JP5213715B2 - 化学的方法 - Google Patents
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Description
WO01/32651の実施例2aに開示されている経路は、テトラヒドロフランとメタノールの溶媒混合物中で、化合物4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリンをホルムアルデヒド水溶液、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウムと反応させることを含む。生成物はクロマトグラフィーによって精製され、遊離塩基として単離される。次に、該遊離塩基は、塩化メチレンとメタノールの溶媒混合物中で塩化水素との反応によって塩酸塩に変換される。
本発明に従って、ZD6474の製造に使用できる主要中間体化合物の製造法も提供する。
ZD6474の製造に使用できる主要中間体は式IIa:
更なる態様において、式IIaの化合物は、式II:
WO01/32651の実施例2に式IIの化合物の製造経路が開示されている。該経路は、酢酸エチル溶媒中でエチル4−ピペリジンカルボキシレートをジ−tert−ブチルジカルボネートと反応させて、エチル4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン)カルボキシレートを製造し、それを単離することを含む。次に、エチル4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン)カルボキシレートをテトラヒドロフラン中で水素化リチウムアルミニウムと反応させて1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシメチルピペリジンを得、これを単離する。次に、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシメチルピペリジンを、tert−ブチルメチルエーテル溶媒中で1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン及びトルエンスルホニルクロリドと反応させて式IIの化合物を得る。
(a)式IIIの(C1−C6)アルキル−4−ピペリジンカルボキシレート化合物を、トルエン又はキシレンの存在下でジ−tert−ブチルジカルボネートと反応させて、トルエン又はキシレンと、tert−ブタノールと、式IV:
(b)tert−ブタノールを第一の混合物から実質的に除去する工程と;
(c)式IVの化合物をトルエン又はキシレンの存在下でその場で適切な還元剤と反応させて、トルエンと、アルコール副産物を含む還元副産物と、式V:
(d)アルコール副産物を第二の混合物から実質的に除去する工程と;そして
(e)式Vの化合物を適切な塩基及びトルエンの存在下で、スルホン酸エステルを形成させるためにその場で適切なスルホン化剤と反応させて式IIa:
本発明の第一の側面の方法は、式IIaの化合物を高品質及び高収率で大規模に製造できるという利点を有する。典型的には、本発明の第一の側面の方法の各工程は、95%を超える収率で進行する。
方法の工程(a)で使用される出発物質の式IIIの(C1−C6)アルキル−4−ピペリジンカルボキシレート化合物及びジ−tert−ブチルジカルボネートは、市販されているか又は従来法を用いて製造できる。例えば、式IIIの(C1−C6)アルキル−4−ピペリジンカルボキシレート化合物は、日本特許公開番号JP03002162 A2に記載のようにして製造できる。
当業者に理解される通り、工程(c)の反応は、通常式Vの所望化合物のほかに還元副産物ももたらす。還元副産物はアルコール副産物を含む。アルコール副産物は、式IVの化合物のエステル基の−O−(C1−C6)アルキル部分に由来しているが、還元剤にも由来しうる。例えば、式IVの化合物がエチル4−(1−tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン)カルボキシレートで、工程(c)で使用される還元剤が水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムの場合、典型的な還元副産物は、アルミニウム塩及びアルコール副産物、例えばエタノール及び2−メトキシエタノールを含む。該アルコール副産物は、工程(d)で反応混合物から例えば蒸留によって容易に、好適には実質的に除去される。
工程(e)の反応は、例えば15〜45℃の範囲、更に好適には25〜35℃の範囲の温度で実施される。
(g)式VIIの化合物を適切な塩基及び適切な溶媒の存在下で適切な塩素化剤と反応させる工程において、反応を、
(g−1)溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物を溶媒中の塩素化剤の混合物に60〜110℃、好適には60〜80℃の範囲の温度で約60分かけて加えるか;又は
(g−2)塩素化剤を溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物に周囲温度で約15分かけて加えた後、反応混合物を約90分かけて70〜90℃の範囲の温度に加熱し、該反応混合物を該温度で約1時間撹拌するか;又は
(g−3)塩素化剤を溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物に60〜110℃、好適には70〜90℃の範囲の温度で約15分かけて加えることによって実施して、式VIII:
(h)式VIIIの化合物を4−ブロモ−2−フルオロアニリンと、工程(g)で使用された溶媒の存在下、その場で反応させて式VIの化合物の塩酸塩を形成させる工程とを含み;
その後、必要であれば、塩酸塩の形態で得られた式VIの化合物は遊離塩基又は他の塩の形態に変換することができる。
工程(g−2)において、試薬の添加は周囲温度で実施される。“周囲温度”という用語は、10〜30℃の範囲の温度、特に15〜25℃の範囲の温度、とりわけ約20℃の温度を意味する。次に、反応混合物を70〜90℃の範囲、好適には75〜85℃の範囲、更に好適には80〜85℃の範囲の温度に加熱する。
工程(g)において、“約〜”という用語が“約60分”、“約15分”、“約90分”及び“約1時間”という表現に使用されて、引用された時間を絶対値と解釈すべきでないことを示している。なぜならば、当業者に理解される通り、時間はわずかに変動しうるからである。例えば、引用されている時間は、工程(g)で引用された値から±50%、特に±15%、特に±10%変動しうる。
本発明の一側面において、方法の工程(h)の後、式VIの化合物は別の方法でそのまま使用される(例えば、以下に記載する7−ヒドロキシ−4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリンの製造法で)。本発明の別の側面において、方法の工程(h)の後、式VIの化合物は、例えば貯蔵、取扱い及び/又は更なる反応の前に単離及び/又は精製される。従って、本発明の一側面において、式VIの化合物の製造法は、式VIの化合物を単離する工程(i)をさらに含む。工程(i)は、所望生成物を単離するための、文献に記載の及び/又は当業者に公知の任意の適切な工程又は手順を含みうる。有用と思われる特別の工程は高品質及び高純度の生成物を提供するものであろう。反応混合物を周囲温度に冷却すると、その温度で式VIの化合物は通常固体を形成する。このようにして形成された固体は、任意の従来法、例えばろ過によって回収できる。
WO01/32651の実施例2及びWO97/32856の実施例24にそれぞれ、式IXの化合物の塩酸塩の製造経路が開示されている。該経路は、7−ベンジルオキシ−4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリンの塩酸塩をトリフルオロ酢酸と反応させて式IXの化合物を得ることを含む。
(g)式VIIの化合物を適切な塩基及び適切な溶媒の存在下で適切な塩素化剤と反応させる工程であって、反応を、
