CN101277948B - 化学方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备某些喹唑啉衍生物或其药学可接受的盐的化学方法。本发明也涉及制备某些用于制备喹唑啉衍生物的中间体的方法，和涉及使用所述中间体来制备喹唑啉衍生物的方法。特别是，本发明涉及用于制备化合物4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉的化学方法和中间体。

Description

化学方法
本发明涉及制备某些喹唑啉衍生物或其药学可接受的盐的化学方法。本发明也涉及制备某些用于制备喹唑啉衍生物的中间体的方法，和涉及使用所述中间体来制备喹唑啉衍生物的方法。
特别是，本发明涉及用于制备化合物4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉的化学方法和中间体。该化合物落入了WO 98/13354的宽的公开范围，并且在WO 01/32651中的实施例2a、2b和2c中进行了举例说明。
化合物4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉在本文中通过式I描述：
Figure S200680036468XD00011
还作为ZD6474，该化合物的已知编码来描述。化合物ZD6474又名Vandetanib和ZactimaTM。
正常的血管生成在各种过程中起重要作用，包括胚胎发育、创伤愈合与雌性生殖功能的若干组成部分。不合需要的或病理学的血管生成与疾病状态有关，包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、粉瘤、卡波西肉瘤和血管瘤(Fan等人，1995，Trends Pharmacol.Sci.16：57-66；Folkman，1995，Nature Medicine 1：27-31)。血管通透性的变化被认为在正常的和病理学的生理学过程中都起一定作用(Cullinan-Bove等人，1993，Endocrinology 133：829-837；Senger等人，1993，Cancer andMetastasis Reviews，12：303-324)。已经确定了若干多肽，其具有体外内皮细胞增长促进活性，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF &bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。根据其受体的限制性表达，与FGFs的活性相反，VEGF的生长因子活性对于内皮细胞具有相对的特异性。最近的证据表明，VEGF是正常和病理学血管生成(Jakeman等人，1993，Endocrinology，133：848-859；Kolch等人，1995，Breast Cancer Researchand Treatment，36：139-155)和血管通透性(Connolly等人，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024)的重要刺激剂。通过VEGF与抗体的螯合而对VEGF活动的拮抗作用，可以导致肿瘤增长的抑制(Kim等人，1993，Nature 362：841-844)。
受体酪氨酸激酶(RTKs)在穿过细胞质膜的生化信号的传递中很重要。这些跨膜分子特有地包括通过质膜中的片段与胞内酪氨酸激酶区域相连接的细胞外配体-结合区域。配体与受体的结合，导致刺激受体相关的酪氨酸激酶的活性，其在受体及其它胞内分子上都引起酪氨酸残基的磷酸化。酪氨酸磷酸化的这些变化引发了导致各种细胞反应的信号级联。迄今为止，已经确定了至少十九种由氨基酸序列同源性定义的不同的RTK亚族。目前这些亚族中的一种被类fms酪氨酸激酶受体Flt-1(还称为VEGFR-1)、含有激酶嵌入区域的受体KDR(还称为VEGFR-2或Flk-1)和另一种类fms酪氨酸激酶受体Flt-4所包括。这些相关的RTKs、Flt-1和KDR中的两种已经显示了以高亲合性与VEGF结合(De Vries等人，1992，Science 255：989-991；Terman等人，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。VEGF与在异源细胞中表达的这些受体的结合，与细胞蛋白质的酪氨酸磷酸化状态和钙通量的变化有关。
VEGF是血管发生和血管生成的关键刺激物。这种细胞因子通过引起内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移、和随后的细胞组织以诱导血管萌发显型，形成毛细管(Keck，P.J.，Hauser，S.D.，Krivi，G.，Sanzo，K.，Warren，T.，Feder，J.，和Connolly，D.T.，Science(Washington DC)，246：1309-1312，1989；Lamoreaux，W.J.，Fitzgerald，M.E.，Reiner，A.，Hasty，K.A.，和Charles，S.T.，Microvasc.Res.，55：29-42，1998；Pepper，M.S.，Montesano，R.，Mandroita，S.J.，Orci，L.和Vassalli，J.D.，Enzyme Protein，49：138-162，1996)。此外，VEGF引起显著的血管通透性(Dvorak，H.F.，Detmar，M.，Claffey，K.P.，Nagy，J.A.，van de Water，L.，和Senger，D.R.，(Int.Arch.Allergy Immunol.，107：233-235，1995；Bates，D.O.，Heald，R.I.，Curry，F.E.和Williams，B.J.Physiol.(Lond.)，533：263-272，2001)，促进过度渗透、发育未全的血管网状物的形成，这是病理学血管生成的特征。
已经表明，KDR的独自活化足以促进对于VEGF的所有主要的表型反应，包括内皮细胞增殖、迁移和存活和血管通透性的诱导(Meyer，M.，Clauss，M.，Lepple-Wienhues，A.，Waltenberger，J.，Augustin，H.G.，Ziche，M.，Lanz，C.，Büttner，M.，Rziha，H-J.，和Dehio，C.，EMBO J.，18：363-374，1999；Zeng，H.，Sanyal，S.和Mukhopadhyay，D.，J.Biol.Chem.，276：32714-32719，2001；Gille，H.，Kowalski，J.，Li，B.，LeCouter，J.，Moffat，B，Zioncheck，T.F.，Pelletier，N.和Ferrara，N.，J.Biol.Chem.，276：3222-3230，2001)。
ZD6474是VEGF RTK的有效抑制剂，并且针对表皮生长因子(EGF)RTK还具有某些活性。ZD6474抑制VEGF的作用，并且其抗血管形成和/或血管通透性作用也使人感兴趣。血管生成和/或血管通透性的增加存在于许多疾病状态中，包括癌症(包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤)、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性的肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性炎症、过多的瘢痕形成和粘连、淋巴水肿、子宫内膜异位、功能失调性子宫出血和带有视黄醛脉管增殖的眼睛疾病(包括年龄相关的黄斑变性)。在每日口服一次之后，在大量模型中，ZD6474已经显示了其具有广谱抗肿瘤活性(Wedge S.R.，Ogilvie D.J.，Dukes M.等人，Proc.Am.Assoc.Canc.Res.2001；42：abstract 3126)。
WO 98/13354公开了制备4-苯胺基喹唑啉化合物的几个可能途径。然而，在WO 98/13354中，没有具体公开制备式I化合物的方法。
WO 98/10767也公开了制备4-苯胺基喹唑啉化合物的几个可能途径。然而，在WO 98/10767中，没有具体公开制备式I化合物的方法。
WO 01/32651公开了制备式I化合物的几个可能途径。
在WO 01/32651的实施例2a中公开的途径涉及化合物4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉与含水甲醛的反应，而后在四氢呋喃和甲醇的溶剂混合物中与氰基硼氢化钠反应。通过色谱纯化产物，并分离为游离碱。然后在二氯甲烷和甲醇的溶剂混合物中，通过与盐酸反应将游离碱转变为盐酸盐。
在WO 01/32651的实施例2b中公开的途径涉及化合物4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉与含水甲醛在甲酸中的反应，而后在水中与氢氧化钠反应，并用乙酸乙酯提取产物。产物是游离碱形式。
在WO 01/32651的实施例2c中公开的途径涉及化合物4-氯-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉与4-溴-2-氟苯胺和盐酸在异丙醇中的反应。所分离产物是盐酸盐的形式。在NMR实验中，将盐酸盐溶于二甲亚砜中，并通过加入固体碳酸钾而转变为游离碱。然后通过加入三氟乙酸，游离碱转变为三氟乙酸盐。在另一个实验中，将盐酸盐悬浮在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠洗涤，提供游离碱。
WO 01/32651还公开了制备实施例2a、2b和2c所使用的起始原料的途径，例如化合物4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉、4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉和4-氯-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉。在下面更详细地讨论这些途径中的一部分。
在WO 01/32651中所描述的、用于制备ZD6474(盐酸盐或游离碱形式)的途径，还在与包含ZD6474的组合治疗有关的出版物中进行了描述和/或被引用，例如WO 03/039551，WO 2004/014383，WO 2004/014426，WO 2004/032937，WO 2004/071397和WO 2005/004870。
制备式I化合物的现有途径适于合成数量相对少的化合物。然而，这些途径涉及线性而非汇集合成，需要使用多重纯化步骤，并且需要分离大量的中间体。因而，合成的总产率不高。因此，需要更有效的适合用于制备更大数量的化合物的合成式I化合物的方法。还需要更有效的用以制备更大数量的用于式I化合物合成的中间体化合物的合成方法。
优选，新的合成法应该使需要分离的中间体化合物的数量最小，并且不应该涉及高成本和耗时的纯化过程。另外，新的合成法应该一致性地形成高质量化合物，特别是形成高质量的式I化合物，以便满足药学产物的高纯度需要。新的合成法还应该使用可以在生产车间中安全使用的工序和试剂，并且应该满足环境准则。
按照本发明，我们现在提供了制备ZD6474(式I化合物)的改进方法。
按照本发明，还提供了制备关键中间体化合物的方法，这种中间体化合物可以在ZD6474的制备中使用。
新工艺具有以下优点，即可以高质量和高产率、较大规模的制备化合物。该方法可以大幅度削减必须分离的中间体化合物的数目，并且通常比先前的途径更具汇集性。这种改变提供了显著的时间和成本优势。
为了避免引起疑问，在下文使用的术语“ZD6474”是指ZD6474游离碱，除非另有说明。
可以在ZD6474的制备中使用的关键中间体是式IIa的化合物
Figure S200680036468XD00051
其中R是合适的磺酸酯，例如甲磺酸酯，乙磺酸酯，苯磺酸酯或甲苯磺酸酯。
在进一步的实施方案中，式IIa的化合物是1-(叔丁氧羰基)-4-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)哌啶，式II的化合物：
Figure S200680036468XD00052
WO 01/32651的实施例2公开了制备式II化合物的途径。该途径涉及4-哌啶羧酸乙酯与二-叔丁基二碳酸酯在乙酸乙酯溶剂中的反应，提供4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶)羧酸乙酯，将其分离。然后使4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶)羧酸乙酯与氢化铝锂在四氢呋喃中反应，提供1-(叔丁氧羰基)-4-羟甲基哌啶，将其分离。然后使1-(叔丁氧羰基)-4-羟甲基哌啶与1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和甲苯磺酰氯在叔丁基甲醚溶剂中反应，提供式II的化合物。
EP-A-0317997公开了制备式II化合物的途径。该途径涉及4-羧基哌啶(又名六氢异烟酸)与碳酸钠和二-叔丁基二碳酸酯在水溶剂中的反应，提供4-羧基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，将其分离。然后使4-羧基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯与硼烷在四氢呋喃溶剂中反应，提供式II的化合物。
