02_image312
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1- 甲基磺醯基吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (79) ： 在0℃下向化合物67 (65 mg，0.13 mmol，1 eq) 於DCM (2 mL)中之溶液中添加TEA (0.47 mol, 0.065 mL，3.6 eq) 及甲磺醯氯 (0.22 mmol，0.017 mL，1.7 eq) 。在27-32℃下攪拌反應混合物5 h。濃縮反應，並且將所得殘餘物用水(10 mL)稀釋並用EtOAc (2 x 15 mL)萃取。將合併之有機萃取物用NaCl飽和水溶液(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/石油醚)純化所得殘餘物，繼之藉由製備型HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 150*30 mm*5 μm ([水(0.05%HCl)-MeCN]；B%：37%-67%，10 min)進一步純化以得到呈淡黃色固體狀之化合物79 之HCl鹽(19.8 mg，24%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.33 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40-8.33 (m, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.68-7.57 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.87 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.49 (d, 4H)；C30 H24 FN5 O5 S之MS (EI)，實測值：586.3 (MH+)。實例 25 ： 1-((4-((7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )- 環丙烷 -1- 甲酸 (80D) 。
Figure 02_image314
步驟 1 ： 7- 溴 -4-(4- 硝基苯氧基 ) 喹啉 (80A) ： 將化合物7 (5.0 g，20.6 mmol，1 eq)與4-硝基酚(3.44 g，24.7 mmol，1.2 eq)於Ph2 O (50 mL)中之混合物在140℃下攪拌24 h。冷卻至室溫之後，將所得沉澱物藉由過濾收集並用石油醚(3 x 20 mL)洗滌。將所得固體懸浮於石油醚(100 mL)中並且攪拌10 min，過濾並乾燥以得到呈白色固體狀之化合物80A (7.20 g，81%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.00-8.93 (m, 1H), 8.47-8.38 (m, 3H), 8.34-8.26 (m, 1H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 1H)；C15 H9 BrN2 O3 之MS (EI)，實測值：344.8 (MH+)。
步驟 2 ： 7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4-(4- 硝基苯氧基 ) 喹啉 (80B) ： 在25℃下，在氮氣氣氛下，向化合物80A (6.70 g，15.53 mmol，1 eq)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡唑(3.88 g，18.6 mmol，1.2 eq)及Na2 CO3 (4.94 g，46.6 mmol，3 eq)於1,4-二噁烷(90 mL)及水(15 mL)中之混合物中添加Pd(amphos)Cl2 (1.32 g，1.9 mmol，1.32 mL，0.12 eq)。在氮氣下，在90-110℃下攪拌所得混合物1 h。冷卻之後，濃縮混合物，並且將所得殘餘物懸浮於水(150 mL)中並用EtOAc (2 x 60 mL)及DCM (2 x 60 mL)萃取。將合併之有機萃取物經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠急速管柱層析法(於DCM中之MeOH= 0~5%)純化所得殘餘物以得到呈紅色固體狀之化合物80B (4.20 g，55%產率)。C19 H14 N4 O3 之MS (EI)，實測值：347.0 (MH+)。
步驟 3 ： 4-((7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (80C) ： 在25℃下向化合物80B (4.20 g，8.5 mmol，1 eq)及NH4 Cl (6.81 g，127 mmol，15 eq)於EtOH (80 mL)及水(20 mL)中之混合物中添加鐵(4.74 g，85 mmol，10 eq)。在70℃下攪拌所得混合物1 h。冷卻之後，過濾混合物並且在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物懸浮於水(50 mL)及EtOAc (20 mL)中並攪拌10 min。藉由過濾收集所得沉澱物以得到呈黃色固體狀之化合物80C (1.30 g，46%產率)，其在無進一步純化下用於後續反應。C19 H16 N4 O之MS (EI)，實測值：316.9 (MH+)。
步驟 4 ： 1-((4-((7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )- 環丙烷 -1- 甲酸 (80D) ： 在25℃下向環丙烷-1,1-二羧酸(905 mg，6.6 mmol，2 eq)於乙酸異丙酯(5 mL)中之混合物中添加SOCl2 (825 mg，6.9 mmol，0.50 mL，2.1 eq)並在25℃下攪拌混合物4 h。將此混合物添加至化合物80C (1.10 g，3.3 mmol，1.0 eq)與三乙胺(702 mg，6.9 mmol，0.96 mL，2.1 eq)於乙酸異丙酯(20 mL)中之混合物中。在25℃下攪拌所得混合物2 h。將反應用NaOH水溶液(5 N，10 mL)淬滅並且分離所得相。用5 N NaOH水溶液萃取有機相。將合併之鹼性萃取物用庚烷(15 mL)洗滌且隨後用30% HCl水溶液酸化以得到漿料。將所得沉澱物藉由過濾收集，用DCM(80 mL)及水(50 mL)稀釋，用1 N NaOH溶液鹼化直至pH = 8並用DCM (3 x 30 mL)洗滌。用HCl水溶液(5 M)酸化水相直至pH = 3。將所得沉澱物過濾並乾燥以得到呈淡黃色固體狀之化合物80D (500 mg，35%產率)。C24 H20 N4 O4 之MS (EI)，實測值：429.0 (MH+)。實例 26 ： 1-(5- 氟 -2- 甲基 -2,3- 二氫吲哚 -1- 羰基 )-N-[4-[7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1- 甲醯胺 (80) 。
Figure 02_image316
1-(5- 氟 -2- 甲基 -2,3- 二氫吲哚 -1- 羰基 )-N-[4-[7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1- 甲醯胺 (80) ： 向化合物80D (80 mg，0.19 mmol，1 eq)於DMF(2 mL)中之溶液中添加HATU (85.2 mg，0.22 mmol，1.2 eq)及DIEA (72.4 mg，0.56 mmol，0.098 mL，3 eq)並在20℃下攪拌所得混合物30 min。添加5-氟-2-甲基-吲哚(33.9 mg，0.22 mmol，1.2 eq)，在20℃下繼續攪拌12 h。將反應混合物傾入水(30 mL)中並用DCM (3 x 20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用NaCl飽和水溶液(10 mL)洗滌並濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5 μm，梯度：47-67%於水中之乙腈(0.05%氫氧化氨v/v)，流率：25 mL/min)純化所得殘餘物以得到呈灰白色固體狀之化合物80 (27.5 mg，26%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.62 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.25 (br s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.57 (br d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.99-6.89 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 4.94 (quin, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.35 (br dd, 1H), 2.63 (br d, 1H), 1.65-1.62 (m, 2H), 1.50-1.44 (m, 1H), 1.36-1.26 (m, 4H)；C33 H28 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：562.4 (MH+)。
以類似於在實例26 中由化合物80D 合成化合物80 之方法來製備以下化合物，例外之處在於用適當的市售胺或苯胺替代5-氟-2-甲基-吲哚啉：
1-(5- 氟 -2,3- 二氫吲哚 -1- 羰基 )-N-[4-[7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1- 甲醯胺 (81) ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.63 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.12-7.98 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 2H), 6.47 (d, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.20 (t, 2H), 1.66 (br d, 2H), 1.42 (br d, 2H)；C32 H26 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：548.4 (MH+)。
1-N'-(4- 氟 -2,6- 二甲苯基 )-1-N-[4-[7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (82) ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.61 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.50 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.61-1.59 (m, 2H)；C32 H28 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：550.1 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N'- 甲基 -1-N-[4-[7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (82A) ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.65 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.22-7.06 (m, 6H), 6.51 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.39-1.32 (m, 2H), 1.16-1.10 (m, 2H)；C31 H26 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：536.1 (MH+)。實例 27 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-(7- 吡咯啶 -3- 基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (83) 。
Figure 02_image318
步驟 1 ： 3-(4-(4-(1-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺基 ) 苯氧基 ) 喹啉 -7- 基 )-2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 甲酸第三丁酯 (83A) ： 藉由與實例3中用於合成化合物10 相同之方法合成化合物83A 。C35 H33 FN4 O5 之MS (EI)，實測值：609.4 (MH+)。
步驟 2 ： 3-(4-(4-(1-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺基 ) 苯氧基 ) 喹啉 -7- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 (83B) ： 在氮氣下向化合物83A (180 mg，0.30 mmol，1 eq)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (20 mg)。將懸浮液在真空中脫氣並用氫氣沖洗若干次。在氫氣(15 psi)下，在20-25℃下攪拌混合物16 h。將反應混合物過濾並在真空中濃縮以得到呈暗棕色固體狀之化合物83B (130 mg，72%產率)。C35 H35 FN4 O5 之MS (EI)，實測值：611.4 (MH+)。
步驟 3 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-(7- 吡咯啶 -3- 基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (83) ： 在20-25℃下向化合物83B (130 mg，0.21 mmol，1 eq)於DCM(3 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (1 mL)。在20-25℃下攪拌混合物30 min。在減壓下濃縮混合物並且藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30 mm*5 μm ([水(0.04%NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-MeCN]；B%：47%-77%，8min)純化所得殘餘物以得到呈黃色固體狀之化合物83 (15 mg，14%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.34(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.91(s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.51-6.48 (m, 1H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.24-2.98 (m, 3H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.68-1.65(m, 4H)；C30 H27 FN4 O3 之MS (EI)，實測值：511.2 (MH+)。實例 28 ： 1-( 二氟甲基 )-3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 (84A) 。
Figure 02_image320
1-( 二氟甲基 )-3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 (84A) ： 向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑(500 mg，2.6 mmol，1 eq)於DMF (3 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (712 mg，5.2 mmol，2 eq)及2-氯-2,2-二氟-乙酸乙酯(490 mg，3.1 mmol，0.39 mL，1.2 eq)。在60℃下攪拌混合物16 h。濃縮反應混合物，並且將所得殘餘物在20℃下用MeCN研磨30 min。將所得固體過濾，並且濃縮濾液以得到呈黃色油狀之化合物84A (500 mg，80%產率)，其在無進一步純化下用於後續反應。實例 29 ： 1-N-[4-[7-[1-( 二氟甲基 ) 吡唑 -3- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (84) 。
Figure 02_image322
1-N-[4-[7-[1-( 二氟甲基 ) 吡唑 -3- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (84) ： 使用在實例3中用於合成化合物10 之方法的變型，在無微波照射下合成化合物84 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.65 (d, 1H), 8.50-8.43 (m, 2H), 8.23 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.46 (t, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.08 (t, 2H), 6.66 (d, 1H), 1.73-1.58 (m, 4H)；C30 H22 F3 N5 O3 之MS (EI)，實測值：558.0 (MH+)。實例 30 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-(7- 吡啶 -2- 基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (85) 。
Figure 02_image324
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-(7- 吡啶 -2- 基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (85) ： 向2-溴吡啶(70 mg，0.44 mmol，0.042 mL，1 eq) 與化合物69A (300 mg，0.62 mmol，1.4 eq) 於二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2 ·DCM (20 mg，0.02 mmol，0.055 eq) 及Na2 CO3 (140 mg，1.3 mmol，3.0 eq) 。在氮氣氣氛下，在100℃下攪拌混合物6 h。將反應混合物用水(20 mL)稀釋並用EtOAc (2 x 30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用NaCl飽和水溶液(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由管柱層析法(SiO2 ，4%於DCM中之MeOH)純化所得殘餘物，繼之藉由製備型HPLC(管柱：Venusil ASB Phenyl 250*50 mm*10 μm ([水(0.05%HCl)-MeCN]；B%：41%-68%，9 min)進行後續純化以得到呈黃色固體狀之化合物85 之鹽酸鹽(132 mg，54%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.37 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.14-8.98 (m, 2H), 8.90-8.81 (m, 1H), 8.73-8.62 (m, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.16-8.01 (m, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.21-7.09 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 1.50 (d, 4H)；C31 H23 FN4 O3 之MS (EI)，實測值：519.2 (MH+)。實例 31 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(2- 甲基三唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (86) 。
Figure 02_image326
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(2- 甲基三唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (86) ： 在氮氣氣氛下，在15-20℃下向4-溴-2-甲基-三唑(60 mg，0.37 mmol，1 eq)與化合物69A (180 mg，0.37 mmol，1.00 eq)於DMF (5 mL)中之混合物中一次性添加K3 PO4 (240 mg，1.1 mmol，3.05 eq)及Pd(dppf)Cl2 (30 mg，0.041 mmol，0.11 eq)。在100℃下攪拌混合物16 h。將反應混合物傾入水(50 mL)中並攪拌15 min。用EtOAc (3 x 50 mL)萃取所得水性混合物。將合併之有機萃取物用NaCl飽和水溶液(2 x 50 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30 mm*5 μm ([水(0.04%NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-MeCN]；B%：59%-69%，8 min)純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之化合物86 (16.1 mg，8%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.21 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.65 (dd, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 6.58 (d, 1H), 4.27 (s, 3H), 1.48 (s, 4H)；C29 H23 FN6 O3 之MS (EI)，實測值：523.2 (MH+)。實例 32 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (87) 。
Figure 02_image328
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (87) ： 將於甲苯(5 mL)及二噁烷(1 mL)中之化合物8 (100 mg，0.19 mmol，1 eq)、4-甲基-1H-咪唑(20.0 mg，0.24 mmol，1.3 eq)、Pd2 (dba)3 (4.0 mg，0.004 mmol，0.02 eq)、Me4 tBuXPhos (6.0 mg，0.012 mmol，0.06 eq)及K3 PO4 (82 mg，0.39 mmol，2.0 eq)脫氣，接著在氮氣氣氛下加熱至120℃並持續2 h。將反應混合物用水(10 mL)淬滅並用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。將合併之有機萃取物用NaCl飽和水溶液(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。藉由急速矽膠層析法(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急速管柱，溶析液：0~6% MeOH/DCM，20 mL/min)純化所得殘餘物以得到呈黃色固體狀之化合物87 (79.5 mg，78%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.21 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.47 - 8.33 (m, 2H), 8.23 (d, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.57 (d, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.48 (s, 4H)；C30 H24 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：522.1 (MH+)。實例 33 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-[ 氧戊環 -3- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺，鏡像異構物 1 (88) 與 鏡像異構物 2 (89) 。
Figure 02_image330