(g−1)溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物を溶媒中の塩素化剤の混合物に60〜110℃、好適には60〜80℃の範囲の温度で約60分かけて加えるか;又は
(g−2)塩素化剤を溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物に周囲温度で約15分かけて加えた後、反応混合物を約90分かけて70〜90℃の範囲の温度に加熱し、該反応混合物を該温度で約1時間撹拌するか;又は
(g−3)塩素化剤を溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物に60〜110℃、好適には70〜90℃の範囲の温度で約15分かけて加えることによって実施して、式VIII:
(h)式VIIIの化合物を4−ブロモ−2−フルオロアニリンと、工程(g)で使用された溶媒の存在下、その場で反応させて式VI:
(j)式VIの化合物から、工程(g)及び(h)で使用された溶媒の存在下で、R1をその場で除去して式IXの化合物又はその塩を形成させる工程とを含み;
その後、必要であれば、遊離塩基の形態で得られた式IXの化合物は塩形に変換することができ、塩の形態で得られた式IXの化合物は遊離塩基又は他の塩の形態に変換することができる。
工程(g−2)において、試薬の添加は周囲温度で実施される。“周囲温度”という用語は、10〜30℃の範囲の温度、特に15〜25℃の範囲の温度、とりわけ約20℃の温度を意味する。次に、反応混合物を70〜90℃の範囲、好適には75〜85℃の範囲、更に好適には80〜85℃の範囲の温度に加熱する。
工程(g)において、“約〜”という用語が“約60分”、“約15分”、“約90分”及び“約1時間”という表現に使用されて、引用された時間を絶対値と解釈すべきでないことを示している。なぜならば、当業者に理解される通り、時間はわずかに変動しうるからである。例えば、引用されている時間は、工程(g)で引用された値から±50%、特に±15%、特に±10%変動しうる。
本発明のこの側面において、工程(h)で式VIの化合物の製造後、該化合物は式IXの化合物を製造するための工程(j)でそのまま使用される。言い換えれば、式VIの化合物はそのものとして単離されず、アリールアルキルエーテル、例えばアニソール、ジアルキルエーテル、例えば1,2−ジメトキシエタン、ハロ置換ベンゼン、例えばクロロベンゼンもしくはトリフルオロトルエン、又はアルキル置換ベンゼン、例えばキシレン、エチルベンゼンもしくはトルエンから選ばれる溶媒中の溶液又はスラリーとして使用される。本発明の一態様において、工程(j)の溶媒はアニソール又はトルエンである。本発明の別の態様において、工程(j)の溶媒はトルエンである。従って、式IXの化合物は式VIIの化合物からワンポット法で製造できる。
本発明の一側面において、方法の工程(j)の後、式IXの化合物は単離及び/又は精製される。所望生成物の単離及び/又は精製には、文献に記載の及び/又は当業者に公知の任意の適切な工程又は手順が使用できる。有用と思われる特別の工程は、高品質及び高純度の生成物を提供するものであろう。例えば、式IXの化合物は、前述のように、水の添加と冷却によって、又はさらに好ましくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の水溶液及び水の添加と冷却によって、トリフルオロ酢酸から単離できる。
(g)式VIIの化合物を適切な塩基とトルエン及びアニソールから選ばれる適切な溶媒の存在下で適切な塩素化剤と反応させる工程において、反応を、
(g−1)溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物を溶媒中の塩素化剤の混合物に60〜110℃、好適には60〜80℃の範囲の温度で約60分かけて加えるか;又は
(g−2)塩素化剤を溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物に周囲温度で約15分かけて加えた後、反応混合物を約90分かけて70〜90℃の範囲の温度に加熱し、該反応混合物を該温度で約1時間撹拌するか;又は
(g−3)塩素化剤を溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物に60〜110℃、好適には70〜90℃の範囲の温度で約15分かけて加えることによって実施して、式VIII:
(h)式VIIIの化合物を4−ブロモ−2−フルオロアニリンと、工程(g)で使用された溶媒の存在下、その場で反応させて式VI:
(i)式VIの化合物を単離する工程と;そして
(k)式VIの化合物からR1を除去して式IXの化合物又はその塩を形成させる工程とを含み;
その後、必要であれば、遊離塩基の形態で得られた式IXの化合物は塩形に変換することができ、塩の形態で得られた式IXの化合物は遊離塩基又は他の塩、例えばトリフルオロ酢酸塩又は塩酸塩の形態に変換することができる。
工程(g)及び(h)はいずれも同じ溶媒中で実施され、該溶媒は、アリールアルキルエーテル、例えばアニソール、ジアルキルエーテル、例えば1,2−ジメチルエーテル、ハロ置換ベンゼン、例えばクロロベンゼンもしくはトリフルオロトルエン、又はアルキル置換ベンゼン、例えばキシレン、エチルベンゼンもしくはトルエンから選ばれる。本発明の一態様において工程(g)及び(h)の溶媒はアニソール又はトルエンである。本発明の別の態様において工程(g)及び(h)の溶媒はトルエンである。このことは、方法を式VIIIの中間体化合物の単離及び/又は精製なしに連続法として実施することを可能にする。これによって式IXの化合物を大規模に製造する時間と費用が著しく削減される。工程(g)及び(h)での単一溶媒の使用は溶媒のリサイクルも可能にしうるので、方法の効率を増大し環境上の利益も提供する。工程(g)及び(h)で反応溶媒としてトルエン又はアニソールを使用することは、これらの溶媒が、前述のように式VIIの化合物の二量体化によって誘導されうる副産物の形成を最小限化するので好都合である。溶媒の選択は、式VIの化合物の容易で便利な単離も可能にする。例えば、反応混合物を周囲温度に冷却すると、式VIの化合物は通常固体を形成するので、該固体は任意の従来法によって回収することができる。
工程(g−2)において、試薬の添加は周囲温度で実施される。“周囲温度”という用語は、10〜30℃の範囲の温度、特に15〜25℃の範囲の温度、とりわけ約20℃の温度を意味する。次に、反応混合物を70〜90℃の範囲、好適には75〜85℃の範囲、更に好適には80〜85℃の範囲の温度に加熱する。
工程(g)において、“約〜”という用語が“約60分”、“約15分”、“約90分”及び“約1時間”という表現に使用されて、引用された時間を絶対値と解釈すべきでないことを示している。なぜならば、当業者に理解される通り、時間はわずかに変動しうるからである。例えば、引用されている時間は、工程(g)で引用された値から±50%、特に±15%、特に±10%変動しうる。
本発明のこの側面において、工程(h)で式VIの化合物の製造後、該化合物を方法の工程(i)で単離し、所望により精製する。次に単離された式VIの化合物は、工程(k)で式IXの化合物の製造のために直後又は適当な時間の保管後に使用される。R1がベンジルの場合、工程(i)での式VIの化合物の単離は、工程(k)で式VIの化合物からベンジル基を除去するための方法を、例えば該工程をその場で実施する場合に比べてより幅広く選択できるため有利である。
WO01/32651の実施例2に式Xの化合物の製造経路が開示されている。該経路は、N,N−ジメチルホルムアミド溶媒中で、7−ヒドロキシ−4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリンを炭酸カリウム及び1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(4−メチルフェニルスルホニルオキシメチル)ピペリジンと反応させて式Xの化合物を得ることを含む。
(l)式IXの化合物を上記定義の式IIの化合物と適切な塩基の存在下で反応させて式Xの化合物又はその塩を得ることによって変換する工程を含み;
