CN108290867B - 一种制备酪氨酸激酶抑制剂及其衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备酪氨酸激酶抑制剂及其衍生物的方法。该方法合成路线短，成本低，操作简便，适合于大规模生产。

Description

一种制备酪氨酸激酶抑制剂及其衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种制备酪氨酸激酶抑制剂及其衍生物的方法，还涉及新的中间体及其制备方法。
背景技术
近年来我国的肿瘤死亡率呈明显上升趋势，城市居民恶性肿瘤致死率约为100～200/10万，癌症严重威胁着人们的生命和生活质量。对于恶性肿瘤增殖，利用传统化疗药物化疗或放疗毒性大、并且特异性差，因此寻找高效、低毒的抗肿瘤药物是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的课题。受体酪氨酸激酶是一类参与信号转导的跨膜蛋白，在多种细胞中表达，调节细胞的生长、分化和新生血管生成。研究表明，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致肿瘤发生，另外还与肿瘤的侵袭和转移、肿瘤新生血管的生成、肿瘤的化疗抗性密切相关。酪氨酸激酶抑制剂从2001年开始上市，已成为异军突起的一类新型抗癌药。
现有技术已公开了众多酪氨酸激酶抑制剂，例如卡奈替尼(Canertinib,CI-1033)、BIBW-2992、来那替尼(Neratinib,HKI-272)和培利替尼(Pelitinib,EKB-569)等。其中，卡奈替尼是第一个进入临床研究，但在II期临床研究中发现，它会导致血小板减少。因此，对它的研究也已终止。但是，对卡奈替尼的修饰而产生的PF-00299804等不可逆的泛ErbB抑制剂药物却不断发展起来。临床前研究证实PF-00299804可以抑制EGFR突变体T790M以及野生型和对吉非替尼产生耐药的HER-2。
BIBW2992是由辉瑞公司作为一线药物研制的用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用的新药。
来那替尼是由Puma Biotechnology经惠氏公司和辉瑞公司许可开发的小分子酪氨酸激酶抑制剂，用于已经接受过赫赛汀治疗的实体瘤、转移性乳腺癌和非小细胞肺癌的患者。
Figure GDA0001751762090000021
WO2011029265公开了一种有效的酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法，其化学名为(R，E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)丙烯酰胺，结构如式I所示，
Figure GDA0001751762090000022
该化合物具有明显的药效优势。CN102933574A中描述了该化合物的二马来酸盐形式，其具有改善的理化性质、药代动力学性质以及生物利用度。
现有技术中公开的式I化合物的制备方法为：将6-氨基-4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-7-乙氧基-喹啉-3-腈与磷酰乙酸二乙酯基反应后，再与1-甲基吡咯烷-2-甲醛反应生成式I化合物。该方法具有操作复杂，成本高，收率低，安全性低，不易于放大生产等缺点。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种更加适合工业化生产的酪氨酸激酶抑制剂及其衍生物的合成方法。
本发明一方面提供了一种如式VI所示的化合物，
Figure GDA0001751762090000031
其中R2选自氢、氨基保护基、环烷基、环链烯基、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、被取代或未被取代的芳基或杂芳基；
R选自羟基、-ORa、卤素；
Ra选自烷基、芳基、烷基芳基，其中烷基、芳基、烷基芳基任选地被取代基取代。
本发明另一方面提供了一种制备通式化合物II或其药学上可接受的盐的方法，
Figure GDA0001751762090000032
其中：
R选自羟基、-ORa、卤素；
Ra选自烷基、芳基、烷基芳基，其中烷基、芳基、烷基芳基任选地被取代基取代；
R1选自氢、环烷基、环链烯基、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、被取代或未被取代的芳基或杂芳基；
R2和R3各自独立地是氢、氨基保护基、环烷基、环链烯基、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、被取代或未被取代的芳基或杂芳基，或者R1、R3和与R3相连的氮一起形成包含氮的杂芳基或杂环基，或者R2、R3和与R3相连的氮一起形成包含氮的杂芳基或杂环基；
A选自碳原子或氮原子；
当A为碳原子时，R5选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素或烷氧基的取代基所取代，R6选自氰基；
当A为氮原子时，R5选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素或烷氧基的取代基所取代，R6无取代；
R4具有下列结构：
Figure GDA0001751762090000041