WO 94/27965公开了制备式II化合物的途径。该途径涉及4-羟甲基哌啶与二-叔丁基二碳酸酯在四氢呋喃溶剂中的反应，提供4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，其以油的形式被分离。然后使1-(叔丁氧羰基)-4-羟甲基哌啶与甲苯磺酰氯和吡啶反应，提供式II的化合物。
在现有技术文献中公开的制备式II化合物的途径，适于合成数量相对少的化合物。然而，它们都需要分离每个中间体，并因此包括多重分离和/或纯化步骤。这在小规模使用中，可以产生式II化合物的令人满意的总产率。然而，在现有技术文献中公开的途径不适合规模制备，因为它们包括多重分离和/或纯化步骤，不能高效地进行规模制备。特别是，现有技术文献公开的途径不适合于制备高纯度药学产物。
因此，需要更有效的适合用于制备较大数量的化合物的式II化合物的合成方法。优选，新的合成法不应该涉及高成本和耗时的分离和/或纯化过程。因此，新的合成法应该降低所需要的分离和/或纯化工序的数目，并由此降低制备成本和时间。优选，新的合成法应该使得贯穿该方法中使用的溶剂数量最小化，这样就可以改进环境状况，并提供溶剂回收的机会。优选，新的合成法还应该提供分离式II化合物的稳固和可靠的方法，并应该一贯地提供高质量的式II化合物，例如满足起始原料引入药学产物中的控制要求。
按照本发明的第一个方面，提供了由式III的(C1-C6)烷基-4-哌啶羧酸酯化合物来制备式IIa化合物的方法：
Figure S200680036468XD00061
该方法包括下列步骤：
(a)在甲苯或二甲苯的存在下，式III的(C1-C6)烷基-4-哌啶羧酸酯化合物与二-叔丁基二碳酸酯反应，形成包含甲苯或二甲苯、叔丁醇和式IV化合物的第一混合物：
Figure S200680036468XD00071
(b)从第一混合物中充分地除去叔丁醇；
(c)在甲苯或二甲苯的存在下，式IV化合物与合适的还原剂进行原位反应，形成包含甲苯、还原副产物和式V化合物的第二混合物，所述还原副产物包括醇副产物：
Figure S200680036468XD00072
(d)从第二混合物中充分地除去醇副产物；和
(e)在合适的碱和甲苯的存在下，式V化合物与合适的磺酰化剂进行原位反应，形成磺酸酯，形成式IIa的化合物。
Figure S200680036468XD00073
其中R是合适的磺酸酯，例如甲磺酸酯，乙磺酸酯，苯磺酸酯或甲苯磺酸酯。在一个实施方案中，磺酰化剂是甲苯磺酰基氯。
为了避免引起疑问，术语‘原位’是指不用从先前的方法步骤中分离反应物就可以进行反应。
本发明第一个方面的方法具有以下优点，即可以高质量和高产率、较大规模的制备式IIa化合物。典型地，本发明第一个方面的方法的每个步骤以大于95％的产率进行。
本发明第一个方面的方法的所有步骤是在作为溶剂的甲苯或二甲苯中进行的。在另一个实施方案中，本发明第一个方面的所有步骤是在甲苯中进行的。这使得该方法可以连续进行，不用分离和/或纯化式IV和V的中间体化合物。这显著地降低了大规模制备式IIa化合物的时间和成本。使用单一溶剂例如甲苯或二甲苯还可以允许溶剂再循环，这就提高了该方法的效率，并提供环保益处。使用甲苯或二甲苯作为溶剂还允许有效和方便的除去反应性副产物(例如醇)，例如通过蒸馏。如果不在合适的时间除去，这种反应性副产物的存在可能引起在式IIa化合物中的杂质。
另外，在本发明第一个方面的方法中，使用甲苯或二甲苯作为溶剂允许通过结晶方便地分离式IIa化合物。利用结晶，可以例如以大于99.5％纯度直接从反应混合物中分离式IIa的化合物，不需要进一步的纯化。这是有利的，例如当式IIa化合物在随后的步骤中被引入药学产物例如式I化合物中时，因为它使杂质进入药学产物的风险降到最小。
该方法的步骤(a)使用式III的(C1-C6)烷基-4-哌啶羧酸酯化合物，特别是式III的(C1-C4)烷基-4-哌啶羧酸酯化合物。特别是，可以在步骤(a)中使用的合适的式III的(C1-C6)烷基-4-哌啶羧酸酯化合物，可以例如是4-哌啶羧酸乙酯。4-哌啶羧酸乙酯的另一个名称是六氢异烟酸乙酯。
步骤(a)的反应是在例如从0至45℃的温度范围进行的，方便地在从15至35℃范围内，更方便地在从25至30℃范围内。
在该方法的步骤(a)中使用的式III的(C1-C6)烷基-4-哌啶羧酸酯化合物和二-叔丁基二碳酸酯起始原料是可商业购买的，或能够使用常规方法制备。例如，式III的(C1-C6)烷基-4-哌啶羧酸酯化合物可以如日本专利申请JP 03002162A2所述来制备。
在步骤(a)中形成的叔丁醇是式III的(C1-C6)烷基-4-哌啶羧酸酯化合物和二-叔丁基二碳酸酯之间反应的副产物。在本发明的方法中，这种副产物可以充分地从反应混合物中容易和方便地除去，例如通过在步骤(b)中蒸馏。
从反应混合物中充分地除去叔丁醇副产物是有利的，例如通过在步骤(b)中蒸馏，因为没有除去的任何叔丁醇副产物可能在步骤(c)中与还原剂反应，由此降低与式IV化合物的目标反应的还原剂的有效量。因此，在步骤(b)中除去叔丁醇副产物，使得在该方法的步骤(c)中试剂的化学计量正确，并因此实现在那个步骤中更有效的反应。这反过来可以在步骤(c)中提供高产率和高纯度的式V化合物。
术语“充分地除去”是指除去至少85％的叔丁醇副产物(在步骤(a)中形成的)，例如通过蒸馏。典型地，蒸馏是在内部温度达到102至112℃之间的范围内进行的。步骤(b)中的蒸馏既可以常压、也可以部分减压来方便地进行。
用于步骤(c)中的合适的还原剂包括二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠，氢化锂铝和二异丁基氢化铝。更具体地说，在步骤(c)中使用的还原剂是二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。
步骤(c)的反应是在例如从20至55℃的温度范围进行的，方便地在从30至50℃范围内，更方便地在从35至45℃范围内。
技术人员将会理解，除了式V的目标化合物之外，步骤(c)的反应典型地提供还原副产物。还原副产物包括醇副产物。醇副产物来源于式IV化合物中的酯基的-O-(C1-C6)烷基部分，并且还可以来源于还原剂。例如，当式IV的化合物是4-(1-叔丁氧羰基)哌啶)羧酸乙酯、用于步骤(c)的还原剂是二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠时，典型的还原副产物包括铝盐和醇副产物，例如乙醇和2-甲氧基乙醇。醇副产物可以容易和方便地从反应混合物中充分地除去，例如在步骤(d)中蒸馏。
在步骤(d)中充分地除去醇副产物是有利的，因为没有除去的任何这种副产物可能在步骤(e)中与磺酰化剂反应，由此产生杂质，杂质能够污染目标产物，并降低与式V化合物的目标反应的磺酰化剂的有效量。因此，除去醇副产物，使得在该方法的步骤(e)中试剂的化学计量正确，并因此实现在那个步骤中更有效的反应。这反过来可以在步骤(e)中提供高产率和高纯度的式II化合物。
术语“充分地除去”是指除去在步骤(c)中形成的至少98％的醇副产物，例如通过蒸馏。典型地，蒸馏是在内部温度达到102至112℃之间的范围内进行的。步骤(d)中的蒸馏既可以常压、也可以部分减压来方便地进行。
步骤(d)中的蒸馏同样典型地充分地除去任何存在的水。这再次使得在该方法的步骤(e)中试剂的化学计量正确，因为没有除去的任何水可能在步骤(e)中与磺酰化剂反应，由此降低与式V化合物的目标反应的磺酰化剂的有效量。术语“充分地除去”是指蒸馏之后残留水小于20摩尔％。
技术人员将会理解，在步骤(c)中典型地需要淬灭反应混合物，以除去任何未反应的、在步骤(e)中的反应进行之前存在的还原剂。典型地，淬灭步骤也除去一些上列的还原副产物，例如铝盐和一些但不是所有的醇副产物。合适的淬火剂通常选自文献中所描述的任何试剂和/或技术人员已知的任何试剂。例如，当用于步骤(c)中的还原剂是二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠时，淬火剂典型地可以是酒石酸钾钠的水溶液(又名罗谢尔盐)。典型地，然后通过分离除去产生的水相(含有淬灭还原剂)。淬灭步骤在步骤(d)中的蒸馏之前进行。
用于步骤(e)的合适的碱是叔胺碱，例如三亚乙基二胺。
步骤(e)的反应在例如从15至45℃的温度范围进行，更方便地在从25至35℃范围内。
技术人员将会理解，在步骤(c)中典型地需要淬灭反应混合物，以除去所存在的任何未反应的磺酰化剂。合适的淬火剂通常选自文献中所描述的任何试剂和/或技术人员已知的任何试剂。例如，合适的淬火剂可以是碱例如氢氧化钠或碳酸钾。
在一方面，制备式II化合物的方法可以进一步包括分离和/或纯化式II化合物的步骤(f)。步骤(f)可以包括文献中所描述的和/或技术人员已知的分离目标产物的任何合适的步骤或工序。所使用的具体步骤将会提供高质量和高纯度产物。
例如，步骤(f)可以包括用水和/或含水柠檬酸洗涤式II化合物的步骤。步骤(f)也可以包括例如使用合适的溶剂系统进行结晶。合适溶剂系统的例子是包含甲苯和异己烷的溶剂系统，其以高纯度、高产率提供式II的化合物，典型地，纯度大于98％，方便地大于99.5％，典型地，产率大于80％，方便地大于85％。技术人员将会理解，步骤(f)也可以包括将式II化合物进行温度循环(也称为
Figure S200680036468XD00101
熟化”)的步骤，以便改进产物的外观，如果需要的话。
可以用于制备ZD6474的另一个关键中间体是7-羟基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉的保护的衍生物，式VI的化合物：
Figure S200680036468XD00111
其中R1是对酸敏感的保护基，例如苄基，取代的苄基，叔丁基，烯丙基或甲氧基乙氧基甲基。
WO 01/32651的实施例2和WO 97/32856的实施例24各自公开了制备式VI化合物的盐酸盐的途径，其中R1是苄基。该途径涉及7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉的盐酸盐与4-溴-2-氟苯胺在2-丙醇溶剂中的反应，提供式VI化合物的盐酸盐，将其分离。如WO 01/32651的实施例2所述，7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉的盐酸盐是按照WO 97/22596的实施例1制备的。在WO 97/22596的实施例1中，7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉的盐酸盐是通过7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮与亚硫酰氯在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中的反应制备的。制备7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉的盐酸盐的相同方法公开在WO 97/32856的实施例4中。
WO 98/10767公开了6，7-二取代的4-苯胺基喹唑啉化合物的制备途径。该途径包括：6，7-二取代的喹唑啉酮化合物在没有溶剂的情况下，与氯化剂和催化剂反应，或在捕获剂的存在下与氯化剂反应，提供6，7-二取代的4-氯喹唑啉化合物。然后使6，7-二取代的4-氯喹唑啉化合物与取代的苯胺化合物反应，任选在合适的碱的存在下，提供6，7-二取代的4-苯胺基喹唑啉化合物的盐酸盐，然后可以将其转变为游离碱。在WO 98/10767中没有公开7-苄氧基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉或其制备方法。
在现有技术文献中公开的制备式VI化合物的途径，适于合成数量相对少的化合物。然而，它们都需要分离和/或纯化中间体化合物。这产生令人满意但不高的式VI化合物的总产率。
因此，需要更有效的适合用于制备更大数量的化合物的式VI化合物的合成方法。优选，新的合成法不应该涉及高成本和耗时的分离和/或纯化过程。因此，新的合成法应该降低所需要的分离和/或纯化工序的数目，并由此降低制备成本和时间。新的合成法也应该允许将式VI化合物以高纯度和产率、以结晶形态进行有效分离，结晶形态应该具有良好的过滤性能。
按照本发明的第二方面，提供了由式VII化合物制备式VI化合物的方法：
Figure S200680036468XD00121
其中R1是对酸敏感保护基；
Figure S200680036468XD00122
该方法包括下列步骤：
(g)在合适碱和合适溶剂的存在下，式VII的化合物与合适的氯化剂反应，其中反应通过下列进行：
(g-1)将式VII化合物和碱在溶剂中的混合物加入到氯化剂在溶剂中的混合物中，温度在60至110℃范围内，方便地是60至80℃，在大约60分钟内加入；或
(g-2)在环境温度，在大约15分钟内，将氯化剂加入到式VII化合物和碱与溶剂的混合物中，然后在大约90分钟内将反应混合物加热到70到90℃的温度范围内，并在此温度下搅拌反应混合物大约1小时；或
(g-3)将氯化剂加入到式VII化合物和碱与溶剂的混合物中，温度在从60到110℃范围内，方便地从70到90℃，在大约15分钟内加入，