その後、必要であれば、溶媒和形又は非溶媒和形いずれかの遊離塩基の形態で得られた式Xの化合物は塩形に変換することができ、塩の形態で得られた式Xの化合物は遊離塩基又は他の塩の形態に変換することができる。
工程(l)で使用される塩基が炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムから選ばれる場合、適切な溶媒は、例えばN−メチルピロリドン、N−エチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホリン(sulpholine)、メチルエチルケトン及びN,N−ジメチルホルムアミドなどである。この側面において、工程(l)は、典型的には、60〜120℃、好適には70〜105℃の範囲、好適には80〜100℃の範囲、好適には70〜90℃の範囲、好適には90〜95℃の範囲の温度で実施できる。更なる態様においては75〜85℃の範囲である。
(m−1)水を添加して式Xの化合物の結晶化を起こさせ、式Xの化合物を回収し、そして式Xの化合物を水で洗浄し、その後25〜55℃、好適には45〜55℃の範囲の温度の酢酸エチル、酢酸ブチル及びアセトニトリルから選ばれる溶媒で洗浄する工程;又は
(m−2)水と、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びn−プロパノールから選ばれるアルコール(特にイソプロパノール)を添加して式Xの化合物の結晶化を起こさせ、式Xの化合物を回収し、そして式Xの化合物を水とメタノール、エタノール、イソプロパノール及びn−プロパノールから選ばれるアルコールとの混合物で洗浄し、その後25〜55℃、好適には45〜55℃の範囲の温度の酢酸エチル、酢酸ブチル及びアセトニトリルから選ばれる溶媒で洗浄する工程を含みうる。
(l)式IXの化合物を上記定義の式IIの化合物と適切な塩基の存在下で反応させて式Xの化合物又はその塩を得;そして
(m)式Xの化合物を、
(m−1)水を添加して式Xの化合物の結晶化を起こさせ、式Xの化合物を回収し、そして式Xの化合物を水で洗浄し、その後25〜55℃、好適には45〜55℃の範囲の温度の酢酸エチル、酢酸ブチル及びアセトニトリルから選ばれる溶媒で洗浄する;又は
(m−2)水と、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びn−プロパノールから選ばれるアルコール(特にイソプロパノール)を添加して式Xの化合物の結晶化を起こさせ、式Xの化合物を回収し、そして式Xの化合物を水とメタノール、エタノール、イソプロパノール及びn−プロパノールから選ばれるアルコールとの混合物で洗浄し、その後25〜55℃、好適には25〜55℃の範囲の温度の酢酸エチル、酢酸ブチル及びアセトニトリルから選ばれる溶媒で洗浄することによって単離する。
工程(l)は任意の適切な溶媒中又は任意の適切な温度で実施できる。
(n)式Xの化合物をギ酸及びホルムアルデヒド又はホルムアルデヒドのポリマーと、好適には水中70〜95℃、好適には70〜90℃の範囲の温度で反応させてZD6474のギ酸塩を形成させる工程と;
(o)テトラヒドロフラン、ブチロニトリル及びメタノールから選ばれる不活性有機溶媒と適切な塩基を添加してZD6474の遊離塩基を形成させる工程とを含み;
その後、必要であれば、遊離塩基の形態で得られたZD6474は製薬学的に許容しうる塩に変換することができる。
本発明の第七の側面の方法は、ZD6474を高純度及び高収率で大規模に製造できるという利点がある。典型的には、本発明の第七の側面の方法の各工程は90%を超える収率で進行する。
好ましくは、工程(n)は不活性雰囲気下、例えば窒素雰囲気下で実施される。このことは、工程(n)のプロセスで副産物として水素ガスと一酸化炭素が生成しうるので、その水素ガスを反応容器から安全かつ効果的に除去する必要があるため好都合である。
工程(n)で、ホルムアルデヒドのポリマーの例は、パラホルムアルデヒド及びs−トリオキサン(1,3,5トリオキサン)などである。
一側面において、本発明の第七の側面の方法は、ZD6474の遊離塩基を単離及び/又は精製する工程(p)を含みうる。工程(p)はZD6474の遊離塩基を単離及び/又は精製するための、文献に記載の及び/又は当業者に公知の任意の適切な工程又は手順を含みうる。あるいは、例えば工程(o)で使用される不活性有機溶媒がテトラヒドロフラン及びブチロニトリルから選ばれる場合、工程(p)は、
(p−1)有機相から水性相を分離及び除去し;
(p−2)酢酸n−ブチルを有機相に入れ;
(p−3)有機相を水洗し、有機相から水性相を分離及び除去し;
(p−4)テトラヒドロフラン及び酢酸n−ブチルを有機相に加え;
(p−5)有機相を蒸留して、水とテトラヒドロフランを実質的に除去し、主として酢酸n−ブチル中のZD6474の懸濁液を作製し;
(p−6)ZD6474の結晶化を完了させ;そして
(p−7)ZD6474を回収する
工程を含みうる。
工程(p−5)は、工程(p−1)及び(p−3)で水性相から分離された有機相中に存在するあらゆる水及びテトラヒドロフランを実質的に除去する。蒸留は、約90%w/wの酢酸n−ブチルを含有する溶媒組成物を得るために実施する。言い換えると、主として酢酸n−ブチル中のZD6474溶液は、約90%w/wの酢酸n−ブチルを含有する溶媒組成物中のZD6474溶液である。典型的には、蒸留は90〜110℃、好適には90〜104℃の範囲の内部温度が達成されるまで行われる。好適には100〜110℃の範囲である。工程(p−5)での蒸留は周囲圧力(又は減圧、しかしより好適には周囲圧力)で都合よく実施される。
(p−8)工程(p−1)の後に得られた有機相中のZD6474溶液に水を加えてZD6474の結晶化を起こさせ;そして
(p−9)ZD6474を回収する
工程を含みうる。
(p−1)有機相から水性相を分離及び除去し;
(p−2)有機相をろ過し;
(p−3)酢酸n−ブチルを有機相に入れ;
(p−4)有機相を水洗し、有機相から水性相を分離及び除去し;
(p−5)テトラヒドロフラン及び酢酸n−ブチルを有機相に加え;
(p−6)有機相を蒸留して、水とテトラヒドロフランを実質的に除去し、主として酢酸n−ブチル中のZD6474の懸濁液を作製し;
(p−7)冷却し、追加のテトラヒドロフランを入れ;そして
(p−8)ZD6474の結晶化を完了させ;そして
(p−9)ZD6474を回収する
工程を含みうる。
(g)式VIIの化合物を適切な塩基とクロロベンゼン、トリフルオロトルエン、キシレン、エチルベンゼン、トルエン及びアニソール、とりわけアニソール及びトルエンから選ばれる溶媒の存在下で適切な塩素化剤と反応させる工程において、反応を、
(g−1)溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物を溶媒中の塩素化剤の混合物に60〜90℃、好適には60〜80℃の範囲の温度で約60分かけて加えるか;又は
(g−2)塩素化剤を溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物に周囲温度で約15分かけて加えた後、反応混合物を約90分かけて70〜90℃の範囲の温度に加熱し、該反応混合物を該温度で約1時間撹拌するか;又は
(g−3)塩素化剤を溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物に60〜110℃、好適には70〜90℃の範囲の温度で約15分かけて加えることによって実施して、式VIII:
(h)式VIIIの化合物を4−ブロモ−2−フルオロアニリンと、工程(g)で使用された溶媒の存在下、その場で反応させて式VI:
(j)式VIの化合物から、工程(g)及び(h)で使用された溶媒の存在下で、R1をその場で除去して式IX:
(l)式IXの化合物を上記定義の式IIの化合物と適切な塩基の存在下で反応させて式X:
(n)式Xの化合物をギ酸及びホルムアルデヒド又はホルムアルデヒドのポリマーと、好適には水中70〜90℃の範囲の温度で反応させてZD6474のギ酸塩を形成させる工程と;そして
