JP6947749B2 - チロシンキナーゼ阻害剤及びその誘導体を製造する方法 - Google Patents
チロシンキナーゼ阻害剤及びその誘導体を製造する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6947749B2 JP6947749B2 JP2018552751A JP2018552751A JP6947749B2 JP 6947749 B2 JP6947749 B2 JP 6947749B2 JP 2018552751 A JP2018552751 A JP 2018552751A JP 2018552751 A JP2018552751 A JP 2018552751A JP 6947749 B2 JP6947749 B2 JP 6947749B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- group
- producing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CN(*)[C@@](C=CC(O)=O)I Chemical compound CN(*)[C@@](C=CC(O)=O)I 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Rが、ヒドロキシ、-ORa及びハロゲンから成る群より選択され;また、
Raが、アルキル、アリール及びアルキルアリールから成る群より選択され、ここで、該アルキル、アリール及びアルキルアリールがそれぞれ置換基で任意に置換される。
Rが、ヒドロキシ、-ORa及びハロゲンから成る群より選択され;
Raが、アルキル、アリール及びアルキルアリールから成る群より選択され、ここで、該アルキル、アリール及びアルキルアリールがそれぞれ置換基で任意に置換され;
R1が、水素、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル及び置換又は無置換のアリール又はヘテロアリールから成る群より選択され;
R2及びR3が、それぞれ独立して水素、アミノ保護基、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル及び置換又は無置換のアリール又はヘテロアリール基であり、又は、R1及びR3が、R3と結合している窒素と一緒になって、窒素を含有するヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成し、あるいはR2及びR3が、R3と結合している窒素と一緒になって、窒素を含有するヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成し;
Aが、炭素原子及び窒素原子から成る群より選択され;
Aが炭素原子である場合には、R5が、水素原子及びアルキルから成る群より選択され、ここで、該アルキルがハロゲン及びアルコキシから成る群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、及びR6がシアノであり;
Aが窒素原子である場合には、R5が、水素原子及びアルキルから成る群より選択され、ここで、該アルキルがハロゲン及びアルコキシから成る群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、及びR6が無置換であり;
R4が次の構造:
又は-Dを有し;
ここで、
Dが、アリール及びヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、該アリール及びヘテロアリールが、それぞれ独立してハロゲン、アルキル及びトリフルオロメチルから成る群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
Tが、-(CH2)r-、-O(CH2)r-、-NH(CH2)r-及び-S(CH2)rから成る群より選択され;
Lが、アリール及びヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、該アリール及びヘテロアリールがそれぞれ独立して1つ以上のハロゲン又はアルキルで任意に置換され;及び、
rが0、1又は2である。
該方法が、式IVの化合物を式IIIの化合物と反応させる工程を含む。
原料を容易に投入するため、式IVの化合物は酸付加塩の形態(例えば、塩酸塩等)で該反応に導入してもよい。
該反応の溶媒は、ピリジン、キノリン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド及びN,N-ジメチルアセトアミドのうちの1つ以上のものであってもよく、好ましくは N-メチルピロリドンである。好ましくは、該反応は20〜30℃で行われる。
更に、式IIの化合物が式Iの化合物であってもよく、式IIIの化合物が式VIIの化合物であってもよく、及び、式IVの化合物が式VIの化合物であってもよく、
Rが、ヒドロキシ、-ORa及びハロゲンから成る群より選択され;及び、
Raが、アルキル、アリール及びアルキルアリールから成る群より選択され、ここで、該アルキル、アリール及びアルキルアリールがそれぞれ置換基で任意に置換される。