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-[ 氧戊環 -3- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺，鏡像異構物 1 (88) 與 鏡像異構物 2 (89) ： 在氮氣氣氛下向化合物95 (90 mg，0.18 mmol，1 eq)於THF(50 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (100 mg，0.18 mmol，1eq)。將懸浮液在真空中脫氣並用氫氣沖洗若干次。在氫氣(15 psi)下，在20-25℃下攪拌混合物3 h。過濾反應混合物且濃縮濾液。將所得殘餘物藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30 mm*5 um ([水(0.04%NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-MeCN]；B%：47%-77%，8 min)純化，且隨後藉由SFC(管柱：DAICEL CHIRALPAK AS-H (250 mm*30 mm*5 μm) ([0.1%NH3· H2 O EtOH]；B%：40%-40%，min)純化，以得到呈白色固體狀之鏡像異構物，化合物88 (7.3 mg，8%產率)與化合物89 (11.1 mg，12%產率)。立體化學已經試驗性地指定；目前尚未判定絕對立體化學。化合物88 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.38 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.34 (d,1H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.48-7.45 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.54 (d, 1H), 4.27-4.15 (m, 2H), 3.87-3.99 (m, 2H), 3.85- 3.65 (m, 1H), 2.50-2.47 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 2H)；C30 H26 FN3 O4 之MS (EI)，實測值：512.0 (MH+)。化合物89 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.40 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.48-7.45 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.54 (d, 1H), 4.28-4.15 (m, 2H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.85- 3.65 (m, 1H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.75-1.73 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 2H)；C30 H26 FN3 O4 之MS (EI)，實測值：511.9 (MH+)。實例 34 ： 1-N-[4-[7-(3- 胺基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (90) 。
Figure 02_image332
步驟 1 ： 3- 胺基 -4- 溴 -1H- 吡唑 -1- 甲酸第三丁酯 (90A) ： 在氮氣氣氛下，在15-20℃下向4-溴-1H-吡唑-3-胺(200 mg，1.2 mmol，1 eq)與碳酸第三定氧羰基第三丁酯(324 mg，1.5 mmol，1.2 eq)於THF (5 mL)中之混合物中一次性添加DMAP (40 mg，0.33 mmol，0.26 eq)。在15-20℃下攪拌混合物120 min。將反應混合物傾入水(50 mL)中並用DCM (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機萃取物經無水Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(石油醚/EtOAc=5/1)純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之化合物90A (170 mg，52%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.87 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 1.61 (s, 9H)；C8 H12 BrN3 O2 之MS (EI)，實測值：163.6 (MH+ (-Boc))。
步驟 2 ： 1-N-[4-[7-(3- 胺基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (90) ： 在氮氣氣氛下，在15-20℃下向化合物69A (80 mg，0.16 mmol，1 eq)與化合物90A (52 mg，0.20 mmol，1.2 eq)於二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中之混合物中一次性添加Pd(dppf)Cl2 (12 mg，0.016 mmol，0.10 eq)及K2 CO3 (46 mg，0.33 mmol，2.0 eq)。在100℃下攪拌混合物16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，接著傾入水(50 mL)中。用EtOAc (3 x 50 mL)萃取所得水性混合物。將合併之有機萃取物經NaCl飽和水溶液(2 x 20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(DCM/MeOH=10/1)純化所得殘餘物以得到呈棕色固體狀之化合物90 (15.2 mg，15%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.94 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.87-8.16 (m, 3H), 7.77 (d, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 6.48 (d, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 1.48 (s, 4H)；C29 H23 FN6 O3 之MS (EI)，實測值：523.0 (MH+)。實例 35 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(3- 甲基吡唑 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (91) 。
Figure 02_image334
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(3- 甲基吡唑 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (91) ： 藉由與實例32中用於合成化合物87 相同之方法合成化合物91 ，用3-甲基-1H-吡唑替代實例32中之4-甲基-1H-咪唑。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.22 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.71-8.66 (m, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.23-8.19 (m, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.48 (s, 4H)；C30 H24 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：522.5 (MH+)。實例 36 ： 3-(4-(4-(1-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺基 ) 苯氧基 ) 喹啉 -7- 基 )-2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 甲酸第三丁酯 (92A) 。
Figure 02_image336
3-(4-(4-(1-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺基 ) 苯氧基 ) 喹啉 -7- 基 )-2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 甲酸第三丁酯： 藉由與實例3中用於合成化合物10 相同之方法合成化合物92A 。C35 H33 FN4 O5 之MS (EI)，實測值：609.4 (MH+)。實例 37 ： 1-N-[4-[7-(1- 乙醯基吡咯啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (92) 。
Figure 02_image338
Figure 02_image340
步驟 1 ： 3-(4-(4-(1-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺基 ) 苯氧基 ) 喹啉 -7- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 (92B) ： 在氮氣氣氛下向化合物92A (180 mg，0.30 mmol，1 eq)於MeOH(5 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (20 mg)。將懸浮液在真空中脫氣並用氫氣沖洗若干次。在氫氣(15 psi)下，在20-25℃下攪拌混合物16 h。將反應混合物過濾，並且在真空下濃縮濾液以得到呈暗棕色固體狀之粗化合物92B (130 mg，72%產率)，其在無進一步純化下用於後續反應。C35 H35 FN4 O5 之MS (EI)，實測值：611.4 (MH+)。
步驟 2 ： N-(4- 氟苯基 )-N-(4-((7-( 吡咯啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (92C) ： 在20-25℃下向化合物92B (400 mg，0.66 mmol，1 eq)於DCM(3 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (1 mL)。在20-25℃下攪拌混合物30 min。用NaHCO3 水溶液將反應混合物調節至pH 7~8。用EtOAc (3 x 30 mL)萃取所得水性混合物。將合併之有機萃取物用NaCl飽和水溶液(2 x 30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮以得到呈黃色固體狀之粗化合物92C (320 mg，96%產率)，其在無進一步純化下用於後續反應。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.34 (s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.91(s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 7.06 (d, 2H),  6.51-6.48 (m, 1H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.24-2.98 (m, 3H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.68-1.65(m, 4H)；C30 H27 FN4 O3 之MS (EI)，實測值：511.2 (MH+)。
步驟 3 ： 1-N-[4-[7-(1- 乙醯基吡咯啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (92) ： 在氮氣氣氛下，在20-25℃下向化合物92C (80 mg，0.16 mmol，1 eq)於DCM(5 mL)中之混合物中一次性添加乙醯氯(30.8 mg，0.39 mmol，0.028 mL，2.5 eq)及TEA (0.40 mmol，0.056 mL，2.6 eq)。在15-20℃下攪拌混合物16 h。將反應混合物於水(30 mL)中稀釋並用NaHCO3 水溶液調節至pH 9~10。用EtOAc (2 x 30 mL)萃取所得水性混合物。將合併之有機萃取物經NaCl飽和水溶液(2 x 30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(DCM/MeOH=10/1)純化所得殘餘物，繼之藉由SFC(條件：管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250 mm*30 mm*10 μm) ([0.1%NH3· H2 O EtOH]；B%：35%-35%，min))進一步純化以得到呈黃色固體狀之化合物92 (23.5 mg，27%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.20 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.70 - 7.60 (m, 3H), 7.24 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 6.55 (d, 1H), 4.10 - 3.87 (m, 2H), 3.75 - 3.50 (m, 5H), 2.01 (s, 3H), 1.48 (s, 4H)；C32 H29 FN4 O4 之MS (EI)，實測值：553.1 (MH+)。實例 38 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1- 甲基磺醯基吡咯啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (93) 。
Figure 02_image342
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1- 甲基磺醯基吡咯啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (93) ： 在20-25℃下向化合物92C (80 mg，0.16 mmol，1 eq)與DIEA (40 mg，0.31 mmol，2.0 eq)於THF(5 mL)中之混合物中一次性添加甲磺醯氯(480 mg，4.2 mmol，26.7 eq)。在20-25℃下攪拌混合物3 h。將所得混合物用水(30 mL)稀釋並用NaHCO3 水溶液調節至pH 9~10。用EtOAc (2 x 30 mL)萃取所得水性混合物。將合併之有機萃取物經NaCl飽和水溶液(2 x 30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(DCM/MeOH=10/1)純化所得殘餘物，繼之藉由SFC(條件：管柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250 mm*30 mm*10 μm) ([0.1%NH3 H2 O EtOH]；B%：50%-50%，min)進一步純化以得到呈白色固體狀之化合物93 (30.2 mg，31%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.20 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.72 - 7.59 (m, 3H), 7.24 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 6.56 (d, 1H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 3.75 - 3.38 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 2.26 - 2.06 (m, 1H), 1.48 (s, 4H)；C31 H29 FN4 O5 S之MS (EI)，實測值：589.0 (MH+)。實例 39 ： 1-N-[4-[7-[1-( 氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (94) 。
Figure 02_image344
步驟 1 ： 2- 重氮丙二酸二甲酯 (94A) ： 將丙二酸二甲酯(1 g，7.6 mmol，0.87 mL，1 eq)溶於MeCN (3 mL)中並在10℃下劇烈攪拌。向此溶液中添加N-(4-疊氮基磺醯基苯基)乙醯胺(1.82 g，7.6 mmol，1 eq)並將溶液於冰鹽浴中冷卻至-15℃。將TEA (842 mg，8.3 mmol，1.16 mL，1.1 eq)逐滴添加至溶液中並使反應溫至10℃並在10℃下攪拌12 h。將已形成之沉澱物過濾，用10 mL冷甲基第三丁基醚洗滌並用石油醚(10 mL)研磨以得到呈黃色油狀之化合物94A (1 g，84%產率)，其在無進一步純化下用於後續反應。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.83 (s, 6H)。
步驟 2 ： ( 氟甲基 )( 苯基 ) 硫烷 (94B) ： 在氮氣氣氛下，在80℃下攪拌氯甲基氫硫基苯(1 g，6.3 mmol，1 eq)與CsF (1.91 g，12.6 mmol，0.46 mL，2 eq)於PEG-200 (2 mL)及MeCN (4 mL)中之混合物2 h。將混合物冷卻至室溫，接著在真空中濃縮。添加水(20 mL)及石油醚(30 mL)。分離各相，並且將有機相用水(5 x 40 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(石油醚)純化所得殘餘物以得到呈黃色油狀之化合物94B (700 mg，78%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 5.75 (d, 2H)。
步驟 3 ： 2-(( 氟甲基 )( 苯基 )-l4- 亞硫烷基 ) 丙二酸二甲酯 (94C) ： 將化合物94B (400 mg，2.81 mmol，1 eq)、Rh2 (esp)2 (10.7 mg，0.014 mmol，0.005 eq)及DCM (10 mL)在氮氣氣氛下置於配備有攪拌棒的經烘乾之Schlenk管中。緩慢添加化合物94A (445mg, 2.8 mmol，1 eq)。用橡皮塞快速密封該管並且在40℃下攪拌反應16 h。將混合物冷卻至室溫。接著在真空中濃縮反應混合物並且藉由急速矽膠層析法(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急速管柱，溶析液：0~40% EtOAc/石油醚梯度，30 mL/min)純化以得到呈白色固體狀之化合物94C (300 mg，39%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 6.43 (dd, 1H), 5.88 (dd, 1H), 3.73 (s, 6H)；C12 H13 FO4 S之MS (EI)，實測值：272.8 (MH+)。
步驟 4 ： 1-N-[4-[7-[1-( 氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (94) ： 將化合物67 (70 mg，0.14 mmol，1 eq)、Cs2 CO3 (90 mg，0.28 mmol，2 eq)及化合物93C (45 mg，0.16 mmol，1.2 eq)在氮氣氣氛下置於配備有攪拌棒的經烘乾之Schlenk管中。用橡皮塞快速密封該管並添加DMF (5 mL)。在40℃下攪拌反應12 h。將所得反應混合物冷卻至室溫並添加蒸餾水(20 mL)及DCM (30 mL)。分離各相，並用DCM (3 x 25 mL)萃取有機相。將合併之有機萃取物用NaCl飽和水溶液(15 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Venusil ASB Phenyl 250*50*10 μm，梯度：36-66%於水中之乙腈(0.05%HCl)，流率：25 mL/min)純化所得殘餘物以得到呈黃色固體狀之化合物94 之HCl鹽(69.1 mg，90%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.35 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.41 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.65 (dd, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.16 (t,2H), 6.87 (d, 1H), 6.26 (d, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 4H)；C30 H23 F2 N5 O3 之MS (EI)，實測值：540.0 (MH+)。實例 40 ： 1-N-[4-[7-(2,5- 二氫呋喃 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (95) 。
Figure 02_image346
1-N-[4-[7-(2,5- 二氫呋喃 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (95) ： 藉由與實例3中用於合成化合物10 相同之方法合成化合物95 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.31 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.06 (br d, 2H), 4.85 (br s, 2H), 1.48 (br d, 4H)；C30 H24 FN3 O4 之MS (EI)，實測值：510.0 (MH+)。實例 41 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(4- 甲基吡唑 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (96) 。
Figure 02_image348
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(4- 甲基吡唑 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (96) ： 藉由與實例32中用於合成化合物87 相同之方法合成化合物96 ，用4-甲基-1H-吡唑替代實例32中之4-甲基-1H-咪唑。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.22 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (dd, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.54 (d, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.48 (s, 4H)；C30 H24 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：522.0 (MH+)。實例 42 ： 1-N-[4-[7-(2- 胺基吡啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (97) 。
Figure 02_image350
1-N-[4-[7-(2- 胺基吡啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (97) ： 在氮氣氣氛下，在15-20℃下向化合物69A (120 mg，0.25 mmol，1 eq)與4-溴吡啶-2-胺(86 mg，0.50 mmol，2.0 eq)於二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中之混合物中一次性添加Na2 CO3 (80 mg，0.75 mmol，3.0 eq)及Pd(dppf)Cl2 (20 mg，0.027 mmol，0.11 eq)。在80℃下攪拌混合物16 h。在減壓下濃縮反應混合物並且藉由矽膠層析法(DCM/MeOH=10/1)純化所得殘餘物，繼之藉由製備型HPLC(管柱：Venusil ASB Phenyl 250*50 mm*10 μm ([水(0.05%HCl)-MeCN]；B%：35%-65%，9 min)進一步純化以得到呈黃色固體狀之化合物97 之HCl鹽(19.5 mg，15%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.31 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.23 (br s, 2H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.66 (dd, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.17 (t, 2H), 6.84 (d, 1H), 1.49 (d, 4H)；C31 H24 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：534.1 (MH+)。實例 43 ： 1-N-[4-[7-(1- 環丙基吡唑 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (98) 。