(o)テトラヒドロフラン、ブチロニトリル及びメタノールから選ばれる不活性有機溶媒と適切な塩基を添加してZD6474の遊離塩基を形成させる工程と;そして所望により
(p)テトラヒドロフラン、水及び酢酸ブチルの混合物中のZD6474をさらに精製して、錠剤製造に適切な所要の無水結晶形を得る工程とを含み;
その後、必要であれば、遊離塩基の形態で得られたZD6474は製薬学的に許容しうる塩の形態に変換することができる。
好適には、本発明の第八の側面の方法の工程(j)で、R1がベンジルの場合、ベンジル基をその場で除去する適切な方法はトリフルオロ酢酸との反応による。
本発明の第八の側面の方法は、典型的には、工程(n)及び(o)を実施する前に式Xの化合物を単離する工程(m)を含みうる。好適には、工程(m)は本明細書中で先に記載したように実施できる。
好適には、本発明の第八の側面の工程(o)で使用するための適切な溶媒はメタノールである。
次に本発明を以下の非制限的実施例及びデータによって説明する。そこでは別途記載のない限り、
(i)蒸発は真空下の回転蒸発によって実施し、後処理操作は乾燥剤のような残留固体をろ過によって除去後に実施した;
(ii)収率は例示のために示したものであり、必ずしも到達可能な最大値ではない;
(iii)融点は未補正であり、Mettler DSC820eを用いて測定した;
(iv)最終生成物の構造は、核(一般的にプロトン)磁気共鳴(NMR)及び質量分析技術によって確認した;プロトン磁気共鳴の化学シフト値はデルタスケールで測定し、ピークの多重度は以下のように示す:s、一重線;d、二重線;t、三重線;m、多重線;br、ブロード;q、四重線;quin、五重線;全サンプルともBruker DPX 400MHzで、300K、指定溶媒中、16スキャン、パルス繰り返し時間10秒で測定した;
(v)中間体は一般的に十分な特性分析を行わず、純度はNMR分析によって評価した;
(vi)化学記号はそれらの通常の意味を有する;SI単位及び記号を使用;そして
(vii)下記の略号を使用した:
THF テトラヒドロフラン
IPA イソプロパノール
DMSO ジメチルスルホキシド
TEDA トリエチレンジアミン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
NMP N−メチルピロリジノン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
v/v 体積/体積比
w/w 重量/重量比
w/v 重量/体積比
1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(4−メチルフェニルスルホニルオキシメチル)−ピペリジン(式IIの化合物)の製造
トルエン(296ml)中ジ−tert−ブチルジカルボネート(88.63g)をトルエン(317ml)中イソニペコチン酸エチル(62.88g)の撹拌溶液に加えた。次に該反応混合物を大気圧で蒸留し、最終蒸留温度112℃で約130mlの留出物を除去した。次に、トルエン(220ml)中水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム(Red−Al、トルエン中65%w/w溶液、161g)を約60分かけて反応混合物に添加した。0.5モルのロッシェル塩の溶液(191ml)を反応混合物に加え、水性相を40℃で分離した。有機相は15%w/vの食塩水(3×136ml)及び水(136ml)で洗浄した。該溶液を大気圧で蒸留し、最終蒸留温度112℃で約400mlの留出物を除去した。トリエチレンジアミン(51.62g)を反応混合物に加え、その後トルエン(416ml)中塩化トシル(87.90g)を約60分かけて加えた。水酸化ナトリウム(2N、160ml)を反応混合物に加え、有機層を分離して、水(80ml)、クエン酸(0.5M、80ml)及び水(80ml)で順に洗浄した。有機相を減圧下最大内部温度70℃で濃縮して約600mlの留出物を回収した。該溶液を20℃に冷却し、イソヘキサン(160ml)を加えた。結晶化が起こったらさらにイソヘキサン(320ml)を加えた。生成物を40℃に温度サイクルし、懸濁液を5℃に冷却し、生成物をろ過によって単離し、40℃で乾燥させた。収率: 127.9 g, 86.5 %; NMR スペクトル (CDCl3) 1.0-1.2 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.65 (d, 2H), 1.75-1.9 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.55-2.75 (m, 2H) 3.85 (d, 1H), 4.0-4.2 (br s, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.8 (d, 2H); 質量スペクトル[ESI]: (MNa)+ = 392。
7−ベンジルオキシ−4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリンの塩酸塩(式VIの化合物の塩酸塩)の製造
7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(20.00g)をアニソール(190ml)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.74g)と混合した。反応混合物を窒素で不活化し、15℃に冷却した。オキシ塩化リン(14.12g)を反応混合物に15分かけて加え、次いで洗液(wash)としてアニソール(10ml)を加えた。該反応混合物を15℃で15分間撹拌した後90分かけて80℃に加熱した。次に該反応混合物を80℃で1時間撹拌した。4−ブロモ−2−フルオロアニリン(16.8g)のアニソール(20ml)中溶液を反応混合物に40分かけて加えた。次に該反応混合物を80℃で90分間撹拌した。次いで反応混合物を25℃に冷却し、生成物をろ過によって単離した。収率: 26.9 g, 84%; NMR スペクトル(DMSOd6, CD3COOD) 4.0 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.35-7.5 (m, 4H), 7.52-7.62 (m, 4H), 7.8 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.79 (s, 1H); 質量スペクトル[ESI] (M+H)+ = 454.0591。
バニリン酸(200g)、アセトニトリル(600ml)及びN−エチルジイソプロピルアミン(580ml)の混合物を加熱還流した。次に臭化ベンジル(347ml)を3時間かけて加えた。該反応混合物を15時間還流状態に保った。トリエチルアミン(50ml)を加え、反応混合物をさらに30分間還流状態に保った。アセトニトリル(400ml)を加え、反応混合物を81℃に加熱した。水(300ml)を加え、反応混合物を45℃に冷却した。該反応混合物を結晶化が起こるまで30分間45℃に保持した。次に該反応混合物を24℃に冷却させた後、さらに8℃に冷却し、生成物(ベンジル4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシベンゾエート)をろ過によって単離した。該固体を水洗し(3×500ml)、次いで真空下45℃で乾燥させた。収率: 387 g, 93.4%; NMR スペクトル(CDCl3) 3.9 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 5.3 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 10H), 7.6-7.7 (m, 2H); 質量スペクトル(M+H)+ = 349.2。