形成式VIII的化合物：
Figure S200680036468XD00131
VIII；和
(h)在步骤(g)所使用的溶剂的存在下，式VIII化合物与4-溴-2-氟苯胺进行原位反应，形成式VI化合物的盐酸盐；
随后可以将所获得的盐酸盐形式的式VI化合物转变为游离碱，或转变为另一种盐形式，如果需要的话。
术语‘对酸敏感保护基’是指在酸性条件下容易除去的基团。合适的保护方法是对于本领域技术人员已知的那些方法。可以按照标准工艺使用常规的保护基(例如参见T.W.Green，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley and Sons，1991)。在R1处的合适保护基包括苄基，取代的苄基(例如C1-4烷氧基苄基和C1-4烷基苄基)，叔丁基，1，1-二甲基-1-乙基甲基，烯丙基，取代的烯丙基(例如C1-4烷基烯丙基)或甲氧基乙氧基甲基。在另一个实施方案中，R1是苄基。
本发明第二个方面的方法具有以下优点，即可以高纯度和高产率、较大规模的制备式VI化合物。典型地，本发明第二个方面的方法的每个步骤以大于90％的产率进行。
步骤(g)的合适溶剂选自芳基烷基醚，例如苯甲醚；二烷基醚，例如1，2-二甲醚；卤素取代的苯，例如氯苯或三氟甲苯；或烷基取代的苯，例如二甲苯、乙基苯或甲苯。在本发明的一个实施方案中，步骤(g)的溶剂是苯甲醚或甲苯。在本发明的另一个实施方案中，步骤(g)的溶剂是甲苯。
步骤(g)和(h)两者都在相同溶剂中进行，溶剂选自如上所述的合适溶剂。这使得该方法可以连续进行，不用分离和/或纯化式VIII的中间体化合物。这显著地降低了大规模制备式VI化合物的时间和成本。另外，使用单一溶剂可以允许溶剂再循环，这就提高了该方法的效率，并提供环保益处。使用甲苯或苯甲醚作为反应溶剂是有利的，因为这些溶剂使得副产物的形成(可以通过式VII化合物的二聚得到)最小化，正如以上所讨论的。溶剂的选择也使得式VI化合物的分离更容易和方便。例如，当将反应混合物冷却到环境温度时，式VI的化合物典型地形成固体，然后可以通过任何常规方法收集这种固体。
步骤(g)中的试剂加入模式(即如步骤(g-1)、(g-2)和(g-3)所述)是有利的，因为它使该步骤中的副产物/杂质的形成最小。典型地，任何这种副产物/杂质主要由式VII化合物的二聚作用形成。降低副产物/杂质的形成，能够使步骤(g)产生的式VIII中间体化合物不用分离和/或纯化就可以在步骤(h)中使用。在步骤(g)中降低副产物/杂质的形成，也使得在该方法的步骤(h)中试剂的化学计量正确，并因此实现在该步骤中更有效的反应。这反过来可以在步骤(h)中提供高产率和高纯度的式VI化合物。
在本发明的一方面，步骤(g)和(h)两个都在作为溶剂的甲苯中进行。在本发明的另一个方面，步骤(g)和(h)两个都在作为溶剂的苯甲醚中进行。在本发明的又一个方面，步骤(g)和(h)两个都在甲苯和苯甲醚的溶剂混合物中进行。
用于步骤(g)的合适氯化剂是三氯氧磷。典型地，在步骤(g)中，相对于式VII的化合物，使用摩尔过量的氯化剂。例如，可以使用从1.3到2.0的摩尔过量范围，方便地在从1.7到1.8范围内。
用于步骤(g)的合适的碱是选自三乙胺和N，N-二异丙基乙胺的碱。尤其是，碱是N，N-二异丙基乙胺。在步骤(g)中使用N，N-二异丙基乙胺作为碱是有利的，因为它使通过式VII化合物的二聚作用可得到的副产物的形成最小化，正如以上所讨论的(例如在步骤(g)中与使用三乙胺作为碱相比较)。将氯化物源加入到反应混合物(例如盐酸三乙胺)中也可以降低这种副产物的形成。
在步骤(g-1)中，反应是在从60到110℃的温度范围内进行的，方便地从60到80℃，方便地在从65到80℃范围内，更方便地在从70到75℃范围内。
在步骤(g-2)中，加入试剂是在环境温度下进行的。术语“环境温度”是指从10到30℃范围内的温度，特别是从15到25℃范围内的温度，更特别是大约20℃的温度。然后将反应混合物加热到从70到90℃的温度范围，方便地从75到85℃的范围，更方便地在从80到85℃范围内。
在步骤(g-3)中，反应是在从60到110℃的温度范围内进行的，方便地从70到90℃，方便地在从75到85℃范围内，更方便地在从80到85℃范围内。
在步骤(g)中，术语″大约″用于表达“大约60分钟”、“大约15分钟”、“大约90分钟”和“大约1小时”中，表明不应该将所引用的时间段理解为绝对值，因为本领域技术人员可以理解，时间段可以略微变化。例如，从步骤(g)中所引用的值，所引用的时间段可以变化±50％，尤其是±15％，特别是±10％。
技术人员将会理解，在步骤(g)中，式VII化合物和碱在合适溶剂中的混合物将典型地是悬浮液的形式。氯化剂在选自甲苯和苯甲醚的溶剂中的混合物，典型地是溶液的形式。然而，许多因素可以导致这些形式发生变化。这种因素可以例如包括：加入到溶剂中的每个试剂的量、用于步骤(g)中所选择的具体碱或氯化剂和/或用于步骤(g)中所选择的温度。
步骤(h)的反应是在从60到85℃的温度范围内进行的，方便地从65到80℃范围内，更方便地在从70到75℃范围内。
在本发明的一方面，该方法的步骤(h)之后，式VI的化合物直接用于另一种方法中(例如，在下面讨论的制备7-羟基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉的方法)。在本发明的另一个方面，该方法的步骤(h)之后，将式VI的化合物分离和/或纯化，例如在储存、使用和/或进一步反应之前。因此，在本发明的一方面，制备式VI化合物的方法进一步包括分离式VI化合物的步骤(i)。步骤(i)可以包括文献中所描述和/或技术人员已知的分离目标产物的任何合适的步骤或工序。所使用的具体步骤将会提供高质量和高纯度产物。可以将反应混合物冷却到环境温度，在此温度下式VI化合物典型地形成固体，并且如此形成的固体可以通过任何常规方法收集，例如过滤。
式VII的化合物和4-溴-2-氟苯胺起始原料两者是可商业购买的，或能够使用常规方法制备。例如其中R1是苄基的式VII的化合物，可以如下面实施例2(制备起始原料)所述来制备。
可以用于制备ZD6474的另一个关键中间体是7-羟基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉，式IX的化合物：
Figure S200680036468XD00161
WO 01/32651的实施例2和WO 97/32856的实施例24各自公开了制备式IX化合物的盐酸盐的途径。该途径包括：7-苄氧基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉的盐酸盐与三氟乙酸反应，提供式IX的化合物。
正如以上的讨论，WO 98/10767公开了制备6，7-二取代的4-苯胺基喹唑啉化合物的途径。在WO 98/10767中没有公开7-羟基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉或其制备方法。
在现有技术文献中公开的制备式IX化合物的途径，在合成数量相对少的化合物时是令人满意的。然而，它们都需要分离和/或纯化中间体化合物。这产生令人满意但不高的式IX化合物的总产率。
因此，需要更有效的合成式IX的化合物，以便适合用于制备较大数量的该化合物。优选，新的合成法不应该涉及高成本和耗时的纯化过程。因此，新的合成法应该降低所需要的分离和/或纯化工序的数目，并由此降低制备成本和时间。优选，新的合成法应该在贯穿该方法中使用的溶剂数量最小化，这样就可以改进环境状况，并提供溶剂回收的机会。新的合成法应该能够将式IX化合物以高纯度和产率、以结晶形态进行有效结晶，结晶形态应该具有良好的过滤性能。
按照本发明的第三方面，提供了由式VII化合物制备7-羟基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉，式IX的化合物的方法：
Figure S200680036468XD00171
该方法包括下列步骤：
(g)在合适碱和合适溶剂的存在下，式VII的化合物与合适的氯化剂反应，其中反应通过下列进行：
(g-1)将式VII化合物和碱在溶剂中的混合物加入到氯化剂在溶剂中的混合物中，温度在60至110℃范围内，方便地是60至80℃，在大约60分钟内加入；或
(g-2)在环境温度，在大约15分钟内，将氯化剂加入到式VII化合物和碱在溶剂中的混合物中，然后在大约90分钟内将反应混合物加热到70到90℃的温度范围内，并在此温度下搅拌反应混合物大约1小时；或
(g-3)将氯化剂加入到式VII化合物和碱在溶剂中的混合物中，温度在从60到110℃范围内，方便地从70到90℃，在大约15分钟内加入，
形成式VIII的化合物：
Figure S200680036468XD00181
(h)在步骤(g)所使用的溶剂的存在下，式VIII化合物与4-溴-2-氟苯胺进行原位反应，形成式VI化合物；
Figure S200680036468XD00182
VI；和
(j)在步骤(g)和(h)中所使用的溶剂的存在下，从式VI化合物原位除去R1，形成式IX的化合物或其盐；
如果需要的话，随后可以将所获得的游离碱形式的式IX化合物转变为盐形式，将所获得的盐形式的式IX化合物转变为游离碱或另一种盐的形式。
本发明第三个方面的方法具有以下优点，即可以高纯度和高产率、较大规模的制备式IX化合物。典型地，本发明第三个方面的方法的每个步骤以至少95％的产率进行。典型地，本发明的第三个方面的方法以至少85％产率制备式IX的化合物。
步骤(g)、(h)和(j)都在相同溶剂中进行，该溶剂选自芳基烷基醚，例如苯甲醚，二烷基醚，例如1，2-二甲醚，卤素取代的苯，例如氯苯或三氟甲苯，或烷基取代的苯，例如二甲苯、乙基苯或甲苯。在本发明的一个实施方案中，步骤(g)、(h)和(j)的溶剂是苯甲醚或甲苯。在本发明的另一个实施方案中，步骤(g)、(h)和(j)的溶剂是甲苯。这使得该方法可以连续进行，不用分离和/或纯化式VIII和VI的中间体化合物。这显著地降低了大规模制备式IX化合物的时间和成本。使用单一溶剂可以允许溶剂再循环，这就提高了该方法的效率，并提供环保益处。使用这些溶剂作为反应溶剂是有利的，因为这些溶剂可以使副产物的形成最小，副产物是由式VII化合物的二聚作用得到的，正如以上的讨论。溶剂的选择也使得式VI化合物的分离更容易和方便。例如，当将反应混合物冷却到环境温度时，式VI的化合物典型地形成固体，然后可以通过任何常规方法收集这种固体。
正如以上的讨论，步骤(g)中的试剂加入模式(即如步骤(g-1)、(g-2)和(g-3)所述)是有利的，因为它使该步骤中的副产物/杂质的形成最小化(这种副产物/杂质典型地主要由式VII化合物的二聚作用形成)。这能够使步骤(g)产生的式VIII的中间体化合物不用分离和/或纯化就可以在步骤(h)中使用。在步骤(g)中降低副产物/杂质的形成，使得在该方法的步骤(h)中试剂的化学计量正确，并因此实现该步骤中更有效的反应。这反过来可以在步骤(h)中提供高产率和高纯度的式VI化合物。
在本发明的一方面，步骤(g)、(h)和(j)都在作为溶剂的甲苯中进行。在步骤(j)中使用甲苯作为溶剂(其中R1是苄基)是有利的，因为甲苯具有捕获苄基阳离子(在脱保护反应期间产生的)的作用。这可以帮助降低苄化杂质，这种杂质可能在该方法的步骤(j)中形成。甲苯也提供更稳固的化合物IX的结晶和具有优良的过滤性能的化合物IX的结晶形态。
在本发明的另一个方面，步骤(g)、(h)和(j)都在单一溶剂中进行，例如苯甲醚、氯苯、三氟甲苯、二甲苯或乙基苯。
用于步骤(g)的合适氯化剂是三氯氧磷。典型地，在步骤(g)中，相对于式VII的化合物，使用摩尔过量的氯化剂。例如，可以使用从1.3到2.0的摩尔过量范围，方便地在从1.7到1.8范围内。
用于步骤(g)的合适的碱是选自三乙胺、三丙胺和N，N-二异丙基乙胺的碱。尤其是，碱是三乙胺。在步骤(g)中使用三乙胺作为碱是有利的，因为它能够提供更稳固的化合物IX的结晶和具有优良的过滤性能的化合物IX的结晶形态。
在步骤(g-1)中，反应是在从60到110℃的温度范围内进行的，方便地从60到80℃，方便地在从65到75℃范围内，更方便地在从70到75℃范围内。
在步骤(g-2)中，加入试剂是在环境温度下进行的。术语“环境温度”是指从10到30℃范围内的温度，特别是从15到25℃范围内的温度，更特别是大约20℃的温度。然后将反应混合物加热到从70到90℃的温度范围，方便地从75到85℃的范围，更方便地在从80到85℃范围内。
在步骤(g-3)中，反应是在从60到110℃的温度范围内进行的，方便地从70到90℃，方便地在从75到85℃范围内，更方便地在从80到85℃范围内。
在步骤(g)中，术语″大约″用于表达“大约60分钟”、“大约15分钟”、“大约90分钟”和“大约1小时”中，表明不应该将所引用的时间段理解为绝对值，因为本领域技术人员可以理解，时间段可以略微变化。例如，从步骤(g)中所引用的值，所引用的时间段可以变化±50％，尤其是±15％，特别是±10％。
技术人员将会理解，在步骤(g)中，式VII化合物和碱在合适溶剂中的混合物将典型地是悬浮液的形式。氯化剂在选自甲苯和苯甲醚的溶剂中的混合物，典型地是溶液的形式。然而，许多因素可以导致这些形式发生变化。这种因素可以例如包括：加入到溶剂中的每个试剂的量、用于步骤(g)中所选择的具体碱或氯化剂。