Figure 02_image352
1-N-[4-[7-(1- 環丙基吡唑 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (98) ： 向化合物68 (150 mg，0.30 mmol，1 eq)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加Cu(OAc)2 (53.7 mg，0.30 mmol，1 eq)、DMAP (108 mg，0.9 mmol，3 eq)、環丙基硼酸(35.5 mg，0.41 mmol，1.4 eq)及吡啶(28.0 mg，0.35 mmol，0.028 mL，1.2 eq)。在100℃下攪拌所得混合物16 h，接著傾入NH3 . H2 O (10 mL)中。用EtOAc (3 x 5 mL)萃取所得水性混合物。將合併之有機萃取物用NaCl飽和水溶液(5 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析法(ISCO®；4 g SepaFlash®矽膠急速管柱，溶析液：0~4%MeOH/DCM，20 mL/min)純化所得殘餘物，及後續純化(Xtimate C18 150*25 mm*5 μm ([水(10 mM NH4· HCO3 )-MeCN]；B%：56%-86%，11 min))，以得到呈灰白色固體狀之化合物98 (94.9 mg，58%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.32 – 9.97 (m, 2H), 8.67 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 1H), 1.52 – 1.44 (m, 4H), 1.18 - 1.12 (m, 2H), 1.06 - 1.00 (m, 2H)；C32 H26 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：548.1 (MH+)。實例 44 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (99) 。
Figure 02_image354
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (99) ： 藉由與實例42中用於合成化合物97 相同之方法合成化合物99 ，用3-溴-5-甲基-1H-吡唑替代實例42中之4-溴吡啶-2-胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.36 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.64-8.55 (m, 2H), 8.43-8.34 (m, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.70-7.58 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.49 (d, 4H)；C30 H24 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：522.1 (MH+)。
下列化合物係以類似於實例44 中由化合物69A 合成化合物99 之方法製備：
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-[5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (100) ： 用3-溴-5-(三氟甲基)-1H-吡唑替代3-溴-5-甲基-1H-吡唑。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 14.55 (s, 1H), 10.37 - 10.26 (m, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.55 - 8.44 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.66 (dd, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.16 (t, 2H), 6.79 - 6.65 (m, 1H), 1.49 (s, 4H)；C30 H21 F4 N5 O3 之MS (EI)，實測值：576.1 (MH+)。
1-N-[4-[7-(1,5- 二甲基吡唑 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (101) ： 用3-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑替代3-溴-5-甲基-1H-吡唑。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.39 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.66 (dd, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.49 (s, 4H)；C31 H26 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：536.1 (MH+)。實例 45 ： 1-N-[4-[7-[1-( 氟甲基 ) 吡唑 -3- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (102) 與 1-N-[4-[7-[2-( 氟甲基 ) 吡唑 -3- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (103) 。
Figure 02_image356
1-N-[4-[7-[1-( 氟甲基 ) 吡唑 -3- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (102) 與 1-N-[4-[7-[2-( 氟甲基 ) 吡唑 -3- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (103) ： 化合物102 及103 係藉由與實例39之步驟4中用於由化合物67 合成化合物94 之相同方法來合成。1-N-[4-[7-[1-( 氟甲基 ) 吡唑 -3- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (102) ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.40 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.47 - 8.36 (m, 2H), 8.22 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.12 (d, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 4H)；C30 H23 F2 N5 O3 之MS (EI)，實測值：540.0 (MH+)。1-N-[4-[7-[2-( 氟甲基 ) 吡唑 -3- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (103) ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.50 (br s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.48 (dd, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.07 (t, 2H), 6.66 - 6.59 (m, 2H), 6.14 (d, 2H), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 1.69 - 1.65 (m, 2H)；C30 H23 F2 N5 O3 之MS (EI)，實測值：540.1 (MH+)。實例 46 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-(7- 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (104) 。
Figure 02_image358
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-(7- 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (104) ： 在微波照射下，在150℃下攪拌化合物69A (200 mg，0.41 mmol，1 eq)、2-氯吡唑并[1,5-a]吡啶(62.9 mg，0.41 mmol，1 eq)、Pd2 (dba)3 (18.9 mg，0.020 mmol，0.05 eq)、XPhos (19.6 mg，0.041 mmol，0.1 eq)及Cs2 CO3 (403 mg，1.2 mmol，3 eq)於二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之混合物1 h。將反應混合物傾入水(20 mL)中並用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用NaCl飽和水溶液(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30 mm*5 μm，梯度：55-85%於水中之乙腈(0.04%NH3. H2 O+10 mM NH4 HCO3 )，流率：30 mL/min)純化所得殘餘物，繼之藉由急速矽膠層析法(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急速管柱，溶析液：0~5% MEOH/DCM梯度，30 mL/min)進一步純化以得到呈黃色固體狀之化合物104 (26.9 mg，11%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.48 -8.41 (m, 1H), 8.35 - 8.29  (m, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 4H)；C33 H24 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：558.1 (MH+)。實例 47 ： N-(2,5- 二氟 -4-((7- 碘 -6- 甲基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (105C) 。
Figure 02_image360
步驟 1 ： 4-(2,5- 二氟 -4- 硝基苯氧基 )-7- 碘 -6- 甲基喹啉 (105A) ： 向化合物78B (500 mg，1.8 mmol，1 eq) 及1,2,4-三氟-5-硝基-苯(310 mg，1.8 mmol，0.20 mL，1 eq) 於MeCN(8 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (1.14 g，3.5 mmol，2.0 eq. )。在10℃下攪拌混合物12 h。將反應混合物用EtOAc(20 mL)稀釋，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至1/1)純化所得殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之化合物105A (250 mg，32%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.68 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 2.59 (s, 3H)；C16 H9 F2 IN2 O3 之MS (EI)，實測值：442.8 (MH+)。
步驟 2 ： 2,5- 二氟 -4-((7- 碘 -6- 甲基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (105B) ： 向化合物105A (200 mg，0.45 mmol，1 eq. )於EtOH(2 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加Fe (126.3 mg，2.3 mmol，5.0 eq) 及NH4 Cl (242 mg，4.5 mmol，10 eq) 。在80℃下攪拌混合物12 h。過濾反應混合物，並且用MeOH (3 x 20 mL)洗滌所得濾餅。在減壓下濃縮濾液以得到呈淡黃色油狀之化合物105B (184 mg，99%產率)，其在無進一步純化下用於後續反應。C16 H11 F2 IN2 O之MS (EI)，實測值：412.9 (MH+)。
步驟 3 ： N-(2,5- 二氟 -4-((7- 碘 -6- 甲基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (105C) ： 在75℃下攪拌化合物1 (300 mg，1.3 mmol，1 eq)於SOCl2 (3 mL)中之溶液2 h。在減壓下濃縮反應混合物以得到粗醯基氯。向此粗醯基氯及化合物105B (184 mg，0.45 mmol，1 eq)於DMA(2 mL)中之溶液中添加TEA (90.3 mg，0.89 mmol，0.12 mL，2.0 eq) 。在10℃下攪拌混合物2 h。添加水(20 mL)並用EtOAc (3 x 20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機萃取物用水(10 mL)、NaCl飽和水溶液(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH= 9/1)純化所得殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之化合物105C (260 mg，94%產率)。C27 H19 F3 IN3 O3 之MS (EI)，實測值：617.9 (MH+)。實例 48 ： 1-N'-[2,5- 二氟 -4-[6- 甲基 -7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (105) 。
Figure 02_image362
1-N'-[2,5- 二氟 -4-[6- 甲基 -7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (105) ： 藉由與實例3中用於合成化合物10 相同之方法合成化合物105 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.37 (br s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.01 (br d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36-8.25 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (br dd, 1H), 7.61 (br dd, 2H), 7.20 (br t, 2H), 7.13 (br d, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.73 (br s, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H)；C31 H24 F3 N5 O3 之MS (EI)，實測值：572.2 (MH+)。實例 49 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[6- 甲基 -7-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (106) 。
Figure 02_image364
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[6- 甲基 -7-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (106) ： 向化合物78D (200 mg，0.34 mmol，1 eq)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑(100 mg，0.52 mmol，1.5 eq)於二噁烷(2 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加Na2 CO3 (109 mg，1.0 mmol，3.0 eq)及Pd(dppf)Cl2 (25.2 mg，0.034 mmol，0.1 eq)。在微波照射下，在120℃下攪拌混合物15 min。添加水(30 mL)並用EtOAc (3 x 30 mL)萃取所得混合物。將合併之EtOAc萃取物用水(10 mL)、NaCl飽和水溶液(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH= 1/0至10/1)純化所得殘餘物以得到呈灰白色固體狀之化合物106 (101.5 mg，56%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.14 (br s, 1H), 10.21 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.29-8.12 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (br d, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 6.50 (d, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.48 (s, 4H)；C30 H24 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：522.1 (MH+)。
下列化合物係以類似於實例49 中由化合物78B 合成化合物106 之方法製備：
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[6- 甲基 -7-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (107) ： 用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑替代3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.54 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 4H), 6.63 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.75 - 1.64 (m, 4H)；C30 H24 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：522.1 (MH+)。
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[6- 甲基 -7-(1- 甲基吡唑 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (108) ： 用1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡唑替代4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.06 (t, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.74 - 1.68 (m, 4H)；C31 H26 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：536.1 (MH+)。實例 50 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1- 氧負離子基吡啶 -1- 鎓 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (109) 。
Figure 02_image366
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1- 氧 負離子基 吡啶 -1- 鎓 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (109) ： 將化合物69A (200 mg，0.41 mmol，1 eq)、3-溴-1-氧負離子基-吡啶-1-鎓(108 mg，0.62 mmol，1.5 eq)、K2 CO3 (171 mg，1.2 mmol，3 eq)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (33.7 mg，0.041 mmol，0.1 eq)於二噁烷(3 mL)及水(0.3 mL)中合併，並在微波照射下，在120℃下加熱1 h。將反應混合物傾入水(20 mL)中並用DCM (3 x 20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機萃取物用NaCl飽和水溶液(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。將所得殘餘物藉由急速矽膠層析法(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急速管柱，溶析液：0~10% MEOH/DCM梯度，30 mL/min)純化，繼之藉由製備型HPLC(管柱：Waters Xbridge BEH C18 150*25 mm*5 μm，梯度：27-57%於水中之乙腈(10 mM NH4 HCO3 )，流率：30 mL/min)進一步純化以得到呈白色固體狀之化合物109 (61.1 mg，28%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.22 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.44 - 8.38 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.63 (d, 1H), 1.47 (s, 4H)；C31 H23 FN4 O4 之MS (EI)，實測值：535.1 (MH+)。實例 51 ： N-(4- 氟苯基 )-N-(2,3,5- 三氟 -4-((7- 碘 -6- 甲基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (110C) 。
Figure 02_image368
N-(4- 氟苯基 )-N-(2,3,5- 三氟 -4-((7- 碘 -6- 甲基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (110C) ： 使用與實例47中由化合物78B 合成化合物105C 相同之三步順序，由化合物78B 合成化合物110C 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.22-8.17 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.51 (d, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.69-1.67 (m, 2H)；C27 H18 F4IN3 O3 之MS (EI)，實測值：635.9 (MH+)。實例 52 ： 1-N-(4- 氟苯基 )-1-N'-[2,3,5- 三氟 -4-[6- 甲基 -7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 鹽酸鹽 (110) 。
Figure 02_image370