バニリン酸(20g)、アセトニトリル(60ml)及びN−エチルジイソプロピルアミン(58ml)の混合物を加熱還流した。次に臭化ベンジル(34.7ml)を15分以内に加えた。該反応混合物を10時間還流状態に保った。トリエチルアミン(5ml)を加え、反応混合物をさらに30分間還流状態に保った。アセトニトリル(40ml)及び水(30ml)を加え、反応混合物を45℃に冷却した。該反応混合物を結晶化が起こるまで45℃に保持した。次に該反応混合物を24℃に冷却させた後、さらに8℃に冷却し、生成物(ベンジル4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシベンゾエート)をろ過によって単離した。該固体を水洗し(3×50ml)、次いで真空下45℃で乾燥させた。収率: 38.7 g, 93%; NMR スペクトル (CDCl3) 3.9 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 5.3 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 10H), 7.6-7.7 (m, 2H); 質量スペクトル(M+H)+ = 349.2。
7−ベンジルオキシ−4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリンの塩酸塩(式VIの化合物の塩酸塩)の製造
7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(20.00g)をトルエン(190ml)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.74g)と混合した。反応混合物を窒素で不活化し、15℃に冷却した。オキシ塩化リン(19.8g)を反応混合物に15分かけて加え、次いで洗液としてトルエン(10ml)を加えた。該反応混合物を15℃で15分間撹拌した後、90分かけて80℃に加熱した。次に該反応混合物を80℃で2時間撹拌した。4−ブロモ−2−フルオロアニリン(16.8g)のトルエン(40ml)中溶液を反応混合物に40分かけて加え、次いで洗液としてトルエン(10ml)を加えた。次に該反応混合物を80℃で4時間撹拌した。次いで反応混合物を25℃に冷却し、生成物をろ過によって単離した。ろ過ケーキを水で2回洗浄した(2×40ml)。収率: 34.37 g, 87%; NMR スペクトル(DMSOd6, CD3COOD) 4.0 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.35-7.5 (m, 4H), 7.52-7.62 (m, 4H), 7.8 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.79 (s, 1H); 質量スペクトル[ESI] (M+H)+ = 454.0591。
7−ヒドロキシ−4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリンのトリフルオロ酢酸塩(式IXの化合物のトリフルオロ酢酸塩)の製造
7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(100g)、トリエチルアミン(59.3ml)及びトルエン(650ml)を容器に入れ、窒素で不活化した。内容物を40℃に加熱し、約40分かけてオキシ塩化リン(97.7g)のトルエン(400ml)中溶液(窒素で不活化された容器中で73℃に保持されている)に入れた。次に反応混合物を約73℃の温度で約90分間保持した。4−ブロモ−2−フルオロアニリン(84.1g)をトルエン(250ml)に溶解し、73℃の反応混合物に入れ、この温度で約4時間撹拌を続けた。次にトリフルオロ酢酸(350ml)を73℃の反応混合物に加え、該反応混合物を73℃で6時間撹拌し、次いで60℃に冷却した。水(1750ml)を反応混合物に加え、温度を60℃で約30分間維持し、次いで70℃に温めて70℃で約22時間撹拌した。次に反応混合物を20℃に冷却し、生成物をろ過によって単離し、水(200ml)で洗浄し、50℃で乾燥させた。収率: 120 g, 93%; NMRスペクトル(DMSOd6) 4.0 (s, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.73 (s, 1H); 質量スペクトル(M+H)+ = 454.0591。
7−ヒドロキシ−4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリンのトリフルオロ酢酸塩(式IXの化合物のトリフルオロ酢酸塩)の製造
7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(15g)、トリエチルアミン(9.0ml)及びトルエン(90ml)を容器に入れ、窒素で不活化した。内容物を周囲温度に保持し、約40分かけてオキシ塩化リン(14.7g)のトルエン(60ml)中溶液(窒素で不活化された容器中で73℃に保持されている)に入れた。この後、トルエン(7.5ml)のライン洗液(line wash)を入れた。次に反応混合物を約73℃の温度に約90分間保持した。4−ブロモ−2−フルオロアニリン(12.6g)をトルエン(30ml)に溶解し、73℃の反応混合物に入れ、この温度で約4時間撹拌を続けた。次にトリフルオロ酢酸(60ml)を73℃の反応混合物に加え、該反応混合物を73℃で6時間撹拌し、次いで60℃に冷却した。水(10.5ml)中水酸化カリウム(48〜50%w/w、16.1ml)を約30分かけて入れ、次いで60℃に1時間保持した。水(180ml)を反応混合物に約70分かけて加え、次いで7−ヒドロキシ−4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩の種(0.13g)を加えた。このバッチを60℃で約60分間保持し、次いで水(60ml)を約20分かけて加えた。該反応混合物を約2時間保持した後20℃に冷却し、生成物をろ過によって単離し、トルエン(50ml)及びメタノール/水(1:10、50ml)で洗浄し、50℃で乾燥させた。収率: 22 g, 89%; NMR スペクトル (DMSOd6) 4.0 (s, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.73 (s, 1H); 質量スペクトル (M+H)+= 454.0591。
7−ヒドロキシ−4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリンの塩化水素塩(式IXの化合物の塩化水素塩)の製造
7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(30.00g)を、トリエチルアミン塩酸塩(2.99g)、アニソール(285ml)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(20.71g)と混合した。該反応混合物を窒素で不活化し、15℃に冷却した。オキシ塩化リン(21.4g)を反応混合物に15分かけて加え、次いでアニソール(30ml)洗液を加えた。次に該反応混合物を15℃で15分間撹拌し、次いで90分かけて80℃に加熱した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。4−ブロモ−2−フルオロアニリン(25.2g)のアニソール(15ml)中溶液を反応混合物に25分かけて加えた。該反応混合物を80℃で4時間撹拌した。塩化水素水溶液(35%w/w、122ml)及び酢酸(198ml)を反応混合物に入れた。該反応混合物を3時間撹拌した後、アニソール層を除去した。反応混合物を25℃に冷却し、固体をろ過によって単離した。収率: 13.9 g, 54%; NMR スペクトル(DMSOd6) 4.0 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.72 (s, 1H); 質量スペクトル(M+H)+ = 454.0591。
7−ヒドロキシ−4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリンの塩化水素塩(式IXの化合物の塩化水素塩)の製造