步骤(h)的反应是在从60到90℃的温度范围内进行的，方便地从60到85℃范围内，方便地在从65到80℃范围内，更方便地在从70到75℃范围内。
在本发明的这方面，在步骤(h)中制备式VI的化合物之后，该化合物可以在步骤(j)中直接使用，用于制备式IX的化合物。换句话说，式VI的化合物可以不用分离，而是原样以在溶剂中的溶液或浆液使用，溶剂选自芳基烷基醚，例如苯甲醚，二烷基醚，例如1，2-二甲氧基乙烷，卤素取代的苯，例如氯苯或三氟甲苯，或烷基取代的苯，例如二甲苯、乙基苯或甲苯。在本发明的一个实施方案中，步骤(j)的溶剂是苯甲醚或甲苯。在本发明的另一个实施方案中，步骤(j)的溶剂是甲苯。由此，式IX的化合物可以在一锅法中由式VII的化合物制备。
在步骤(j)中原位除去对酸敏感保护基的合适方法是与酸例如三氟乙酸反应。任选地，除了三氟乙酸之外，或作为替代的酸，可以使用第二种酸(例如盐酸或氢溴酸)。当酸在步骤(j)中用于除去R1时，获得盐形式的式IX的化合物。在步骤(j)中使用三氟乙酸是有利的，因为它可以使式IX的化合物容易分离，例如通过加入水并冷却而从三氟乙酸中结晶，或通过加入碱金属碱例如氢氧化钾、氢氧化钠、乙酸钠、乙酸钾的水溶液，更优选氢氧化钾的水溶液，而后加入水并冷却从三氟乙酸中结晶。可以通过任何常规方法例如过滤来收集如此形成的结晶固体。
步骤(j)的反应是在从60到90℃的温度范围内进行的，方便地从60到80℃范围内，更方便地在从70到75℃范围内。
在本发明的一方面，该方法的步骤(j)之后，将式IX的化合物分离和/或纯化。可以使用文献中所描述和/或技术人员已知的分离和/或纯化目标产物的任何合适步骤或工艺。所使用的具体步骤将会提供高质量和高纯度产物。例如，通过加入水并冷却，或更优选通过加入碱金属碱例如氢氧化钾水溶液和水并冷却，将式IX的化合物从三氟乙酸中分离，正如以上的讨论。
按照本发明的第四方面，提供了由式VII的化合物制备7-羟基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉，式IX的化合物的方法：
该方法包括下列步骤：
(g)在合适碱和选自甲苯和苯甲醚的合适溶剂的存在下，式VII的化合物与合适的氯化剂反应，其中反应通过下列进行：
(g-1)将式VII化合物和碱在溶剂中的混合物加入到氯化剂在溶剂中的混合物中，温度在60至110℃范围内，方便地是60至80℃，在大约60分钟内加入；或
(g-2)在环境温度，在大约15分钟内，将氯化剂加入到式VII化合物和碱在溶剂中的混合物中，然后在大约90分钟内将反应混合物加热到70到90℃的温度范围内，并在此温度下搅拌反应混合物大约1小时；或
(g-3)将氯化剂加入到式VII化合物和碱在溶剂中的混合物中，温度在从60到110℃范围内，方便地从70到90℃，在大约15分钟内加入，
形成式VIII的化合物：
(h)在步骤(g)所使用的溶剂的存在下，式VIII化合物与4-溴-2-氟苯胺进行原位反应，形成式VI化合物：
Figure S200680036468XD00222
(i)分离式VI的化合物；和
(k)从式VI化合物除去R1，形成式IX的化合物或其盐；
如果需要的话，随后可以将所获得的游离碱形式的式IX化合物转变为盐形式，将所获得的盐形式的式IX化合物转变为游离碱或另一种盐的形式，例如三氟乙酸或盐酸盐。
本发明第四个方面的方法具有以下优点，即可以高纯度和高产率、较大规模的制备式IX化合物。
步骤(g)和(h)两个都在相同溶剂中进行，溶剂选自芳基烷基醚，例如苯甲醚；二烷基醚，例如1，2-二甲醚；卤素取代的苯，例如氯苯或三氟甲苯；或烷基取代的苯，例如二甲苯、乙基苯或甲苯。在本发明的一个实施方案中，步骤(g)和(h)的溶剂是苯甲醚或甲苯。在本发明的另一个实施方案中，步骤(g)和(h)的溶剂是甲苯。这使得该方法可以连续进行，不用分离和/或纯化式VIII的中间体化合物。这显著地降低了大规模制备式IX化合物的时间和成本。在步骤(g)和(h)中使用单一溶剂，可以允许溶剂再循环，这可以提高方法的效率和提供环保益处。在步骤(g)和(h)中使用甲苯或苯甲醚作为反应溶剂是有利的，因为这些溶剂使得副产物的形成(通过式VII化合物的二聚作用得到)最小化，正如以上所讨论的。溶剂的选择也使得式VI化合物的分离更容易和方便。例如，当将反应混合物冷却到环境温度时，式VI的化合物典型地形成固体，然后可以通过任何常规方法收集这种固体。
正如以上的讨论，步骤(g)中的试剂加入模式(即如步骤(g-1)、(g-2)和(g-3)所述)是有利的，因为它可以使该步骤中的副产物/杂质的形成最小化(这种副产物/杂质典型地主要由式VII化合物的二聚作用形成)。这能够使步骤(g)产生的式VIII的中间体化合物不用分离和/或纯化就可以在步骤(h)中使用。在步骤(g)中降低副产物/杂质的形成，也使得在该方法的步骤(h)中试剂的化学计量正确，并因此实现在该步骤中更有效的反应。这反过来可以在步骤(h)中提供高产率和高纯度的式VI化合物。
在本发明的一方面，步骤(g)和(h)两个都在作为溶剂的甲苯中进行。在本发明的另一个方面，步骤(g)和(h)两个都在作为溶剂的苯甲醚中进行。
用于步骤(g)的合适氯化剂是三氯氧磷。典型地，在步骤(g)中，相对于式VII的化合物，使用摩尔过量的氯化剂。例如，可以使用从1.3到2.0的摩尔过量范围，方便地在从1.7到1.8范围内。
用于步骤(g)的合适的碱是选自三乙胺和N，N-二异丙基乙胺的碱。在一个实施方案中，碱是三乙胺。在步骤(g)中使用三乙胺作为碱是有利的，因为它能够提供化合物IX更稳固的结晶和具有优良的过滤性能化合物IX的结晶形态。
在另一个实施方案中，碱是N，N-二异丙基乙胺。在步骤(g)中使用N，N-二异丙基乙胺作为碱是有利的，因为它可以使通过式VII化合物的二聚作用所得到的副产物的形成最小，正如以上所讨论的(例如在步骤(g)中与使用三乙胺作为碱相比较)。将氯化物源(例如盐酸三乙胺)加入到反应混合物中也可以降低这种副产物的形成。
在步骤(g-1)中，反应是在从60到110℃的温度范围内进行的，方便地从60到80℃，方便地在从65到75℃范围内，更方便地在从70到75℃范围内。
在步骤(g-2)中，加入试剂是在环境温度下进行的。术语“环境温度”是指从10到30℃范围内的温度，特别是从15到25℃范围内的温度，更特别是大约20℃的温度。然后将反应混合物加热到从70到90℃的温度范围，方便地从75到85℃的范围，更方便地在从80到85℃范围内。
在步骤(g-3)中，反应是在从60到110℃的温度范围内进行的，方便地从70到90℃，方便地在从75到85℃范围内，更方便地在从80到85℃范围内。
在步骤(g)中，术语″大约″用于表达“大约60分钟”、“大约15分钟”、“大约90分钟”和“大约1小时”中，表明不应该将所引用的时间段理解为绝对值，因为本领域技术人员可以理解，时间段可以略微变化。例如，从步骤(g)中所引用的值，所引用的时间段可以变化±50％，尤其是±15％，特别是±10％。
技术人员将会理解，在步骤(g)中，式VII化合物和碱在合适溶剂中的混合物将典型地是悬浮液的形式。氯化剂在选自甲苯和苯甲醚的溶剂中的混合物，典型地是溶液的形式。然而，许多因素可以导致这些形式发生变化。这种因素可以例如包括：加入到溶剂中的每个试剂的量、用于步骤(g)中所选择的具体碱或氯化剂。
步骤(h)的反应是在从60到90℃的温度范围内进行的，方便地从60到90℃范围内，方便地在从65到80℃范围内，更方便地在从70到75℃范围内。
在本发明的这方面，在步骤(h)中制备式VI的化合物之后，分离化合物，并任选地在方法的步骤(i)中纯化。然后将分离的式VI化合物用于步骤(k)，用于制备式IX的化合物，可以立即使用或储存合适的一段时间之后使用。在步骤(i)中分离式VI的化合物(其中R1是苄基)是有利的，因为它能够更宽的选择步骤(k)中从式VI化合物除去苄基的方法，例如与该步骤原位进行时相比。
步骤(k)(其中R1是苄基)可以包括在文献中所描述和/或技术人员已知的除去苄基的任何合适的步骤或工艺。所使用的具体步骤将会提供高质量和高纯度产物。例如，在步骤(k)中，可以通过与合适的氢化试剂例如钯/碳反应来除去苄基，例如在合适的缓和剂例如溴化锌或碘化锌的存在下。使用氢化试剂是有利的，因为它在步骤(k)中提供了除去苄基的高效方法，并且因为它可以使废液中的副产物有效除去。
在步骤(k)中除去对酸敏感保护基(其中R1是苄基)的其它合适方法是通过与酸例如三氟乙酸进行反应。任选地，除了三氟乙酸之外，或作为替代的酸，可以使用第二种酸(例如盐酸或溴化氢)。当酸在步骤(k)中用于除去苄基时，则获得盐形式的式IX的化合物。在步骤(k)中使用三氟乙酸是有利的，因为它可以使式IX的化合物容易分离，例如通过加入水并冷却而从三氟乙酸中结晶，或更优选加入碱金属碱例如氢氧化钾、氢氧化钠、乙酸钠、乙酸钾，更优选氢氧化钾，的水溶液，而后加入水并冷却而从三氟乙酸中结晶。可以通过任何常规方法例如过滤来收集如此形成的结晶固体。
步骤(k)的反应(其中R1是苄基)可以在任何温度和在任何溶剂中进行，只要适合于除去所使用苄基的具体方法。基于酸除去苄基的合适溶剂的例子包括乙醇；芳基烷基醚，例如苯甲醚；二烷基醚，例如1，2-二甲醚；卤素取代的苯，例如氯苯或三氟甲苯；或烷基取代的苯，例如二甲苯、乙基苯或甲苯；或二氯甲烷。
在本发明的一方面，方法的步骤(k)之后，将式IX的化合物分离和/或纯化。可以使用文献中所描述和/或技术人员已知的分离和/或纯化目标产物的任何合适步骤或工艺。所使用的具体步骤将会提供高质量和高纯度产物。
可以用于制备ZD6474的另一个关键中间体是7-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉，式X的化合物：
Figure S200680036468XD00261
WO 01/32651的实施例2公开了制备式X化合物的途径。该途径包括：7-羟基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉与碳酸钾和1-(叔丁氧羰基)-4-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)哌啶在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中反应，提供式X的化合物。
正如以上的讨论，WO 98/10767公开了制备6，7-二取代的4-苯胺基喹唑啉化合物的途径。在WO 98/10767中没有公开7-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉或其制备方法。
在现有技术文献中公开的制备式X化合物的途径，适于合成数量相对少的化合物。然而，需要更而效的合成式X的化合物的方法，以便适合用于制备较大数量的该化合物。优选，新的合成法不应该涉及高成本和耗时的纯化过程。因此，新的合成法应该降低所需要的分离和/或纯化工序的数目，并由此降低制备成本和时间。优选，新的合成法应该在贯穿该方法中使用的溶剂数量最小化，这样就可以改进环境状况，并提供溶剂回收的机会。新的合成法也应该能够以高纯度和高产率提供式X的化合物。
按照本发明的第五个方面，提供了由式VII化合物制备7-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉，式X的化合物的方法：
Figure S200680036468XD00271
该方法包括：通过进行上面本发明的第三或第四方面所讨论的方法将式VII化合物转化为式IX化合物的步骤：
Figure S200680036468XD00272
；和
(l)在合适碱的存在下，式IX化合物与如上所述的式II化合物反应，提供式X的化合物或其盐；
如果需要的话，随后可以将所获得的游离碱形式(溶剂化物或非溶剂化物形式)的式X化合物转变为盐形式，将所获得的盐形式的式X化合物转变为游离碱或另一种盐的形式。
本发明的第五个方面的方法是有利的，因为其可以高纯度和高产率、较大规模的制备式X化合物。典型地，本发明第五个方面的方法以大于80％的产率进行。本发明的第五个方面的方法也是有利的，至少因为上面本发明的第三和第四方面所讨论的理由。
典型地，在进行步骤(l)之前，分离和/或纯化式IX的化合物，例如使用在文献中所描述的和/或技术人员已知的任何合适的步骤或工艺，正如以上的讨论。
在本发明的另一个实施方案中，在步骤(j)中制备式IX的化合物(其中R1是苄基(或取代的苄基))之后、和当氢化用作苄基的脱保护方法时，该化合物可以在步骤(l)中直接用于制备式X的化合物。换句话说，不用分离式IX的化合物，而是以合适溶剂中的溶液或浆液形式使用，所述溶剂例如N-甲基吡咯烷酮，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。在本发明的一个实施方案中，步骤(j)的溶剂是N-甲基吡咯烷酮。由此，式X的化合物可以在一锅法中由式VIII的化合物制备。
用于步骤(l)的合适的碱选自碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化钠，叔丁醇钾，和氢氧化钾。
步骤(l)可以在任何合适的溶剂中和任何适宜的温度下进行。
当用于步骤(l)的碱选自碳酸钠和碳酸钾时，合适的溶剂包括例如，N-甲基吡咯烷酮，N-乙基吡咯烷酮，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，sulpholine，甲乙酮和N，N-二甲基甲酰胺。在这方面，步骤(l)可以典型地在从60到120℃的温度范围内进行，方便地从70到105℃，方便地在从80到100℃范围内，方便地在70-90℃范围，方便地在从90到95℃范围内。在进一步实施方案中，在75-85℃范围。
