NO342152B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin, ZD6474 - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin, ZD6474 Download PDFInfo
- Publication number
- NO342152B1 NO342152B1 NO20081267A NO20081267A NO342152B1 NO 342152 B1 NO342152 B1 NO 342152B1 NO 20081267 A NO20081267 A NO 20081267A NO 20081267 A NO20081267 A NO 20081267A NO 342152 B1 NO342152 B1 NO 342152B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- bromo
- fluoroanilino
- ylmethoxy
- preparation
- quinazoline
- Prior art date
Links
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 title claims description 78
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 11
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 abstract 3
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 abstract 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 12
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 12
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 10
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 10
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 6
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 6
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XIHOMGRMQWNHHB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-ol Chemical compound N1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F XIHOMGRMQWNHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 3
- 102000016548 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- HTCPERSEGREUFC-UHFFFAOYSA-N n-desmethyl vandetanib Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC3CCNCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F HTCPERSEGREUFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DARTVAOOTJKHQW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(4-methylphenyl)sulfonyloxymethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 DARTVAOOTJKHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAVZTXQALXOZJS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 XAVZTXQALXOZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- MTSNDBYBIZSILH-UHFFFAOYSA-N n-phenylquinazolin-4-amine Chemical class N=1C=NC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 MTSNDBYBIZSILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- DJQLEEANCWENKG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxymethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC3CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F DJQLEEANCWENKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 1
- GZRMNMGWNKSANY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1F GZRMNMGWNKSANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013908 Dysfunctional uterine bleeding Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000993347 Gallus gallus Ciliary neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 206010025282 Lymphoedema Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- -1 WO 03/039551 Chemical compound 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000013481 data capture Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N formic acid;hydrate Chemical compound O.OC=O HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 208000002502 lymphedema Diseases 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000009120 phenotypic response Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse angår kjemisk prosesser for fremstilling av visse kinazolinderivater eller farmasøytisk akseptable salter derav. Oppfinnelsen angår også prosesser for fremstilling av visse mellomprodukter anvendelige ved fremstilling av kinazolinderivatene og prosesser for fremstilling av kinazolinderivatene ved å anvende nevnte mellomprodukter. Spesielt angår foreliggende oppfinnelse kjemisk prosesser og mellomprodukter anvendelige i fremstillingen av forbindelsen 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin. 1
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåte for fremstilling av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin, ZD6474.
Forbindelsen ZD6474 faller innenfor det brede omfanget til WO 98/13354 og er eksemplifisert i WO 01/32651, i eksempel 2a, 2b og 2c.
Forbindelsen 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin er beskrevet her ved formel I:
og som ZD6474, kodenummeret som forbindelsen er kjent ved. Forbindelsen ZD6474 er også kjent som Vandetanib og som Zactima™.
Normal angiogenese spiller en viktig rolle i en rekke prosesser omfattende embryonisk utvikling, sårheling og mange komponenter av kvinnelig reproduktiv funksjon. Uønsket eller patologisk angiogenese er forbundet med sykdomstilstander omfattende diabetisk retinopati, psoriasis, kreft, revmatoid artritt, aterom, Kaposis sarkom og hemangiom (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci.16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Endring av vaskulær permeabilitet er tenkt å spille en rolle i både normale og patologiske fysiologiske prosesser (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Mange polypeptider med in vitro endotel-cellevekst-fremmende aktivitet er identifisert omfattende sur og basisk fibroblastvekstfaktorer (aFGF & bFGF) og vaskulær endotel-vekstfaktor (VEGF). I kraft av den begrensede ekspresjonen av dens reseptorer, er vekstfaktoraktiviteten til VEGF, i motsetning til den for FGF, relativt spesifikk mot endotel-celler. Nyere bevis indikerer at VEGF er en viktig stimulator av både normal og patologisk angiogenese (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) og vaskulær permeabilitet (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Antagonisme av VEGF-virkning ved sekvestrering av VEGF med antistoff kan resultere i hemning av tumorvekst (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844).
