CN115461328A - 用于制备激酶抑制剂的方法 - Google Patents

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CN115461328A CN202180031136.7A CN202180031136A CN115461328A CN 115461328 A CN115461328 A CN 115461328A CN 202180031136 A CN202180031136 A CN 202180031136A CN 115461328 A CN115461328 A CN 115461328A
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K·薛华
S·沙克雅
王勇
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Abstract

本发明涉及用于合成制备式I的c‑Met抑制剂或其药学上可接受的盐的方法。本发明进一步涉及用于合成制备c‑Met抑制剂、化合物1或其药学上可接受的盐的方法。本发明还涉及用于合成制备化合物1·半富马酸盐的方法。本发明进一步涉及用于合成制备c‑Met抑制剂、化合物1和化合物1·半富马酸盐的大规模方法。

Description

用于制备激酶抑制剂的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年4月30日提交的美国申请序列号63/017,739的优先权。上述申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及用于制备式I的c-Met抑制剂或其药学上可接受的盐的方法。本发明进一步涉及用于制备c-Met抑制剂、化合物1或其药学上可接受的盐的方法。本发明还涉及用于合成制备化合物1·半富马酸盐的方法。本发明进一步涉及用于合成制备c-Met抑制剂、化合物1和化合物1·半富马酸盐的大规模方法。
背景技术
人Axl属于受体酪氨酸激酶的Tyro3、Axl和Mer(TAM)亚家族。TAM激酶的特征在于由两个免疫球蛋白样结构域和两个纤连蛋白III型结构域组成的细胞外配体结合结构域。Axl在许多肿瘤细胞类型中过表达，最初是从患有慢性骨髓性白血病的患者中克隆的。当过表达时，Axl表现出转化潜力。据信Axl信号传导通过激活增殖和抗凋亡信号传导途径引起肿瘤生长。Axl已与癌症诸如肺癌、髓细胞性白血病、子宫癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、甲状腺癌、肾细胞癌、骨肉瘤、胃癌、前列腺癌和乳腺癌相关。Axl的过表达导致患有所指癌症的患者预后不良。
像Axl一样，Mer的激活传达导致肿瘤生长和激活的下游信号传导途径。Mer结合配体，诸如可溶性蛋白Gas-6。Gas-6与Mer的结合诱导Mer在其胞内结构域上的自磷酸化，从而导致下游信号激活。Mer在癌细胞中的过表达导致转移增加，最有可能是通过生成可溶性Mer细胞外结构域蛋白作为诱饵受体引起的。肿瘤细胞分泌可溶形式的细胞外Mer受体，其降低了可溶性Gas-6配体激活内皮细胞上的Mer的能力，从而导致癌症进展。
因此，需要抑制TAM受体酪氨酸激酶(诸如Axl和Mer)的化合物以及以高产率和高纯度生产所述化合物的方法，以用于治疗选定的癌症。
发明内容
在一方面，本发明包括一种用于制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法
Figure BDA0003909363270000021
所述方法包括使式II化合物
Figure BDA0003909363270000022
与式III化合物
Figure BDA0003909363270000031
在溶剂和碱的存在下接触，其中
LG是选自Cl、Br、I、HOAt、HOBt和有机三磷酸盐化合物的离去基团；
R1选自卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基；
R2和R3各自独立地选自卤代基和C1-6烷基；
R4选自卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、苯基和C3-6杂芳基；
R5a选自H、-NH2、-OH、C1-8烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、苯基和C3-6杂芳基，其中所述C1-8烷基的至多三个亚甲基单元任选且独立地被–O-、NR'-、-C(O)-、-C(O)O-和-C(O)NR'-替代，其中R5a任选地被选自卤代基、CN、OH、NO2、NH2、SH、OR'、C(O)OR'、C(O)R'、C(O)NR'2、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基和C3-6杂芳基的至多三个取代基取代；
R5b是H或C1-6烷基；或
R5a和R5b与其所连接的氮一起形成任选地被卤代基、CN、OH、NO2、NH2、SH、OR'、C(O)OR'、C(O)R'、C(O)NR'2、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基或C3-6杂芳基取代的C3-6杂环烷基；
R5c是H或任选地被卤代基、CN、OH、NH2或OR'取代的C1-6烷基；
R'是H或C1-6烷基，并且
w、x、y和z各自独立地是0至4的整数；
并且其中所述方法任选地进一步包括使所述式I化合物与酸接触，以产生所述式I化合物的药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明包括一种用于制备化合物1(N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)或其药学上可接受的盐的方法：
Figure BDA0003909363270000041
所述方法包括使化合物4
Figure BDA0003909363270000042
与式III’化合物
Figure BDA0003909363270000043
在溶剂和碱的存在下接触，其中LG是选自Cl、Br、I、HOAt、HOBt和有机三磷酸盐化合物的离去基团，并且其中所述方法任选地进一步包括使化合物1的化合物与酸接触以产生化合物1的化合物的药学上可接受的盐。
特异性抑制、调控和/或调节TAM激酶的信号转导的小分子化合物(诸如上述Axl和Mer)作为治疗或预防与异常细胞增殖和血管生成相关的疾病状态的手段是特别理想的。化合物1是一种此类小分子化合物。化合物1的生物活性公开于2019年1月25日提交的PCT/US2019/015297中，其全部内容通过引用并入本文。PCT/US2019/015297中还公开了化合物1的独立且不相关的合成方法(参见实施例4)。在2018年12月13日提交的USSN 62/779430(参见实施例2和第360-375段)中公开了制备化合物1·半富马酸盐的单独且不相关的方法，其全部内容也通过引用并入本文。本公开提供了制备化合物1和化合物1半富马酸盐的改进方法，其以惊人的高产率和纯度获得。
具体实施方式
定义和缩写
溶剂
Figure BDA0003909363270000051
Figure BDA0003909363270000061
如本文所用，除非另外指示，否则以下定义应适用。
出于本发明的目的，根据化学和物理手册(Handbook of Chemistry andPhysics)，第95版，CAS版本的元素周期表(the Periodic Table of the Elements)来鉴定化学元素。此外，有机化学的一般原理描述于“Organic Chemistry”,第2版,ThomasSorrell,University Science Books,Sausalito:2006,和“March’s Advanced OrganicChemistry”,第7版,编者:Smith,M.B.和March,J.,John Wiley&Sons,New York:2013中，其全部内容在此通过引用并入。
如本文所用，术语“约”或“大约(approximate/approximately)”包括(并描述)针对所述值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”或“大约(approximate/approximately)”包括所指示量±10％。在其他实施方案中，术语“约”或“大约(approximate/approximately)”包括所指示量±5％。在某些其他实施方案中，术语“约”或“大约(approximate/approximately)”包括所指示量±1％。
如本文所用，术语“浆料”是指通过在环境条件下将足够的固体添加到给定溶剂中以使得存在未溶解的固体而制备的悬浮液。典型的浆料包括搅拌(通常通过搅拌或振荡)，这种行为也称为“制浆”，在密封的小瓶中在给定的温度下持续延长的一段时间。通常，使用本文所述的方法，在给定的一段时间后回收固体。
本文使用的短语“药学上可接受的”是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内，适合用于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的益处风险比相称。
如本文所用，术语“催化量”意指小于限制试剂的化学计量当量的量。在一些实施方案中，催化量远小于限制试剂的化学计量当量，例如在限制试剂的化学计量量的0wt％与5wt％之间、0wt％与4wt％之间、0wt％与3wt％之间、0wt％与2wt％之间、0wt％与1wt％之间、0wt％与0.9wt％之间、0wt％与0.8wt％之间、0wt％与0.7wt％之间、0wt％与0.6wt％之间、0wt％与0.5wt％之间、0wt％与0.4wt％之间、0wt％与0.3wt％之间、0wt％与0.2wt％之间、0wt％与0.1wt％之间、0wt％与0.05wt％之间和0wt％与0.01wt％之间。
通常，本申请中使用的命名法基于国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)所采用的命名惯例。本文所示的化学结构是使用
Figure BDA0003909363270000071
制备的。在本文结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何开放价键表明存在氢原子。
符号“-”表示单键，“＝”表示双键。
如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一个/种(a/an)”和“所述”包括复数指代。
当变量被一般性定义时，具有许多可能的取代基，每个单独的基团可被定义为具有或不具有键。例如，如果Rz可以是氢，则在Rz的定义中这可指示为“-H”或“H”。
当描绘或描述化学结构时，除非另外明确说明，否则假定所有碳具有符合四价的氢取代。例如，在以下示意图的左侧的结构中，隐含九个氢。在右侧结构中描绘了九个氢。有时，结构中的特定原子在文本式中被描述为具有一个或多个氢作为取代基(明确限定为氢)，例如-CH2CH2-。本领域普通技术人员应理解，上述描述性技术在化学领域是常见的，以提供对其他复杂结构的简要和简单描述。