当用于步骤(l)的碱选自氢氧化钠和氢氧化钾时，合适的溶剂包括例如，芳基烷基醚，例如苯甲醚；二烷基醚，例如1，2-二甲氧基乙烷；卤素取代的苯，例如氯苯或三氟甲苯；或烷基取代的苯，例如二甲苯、乙基苯或甲苯；或乙腈。在本发明的一个实施方案中，步骤(l)的溶剂是苯甲醚或甲苯。在本发明的另一个实施方案中，步骤(l)的溶剂是甲苯。在这方面，步骤(l)可以典型地在从60到90℃的温度范围内进行，方便地在从65到85℃范围内，方便地在从70到80℃范围内。在这方面，步骤(l)可以方便地通过将水、碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾)和合适的甲苯中的相转移催化剂加入到反应混合物中来进行。合适的相转移催化剂包括，例如，四丁基溴化铵和Adogen
Figure 200680036468X_0
464(甲基三烷基(C8-10)氯化铵，CAS63393-96-4)。
在一方面，本发明第五方面的方法可以包括分离式X化合物的步骤(m)。步骤(m)可以包括文献中所描述和/或技术人员已知的任何合适的分离式X化合物的步骤或工序。
例如，当用于步骤(l)的碱选自碳酸钠和碳酸钾时，步骤(m)可以包括下列步骤：
(m-1)加入水，使式X的化合物结晶，收集式X的化合物，用水洗涤式X的化合物，而后在从25到55℃的温度范围内，方便地从45到55℃，用选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙腈的溶剂洗涤；或
(m-2)加入水和醇，醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇(特别是异丙醇)，使式X的化合物结晶，收集式X的化合物，用水与选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇的醇的混合物洗涤式X的化合物，而后在从25到55℃的温度范围内，方便地从45到55℃，用选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙腈的溶剂洗涤。
步骤(m-1)和(m-2)是有利的，因为它们可有效的除去未反应的式IX化合物以及通常在方法的步骤(l)期间形成的杂质。这种杂质包括由式II化合物在喹唑啉环中的1位氮原子处，而不是在羟基取代基处的目标位置反应形成的那些杂质。
当用于步骤(l)的碱选自氢氧化钠和氢氧化钾时，步骤(m)可以包括使式X化合物结晶(例如从甲苯相中结晶)和通过任何常规方法收集式X化合物的步骤。这方面是有利的，因为式X化合物可以直接从反应混合物中以高产率(例如至少80％产率)和高质量结晶，不需要进一步纯化产物。
在步骤(m)中，可以通过任何常规方法例如过滤来收集如此形成(例如，以结晶固体形式分离)的式X的化合物。如果需要的话，然后可以将收集的结晶固体用合适的溶剂洗涤，并且然后可以干燥。
按照本发明的第六方面，提供了由7-羟基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(式IX的化合物)制备7-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉，式X的化合物的方法：
Figure S200680036468XD00301
(l)在合适碱的存在下，如上所述的式IX化合物与式II化合物反应，提供式X的化合物或其盐；和
(m)利用下列方法分离式X的化合物：
(m-1)加入水，使式X的化合物结晶，收集式X的化合物，用水洗涤式X的化合物，而后在从25到55℃的温度范围内，方便地从45到55℃，用选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙腈的溶剂洗涤；或
(m-2)加入水和醇，醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇(特别是异丙醇)，使式X的化合物结晶，收集式X的化合物，用水与选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇的醇的混合物洗涤式X的化合物，而后在从25到55℃的温度范围内，方便地从25到55℃，用选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙腈的溶剂洗涤；
如果需要的话，随后将所获得的游离碱形式的式X化合物(溶剂化或非溶剂化形式(或NMP、乙酸乙酯或两者混合物的溶剂的溶剂化物))转变为盐形式，将所获得的盐形式的式X化合物转变为游离碱或另一种盐的形式。
本发明的第六个方面的方法是有利的，因为其可以高纯度和高产率、较大规模的制备式X化合物。典型地，本发明第六个方面的每个步骤以大于80％的产率进行。
该方法可以有效的除去任何未反应的式IX化合物以及通常在方法的步骤(l)期间形成的任何杂质。这种杂质包括由式II化合物的反应形成的那些杂质，该反应是在喹唑啉环中的1位氮原子处，而不是在羟基取代基处的目标位置。
用于步骤(l)的合适的碱选自碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾和碳酸钾。
步骤(l)可以在任何合适的溶剂中或任何适宜的温度下进行。
当用于步骤(l)的碱选自碳酸钠和碳酸钾时，合适的溶剂包括例如N-甲基吡咯烷酮，N-乙基吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。在这方面，步骤(l)可以典型地在从70到105℃的温度范围内进行，方便地从80到100℃，方便地从90到95℃。
步骤(m-1)和(m-2)是有利的，因为它们可有效的除去未反应的式IX化合物以及通常在方法的步骤(l)期间形成的杂质。这种杂质包括由式II化合物在喹唑啉环中的1位氮原子处，而不是在羟基取代基处的目标位置反应形成的那些杂质。
在步骤(m-1)和(m-2)中，可以通过任何常规方法例如过滤来收集如此形成的结晶固体。如果需要的话，然后可以将收集的结晶固体用合适的溶剂洗涤，并且然后可以干燥。
用于本发明第五和第六方面方法的步骤(l)中的式II化合物可以通过任何文献或常规方法获得。在本发明的一方面，用于本发明第五或第六方面的步骤(l)中的式II化合物可以按照本发明第一个方面的方法制备，正如以上的讨论。
按照本发明的第七方面，提供了由式X的化合物制备ZD6474的方法：
Figure S200680036468XD00321
该方法包括下列步骤：
(n)式X化合物与甲酸和甲醛或甲醛的聚合物反应，方便地在水中，在从70到95℃的温度范围内，方便地从70到90℃，形成ZD6474的甲酸盐；
(o)加入惰性有机溶剂和合适的碱，以便形成ZD6474的游离碱，有机溶剂选自四氢呋喃、丁腈和甲醇；
如果需要的话，随后可以将所获得的游离碱形式的ZD6474转变为药学可接受的盐。
在本发明第七方面的方法的步骤(n)中，反应通过瞬时中间体进行，该中间体是4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，式XI的化合物：
Figure S200680036468XD00331
本发明第七个方面的方法具有以下优点，即可以高纯度和高产率、较大规模的制备ZD6474化合物。典型地，本发明第七个方面的每个步骤以大于90％的产率进行。
用于本发明第七方面的方法的步骤(n)中的式X化合物，可以通过任何文献或常规方法获得(例如，先前讨论的WO 01/32651所述)。或者，在本发明的一方面，用于本发明第七方面的步骤(n)中的式X化合物，是按照本发明第五或第六方面的方法制备的，正如以上讨论的。
步骤(n)是在从70到95℃的温度范围内进行的，方便地从70到90℃，方便地在从75到85℃范围内，更方便地在大约80℃。
优选，步骤(n)是在惰性气氛例如在氮气氛围下进行的。这是有利的，因为步骤(n)的方法可以产生作为副产物的氢气和一氧化碳，氢气必须以安全和有效的方式从反应容器中除去。
在步骤(n)中，制备ZD6474的甲酸盐。在该方法的步骤(o)中，将这种盐转变为ZD6474的游离碱。
在步骤(n)中，甲醛的聚合物的例子包括低聚甲醛和s-三
Figure 200680036468X_1
烷(1，3，5三
Figure 200680036468X_2
烷)。
用于步骤(o)中的合适的惰性有机溶剂选自四氢呋喃、丁腈和甲醇(特别是四氢呋喃或甲醇)。在步骤(n)中，反应完毕后，将惰性有机溶剂加入到反应混合物中。技术人员将会理解，在加入惰性有机溶剂之前，需要冷却反应混合物。
用于步骤(o)的合适的碱是氢氧化钠或氢氧化钾(特别是氢氧化钾)。在步骤(o)中，加入碱可以将ZD6474的甲酸盐转化为ZD6474的游离碱。
当用于步骤(o)中的惰性有机溶剂选自四氢呋喃和丁腈时，ZD6474产物有效地从水相转移到有机相中。这是因为，ZD6474的游离碱优选溶于惰性有机溶剂中(而ZD6474的甲酸盐溶于水相中)。当用于步骤(o)中的惰性有机溶剂是甲醇时，ZD6474的游离碱典型地从反应混合物中直接结晶。当碱是氢氧化钾时，这是特别有利的，因为甲酸盐完全溶于甲醇溶剂中，并且不污染分离的化合物ZD6474。这也提供了具有良好过滤性能的结晶化合物。(其能够以脱水形式、甲酸盐形式，或混合甲酸盐水合物的形式分离)。因此，该方法的步骤(o)是有利的，因为它帮助并简化了ZD6474产物的分离和纯化，特别是当大规模进行该方法时。
步骤(o)在从30到70℃的温度范围内进行，方便地从40到65℃范围内，更方便地在从40到60℃范围内。
在一方面，本发明的第七方面的方法可以包括分离和/或纯化ZD6474的游离碱的步骤(p)。步骤(p)可以包括文献中所描述和/或技术人员已知的分离和/或纯化ZD6474的游离碱的任何合适的步骤或工艺。或者，例如，当用于步骤(o)中的惰性有机溶剂选自四氢呋喃和丁腈时，步骤(p)可以包括下列步骤：
(p-1)从有机相中分离并除去水相；
(p-2)将乙酸正丁酯加入到有机相中；
(p-3)用水洗涤有机相，从有机相中分离并除去水相；
(p-4)将四氢呋喃和乙酸正丁酯加入到有机相中；
(p-5)蒸馏有机相，以便充分地除去水和四氢呋喃，提供主要在乙酸正丁酯中的ZD6474的悬浮液；
(p-6)使ZD6474结晶完全；和
(p-7)收集ZD6474。
步骤(p-1)、(p-2)和(p-3)是有利的，因为它们可以从溶于有机相的ZD6474中容易地除去甲酸盐和残余的甲醛或甲醛聚合物。
在一方面，步骤(p-1)、(p-2)、(p-3)和(p-4)各自在从50到65℃的温度范围内进行，方便地在从55到65℃范围内，更方便地在大约60℃。
典型地，在进行步骤(p-4)之前，步骤(p-1)、(p-2)和(p-3)可以各自重复两次。
步骤(p-5)充分地除去存在于有机相中，已经在步骤(p-1)和(p-3)中与水相分离的任何水和四氢呋喃。进行蒸馏，以便提供含有大约90％w/w乙酸正丁酯的溶剂成分。换句话说，在主要是乙酸正丁酯中的ZD6474溶液，是ZD6474在含有大约90％w/w乙酸正丁酯的溶剂成分中的溶液。典型地，蒸馏是在内部温度达到90至110℃范围内进行的，方便地达到90到104℃，方便地在从100-110℃范围内。步骤(p-5)中的蒸馏方便地在常压下进行(或减压，但更方便地在环境压力下)。
为了避免引起疑问，在(p-6)中，‘使ZD6474结晶完全’是指在所使用条件下结晶过程已经完成，不是指反应混合物中的100％ZD6474已经结晶。
当用于步骤(o)中的惰性有机溶剂是四氢呋喃时，分离和/或纯化ZD6474的游离碱的另一个步骤(p)可以包括下列步骤：
(p-8)将水加入到步骤(p-1)之后所获得的ZD6474的有机相溶液中，使ZD6474结晶；和
(p-9)收集ZD6474。
在上面的每个分离步骤中，可以通过任何常规方法例如过滤来收集如此形成的结晶固体。如果需要的话，然后可以将收集的结晶固体进一步纯化，并且然后可以干燥。
分离ZD6474产物的步骤(p)是有利的，因为它以高产率(例如典型地大于90％产率)和高纯度(例如典型地大于99％纯度)提供了ZD6474。此外，步骤(p)提供了在大规模制备中容易过滤的ZD6474的形式。
在本发明的另一个方面，按照以上所讨论的本发明第七方面的方法制备的ZD6474可以进一步纯化。ZD6474的进一步纯化可以包括文献中所描述和/或技术人员已知的分离和/或纯化ZD6474的任何合适的步骤或工序。或者，ZD6474的进一步纯化可以包括加热ZD6474的悬浮液(按照本发明第七方面的方法制备，在四氢呋喃、水和乙酸丁酯的混合物中)至回流、将得到的混合物冷却至从50到65℃(方便地在大约60℃)的温度范围、将含水相和有机相分离和过滤有机相的步骤。然后可以将滤液与另外的四氢呋喃和乙酸丁酯混合，并将得到的混合物加热到90至110℃的温度范围内，方便地从90至110℃(方便地从100至110℃范围)，而后冷却至从40至-10℃的温度范围内，方便地25至0℃(方便地在从0至10℃范围内，更方便地大约5℃，在进一步实施方案中，在大约25℃的温度下)，提供ZD6474的浆液。然后可以通过任何常规方法例如过滤来收集ZD6474，任选用乙酸乙酯洗涤。这是有利的，因为所描述方法在蒸馏结尾时将水含量降低至低于1％，因此确保制备了ZD6474的无水形式。