Reseptortyrosinkinaser (RTK) er viktige i transmisjonen av biokjemiske signaler gjennom plasmamembranen til celler. Disse transmembranmolekylene består karakteristisk av et ekstracellulært ligandbindingsdomene forbundet gjennom et segment i plasmamembranen til et intracellulært tyrosinkinasedomene. Binding av ligand til reseptoren resulterer i stimulering av den reseptorassosierte tyrosinkinaseaktiviteten som fører til fosforylering av tyrosinrester på både reseptoren og andre intracellulære molekyler. Disse endringer i tyrosinfosforylering initierer en signaliseringskaskade hvilket fører til en rekke cellulære responser. Hittil er minst nitten distinkte RTK-underfamilier, definert ved aminosyresekvenshomologi, identifisert. Én av disse underfamiliene omfattes nå av den fms-lignende tyrosinkinasereseptoren Flt-1 (også referert til som VEGFR-1), den kinaseinsersjonsdomeneinneholdende reseptoren KDR (også referert til som VEGFR-2 eller Flk-1) og en annen fms-lignende tyrosinkinasereseptor Flt-4. To av disse relaterte RTK, Flt-1 og KDR, er vist å binde VEGF med høy affinitet (De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm.1992, 187: 1579-1586). Binding av VEGF til disse reseptorene uttrykt i heterologe celler er forbundet med endringer i tyrosinfosforyleringsstatusen til cellulære proteiner og kalsiumvariasjoner.
VEGF er en nøkkelstimulus for vaskulogenese og angiogenese. Dette cytokinet fremkaller en vaskulær spirende fenotype ved å fremkalle endotel-celleproliferasjon, proteaseekspresjon og -migrering og påfølgende organisering av celler for å danne et kapillarrør (Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J. og Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A. og Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. og Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996). I tillegg fremkaller VEGF betydelig vaskulær permeabilitet (Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L. og Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. og Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001), og fremmer dannelse av et hyperpermeabelt, umodent vaskulært nettverk som er karakteristisk for patologisk angiogenese.
Det er vist at aktivering av KDR alene er tilstrekkelig til å fremme alle fenotypiske hovedresponser til VEGF, omfattende endotel-celleproliferasjon, -migrering og -overlevelse og induksjon av vaskulær permeabilitet (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Büttner, M., Rziha, H-J. og Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. og Mukhopadhyay, D., J. Biol.
Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. og Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).
ZD6474 er en kraftig inhibitor av VEGF RTK og har også noe aktivitet overfor epidermal vekstfaktor (EGF) RTK. ZD6474 hemmer virkningene av VEGF og er av interesse for dens antiangiogene og/eller vaskulære permeabilitetseffekter. Angiogenese og/eller en økning i vaskulær permeabilitet er til stede i en vid rekke sykdomstilstander omfattende kreft (omfattende leukemi, multippelt myelom og lymfom), diabetes, psoriasis, revmatoid artritt, Kaposis sarkom, hemangiom, akutte og kroniske nefropatier, aterom, arteriell restenose, autoimmune sykdommer, akutt inflammasjon, for høy arrdannelse og adhesjoner, lymfødem, endometriose, dysfunksjonell uterin blødning og okulære sykdommer med retinal karproliferasjon omfattende aldersrelatert makuladegenerering. ZD6474 er vist å fremkalle bredspekter antitumoraktivitet i en rekke modeller med oral administrering én gang daglig (Wedge S.R., Ogilvie D.J., Dukes M. et al, Proc. Am. Assoc. Canc. Res.2001; 42: sammendrag 3126).
WO 98/13354 beskriver mange mulige ruter for fremstilling av 4-anilinokinazolinforbindelser. Imidlertid er det ingen spesifikk omtale i WO 98/13354 av en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I.
WO 98/10767 beskriver også mange mulige ruter for fremstilling av 4-anilinokinazolin-forbindelser. Imidlertid er det ingen spesifikk omtale i WO 98/10767 av en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I.
WO 01/32651 beskriver mange alternative ruter for fremstilling av en forbindelse med formel I.