式Iの化合物の薬学的に許容される塩は、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩又はリンゴ酸塩であってもよく、好ましくはマレイン酸塩、より好ましくは二マレイン酸塩である。前記式Iの化合物の塩は、先行技術(例えば、CN102933574A) に開示された方法で製造することができる。
更に、式IIの化合物がネラチニブであってもよく、式IIIの化合物が式VIIの化合物であってもよく、及び、式IVの化合物が式IXの化合物であってもよく、
Raが、アルキル、アリール及びアルキルアリールから成る群より選択され、ここで、該アルキル、アリール及びアルキルアリールがそれぞれ置換基で任意に置換され;また
R2及びR3 が、それぞれ独立して水素、アミノ保護基、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル及び置換又は無置換のアリール又はヘテロアリール基である。
Rが、ヒドロキシ、-ORa及びハロゲンから成る群より選択され;及び、
Raが、アルキル、アリール及びアルキルアリールから成る群より選択され、ここで、該アルキル、アリール及びアルキルアリールがそれぞれ置換基で任意に置換され、また、該ホスホリルカルボキシレートが、好ましくはトリエチルホスホノアセテートである。
更に、Rが塩素である。該方法が前工程における加水分解で得られた生成物をアシルハロゲン化試薬と反応させる工程も含む。該アシルハロゲン化試薬が、塩化オキサリル及び塩化チオニルから成る群より選択される1つ以上のものである。
8.0 kgの化合物1、264 kgのジクロロメタン及び13.0 kgの無水酢酸ナトリウムを300 Lの反応器に入れ、撹拌した。該反応系を凍結塩水で0℃に冷却した。窒素保護下で17.14 kgのPCCを数回に分けて添加した。添加が完了した後、凍結を終了し、自然昇温しながら5時間反応した。TLC (酢酸エチル:石油エーテル=1:3)により該反応の終了が検出された後、該混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黒色の油状物を得た。該生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出液は酢酸エチル:石油エーテル=1:3であった。)に溶出させた。主要な画分を収集し、減圧下で濃縮し、64 kgの酢酸エチルを添加し、溶解させた。該溶液を0.5N塩酸希釈液、水及び飽和塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、6.42 kgの淡黄色の油状物を得た。
114 kgのジクロロメタン及び3.05 kgの60%水素化ナトリウムを300 Lの反応器に入れ、よく撹拌した。該混合物を凍結塩水で冷却した。7.66 kgのトリエチルホスホノアセテートをゆっくり滴加し、約30分間で該滴加を完了した。気泡が発生しなくなるまでに該混合物を室温で撹拌した。先の工程で得られた化合物2(6.4 kg)のジクロロメタン(85 kg) 溶液をゆっくり滴加し、約1時間後に該滴加を完了し、室温で1.5〜2時間反応した。TLCにより該反応の終了が検出された後、該混合物を凍結塩水で冷却した。気泡が発生しなくなるまでに塩化アンモニウムの水溶液(1.26 kgの塩化アンモニウムを4.0 kgの水に溶解したもの)を加えた。該混合物を約0.5時間撹拌した後、該混合物が透明になるまでに純水をゆっくり滴加した。2つの層を分離し、水層をジクロロメタンで1回抽出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、エステル粗製品を得た。該エステル粗製品をカラムクロマトグラフィー(溶出液は酢酸エチル:石油エーテル=1:8であった。)に負荷した。主要な画分を収集し、濃縮し、4.82 kgの化合物3を収率45.0%で得た。(TLC条件は石油エーテル:酢酸エチル= 3:1であった。生成物のRfは0.7で、出発物質のRfは0.6であった。)
化合物3:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.85-6.80 (dd, 1H), 5.84-5.80 (d, 1H), 4.40 (br, 1H), 4.22-4.17 (q, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.31-1.27 (t, 3H) ppm.
MS (M+Na): 292.1
工程2):
4.8 kgの化合物3及び58.6 kgのギ酸を100 Lの反応器に入れ、室温で15分間撹拌した。その後、2.63 kgのパラホルムアルデヒドを加え、該混合物を90℃まで加熱し、TLCにより出発物質のスポットが消失したことが検出されるまでに3〜4時間軽く還流した。反応溶液中のギ酸のほとんどを濃縮し(約1/5が残った。)、1M 塩酸を加え、pHを1.0に調節した。該混合物を酢酸エチルで洗浄した。更に水層に炭酸カリウムの飽和水溶液を加え、pHを8.0に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、2.42 kgの化合物4を収率73.5%で得た。
化合物4:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ =6.85-6.80 (dd, 1H), 5.96-5.92 (d, 1H), 4.22-4.17 (q, 2H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H) ppm.