或者，例如，当用于步骤(o)中的惰性有机溶剂是四氢呋喃时，步骤(p)可以包括下列步骤：
(p-1)从有机相中分离并除去水相；
(p-2)过滤有机相；
(p-3)将乙酸正丁酯加入到有机相中；
(p-4)用水洗涤有机相，从有机相中分离并除去水相；
(p-5)将四氢呋喃和乙酸正丁酯加入到有机相中；
(p-6)蒸馏有机相，以便充分地除去水和四氢呋喃，提供主要在乙酸正丁酯中的ZD6474的悬浮液；
(p-7)冷却，加入额外的四氢呋喃；和
(p-8)使ZD6474的结晶完全；和
(p-9)收集ZD6474。
步骤(p-7)是有利的，因为通过将杂质溶解在母液中，它可以提高所获得产物的质量。这可以使粗品API(活性药学组分)的生产与纯的API的分离叠缩(telescoping)在一个步骤中。
按照本发明的第八个方面，提供了由式VII的化合物制备ZD6474的方法：
Figure S200680036468XD00361
该方法包括下列步骤：
(g)在合适碱和选自氯苯、三氟甲苯、二甲苯、乙基苯、甲苯&苯甲醚(更具体地说，苯甲醚和甲苯)的合适溶剂的存在下，式VII的化合物与合适的氯化剂反应，其中反应通过下列进行：
(g-1)将式VII化合物和碱在溶剂中的混合物加入到氯化剂在溶剂中的混合物中，温度在60至90℃范围内，方便地是60至80℃，在大约60分钟内加入；或
(g-2)在环境温度，在大约15分钟内，将氯化剂加入到式VII化合物和碱在溶剂中的混合物中，然后在大约90分钟内将反应混合物加热到70到90℃的温度范围内，并在此温度下搅拌反应混合物大约1小时；或
(g-3)将氯化剂加入到式VII化合物和碱在溶剂中的混合物中，温度在从60到110℃范围内，方便地从70到90℃，在大约15分钟内加入，
形成式VIII的化合物：
Figure S200680036468XD00371
(h)在步骤(g)所使用的溶剂的存在下，式VIII化合物与4-溴-2-氟苯胺进行原位反应，形成式VI化合物：
Figure S200680036468XD00372
(j)在步骤(g)和(h)所使用的溶剂的存在下，从式VI化合物原位除去R1，形成式IX的化合物：
(l)在合适碱的存在下，如上所述的式IX化合物与式II化合物反应，提供式X的化合物：
Figure S200680036468XD00382
(n)式X化合物与甲酸和甲醛或甲醛的聚合物反应，方便地在水中，在从70到90℃的温度范围内，形成ZD6474的甲酸盐；和
(o)加入惰性有机溶剂和合适的碱，以便形成ZD6474的游离碱，有机溶剂选自四氢呋喃、丁腈和甲醇；和任选地
(p)在四氢呋喃、水和乙酸丁酯的混合物中，进一步纯化ZD6474，提供适合于片剂制备的所需要的结晶无水形式。
如果需要的话，随后可以将所获得的游离碱形式的ZD6474转变为药学可接受的盐形式。
本发明第八个方面的方法具有以下优点，即可以高纯度和高产率、较大规模的制备ZD6474化合物。典型地，本发明第七个方面的第七每个步骤以大于90％的产率进行。
本发明第八个方面的方法的优选方面如上面本发明的第一、第二、第三、第四、第五、第六和第七方面所述独立步骤中所列出的。特别是，本发明第八方面的方法的优选方面如上面例如本发明第三、第五、第六和/或第七方面的独立步骤中所列出的。
方便地，本发明第八方面的方法的步骤(g)、(h)和(j)都是在作为溶剂的甲苯和作为碱的三乙胺中进行的。
方便地，在本发明第八方面的方法的步骤(j)中原位除去苄基的合适方法是通过与三氟乙酸反应，其中R1是苄基。
方便地，用于本发明第八方面的方法的步骤(l)中的碱是碳酸钾，合适的溶剂是N-甲基吡咯烷酮。
本发明第八方面的方法典型地可以包括分离式X化合物的步骤(m)，而后进行步骤(n)和(o)。方便地，步骤(m)可以按照上文所描述的方式进行。
方便地，用于本发明第八方面的步骤(o)中的合适的碱是氢氧化钾。
方便地，用于本发明第八方面的步骤(o)中的合适的溶剂是甲醇。
本发明的第八方面的方法可以包括分离和/或纯化ZD6474的游离碱的步骤(p)。步骤(p)可以按照上文所描述的方式进行。
本发明由下列非限制性实施例和其中的数据来举例说明，除非另有说明：
(i)通过真空旋转蒸发来进行蒸发，后处理工艺是在过滤除去残余固体例如干燥剂之后进行的；
(ii)产率仅供说明之用，不一定是可得到的最大产率；
(iii)熔点未经校正，使用Mettler DSC820e测定；
(iv)利用核(通常是质子)磁共振(NMR)和质谱技术确定最终产物的结构；质子核磁共振化学位移值是以δ为单位测定的，波峰多重性如下所示：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰；quin，五重峰；所有样品在Bruker DPX 400MHz(在300K)上、在指明的溶剂中操作，16次扫描，脉冲重复周期，10秒；
(v)通常不将中间体进行充分表征，通过NMR分析评价纯度；
(vi)化学符号具有它们的普通含义；使用SI单位和符号；和
(vii)使用下面的缩写：-
THF   四氢呋喃
IPA   异丙醇
DMSO  二甲亚砜
TEDA  三亚乙基二胺
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
TFA   三氟乙酸
NMP   N-甲基吡咯烷酮
DMF   N，N-二甲基甲酰胺
DMA   N，N-二甲基乙酰胺
v/v   体积/体积比
w/w   重量/重量比
w/v   重量/体积比
实施例1
1-(叔丁氧羰基)-4-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)-哌啶(式II化合物)的制 备
将二-叔丁基二碳酸酯(88.63克)的甲苯(296毫升)溶液加入到六氢异烟酸乙基酯(62.88克)的甲苯(317毫升)搅拌溶液中。然后常压蒸馏反应混合物，除去大约130毫升蒸馏物，最终蒸馏温度112℃。然后在大约60分钟内，将甲苯(220毫升)中的二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al，65％w/w溶液，在甲苯中，161克)加入到反应混合物中。将0.5摩尔的罗谢尔盐(191毫升)溶液加入到反应混合物中，在40℃分离水相。用15％w/v盐水(3×136毫升)和用水(136毫升)洗涤有机相。在常温蒸馏溶液，除去大约400毫升蒸馏物，最终蒸馏温度112℃。将三亚乙基二胺(51.62克)加入到反应混合物中，而后在大约60分钟内加入甲苯磺酰基氯(87.90克)的甲苯(416毫升)溶液。将氢氧化钠(2N，160毫升)加入到反应混合物中，分离有机层，依次用水(80毫升)、柠檬酸(0.5M，80毫升)和水(80毫升)洗涤。减压浓缩有机相，最大内部温度70℃，收集大约600毫升蒸馏物。将溶液冷却至20℃，加入异己烷(160毫升)。一旦结晶，进一步加入异己烷(320毫升)。将产物温度循环至40℃，将悬浮液冷却至5℃，过滤分离产物，在40℃干燥。产率：127.9克，86.5％；NMR谱(CDCl3)1.0-1.2(m，2H)，1.45(s，9H)，1.65(d，2H)，1.75-1.9(m，2H)，2.45(s，3H)，2.55-2.75(m，2H)3.85(d，1H)，4.0-4.2(br s，2H)，7.35(d，2H)，7.8(d，2H)；质谱[ESI]：(MNa)+＝392.
实施例2
7-苄氧基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉的盐酸盐(式VI化合 物的盐酸盐)的制备
将7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(20.00克)与苯甲醚(190毫升)和N，N-二异丙基乙胺(13.74克)混合。将反应混合物用氮气产生惰性，并冷却至15℃。在15分钟内，将三氯氧磷(14.12克)加入到反应混合物中，而后加入苯甲醚(10毫升)作为洗涤物。在15℃搅拌反应混合物15分钟，然后在90分钟内加热到80℃，然后将得到的反应混合物在80℃下搅拌一小时。在40分钟内，将4-溴-2-氟苯胺(16.8克)的苯甲醚(20毫升)溶液加入到反应混合物中。在80℃搅拌反应混合物90分钟。然后将反应混合物冷却至25℃，过滤分离产物。产率：26.9克，84％；NMR 谱(DMSOd6，CD3COOD)4.0(s，3H)，5.37(s，2H)，7.35-7.5(m，4H)，7.52-7.62(m，4H)，7.8(d，1H)，8.14(s，1H)，8.79(s，1H)；质谱[ESI](M+H)+＝454.0591.
如下制备7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮起始原料：
将香草酸(200克)、乙腈(600毫升)和N-乙基二异丙基胺(580毫升)的混合物加热至回流。然后在3小时内加入苄基溴(347毫升)。将反应混合物在回流下保持15小时。加入三乙胺(50毫升)，并将反应混合物在回流下进一步保持30分钟。加入乙腈(400毫升)，并将反应混合物加热到81℃。加入水(300毫升)，并将反应混合物冷却至45℃。将反应混合物在45℃保持30分钟，直到结晶为止。然后使反应混合物冷却至24℃，而后进一步冷却至8℃，过滤分离产物(4-(苄氧基)-3-甲氧基苯甲酸苄基酯)。用水(3×500毫升)洗涤固体，而后在45℃真空干燥。产率： 387克，93.4％；NMR谱(CDCl3)3.9(s，3H)，5.2(s，2H)，5.3(s，2H)，6.9(d，1H)，7.2-7.4(m，10H)，7.6-7.7(m，2H)；质谱(M+H)+＝349.2.
将4-(苄氧基)-3-甲氧基苯甲酸苄基酯(78克)与二氯甲烷(580毫升)、水(72毫升)和冰醋酸(288毫升)混合。将混合物冷却至10℃。以可控制方式加入浓硫酸(108毫升)，保持反应混合物的温度低于25℃。然后加入浓硝酸(17.5毫升)，保持反应混合物的温度低于20℃。然后在20℃搅拌反应混合物23小时。除去下部的水层，将有机层用水(290毫升)洗涤。分离有机层，常压蒸馏至270毫升。在45℃，将异丙醇(750毫升)加入到反应混合物中。然后将反应混合物加热到40℃，并在此温度下搅拌15分钟。然后将得到的悬浮液冷却至20℃，然后冷却至5℃，并在此温度下保持一小时。过滤分离产物(4-(苄氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸苄基酯)，用异丙醇(200毫升)洗涤，在小于25℃下干燥。产率：78.4克，89.6％； NMR谱(CDCl3)3.9(s，3H)，5.2(s，2H)，5.3(s，2H)，7.1(s，1H)，7.3-7.4(m，10H)，7.5(s，1H)；质谱(M+H)+＝394.1.
将4-(苄氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸苄基酯(77克)溶于乙腈(882毫升)中。将连二亚硫酸钠(160.5克)加入到该溶液中，并将温度调节至25℃。然后加入水(588毫升)，保持温度在25℃。在还原期间，使用8.8M氢氧化钠将pH值维持在6。然后将浆液加热至65℃，除去下部水相。然后加入浓盐酸(35％w/w，7.25毫升)。使浆液冷却至40℃，而后冷却至20℃。加入氢氧化钠溶液(47％w/w，12.4毫升)，并将浆液冷却至0℃。过滤分离产物(2-氨基-4-(苄氧基)-5-甲氧基苯甲酸苄基酯)，用水(2×196毫升)洗涤，而后在40℃真空干燥。产率：66.2克，92.4％；NMR 谱(CDCl3)3.8(s，3H)，5.1(s，2H)，5.3(s，2H)，6.2(s，1H)，7.3-7.4(m，10H)；质谱(M+H)+＝364.1.
将2-氨基-4-(苄氧基)-5-甲氧基苯甲酸苄基酯(5.55千克)、甲脒乙酸酯(2.2千克)和异丁醇(33.3升)混合。然后将反应混合物加热到97℃，并在此温度下搅拌6小时。然后在至少一个小时内将反应混合物冷却到25℃，而后在此温度下搅拌30分钟。过滤分离产物(7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮)，用异丁醇(6.1升)洗涤，在真空烘箱中、在从40至45℃温度下干燥。产率：4.25千克，98％；NMR谱(DMSOd6)3.9(s，3H)，5.3(s，2H)，7.3(s，1H)，7.3-7.5(m，6H)，8.0(s，1H)；质谱(M+H)+＝283.1.
另外如下制备7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮起始原料：
将香草酸(20克)、乙腈(60毫升)和N-乙基二异丙基胺(58毫升)的混合物加热至回流。然后在15分钟之内加入苄基溴(34.7毫升)。将反应混合物在回流下保持大约10小时。加入三乙胺(5毫升)，并将反应混合物在回流下进一步保持30分钟。加入乙腈(40毫升)和水(30毫升)，并将反应混合物冷却至45℃。将反应混合物在45℃保持，直到结晶为止。然后使反应混合物冷却至24℃，而后进一步冷却至8℃，过滤分离产物(4-(苄氧基)-3-甲氧基苯甲酸苄基酯)。用水(3×50毫升)洗涤固体，而后在45℃真空干燥。产率：38.7克，93％；NMR谱(CDCl3)3.9(s，3H)，5.2(s，2H)，5.3(s，2H)，6.9(d，1H)，7.2-7.4(m，10H)，7.6-7.7(m，2H)；质谱(M+H)+＝349.2.