或-D；
其中：
D选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基或三氟甲基的取代基所取代；
T选自-(CH2)r-，-O(CH2)r-，-NH(CH2)r-或-S(CH2)r；
L选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个卤素或烷基所取代；
r为0、1或2，
所述方法包括将通式化合物IV与通式化合物III反应的步骤。
其中通式化合物IV也可以以其酸加成盐的方式投入反应，例如盐酸盐等，便于投料。
在本发明的一个优选的实施方案中，R为羟基，通式化合物IV与通式化合物III可在缩合剂的存在下反应，所述缩合剂可以是常见的缩合剂，例如DCC、EDC、BOP、HBTU、EEDQ中的一种或多种，优选为EEDQ。
所述反应的溶剂可以是吡啶，喹啉、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选N-甲基吡咯烷酮。所述反应优选在20～30℃下进行。
在本发明的另一个优选的实施方案中，R为卤素，优选为氯。所述方法还包括将通式化合物V与酰卤化试剂反应得到通式化合物IV的步骤。
Figure GDA0001751762090000051
酰卤化试剂可以是草酰氯、卤化磷、卤化亚砜、三苯基磷卤化物中的一种或多种。所述两步反应的溶剂可以是吡啶、喹啉、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选N-甲基吡咯烷酮。
进一步地，通式化合物II可以是式I所示化合物，通式化合物III可以是式VII所示化合物，通式化合物IV可以是式VI所示化合物，
Figure GDA0001751762090000052
其中R2选自氢、氨基保护基、环烷基、环链烯基、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、被取代或未被取代的芳基或杂芳基；
R选自羟基、-ORa、卤素；
Ra选自烷基、芳基、烷基芳基，其中烷基、芳基、烷基芳基任选地被取代基取代。
所述的式I化合物的药学上可接受的盐可以是对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐或苹果酸盐，优选马来酸盐，更优选二马来酸盐。上述式I化合物的盐可通过现有技术(例如CN102933574A)公开的方法制备得到。
进一步地，通式化合物II可以是来那替尼，通式化合物III可以是式VII所示化合物，通式化合物IV可以是式IX所示化合物，
Figure GDA0001751762090000061
其中，R选自羟基、-ORa、卤素；
Ra选自烷基、芳基、烷基芳基，其中烷基、芳基、烷基芳基任选地被取代基取代；
R2和R3各自独立地是氢、氨基保护基、环烷基、环链烯基、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、被取代或未被取代的芳基或杂芳基。
本发明另一方面提供了化合物VI的制备方法，包括化合物VIII经与磷酰羧酸酯发生Wittig-Horner反应得到如式X所示的化合物，
Figure GDA0001751762090000062
其中R2选自氢、氨基保护基、环烷基、环链烯基、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、被取代或未被取代的芳基或杂芳基；
R选自羟基、-ORa、卤素；
Ra选自烷基、芳基、烷基芳基，其中烷基、芳基、烷基芳基任选地被取代基取代，所述磷酰羧酸酯优选磷酰乙酸三乙酯。
在本发明的一个优选的实施方案中，R为羟基或卤素，所述方法还包括将化合物X在碱性介质存在下水解的步骤，所述碱性介质选自Et3N、DBU、TMG、Py、DIPEA、K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3、KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、NaOtBu或NaH中的一种或多种，优选KOH。
进一步地，当R为氯时，所述方法还包括将上步水解得到的产物与酰卤化试剂反应的步骤，所述酰卤化试剂选自草酰氯、亚硫酰氯中的一种或多种。
本发明所述的制备酪氨酸激酶抑制剂及其衍生物的制备方法具有操作安全、简单，产物的光学纯度高，使用的反应试剂更加安全，反应条件更加温和，成本更低，适合工业化生产等特点，反应效果均优于现有技术，具有显著的社会效益和经济效益。其中，使用缩合剂缩合反应的工艺具有可在常温下反应，后处理无需过柱简化了工艺，反应便于监控，投料量优化成本降低，反应稳定易再现等特点，更加适合工业放大生产。