MS (M+1): 184.2
工程3):
20 Lの反応フラスコに2.4 kgの化合物4を入れた後、5.9 kgのメタノールを加えた。温度を30℃以下に制御しながら、1.49 kgの水酸化カリウムに数回に分けて添加した。約1.5時間で添加を完了した後、30℃で2時間反応した。TLCにより反応の終了が検出された後、氷浴中で 4N塩酸のメタノール溶液でpHを4〜5に調節した。該混合物を濾過し、濾液を乾固まで濃縮し、撹拌しながら2.7 kg のアセトニトリルを加え、結晶を析出させた。該混合物を濾過し、乾燥し、1.06 kgの化合物5を収率52.1%で得た。
化合物5:1H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ = 12.60 (s, 1H), 11.72 (s, 1H), 6.94-6.88 (dd, 1H), 6.21-6.17 (d, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 1H) ppm.
MS (M+1): 156.1
1.0 kgの化合物5及び9.4 kgのアセトニトリルを20 Lの反応フラスコに入れた後、30 gのN,N-ジメチルホルムアミドを滴加した。氷浴中で630 gの塩化オキサリルをゆっくり滴加した。滴加が終了した後、該混合物を20℃で5時間撹拌した。該反応溶液の底に少量な固体が残留した。該反応溶液を処理せず、直接に次の縮合反応に用いた。
1.15 kgの化合物VIIを7.2 kgのN-メチルピロリドンに溶解し、10分間撹拌した。氷浴中で前記の反応溶液を滴加し、該反応を室温で終夜撹拌した。TLCにより反応の終了が検出された後、該反応溶液を約40℃の温水(45.0 kg)に注ぎ入れ、撹拌しながら10%水酸化ナトリウム溶液をゆっくり加え、pHを10に調節した。該混合物を濾過し、黄色の固体を得た。得られた濾過ケーキを40℃の温水(約5.0 kg)でパルプ化した後、濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンに溶解し、水を除去し、乾燥し、濃縮し、グラジェント溶出のカラムクロマトグラフィー(開始時の溶出液はジクロロメタン:メタノール=25:1で、最終的に15:1に増加した。)で精製した。主要な画分を収集し、濃縮し、1.12 kgの式Iの化合物を収率74.5%及びHPLC純度99.71%で得た。
式Iの化合物:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ =9.20 (s, 1H), 8.59-8.58 (t, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07-8.03 (d, 2H), 7.77-7.32 (m, 1H), 7.63-7.62 (d, 1H), 7.25-7.23 (q, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.111-7.106 (d, 1H), 6.97-6.92 (q, 1H), 6.86-6.83 (q, 1H), 6.79-6.76 (q, 1H), 6.17-6.14 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.23-4.18 (q, 2H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.84-2.82 (d, 1H), 2.30-2.27 (t, 4H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.54-1.52 (t, 3H) ppm.