将4-(苄氧基)-3-甲氧基苯甲酸苄基酯(135克)溶于二氯甲烷(339毫升)中。加入冰醋酸(175.5克)，并将混合物冷却至10℃。以可控制方式加入浓硫酸(151.6克)，保持反应混合物的温度低于25℃。然后用15分钟加入浓硝酸(61.6克)，保持反应混合物的温度低于25℃。然后将反应混合物加热到40℃，并搅拌3小时。除去下部的水层，将有机层用水(2×168毫升)洗涤两次。常压蒸馏有机层，除去二氯甲烷(186毫升)。在40℃，将异丙醇(339毫升)加入到反应混合物中。将反应混合物在40℃下保持15分钟。然后将得到的悬浮液在30分钟之内冷却至20℃，然后冷却至5℃，并在此温度下保持一小时。过滤分离产物(4-(苄氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸苄基酯)，用异丙醇(336毫升)洗涤，在小于25℃下干燥。产率：135.7克，89.6％；NMR谱(CDCl3)3.9(s，3H)，5.2(s，2H)，5.3(s，2H)，7.1(s，1H)，7.3-7.4(m，10H)，7.5(s，1H)；质谱(M+H)+＝394.1.
将4-(苄氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸苄基酯(90克)加入到乙腈(660克)中。将85％连二亚硫酸钠(75克)加入到该溶液中，并将温度调节至20℃。然后加入水(516克)，保持温度在20℃。然后将浆液加热到65℃，搅拌30分钟。加入连二亚硫酸钠(75克)，再搅拌混合物30分钟。除去下面的水相。然后加入浓盐酸(33％w/w，12.48克)，调节至pH值＜1。将悬浮液保持1小时。然后用30分钟将浆液冷却至20℃。加入氢氧化钠溶液(20％w/w，59.29克)，得到pH值10。将浆液冷却到0℃，搅拌一小时。过滤分离产物(2-氨基-4-(苄氧基)-5-甲氧基苯甲酸苄基酯)，用水(2×222毫升)洗涤两次，而后在60℃真空干燥。产率：78.81克，95％； NMR谱(CDCl3)3.8(s，3H)，5.1(s，2H)，5.3(s，2H)，6.2(s，1H)，7.3-7.4(m，10H)；质谱(M+H)+＝364.1.
将2-氨基-4-(苄氧基)-5-甲氧基苯甲酸苄基酯(80.0克)、甲脒乙酸酯(32.0克)和异丁醇(480毫升)混合。然后将反应混合物加热到97℃，并在此温度下搅拌6小时。然后在至少一个小时内将反应混合物冷却到25℃，而后在此温度下搅拌30分钟。过滤分离产物(7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮)，用异丁醇(64.2克)洗涤，在真空烘箱中、在从40至45℃温度下干燥。产率：60.8克，98％；NMR谱(DMSOd6)3.9(s，3H)，5.3(s，2H)，7.3(s，1H)，7.3-7.5(m，6H)，8.0(s，1H)；质谱(M+H)+＝283.1.
实施例3
7-苄氧基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉的盐酸盐(式VI化合 物的盐酸盐)的制备
将7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(20.00克)与甲苯(190毫升)和N，N-二异丙基乙胺(13.74克)混合。将反应混合物用氮气产生惰性，并冷却至15℃。在15分钟内，将三氯氧磷(19.8克)加入到反应混合物中，而后加入甲苯(10毫升)作为洗涤物。在15℃搅拌反应混合物15分钟，然后在90分钟内加热到80℃。然后在80℃搅拌反应混合物两个小时。在40分钟内，将4-溴-2-氟苯胺(16.8克)的甲苯(40毫升)溶液加入到反应混合物中，而后加入甲苯(10毫升)作为洗涤物。然后在80℃搅拌反应混合物4小时。然后将反应混合物冷却至25℃，过滤分离产物。用水(2×40毫升)洗涤滤饼两次。产率：34.37克，87％；NMR谱(DMSOd6，CD3COOD)4.0(s，3H)，5.37(s，2H)，7.35-7.5(m，4H)，7.52-7.62(m，4H)，7.8(d，1H)，8.14(s，1H)，8.79(s，1H)；质谱[ESI](M+H)+＝454.0591.
实施例4
7-羟基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉的三氟乙酸盐(式IX化 合物的三氟乙酸盐)的制备
将7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(100克)、三乙胺(59.3毫升)与甲苯(650毫升)加入到容器中，并用氮气产生惰性。将内含物加热至40℃，在大约40分钟内加入到三氯氧磷(97.7克)的甲苯(400毫升)溶液中，在73℃、在用氮气产生惰性的容器中保持。然后将反应混合物在大约73℃温度下保持大约90分钟。将4-溴-2-氟苯胺(84.1克)溶于甲苯(250毫升)中，并在73℃加入到反应混合物中，在此温度下持续搅拌大约4小时。然后在73℃将三氟乙酸(350毫升)加入到反应混合物中，在73℃搅拌反应混合物6小时，而后冷却到60℃。将水(1750毫升)加入到反应混合物中，温度保持在60℃大约30分钟，而后温热到70℃，在70℃搅拌大约22小时。然后将反应混合物冷却到20℃，过滤分离产物，用水(200毫升)洗涤，在50℃干燥。产率：120克，93％；NMR谱(DMSOd6)4.0(s，3H)，7.24(s，1H)，7.56(m，2H)，7.78(d，1H)，8.02(s，1H)，8.73(s，1H)；质谱(M+H)+＝454.0591.
实施例5
7-羟基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉的三氟乙酸盐(式IX化 合物的三氟乙酸盐)的制备
将7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(15克)、三乙胺(9.0毫升)和甲苯(90毫升)加入到容器中，并用氮气产生惰性。将内含物在环境温度下保持，在大约40分钟内加入到三氯氧磷(14.7克)的甲苯(60毫升)溶液中，在73℃、在用氮气产生惰性的容器中保持。而后用甲苯(7.5毫升)洗涤。然后将反应混合物在大约73℃温度下保持大约90分钟。将4-溴-2-氟苯胺(12.6克)溶于甲苯(30毫升)中，并在73℃加入到反应混合物中，在此温度下持续搅拌大约4小时。然后在73℃将三氟乙酸(60毫升)加入到反应混合物中，在73℃搅拌反应混合物6小时，而后冷却到60℃。用大约30分钟加入氢氧化钾(48-50％w/w，16.1毫升)水溶液(10.5毫升)，而后在60℃保持一小时。用大约70分钟将水(180毫升)加入到反应混合物中，而后加入7-羟基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉三氟乙酸盐晶种(0.13克)。将该批次在60℃保持大约60分钟，而后用大约20分钟加入水(60毫升)。将反应混合物保持大约两个小时，然后冷却到20℃，过滤分离产物，用甲苯(50毫升)和甲醇/水(1∶10，50毫升)洗涤，在50℃干燥。产率：22克，89％；NMR谱(DMSOd6)4.0(s，3H)，7.24(s，1H)，7.56(m，2H)，7.78(d，1H)，8.02(s，1H)，8.73(s，1H)；质谱(M+H)+＝454.0591.
实施例6
7-羟基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉的盐酸盐(式IX化合物 的盐酸盐)的制备
将7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(30.00克)与盐酸三乙胺(2.99克)、苯甲醚(285毫升)和N，N-二异丙基乙胺(20.71克)混合。将反应混合物用氮气产生惰性，并冷却至15℃。在15分钟内，将三氯氧磷(21.4克)加入到反应混合物中，而后加入苯甲醚(30毫升)洗涤物。然后将反应混合物在15℃搅拌15分钟，而后在90分钟内加热到80℃。在80℃搅拌反应混合物一小时。在25分钟内，将4-溴-2-氟苯胺(25.2克)的苯甲醚(15毫升)溶液加入到反应混合物中。在80℃搅拌反应混合物4小时。将盐酸水溶液(35％w/w，122毫升)和醋酸(198毫升)加入到反应混合物中。搅拌反应混合物3小时，而后除去苯甲醚层。将反应混合物冷却至25℃，过滤分离固体。产率：13.9克，54％；NMR谱(DMSOd6)4.0(s，3H)，7.43(s，1H)，7.5(m，2H)，7.7(d，1H)，8.37(s，1H)，8.72(s，1H)；质谱(M+H)+＝454.0591.
实施例7
7-羟基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉的盐酸盐(式IX化合物 的盐酸盐)的制备
在20℃，在60分钟内将三氯氧磷(6.0毫升)加入到7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(10.0克)和N，N-二异丙基乙胺(7.45毫升)的甲苯(105毫升)搅拌浆液中。在20℃搅拌反应混合物30分钟之后，在90分钟内将反应混合物加热到73℃，而后在此温度下进一步搅拌3小时。在73℃，将4-溴-2-氟苯胺(8.4克)的甲苯(20毫升)溶液加入到反应混合物中，而后加入甲苯洗涤物(5毫升)。在73℃，在10分钟内将三氟乙酸(35毫升，3.5体积)加入到反应混合物中，然后在此温度下搅拌反应混合物5小时。然后将反应混合物冷却到60℃，在15分钟内加入水(175毫升)。然后将反应混合物温热到68℃，并在此温度下搅拌8小时。然后在1小时内将反应混合物冷却到20℃，过滤产物，并用水(20毫升)洗涤。产率： 11.56克，90％；NMR谱(DMSOd6)4.0(s，3H)，7.43(s，1H)，7.5(m，2H)，7.7(d，1H)，8.37(s，1H)，8.72(s，1H)；质谱(M+H)+＝454.0591.
实施例8
7-羟基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉的三氟乙酸盐(式IX化 合物的三氟乙酸盐)的制备
在73℃，在15分钟内将三氯氧磷(6.0毫升)加入到7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(10.0克)和三乙胺(5.9毫升)的甲苯(105毫升)搅拌浆液中，进一步搅拌反应混合物3小时。在73℃，将4-溴-2-氟苯胺(8.4克)的甲苯(20毫升)溶液加入到反应混合物中，而后加入甲苯洗涤物(5毫升)。然后在73℃、在10分钟内将三氟乙酸(35毫升，3.5体积)加入到反应混合物中，并在此温度下进一步搅拌反应混合物5小时。将反应混合物冷却到60℃，在15分钟内加入水(175毫升)。然后将反应混合物温热到68℃，并在此温度下搅拌8小时。然后用1小时将浆液冷却到20℃，过滤产物，并用水(20毫升)洗涤。产率：11.24克，87％；NMR 谱(DMSOd6)8.72(1H，s)，8.02(1H，s)，7.76-7.73(1H，m)，7.56-7.50(2H，m)，7.25(1H，s)，3.97(3H，s)；质谱(M+H)+＝454.0591.
实施例9
7-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹 唑啉(式X的化合物)的制备
将7-羟基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(100克)和碳酸钾(113.8克)悬浮在N-甲基吡咯烷酮(1070毫升)中，并搅拌10分钟，而后加入1-(叔丁氧羰基)-4-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)哌啶(152.2克)。然后将反应混合物加热到95℃，维持4小时，然后冷却到70℃。然后在15分钟内加入水(1922毫升)。将反应混合物在73℃保持1小时，而后冷却到40℃，过滤分离产物。用水(549毫升)洗涤产物，在50℃用乙酸乙酯(549毫升)洗涤浆液1小时，而后用乙酸乙酯(275毫升)洗涤，在50℃干燥。产率：137克，86％；NMR谱(DMSOd6)1.15-1.3(m，2H)，1.46(s，9H)，1.8(d，2H)，2.0-2.1(m，1H)，2.65-2.9(m，2H)3.95(s，3H)，4.02(br s，2H)，4.05(d，2H)，7.2(s，1H)，7.48(d，1H)，7.55(t，1H)，7.65(d，1H)，7.8(d，1H)，8.35(s，1H)，9.55(br s，1H)；质谱[ESI](M+H)+＝561-563.
实施例10
7-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹 唑啉(式X的化合物)的制备
将7-羟基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(5.0克)和碳酸钾(5.7克)悬浮在N-甲基吡咯烷酮(53.5毫升)中，并搅拌10分钟。然后加入1-(叔丁氧羰基)-4-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)哌啶(7.6克)。然后将反应混合物加热到95℃，在此温度下搅拌3.5小时，而后冷却到70℃。加入异丙醇(25毫升)，而后在15分钟内加入水(75毫升)。然后将反应混合物在73℃搅拌1小时，而后冷却到40℃，过滤分离产物。用水(27.4毫升)洗涤产物，在50℃干燥。产率：6.72克，87.2％；NMR谱(DMSOd6)1.15-1.3(m，2H)，1.46(s，9H)，1.8(d，2H)，2.0-2.1(m，1H)，2.65-2.9(m，2H)3.95(s，3H)，4.02(brs，2H)，4.05(d，2H)，7.2(s，1H)，7.48(d，1H)，7.55(t，1H)，7.65(d，1H)，7.8(d，1H)，8.35(s，1H)，9.55(br s，1H)；质谱[ESI](M+H)+＝561-563.