“氨基保护基”是本领域已知的适当的用于氨基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的氨基保护基团，优选地，所述的氨基保护基可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基、Boc或Cbz。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基、戊基、庚基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羰基。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元的芳基，更优选苯基和萘基，最优选苯基。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为6至10元。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羰基、-羧酸或羧酸酯。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选环烷基环包含3至10个环原子。单环环烷基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羰基、羧酸或羧酸酯。“羟基”指-OH基团。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的英文缩写具有下述含义。
缩写 全称
Et<sub>3</sub>N 三乙胺
DBU 1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯
TMG N，N，N’，N’-四甲基胍
Py 吡啶
DIPEA 二异丙基乙基胺
NaOMe 甲醇钠
NaOEt 乙醇钠
NaO<sup>t</sup>Bu 叔丁醇钠
PCC 氯铬酸吡啶盐酸盐
EEDQ 2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1，2-二氢喹啉
DMAC N，N-二甲基乙酰胺
具体实施方式
以下将结合具体实施例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明，具体实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
实施例1：制备化合物5
Figure GDA0001751762090000091
步骤1)：
在300L反应釜中，加入8.0kg化合物1，二氯甲烷264kg，无水醋酸钠13.0kg，搅拌，通冷冻盐水，冷却反应体系至0℃，氮气保护下分批加入17.14kg PCC，加完后关冷冻自然升温反应5h，TLC检测(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)反应完全后；过滤，滤液减压浓缩得黑色油状物，经柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：3)洗脱产物，收集正组分，减压浓缩，加入64kg乙酸乙酯溶解，用0.5N稀盐酸溶液洗涤，依次水洗、饱和食盐水洗，加无水硫酸钠干燥，浓缩得浅黄色油状物6.42kg。
在300L的反应釜中投入二氯甲烷114kg和60％氢化钠3.05kg搅拌均匀，通冷冻盐水冷却，缓慢滴加磷酰乙酸三乙酯7.66kg，约30min滴加完毕，于室温下搅拌至无气泡产生。缓慢滴加上步得的6.4kg化合物2的二氯甲烷(85kg)溶液，约1h滴加完毕，室温反应1.5～2h，TLC检测反应完全，通冷冻盐水冷却，缓慢加入氯化铵水溶液(1.26kg氯化铵溶解于4.0kg水)至无气泡产生，搅拌反应约0.5h，然后缓慢滴加纯化水至澄清，分层，水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到产物酯粗品，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：8)，收集浓缩正组分，得到化合物3共4.82kg，产率：45.0％。(TLC条件为石油醚：乙酸乙酯＝3：1产物Rf＝0.7，原料Rf＝0.6)。
化合物3：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.85-6.80(dd，1H)，5.84-5.80(d，1H)，4.40(br，1H)，4.22-4.17(q，2H)，3.42(s，2H)，2.08-2.06(m，1H)，1.89-1.82(m，2H)，1.79-1.73(m，1H)，1.44(s，9H)，1.31-1.27(t，3H)ppm。
MS(M+Na)：292.1
步骤2)：
在100L的反应釜中，投入4.8kg化合物3，甲酸58.6kg，于室温搅拌15min，再加入多聚甲醛2.63kg，90℃下微回流反应3～4h，TLC检测至原料点消失，浓缩反应液中大部分甲酸(剩余约1/5)，加入1M盐酸调节pH＝1.0，乙酸乙酯洗涤，水相再加入饱和碳酸钾水溶液调节pH＝8.0，乙酸乙酯萃取，将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，得化合物4共2.42kg，产率：73.5％。
化合物4：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.85-6.80(dd，1H)，5.96-5.92(d，1H)，4.22-4.17(q，2H)，3.15-3.10(m，1H)，2.76-2.70(m，1H)，2.28(s，3H)，2.28-2.21(m，1H)，2.04-1.98(m，1H)，1.91-1.84(m，1H)，1.82-1.74(m，1H)，1.72-1.65(m，1H)ppm。
MS(M+1)：184.2
步骤3)：
在20L的反应瓶中，加入2.4kg化合物4，再投入甲醇5.9kg，控制温度不超过30℃，分批加入氢氧化钾1.49kg，约1.5h加完，于30℃下反应2h，TLC检测反应完全，冰浴下用4N盐酸甲醇调节pH至4～5，过滤，浓缩滤液至干，加入乙腈2.7kg搅拌析晶，过滤干燥得化合物5共1.06kg，产率：52.1％。