Figure BDA0003909363270000081
如果基团“R”被描述为“漂浮”在环系统上，如例如在下式中：
Figure BDA0003909363270000082
那么除非另有定义，否则取代基“R”可位于环系统的任何原子上，假定从环原子之一替代所描绘的、隐含的或明确限定的氢，只要形成稳定的结构即可。
如果基团“R”被描述为漂浮在稠合环系统上，如例如在下式中：
Figure BDA0003909363270000083
那么除非另有定义，否则取代基“R”可位于稠合环系统的任何原子上，假定从环原子之一替代所描绘的氢(例如在上式中的-NH-)、隐含的氢(例如在上式中没有示出但应理解为存在的氢)或明确限定的氢(例如在上式中“Z”等于＝CH-)，只要形成稳定的结构即可。在所示示例中，“R”基团可位于稠合环系统的5元环或6-元环上。当基团“R”被描述为存在于含有饱和碳的环系统上时，例如在下式中：
Figure BDA0003909363270000084
其中，在这个示例中，“v”可以是一个以上，假定各自替代环上当前描绘的、隐含的或明确限定的氢；那么，除非另有定义，否则在所得结构稳定的情况下，两个“R”可位于同一碳上。一个简单的示例是，当R为甲基基团时，在所示环的碳(“环状”碳)上可存在偕二甲基。在另一个示例中，同一碳上的两个R(包括所述碳原子)可形成环，从而产生具有如例如在下式中所示环的螺环(“螺环基”基团)结构：
Figure BDA0003909363270000091
除非另外说明，否则双官能基团可以具有所写的方向，或者相反的方向。例如，对于双官能基团“-C(O)NH-”，本公开还包括反向“-NHC(O)-”。
“卤素”或“卤代基”是指氟、氯、溴或碘。
术语“Cn-m”或“Cn-Cm”表示包括端点的范围，其中n和m为整数并且表示碳的数量。示例包括C1-4、C1-C4、C1-6、C1-C6等。
“烷基”是指支链或直链烃链，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。在一些实施方案中，烷基可以具有一个至八个碳原子。(C1-C6)烷基是优选的。术语“Cn-m烷基”或“(Cn-Cm)烷基”是指具有n至m个碳原子的烷基基团。当任选地被取代时，烷基基团的一个或多个氢原子(例如1至4、1至2或1个)可用如下文“任选取代”中所述的部分替代。在一些方面，烷基基团是未取代的或未任选取代的。
“亚烷基”是指具有1至10个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子、1至4个碳原子或1至2个碳原子的任选取代的二价饱和脂族基团。当任选地被取代时，亚烷基基团的一个或多个氢原子(例如1至4、1至2或1个)可用如下文“任选取代”中所述的部分替代。在一些方面，亚烷基基团是未取代的或未任选取代的。术语“Cn-m亚烷基”是指具有n至m个碳原子的亚烷基基团。亚烷基基团的示例包括但不限于亚甲基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,2-二基、2-甲基-丙烷-1,3-二基等。
术语“烯基”是指对应于具有一个或多个碳-碳双键的烷基基团的直链或支链烃基团。烯基基团在形式上对应于其中一个C-H键被烯基基团与化合物的其余部分的连接点所替代的烯烃。术语“Cn-m烯基”或“(Cn-Cm)烯基”是指具有n至m个碳的烯基基团。在一些实施方案中，烯基部分含有2至6、2至4或2至3个碳原子。示例性烯基基团包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等。
术语“炔基”是指对应于具有一个或多个碳-碳三键的烷基基团的直链或支链烃基团。炔基基团在形式上对应于其中一个C-H键被烷基基团与化合物的其余部分的连接点所替代的炔烃。术语“Cn-m炔基”或“(Cn-Cm)炔基”是指具有n至m个碳的炔基基团。示例性炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。在一些实施方案中，炔基部分含有2至6、2至4或2至3个碳原子。
“烷氧基”是指式–ORi的部分，其中Ri为如本文所定义的(C1-C6)烷基部分。术语“Cn-m烷氧基”或(Cn-Cm)烷氧基是指烷氧基，其烷基具有n至m个碳。烷氧基部分的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
烷氧基基团可以是未取代的或任选取代的。当任选地被取代时，烷氧基基团的一个或多个氢原子(例如1至4、1至2或1个)可用如下文“任选取代”中所述的部分替代，前提条件是醚氧的α位氢原子不被羟基、氨基或硫代基团替代。在一些方面，烷氧基基团是未取代的或未任选取代的。
“烷氧羰基”是指基团-C(O)-Ri，其中Ri为如本文所定义的(C1-C6)烷氧基。
术语“氨基”是指式-NH2的基团。
术语“氨基甲酰基”是指式-C(O)NH2的基团。
单独使用或与其他术语组合使用的术语“羰基”是指-C(＝O)-基团，其也可写为C(O)。
术语“氰基”或“腈”是指式-C≡N的基团，其也可写为-CN或CN。
术语“氧代”是指作为二价取代基的氧原子，当连接到碳时形成羰基基团，或连接到杂原子形成亚砜或砜基团或N-氧化物基团。在一些实施方案中，杂环基基团可任选地被1或2个氧代(＝O)取代基取代。
术语“硫化物”是指作为二价取代基的硫原子，当连接到碳时形成硫代羰基基团(C＝S)。
本文所用的术语“杂原子”旨在包括硼、磷、硫、氧和氮。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子已被一个或多个卤素原子替代的烷基基团。术语“Cn-m卤代烷基”或(Cn-Cm)卤代烷基是指具有n至m个碳原子和至少一个至最多{2(n-m)+1}个可相同或不同的卤素原子的Cn-m烷基基团。在一些实施方案中，卤素原子为氟原子。在一些实施方案中，卤代烷基基团具有1至6或1至4个碳原子。示例性卤代烷基基团包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。在一些实施方案中，卤代烷基基团为氟代烷基基团。
单独或与其他术语组合使用的术语“卤代烷氧基”是指式-O-卤代烷基的基团，其中卤代烷基基团如上所定义。术语“Cn-m卤代烷氧基”或(Cn-Cm)卤代烷氧基是指其卤代烷基基团具有n至m个碳的卤代烷氧基基团。示例性卤代烷氧基基团包括三氟甲氧基等。在一些实施方案中，卤代烷氧基基团具有1至6、1至4或1至3个碳原子。
“芳基”意指单价的六元至十四元的单碳环或双碳环或三碳环(例如，具有两个稠合环)，其中单环为芳族的并且双环中的至少一个环为芳族的。术语“Cn-m芳基”或“(Cn-Cm)芳基”是指具有n至m个环碳原子的芳基基团。在一些实施方案中，芳基基团具有6个至大约10个碳原子。在一些实施方案中，芳基基团具有6个环碳原子。在一些实施方案中，芳基基团具有10个环碳原子。除非另有说明，否则在价键规则允许的情况下，基团的价键可位于基团内任何环的任何原子上。代表性示例包括苯基、萘基和茚满基等。
芳基基团可以是未取代的或任选取代的。当任选地被取代时，芳基基团的一个或多个氢原子(例如1至5、1至2或1个)可用如下文“任选取代”中所述的部分替代。在一些方面，烷氧基基团是未取代的或未任选取代的。
“亚芳基”意指二价的六元至十四元的单碳环或双碳环或三碳环，其中单环为芳族的并且双环中的至少一个环为芳族的。代表性示例包括亚苯基、亚萘基和亚茚满基等。
“环烷基”是指非芳族烃环系统(单环、双环或多环)，包括环化的烷基和烯基基团。术语“Cn-m环烷基”或“(Cn-Cm)环烷基”是指具有n至m个环成员碳原子的环烷基。环烷基基团可包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)基团和螺环。环烷基基团可具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个成环碳(C3-14)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至14个成员、3至10个成员、3至6个环成员、3至5个环成员或3至4个环成员。在一些实施方案中，环烷基基团为单环的。在一些实施方案中，环烷基基团为单环或双环的。在一些实施方案中，环烷基基团为C3-6单环环烷基基团。环烷基基团的成环碳原子可任选地被氧化以形成氧代或硫代基团。环烷基基团还包括亚环烷基。在一些实施方案中，环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基基团的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎基、降蒈基、双环戊烯基、双环己烯基等。在一些实施方案中，环烷基基团为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，环烷基包括具有三至八个环碳的单个饱和碳环，诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可任选地被一个或多个取代基(诸如一个，两个或三个取代基)取代。在一些实施方案中，环烷基取代基选自(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代基、氨基、单-和二(C1-C6)烷基氨基、杂(C1-C6)烷基、酰基、芳基和杂芳基。
环烷基基团可以是未取代的或任选取代的。当任选地被取代时，环烷基基团的一个或多个氢原子(例如1至4、1至2或1个)可用如下文“任选取代”中所述的部分替代。在一些方面，取代的环烷基基团可并入外或内环烯烃(例如环己-2-烯-1-基)。在一些方面，环烷基基团是未取代的或未任选取代的。
“环烷氧基羰基”意指基团-C(O)-ORi，其中Ri为如本文所定义的(C3-C6)环烷基。
“苯氧基羰基”是指基团–C(O)-O苯基。
“杂芳基”意指5至14个环原子的单环、稠合双环或稠合三环的单价基团，其含有一个或多个(优选一个、两个、三个或四个)独立地选自-O-、-S(O)n-(n为0、1或2)、-N-和-N(Ri)-的环杂原子，并且其余环原子为碳，其中包含单环基团的环为芳族的，并且其中包含双环或三环基团的稠合环中的至少一个环为芳族的。包含双环或三环基团的任何非芳族环的一个或两个环碳原子可被-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NH)-基团替代。Ri为氢、烷基、羟基、烷氧基、酰基或烷基磺酰基。除非另有说明，否则在价键规则允许的情况下，价键可位于杂芳基基团的任何环的任何原子上。特别地，当价键点位于氮上时，不存在附加的氮取代基。更具体地，术语杂芳基包括但不限于1,2,4-三唑基、1,3,5-三唑基、邻苯二甲酰亚胺基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、2,3-二氢-1H-吲哚基(包括例如2,3-二氢-1H-吲哚-2-基或2,3-二氢-1H-吲哚-5-基等)、异吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并间二氧杂环戊烯-4-基、苯并呋喃基、噌啉基、吲嗪基、二氮杂萘-3-基、酞嗪-3-基、酞嗪-4-基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、四唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基(包括例如四氢异喹啉-4-基或四氢异喹啉-6基等)、吡咯并吡啶基(包括例如吡咯并吡啶-2-基或吡咯并吡啶-7-基等)、苯并吡喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、以及它们的衍生物，以及它们的N-氧化物或保护衍生物。