1-N-(4- 氟苯基 )-1-N'-[2,3,5- 三氟 -4-[6- 甲基 -7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (110) ： 在氮氣氣氛下，向1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡唑(196 mg，0.94 mmol，2 eq)及化合物110C (300 mg，0.47 mmol，1 eq)於二噁烷(10 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加Na2 CO3 (150 mg，1.4 mmol，3 eq)及Pd(dppf)Cl2 (346 mg，0.47 mmol，1 eq)。在100℃下攪拌混合物12 h。用DCM (3 x 20 mL)萃取反應混合物。將合併之有機萃取物用NaCl飽和水溶液(10 mL)洗滌並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Venusil ASB Phenyl 150*30 mm*5 μm，梯度：50-80%於水中之乙腈(0.05% HCl)，流率：25 mL/min)純化所得殘餘物以得到呈黃色固體狀之化合物110 之HCl鹽(104.4 mg，38%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.44 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.95-8.87 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 8.14-8.07 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H)；C31 H23 F4 N5 O3 之MS (EI)，實測值：590.1 (MH+)。實例 53 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-[2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (111) 。
Figure 02_image372
步驟 1 ： 1-(4- 碘吡啶 -2- 基 )-4- 甲基哌嗪 (111A) ： 向2-氟-4-碘-吡啶(1 g，4.5 mmol，1 eq)於DMSO(4 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (1.24 g，9.0 mmol，2 eq)及1-甲基哌嗪(674 mg，6.7 mmol，0.75 mL，1.5 eq)。在60℃下攪拌所得混合物12 h。將混合物冷卻，傾入水(50 mL)中並用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用NaCl飽和水溶液(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。用石油醚(20 mL)研磨所得殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之化合物111A (900 mg，66%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.80 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 3.48-3.45 (m, 4H), 2.37-2.34 (m, 4H), 2.20 (s, 3H)；C10 H14 IN3 之MS (EI)，實測值：303.9 (MH+)。
步驟 2 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-[2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (111) ： 使用實例52中由化合物110C 及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡唑合成化合物110 之程序的變型，由化合物69A 及化合物111A 合成化合物111 。在此實例中，在微波照射下，在100℃下進行反應0.5 h。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.55 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.42 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.15 (t, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.66 (d, 2H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.80 (d, 3H), 1.50 (s, 4H)；C36 H33 FN6 O3 之MS (EI)，實測值：617.1 (MH+)。實例 54 ： N-(2- 氯 -5- 氟 -4-((7- 碘 -6- 甲基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (112C) 。
Figure 02_image374
N-(2- 氯 -5- 氟 -4-((7- 碘 -6- 甲基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (112C) ： 使用與實例47中由化合物78B 合成化合物105C 相同之三步順序，由化合物78B 合成化合物112C 。C27 H19 ClF2 IN3 O3 之MS (EI)，實測值：633.9 (MH+)。實例 55 ： 1-N'-[2- 氯 -5- 氟 -4-[6- 甲基 -7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 鹽酸鹽 (112) 。
Figure 02_image376
1-N'-[2- 氯 -5- 氟 -4-[6- 甲基 -7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (112) ： 使用實例52中由化合物110C 及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡唑合成化合物110 之程序的變型，由化合物112C 及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡唑合成化合物112 。在此實例中，在微波照射下，在120℃下進行反應持續20 min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.73 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.46 - 8.40 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.21 (t, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.84 - 1.78 (m, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 2H)；C31 H24 ClF2 N5 O3 之MS (EI)，實測值：588.0 (MH+)。實例 56 ： N-(4-((7- 溴喹啉 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (113A) 。
Figure 02_image378
N-(4-((7- 溴喹啉 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (113A) ： 使用與實例2之步驟4中由化合物7 及化合物3 合成化合物8 相同之程序，由化合物7 及化合物3A 合成化合物113A 。C26 H18 BrF2 N3 O3 之MS (EI)，實測值：538.0 (MH+)。實例 57 ： 1-N-(4- 氟苯基 )-1-N'-[3- 氟 -4-(7- 吡啶 -3- 基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (113) 。
Figure 02_image380
1-N-(4- 氟苯基 )-1-N'-[3- 氟 -4-(7- 吡啶 -3- 基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (113) ： 藉由與實例3中由化合物8 合成化合物10 相同之方法，由化合物113A 合成化合物113 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.60 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.41 (d, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.88 (br d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 4H), 7.15 (t, 2H), 7.09 (d, 1H), 1.50 (br d, 4H)；C31 H22 F2 N4 O3 之MS (EI)，實測值：537.0 (MH+)。實例 58 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-(7- 嘧啶 -4- 基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (114) 。
Figure 02_image382
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-(7- 嘧啶 -4- 基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (114) ： 使用與實例13之步驟2及3中由化合物70 合成化合物72A 相同之程序，由化合物70 以兩步合成化合物114 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.21 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.37 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 1.48 (s, 4H)；C30 H22 N5 O3 之MS (EI)，實測值：520 (MH+)。實例 59 ： N-(4-((7- 溴喹啉 -4- 基 ) 氧基 )-2,5- 二氟苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (115C) 。
Figure 02_image384
步驟 1 ： 7- 溴 -4-(2,5- 二氟 -4- 硝基苯氧基 ) 喹啉 (115A) ： 在15℃下向1,2,4-三氟-5-硝基-苯(1.0 g，5.7 mmol，0.66 mL，1.5 eq)與Cs2 CO3 (2.5 g，7.6 mmol，2 eq)於MeCN(20 mL)中之混合物中添加化合物6 (900 mg，3.8 mmol，1 eq)。在15℃下攪拌所得混合物3 h，接著用水(50 mL)稀釋並用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。將合併之有機萃取物經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠急速管柱層析法(於石油醚中之EtOAc= 0~30%)純化所得殘餘物以得到呈灰白色固體狀之化合物115A (590 mg，38%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.82 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.13-8.05 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H)；C15 H7 BrF2 N2 O3 之MS (EI)，實測值：382.9 (MH+)。
步驟 2 ： 4-((7- 溴喹啉 -4- 基 ) 氧基 )-2,5- 二氟苯胺 (115B) 。 在15℃下向化合物115A (540 mg，1.4 mmol，1 eq)與NH4 Cl (1.1 g，20 mmol，15 eq)於EtOH(8 mL)及水(2 mL)中之混合物中添加鐵(752 mg，13.5 mmol，10 eq)。接著將所得混合物加熱至70℃並攪拌2 h。使反應混合物冷卻之後，將其過濾。在減壓下濃縮濾液並將所得殘餘物懸浮於水(50 mL)及EtOAc(50 mL)中，接著用NaHCO3 飽和水溶液將pH值調節至~8。分離各相，並用EtOAc (2 x 30 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以得到呈棕色固體狀之粗化合物115B (450 mg，86%產率)，其在無進一步純化下用於後續反應。C15 H9 BrF2 N2 O之MS (EI)，實測值：350.9 (MH+)。
步驟 3 ： N-(4-((7- 溴喹啉 -4- 基 ) 氧基 )-2,5- 二氟苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (115C) 。 在80℃下攪拌化合物1 (300 mg，1.3 mmol，1 eq)與SOCl2 (2.28 g，19.2 mmol，1.4 mL，15 eq)之混合物1 h。在減壓下濃縮反應混合物以得到化合物1 之醯基氯(300 mg，1.1 mmol)。將此醯基氯(206 mg，0.85 mmol，1.2 eq)添加至化合物115B (250 mg，0.71 mmol，1 eq)與TEA (216 mg，2.1 mmol，0.30 mL，3 eq)於THF(10 mL)中之混合物中並且在15℃下攪拌所得混合物2 h。將反應混合物用NaHCO3 水溶液(50 mL)淬滅並用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。將合併之有機萃取物經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速管柱層析法(於石油醚中之EtOAc= 0~60%)純化所得殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之化合物115C (300 mg，72%產率)。C26 H17 BrF3 N3 O3 之MS (EI)，實測值：558.0 (MH+)。實例 60 ： 1-N'-[2,5- 二氟 -4-(7- 吡啶 -3- 基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ]-1-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (115) 。
Figure 02_image386
1-N'-[2,5- 二氟 -4-(7- 吡啶 -3- 基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ]-1-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (115) ： 藉由與實例3中由化合物8 合成化合物10 相同之方法，由化合物115C 合成化合物115 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.19 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.85 (dd, 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 3H), 7.13 (dd, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.57 (dd, 1H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 2H)；C31 H21 F3 N4 O3 之MS (EI)，實測值：555.3 (MH+)。實例 61 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1,3- 噻唑 -5- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (116) 。
Figure 02_image388
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1,3- 噻唑 -5- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (116) ： 使用與實例13之步驟2及3中由化合物70 合成化合物72A 相同之程序，由化合物70 以兩步合成化合物116 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.21 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 1.47 (s, 4H)；C29 H21 FN4 O3 S之MS (EI)，實測值：525 (MH+)。實例 62 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (117) 。
Figure 02_image390
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (117) ： 在氮氣氣氛下，向化合物69A (200 mg，0.41 mmol，1 eq)及4-溴-1-甲基-吡啶-2-酮(155 mg，0.82 mmol，2 eq)於二噁烷(3 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加Na2 CO3 (131 mg，1.2 mmol，3 eq)及Pd(dppf)Cl2 (30.2 mg，0.041 mmol，0.1 eq)。在微波照射下，在100℃下攪拌混合物0.5小時。用DCM (3 x 20 mL)萃取反應混合物。將合併之有機萃取物用NaCl飽和水溶液(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Venusil ASB Phenyl 150*30 mm*5 μm，梯度：26-56%於水中之乙腈(0.05%HCl)，流率：25 mL/min)純化所得殘餘物以得到呈黃色固體狀之化合物117 之HCl鹽(79.7 mg，35%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.34 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 3.51 (s, 3H), 1.49 (m, 4H)；C32 H25 FN4 O4 之MS (EI)，實測值：549.1 (MH+)。實例 63 ： 1-N'-[4-[7-[1-( 二氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基 -2,5- 二氟苯基 ]-1-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (118) 。
Figure 02_image392
1-N'-[4-[7-[1-( 二氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基 -2,5- 二氟苯基 ]-1-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (118) ： 使用實例3中用於由化合物8 合成化合物10 之方法的變型，由化合物115C 合成化合物118 。在此實例中，在無微波照射下加熱反應混合物至80℃並持續2 h。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.14 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.60 (dd, 2H), 7.19 (t, 2H), 6.68 (d, 1H), 1.71-1.57 (m, 4H)；C30 H20 F5 N5 O3 之MS (EI)，實測值：594.1 (MH+)。實例 64 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1- 甲基 -6- 側氧基吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 鹽酸鹽 (119) 。
Figure 02_image394
1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1- 甲基 -6- 側氧基吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (119) ： 在氮氣氣氛下，向5-溴-1-甲基-吡啶-2-酮(116 mg，0.62 mmol，2 eq, )及化合物69A (150 mg，0.31 mmol，1 eq)於二噁烷(3 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加Na2 CO3 (98 mg，0.93 mol，3 eq)及Pd(amphos)Cl2 (21.9 mg，0.03 mmol，0.022 mL，0.1 eq)。在微波照射下，在150℃下攪拌混合物20 min。用DCM (3 x 20 mL)萃取反應混合物。將合併之有機萃取物用NaCl飽和水溶液(10 mL)洗滌並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Venusil ASB Phenyl 150*30 mm*5 μm，梯度：35-65%於水中之乙腈(0.05% HCl)，流率：30 mL/min)純化所得殘餘物以得到呈黃色固體狀之化合物119 之HCl鹽(60.6 mg，36%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.35 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.60 - 8.55 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.23 (br d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.87 (br d, 2H), 7.64 (dd, 2H), 7.40 (br d, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.49 (br d, 4H)；C32 H25 FN4 O4 之MS (EI)，實測值：594.2 (MH+)。實例 65 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1H- 咪唑 -2- 基 )-6- 甲基喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (120) 。
Figure 02_image396
步驟 1 ： N-(4- 氟苯基 )-N-(4-((6- 甲基 -7- 乙烯基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (120A) ： 將三氟(乙烯基)硼酸鉀(131 mg，0.98 mmol，1 eq)、化合物78D (570 mg，0.98 mmol，1 eq)、K2 CO3 (406 mg，2.9 mmol，3 eq)及Pd(dppf)Cl2 (71.7 mg，0.098 mmol，0.1 eq)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物脫氣，接著在氮氣氣氛下在攪拌下加熱至100℃並持續3 h。用DCM (2 x 50 mL)萃取反應混合物。將合併之有機萃取物用NaCl飽和水溶液(10 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急速管柱，溶析液：0~50% EtOAc/石油醚梯度，35 mL/min)純化所得殘餘物以得到呈棕色固體狀之化合物120A (389 mg，82%產率)。C29 H24 FN3 O3 之MS (EI)，實測值：482.0 (MH+)。
步驟 2 ： N-(4- 氟苯基 )-N-(4-((7- 甲醯基 -6- 甲基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (120B) ： 在0℃下向化合物120A (370 mg，0.77 mmol，1 eq)於THF(10 mL)及水(2 mL)中之攪拌溶液中添加K2 OsO4 .2H2 O (28.3 mg，0.077 mmol，0.1 eq)，並在0℃下攪拌所得混合物15 min。添加NaIO4 (657 mg，3.1 mmol，0.17 mL，4 eq)並在20℃下攪拌混合物12 h。添加水(50 mL)並用EtOAc (3 x 30 mL)萃取混合物。將合併之有機萃取物分離，經無水Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。藉由急速矽膠層析法(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急速管柱，溶析液：50~80% EtOAc/石油醚梯度，35 mL/min)純化所得殘餘物以得到呈棕色固體狀之化合物120B (300 mg，81%產率)。C28 H22 FN3 O4 之MS (EI)，實測值：484.0 (MH+)。