化合物5：1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ＝12.60(s，1H)，11.72(s，1H)，6.94-6.88(dd，1H)，6.21-6.17(d，1H)，4.00(s，1H)，3.57(s，1H)，3.07(s，1H)，2.67(s，3H)，2.28-2.20(m，1H)，2.02-1.99(m，2H)，1.92-1.82(m，1H)ppm。
MS(M+1)：156.1
实施例2：制备式I化合物
在20L反应瓶中，投入1.0kg化合物5，乙腈9.4kg，滴加N，N-二甲基甲酰胺30g。冰水浴下，缓慢滴加草酰氯630g。滴毕，20℃搅拌5h。反应液底部有少量固体剩余，反应液不经处理直投下步缩合反应。
将1.15kg化合物VII溶于7.2kg N-甲基吡咯烷酮中，混合搅拌10min。冰水浴下将上步反应液滴入，室温搅拌反应过夜。TLC检测反应完成。将反应液倒入40℃左右的温水中(45.0kg)，搅拌条件下缓慢加入10％氢氧化钠溶液调节pH至10。过滤析出黄色固体。所得滤饼用40℃的温水(约5.0kg)打浆，后过滤，滤饼用二氯甲烷溶解分水，干燥浓缩，柱层析纯化。梯度洗脱，初始洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝25：1，最后增至15：1。收集正组分浓缩得化合物I为1.12kg，产率74.5％，HPLC纯度为99.71％。
化合物I：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.20(s，1H)，8.59-8.58(t，1H)，8.40(s，1H)，8.07-8.03(d，2H)，7.77-7.32(m，1H)，7.63-7.62(d，1H)，7.25-7.23(q，1H)，7.14(s，1H)，7.111-7.106(d，1H)，6.97-6.92(q，1H)，6.86-6.83(q，1H)，6.79-6.76(q，1H)，6.17-6.14(d，1H)，5.21(s，2H)，4.23-4.18(q，2H)，3.16-3.12(m，1H)，2.84-2.82(d，1H)，2.30-2.27(t，4H)，2.06-1.99(m，1H)，1.90-1.85(m，1H)，1.83-1.72(m，1H)，1.68-1.60(m，1H)，1.54-1.52(t，3H)ppm。
MS(M+1)：583.2
实施例3：制备式I化合物
在50L反应釜中，2.0kg化合物VII溶于20L N-甲基吡咯烷酮中。加入1.2kg化合物5，再加入1.7kg EEDQ，控制反应温度在20～25℃搅拌14～17h。冰水浴下，缓慢加入2.5kg水，用5％NaOH水溶液调pH 9～10(约用25L)。过滤得产品湿重约4.9kg。所得黄色固体，加入30kg水，搅拌下滴加1M HCl溶液，调pH 2～5，搅拌至澄清。用二氯甲烷萃取，水相重新用5％NaOH水溶液调pH 9～10，过滤所得固体得产品湿重约5.2kg。加入88.4kg乙醇和8.8kg丙酮，加热至回流溶清。搅拌下冷却至室温析晶15h。甩滤，滤饼乙醇洗涤，得到2.1kg化合物I，为淡黄色固体，收率为80.3％，HPLC纯度为99.68％。
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

Claims (7)

1.一种制备通式化合物II或其药学上可接受的盐的方法，
Figure FDA0003297623190000011
其中：
R选自羟基；
所述方法包括将通式化合物IV与通式化合物III在缩合剂的存在下反应的步骤，所述缩合剂为EEDQ，
其中，所述通式化合物II为式I所示化合物，通式化合物III为式VII所示化合物，通式化合物IV为式VI所示化合物，
Figure FDA0003297623190000012
其中R2为甲基。
2.根据权利要求1所述的制备通式化合物II或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于反应使用的溶剂选自吡啶、喹啉、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的制备通式化合物II或其药学上可接受的盐的方法，其中反应使用的溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
4.根据权利要求1所述的制备通式化合物II或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于所述式I所示化合物的药学上可接受的盐选自对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐或苹果酸盐。
5.根据权利要求4所述的制备通式化合物II或其药学上可接受的盐的方法，其中所述式I所示化合物的药学上可接受的盐为马来酸盐。
6.根据权利要求4所述的制备通式化合物II或其药学上可接受的盐的方法，其中所述式I所示化合物的药学上可接受的盐为二马来酸盐。
7.式VI所示的化合物，
Figure FDA0003297623190000021
其中R2为甲基；R为羟基。
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