五元杂芳环是具有五个环原子的杂芳基基团，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)环原子独立地选自N、O和S。示例性五元环杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。
六元杂芳基环是具有六个环原子的杂芳基基团，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)环原子独立地选自N、O和S。示例性六元环杂芳基为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。
“杂亚芳基”意指5至14个环原子的单环、稠合双环或稠合三环的二价基团，其含有一个或多个(优选一、二、三或四个)独立地选自-O-、-S(O)n-(n为0、1或2)、-N-和-N(R19)-的环杂原子，并且其余环原子为碳，其中包含单环基团的环为芳族的，并且其中包含双环或三环基团的稠合环中的至少一个环为芳族的。包含双环或三环基团的任何非芳族环的一个或两个环碳原子可被-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NH)-基团替代。R19为氢、烷基或烯基。除非另有说明，否则在价键规则允许的情况下，价键可位于杂亚芳基基团的任何环的任何原子上。特别地，当价键点位于氮上时，不存在附加的氮取代基。更具体地，术语杂芳基包括但不限于噻吩-二基、苯并[d]异噁唑-二基、苯并[d]异噻唑-二基、1H-吲唑-二基(任选在N1位被R19取代)、苯并[d]噁唑-二基、苯并[d]噻唑-二基、1H-苯并[d]咪唑-二基(任选在N1位被R19取代)、1H-苯并[d]三唑-二基(任选在N1位被R19取代)、咪唑并吡啶-二基、噌啉-二基、喹啉-二基、吡啶-二基、1-氧化-吡啶-二基、三唑并吡啶-二基和2,3-二氢咪唑并吡啶-二基等。
如本文所用，“杂环烷基”或“杂环基”是指非芳族环或环系统，其可任选地含有一个或多个亚烯基基团作为环结构的一部分，其具有至少一个独立地选自硼、氮、硫、氧和磷的杂原子环成员，并且其具有4-14个环成员、4-10个环成员、4-7个环成员或4-6个环成员。术语“杂环烷基”包括单环的4-、5-、6-和7-元杂环烷基基团。杂环烷基基团可包括单环或双环或多环(例如，具有两个或三个稠合环或桥环)环系统或螺环。在一些实施方案中，杂环烷基基团是具有1、2或3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环基团。杂环烷基基团的成环碳原子和杂原子可任选被氧化以形成氧代或硫代基团或其他氧化键(例如C(O)、S(O)、C(S)、S(O)2、N-氧化物等)，或者氮原子可被季铵化。杂环烷基基团可通过成环碳原子或成环杂原子连接。在一些实施方案中，杂环烷基基团含有0至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基基团含有0至2个双键。杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个与杂环烷基环稠合(即具有与其共同的键)的芳环的部分，例如哌啶、吗啉、氮杂等的苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳环的杂环烷基基团可通过任何成环原子连接，包括稠合芳环的成环原子。杂环烷基基团的示例包括氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、二氢苯并呋喃基、二氢吡喃基、吗啉代、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、莨菪烷基、4,5,6,7-四氢噻唑并吡啶基和硫代吗啉代。
“杂环烷基”或“杂环基”可以是未取代的或任选取代的。当任选地被取代时，所述基团的一个或多个氢原子(例如1至4、1至2或1)可被独立地选自氟、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、硫基和烷硫基的部分替代。在一些方面，取代的杂环基基团可并入外或内环烯烃(例如，环己-2-烯-1-基)。在一些方面，杂环基基团是未取代的或未任选取代的。
实施方案
在一方面，本发明包括一种用于制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法
Figure BDA0003909363270000161
所述方法包括使式II化合物
Figure BDA0003909363270000162
与式III化合物
Figure BDA0003909363270000163
在溶剂和碱的存在下接触，其中
LG是选自Cl、Br、I、HOAt、HOBt和有机三磷酸盐化合物的离去基团；
R1选自卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基；
R2和R3各自独立地选自卤代基和C1-6烷基；
R4选自卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、苯基和C3-6杂芳基；
R5a选自H、OH、NH2、C1-8烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、苯基和C3-6杂芳基，其中所述C1-8烷基的至多三个亚甲基单元任选且独立地被–O-、NR'-、-C(O)-、-C(O)O-和-C(O)NR'-替代，其中R5a任选地被选自卤代基、CN、OH、NO2、NH2、SH、OR'、C(O)OR'、C(O)R'、C(O)NR'2、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基和C3-6杂芳基的至多三个取代基取代；
R5b是H或C1-6烷基；或
R5a和R5b与其所连接的氮一起形成任选地被卤代基、CN、OH、NO2、NH2、SH、OR'、C(O)OR'、C(O)R'、C(O)NR'2、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基或C3-6杂芳基取代的C3-6杂环烷基；
R5c是H或任选地被卤代基、CN、OH、NH2或OR'取代的C1-6烷基；
R'是H或C1-6烷基，并且
w、x、y和z各自独立地是0至4的整数；
并且其中所述方法任选地进一步包括使式I化合物与酸接触，以产生式I化合物的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，酸是富马酸。
在这个方面的一个实施方案中，LG是有机三磷酸盐偶联剂，诸如
Figure BDA0003909363270000171
(2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷酸膦烷2,4,6-三氧化物；丙基膦酸酐)，其具有结构
Figure BDA0003909363270000181
在这个方面的一个实施方案中，碱是无机碱。在一个实施方案中，碱选自NaOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3和KHCO3。在另外的实施方案中，碱是Na2CO3。在另外的实施方案中，碱是K2CO3。
在一个实施方案中，溶剂是水和有机溶剂的混合物。
在一个实施方案中，有机溶剂选自极性质子和极性非质子溶剂。在一个实施方案中，极性质子或极性非质子溶剂选自由以下组成的组：丙酮、乙腈、丁二醇、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、二甲基亚砜、1,4-二噁烷、乙醇、乙二醇、糠醇、甘油、甲醇、甲基异腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、1-丙醇、1,3-丙二醇、1,5-戊二醇、2-丙醇、丙二醇、四氢呋喃和三甘醇。在另外的实施方案中，有机溶剂是选自由丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷和四氢呋喃组成的组的极性非质子溶剂。在又一个实施方案中，有机溶剂是水和四氢呋喃的混合物。在又一个实施方案中，混合物是大约2:1四氢呋喃:水至大约8:1四氢呋喃:水，或大约2:1四氢呋喃:水至大约6:1四氢呋喃:水，或大约2:1四氢呋喃:水至大约4:1四氢呋喃:水。在又一个实施方案中，混合物是大约2:1四氢呋喃:水至大约3:1四氢呋喃:水。
在一个实施方案中，通过将溶解于第一溶剂中的式III化合物的溶液添加到溶解于第二溶剂中的式II化合物的溶液中，使式II化合物与式III化合物接触，以产生反应混合物。
在一个实施方案中，第一溶剂是有机溶剂。在另外的实施方案中，第一溶剂是极性非质子溶剂。在另外的实施方案中，第一溶剂是四氢呋喃。
在一个实施方案中，第二溶剂是水和四氢呋喃的混合物。在一个实施方案中，第二溶剂是大约2:1四氢呋喃:水至大约8:1，或大约2:1四氢呋喃:水至大约6:1四氢呋喃:水，或约2:1四氢呋喃:水至大约4:1四氢呋喃:水的混合物。在另外的实施方案中，第二溶剂是大约3:1至大约2:1四氢呋喃:水的混合物。在另外的实施方案中，第二溶剂是大约2:1四氢呋喃:水的混合物。
在一个实施方案中，在大约30分钟至大约1小时的时间段内，将溶解于第一溶剂中的式III化合物添加到溶解于第二溶剂中的式II化合物的溶液中。在另一个实施方案中，在不少于30分钟的时间段内，将溶解于第一溶剂中的式III化合物添加到溶解于第二溶剂中的式II化合物的溶液中。
在一个实施方案中，反应混合物的温度保持低于约27℃。在另一个实施方案中，反应温度保持在大约20℃至27℃下。在另一个实施方案中，反应温度保持在大约25℃至27℃下。在另一个实施方案中，反应温度保持在大约20℃至25℃下。
在一个实施方案中，将反应混合物加热至大约35-40℃并静置以分离成有机相和水相。
在一个实施方案中，所述方法还包括丢弃水相，将有机相加热至45-50℃，然后在45-50℃下过滤有机相。
在另一个实施方案中，所述方法进一步包括丢弃水相，将有机相加热至55-60℃，然后在55-60℃下过滤有机相。
在另一个实施方案中，所述方法进一步包括将有机相冷却至20-25℃并将水添加到有机相中以产生第二混合物，其中添加的水的体积是有机相体积的大约1.5倍至大约2.5倍。在另一个实施方案中，所述方法进一步包括将水添加到有机相中以产生第二混合物，同时保持温度为50-55℃。
在一个实施方案中，在至少一个小时的时间段内将水添加到有机相中。在另一个实施方案中，在大约4小时至4.5小时的时间段内将水添加到有机相中。
在一个实施方案中，将第二混合物搅拌至少12小时，并且产物是固体。在另一个实施方案中，将第二混合物搅拌至少2小时。
在一个实施方案中，LG是Cl。
在一个实施方案中，所述方法进一步包括使式IV化合物