步驟 3 ： 1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N-[4-[7-(1H- 咪唑 -2- 基 )-6- 甲基喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ] 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (120) ： 向化合物120B (300 mg，0.60 mmol，1 eq)於MeOH(3 mL)中之混合物中添加乙二醛(174 mg，3.0 mmol，0.16 mL，5 eq)及NH3 .H2 O (2.73 g，21.8 mmol，3 mL，36.5 eq)。在60℃下攪拌混合物5 h。在真空下濃縮混合物並且藉由製備型HPLC(管柱：YMC Triart C18 150*25 mm*5 μm，梯度：46-76%於水中之乙腈(10 mM NH4 HCO3 )，流率：30 mL/min)純化所得殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之化合物120 (45.9 mg，14%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.71 - 12.52 (m, 1H), 10.37 - 9.90 (m, 2H), 8.64 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 3H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 6.54 (d, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.48 (s, 4H)；C30 H24 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：522.1 (MH+)。實例 66 ： 1-N'-[2,5- 二氟 -4-[7-(1H- 咪唑 -2- 基 )-6- 甲基喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (121) 。
Figure 02_image398
11-N'-[2,5- 二氟 -4-[7-(1H- 咪唑 -2- 基 )-6- 甲基喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (121) ： 使用實例65中由化合物78D 合成化合物120 之三步過程的變型，由化合物105C 合成化合物121 。在第一步中，用K2 CO3 替代Na2 CO3 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.64 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.20-8.14 (m, 1H), 7.75-7.66 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 3H), 6.67 (d, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.72 - 1.55 (m, 4H)；C30 H22 F3 N5 O3 之MS (EI)，實測值：558.2 (MH+)。實例 67 ： N-(3- 氟 -4-((7- 碘 -6- 甲基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (122C) 。
Figure 02_image400
Figure 02_image402
N-(3- 氟 -4-((7- 碘 -6- 甲基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (122C) ： 使用與實例47中由化合物78B 合成化合物105C 相同之三步順序，由化合物78B 合成化合物122C 。C27 H20 F2 IN3 O3 之MS (EI)，實測值：600.0 (MH+)。實例 68 ： 1-N'-[3- 氟 -4-[7-(1H- 咪唑 -2- 基 )-6- 甲基喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (122) 。
Figure 02_image404
1-N'-[3- 氟 -4-[7-(1H- 咪唑 -2- 基 )-6- 甲基喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (122) ： 使用與實例65中由化合物78D 合成化合物120 相同之三步過程，由化合物105C 合成化合物122 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.64 (br s, 1H), 10.41 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 3H), 6.55 (d, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.47 (d, 4H)；C30 H23 F2 N5 O3 之MS (EI)，實測值：540.1 (MH+)。實例 69 ： 1-N'-[4-[7-[1-( 二氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基 -3- 氟苯基 ]-1-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 鹽酸鹽 (123) 。
Figure 02_image406
1-N'-[4-[7-[1-( 二氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基 -3- 氟苯基 ]-1-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (123) ： 使用實例3中由化合物8 合成化合物10 之方法的變型，由化合物113A 合成化合物123 。在此實例中，在無微波照射下加熱反應混合物至80℃並持續3 h。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.49 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.57 - 8.51 (m, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.97 (dd, Hz, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 4H)；C30 H21 F4 N5 O3 之MS (EI)，實測值：576.1 (MH+)。實例 70 ： 1-N-[4-[7-(5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [1,2-b] 吡唑 -2- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (124) 。
Figure 02_image408
1-N-[4-[7-(5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [1,2-b] 吡唑 -2- 基 ) 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺鹽酸鹽 (124) ： 向化合物64 (450 mg，0.97 mmol，1 eq)於二甲苯(15 mL)中之溶液中添加化合物124A ( 1 g，7.9 mmol，8.2 eq)並在140℃下攪拌混合物120 h。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水、NaCl飽和水溶液洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Venusil ASB Phenyl 150*30 mm*5 μm ([水(0.05%HCl)-MeCN]；B%：40%-70%，9 min)純化所得殘餘物以得到呈黃色固體狀之化合物124 之HCl鹽(59.6 mg，11%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.36 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.99 (br d, 1H), 8.67 - 8.52 (m, 2H), 8.37 (br d, 1H), 7.87 (br d, 2H), 7.65 (br dd, 2H), 7.40 (br d, 2H), 7.15 (br t, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.29 - 4.10 (m, 2H), 2.93 (br t, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 1.49 (br s, 4H)；C32 H26 FN5 O3 之MS (EI)，實測值：548.1 (MH+)。實例 71 ： N-(4- 氟苯基 )-N-(4- 羥苯基 )-N- 甲基環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (125)
Figure 02_image410
步驟 1 ： 1-((4- 氟苯基 )( 甲基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 甲酸甲酯 (125C) ： 將HATU (73 g，192.0 mmol，1.2 eq)添加至化合物125A (20 g，160 mmol，19.2 mL，1 eq)、化合物125B (23 g，160 mmol，1 eq)及DIEA (59 g，456 mmol，79.5 mL，2.9 eq)於DMF(100 mL)中之溶液中。在10-20℃下攪拌反應混合物17 h。將混合物用水(500 mL)稀釋並用EtOAc (2 x 500 mL)萃取。將合併之有機萃取物用NaCl飽和水溶液(3 x 100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並在真空下濃縮以得到呈棕色油狀之粗化合物125C (85 g)，其在無進一步純化下用於後續反應。C13 H14 FNO3 之MS (EI)，實測值：251.9 (MH+)。
步驟 2 ： 1-((4- 氟苯基 )( 甲基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 (125D) ： 向化合物125C (40 g，79.6 mmol，1 eq)於THF(200 mL)及水(40 mL)中之溶液中添加LiOH·H2 O (6.68 g，159 mmol，2 eq)。在50℃下攪拌混合物6 h。在真空下濃縮混合物以移除有機溶劑。將所得水性混合物用EtOAc(300 mL)洗滌，接著用12 M HCl水溶液酸化至pH 4-5。將所得沉澱物藉由過濾收集並在真空下乾燥以得到呈黃色固體狀之化合物125D (9.0 g，47%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.53 (br s, 1H), 7.35 (br d, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.20 (br s, 2H), 0.96 (br s, 2H)；C12 H12 FNO3 之MS (EI)，實測值：237.8 (MH+)。
步驟 3 ： N-(4- 氟苯基 )-N-(4- 羥苯基 )-N- 甲基環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (125) ： 將EDCI (1.94 g，10.1 mmol，1.2 eq)添加至化合物125D (2 g，8.4 mmol，1 eq)及4-胺基酚(920 mg，8.4 mmol，1.3 mL，1 eq)於DMF(20 mL)中之溶液中。在25℃下攪拌反應混合物12 h。將混合物傾入NaHCO3 水溶液(50 mL)中。將所得沉澱物過濾並用水(0.5 L)洗滌。接著將固體溶於EtOAc(1 L)中，經無水Na2 SO4 乾燥並在真空下濃縮以得到呈黃色固體狀之粗化合物125 (1.7 g，61%產率)，其在無進一步純化下用於後續反應。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.14 (s, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.17 - 6.96 (m, 4H), 6.61 (d, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.34 - 1.28 (m, 2H), 1.17 (br d, 2H)；C18 H17 FN2 O3 之MS (EI)，實測值：329.0 (MH+)。實例 72 ： 1-N-[4-[7-[1-( 二氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N'- 甲基環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (126) 。
Figure 02_image412
步驟 1 ： N-(4-((7- 溴喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 )-N- 甲基環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (126A) ： 將化合物7 (199 mg，0.82 mmol，0.9 eq)添加至t -BuOK (206 mg，1.8 mmol，2 eq)與化合物125 (300 mg，0.91 mmol，1 eq)於DMSO(1 mL)中之混合物中。將所得混合物加熱並在80℃下攪拌12 h，接著傾入水(30 mL)中。將所得沉澱物過濾，用水洗滌，溶於EtOAc(100 mL)中，經無水Na2 SO4 乾燥並在真空下濃縮以得到呈棕色固體狀之化合物126A ，其在無進一步純化下用於後續反應。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.71 (br s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.31 - 8.21 (m, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.47 (br s, 2H), 7.29 (br s, 2H), 7.19 (br d, 2H), 7.10 (br t, 2H), 6.60 (d, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.44 - 1.37 (m, 2H), 1.23 (br s, 2H).；C27 H21 BrFN3 O3 之MS (EI)，實測值：536.0 (MH+)。
步驟 2 ： 1-N-[4-[7-[1-( 二氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-N'-(4- 氟苯基 )-1-N'- 甲基環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (126) ： 在氮氣氣氛下，在25℃下向化合物126A (200 mg，0.37 mmol，1 eq)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡唑(137 mg，0.56 mmol，1.5 eq)及Na2 CO3 (119 mg，1.1 mmol，3 eq)於二噁烷(3 mL)及水(1 mL)中之混合物中添加Pd(amphos)Cl2 (31.8 mg，0.045 mmol，0.032 mL，0.12 eq)。接著在氮氣下將混合物在攪拌下加熱至90℃並持續12 h。將反應混合物濃縮，用水(20 mL)稀釋並用EtOAc (2 x 30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用NaCl飽和水溶液(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由急速矽膠層析法(ISCO®；4 g SepaFlash®矽膠急速管柱，溶析液：30~100% EtOAc/石油醚梯度，30 mL/min)純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之化合物126 (88 mg，41%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.69 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.92 - 7.73 (m, 1H), 7.48 (br s, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.11 (br t, 2H), 6.54 (d, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.24 (br s, 2H)；C31 H24 F3 N5 O3 之MS (EI)，實測值：572.1 (MH+)。生物實例 實例 A ：激酶檢定
使用33 P-磷醯基轉移輻射測量激酶檢定研究激酶活性及化合物抑制，使用Eurofins Pharma Discovery Services UK Limited之KinaseProfilerTM 服務進行。於96孔微量滴定板中，使用9種化合物濃度進行劑量-反應實驗。對於每個檢定，製備所有化合物直至在100% DMSO中之50x最終檢定濃度(50 µM)，接著於半對數系列中稀釋，最終最高濃度為1 µM。將化合物之此研究儲備液添加至檢定孔中作為反應中之第一組分，繼之以其餘組分，如下文檢定方案中所詳述。陽性對照孔(100%激酶活性)含有包括2% DMSO(針對溶劑效應之對照)之反應的所有組分，除感興趣之化合物之外。空白孔含有反應之所有組分及參考抑制劑星狀孢菌素。此參考化合物係用於消除激酶活性並生成0%激酶活性基線。使用在XLFit 5.3版(ID Business Solutions)上擬合之S形劑量-反應(可變斜率)曲線，藉由非線性迴歸分析計算IC50 值。實例 B ：人類 AXL 激酶檢定
將人類Axl(具有Q764R之殘基H473-A894，161 nM)用8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、250 μM KKSRGDYMTMQIG、10 mM醋酸鎂及10 µM [γ-33 P-ATP]培育。藉由添加Mg/ATP混合物起始反應。在室溫下培育40分鐘之後，藉由添加磷酸至0.5%之濃度來終止反應。接著將10 μL之反應等分試樣點樣於P30 filtermat上並在0.425%磷酸中洗滌4次持續4分鐘並在甲醇中洗滌1次，之後乾燥並閃爍計數。使用Wallac Microbeta閃爍計數器(Perkin Elmer)量測所併入之33 P。實例 C ：人類 KDR 激酶檢定
將人類KDR(殘基K790-V1356，55 nM)用8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、0.33 mg/mL髓磷脂鹼性蛋白、10 mM醋酸鎂及10 µM [γ-33 P-ATP]培育。藉由添加Mg/ATP混合物起始反應。在室溫下培育40分鐘之後，藉由添加磷酸至0.5%之濃度來終止反應。接著將10 μL之反應等分試樣點樣於P30 filtermat上並在0.425%磷酸中洗滌4次持續4分鐘並在甲醇中洗滌1次，之後乾燥並閃爍計數。使用Wallac Microbeta閃爍計數器(Perkin Elmer)量測所併入之33 P。實例 D ：人類 Mer 激酶檢定
將人類Mer (具有H628Q及R794A之殘基R557-E882，0.7nM)用8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、30 mM NaCl、250 μM GGMEDIYFEFMGGKKK、10 mM醋酸鎂及10 µM [γ-33 P-ATP]培育。藉由添加Mg/ATP混合物起始反應。在室溫下培育40分鐘之後，藉由添加磷酸至0.5%之濃度來終止反應。接著將10 μL之反應等分試樣點樣於P30 filtermat上並在0.425%磷酸中洗滌4次持續4分鐘並在甲醇中洗滌1次，之後乾燥並閃爍計數。使用Wallac Microbeta閃爍計數器(Perkin Elmer)量測所併入之33 P。實例 E ：人類 Met 激酶檢定
將人類Met(具有A1209G及V1290L之殘基R974-S1390，3.4 nM)用8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、250 μM KKKGQEEEYVFIE、1 mM釩酸鈉、5 mM 鈉-6-甘油磷酸、10 mM醋酸鎂及10 µM [γ-33 P-ATP]培育。藉由添加Mg/ATP混合物起始反應。在室溫下培育40分鐘之後，藉由添加磷酸至0.5%之濃度來終止反應。接著將10 μL之反應等分試樣點樣於P30 filtermat上並在0.425%磷酸中洗滌4次持續4分鐘並在甲醇中洗滌1次，之後乾燥並閃爍計數。使用Wallac Microbeta閃爍計數器(Perkin Elmer)量測所併入之33 P。
使用實例A、B、C、D及E中之激酶檢定為實例化合物獲得之活性資料提供於表2 (A：IC50 ≤10 nM；B：10 nM ＜IC50 ≤100 nM；C：100 nM ＜ IC50 ≤ 1000 nM；D：IC50 ＞ 1000 nM)中。表 2 ：本發明之所選化合物之生化活性
化合物編號 Axl IC50 (nM) Mer IC50 (nM) c-Met IC50 (nM) KDR IC50 (nM)
10 A A B B
11 A A A B
12 B A B B
13 B A A B
14 A A A B
15 A A A B
16 B A B B
17 B A A B
18 A A A A
19 A A A B
20 A A A B
22 B A A B
23 B A B B
24 A A A B
25 B A A B
26 B A A B
27 A A A A
28 B A A B
53 C B B B
54 B A A B
57 A A A B
60 A A A B
61 A A A B
62 A A A B
63 C C B C
64 B B A B
65 C C C C
66 B A A B
67 A A A B
68 B A A B
69 A A A B
72 A A A B
73 B A A B
74 A A A B
75 B A A B
76 A A A B
77 B A A B
78 A A A B
79 A A A B
80 B C B C
81 A B A B
82 B A B B
82A C C C C
83 B A A B
84 B A B B
85 B A B B
86 A A A B
實例 F ： A-172 細胞中之 AXL 自磷酸化 ELISA
將A-172神經膠質母細胞瘤細胞(ATCC #CRL-1620)以2.5 x 105 個細胞/孔接種至24孔板(Greiner #662165)上於含有10% FBS (Thermo Fisher #26140-079)、1% MEM NEAA (Thermo Fisher #11140-050)、1% GlutaMax (Thermo Fisher #35050-061)及1%青黴素鏈黴素(Thermo Fisher #15140-122)之DMEM (Thermo Fisher #11995-040)中。將A-172細胞在37℃、5% CO2 下培育24 h，接著在無血清之培養基中饑餓24 h。將測試化合物在新鮮的無血清之培養基中連續稀釋至0.3% DMSO(媒介物)之最終濃度以產生8點劑量曲線，並且添加至細胞中並培育1 h。接著將細胞用1 μg/mL重組人類Gas6 (R&D Systems #885-GSB-500)刺激15 min，用冷PBS洗滌並立即用150 μL冷的1X溶解緩衝液[20 mM Tris、137 mM氯化鈉、2 mM EDTA、10%甘油、1% NP-40替代物、1 mM經活化之原釩酸鈉、1 mM PefaBloc SC (Sigma-Aldrich #11429868001)、蛋白酶/磷酸酶抑制劑錠劑(Thermo Fisher #A32959)]溶解。收集溶解產物並且以100 L/孔添加至人類磷酸-AXL DuoSet IC ELISA (R&D Systems #DYC2228-2)中。根據製造商說明書執行檢定並且使用人類磷酸-AXL對照(R&D Systems #841645)作為標準外推樣品磷酸-AXL濃度。陽性對照孔(100%活性)含有經Gas6刺激的經DMSO處理之細胞溶解產物。陰性對照孔(0%活性)含有經Gas6刺激的經參考抑制劑處理之細胞溶解產物。使用在ActivityBase XE (IDBS)中擬合之4參數邏輯曲線，藉由非線性迴歸分析計算IC50 值。實例 G ： PC-3 細胞中之 Met 自磷酸化 ELISA
將PC-3前列腺癌細胞(ATCC #CRL-1435)以4 x 104 個細胞/孔接種至24孔板(Greiner #662165)上於含有10% FBS (Thermo Fisher #26140-079)、1% MEM NEAA (Thermo Fisher #11140-050)、1% GlutaMax (Thermo Fisher #35050-061)及1%青黴素鏈黴素(Thermo Fisher #15140-122)之DMEM (Thermo Fisher #11995-040)中。將PC-3細胞在37℃、5% CO2 下培育24 h，接著在無血清之培養基中饑餓3 h。將測試化合物在新鮮的無血清之培養基中連續稀釋至0.3% DMSO(媒介物)之最終濃度以產生8點劑量曲線，並且添加至細胞中並培育1 h。接著將細胞用100 ng/mL重組人類HGF (R&D Systems #294-HG-250)刺激10 min，用冷PBS洗滌並立即用130 μL冷的1X溶解緩衝液[20 mM Tris、137 mM氯化鈉、2 mM EDTA、10%甘油、1% NP-40替代物、1 mM經活化之原釩酸鈉、1 mM PefaBloc SC (Sigma-Aldrich #11429868001)、蛋白酶/磷酸酶抑制劑錠劑(Thermo Fisher #A32959)]溶解。藉右離心使溶解產物澄清並以100 μL/孔添加至PathScan磷酸-Met (panTyr) Sandwich ELISA (Cell Signaling Technology #7333)中。根據製造商說明書執行檢定。陽性對照孔(100%活性)含有經HGF刺激的經DMSO處理之細胞溶解產物。陰性對照孔(0%活性)含有經HGF刺激的經參考抑制劑處理之細胞溶解產物。使用在ActivityBase XE (IDBS)中擬合之4參數邏輯曲線，藉由非線性迴歸分析計算IC50 值。實例 H ： HUVEC 細胞中之 KDR 自磷酸化 ELISA