MS (M+1): 583.2
50 Lの反応器の中で、2.0 kgの式VIIの化合物を20 LのN-メチルピロリドンに溶解した。1.2 kgの化合物5を加えた後、1.7 kgのEEDQを加え、温度を20〜25℃に制御しながら、該反応を14〜17時間撹拌した。氷浴中で2.5 kgの水をゆっくり加え、5% NaOH水溶液(約25 L)でpHを9〜10に調節した。該混合物を濾過し、湿重量約4.9 kgの生成物を得た。生成した黄色の固体に30 kgの水を加え、撹拌しながら1 M HCl溶液を滴加し、pHを2〜5に調節した。透明になるまでに該混合物を撹拌した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、5% NaOH水溶液で水層のpHを9〜10に調節し、生成した固体を濾過し、湿重量約5.2 kgの生成物を得た。88.4 kgのエタノール及び8.8 kgのアセトンを加え、透明になるまで該混合物を加熱し、還流させた。撹拌しながら該溶液を室温まで冷却し、結晶を15時間析出させた。該混合物を濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄し、2.1 kgの式Iの化合物を淡黄色の固体として収率80.3%及びHPLC純度99.68%で得た。
Claims (9)
- 式IVの化合物を式IIIの化合物と反応させる工程を含む、式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
式IIの化合物が式Iの化合物であり、式IIIの化合物が式VIIの化合物であり、及び式IVの化合物が式VIの化合物
(式中、
Rが、ヒドロキシであり、R 2 が、水素、アミノ保護基、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル及び置換又は無置換のアリール又はヘテロアリールから成る群より選択され;
前記アミノ保護基が、C 1-10 アルキルアシル、C 6-10 アリールアシル、C 1-6 アルキルスルホニル、C 6-10 アリールスルホニル、C 1-6 アルコキシカルボニルおよびC 6-10 アリールオキシカルボニルから成る群より選択される。)であることを特徴とする、式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。 - Rがヒドロキシであり、該方法が縮合剤の存在下で式IVの化合物を式IIIの化合物と反応させる工程を含み、該縮合剤がDCC、EDC、BOP、HBTU及びEEDQから成る群より選択される1つ以上のものであることを特徴とする、請求項1に記載の式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
- 縮合剤がEEDQである、請求項2に記載の式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
- 該反応に用いる溶媒がピリジン、キノリン、アセトニトリル、 N-メチルピロリドン、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド及びN,N-ジメチルアセトアミドから成る群より選択される1つ以上のものであることを特徴とする、請求項2に記載の式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
- 該反応に用いる溶媒がN-メチルピロリドンである、請求項2に記載の式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
- 式Iの化合物の薬学的に許容される塩が、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩及びリンゴ酸塩から成る群より選択される、ことを特徴とする、請求項1に記載の式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
- 式Iの化合物の薬学的に許容される塩が、マレイン酸塩である、ことを特徴とする、請求項1に記載の式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
- 式Iの化合物の薬学的に許容される塩が、二マレイン酸塩である、ことを特徴とする、請求項1に記載の式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610274566.2 | 2016-04-28 | ||
CN201610274566 | 2016-04-28 | ||
PCT/CN2017/082164 WO2017186140A1 (zh) | 2016-04-28 | 2017-04-27 | 一种制备酪氨酸激酶抑制剂及其衍生物的方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019520305A JP2019520305A (ja) | 2019-07-18 |
JP6947749B2 true JP6947749B2 (ja) | 2021-10-13 |
Family
ID=60160713
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018552751A Active JP6947749B2 (ja) | 2016-04-28 | 2017-04-27 | チロシンキナーゼ阻害剤及びその誘導体を製造する方法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10793548B2 (ja) |
EP (1) | EP3447051B1 (ja) |
JP (1) | JP6947749B2 (ja) |
CN (1) | CN108290867B (ja) |
BR (1) | BR112018071617A2 (ja) |
CA (1) | CA3021471A1 (ja) |
DK (1) | DK3447051T3 (ja) |
ES (1) | ES2903416T3 (ja) |
HU (1) | HUE057402T2 (ja) |
PL (1) | PL3447051T3 (ja) |
PT (1) | PT3447051T (ja) |
TW (1) | TWI739825B (ja) |
WO (1) | WO2017186140A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108314639B (zh) * | 2018-05-09 | 2019-04-30 | 山东铂源药业有限公司 | 化合物(e)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐及合成方法 |
CN110960529A (zh) * | 2018-09-30 | 2020-04-07 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种降低了毒性杂质含量的酪氨酸激酶抑制剂的原料药 |
CN111138414A (zh) * | 2018-11-05 | 2020-05-12 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种酪氨酸激酶抑制剂的晶型及其制备方法 |
TW202115027A (zh) * | 2019-08-30 | 2021-04-16 | 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 | 低雜質含量的酪胺酸激酶抑制劑 |
CN112759583B (zh) * | 2020-12-31 | 2022-10-11 | 河南省医药科学研究院 | 包含呋喃基的喹啉类衍生物及其制备方法和用途 |
CN112625025B (zh) * | 2020-12-31 | 2022-03-29 | 河南省医药科学研究院 | 吡啶基取代的喹啉类衍生物及其制备方法和用途 |