Figure BDA0003909363270000201
与选自由亚硫酰氯和草酰氯组成的组的试剂反应，以产生式III化合物
Figure BDA0003909363270000202
其中LG是氯化物。
在一个实施方案中，试剂是草酰氯。
在另一个实施方案中，反应在催化量的二甲基甲酰胺的存在下进行。
在另一个实施方案中，反应在有机溶剂的存在下进行。在另外的实施方案中，有机溶剂是极性非质子溶剂。在另外的实施方案中，极性非质子溶剂是四氢呋喃。
在一个实施方案中，反应在大约-5℃与25℃之间的温度下进行。在另外的实施方案中，反应在大约0℃和20℃的温度下进行。在另外的实施方案中，反应在大约15℃或更低的温度下进行。在另外的实施方案中，反应在大约5-15℃的温度下进行。在另外的实施方案中，反应在大约10-15℃的温度下进行。在另外的实施方案中，反应在大约10-15℃的温度下进行2-3小时。
在一个实施方案中，所述方法进一步包括使式V化合物
Figure BDA0003909363270000211
与式VI化合物
Figure BDA0003909363270000212
反应，以提供式II化合物
Figure BDA0003909363270000213
其中LG'选自F、Cl、Br、I、
Figure BDA0003909363270000221
和-N2 +。
在一个实施方案中，反应在溶剂的存在下进行。在另一个实施方案中，溶剂是有机溶剂。在另一个实施方案中，溶剂是极性非质子溶剂。在另一个实施方案中，有机溶剂是选自以下的极性非质子溶剂：丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三胺(HMPT)、四氢呋喃、1,4-二噁烷和二氯甲烷。在另外的实施方案中，有机溶剂是二甲基乙酰胺。
在一个实施方案中，反应在碱的存在下进行。在另一个实施方案中，碱是n-BuLi、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠、氢氧化锂、甲醇锂、叔丁醇锂、叔戊醇锂、氢氧化钾、甲醇钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾、氢氧化铯、甲醇铯、叔丁醇铯或叔戊醇铯。在另外的实施方案中，碱是叔戊醇钠。
在一个实施方案中，反应在约70℃至90℃的温度下进行。在另一个实施方案中，反应在约75-80℃的温度下进行。
在一个实施方案中，通过将水添加到反应混合物中并通过过滤等分离固体产物来分离产物。
在一个实施方案中，LG'选自F、Cl、Br和
Figure BDA0003909363270000222
在另外的实施方案中，LG'是Cl。
在一些实施方案中，式I化合物是式Ia、式Ib、式Ic或式Id的化合物：
Figure BDA0003909363270000231
其中R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R5c、w、x、y和z如本文所定义。
在式Ia、Ib、Ic或Id的一个实施方案中，R1选自卤代基、甲基、甲氧基、异丙氧基和环丙基。在一个实施方案中，w是0、1或2。在另外的实施方案中，w是0。
在式Ia、Ib、Ic或Id的一个实施方案中，x是0。
在式Ia、Ib、Ic或Id的另一个实施方案中，R3是F或Cl。在一个实施方案中，y是0、1或2。在另外的实施方案中，y是0。
在式Ia、Ib、Ic或Id的一个实施方案中，R4是卤代基或C1-6烷基。在一个实施方案中，z是0或1。在另外的实施方案中，z是0。
在式Ia、Ib、Ic或Id的一个实施方案中，R5b是H。
在式Ia、Ib、Ic或Id的一个实施方案中，R5a选自H、-NH2、-OH、C1-6烷基和C3-6杂环烷基，其中C1-6烷基的至多三个亚甲基单元任选且独立地被–O-或NR'-替代，其中R5a任选地被选自OH、C1-4烷基和C3-6杂环烷基的至多三个取代基取代。
在式Ia、Ib、Ic或Id的另外的实施方案中，R5a选自H、-NH2、-OH、甲氧基、甲基、乙基、N-甲基氮杂环丁烷-2-基、吡咯烷-2-基-甲基、氧杂环丁烷-2-基-氧基、2-羟基乙氧基、2,3-二羟基丙氧基、氧杂环丁烷-2-基、2-(N-哌啶基)乙基、2-(N-吗啉代)乙基和2-二甲氨基乙基。在又一个实施方案中，R5a是甲基。
在式Ia、Ib、Ic或Id的一个实施方案中，R5c是H或任选被OH或OR'取代的C1-6烷基。在另外的实施方案中，R5c是甲基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基或2-羟丙基。在又一个实施方案中，R5c是甲基。
在式Ia、Ib、Ic或Id的另一个实施方案中，R5a和R5b与其所连接的氮一起形成任选地被OH取代的C3-6杂环烷基。在另外的实施方案中，R5a和R5b与其所连接的氮一起形成氮杂环丁烷或2-羟基氮杂环丁烷。
在式Ia、Ib、Ic或Id的一个实施方案中，R'是H。在另一个实施方案中，R'是C1-6烷基。在一些实施方案中，R'选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和戊基。在一个实施方案中，R'是H或甲基。在一个实施方案中，R'是甲基。
在一方面，本发明包括一种用于制备化合物1或其药学上可接受的盐的方法
Figure BDA0003909363270000251
所述方法包括使化合物4
Figure BDA0003909363270000252
与式III’化合物
Figure BDA0003909363270000253
在溶剂和碱的存在下接触，其中LG是选自Cl、Br、I、HOAt、HOBt和有机三磷酸盐化合物的离去基团，并且其中所述方法任选地进一步包括使化合物1的化合物与酸接触以产生化合物1的化合物的药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，碱是无机碱。在另外的实施方案中，碱选自NaOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3和KHCO3。在又一个实施方案中，碱是Na2CO3。在又一个实施方案中，碱是K2CO3。
在一个实施方案中，溶剂是水和有机溶剂的混合物。在一个实施方案中，有机溶剂是极性质子或极性非质子溶剂。在一个实施方案中，极性质子或极性非质子溶剂选自丙酮、乙腈、丁二醇、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、二甲基亚砜、1,4-二噁烷、乙醇、乙二醇、糠醇、甘油、甲醇、甲基异腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、1-丙醇、1,3-丙二醇、1,5-戊二醇、2-丙醇、丙二醇、四氢呋喃和三甘醇。在另一个实施方案中，有机溶剂选自丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷和四氢呋喃。在另外的实施方案中，溶剂是水和四氢呋喃的混合物。在又一个实施方案中，混合物是大约2:1四氢呋喃:水至大约3:1四氢呋喃:水。
在一个实施方案中，通过将溶解于第一溶剂中的式III’化合物的溶液添加到溶解于第二溶剂中的化合物4的溶液中，使化合物4与式III’化合物接触，以产生反应混合物。
在一个实施方案中，第一溶剂是有机溶剂。在另外的实施方案中，第一溶剂是极性非质子溶剂。在另外的实施方案中，第一溶剂是四氢呋喃。
在一个实施方案中，第二溶剂是大约2:1四氢呋喃:水。
在一个实施方案中，在大约30分钟至大约1小时的时间段内，将溶解于第一溶剂中的式III’化合物添加到溶解于第二溶剂中的化合物4的溶液中。在另一个实施方案中，在不少于30分钟的时间段内，将溶解于第一溶剂中的式III’化合物添加到溶解于第二溶剂中的化合物4的溶液中。
在一个实施方案中，反应混合物的温度保持在大约20℃与27℃之间。在一个实施方案中，反应混合物保持在大约25℃与27℃之间。在一个实施方案中，反应混合物保持在低于大约27℃。在另一个实施方案中，反应温度保持在大约20℃至25℃下。
在另一个实施方案中，将反应混合物加热至35-40℃并静置以分离成有机相和水相。
在一个实施方案中，所述方法还包括丢弃水相，将有机相加热至45-50℃，然后在45-50℃下过滤有机相。
在一个实施方案中，所述方法进一步包括丢弃水相，将有机相加热至55-60℃，然后在55-60℃下过滤有机相。
在另一个实施方案中，所述方法进一步包括将有机相冷却至20-25℃并将水添加到有机相中以产生第二混合物，其中添加的水的体积是有机相体积的大约1.5倍至大约2.5倍。
在另一个实施方案中，所述方法进一步包括将水添加到有机相中以产生第二混合物，同时保持温度为50-55℃。
在一个实施方案中，在至少一个小时的时间段内将水添加到有机相中。在另一个实施方案中，在大约4小时至4.5小时的时间段内将水添加到有机相中。
在一个实施方案中，将第二混合物搅拌至少12小时，并且产物是固体，通过过滤等收集所述固体。在另一个实施方案中，将第二混合物搅拌至少2小时，并且通过过滤等收集产物。
在一个实施方案中，LG是Cl。
在一个实施方案中，所述方法进一步包括使化合物6
Figure BDA0003909363270000281
与选自由亚硫酰氯和草酰氯组成的组的试剂反应，以产生化合物7
Figure BDA0003909363270000282
在一个实施方案中，试剂是草酰氯。
在另一个实施方案中，反应在催化量的二甲基甲酰胺的存在下进行。
在一个实施方案中，反应在有机溶剂的存在下进行。在另外的实施方案中，有机溶剂是四氢呋喃。
在一个实施方案中，反应在15℃或更低的温度下进行。在另外的实施方案中，反应在5-15℃的温度下进行。在另外的实施方案中，反应在大约10-15℃的温度下进行。在另外的实施方案中，反应在大约10-15℃的温度下进行2-3小时。
在一个实施方案中，所述方法进一步包括使化合物3
Figure BDA0003909363270000283
与4-氨基苯酚(5)反应，以提供化合物4
Figure BDA0003909363270000291
在一个实施方案中，反应在溶剂的存在下进行。在另外的实施方案中，溶剂是有机溶剂。在另外的实施方案中，有机溶剂选自丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三胺(HMPT)、四氢呋喃、1,4-二噁烷和二氯甲烷。在又一个实施方案中，有机溶剂是二甲基乙酰胺。
在一个实施方案中，反应在碱的存在下进行。在另外的实施方案中，碱是n-BuLi、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠、氢氧化锂、甲醇锂、叔丁醇锂、叔戊醇锂、氢氧化钾、甲醇钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾、氢氧化铯、甲醇铯、叔丁醇铯或叔戊醇铯。
在一个实施方案中，反应在75-80℃的温度下进行。
在一个实施方案中，通过将水添加到反应混合物中并分离固体产物来分离产物。
在一个实施方案中，所述方法进一步包括使化合物1与富马酸反应以提供化合物1-半富马酸盐
Figure BDA0003909363270000292
在一个实施方案中，反应在溶剂的存在下进行。在另外的实施方案中，溶剂选自水、醇溶剂、THF、DMF、MEK、乙腈、1,4-二噁烷和MTBE，或其任何组合。在另外的实施方案中，溶剂是水于醇溶剂中的混合物。
在一个实施方案中，醇溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇、庚醇和辛醇。
在另外的实施方案中，溶剂是20％含水的乙醇溶液。
在一个实施方案中，反应中使用的20％含水的乙醇溶液的体积是化合物1的重量的约2-3倍。在另一个实施方案中，反应中使用的20％含水的乙醇溶液的体积(mL)是化合物1的重量(克)的约3倍。
在一个实施方案中，相对于化合物1，所使用的富马酸的量为约0.5-1.0当量。在另一个实施方案中，相对于化合物1，所使用的富马酸的量为约0.75-1.0当量。在另一个实施方案中，相对于化合物1，所使用的富马酸的量为约0.8-0.82当量。
在一个实施方案中，通过将在45-50℃下溶解于20％含水的乙醇溶液中的富马酸混合物添加到化合物1中，使化合物1与富马酸反应，以产生反应混合物。
在一个实施方案中，用于溶解富马酸的20％含水的乙醇溶液的体积(mL)是化合物1的重量(克)的约2-3倍。在另一个实施方案中，用于溶解富马酸的20％含水的乙醇溶液的体积是化合物1的重量的约2.2-2.8倍。在另一个实施方案中，用于溶解富马酸的20％含水的乙醇溶液的体积是化合物1的重量的约2.4-2.6倍。
在一个实施方案中，所述方法进一步包括将反应混合物加热至回流温度并搅拌。在另一个实施方案中，将回流的反应混合物搅拌4-6小时。
在一个实施方案中，所述方法进一步包括冷却反应混合物并从溶剂中分离固体产物。
在另一方面，本发明包括一种用于制备化合物1或其药学上可接受的盐的方法
Figure BDA0003909363270000311
所述方法包括：
使化合物3
Figure BDA0003909363270000312
与4-氨基苯酚(5)反应，以提供化合物4
Figure BDA0003909363270000313
使化合物6
Figure BDA0003909363270000314
在溶剂存在下与亚硫酰氯或草酰氯反应，以产生化合物7，
Figure BDA0003909363270000321
使化合物4和化合物7反应，以产生化合物1，
其中所述方法任选地进一步包括使化合物1与酸接触，以产生化合物1的化合物的药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明包括一种用于制备化合物1或其药学上可接受的盐的方法
Figure BDA0003909363270000322
所述方法包括：
使化合物3
Figure BDA0003909363270000323
在二甲基乙酰胺溶剂和叔戊醇钠碱的存在下在75-80℃的温度下与4-氨基苯酚(5)反应，以提供包含化合物4的第一反应混合物
Figure BDA0003909363270000331
通过将水添加到第一反应混合物中来沉淀和分离固体产物化合物4；
使化合物6
Figure BDA0003909363270000332
在四氢呋喃溶剂和二甲基甲酰胺催化剂的存在下在5-15℃的温度下与草酰氯反应，以产生包含化合物7的第二反应混合物，
Figure BDA0003909363270000333
在至少30分钟的时间段内，将第二反应混合物添加到包含大约2:1四氢呋喃:水的溶剂、Na2CO3或K2CO3(优选K2CO3)碱和化合物4的第三反应混合物中，以产生第四反应混合物，其中在添加期间，所述第四反应混合物的温度保持低于大约27℃；
将所述第四反应混合物加热至35-40℃并静置以分离成有机相和水相；
丢弃所述水相，将所述有机相加热至55-60℃，然后在55-60℃下过滤所述有机相；
在大约4小时至4.5小时的时间段内将水添加到所述有机相中，以产生第五反应混合物，同时保持温度为50-55℃；
将所述第五反应混合物搅拌至少2小时；以及
分离固体产物，即化合物1，并且其中所述方法任选地进一步包括使化合物1与酸接触，以产生化合物1的化合物的药学上可接受的盐。
在这个方面的一个实施方案中，二甲基甲酰胺以催化量存在。
在这个方面的一些实施方案中，二甲基甲酰胺与草酰氯之间的摩尔比为约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04或0.05。在一些实施方案中，二甲基甲酰胺与草酰氯之间的体积比为约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04或0.05。在一些实施方案中，二甲基甲酰胺/草酰氯的摩尔比在约0.001至约0.005之间。在一些实施方案中，二甲基甲酰胺/草酰氯的体积比在约0.001至约0.005之间。
在这个方面的其他实施方案中，二甲基甲酰胺与化合物6之间的摩尔比为约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04或0.05。在一些实施方案中，二甲基甲酰胺与化合物6之间的体积比为约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04或0.05。在一些实施方案中，二甲基甲酰胺/化合物6的摩尔比在约0.001至约0.005之间。在一些实施方案中，二甲基甲酰胺/化合物6的体积比在约0.001至约0.005之间。
在另一方面，本发明包括一种用于制备化合物1-半富马酸盐的方法
Figure BDA0003909363270000351
化合物1-半富马酸盐
所述方法包括：
将在45-50℃下溶解于20％含水的乙醇溶液中的富马酸混合物添加到化合物1中，以产生反应混合物；
将所述反应混合物加热至回流；
将所述反应混合物在回流下搅拌4-6小时；以及
冷却所述反应混合物并从溶剂中分离固体产物，即化合物1·半富马酸盐。
在另一方面，本发明包括一种用于制备化合物1-半富马酸盐的方法
Figure BDA0003909363270000352
化合物1-半富马酸盐
所述方法包括：
使化合物3
Figure BDA0003909363270000361
与4-氨基苯酚(5)反应，以提供化合物4
Figure BDA0003909363270000362
使化合物6
Figure BDA0003909363270000363
在溶剂存在下与亚硫酰氯或草酰氯反应，以产生化合物7，
Figure BDA0003909363270000364
使化合物4和化合物7反应，以产生化合物1；以及
将溶解于20％含水的乙醇溶液中的富马酸与化合物1组合以提供化合物1-半富马酸盐。
在一个实施方案中，通过将在45-50℃下溶解于20％含水的乙醇溶液中的富马酸混合物添加到化合物1中，使化合物1与富马酸反应，以产生浆料。
在一个实施方案中，相对于化合物1，所使用的富马酸的量为约0.5-1.0当量。在另一个实施方案中，相对于化合物1，所使用的富马酸的量为约0.75-1.0当量。在另一个实施方案中，相对于化合物1，所使用的富马酸的量为约0.8-0.82当量。
在一个实施方案中，用于溶解富马酸的20％含水的乙醇溶液的体积(mL)是化合物1的重量(克)的约2-3倍。在另一个实施方案中，用于溶解富马酸的20％含水的乙醇溶液的体积是化合物1的重量的约2.2-2.8倍。在另一个实施方案中，用于溶解富马酸的20％含水的乙醇溶液的体积是化合物1的重量的约2.4-2.6倍。
在另一方面，本发明包括一种用于制备化合物1-半富马酸盐的方法
Figure BDA0003909363270000371
化合物1-半富马酸盐
所述方法包括：
将富马酸溶液与化合物1组合以生成包含浆料的反应混合物；
将所述反应混合物加热至回流持续预定量的时间；以及
分离呈固体形式的化合物1·半富马酸盐。
在这个方面的一个实施方案中，所述组合包括将富马酸溶液添加到化合物1中。
在另外的实施方案中，在约45-50℃下将富马酸溶解于EtOH和丙酮的混合溶剂中以形成溶液。
在另一个实施方案中，预定量的时间在约1小时与6小时之间。
在另一个实施方案中，分离包括冷却包含浆料的反应混合物；过滤所述反应混合物以获得固体；和洗涤所述固体。
在一方面，本发明包括一种具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003909363270000381
讨论
产生化合物1的合成转化包括两个平行反应：酸性氯化物7的生成和产生化合物1的酰胺化反应。当在环境温度下进行时，发现酸性氯化物7的生成快速且在大约15分钟后完成。然而，在环境温度下，观察到批与批之间的不一致性，并且一些批次比其他批次含有更高水平的杂质。还发现，通过在10-15℃下进行反应，避免了不需要的副产物的产生。在这个温度下，反应较慢，并且通常需要2-3小时完成，但杂质水平可以控制并最小化。
在产生化合物1的酰胺化反应期间，发现主要杂质是未反应的化合物4和由于与酸性氯化物的副反应产生的各种反应产物。发现在反应中使用略少于化学计量量的酸性氯化物大大减少了来自酸性氯化物副反应的杂质的量。
如本文所提供，使化合物1与富马酸反应以产生化合物1-半富马酸盐。由于半富马酸盐的低溶解度，通常在API阶段进行的去除任何外源物质的精滤在游离碱阶段进行。因此，使用高体积的溶剂(相对于化合物4为50v/w)。即使在如此高的体积下，在放大的水相去除期间仍观察到产物沉淀。为了解决这个问题，将有机相加热至55-60℃，然后精滤。
化合物1·半富马酸盐的盐形成先前在THF和水的混合物中进行。精滤后，THF被交换到IPA。然而，发现结晶产物仍然含有高水平的THF。通过在溶剂中热研磨和在高温下真空干燥来去除THF的尝试没有成功。在纠正这个问题的尝试中，MEK和IPA各自用作用于盐形成的溶剂。这些尝试没有成功，因为MEK和IPA替代了晶格中的THF，形成各自的溶剂化物。
认识到，当盐在溶液中形成时，产生溶剂化物，其中THF被并入结晶产物中，并且即使在60-80℃下也不能通过真空干燥去除。通过将盐悬浮在回流的IPA中来去除残留的THF的尝试也没有成功。
我们的研究表明，盐可以由化合物1的游离碱的浆料形成。还发现，只要反应温度高于70℃，就可以使用ACN、IPA或EtOH进行悬浮盐形成。在这些浆料条件下的转化较慢(>10小时)，可能是由于游离碱在介质中的低溶解度。悬浮反应的好处是结晶产物含有最少量的溶剂(没有观察到溶剂化物形成)。使用1H NMR(d6 DMSO)通过观察δ6.64ppm处的富马酸峰(对应于2个质子)相较于δ6.47ppm处的化合物1的芳族峰(对应于1个质子)的积分比来监测游离碱向半富马酸盐的转化。完整的转化将显示这两个信号的1:1比率。
发现在EtOH中存在水的情况下，转化更快。因此，在另一个示例中，在62-65℃下，在5小时后完成在10％含水的EtOH溶液中的反应。获得的产率中等，但是当减少溶剂体积时，通常获得更高的产率。然而，需要大量的溶剂来溶解富马酸，以便能够在环境温度下进行精滤。为了减少反应体积，相对于化合物1，所使用的富马酸的量减少至0.8-0.82当量。还使用更高的温度来溶解富马酸(40-45℃)，这使得所述酸能够用相对于化合物1的2.48体积的20％含水的EtOH溶解。因此，令人惊讶地发现，通过使用体积为化合物1的重量的2-3倍(或2.2-2.8倍，或2.4-2.6倍)的20％含水的EtOH来溶解化合物1，化合物1·半富马酸盐的产率已从约58％(通过使用纯乙醇)大大提高至>95％(97％)，其中产物的纯度大于99％(通过UPLC测定)。没有观察到溶剂化物形成。下表总结了用于溶解富马酸的溶剂和相应的产率。