將人類臍靜脈內皮細胞或HUVEC (Lonza #C2519A)以2 x 104 個細胞/孔接種至96孔板(Corning #3904)上於含有1%青黴素鏈黴素(Thermo Fisher #15140-122)之EGM-2生長培養基(Lonza #CC-3162)中。將HUVEC細胞在37℃、5% CO2 下培育24 h，接著在含有1%青黴素鏈黴素之無血清EBM-2基礎培養基(Lonza #CC-3156)中饑餓24 h。將測試化合物在新鮮的無血清之培養基中連續稀釋至0.3% DMSO(媒介物)之最終濃度以產生8點劑量曲線，並且添加至細胞中並培育1 h。接著將細胞用100 ng/mL重組人類VEGF165 (R&D Systems #293-VE-500)刺激5 min，用冷PBS洗滌並立即用130 μL冷的1X溶解緩衝液[20 mM Tris、137 mM氯化鈉、2 mM EDTA、10%甘油、1% NP-40替代物、1 mM經活化之原釩酸鈉、1 mM PefaBloc SC (Sigma-Aldrich #11429868001)、蛋白酶/磷酸酶抑制劑錠劑(Thermo Fisher #A32959)]溶解。收集溶解產物並且以100 μL/孔添加至人類磷酸-KDR DuoSet IC ELISA (R&D Systems #DYC1766-2)中。根據製造商說明書執行檢定並且使用人類磷酸-KDR對照(R&D Systems #841421)作為標準外推樣品磷酸-KDR濃度。陽性對照孔(100%活性)含有經VEGF165刺激的經DMSO處理之細胞溶解產物。陰性對照孔(0%活性)含有非經刺激之細胞溶解產物。使用在ActivityBase XE (IDBS)中擬合之4參數邏輯曲線，藉由非線性迴歸分析計算IC50 值。實例 I ：經瞬時轉染之 293A 細胞中之 Mer 自磷酸化 ELISA
將293A細胞(Thermo Fisher #R70507)以1.5 x 106 個細胞/孔接種至100 mm平皿(Greiner #664169)上於含有10% FBS (Thermo Fisher #26140-079)、1% MEM NEAA (Thermo Fisher #11140-050)、1% GlutaMax (Thermo Fisher #35050-061)及1%青黴素鏈黴素(Thermo Fisher #15140-122)之DMEM (Thermo Fisher #11995-040)中。將293A細胞在37℃、5% CO2 下培育24 h，接著使用TransIT LT1轉染試劑(Mirus-Bio #MIR2305)，用6 μg MERTK DNA (Genecopoeia #EX-Z8208-M02)轉染。培育24 h之後，將經轉染之293A細胞以1 x 105 個細胞/孔接種至96孔板(Corning #3904)上於DMEM生長培養基中隔夜。將測試化合物在新鮮的無血清之培養基中連續稀釋至0.3% DMSO(媒介物)之最終濃度以產生8點劑量曲線，並且添加至細胞中並培育1 h。接著將細胞立即用150 μL冷的1X溶解緩衝液[20 mM Tris、137 mM氯化鈉、2 mM EDTA、10%甘油、1% NP-40替代物、1 mM活化之原釩酸鈉、1 mM PefaBloc SC (Sigma-Aldrich #11429868001)、蛋白酶/磷酸酶抑制劑錠劑(Thermo Fisher #A32959)]溶解。藉由離心使溶解產物澄清並以50 μL/孔添加至人類磷酸-Mer DuoSet IC ELISA (R&D Systems #DYC2579-2)中。根據製造商說明書執行檢定並且使用人類磷酸-Mer對照(R&D Systems #841793)作為標準外推樣品磷酸-Mer濃度。陽性對照孔(100%活性)含有經DMSO處理之細胞溶解產物。陰性對照孔(0%活性)含有經參考抑制劑處理之細胞溶解產物。使用在ActivityBase XE (IDBS)中擬合之4參數邏輯曲線，藉由非線性迴歸分析計算IC50 值。
如本文所例示的本揭露之化合物展示在以下範圍內之IC50 值：A：IC50 ≤ 10 nM；B：10 nM ＜ IC50 ≤ 100 nM；C：100 nM ＜ IC50 ≤ 300 nM；D：IC50 ＞ 300 nM。「NT」意謂未測試
使用實例F、G、H及I中之基於細胞之激酶檢定為實例化合物獲得之活性資料提供於表3中。表 3 ：本發明之所選化合物之細胞活性
化合物編號 Axl IC50 (nM) Mer IC50 (nM) c-Met IC50 (nM) KDR IC50 (nM)
10 A A B B
11 A A A A
12 B C B B
13 A B B A
14 A A A B
15 A A B B
16 B B B A
17 B B B A
18 A A A A
19 A A B B
20 A A B A
21 A B B A
22 B A B B
23 B B B B
24 A A A A
25 B B B A
26 A B A A
27 B B B B
28 A B A B
29 B B B B
30 B B B B
31 B B B B
32 NT NT B NT
33 B B B B
34 B B B B
35 NT NT C NT
36 NT NT C NT
37 C NT B B
38 B B B B
39 B B B B
40 B B B B
41 B B B B
42 B B B B
43 C NT C B
44 NT NT C NT
45 B B C C
46 D C C B
47 B B C C
48 NT NT C NT
49 C NT C NT
50 C C C NT
51 A B A A
52 C C B B
53 C NT C C
54 B B B B
55 C C C B
57 A B B B
60 A B B B
61 A A B B
62 A A B A
63 D NT D D
64 D NT C C
65 D NT D D
66 B B B B
67 A A A A
68 A B B A
69 A B A A
72 B A A A
73 B B B B
74 B B A A
75 B B B B
76 A A B B
77 B B B B
78 B B A B
79 A B B A
80 B D C D
81 B C B D
82 B B C D
82A D NT D D
83 C C B C
84 B B B B
85 B B B B
86 B B B A
87 A B B A
88 D NT B D
89 D NT B D
90 B B B B
91 C C B C
92 B B B C
93 C C B D
94 A B B A
95 B B B A
96 C B B B
97 B A B B
98 B C B B
99 B B B A
100 NT NT C NT
101 B B B B
102 B B B A
104 C C C B
105 B B B B
106 B NT B A
107 B B C B
108 B C C B
109 A B B A
110 B B B C
111 B B C B
112 B B B D
113 B B B A
114 B B B A
115 A B B A
116 B B B A
117 A B B A
118 A B B B
119 A B B A
120 B B B NT
121 A B B B
122 B B B B
123 A B B A
124 B B B B
126 NT NT D NT
實例 J ：藥物動力學研究
在雄性Sprague-Dawley大鼠中評價所選化合物之藥物動力學特性。
非GLP研究經設計來研究在向雄性Sprague Dawley大鼠投與靜脈內或口服劑量之後所選化合物在血漿中之藥物動力學。
兩個雄性Sprague-Dawley大鼠組(每組三個動物)以3 mg/kg之靶劑量水準接受化合物之靜脈內或口服(胃管灌食法)劑量。在給藥期間及每個樣品收集期針對任何臨床上相關之異常對動物進行觀察。
在劑量投與之前將PO組中之動物禁食隔夜。在收集4小時血液樣品之後恢復食物供應。不扣留水。
在給藥之前即刻記錄每個動物之體重。基於處理前體重(kg)計算劑量(四捨五入至最接近之0.001 mL)且對於靜脈內投與，劑量體積為2.5 mL/kg，而對於經口投與，劑量體積為5 mL/kg。經由頸靜脈插管投與靜脈內調配物。在給藥之後立即用鹽水沖洗插管並結紮管線。經由球頭加藥針投與口服劑量。在給藥之前，經第二人驗證投與之給藥注射器體積並且將該體積及濃度驗證分析之結果用於計算所投與之實際劑量。在向每個動物給藥之前立即及給藥之後立即稱重給藥注射器作為重量檢查。
在給藥之後0.083(僅IV給藥)、0.25、0.5、1、2、4、6 (僅PO給藥)、8、24、32、48及72小時，由每個動物收集連續血液樣品(大約200 µL/樣品)。經由非給藥頸靜脈插管(JVC)將血液樣品收集至含有K2 EDTA之試管中，在每次收集之後用近似相等體積之鹽水沖洗該頸靜脈插管。
將血液樣品儲存在濕冰上直至收集後1小時內藉由離心(在5℃下3500 rpm，10分鐘)加工成血漿。將血漿樣品轉移至基質試管中，接著儲存在-80℃冷凍機中。
使用液相層析-串聯質譜(LC-MS/MS)方法，針對感興趣之化合物對血漿樣品及劑量調配物樣品進行分析。使用基於給藥調配物分析之實際劑量、標稱抽樣時間(所有收集均在可接受之靶標範圍內)及非區室方法，由個體動物血漿濃度-時間數據計算藥物動力學參數估計值。分析濃度-時間數據以便使用軟體WinNonlin Phoenix 6.3版 (Pharsight)擬合靜脈內-彈丸(IV)血漿分析模型(201)或血管外(PO)給藥血漿分析模型(200)。所評價之單劑量藥物動力學參數視情況包括：Cmax (觀察到之峰值或最大濃度)；Tmax (觀察到之峰值濃度時間)；T½ (終末半衰期)；Vz (基於終末期之分佈體積)；Vss (穩態下之分佈體積)；AUCINF (自時間零點起至無窮大所計算之濃度時間曲線下面積)；AUC最後一次 (自時間零點起至最後一次可量化濃度之時間所計算之濃度時間曲線下面積)；C0 (在時間零點時後推之濃度)；CL (總身體清除率)；Vz/F (基於終末期之血管外投與之分佈體積)；CL/F (血管外投與之總身體清除率)；F% (生體可用率)；以及MRT最後一次 (平均滯留時間)。
使用線性-對數梯形法則估算血漿濃度時間曲線下面積(AUC)。經過最後一次可觀察到之濃度(C最後一次 )之時間(T最後一次 )的面積係報告為AUC最後一次 。藉由加上AUC最後一次 及C最後一次 /λz 比率估算外推至無窮大之AUC (AUCINF )，其中λz 為終末速率常數。表觀終末半衰期(T1/2 )係計算為ln(2)/λz 並且使用濃度時間曲線之對數-線性終末期之斜率來確定，由至少三個血漿濃度時間點來定義。若由r二次方所量度的迴歸線之相關性在四捨五入時≥0.9，則報告半衰期。IV投與之後，分佈體積(Vz)經計算為劑量/λz* AUCINF-obs ，清除率(CL)經計算為劑量/AUCINF-obs 且在穩態下之分佈體積(Vss )經估算為MRTINF *CL。自給藥時間至最後一次可量測濃度之時間的平均滯留時間(MRT)經計算為AUMC最後一次 /AUC最後一次 。對於模型200，不能計算生體可用率(亦即，到達體循環之總劑量之分率)。因此，此模型之體積及清除率分別為Vz/F或CL/F；其中F係定義為生體可用率(亦即，到達體循環之總劑量之分率；(平均AUC最後一次 -po /平均AUC最後一次 -iv )*[劑量IV /劑量PO ]*100)。其他實施例
為了清楚地理解，經由說明及實例詳細地描述上述揭露內容。本發明已參照各種特定及較佳實施例及技術進行描述。但應理解，在不偏離本發明之精神及範疇下，可對其作許多改變及修改。對熟習此項技術者顯而易見的是，可在所附申請專利範圍之範疇內進行改變及修改。因此，應理解以上描述意欲為說明性而非限制性的。
本發明之範疇不應參照以上描述來確定，而應參照所附申請專利範圍以及該申請專利範圍所享有之整個等同範疇來確定。
Figure 109118785-A0101-11-0002-3

Claims (66)

  1. 一種式I之化合物，
    Figure 03_image005
    I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 係選自-H、鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-14員雜芳基、4-14員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3 -C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-14員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-、(4-14員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、-CN、-NO2 、-ORa 、-SRa 、-NHORa 、-C(O)Ra 、-C(O)NRa Ra 、-C(O)NHORa 、-C(O)ORa 、-C(O)NRa S(O)2 Ra 、-OC(O)Ra 、-OC(O)NRa Ra 、-NHRa 、-NRa Ra 、-NRa C(O)Ra 、-NRa C(=NRa )Ra 、-NRa C(O)ORa 、-NRa C(O)NRa Ra 、-C(=NRa )Ra 、-C(=NOH)Ra 、-C(=NOH)NRa 、-C(=NCN)NRa Ra 、-NRa C(=NCN)NRa Ra 、-C(=NRa )NRa Ra 、-NRa C(=NRa )NRa Ra 、-NRa S(O)Ra 、-NRa S(O)2 Ra 、-NRa S(O)2 NRa Ra 、-S(O)Ra 、-S(O)NRa Ra 、-S(O)2 Ra 、-S(O)2 NRa C(O)Ra 、-P(O)Ra Ra 、-P(O)(ORa )(ORa )、-B(OH)2 、-B(ORa )2 及-S(O)2 NRa Ra ，其中R1 之該(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-14員雜芳基、4-14員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3 -C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-14員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-及(4-14員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； R2 係選自(C2 -C6 )炔基、(C6 -C10 )芳基、C3-10 環烷基、5-14員雜芳基及4-14員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； R5 及R6 各自獨立地選自由以下組成之群：-H、鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-14員雜芳基、4-14員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3 -C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-14員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-、(4-14員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、-CN、-NO2 、-ORa 、-SRa 、-NHORa 、-C(O)Ra 、-C(O)NRa Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)NRa S(O)2 Ra 、-OC(O)Ra 、-OC(O)NRa Ra 、-NHRa 、-NRa Ra 、-NRa C(O)Ra 、-NRa C(=NRa )Ra 、-NRa C(O)ORa 、-NRa C(O)NRa Ra 、-C(=NRa )Ra 、-C(=NOH)Ra 、-C(=NOH)NRa 、-C(=NCN)NRa Ra 、-NRa C(=NCN)NRa Ra 、-C(=NRa )NRa Ra 、-NRa C(=NRa )NRa Ra 、-NRa S(O)Ra 、-NRa S(O)2 Ra 、-NRa S(O)2 NRa Ra 、-S(O)Ra 、-S(O)NRa Ra 、-S(O)2 Ra 、-S(O)2 NRa C(O)Ra 、-P(O)Ra Ra 、-P(O)(ORa )(ORa )、-B(OH)2 、-B(ORa )2 及S(O)2 NRa Ra ，其中R5 或R6 之該(C1 -C6 )烷基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-14員雜芳基、4-14員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3 -C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-14員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-及(4-14員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； 各R3 獨立地選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-CN、視情況經取代之(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、-NH2 、--NH(C1 -C6 )烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 及(C3 -C6 )環烷基，其中R3 之該(C1 -C6 )烷氧基、-NH(C1 -C6 )烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 及(C3 -C6 )環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rg 取代基取代； 各R7 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-NH2 、-CN、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、-COOH、-NH(C1 -C6 )烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、苯基、苯基-(C1- C2 )伸烷基、(C3- C6 )環烷基、(C3- C6 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、4至6員雜環烷基、(4至6員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、5至6員雜芳基、(5至6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-及-ORe ，其中R7 之該(C1 -C6 )烷基、苯基、苯基-(C1- C2 )伸烷基、(C3- C6 )環烷基、(C3- C6 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、4至6員雜環烷基、(4至6員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、5至6員雜芳基及(5至6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rg 取代基取代， R8 為H或C1-6 烷基，其中R8 之該C1-6 烷基視情況經1或2個經獨立選擇之Rg 取代基取代； R9 選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-COORe 、-CONRe Re 、-CN、-NH2 、-NH((C1 -C6 )烷基)、-N((C1 -C6 )烷基)2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、-CONRa Ra 、-NRa CORa 、-NRa CONRa Ra 、-SO2 Ra 、-NRa S(O)2 Ra 、-NRa S(O)2 NRa Ra 、(C3- C6 )環烷基、4至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、(C3- C6 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(4至6員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、苯基-(C1- C2 )伸烷基及(5或6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-，其中R9 之該(C1 -C6 )烷基、(C3- C6 )環烷基、4至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、(C3- C6 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(4至6員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、苯基-(C1- C2 )伸烷基及(5或6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 或R8 與R9 連同它們所連接之原子一起形成稠合5-10員雜芳基或稠合5-10員雜環烷基，其各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rg 取代基取代且其中該5-10員雜芳基或5-10員雜環烷基具有0-2個選自N或及S之額外雜原子作為環成員； 各R4 獨立地選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-COORe 、-CONRe Re 、-CN、-NH2 、-NH((C1 -C6 )烷基)、-N((C1 -C6 )烷基)2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、-CONRa Ra 、-NRa CORa 、-NRa CONRa Ra 、-SO2 Ra 、-NRa S(O)2 Ra 、-NRa S(O)2 NRa Ra 、(C3- C6 )環烷基、4至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、(C3- C6 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(4至6員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、苯基-(C1- C2 )伸烷基及(5或6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-，其中R4 之該(C1 -C6 )烷基、(C3- C6 )環烷基、4至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、(C3- C6 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(4至6員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、苯基-(C1- C2 )伸烷基及(5或6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Ra 獨立地選自由以下組成之群：-H、-CN、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-14員雜芳基、4-14員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3 -C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-14員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-及(4-14員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-，其中Ra 之該(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-14員雜芳基、4-14員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3 -C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-14員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-及(4-14員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rb 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、側氧基、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、((C1 -C6 )烷基)3 -矽基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(C6- C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3- C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-10員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-、(4-10員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、-NHORc 、-ORc 、-SRc 、-C(O)Rc 、-C(O)NRc Rc 、-C(O)ORc 、-C(O)NRc S(O)2 Rc 、-OC(O)Rc 、-OC(O)NRc Rc 、-C(=NOH)Rc 、-C(=NOH)NRc 、-C(=NCN)NRc Rc 、-NRc C(=NCN)NRc Rc 、-C(=NRc )NRc Rc 、-NRc C(=NRc )NRc Rc 、-NHRc 、-NRc Rc 、-NRc C(O)Rc 、-NRc C(=NRc )Rc 、-NRc C(O)ORc 、-NRc C(O)NRc Rc 、-NRc S(O)Rc 、-NRc S(O)2 Rc 、-NRc S(O)2 NRc Rc 、-S(O)Rc 、-S(O)NRc Rc 、-S(O)2 Rc 、-S(O)2 NRc C(O)Rc 、-Si(Rc )3 、-P(O)Rc Rc 、-P(O)(ORc )(ORc )、-B(OH)2 、-B(ORc )2 及-S(O)2 NRc Rc ，其中Rb 之該(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(C6- C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3- C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-10員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-及(4-10員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自進一步視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rc 獨立地選自由以下組成之群：-H、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3 -C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-10員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-及(4-10員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-，其中Rc 之該(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C10 )環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3 -C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-10員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-及(4-10員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rd 獨立地選自由以下組成之群：(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、鹵基、(C6- C10 )芳基、5-10員雜芳基、(C3- C10 )環烷基、4-10員雜環烷基、(C6- C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3- C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-10員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-、(4-10員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、-CN、-NH2 、-NHORe 、-ORe 、-SRe 、-C(O)Re 、-C(O)NRe Re 、-C(O)ORe 、-OC(O)Re 、-OC(O)NRe Re 、-NHRe 、-NRe Re 、-NRe C(O)Re 、-NRe C(O)NRe Re 、-NRe C(O)ORe 、-C(=NRe )NRe Re 、-NRe C(=NRe )NRe Re 、-NRe C(=NOH)NRe Re 、-NRe C(=NCN)NRe Re 、-S(O)Re 、-S(O)NRe Re 、-S(O)2 Re 、-NRe S(O)2 Re 、-NRe S(O)2 NRe Re 及-S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之該(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C6- C10 )芳基、5-10員雜芳基、(C3- C10 )環烷基、4-10員雜環烷基、(C6- C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C3- C10 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5-10員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-及(4-10員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Re 獨立地選自由以下組成之群：-H、(C1 -C6 )烷基、(C3- C6 )環烷基、(C3- C6 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(C6- C10 )芳基、(C6- C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、5或6員雜芳基、(5或6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-、4-7員雜環烷基、(4-7員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、(C2- C4 )烯基及(C2- C4 )炔基，其中Re 之該(C1 -C4 )烷基、(C3- C6 )環烷基、(C6- C10 )芳基、5或6員雜芳基、4-7員雜環烷基、(C6- C10 )芳基-(C1 -C4 )伸烷基-、(5或6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-、(4-7員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、(C2- C4 )烯基及(C2- C4 )炔基各自視情況經1、2或3個Rf 取代基取代， 或任何兩個Ra 取代基連同它們所連接之氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10員雜環烷基，其各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 或任何兩個Rc 取代基連同它們所連接之氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10員雜環烷基，其各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代， 或任何兩個Re 取代基連同它們所連接之氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10員雜環烷基，其各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rf 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-CN、-COOH、-NH2 、-NH-(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)2 、SO2 、C1-6 烷基-SO2 -、C1-6 烷基-C(O)-、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷硫基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、苯基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基及(C3- C6 )環烷基，其中Rf 之該(C1 -C6 )烷基、苯基、(C3- C6 )環烷基、4-6員雜環烷基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-COOH、-NH2 、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )鹵烷氧基、苯基、(C3- C10 )環烷基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基； 各Rg 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-CN、-COOH、-COO-(C1 -C4 )烷基、C1-6 烷基-C(O)-、-NH2 、-NH-(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷硫基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、苯基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基及(C3- C6 )環烷基； Y係選自-O-、-S-、-SO-、-SO2 -、-NH-及-N((C1 -C6 )烷基)-； 式I中之喹啉部分上的環氮原子視情況經氧化； 下標n為1、2、3或4之整數； 下標m為1、2、3或4之整數；並且 下標p為0、1、2、3或4之整數。
  2. 如請求項1之化合物，其中當R1 或R2 為5-7員雜芳基或5-7員雜環烷基時，R1 或R2 之該5-7員雜芳基或5-7員雜環烷基不經由環氮原子與該喹啉部分之稠合苯基環相連。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R9 係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-COORe 、-CONRe Re 、-CN、-NH2 、-NH((C1 -C6 )烷基)、-N((C1 -C6 )烷基)2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、-CONRa Ra 、-NRa CORa 、-NRa CONRa Ra 、-SO2 Ra 、-NRa S(O)2 Ra 、-NRa S(O)2 NRa Ra 、(C3- C6 )環烷基、4至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、(C3- C6 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(4至6員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、苯基-(C1- C2 )伸烷基及(5或6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-，其中R9 之該(C1 -C6 )烷基、(C3- C6 )環烷基、4至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、(C3- C6 )環烷基-(C1 -C4 )伸烷基-、(4至6員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、苯基-(C1- C2 )伸烷基及(5或6員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代。
  4. 如請求項1-3中任一項之化合物，其中R8 與R9 連同它們所連接之原子一起形成稠合5-10員雜芳基或稠合5-10員雜環烷基，其各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rg 取代基取代且其中該5-10員雜芳基或5-10員雜環烷基具有0-2個選自N或及S之額外雜原子作為環成員。
  5. 如請求項1-4中任一項之化合物，其中Y為O。
  6. 如請求項1-5中任一項之化合物，其中R5 與R6 各自為H。
  7. 如請求項1-6中任一項之化合物，其具有式(Ia)：
    Figure 03_image023
    (Ia) 其中， 環A為苯基、C3-6 環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基； 下標q為0、1、2或3之整數；並且 下標m為1、2或3之整數。
  8. 如請求項1-6中任一項之化合物，其具有式(Ib)：
    Figure 03_image025
    (Ib) 其中， 環A為苯基、C3-6 環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基； 下標q為0、1、2或3之整數；並且 下標m為1、2或3之整數。
  9. 如請求項1-7中任一項之化合物，其具有式(Ic)：
    Figure 03_image027
    (Ic) 其中， 環A為苯基、C3-6 環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基； 環B為稠合5-6員雜芳基或稠合5-7員雜環烷基； 下標q為0、1、2或3之整數；並且 下標m為1、2或3之整數。
  10. 如請求項1-8中任一項之化合物，其具有式(Ia-1)：
    Figure 03_image029
    (Ia-1)。
  11. 如請求項1-8及10中任一項之化合物，其具有式(Ia-2)：
    Figure 03_image031
    (Ia-2)。
  12. 如請求項1-8及10-11中任一項之化合物，其具有式(Ia-3)：
    Figure 03_image033
    (Ia-3)。
  13. 如請求項1-8及10-11中任一項之化合物，其中R1 為H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基或C1-6 烷基-NHC(O)-。
  14. 如請求項1-11中任一項之化合物，其中R1 為H、CH3 或鹵基。
  15. 如請求項14之化合物，其中R1 為H。
  16. 如請求項1-6中任一項之化合物，其中R2 為苯基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、呋喃基、噻唑基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、吡咯并吡唑基或吡唑并吡啶基，其各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代。
  17. 如請求項7-12中任一項之化合物，其中環A為苯基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、呋喃基、噻唑基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、吡咯并吡唑基或吡唑并吡啶基。
  18. 如請求項1-17中任一項之化合物，其中Rb 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、CN、鹵基、OH、NH2 、SO2 、HO-C1-6 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、4-6員雜環烷基、4-6員雜環烷基-C1-4 烷基-、C1-6 烷基-SO2 -、C1-6 烷基-C(O)-、-NH-(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)2 、苯基、5-6員雜芳基或5-6員雜芳基-C1-4 烷基-，其中該C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、4-6員雜環烷基、4-6員雜環烷基-C1-4 、苯基、5-6員雜芳基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基-各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rg 取代基取代。
  19. 如請求項18之化合物，其中Rb 為甲基、SO2 、羥乙基、CF3 、CF3 CH2 -、FCH2 、FCH2 CH2 、CHF2 CH2 、環丙基、第三丁基、氧環丁烷(oxatan)-3-基、鹵基、甲氧基、1-甲基哌啶-4-基、2-甲氧基乙基、NH2 、CN、OH、CH3 SO2 -、2-嗎啉基乙基、4-甲基哌嗪基及二氫吡咯-1-基。
  20. 如請求項1-6及13-16中任一項之化合物，其中R2 係選自2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-5-基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基、4-異噁唑基、3-異噁唑基、5-異噁唑基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、嗒嗪-3-基、嗒嗪-4-基、2-噻唑基、4-噻唑基及5-噻唑基，其各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rf 取代基取代。
  21. 如請求項1-6、13-16及20中任一項之化合物，其中R2 係選自2-噁唑基、4-噁唑基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-5-基、1-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-4-基、1-乙基吡唑-5-基、1-二氟甲基吡唑-4-基、1-甲基吡唑-3-基、1-(4-哌啶基)吡唑-4-基、1-(2-嗎啉基乙基)吡唑-4-基、1-(2-羥乙基)吡唑-4-基、1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基、1-(2-氟乙基)吡唑-4-基、1-(2,2-二氟乙基)吡唑-4-基、1-氟甲基吡唑-4-基、1-異丙基吡唑-4-基、1-環丙基吡唑-4-基、1-第三丁基吡唑-4-基、1-甲基磺醯基吡唑-4-基、1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基、1-(1-甲基羰基-4-哌啶基)吡唑-4-基、3-胺基-1H-吡唑-4-基、3-甲基-吡唑-1-基、4-甲基-吡唑-1-基、1-環丙基吡唑-3-基、1-氟甲基吡唑-3-基、5-甲基-1H-吡唑-3-基、5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基、1,5-二甲基吡唑-3-基、1-氟甲基吡唑-5-基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基、5-甲氧基-3-吡啶基、2-甲氧基-4-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、6-氟-3-吡啶基、6-環丙基-3-吡啶基、2-甲基-4-吡啶基、2-胺基-4-吡啶基、2-氟-4-吡啶基、2-氰基-4-吡啶基、2-三氟甲基-4-吡啶基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-吡啶基、2,6-二甲基-4-吡啶基、6-三氟甲基-3-吡啶基、6-氰基-3-吡啶基、6-胺基-3-吡啶基、6-(吡咯啶-1-基)-3-吡啶基、6-異丙氧基-3-吡啶基、6-羥基-3-吡啶基、5-氟-3-吡啶基、5-三氟甲基-3-吡啶基、5-氰基-3-吡啶基、5-甲基-3-吡啶基、2-羥基-3-吡啶基、嘧啶-5-基、氧環丁烷-3-基、2-甲氧乙基、四氫呋喃-3-基、咪唑-1-基、4-甲基-咪唑-1-基、吡咯啶-3-基、1-甲基羰基吡咯啶-3-基、1-甲基磺醯基吡咯啶-3-基、2,3-二氫呋喃-4-基、吡唑并[1,5]吡啶-2-基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基、4-異噁唑基、3-異噁唑基、5-異噁唑基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-1,2,3-三唑-5-基、1H-1,2,3-三唑-4-基、2-甲基三唑-4-基、嗒嗪-4-基及1,3,4-噁二唑-2-基。
  22. 如請求項1-21中任一項之化合物，其中R3 為H或鹵基。
  23. 如請求項1-21中任一項之化合物，其中R4 為C1-6 烷基或鹵基。
  24. 如請求項1之化合物，其具有式II：
    Figure 03_image007
    II 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係選自苯基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基； R1 係選自-H、鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、-CN、-NO2 、-NH2 、-COOH、-O(C1 -C6 )烷基、-S(C1 -C6 )烷基、-NHO(C1 -C6 )烷基、-C(O)(C1 -C6 )烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1 -C6 )烷基、-C(O)N((C1 -C6 )烷基)2 、-C(O)NHO(C1 -C6 )烷基、-C(O)O(C1 -C6 )烷基、-NH(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)2 、-N((C1 -C6 )烷基)C(O)(C1 -C6 )烷基、-NHC(O)(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)S(O)2 (C1 -C6 )烷基、-NHS(O)2 (C1 -C6 )烷基、-S(O)(C1 -C6 )烷基、-S(O)2 (C1 -C6 )烷基、-S(O)2 N((C1 -C6 )烷基)2 、-S(O)2 NH(C1 -C6 )烷基及-S(O)2 NH2 ，其中R1 視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、-NH(C1 -C6 )烷基及-N((C1 -C6 )烷基)2 ； 各R3 獨立地選自由-H、鹵基、-OH、-CN及(C1 -C6 )烷基組成之群，該(C1 -C6 )烷基視情況經以下取代：鹵基、-OH、-CN、-COOH、-COO-(C1 -C4 )烷基、-NH2 、-NH-(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)2 、(C1 -C6 )烷氧基或(C1 -C6 )烷硫基； R8 與R9 各自獨立地為H或C1-6 烷基，其中各C1-6 烷基視情況且獨立地經1或2個選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-COOH、-COO-(C1 -C4 )烷基、-NH2 或(C1 -C6 )烷氧基； 或R8 與R9 連同它們所連接之原子一起形成稠合5-10員雜環烷基，該5-10員雜環烷基視情況經1或2個獨立地選自鹵基、側氧基、-OH、-CN及(C1 -C6 )烷基之取代基取代，該(C1 -C6 )烷基視情況經以下取代：鹵基、-OH、-CN、-COOH、-COO-(C1 -C4 )烷基、-NH2 、-NH-(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)2 、(C1 -C6 )烷氧基或(C1 -C6 )烷硫基； 各R4 獨立地選自：-H、鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、-CN、-NO2 、-NH2 、-COOH、-O(C1 -C6 )烷基、-C(O)(C1 -C6 )烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1 -C6 )烷基、-C(O)N((C1 -C6 )烷基)2 、C(O)O(C1 -C6 )烷基、-NH(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)2 、-N((C1 -C6 )烷基)C(O)(C1 -C6 )烷基、-NHC(O)(C1 -C6 )烷基、-S(O)2 N((C1 -C6 )烷基)2 、-S(O)2 NH(C1 -C6 )烷基及-S(O)2 NH2 ，其中R4 視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、-NH(C1 -C6 )烷基及-N((C1 -C6 )烷基)2 ； 各Rb 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、側氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、苯基、(C3 -C10 )環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(5-10員雜芳基)-(C1 -C4 )伸烷基-、(4-10員雜環烷基)-(C1 -C4 )伸烷基-、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、-C(O)(C1 -C6 )烷基、-C(O)NH(C1 -C6 )烷基、-C(O)N((C1 -C6 )烷基)2 、-C(O)O(C1 -C6 )烷基、-NH(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)2 、-S(O)2 (C1 -C6 )烷基、-S(O)2 NH(C1 -C6 )烷基、-S(O)2 N((C1 -C6 )烷基)2 ，其中各Rb 視情況且獨立地經1、2或3個選自由以下組成之群的取代基取代：(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵烷基、鹵基、苯基、5-10員雜芳基、(C3- C10 )環烷基、4-10員雜環烷基、-OH、-CN、-NH2 、-C(O)(C1 -C6 )烷基、-C(O)NH(C1 -C6 )烷基、-C(O)O(C1 -C6 )烷基、-NH(C1 -C6 )烷基及-S(O)2 NH(C1 -C6 )烷基； 下標n為1、2、3或4之整數； 下標m為1、2或3之整數；並且 下標q為0、1、2、3、4或5之整數。