オキシ塩化リン(6.0ml)を60分かけて、7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(10.0g)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.45ml)のトルエン(105ml)中撹拌スラリー(20℃)に加えた。該反応混合物を20℃で30分間撹拌後、反応混合物を90分かけて73℃に加熱し、次いで該温度でさらに3時間撹拌した。トルエン(20ml)中4−ブロモ−2−フルオロアニリン(8.4g)を73℃の反応混合物に加え、次いでトルエン洗液(5ml)を加えた。トリフルオロ酢酸(35ml、3.5vol)を10分かけて73℃の反応混合物に加え、次いで該反応混合物をその温度で5時間撹拌した。次に反応混合物を60℃に冷却し、水(175ml)を15分かけて加えた。次に反応混合物を68℃に温め、その温度で8時間撹拌した。次に該反応混合物を1時間かけて20℃に冷却し、生成物をろ過して取り出し、水(20ml)で洗浄した。収率: 11.56 g, 90%; NMR スペクトル(DMSOd6) 4.0 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.72 (s, 1H); 質量スペクトル(M+H)+ = 454.0591。
7−ヒドロキシ−4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリンのトリフルオロ酢酸塩(式IXの化合物のトリフルオロ酢酸塩)の製造
オキシ塩化リン(6.0ml)を15分かけて、7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(10.0g)とトリエチルアミン(5.9ml)のトルエン(105ml)中撹拌スラリー(73℃)に加え、反応混合物をさらに3時間撹拌した。トルエン(20ml)中4−ブロモ−2−フルオロアニリン(8.4g)を73℃の反応混合物に加え、次いでトルエン洗液(5ml)を加えた。次いでトリフルオロ酢酸(35ml、3.5vol)を10分かけて73℃の反応混合物に加え、次いで該反応混合物をその温度でさらに5時間撹拌した。反応混合物を60℃に冷却し、水(175ml)を15分かけて加えた。次に反応混合物を68℃に温め、その温度で8時間撹拌した。スラリーを1時間かけて20℃に冷却し、生成物をろ過して取り出し、水(20ml)で洗浄した。収率: 11.24 g, 87%; NMR スペクトル (DMSOd6) 8.72 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.76-7.73 (1H, m), 7.56-7.50 (2H, m), 7.25 (1H, s), 3.97 (3H, s); 質量スペクトル (M+H)+ = 454.0591。
7−(1−tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメトキシ)−4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリン(式Xの化合物)の製造
7−ヒドロキシ−4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリン(100g)と炭酸カリウム(113.8g)をN−メチルピロリジノン(1070ml)中に懸濁させ、10分間撹拌した後、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(4−メチルフェニルスルホニルオキシメチル)ピペリジン(152.2g)を加えた。次に該反応混合物を95℃で4時間加熱後70℃に冷却した。次に水(1922ml)を15分かけて加えた。該反応混合物を73℃で1時間保持した後40℃に冷却し、生成物をろ過によって単離した。該生成物を水(549ml)で洗浄し、50℃の酢酸エチル(549ml)で1時間スラリー洗浄し、次いで酢酸エチル(275ml)で洗浄して50℃で乾燥させた。収率: 137 g, 86%; NMR スペクトル(DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.8 (d, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.65-2.9 (m, 2H) 3.95 (s, 3H), 4.02 (br s, 2H), 4.05 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H); 質量スペクトル [ESI] (M+H)+= 561-563。
7−(1−tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメトキシ)−4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリン(式Xの化合物)の製造
7−ヒドロキシ−4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリン(5.0g)と炭酸カリウム(5.7g)をN−メチルピロリジノン(53.5ml)中に懸濁させ、10分間撹拌した。次に1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(4−メチルフェニルスルホニルオキシメチル)ピペリジン(7.6g)を加えた。次に該反応混合物を95℃に加熱し、その温度で3.5時間撹拌した後70℃に冷却した。イソプロパノール(25ml)を加え、次いで水(75ml)を15分かけて加えた。次に該反応混合物を73℃で1時間撹拌後40℃に冷却して生成物をろ過により単離した。生成物を水(27.4ml)で洗浄し、50℃で乾燥させた。収率: 6.72 g, 87.2%; NMR スペクトル (DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.8 (d, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.65-2.9 (m, 2H) 3.95 (s, 3H), 4.02 (br s, 2H), 4.05 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H); 質量スペクトル [ESI] (M+H)+ = 561-563。
7−(1−tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメトキシ)−4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリン(式Xの化合物)の製造
7−ヒドロキシ−4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリン(9.7g)、水酸化ナトリウム(47%w/w、5.0ml)及びAdogen(登録商標)464(1.5g)を水(50ml)に撹拌しながら加えた。次に、トルエン(35ml)中溶液としての1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(4−メチルフェニルスルホニルオキシメチル)ピペリジン(10.0g)を反応混合物に加え、70℃で18時間加熱した。次に該反応混合物を20℃に冷却し、生成物をろ過により単離した。次いで生成物をトルエン(20ml)で洗浄し、50℃で乾燥させた。収率: 8.72 g, 77%; NMR スペクトル(DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.8 (d, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.65-2.9 (m, 2H) 3.95 (s, 3H), 4.02 (br s, 2H), 4.05 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H); 質量スペクトル [ESI] (M+H)+= 561-563。