Figure BDA0003909363270000401
现在将通过以下非限制性实施例来说明本发明。
实施例
材料和来源
材料 化合物编号
4-氯-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺 3
4-氨基苯酚 5
叔戊醇钠 N/A
N,N-二甲基乙酰胺 N/A
四氢呋喃 N/A
1-(4-氟苯基氨基甲酰基)-环丙烷甲酸 6
草酰氯 N/A
DMA N/A
DMF N/A
THF N/A
碳酸钾 N/A
富马酸 N/A
乙醇 N/A
方案1：用于制备化合物1和化合物1半富马酸盐的方法
Figure BDA0003909363270000411
实施例1：合成4-氯-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺(3)
Figure BDA0003909363270000412
向4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯2(2g，8mmol)于THF(20mL)中的悬浮液中添加含甲胺的EtOH(33％w/w，8M，20mL，160mmol)和H2O(10mL)。在室温下搅拌所得混合物。混合物在约10分钟内变成透明溶液并在反应期间保持为透明溶液。继续搅拌，直到通过LCMS和HPLC证明起始材料完全耗尽。这耗时约3小时。然后浓缩混合物，并且将残余物在20mL水中制成浆料并过滤。使用一些EtOAc将材料从烧瓶转移到过滤漏斗中。干燥产物，得到呈白色固体的4-氯-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺(产率1.8g，90％，HPLC纯度>97％)。
实施例2：合成4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺(4)
Figure BDA0003909363270000421
向配备有温度计、氮气入口和磁力搅拌器的5L的3颈圆底烧瓶中装入4-氯-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺(3；300g；1当量)、4-氨基苯酚(5；195.9g；1.5当量)和DMA(1500mL)。在室温下搅拌所得溶液，并且在5分钟时间段内在搅拌下添加叔戊醇钠(184.52g；1.4当量)溶解于无水THF(313mL)中的溶液。然后将反应混合物加热至75-80℃并搅拌额外2-6小时。然后将反应混合物冷却至室温并装入水(3L)，并且搅拌至少额外1小时。将产物过滤并用600mL的1:1DMA/水洗涤两次，然后用1200mL水洗涤一次。将产物转移到结晶皿中并在40-45℃的真空烘箱中干燥最少18小时，得到浅棕色闪亮固体(370-377g；96-97％)。
实施例3A：合成1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-碳酰氯(7)
Figure BDA0003909363270000422
向配备有温度计、氮气入口和磁力搅拌器的250mL的3颈圆底烧瓶中装入1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酸(6；19.11g；1.3当量)、75mL无水THF和0.25mL DMF(催化剂)。搅拌混合物直至所有固体溶解，冷却至5-10℃，然后装入草酰氯(7.13mL；1.28当量)。将所得混合物在10-15℃下老化2-3小时并通过IPC(在过程控制中)确认反应完成。反应完成后，所得产物混合物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
实施例3B：合成1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-碳酰氯(7)[替代方法]
Figure BDA0003909363270000431
向配备有温度计、氮气入口和磁力搅拌器的250mL的3颈圆底烧瓶中装入1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酸(6；19.11g；1.3当量)、75mL无水THF和0.25mL DMF(催化剂)。搅拌混合物直至所有固体溶解，冷却至5-15℃，然后装入草酰氯(7.13mL；1.28当量)。将所得混合物升温至室温，然后搅拌2-4小时。所得产物混合物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
实施例4A：合成N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(1)
Figure BDA0003909363270000432
向配备有温度计、氮气入口和磁力搅拌器的500mL的3颈圆底烧瓶中装入4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺(4，21.3g；1.0当量)、210mL无水THF以及由碳酸钾(27.32g；3当量)和100mL水构成的溶液。用额外的6.4mL水向前冲洗所添加的K2CO3水溶液。在剧烈搅拌下，在不少于30分钟的时间段内，将来自前一实施例的含有化合物7的反应混合物转移到本发明的反应混合物中，同时保持内部温度在20℃与25℃之间。用32mL无水THF冲洗转移设备。将反应混合物在环境温度下搅拌0.5-1小时。使所得混合物升温至35-40℃并使各相分离。丢弃下层水层并使上层有机相升温至55-60℃，然后精滤并用21mL THF冲洗。将过滤的有机相转移到配备有温度计、氮气入口和机械搅拌的1L的3颈圆底烧瓶中并在55-60℃下装入水。用化合物1接种所得溶液，并在4-4.5小时内向所得种子床中添加水作为反溶剂，同时保持温度为50-55℃。将所得浆料冷却至20-25℃并老化不少于2小时。然后过滤产物，用水/THF洗涤并干燥。
实施例4B：合成N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(1)[替代方法]
Figure BDA0003909363270000441
向配备有温度计、氮气入口和磁力搅拌器的500mL的3颈圆底烧瓶中装入4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺(4，21.3g；1.0当量)、210mL无水THF以及由碳酸钾(27.32g；3当量)和100mL水构成的溶液。用额外的6.4mL水向前冲洗所添加的K2CO3水溶液。在剧烈搅拌下，在0.5-1小时的时间段内，将来自前一实施例的含有化合物7的反应混合物转移到本发明的反应混合物中，同时保持内部温度低于27℃。用32mL无水THF冲洗转移设备。将反应混合物在环境温度下搅拌0.5-1小时。使所得混合物升温至35-40℃并使各相分离。丢弃下层水层并使上层有机相升温至45-50℃，然后通过滤纸过滤并用21mL THF冲洗。将过滤的有机相转移到配备有温度计、氮气入口和机械搅拌器的1L的3颈圆底烧瓶中并在最少1小时内装入694mL过滤水。将所得混合物在20-25℃下搅拌最少12小时，然后将产物过滤并用42mL的2:1水:THF混合物冲洗两次。然后在室温下或在40-45℃的真空烘箱中在滤纸上干燥产物，得到白色至米色固体(31.36g；90％)。
实施例5：合成N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺1/2富马酸(1·半富马酸盐)-方法1
Figure BDA0003909363270000451
向配备有温度计、氮气入口和磁力搅拌器的2000mL的3颈圆底烧瓶中装入富马酸(80g；0.82当量)和1.2L的20％含水的乙醇溶液。将混合物加热至45-50℃并搅拌，直到所有固体溶解。向单独的配备有温度计、氮气入口和机械搅拌器的3L的3颈圆底烧瓶中装入N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(1；500g；1.0当量)。富马酸溶液在40-45℃下通过滤纸澄清，并且在40-45℃下转移到具有化合物1的烧瓶中。在45-50℃下用300mL的20％含水的乙醇溶液向前冲洗2000mL圆底烧瓶。将所得混合物加热至回流(75-80℃)并搅拌4-6小时。然后将反应混合物冷却至室温并过滤产物，并且用300mL的20％含水的乙醇溶液洗涤滤饼两次。然后在室温下或在40-45℃的真空烘箱中在滤纸上干燥产物，得到白色至米色固体(472-474g；97％)。
实施例6：合成N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺·1/2富马酸(1·半富马酸盐)-方法2
Figure BDA0003909363270000452
将富马酸(2.68克，1当量)和1:1的EtOH/丙酮(48mL)添加到两件式EasyMax(EM)反应容器中，并且加热至50℃的反应温度以溶解所有材料。在相邻的EM锅中，将含有化合物1(12.0g，1当量)的1件式EM容器设定为50℃的夹套温度。将富马酸溶液转移到含有化合物1的容器中。装入晶种(2％晶种，0.244g)，并且将容器加热至回流(-65℃)。1小时后，过滤0.5mL浆料，用EtOH(6×1.5mL)洗涤并用HPLC分析以确定富马酸含量(结果应为约10％)。然后在1小时内使浆料冷却至25℃并搅拌另外1小时。然后过滤固体，用1:1EtOH/丙酮(2×3V)洗涤，并且在25℃下在真空下干燥一个周末。1H NMR 700MHz(DMSO-d6)δ1.473(s,4H),δ4.009(s,3H),δ2.839(d,3H,3J1H-1H＝4.7Hz),δ2.840(d,3H,3J1H-1H＝4.7Hz),δ6.450(d,1H,3J1H-1H＝5.2Hz),δ6.632(s,2H),δ6.635(s,2H),δ7.137(m,2H),δ7.244(d,2H,3J1H-1H＝8.6Hz),δ7.494(s,1H),δ7.642(m,2H),δ7.776(d,2H,3J1H-1H＝8.6Hz),δ8.361(q,1H,3J1H-1H＝4.7Hz),δ8.618(s,1H),8.615(s,1H),δ8.638(d,1H,3J1H-1H＝5.2Hz),δ10.070(s,1H),δ10.216(s,1H),δ13.164(s,1H)。19F NMR 700MHz(DMSO-d6；-63.72ppm下的参考三氟甲苯)δ-121.460。13C NMR 700MHz(DMSO-d6)δ15.46,δ26.47,δ31.60,δ56.15,δ102.91,δ107.83,δ114.55,δ115.05(d,2J19F-13C＝22.2Hz),δ121.15,δ122.23,δ122.43(d,3J19F-13C＝7.6Hz),δ124.35,δ125.24,δ134.03,δ135.22(d,4J19F-13C＝2.4Hz),δ136.73,δ149.08,δ151.46,δ153.18,δ157.94,δ158.30(d,1J19F-13C＝240.2Hz),δ161.76,δ164.89,δ168.16和δ168.16。15N NMR 700MHz(DMSO-d6)δ106.25(15N),δ127.79(15N),δ128.86(15N),δ166.04,δ289.56(15N)。