实施例11
7-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹 唑啉(式X的化合物)的制备
将7-羟基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(9.7克)、氢氧化钠(47％w/w，5.0毫升)和Adogen
Figure 200680036468X_3
464(1.5克)加入到水(50毫升)中，同时搅拌。然后将1-(叔丁氧羰基)-4-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)哌啶(10.0克)的甲苯(35毫升)溶液加入到反应混合物中，并加热到70℃，保持18小时。然后将反应混合物冷却至20℃，过滤分离产物。然后用甲苯(20毫升)洗涤产物，在50℃干燥。产率：8.72克，77％；NMR谱(DMSOd6)1.15-1.3(m，2H)，1.46(s，9H)，1.8(d，2H)，2.0-2.1(m，1H)，2.65-2.9(m，2H)3.95(s，3H)，4.02(br s，2H)，4.05(d，2H)，7.2(s，1H)，7.48(d，1H)，7.55(t，1H)，7.65(d，1H)，7.8(d，1H)，8.35(s，1H)，9.55(br s，1H)；质谱[ESI](M+H)+＝561-563.
实施例12
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉 (ZD6474)的制备
将7-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(100克)、水(80毫升)、甲酸(120毫升)和甲醛水溶液(38％w/w，28.2克)加入到配备有顶部搅拌器、回流冷凝器的容器中，并用氮气吹扫。在90分钟内将反应混合物加热到80℃，并在此温度下搅拌5小时。然后将反应混合物冷却到20℃，并加入四氢呋喃(500毫升)。将反应混合物升温到40℃，加入氢氧化钠(47％w/w，265毫升)，而后加入水(60毫升)。分离水相，并弃去。将有机相调节到60℃，加入水(300毫升)和乙酸丁酯(300毫升)。将得到的混合物在60℃下搅拌15分钟，而后分离水相并弃去。然后将水(400毫升)加入到有机相中，在60℃搅拌15分钟，而后分离水相并弃去。将乙酸丁酯(300毫升)和四氢呋喃(50毫升)加入到有机相中，并在环境压力下蒸馏。当内含物温度达到104℃时，停止蒸馏。然后将浆液冷却到20℃，保持2小时，而后过滤分离产物。用乙酸丁酯(300毫升)洗涤产物，在50℃干燥。产率：76.7克，90.6％；NMR 谱(吡啶-d5)1.49(2H，m)，1.75-1.90(5H，m)，2.15(3H，s)，2.76(2H，m)，3.63(3H，s)，3.97(2H，d)，7.38(1H，ddd)，7.49(1H，dd)，7.64(1H，s)，7.88(1H，t)，7.89(1H，s)，9.01(1H，s)，10.37(1H，s)；质谱(M+H)+＝475.
实施例13
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉 (ZD6474)的制备
将7-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(35.0克)、水(28毫升)、甲酸(42毫升)和甲醛水溶液(37％w/w，8.2克)加入到配备有顶部搅拌器、回流冷凝器的容器中，并用氮气吹扫。将反应混合物加热到80℃，并在此温度下搅拌5小时。然后将反应混合物冷却到40℃，加入四氢呋喃(175毫升)。在40℃加入氢氧化钠(47％w/w，61.9毫升)，而后加入水(21毫升)。然后分离水相，并弃去。在40℃，在30分钟内将水(420毫升)加入到有机相中。然后将浆液冷却到20℃，而后过滤分离产物。用水(175毫升)洗涤产物，在50℃干燥。产率： 27.1克，91.4％；NMR谱(吡啶-d5)1.49(2H，m)，1.75-1.90(5H，m)，2.15(3H，s)，2.76(2H，m)，3.63(3H，s)，3.97(2H，d)，7.38(1H，ddd)，7.49(1H，dd)，7.64(1H，s)，7.88(1H，t)，7.89(1H，s)，9.01(1H，s)，10.37(1H，s)；质谱(M+H)+＝475.
实施例14
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉 (ZD6474)的制备
将7-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(100克)、水(80毫升)、甲酸(120毫升)和甲醛水溶液(37％w/w，26.7克)加入到配备有顶部搅拌器、回流冷凝器的容器中，并用氮气吹扫。在90分钟内将反应混合物加热到80℃，并在此温度下搅拌5小时。然后将反应混合物冷却到60℃，加入甲醇(800毫升)，而后用2小时加入氢氧化钾(49％w/w，228毫升)。用2小时将浆液冷却到20℃，而后过滤分离产物。用甲醇水溶液(2∶1甲醇∶水，300毫升)洗涤产物两次，并在50℃干燥。产率：79.6克，94％；NMR谱(吡啶-d5)1.49(2H，m)，1.75-1.90(5H，m)，2.15(3H，s)，2.76(2H，m)，3.63(3H，s)，3.97(2H，d)，7.38(1H，ddd)，7.49(1H，dd)，7.64(1H，s)，7.88(1H，t)，7.89(1H，s)，9.01(1H，s)，10.37(1H，s)；质谱(M+H)+＝475.
实施例15
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉 (ZD6474)的制备
将7-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(100克)、水(45毫升)、甲酸(120毫升)和甲醛水溶液(37％w/w，101.8克)加入到配备有顶部搅拌器、回流冷凝器的容器中，并用氮气吹扫。在90分钟内将反应混合物加热到80℃，并在此温度下搅拌5小时。然后将反应混合物冷却到60℃，加入甲醇(800毫升)，而后用2小时加入氢氧化钾(49％w/w，228毫升)。用2小时将浆液冷却到20℃，而后过滤分离产物。用甲醇水溶液(2∶1甲醇∶水，300毫升)洗涤产物两次，并在50℃干燥。产率：79.6克，94％；NMR谱(吡啶-d5)1.49(2H，m)，1.75-1.90(5H，m)，2.15(3H，s)，2.76(2H，m)，3.63(3H，s)，3.97(2H，d)，7.38(1H，ddd)，7.49(1H，dd)，7.64(1H，s)，7.88(1H，t)，7.89(1H，s)，9.01(1H，s)，10.37(1H，s)；质谱(M+H)+＝475.
实施例16
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉 (ZD6474)的制备
将7-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(36克100％w/w)、水(16毫升)、甲酸(44毫升)和甲醛水溶液(37％w/w，36.4克)加入到配备有顶部搅拌器和回流冷凝器的容器中，并用氮气吹扫。在90分钟内将反应混合物加热到80℃，并在此温度下搅拌7小时。然后将反应混合物冷却到60℃，加入甲醇(376毫升)，而后用2小时加入氢氧化钾(49％w/w，86毫升)。用ZD6474(甲醇化物形式，300毫克)给浆液接晶种，用2小时冷却到20℃，而后过滤分离产物。用甲醇水溶液(80∶20甲醇∶水，67毫升)洗涤产物两次，并在环境温度干燥。产率：32.4克，95％；NMR谱(吡啶-d5)1.49(2H，m)，1.75-1.90(5H，m)，2.15(3H，s)，2.76(2H，m)，3.63(3H，s)，3.97(2H，d)，7.38(1H，ddd)，7.49(1H，dd)，7.64(1H，s)，7.88(1H，t)，7.89(1H，s)，9.01(1H，s)，10.37(1H，s)；质谱(M+H)+＝475.
实施例17
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉 (ZD6474)的纯化
将如实施例9所述制备的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(100克)悬浮在四氢呋喃(500毫升)、水(250毫升)和乙酸丁酯(400毫升)中，加热到回流，使其溶解。然后将混合物冷却到60℃，分离水相并弃去。过滤有机相。将四氢呋喃(50毫升)和乙酸丁酯(600毫升)加入到有机滤液中，而后在环境压力下加热至蒸馏，直到内部温度达到106℃为止。然后将浆液冷却至5℃，过滤并用乙酸乙酯(200毫升)洗涤。在50℃干燥产物。产率：91.8克，91.8％；NMR谱(吡啶-d5)1.49(2H，m)，1.75-1.90(5H，m)，2.15(3H，s)，2.76(2H，m)，3.63(3H，s)，3.97(2H，d)，7.38(1H，ddd)，7.49(1H，dd)，7.64(1H，s)，7.88(1H，t)，7.89(1H，s)，9.01(1H，s)，10.37(1H，s)；质谱(M+H)+＝475.
实施例18
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉 (ZD6474)的制备
将7-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(40克)、水(16毫升)、甲酸(43毫升)和甲醛水溶液(37％w/w，33毫升)加入到配备有顶部搅拌器、回流冷凝器和温度计的容器中。将反应混合物加热到81℃，并在此温度下搅拌5小时。将反应混合物冷却至60℃，加入四氢呋喃(178毫升)。将反应混合物的温度调节至40℃，加入氢氧化钾(49％w/w，84毫升)，而后加入水(22毫升)。分离水相，并弃去。将有机相调节到60℃，加入水(107毫升)和乙酸丁酯(107毫升)。分离水相，并弃去。过滤有机相，而后用四氢呋喃(18毫升)洗涤。将滤液的温度调节到60℃，加入乙酸丁酯(107毫升)。在环境压力下蒸馏反应混合物。当内含物温度达到106℃时，停止蒸馏。将浆液冷却到65℃，加入四氢呋喃(107毫升)。然后将浆液冷却到0-5℃，保持1小时，而后过滤分离产物。用乙酸乙酯(72毫升)洗涤产物，在50℃干燥。产率：24.82 克，80.3％。
实施例19：无水ZD6474的X射线粉末衍射
由本发明的方法合成无水ZD6474。通过X射线粉末衍射表征ZD6474的无水形式，其特征在于使用CuKα辐射测定，提供至少一个下列的2θ值：15.0°和21.4°。ZD6474的无水形式的特征为提供如图1所示的CuKαX射线粉末衍射图。十个最凸出的波峰示于表1中。
表1：ZD6474的无水形式的十个最凸出的X射线粉末衍射峰
  2θ角(°2θ)   强度计数   相对强度
  15.0   100   vs
  21.4   92.8   vs
  23.3   63.7   vs
  20.7   48.3   vs
  18.9   40.4   vs
  18.1   40.1   vs
  23.7   39.2   vs
  8.3   28.9   vs
  22.1   25.9   vs
  29.5   23.2   s
vs＝非常强；s＝强
表2
Figure S200680036468XD00521
*相对强度由固定狭缝测定的衍射图得来。
分析仪器：Siemens D5000，使用石英校正。
如下测定X射线粉末衍射光谱：将结晶ZD6474物质的样品装载到Siemens单硅晶体(SSC)晶圆贴片(wafter mount)上，并借助于载物片将样品涂布到薄层上。将样品以每分钟30转进行旋转(提高计数统计)，并用X射线(通过铜制长-细聚焦管产生，在40kV和40mA运行，使用CuKα辐射，波长1.5406埃)照射。使准直的X射线源通过自动变量的发散狭缝(设置在V20)，反射辐射定向通过2mm反散射狭缝和0.2mm检测器狭缝。将样品按每0.02度2θ增量(连续扫描模式)曝光1秒，范围2度至40度2θ，以θ-θ模式。运行时间是31分钟41秒。仪器安装有闪烁计数器作为检测器。利用Dell Optiplex 686 NT 4.0 Workstation(用Diffract+软件操作)进行操作和数据获取。X射线粉末衍射领域的技术人员可以认识到，波峰的相对强度可受到例如大小在30微米以上的微粒和可以影响样品分析的非归一化纵横比的影响。技术人员也会认识到，反射位置可受样品位于衍射计上的精确高度和衍射计的零点校准的影响。样品的表面平直度也可能具有小的影响。由此，不应该将所提供的衍射图数据视为绝对值。
对于更多有关X射线粉末衍射的信息，读者参考Jenkins，R &Snyder，R.L.‘X-射线粉末衍射介绍(Introduction to X-Ray PowderDiffractometry)’John Wiley & Sons 1996；Bunn，C.W.(1948)，化学晶体学(Chemical Crystallography)，Clarendon Press，London；Klug，H.P.&Alexander，L.E.(1974)，X-射线衍射方法(X-Ray Diffraction Procedures)。
附图的简要说明
图1：无水ZD6474的X射线粉末衍射图-横轴是2θ值，纵轴是相对谱线强度(计数)。

Claims (5)

1.由式III的(C1-C6)烷基-4-哌啶羧酸酯化合物制备式II化合物的方法：
Figure FSB00000907110300011
该方法包括下列步骤：
(a)在甲苯或二甲苯的存在下，式III的(C1-C6)烷基-4-哌啶羧酸酯化合物与二-叔丁基二碳酸酯反应，形成包含甲苯或二甲苯、叔丁醇和式IV化合物的第一混合物：
Figure FSB00000907110300012
(b)从第一混合物中除去至少85％的叔丁醇；
(c)在甲苯或二甲苯的存在下，式IV化合物与选自二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、氢化铝锂和二异丁基氢化铝的还原剂进行原位反应，形成包含甲苯、还原副产物和式V化合物的第二混合物，所述还原副产物包括醇副产物：
Figure FSB00000907110300021
(d)从第二混合物中除去至少98％的醇副产物；和
(e)在三亚乙基二胺和甲苯的存在下，式V化合物与甲苯磺酰基氯进行原位反应，形成式II的化合物。
2.按照权利要求1的方法，其中式III的(C1-C6)烷基-4-哌啶羧酸酯化合物是4-哌啶羧酸乙酯。
3.按照权利要求1或2的方法，其中在步骤(c)中，还原剂是二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。
4.按照权利要求1或2的方法，进一步包括分离式II化合物的步骤(f)。
5.按照权利要求1或2的方法，进一步包括分离式II化合物的步骤(f)，其中步骤(f)包括使用甲苯和异己烷溶剂系统进行结晶。
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