4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474)の製造
7−(1−tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメトキシ)−4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリン(100g)、水(80ml)、ギ酸(120ml)及びホルムアルデヒド水溶液(38%w/w、28.2g)を、オーバーヘッド撹拌機、還流冷却器を備え、窒素でパージした容器に加えた。該反応混合物を90分かけて80℃に加熱し、この温度で5時間撹拌した。次に反応混合物を20℃に冷却し、テトラヒドロフラン(500ml)を加えた。該反応混合物を40℃に温め、水酸化ナトリウム(47%w/w、265ml)を加え、次いで水(60ml)を加えた。水性相を分離して捨てた。有機相を60℃に調整し、水(300ml)及び酢酸ブチル(300ml)を加えた。得られた混合物を60℃で15分間撹拌した後、水性相を分離して捨てた。次に水(400ml)を有機相に加え、これを60℃で15分間撹拌した後、水性相を分離して捨てた。酢酸ブチル(300ml)とテトラヒドロフラン(50ml)を有機相に加え、周囲圧力で蒸留を行った。内容物の温度が104℃に達したら蒸留を停止した。次にスラリーを20℃に冷却し、2時間保持した後、生成物をろ過により単離した。生成物を酢酸ブチル(300ml)で洗浄し、50℃で乾燥させた。収率: 76.7 g, 90.6%; NMR スペクトル (ピリジン-d5) 1.49 (2H, m), 1.75-1.90 (5H, m), 2.15 (3H, s),2.76 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.97 (2H, d), 7.38 (1H, ddd), 7.49 (1H, dd), 7.64 (1H, s), 7.88 (1H, t), 7.89 (1H, s), 9.01 (1H, s), 10.37 (1H, s); 質量スペクトル (M+H)+ = 475。
4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474)の製造
7−(1−tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメトキシ)−4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリン(35.0g)、水(28ml)、ギ酸(42ml)及びホルムアルデヒド水溶液(37%w/w、8.2g)を、オーバーヘッド撹拌機、還流冷却器を備え、窒素でパージした容器に加えた。該反応混合物を80℃に加熱し、この温度で5時間撹拌した。次に反応混合物を40℃に冷却し、テトラヒドロフラン(175ml)を加えた。水酸化ナトリウム(47%w/w、61.9ml)を40℃で加え、次いで水(21ml)を加えた。次に水性相を分離して捨てた。水(420ml)を有機相に40℃で30分かけて加えた。次にスラリーを20℃に冷却した後、生成物をろ過により単離した。生成物を水(175ml)で洗浄し、50℃で乾燥させた。収率: 27.1 g, 91.4 %; NMR スペクトル (ピリジン-d5) 1.49 (2H, m), 1.75-1.90 (5H, m), 2.15 (3H, s),2.76 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.97 (2H, d), 7.38 (1H, ddd), 7.49 (1H, dd), 7.64 (1H, s), 7.88 (1H, t), 7.89 (1H, s), 9.01 (1H, s), 10.37 (1H, s); 質量スペクトル (M+H)+ = 475。
4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474)の製造
7−(1−tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメトキシ)−4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリン(100g)、水(80ml)、ギ酸(120ml)及びホルムアルデヒド水溶液(37%w/w、26.7g)を、オーバーヘッド撹拌機、還流冷却器を備え、窒素でパージした容器に加えた。該反応混合物を90分かけて80℃に加熱し、この温度で5時間撹拌した。次に反応混合物を60℃に冷却し、メタノール(800ml)を加え、次いで水酸化カリウム(49%w/w、228ml)を2時間かけて加えた。スラリーを2時間かけて20℃に冷却した後、生成物をろ過により単離した。生成物をメタノール水溶液(メタノール:水 2:1、300ml)で2回洗浄し、50℃で乾燥させた。収率: 79.6 g, 94%; NMR スペクトル (ピリジン-d5) 1.49 (2H, m), 1.75-1.90 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.97 (2H, d), 7.38 (1H, ddd), 7.49 (1H, dd), 7.64 (1H, s), 7.88 (1H, t), 7.89 (1H, s), 9.01 (1H, s), 10.37 (1H, s); 質量スペクトル (M+H)+= 475。
4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474)の製造
7−(1−tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメトキシ)−4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリン(100g)、水(45ml)、ギ酸(120ml)及びホルムアルデヒド水溶液(37%w/w、101.8g)を、オーバーヘッド撹拌機及び還流冷却器を備え、窒素でパージした容器に加えた。該反応混合物を90分かけて80℃に加熱し、この温度で5時間撹拌した。次に反応混合物を60℃に冷却し、メタノール(800ml)を加え、次いで水酸化カリウム(49%w/w、228ml)を2時間かけて加えた。スラリーを2時間かけて20℃に冷却した後、生成物をろ過により単離した。生成物をメタノール水溶液(メタノール:水 2:1、300ml)で2回洗浄し、50℃で乾燥させた。収率: 79.6 g, 94%; NMR スペクトル (ピリジン-d5) 1.49 (2H, m), 1.75-1.90 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.97 (2H, d), 7.38 (1H, ddd), 7.49 (1H, dd), 7.64 (1H, s), 7.88 (1H, t), 7.89 (1H, s), 9.01 (1H, s), 10.37 (1H, s); 質量スペクトル (M+H)+= 475。
4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474)の製造
7−(1−tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメトキシ)−4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリン(36g@100%w/w)、水(16ml)、ギ酸(44ml)及びホルムアルデヒド水溶液(37%w/w、36.4g)を、オーバーヘッド撹拌機及び還流冷却器を備え、窒素でパージした容器に加えた。該反応混合物を90分かけて80℃に加熱し、この温度で7時間撹拌した。次に反応混合物を60℃に冷却し、メタノール(376ml)を加え、次いで水酸化カリウム(49%w/w、86ml)を2時間かけて加えた。スラリーにZD6474の種を入れ(メタノレート形、300mg)、2時間かけて20℃に冷却した後、生成物をろ過により単離した。生成物をメタノール水溶液(メタノール:水 80:20、67ml)で2回洗浄し、周囲温度で乾燥させた。収率: 32.4 g, 95%; NMR スペクトル (ピリジン-d5) 1.49 (2H, m), 1.75-1.90 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.97 (2H, d), 7.38 (1H, ddd), 7.49 (1H, dd), 7.64 (1H, s), 7.88 (1H, t), 7.89 (1H, s), 9.01 (1H, s), 10.37 (1H, s); 質量スペクトル(M+H)+ = 475。