CN114890930A (zh) * | 2022-04-18 | 2022-08-12 | 重庆医药高等专科学校 | 一种吡咯替尼中间体(r,e)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐合成方法 |
CN114920683B (zh) * | 2022-06-24 | 2024-03-26 | 苏州富士莱医药股份有限公司 | 一种Boc-脯氨醛以及(R,E)-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸的制备方法 |
CN115073344B (zh) * | 2022-06-24 | 2024-03-26 | 苏州富士莱医药股份有限公司 | 一种r-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸的制备方法及其应用 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5747501A (en) * | 1992-04-07 | 1998-05-05 | Pfizer, Inc. | Indole derivatives |
US5599902A (en) * | 1994-11-10 | 1997-02-04 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Cancer inhibitory peptides |
US6002008A (en) * | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
CL2004000016A1 (es) * | 2003-01-21 | 2005-04-15 | Wyeth Corp | Compuesto derivado de cloruro de 4-amino-2-butenoilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; procedimiento para preparar dicho compuesto, util como intermediario en la sintesis de compuestos inhibidores de proteina quinasa tirosina. |
US7399865B2 (en) * | 2003-09-15 | 2008-07-15 | Wyeth | Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors |
CN101128425B (zh) * | 2005-02-25 | 2012-12-26 | 泰特拉洛吉克药业公司 | Iap二聚体抑制剂 |
AR053364A1 (es) * | 2005-04-20 | 2007-05-02 | Smithkline Beecham | Compuesto de 1h-imidazo 84,5-c) piridin -2- ilo, composicion farmaceutica que lo comprende, proceso para prepararla y su uso para preparar un medicamento para tratamiento de cancer o artritis |
AU2006249596A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Wyeth | Methods of synthesizing 6-alkylaminoquinoline derivatives |
JP2007084530A (ja) * | 2005-08-22 | 2007-04-05 | Sankyo Co Ltd | インダノール誘導体を含有する医薬組成物 |
WO2010048477A2 (en) * | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Wyeth Llc | Improved process for preparation of coupled products from 4-amino-3-cyanoquinolines using stabilized intermediates |
CN102020639A (zh) * | 2009-09-14 | 2011-04-20 | 上海恒瑞医药有限公司 | 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2011043817A1 (en) * | 2009-10-07 | 2011-04-14 | Cornell University | Coferons and methods of making and using them |
CN105037333A (zh) * | 2009-12-21 | 2015-11-11 | 张强 | 新的喹唑啉衍生物 |
GB0922302D0 (en) * | 2009-12-22 | 2010-02-03 | Imp Innovations Ltd | Compounds |
CN102382106A (zh) * | 2010-08-30 | 2012-03-21 | 黄振华 | 苯胺取代的喹唑啉衍生物 |
CN102675287A (zh) * | 2011-03-11 | 2012-09-19 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2013152135A1 (en) * | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Dawei Zhang | Substituted quinolines as bruton's tyrosine kinases inhibitors |
TWI609012B (zh) * | 2013-04-28 | 2017-12-21 | 廣東東陽光藥業有限公司 | 氨基喹唑啉類衍生物及其鹽和使用方法 |
WO2015028409A1 (de) * | 2013-08-27 | 2015-03-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
CN105330646B (zh) * | 2015-12-04 | 2019-05-24 | 上海勋和医药科技有限公司 | 一种抗肿瘤药马来酸来那替尼的制备方法 |
-
2017
- 2017-04-27 EP EP17788792.4A patent/EP3447051B1/en active Active
- 2017-04-27 PL PL17788792T patent/PL3447051T3/pl unknown
- 2017-04-27 US US16/094,278 patent/US10793548B2/en active Active
- 2017-04-27 PT PT177887924T patent/PT3447051T/pt unknown
- 2017-04-27 CN CN201780004193.XA patent/CN108290867B/zh active Active
- 2017-04-27 ES ES17788792T patent/ES2903416T3/es active Active
- 2017-04-27 HU HUE17788792A patent/HUE057402T2/hu unknown
- 2017-04-27 BR BR112018071617-0A patent/BR112018071617A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-04-27 JP JP2018552751A patent/JP6947749B2/ja active Active
- 2017-04-27 DK DK17788792.4T patent/DK3447051T3/da active