其他实施方案
为了清楚和理解的目的，已经通过说明和示例的方式相当详细地描述了前述公开。已经参考各种具体和优选的实施方案和技术描述了本发明。然而，应当理解，在本发明的精神和范围内可进行许多变化和修改。对于本领域的技术人员显而易见的是，可在所附权利要求的范围内进行改变和修改。因此，应当理解，以上描述旨在是说明性的而非限制性的。
因此，本发明的范围不应参考以上描述来确定，而应参考以下所附权利要求与此权利要求被授权的等同形式的完整范围来确定。

Claims (114)

1.一种用于制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法
Figure FDA0003909363260000011
所述方法包括使式II化合物
Figure FDA0003909363260000012
与式III化合物
Figure FDA0003909363260000013
在溶剂和碱的存在下接触，其中LG是选自Cl、Br、I、HOAt、HOBt和有机三磷酸盐化合物的离去基团；
R1选自卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基；
R2和R3各自独立地选自卤代基和C1-6烷基；
R4选自卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、苯基和C3-6杂芳基；
R5a选自H、OH、NH2、C1-8烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、苯基和C3-6杂芳基，其中所述C1-8烷基的至多三个亚甲基单元任选且独立地被–O-、NR'-、-C(O)-、-C(O)O-和-C(O)NR'-替代，其中R5a任选地被选自卤代基、CN、NO2、NH2、SH、OR'、C(O)OR'、C(O)R'、C(O)NR'2、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基和C3-6杂芳基的至多三个取代基取代；
R5b是H或C1-6烷基；或
R5a和R5b与其所连接的氮一起形成任选地被卤代基、CN、OH、NO2、NH2、SH、OR'、C(O)OR'、C(O)R'、C(O)NR'2、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基或C3-6杂芳基取代的C3-6杂环烷基；
R5c是H或任选地被卤代基、CN、OH、NH2或OR'取代的C1-6烷基；
R'是H或C1-6烷基，并且
w、x、y和z各自独立地是0至4的整数；
并且其中所述方法任选地进一步包括使所述式I化合物与酸接触，以产生所述式I化合物的药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述碱是无机碱。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述碱选自NaOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3和KHCO3。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述碱是K2CO3。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述溶剂是水和有机溶剂的混合物。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述有机溶剂选自丙酮、乙腈、丁二醇、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、二甲基亚砜、1,4-二噁烷、乙醇、乙二醇、糠醇、甘油、甲醇、甲基异腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、1-丙醇、1,3-丙二醇、1,5-戊二醇、2-丙醇、丙二醇、四氢呋喃和三甘醇。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述有机溶剂选自丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷和四氢呋喃。
8.如权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述溶剂是水和四氢呋喃的混合物。
9.如权利要求8中任一项所述的方法，其中所述混合物是大约2:1四氢呋喃:水至大约3:1四氢呋喃:水。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中使式II化合物与式III化合物接触包括将溶解于第一溶剂中的所述式III化合物的溶液添加到溶解于第二溶剂中的所述式II化合物的溶液中，以产生反应混合物。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述第一溶剂是有机溶剂。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述第一溶剂是四氢呋喃。
13.如权利要求10所述的方法，其中所述第二溶剂是大约2:1四氢呋喃:水。
14.如权利要求10所述的方法，其中在至少30分钟的时间段内，将溶解于第一溶剂中的所述式III化合物添加到溶解于第二溶剂中的式II化合物的溶液中。
15.如权利要求10所述的方法，其中所述反应混合物保持在大约20℃至25℃的温度下。
16.如权利要求10所述的方法，其中将所述反应混合物加热至35-40℃并静置以分离成有机相和水相。
17.如权利要求16所述的方法，其进一步包括丢弃所述水相，将所述有机相加热至55-60℃，然后在55-60℃下过滤所述有机相。
18.如权利要求17所述的方法，其进一步包括将水添加到所述有机相中以产生第二混合物，同时保持温度为50-55℃。
19.如权利要求18所述的方法，其中在至少一小时的时间段内将所述水添加到所述有机相中。
20.如权利要求19所述的方法，其中将所述第二混合物搅拌至少12小时，并且获得固体产物。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中LG是Cl。
22.如权利要求21所述的方法，其进一步包括使式IV化合物
Figure FDA0003909363260000041
与选自由亚硫酰氯和草酰氯组成的组的试剂反应，以产生所述式III化合物
Figure FDA0003909363260000051
其中LG是Cl。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述试剂是草酰氯。
24.如权利要求23所述的方法，其中使式IV化合物与选自由亚硫酰氯和草酰氯组成的组的试剂反应在催化量的二甲基甲酰胺的存在下进行。
25.如权利要求22-24中任一项所述的方法，其中使式IV的化合物与选自由亚硫酰氯和草酰氯组成的组的试剂反应在有机溶剂的存在下进行。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述有机溶剂是四氢呋喃。
27.如权利要求22-26中任一项所述的方法，其中使式IV化合物与选自由亚硫酰氯和草酰氯组成的组的试剂反应在15℃或更低的温度下进行。
28.如权利要求22-27中任一项所述的方法，其中使式IV化合物与选自由亚硫酰氯和草酰氯组成的组的试剂反应在5℃与15℃之间的温度下进行。
29.如权利要求1-28中任一项所述的方法，其进一步包括使式V化合物
Figure FDA0003909363260000052
Figure FDA0003909363260000061
与式VI化合物
Figure FDA0003909363260000062
反应，以提供所述式II化合物
Figure FDA0003909363260000063
其中LG'选自F、Cl、Br、I、
Figure FDA0003909363260000064
和-N2 +。
30.如权利要求29所述的方法，其中使式V化合物与式VI化合物反应在溶剂的存在下进行。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述溶剂是有机溶剂。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述有机溶剂选自丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三胺(HMPT)、四氢呋喃、1,4-二噁烷和二氯甲烷。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述有机溶剂是二甲基乙酰胺。
34.如权利要求29-33中任一项所述的方法，其中所述反应在碱的存在下进行。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述碱是n-BuLi、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠、氢氧化锂、甲醇锂、叔丁醇锂、叔戊醇锂、氢氧化钾、甲醇钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾、氢氧化铯、甲醇铯、叔丁醇铯或叔戊醇铯。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述碱是叔戊醇钠。
37.如权利要求29-36中任一项所述的方法，其中使式V化合物与式VI化合物反应在75℃至80℃的温度下进行。
38.如权利要求29-37中任一项所述的方法，其中通过将水添加到所述反应混合物中并分离固体式II化合物来分离所述式II化合物。
39.如权利要求29-38中任一项所述的方法，其中LG'选自F、Cl、Br和
Figure FDA0003909363260000071
40.如权利要求39所述的方法，其中LG'是Cl。
41.如权利要求1-40中任一项所述的方法，其中R1选自卤代基、甲基、甲氧基、异丙氧基和环丙基。
42.如权利要求1-41中任一项所述的方法，其中w是0、1或2。
43.如权利要求42所述的方法，其中w是0。
44.如权利要求1-43中任一项所述的方法，其中x是0。
45.如权利要求1-44中任一项所述的方法，其中R3是F或Cl。
46.如权利要求1-45中任一项所述的方法，其中y是0、1或2。
47.如权利要求46所述的方法，其中y是0。
48.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中R4是卤代基或C1-6烷基。
49.如权利要求1-48中任一项所述的方法，其中z是0或1。
50.如权利要求49所述的方法，其中z是0。
51.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中R5b是H。
52.如权利要求1-51中任一项所述的方法，其中R5a选自H、-NH2、-OH、C1-6烷基和C3-6杂环烷基，其中所述C1-6烷基的至多三个亚甲基单元任选且独立地被–O-或NR'-替代，其中R5a任选地被选自OH、C1-4烷基和C3-6杂环烷基的至多三个取代基取代。
53.如权利要求52所述的方法，其中R5a选自H、-NH2、-OH、甲氧基、甲基、乙基、N-甲基氮杂环丁烷-2-基、吡咯烷-2-基-甲基、氧杂环丁烷-2-基-氧基、2-羟基乙氧基、2,3-二羟基丙氧基、氧杂环丁烷-2-基、2-(N-哌啶基)乙基、2-(N-吗啉代)乙基和2-二甲氨基乙基。
54.如权利要求53所述的方法，其中R5a是甲基。
55.如权利要求1-54中任一项所述的方法，其中R5c是H或任选被OR'取代的C1-6烷基。
56.如权利要求55所述的方法，其中R5c是甲基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基或2-羟丙基。
57.如权利要求56所述的方法，其中R5c是甲基。
58.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中R5a和R5b与其所连接的氮一起形成任选地被OH取代的C3-6杂环烷基。
59.如权利要求58所述的方法，其中R5a和R5b与其所连接的氮一起形成氮杂环丁烷或2-羟基氮杂环丁烷。
60.一种用于制备化合物1或其药学上可接受的盐的方法
Figure FDA0003909363260000091
所述方法包括使化合物4
Figure FDA0003909363260000092
与式III’化合物
Figure FDA0003909363260000093
在溶剂和碱的存在下接触，其中LG是选自Cl、Br、I、HOAt、HOBt和有机三磷酸盐化合物的离去基团，并且其中所述方法任选地进一步包括使化合物1的化合物与酸接触以产生化合物1的化合物的药学上可接受的盐。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述碱是无机碱。
62.如权利要求60或权利要求61所述的方法，其中所述碱选自NaOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3和KHCO3。
63.如权利要求60-62中任一项所述的方法，其中所述碱是K2CO3。
64.如权利要求60-63中任一项所述的方法，其中所述溶剂是水和有机溶剂的混合物。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述有机溶剂选自丙酮、乙腈、丁二醇、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、二甲基亚砜、1,4-二噁烷、乙醇、乙二醇、糠醇、甘油、甲醇、甲基异腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、1-丙醇、1,3-丙二醇、1,5-戊二醇、2-丙醇、丙二醇、四氢呋喃和三甘醇。
66.如权利要求65所述的方法，其中所述有机溶剂选自丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷和四氢呋喃。
67.如权利要求64-66中任一项所述的方法，其中所述溶剂是水和四氢呋喃的混合物。
68.如权利要求64-67中任一项所述的方法，其中所述混合物是大约2:1四氢呋喃:水至大约3:1四氢呋喃:水。
69.如权利要求60-68中任一项所述的方法，其中使化合物4与所述式III’化合物接触包括将溶解于第一溶剂中的式III’化合物的溶液添加到溶解于第二溶剂中的化合物4的溶液中，以产生反应混合物。
70.如权利要求69所述的方法，其中所述第一溶剂是有机溶剂。
71.如权利要求70所述的方法，其中所述第一溶剂是四氢呋喃。
72.如权利要求69所述的方法，其中所述第二溶剂是大约2:1四氢呋喃:水。
73.如权利要求69所述的方法，其中在至少30分钟的时间段内，将溶解于第一溶剂中的所述式III’化合物添加到溶解于第二溶剂中的化合物4的溶液中。
74.如权利要求69所述的方法，其中所述反应混合物的温度保持在大约20℃至25℃下。
75.如权利要求69所述的方法，其中将所述反应混合物加热至35-40℃并静置以分离成有机相和水相。
76.如权利要求75所述的方法，其进一步包括丢弃所述水相，将所述有机相加热至55-60℃，然后在55-60℃下过滤所述有机相。
77.如权利要求76所述的方法，其进一步将水添加到所述有机相中以产生第二混合物，同时保持温度为50-55℃。
78.如权利要求77所述的方法，其中在至少一小时的时间段内将所述水添加到所述有机相中。
79.如权利要求78所述的方法，其中将所述第二混合物搅拌至少2小时，并且获得固体产物。
80.如权利要求60-79中任一项所述的方法，其中LG是Cl。
81.如权利要求80所述的方法，其进一步包括使化合物6
Figure FDA0003909363260000111
与选自由亚硫酰氯和草酰氯组成的组的试剂反应，以产生化合物7
Figure FDA0003909363260000121
82.如权利要求81所述的方法，其中所述试剂是草酰氯。
83.如权利要求82所述的方法，其中所述反应在催化量的二甲基甲酰胺的存在下进行。
84.如权利要求81-83中任一项所述的方法，其中使化合物6与选自由亚硫酰氯和草酰氯组成的组的试剂反应在有机溶剂的存在下进行。
85.如权利要求84所述的方法，其中所述有机溶剂是四氢呋喃。
86.如权利要求81-85中任一项所述的方法，其中所述使化合物6与选自由亚硫酰氯和草酰氯组成的组的试剂反应在15℃或更低的温度下进行。
87.如权利要求81-86中任一项所述的方法，其中所述使化合物6与选自由亚硫酰氯和草酰氯组成的组的试剂反应在5-15℃的温度下进行。
88.如权利要求60-87中任一项所述的方法，其进一步包括使化合物3
Figure FDA0003909363260000122
与4-氨基苯酚(5)反应，以提供化合物4
Figure FDA0003909363260000131
89.如权利要求88所述的方法，其中使化合物3与4-氨基苯酚(5)反应在溶剂的存在下进行。
90.如权利要求89所述的方法，其中所述溶剂是有机溶剂。
91.如权利要求90所述的方法，其中所述有机溶剂选自丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三胺(HMPT)、四氢呋喃、1,4-二噁烷和二氯甲烷。
92.如权利要求91所述的方法，其中所述有机溶剂是二甲基乙酰胺。
93.如权利要求88-92中任一项所述的方法，其中使化合物3与4-氨基苯酚(5)反应在碱的存在下进行。
94.如权利要求93所述的方法，其中所述碱是n-BuLi、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠、氢氧化锂、甲醇锂、叔丁醇锂、叔戊醇锂、氢氧化钾、甲醇钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾、氢氧化铯、甲醇铯、叔丁醇铯或叔戊醇铯。
95.如权利要求94所述的方法，其中所述碱是叔戊醇钠。
96.如权利要求88-95中任一项所述的方法，其中使化合物3与4-氨基苯酚(5)反应在75-80℃的温度下进行。
97.如权利要求88-96中任一项所述的方法，其进一步包括将水添加到所述反应混合物中并分离呈固体的化合物4。
98.如权利要求60-97中任一项所述的方法，其进一步包括使化合物1与富马酸反应以提供化合物1-半富马酸盐
Figure FDA0003909363260000141
99.如权利要求98所述的方法，其中使化合物1与富马酸反应在溶剂的存在下进行。
100.如权利要求99所述的方法，其中所述溶剂选自水、醇溶剂、THF、DMF、MEK、乙腈、1,4-二噁烷和MTBE，或其任何组合。
101.如权利要求100所述的方法，其中所述溶剂是水于醇溶剂中的混合物。
102.如权利要求101所述的方法，其中所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇、庚醇和辛醇。
103.如权利要求101所述的方法，其中所述溶剂是20％含水的乙醇溶液。
104.如权利要求98-103中任一项所述的方法，其中使化合物1与富马酸反应包括将在45-50℃下溶解于20％含水的乙醇溶液的溶剂中的富马酸混合物添加到化合物1中，以产生反应混合物。
105.如权利要求104所述的方法，其进一步包括将所述反应混合物加热至回流并搅拌所述反应混合物。
106.如权利要求105所述的方法，其中将所述反应混合物在回流下搅拌4-6小时。
107.如权利要求106所述的方法，其进一步包括冷却所述反应混合物并从所述溶剂中分离所述化合物1-半富马酸盐。
108.一种用于制备化合物1或其药学上可接受的盐的方法
Figure FDA0003909363260000151
所述方法包括：
使化合物3
Figure FDA0003909363260000152
在二甲基乙酰胺和叔戊醇钠的存在下在75℃至80℃的温度下与4-氨基苯酚(5)反应，以提供包含化合物4的第一反应混合物
Figure FDA0003909363260000153
通过将水添加到所述第一反应混合物中来沉淀和分离呈固体的化合物4；
使化合物6
Figure FDA0003909363260000161
在四氢呋喃和催化量的二甲基甲酰胺的存在下在5℃至15℃的温度下与草酰氯反应，以产生包含化合物7的第二反应混合物
Figure FDA0003909363260000162
在至少30分钟的时间段内，将所述第二反应混合物添加到包含为大约2:1四氢呋喃:水的溶剂、为K2CO3的碱和化合物4的第三反应混合物中，以产生第四反应混合物，其中在所述添加期间，所述第四反应混合物的温度保持低于大约27℃；
将所述第四反应混合物加热至35-40℃并静置以分离成有机相和水相；
丢弃所述水相，将所述有机相加热至55-60℃，然后在55-60℃下过滤所述有机相；
在至少一小时的时间段内将水添加到所述有机相中，以产生第五反应混合物；
将所述第五反应混合物搅拌至少2小时；并且
分离呈固体产物的化合物1，并且其中所述方法任选地进一步包括使化合物1的化合物与酸接触，以产生化合物1的化合物的药学上可接受的盐。
109.一种用于制备化合物1-半富马酸盐的方法
Figure FDA0003909363260000171
所述方法包括：
将在45-50℃下溶解于20％含水的乙醇溶液的溶剂中的富马酸混合物添加到化合物1中，以产生反应混合物；
将所述反应混合物加热至回流；
将所述反应混合物在回流下搅拌4-6小时；
冷却所述反应混合物；以及
过滤所述反应混合物以获得呈固体的化合物1·半富马酸盐。
110.一种用于制备化合物1-半富马酸盐的方法
Figure FDA0003909363260000172
所述方法包括：
将富马酸溶液与化合物1合并以生成包含浆料的反应混合物；
将所述反应混合物加热至回流持续预定量的时间；以及
分离呈固体的化合物1·半富马酸盐。
111.如权利要求110所述的方法，其中合并包括将所述富马酸溶液添加到化合物1中。
112.如权利要求110所述的方法，其中在约45-50℃下将富马酸溶解于EtOH和丙酮的混合溶剂中以形成所述富马酸溶液。
113.如权利要求110所述的方法，其中所述预定量的时间在约1小时与6小时之间。
114.如权利要求110所述的方法，其中分离包括冷却包含所述浆料的所述反应混合物；过滤所述反应混合物以获得固体；以及洗涤所述固体。
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