4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474)の精製
実施例9に記載のようにして製造された4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(100g)を、テトラヒドロフラン(500ml)、水(250ml)及び酢酸ブチル(400ml)中に懸濁させ、加熱還流して溶解させた。次に該混合物を60℃に冷却し、水性相を分離して捨てた。有機相はろ過した。テトラヒドロフラン(50ml)と酢酸ブチル(600ml)を有機ろ液に加え、次いで加熱して内部温度が106℃に達するまで周囲圧力で蒸留した。次にスラリーを5℃に冷却し、ろ過し、酢酸エチル(200ml)で洗浄した。生成物を50℃で乾燥させた。収率: 91.8g, 91.8%; NMR スペクトル (ピリジン-d5) 1.49 (2H, m), 1.75-1.90 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.97 (2H, d), 7.38 (1H, ddd), 7.49 (1H, dd), 7.64 (1H, s), 7.88 (1H, t), 7.89 (1H, s), 9.01 (1H, s), 10.37 (1H, s); 質量スペクトル (M+H)+= 475。
4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474)の製造
7−(1−tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメトキシ)−4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリン(40g)、水(16ml)、ギ酸(43ml)及びホルムアルデヒド水溶液(37%w/w、33ml)を、オーバーヘッド撹拌機、還流冷却器及び温度計を備えた容器に加えた。該反応混合物を81℃に加熱し、この温度で5時間撹拌した。反応混合物を60℃に冷却し、テトラヒドロフラン(178ml)を加えた。反応混合物の温度を40℃に調整し、水酸化カリウム(49%w/w、84ml)を加え、次いで水(22ml)を加えた。水性相を分離して捨てた。有機相を60℃に調整し、水(107ml)と酢酸ブチル(107ml)を加えた。水性相を分離して捨てた。テトラヒドロフラン(18ml)洗液を通した後、有機相をろ過した。ろ液の温度を60℃に調整し、酢酸ブチル(107ml)を加えた。反応混合物を周囲圧力で蒸留した。蒸留は内容物の温度が106℃に達したら停止した。スラリーを65℃に冷却し、テトラヒドロフラン(107ml)を加えた。スラリーを0〜5℃に冷却し、1時間保持した後、生成物をろ過により単離した。生成物を酢酸エチル(72ml)で洗浄し、50℃で乾燥させた。収率: 24.82 g, 80.3%。
無水ZD6474のX線粉末回折
本発明の方法によって無水形のZD6474が合成される。無水形のZD6474をX線粉末回折によって特性決定すると、CuKα線を用いる測定で次の2シータ値、すなわち15.0°と21.4°の少なくとも一つを提供することを特徴とする。無水形のZD6474は、図1に示すようなCuKα X線粉末回折パターンを提供することを特徴とする。10大ピークを表1に示す。
X線粉末回折スペクトルの測定は、結晶ZD6474材料のサンプルをSiemensの単シリコン結晶(SSC)ウェハマウントに載せ、顕微鏡用スライドを用いて該サンプルを薄い層に広げることによって行う。サンプルを毎分30回回転させ(計数統計を改良するため)、X線を照射する。X線は40kV及び40mAで作動させた銅のロングファインフォーカス管によって発生させ、波長1.5406オングストロームのCuKα線を用いる。平行X線源はV20にセットされた自動可変発散スリットを通過し、反射された放射線は2mmの散乱防止スリット(antiscatter slit)を通って0.2mmの検出器スリットに向かう。サンプルは、シータ−シータモードで2度から40度の2シータ範囲にわたって0.02度の2シータ増分あたり1秒間暴露される(連続スキャンモード)。運転時間は31分41秒となる。該機器は検出器としてシンチレーション計数管を備えている。対照及びデータ収集は、Diffract+ソフトウェアで動作するDell Optiplex 686 NT 4.0 Workstationによって行う。X線粉末回折の分野の専門家であれば、ピークの相対強度は、例えば30ミクロンを超えるサイズの粒子やサンプルの分析に影響を与えかねないノンユニタリー(non-unitary)なアスペクト比によって影響されうることは分かるであろう。また、当業者であれば、反射の位置は、回折計の中でのサンプルの位置の正確な高さ及び回折計のゼロ較正によって影響されうることも分かるであろう。サンプル表面の平面性も多少の影響を及ぼしうる。従って、提示されている回折パターンデータは絶対的な値と解釈すべきでない。
X線粉末回折に関する更なる情報を求める読者は、Jenkins,R & Snyder,R.L.‘Introduction to X−Ray Powder Diffractometry’John Wiley & Sons 1996;Bunn,C.W.(1948),Chemical Crystallography,Clarendon Press,London;Klug,H.P.& Alexander,L.E.(1974),X−Ray Diffraction Proceduresを参照のこと。
Claims (8)
- 式IIa:
(a)式IIIの(C1−C6)アルキル−4−ピペリジンカルボキシレート化合物を、トルエン又はキシレンの存在下でジ−tert−ブチルジカルボネートと反応させて、トルエン又はキシレンと、tert−ブタノールと、式IV:
(b)tert−ブタノールを第一の混合物から実質的に除去する工程と;
(c)式IVの化合物をトルエン又はキシレンの存在下でその場で還元剤と反応させて、トルエンと、アルコール副産物を含む還元副産物と、式V:
(d)アルコール副産物を第二の混合物から実質的に除去する工程と;そして
(e)式Vの化合物を塩基及びトルエンの存在下で、スルホン酸エステルを形成させるためにその場でスルホニル化剤と反応させて式IIaの化合物を得る工程とを含む方法。 - 式IIIの(C1−C6)アルキル−4−ピペリジンカルボキシレート化合物がエチル−4−ピペリジンカルボキシレートである、請求項1又は2に記載の方法。
- 工程(c)において、還元剤が、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム及び水素化ジイソブチルアルミニウムから選ばれる、請求項1又は2又は3に記載の方法。
- 工程(c)において、還元剤が水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムである、請求項4に記載の方法。
- 工程(e)において、塩基がトリエチレンジアミンである、請求項1〜5のいずれか1項又は複数項に記載の方法。
- 式IIaの化合物を単離する工程(f)をさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項又は
複数項に記載の方法。 - 工程(f)がトルエン及びイソヘキサンを溶媒として用いる結晶化を含む、請求項7に記載の方法。
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