- 2017-04-27 WO PCT/CN2017/082164 patent/WO2017186140A1/zh unknown
- 2017-04-27 CA CA3021471A patent/CA3021471A1/en active Pending
- 2017-04-27 TW TW106114079A patent/TWI739825B/zh active
-
2020
- 2020-08-28 US US17/005,489 patent/US11198683B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20190127350A1 (en) | 2019-05-02 |
TW201738236A (zh) | 2017-11-01 |
EP3447051A4 (en) | 2019-11-27 |
EP3447051B1 (en) | 2021-12-15 |
ES2903416T3 (es) | 2022-04-01 |
PT3447051T (pt) | 2022-01-06 |
CN108290867B (zh) | 2022-02-08 |
JP2019520305A (ja) | 2019-07-18 |
US20200392111A1 (en) | 2020-12-17 |
US10793548B2 (en) | 2020-10-06 |
BR112018071617A2 (pt) | 2019-02-19 |
CA3021471A1 (en) | 2017-11-02 |
WO2017186140A1 (zh) | 2017-11-02 |
DK3447051T3 (da) | 2022-01-17 |
PL3447051T3 (pl) | 2022-03-14 |
EP3447051A1 (en) | 2019-02-27 |
TWI739825B (zh) | 2021-09-21 |
HUE057402T2 (hu) | 2022-05-28 |
US11198683B2 (en) | 2021-12-14 |
CN108290867A (zh) | 2018-07-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6947749B2 (ja) | チロシンキナーゼ阻害剤及びその誘導体を製造する方法 | |
TWI382973B (zh) | 方法 | |
EP3325485B1 (en) | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives | |
AU2009313970A1 (en) | Methods of preparing quinoline derivatives | |
JP6894917B2 (ja) | ピリジニルアミノピリミジン誘導体のメシル酸塩の結晶形、その製造方法及びその使用 | |
US20190100509A1 (en) | Salt of pyridinyl amino pyrimidine derivative, preparation method therefor, and application thereof | |
EP2641897A2 (en) | A process for the preparation of 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-N-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof | |
EP2763981B1 (en) | Method for preparing 1-(4-(4-(3,4-dichloro-2-fluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yloxy)piperidin-1-yl)-prop-2-en-1-one hydrochloride and intermediates used therein | |
JP2016505068A (ja) | 1−(4−(4−(3,4−ジクロロ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−メトキシキナゾリン−6−イルオキシ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンの製造方法 | |
US20210198261A1 (en) | Aurora kinase inhibitors and uses thereof | |
WO2020053795A2 (en) | Process for the preparation of acalabrutinib and its intermediates | |
TW202208370A (zh) | 嘧啶基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基甲酮衍生物及其鹽之製備 | |
CN112707887A (zh) | 一种芳氧基喹啉类化合物的制备方法 | |
JP7279134B2 (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 | |
JP5079809B2 (ja) | (3−アルキル−5−ピペリジン−1−イル−3,3a−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)−アミノ誘導体および中間体の合成のための方法および合成のための中間体 | |
JP6803410B2 (ja) | インダゾール化合物の製造方法およびインダゾール化合物 | |
WO2020140957A1 (en) | Method for preparing sulfonamides drugs | |
JP2023100917A (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 | |
CA3214107A1 (en) | New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds | |
PL243187B1 (pl) | Sposób i związki pośrednie do otrzymywania menachinonu MK-7 | |
JP2021075535A (ja) | ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法 | |
EA043992B1 (ru) | Способ изготовления твердой формы ингибитора бромодомена bet | |
KR20200143796A (ko) | 싸이오아우론계 화합물의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200408 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20200408 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210311 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210408 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210618 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210830 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210916 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6947749 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |