CN105330646A - 一种抗肿瘤药马来酸来那替尼的制备方法 - Google Patents

一种抗肿瘤药马来酸来那替尼的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明的目的在于提供一种新的马来酸来那替尼的制备方法，以解决现有技术中的缺陷。制备过程包括式II和式III在催化剂的作用下，偶联得到式IV；硝基化合物IV经过还原体系的作用，还原得到式V；氨基化合物V与式VI缩合得到来那替尼VII，再与马来酸成盐获得马来酸来那替尼I。本发明采用的技术路线具有合成路线短，反应条件温和、收率高、原料来源广泛、环境友好等优点。

Description

一种抗肿瘤药马来酸来那替尼的制备方法
技术领域：
本发明是关于一种抗肿瘤药马来酸来那替尼的化学制备方法，具有合成路线短，反应条件温和、收率高、原料来源广泛、环境友好等优点。
背景技术：
马来酸来那替尼(NeratinibMaleate)是由美国惠氏研发的一种口服的表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，是继拉帕替尼之后针对HER2和HER1多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，为一种不可逆的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂。本品的作用机理为抑制细胞内的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-1)的同质和异质二聚体阻断下调信号，从而达到控制肿瘤的目的。
马来酸来那替尼(式I)的结构式如下：
原研公司惠氏公司在专利CN101203494中公开了一种马来酸来那替尼的工艺制备方法：
该合成工艺路线存在的主要不足之处有：合成步骤较长，合成总收率偏低，构建喹啉环的环合反应需要在高温条件下进行，氯化剂氧氯化磷的使用对人员及环境都会产生不利的影响。
专利CN102731395中也公开了一种来那替尼的制备方法：
该制备路线同样存在合成步骤冗长和收率低的问题，溴代反应、喹啉环的环合反应的收率仅只有50％左右，合成总收率偏低，无成本优势；并且也会面临氧氯化磷使用造成的污染弊端。
专利CN102718749中公开了另一种来那替尼的制备方法：
该合成路线中，反应步骤较短，但原料来源困难，缩合反应和环合反应的收率均偏低，只有60％左右，总收率不佳，无成本竞争优势。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种新的马来酸来那替尼的制备方法，以解决现有技术中的缺陷。本发明采用的技术路线具有合成路线短，反应条件温和、收率高、原料来源广泛、环境友好等优点。
本发明采用的技术方案是：
其中，X为Cl、Br、I、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲基苯磺酰氧基；Y为Cl或Br。
步骤一中，催化剂为甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或硫酸；
步骤一中，反应温度为-20～150℃；
步骤二中，还原剂可采用本领域常规的还原体系进行，优选下述还原体系：氢气/钯、氢气/镍、锌粉/乙酸、铁粉/乙酸、甲酸/镍、水合肼/镍；
步骤二中，还原反应的温度为-20～140℃；
步骤三中，缚酸剂为碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶或N-甲基吗啉，优选三乙胺或碳酸钾。
马来酸来那替尼I的的制备步骤包括：
式II和式III在催化剂的作用下，偶联得到式IV；硝基化合物IV经过还原体系的作用，还原得到式V；氨基化合物V与式VI缩合得到来那替尼VII，再与马来酸成盐获得马来酸来那替尼I。
本发明中，式III可参照专利CN103275001的方法进行制备。
本发明还提供了式II的制备方法，所述的方法包括：
化合物VIII与2-氯甲基吡啶在碳酸钾的存在下偶联得到式II，反应路线如反应式A所示。
反应式A：
其中，X为Cl、Br、I、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲基苯磺酰氧基。
本发明的方法具有合成路线短、反应条件温和、原料易得、反应后处理方便、环境友好、产品收率高等优点，适合于产业化生产。
具体实施方式：
下面各实施例进一步说明本发明，但不构成对本发明的任何限制。
实施例1：4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺)-7-乙氧-6-硝基-3-氰基喹啉(VI)的制备：
氮气保护下，化合物III4-氨基-7-乙氧基-3-氰基-6-硝基喹啉(2.58g，10mmol)悬浮于无水乙醇中，加入化合物II(4-溴-2-氯苯氧基)甲基-2-吡啶(2.99g，10mmol)，甲磺酸(48mg，0.5mmol)，70℃下反应2小时，反应液由澄清慢慢有固体析出。加热停止后，冷却至室温，过滤，50％乙醇洗涤，干燥，得标题化合物4.38g，收率92％。ESI-MS：[M+H]+＝476.79，1HNMR-δ(CDCl3)/300MHz)：1.6(t，3H，J＝6.8，13.7)，4.3(q，2H，J＝7.2，13.8)，5.3(s，2H)，6.1(d，1H，J＝15.0)，6.3(d，1H，J＝15.0)，7.3(s，1H)，7.4(s，1H)，7.6(d，IH，J＝8.2)，7.8(d，1H，J＝7.6)，8.0(s，1H)，8.5(s，1H)，8.6(d，1H，J＝4.7)，9.2(s，1H)。
实施例2：4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺)-7-乙氧-6-硝基-3-氰基喹啉(VI)的制备：
氮气保护下，化合物III4-氨基-7-乙氧基-3-氰基-6-硝基喹啉(2.58g，10mmol)悬浮于无水甲醇中，加入化合物II(2，4-二氯苯氧基)甲基-2-吡啶(2.54g，10mmol)，三氟乙酸(57mg，0.5mmol)，20℃下反应4小时，反应液由澄清慢慢有固体析出。加热停止后，冷却至室温，过滤，50％甲醇洗涤，干燥，得标题化合物4.09g，收率86％。ESI-MS：[M+H]+＝476.79，1HNMR-δ(CDCl3)/300MHz)：1.6(t，3H，J＝6.8，13.7)，4.3(q，2H，J＝7.2，13.8)，5.3(s，2H)，6.1(d，1H，J＝15.0)，6.3(d，1H，J＝15.0)，7.3(s，1H)，7.4(s，1H)，7.6(d，1H，J＝8.2)，7.8(d，1H，J＝7.6)，8.0(s，1H)，8.5(s，1H)，8.6(d，1H，J＝4.7)，9.2(s，1H)。
实施例3：4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺)-7-乙氧-6-硝基-3-氰基喹啉(VI)的制备：
氮气保护下，化合物III4-氨基-7-乙氧基-3-氰基-6-硝基喹啉(2-58g，10mmol)悬浮于无水DMF中，加入化合物II(4-三氟甲磺酰氧基-2-氯苯氧基)甲基-2-吡啶(3.68g，10mmol)，硫酸(50mg，0.5mmol)，150℃下反应1小时，反应液由澄清慢慢有固体析出。加热停止后，冷却至室温，过滤，50％乙醇洗涤，干燥，得标题化合物4.28g，收率90％。ESI-MS：[M+H]+＝476.79，1HNMR-δ(CDCl3)/300MHz)：1.6(t，3H，J＝6.8，13.7)，4.3(q，2H，J＝7.2，13.8)，5.3(s，2H)，6.1(d，1H，J＝15.0)，6.3(d，1H，J＝15.0)，7.3(s，1H)，7.4(s，1H)，7.6(d，1H，J＝8.2)，7.8(d，1H，J＝7.6)，8.0(s，1H)，8.5(s，1H)，8.6(d，1H，J＝4.7)，9.2(s，1H)。
实施例4：4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺)-7-乙氧-6-硝基-3-氰基喹啉(VI)的制备：
氮气保护下，化合物III4-氨基-7-乙氧基-3-氰基-6-硝基喹啉(2.58g，10mmol)悬浮于无水乙腈中，加入化合物II(4-对甲苯磺酰氧基-2-氯苯氧基)甲基-2-吡啶(3.90g，10mmol)，对甲苯磺酸(86mg，0.5mmol)，-20℃下反应6小时，反应液由澄清慢慢有固体析出。加热停止后，冷却至室温，过滤，50％乙腈洗涤，干燥，得标题化合物4.19g，收率98％。ESI-MS：[M+H]+＝476.79，1HNMR-δ(CDCl3)/300MHz)：1.6(t，3H，J＝6.8，13.7)，4.3(q，2H，J＝7.2，13.8)，5.3(s，2H)，6.1(d，1H，J＝15.0)，6.3(d，1H，J＝15.0)，7.3(s，1H)，7.4(s，1H)，7.6(d，1H，J＝8.2)，7.8(d，1H，J＝7.6)，8.0(s，1H)，8.5(s，1H)，8.6(d，1H，J＝4.7)，9.2(s，1H)。
实施例5：4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺)-7-乙氧-6-氨基-3-氰基喹啉(V)的制备：：
于25psi压力下，化合物IV4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺)-7-乙氧-6-硝基-3-氰基喹啉(4.76g，10mmol)和2％(w/w)5％Pt/C悬浮于四氢呋喃的混合物，在25-30℃下氢化6小时。将混合液用硅藻土过滤，并用四氢呋喃洗涤。合并滤液，减压浓缩至30ml体积，加水析出固体，过滤，洗涤，干燥，得标题化合物4.28g，收率96％。ESI-MS：[M+H]+＝446.85，1HNMR-δ(CDCl3)/300MHz)：1.6(t，3H，J＝7.1，13.9)，4.3(q，2H，J＝7.0，14.2)，5.3(s，2H)，6.0(d，1H，J＝15.0)，6.2(d，1H，J＝15.0)，6.8(s，1H)，7.0(s，1H)，7.6(d，1H，J＝8.2)，7.8(d，1H，J＝7.6)，8.0(s，1H)，8.5(s，1H)，8.6(d，1H，J＝4.9)，9.2(s，1H)。
实施例6：4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺)-7-乙氧-6-氨基-3-氰基喹啉(V)的制备：
氮气保护下，化合物IV4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺)-7-乙氧-6-硝基-3-氰基喹啉(4.76g，10mmol)和锌粉(3.25g，50mmol)悬浮于二甲苯中，在140℃下保温，慢慢加入乙酸(1.20g，20mmol)，保温搅拌半小时，过滤并用热二甲苯洗涤2次。合并滤液，减压浓缩至20ml体积，加水析出固体，过滤，洗涤，干燥，得标题化合物4.15g，收率93％。ESI-MS：[M+H]+＝446.85，1HNMR-δ(CDCl3)/300MHz)：1.6(t，3H，J＝7.1，13.9)，4.3(q，2H，J＝7.0，14.2)，5.3(s，2H)，6.0(d，1H，J＝15.0)，6.2(d，1H，J＝15.0)，6.8(s，1H)，7.0(s，1H)，7.6(d，IH，J＝8.2)，7.8(d，1H，J＝7.6)，8.0(s，1H)，8.5(s，1H)，8.6(d，1H，J＝4.9)，9.2(s，1H)。
实施例7：4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺)-7-乙氧-6-氨基-3-氰基喹啉(V)的制备：
氮气保护下，化合物IV4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺)-7-乙氧-6-硝基-3-氰基喹啉(4.76g，10mmol)和雷尼镍(0.25g)悬浮于乙醇中，在-20℃下保温，慢慢加入80％的水合肼(0.75g，12mmol)，保温搅拌2小时，过滤并用热乙醇洗涤2次。合并滤液，减压浓缩至40ml体积，加水析出固体，过滤，洗涤，干燥，得标题化合物4.24g，收率95％。ESI-MS：[M+H]+＝446.85，1HNMR-δ(CDCl3)/300MHz)：1.6(t，3H，J＝7.1，13.9)，4.3(q，2H，J＝7.0，14.2)，5.3(s，2H)，6.0(d，1H，J＝15.0)，6.2(d，1H，J＝15.0)，6.8(s，1H)，7.0(s，1H)，7.6(d，1H，J＝8.2)，7.8(d，1H，J＝7.6)，8.0(s，1H)，8.5(s，1H)，8.6(d，1H，J＝4.9)，9.2(s，1H)。
实施例8：(E)-N-(4-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺(VII)的制备：
氮气保护下，化合物V4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺)-7-乙氧-6-氨基-3-氰基喹啉(4.46g，10mmol)和碳酸钾(4.14g，30mmol)悬浮于四氢呋喃(10ml)和水(0.2ml)的混合液中，在0-10℃下保温，慢慢加入(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰氯盐酸盐(1.85g，10mmol)，搅拌反应1小时。减压浓缩反应液，加入水，用稀盐酸调节PH至8-9后，析出白色固体，搅拌半小时后过滤，洗涤，干燥，得标题化合物5.07g，收率91％。ESI-MS：[M+H]+＝558.03，1HNMR-δ(DMSO-d6)/300MHz)：1.5(t，3H，J＝6.8，13.9)，2.3(d，6H)，3.1(d，2H)，4.1(q，2H，J＝7.1，14.0)，5.3(s，2H)，6.0(d，1H，J＝15.0)，6.6(d，1H，J＝15.0)，6.8(s，1H)，7.0(s，1H)，7.1-7.3(m，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.6(d，1H，J＝4.2)，7.8(d，1H，J＝3.6)，8.5(s，1H)，8.6(d，1H，J＝4.1)，9.1(s，1H)，9.6(s，1H)，9.7(s，1H)。
实施例9：(E)-N-(4-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺(VII)的制备：
氮气保护下，化合物V4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺)-7-乙氧-6-氨基-3-氰基喹啉(4.46g，10mmol)和三乙胺(3.03g，30mmol)悬浮于四氢呋喃(10ml)中，在0-10℃下保温，慢慢加入(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰氯盐酸盐(1.85g，10mmol)，搅拌反应1小时。减压浓缩反应液，加入水，用稀盐酸调节PH至8-9后，析出白色固体，搅拌半小时后过滤，洗涤，干燥，得标题化合物5.18g，收率93％。ESI-MS：[M+H]+＝558.03，1HNMR-δ(DMSO-d6)/300MHz)：1.5(t，3H，J＝6.8，13.9)，2.3(d，6H)，3.1(d，2H)，4.1(q，2H，J＝7.1，14.0)，5.3(s，2H)，6.0(d，1H，J＝15.0)，6.6(d，1H，J＝15.0)，6.8(s，1H)，7.0(s，1H)，7.1-7.3(m，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.6(d，IH，J＝4.2)，7.8(d，1H，J＝3.6)，8.5(s，1H)，8.6(d，1H，J＝4.1)，9.1(s，1H)，9.6(s，1H)，9.7(s，1H)。
实施例10：(E)-N-(4-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺(VII)的制备：
氮气保护下，化合物V4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺)-7-乙氧-6-氨基-3-氰基喹啉(4.46g，10mmol)和吡啶(2.37g，30mmol)悬浮于四氢呋喃(10ml)中，在0-10℃下保温，慢慢加入(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰溴氢溴酸盐(2.73g，10mmol)，搅拌反应1小时。减压浓缩反应液，加入水，用稀盐酸调节PH至8-9后，析出白色固体，搅拌半小时后过滤，洗涤，干燥，得标题化合物4.96g，收率89％。ESI-MS：[M+H]+＝558.03，1HNMR-δ(DMSO-d6)/300MHz)：1.5(t，3H，J＝6.8，13.9)，2.3(d，6H)，3.1(d，2H)，4.1(q，2H，J＝7.1，14.0)，5.3(s，2H)，6.0(d，1H，J＝15.0)，6.6(d，1H，J＝15.0)，6.8(s，1H)，7.0(s，1H)，7.1-7.3(m，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.6(d，1H，J＝4.2)，7.8(d，1H，J＝3.6)，8.5(s，1H)，8.6(d，1H，J＝4.1)，9.1(s，1H)，9.6(s，1H)，9.7(s，1H)。
实施例11：(E)-N-(4-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺马来酸盐(I)的制备：
氮气保护下，化合物VII(E)-N-(4-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺(5.57g，10mmol)悬浮于乙醇(40ml)中，在30-40℃下保温搅拌溶解，慢慢加入马来酸(1.16g，10mmol)溶于水(5ml)的溶液，析出白色固体。搅拌反应1小时，在于室温下搅拌1小时后过滤，洗涤，干燥，得标题化合物7.84g，HPLC纯度99.88％，收率98％。ESI-MS：[M+H]+＝558.03，1HNMR-δ(DMSO-d6)/300MHz)：1.5(t，3H，J＝6.8，13.9)，2.3(d，6H)，3.1(d，2H)，4.1(q，2H，J＝7.1，14.0)，5.3(s，2H)，6.0(d，1H，J＝15.0)，6.3(d，2H)，6.6(d，1H，J＝15.0)，6.8(s，1H)，7.0(s，1H)，7.1-7.3(m，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.6(d，1H，J＝4.2)，7.8(d，1H，J＝3.6)，8.5(s，1H)，8.6(d，1H，J＝4.1)，9.1(s，1H)，9.6(s，1H)，9.7(s，1H)。

Claims (6)

1.一种新的马来酸来那替尼的制备方法，包括如下步骤：
(1)式II和式III在催化剂的作用下，偶联得到式IV；
(2)硝基化合物IV经过还原体系的作用，还原得到式V；
(3)氨基化合物V与式VI缩合得到来那替尼VII；
(4)来那替尼VII与马来酸成盐获得马来酸来那替尼I。
其中，X为Cl、Br、I、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲基苯磺酰氧基；Y为Cl或Br。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中，催化剂为甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或硫酸。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中，反应温度为-20～150℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤二中，还原剂可采用本领域常规的还原体系进行，优选下述还原体系：氢气/钯、氢气/镍、锌粉/乙酸、铁粉/乙酸、甲酸/镍、水合肼/镍。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤二中，还原反应的温度为-20～140℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤三中，缚酸剂为碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶或N-甲基吗啉，优选三乙胺或碳酸钾。
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