  25. 如請求項24之化合物，其中各R4 獨立地選自鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、-CN、-NH2 、-COOH、-O(C1 -C6 )烷基、-C(O)(C1 -C6 )烷基及-NH(C1 -C6 )烷基。
  26. 如請求項24或請求項25之化合物，其中各R4 獨立地選自鹵基及(C1 -C6 )烷基。
  27. 如請求項24至26中任一項之化合物，其中各R4 獨立地選自甲基、乙基、丙基及異丙基，且m為0、1或2。
  28. 如請求項24至27中任一項之化合物，其中各R4 為甲基且m為0或2。
  29. 如請求項24至28中任一項之化合物，其中m為0。
  30. 如請求項24至29中任一項之化合物，其中各R3 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-CN及(C1 -C6 )烷基。
  31. 如請求項24至30中任一項之化合物，其中各R3 獨立地選自由鹵基及(C1 -C6 )烷基組成之群，且n為0、1、2或3。
  32. 如請求項24至31中任一項之化合物，其中各R3 獨立地選自由F、Cl及Br組成之群，且n為0、1、2或3。
  33. 如請求項24至32中任一項之化合物，其中各R3 獨立地選自由F及Cl組成之群，且n為0、2或3。
  34. 如請求項24至33中任一項之化合物，其中n為0。
  35. 如請求項24至34中任一項之化合物，其中R1 係選自-H、鹵基、(C1 -C6 )烷基、-CN、-NH2 、-COOH、-O(C1 -C6 )烷基、-C(O)(C1 -C6 )烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1 -C6 )烷基、-C(O)N((C1 -C6 )烷基)2 、-C(O)O(C1 -C6 )烷基、-NH(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)2 、-NHC(O)(C1 -C6 )烷基、-NHS(O)2 (C1 -C6 )烷基、-S(O)2 (C1 -C6 )烷基、-S(O)2 N((C1 -C6 )烷基)2 、-S(O)2 NH(C1 -C6 )烷基及-S(O)2 NH2 。
  36. 如請求項24至35中任一項之化合物，其中R1 係選自-H、鹵基、(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1 -C6 )烷基、-C(O)N((C1 -C6 )烷基)2 、-C(O)O(C1 -C6 )烷基、-NHC(O)(C1 -C6 )烷基及-NHS(O)2 (C1 -C6 )烷基。
  37. 如請求項24至36中任一項之化合物，其中R1 係選自-H、(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基及-C(O)NH(C1 -C6 )烷基。
  38. 如請求項24至37中任一項之化合物，其中R1 為-H。
  39. 如請求項24至37中任一項之化合物，其中R1 係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基及第三丁基。
  40. 如請求項39之化合物，其中R1 為甲基。
  41. 如請求項24至37中任一項之化合物，其中R1 係選自甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。
  42. 如請求項41之化合物，其中R1 為甲氧基。
  43. 如請求項24至37中任一項之化合物，其中R1 係選自-C(O)NHMe、-C(O)NHEt、-C(O)NHPr及-C(O)NHi- Pr。
  44. 如請求項43之化合物，其中R1 為-C(O)NHMe。
  45. 如請求項24至44中任一項之化合物，其中環A為4-10員雜環烷基。
  46. 如請求項45之化合物，其中環A係選自吡咯啶基、四氫呋喃基、2,5-二氫呋喃基及吡啶-2(1H) -酮。
  47. 如請求項46之化合物，其中環A係選自3-吡咯啶基、3-四氫呋喃基、2,5-二氫呋喃-3-基及吡啶-2(1H) -酮-4-基。
  48. 如請求項24至44中任一項之化合物，其中環A為苯基。
  49. 如請求項24至44中任一項之化合物，其中環A為5-10員雜芳基。
  50. 如請求項49之化合物，其中環A係選自吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、噻唑基、吡咯并吡唑基、吡咯并吡啶基及吡唑并吡啶基。
  51. 如請求項50之化合物，其中環A係選自1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、4-異噁唑基、2-噁唑基、3-三唑基、5-三唑基、2-噁二唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、4-嗒嗪基、5-噻唑基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基及1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基。
  52. 如請求項45至51中任一項之化合物，其中各Rb 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、側氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C3 -C10 )環烷基、4-10員雜環烷基、-CN、-OH、-NH2 、-C(O)(C1 -C6 )烷基、-S(O)2 (C1 -C6 )烷基，其中各Rb 視情況且獨立地經1、2或3個選自由以下組成之群的取代基取代：(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、4-10員雜環烷基、-OH、-NH2 及-C(O)(C1 -C6 )烷基，且q為0、1或2。
  53. 如請求項45至52中任一項之化合物，其中各Rb 獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、異丙基、第三丁基、羥乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、氟乙基、哌啶基、N-嗎啉基乙基、甲磺醯基、N-甲基哌啶基、環丙基、N-乙醯基哌啶基、氧環丁烷基、甲氧基乙基、胺基、乙醯基、甲氧基、異丙氧基、氟、氰基、吡咯啶基、羥基、側氧基及N-甲基哌嗪基。
  54. 如請求項45至53中任一項之化合物，其中部分
    Figure 03_image036
    係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image038
    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
    Figure 03_image206
    及
    Figure 03_image208
    。
  55. 如請求項24至54中任一項之化合物，其中該化合物為式IIa之化合物：
    Figure 03_image210
    IIa 或其醫藥學上可接受之鹽。
  56. 如請求項24至54中任一項之化合物，其中該化合物為式IIb之化合物：
    Figure 03_image212
    IIb 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 u為0、1或2；並且 環B視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基及視情況經鹵基或-NH2 取代之(C1 -C6 )烷基。
  57. 如請求項56之化合物，其中環B視情況經甲基取代。
  58. 如請求項56或請求項57之化合物，其中u為0或1。
  59. 如請求項58之化合物，其中u為0。
  60. 如請求項1之化合物，其係選自： 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-[1-(2-甲氧乙基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-[4-[7-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-[4-[7-[1-(2-氟乙基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-[4-[7-[1-(2,2-二氟乙基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(1-甲基吡唑-3-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-[1-(2-羥乙基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-[1-(2-嗎啉-4-基乙基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-[4-[7-(1-乙基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(1-丙-2-基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-[4-[7-(1-環丙基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-[4-[7-(1-第三丁基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-[1-(氧環丁烷-3-基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-(7-吡啶-3-基喹啉-4-基)氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-(7-吡啶-4-基喹啉-4-基)氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-(7-嘧啶-5-基喹啉-4-基)氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-(7-嗒嗪-4-基喹啉-4-基)氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺 1-N-[4-[7-(5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(2-甲基吡啶-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(2-甲氧吡啶-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-[4-[7-(2,6-二甲基吡啶-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(2-氟吡啶-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-[4-[7-(2-氰基吡啶-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-[4-[7-(6-胺基吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-[4-[7-(5-氰基吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(6-氟吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-[4-[7-(6-氰基吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-[4-[7-(6-環丙基吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(5-氟吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(5-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(5-甲氧吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(6-吡咯啶-1-基吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(6-丙-2-基氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(6-羥基吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(2-羥基吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-[4-[7-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(2-甲基吡唑-3-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-(7-苯基喹啉-4-基)氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(1,2-噁唑-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(1-哌啶-4-基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-[1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-[4-[7-[1-(1-乙醯基哌啶-4-基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(2-三甲基矽基乙炔基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-[4-(7-乙炔基喹啉-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(1H-三唑-5-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(1,3-噁唑-2-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(1-甲基咪唑-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(1H-咪唑-5-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(1,3,4-噁二唑-2-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(1H-咪唑-2-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(1-甲基咪唑-2-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[6-甲氧基-7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[6-(甲基胺甲醯基)-7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[6-甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(1-甲基磺醯基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-(5-氟-2-甲基-2,3-二氫吲哚-1-羰基)-N-[4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1-甲醯胺； 1-(5-氟-2,3-二氫吲哚-1-羰基)-N-[4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1-甲醯胺； 1-N'-(4-氟-2,6-二甲苯基)-1-N-[4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N'-甲基-1-N-[4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-(7-吡咯啶-3-基喹啉-4-基)氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-[4-[7-[1-(二氟甲基)吡唑-3-基]喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-(7-吡啶-2-基喹啉-4-基)氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(2-甲基三唑-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(4-甲基咪唑-1-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-[rac-(3R)-氧戊環-3-基]喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-[(3R)-氧戊環-3-基]喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-[4-[7-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(3-甲基吡唑-1-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-[4-[7-(1-乙醯基吡咯啶-3-基)喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(1-甲基磺醯基吡咯啶-3-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-[4-[7-[1-(氟甲基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-[4-[7-(2,5-二氫呋喃-3-基)喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(4-甲基吡唑-1-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-[4-[7-(2-胺基吡啶-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-[4-[7-(1-環丙基吡唑-3-基)喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-[4-[7-(1,5-二甲基吡唑-3-基)喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-[4-[7-[1-(氟甲基)吡唑-3-基]喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-[4-[7-[2-(氟甲基)吡唑-3-基]喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-(7-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基喹啉-4-基)氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-[2,5-二氟-4-[6-甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[6-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[6-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[6-甲基-7-(1-甲基吡唑-3-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(1-氧負離子基吡啶-1-鎓-3-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-(4-氟苯基)-1-N'-[2,3,5-三氟-4-[6-甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-[2-氯-5-氟-4-[6-甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-(4-氟苯基)-1-N'-[3-氟-4-(7-吡啶-3-基喹啉-4-基)氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-(7-嘧啶-4-基喹啉-4-基)氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-[2,5-二氟-4-(7-吡啶-3-基喹啉-4-基)氧基苯基]-1-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(1,3-噻唑-5-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(1-甲基-2-側氧基吡啶-4-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-[4-[7-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧基-2,5-二氟苯基]-1-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(1-甲基-6-側氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-(1H-咪唑-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-[2,5-二氟-4-[7-(1H-咪唑-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-[3-氟-4-[7-(1H-咪唑-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N'-[4-[7-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧基-3-氟苯基]-1-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； 1-N-[4-[7-(5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；以及 1-N-[4-[7-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)-1-N'-甲基環丙烷-1,1-二甲醯胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  61. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  62. 一種用於抑制蛋白激酶之方法，該方法包含使該蛋白激酶與如請求項1至60之中任一項之化合物接觸。
  63. 如請求項62之方法，其中該蛋白激酶為Axl、Mer、c-Met、KDR或其組合。
  64. 一種用於治療個體之疾病、病症或症候群之方法，該方法包含向有此需要之個體投與治療有效量之如請求項1至60中任一項之化合物或如請求項61之醫藥組成物。
  65. 如請求項64之方法，其中該疾病、病症或症候群為癌症。
  66. 一種用於治療個體之癌症的方法，該方法包含向有此需要之個體投與治療有效量之如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種療法或治療劑組合。
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