Ruten som er beskrevet i eksempel 2a i WO 01/32651 involverer reaksjonen av forbindelsen 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin med vandig formaldehyd, fulgt av natriumcyanoborhydrid i en løsningsmiddelblanding av tetrahydrofuran og metanol. Produktet blir renset ved kromatografi og isolert som den frie basen. Den frie basen blir deretter omdannet til hydrokloridsaltet ved omsetning med hydrogenklorid i en løsningsmiddelblanding av metylenklorid og metanol.
Ruten som er beskrevet i eksempel 2b i WO 01/32651 involverer reaksjonen av forbindelsen 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin med vandig formaldehyd i maursyre, fulgt av omsetning med natriumhydroksid i vann og ekstraksjon av produktet med etylacetat. Produktet er i form av den frie basen.
Ruten som er beskrevet i eksempel 2c i WO 01/32651 involverer reaksjonen av forbindelsen 4-klor-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin med 4-brom-2-fluoranilin og hydrogenklorid i isopropanol. Produktet som blir isolert er i form av hydrokloridsaltet. I et NMR-forsøk blir hydrokloridsaltet oppløst i dimetylsulfoksid og omdannet til den frie basen ved tilsetning av fast kaliumkarbonat. Den frie basen blir deretter omdannet til trifluoracetatsaltet ved tilsetning av trifluoreddiksyre. I et annet forsøk blir hydrokloridsaltet suspendert i metylenklorid og vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat for å gi den frie basen.
WO 01/32651 beskriver også ruter for fremstilling av utgangsmaterialene som blir anvendt i eksempel 2a, 2b og 2c, så som forbindelsene 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin, 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-(tertbutoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin og 4-klor-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin. Mange av disse rutene er beskrevet mer detaljert nedenfor.
Rutene beskrevet i WO 01/32651 for fremstilling av ZD6474 (som hydrokloridsaltet eller den frie basen) er også beskrevet og/eller referert til i publikasjoner som omhandler kombinasjonsterapier omfattende ZD6474, så som WO 03/039551, WO 2004/014383, WO 2004/014426, WO 2004/032937, WO 2004/071397 og WO 2005/004870.
De eksisterende rutene for fremstilling av forbindelsen med formel I er tilfredsstillende for syntese av relativt små mengder av forbindelsen. Imidlertid involverer rutene lineær heller enn konvergent syntese, som krever anvendelse av multiple rensningstrinn og isoleringen av et vesentlig antall mellomprodukter. På den måten er ikke det totale utbyttet av syntesen høyt. Det er derfor et behov for en mer effektiv syntese av forbindelsen med formel I egnet for anvendelse til å lage større mengder av den forbindelsen. Det er også et behov for mer effektive synteser av mellomproduktforbindelsene anvendelige i syntesen av forbindelsen med formel I for anvendelse til å lage større mengder av mellomproduktforbindelsene.
Fortrinnsvis bør de nye syntesene minimalisere antallet mellomproduktforbindelser som trenger å isoleres og bør ikke involvere dyre og tidkrevende rensningsprosedyrer. I tillegg bør de nye syntesene danne konsekvent høykvalitetsforbindelser, spesielt for å danne en høykvalitetsforbindelse med formel I for å tilfredsstille de høye renhetskravene for et farmasøytisk produkt. De nye syntesene bør også anvende prosedyrer og reagenser som trygt kan anvendes i en fremstillingsfabrikk og som innfrir miljøretningslinjer.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringer vi nå forbedrede prosesser for fremstilling av ZD6474, forbindelsen med formel I.
De nye prosessene er fordelaktige i at de tillater forbindelsene å fremstilles i høy kvalitet og høyt utbytte i en større skala. Prosessene tillater en vesentlig reduksjon i antallet mellomproduktforbindelser som må isoleres og er, generelt, mer konvergent enn de tidligere rutene. Slike endringer gir betydelige fordeler i tid og kostnader.
For å unngå tvil angir betegnelsen “ZD6474” som anvendt nedenfor ZD6474 som fri base, hvis ikke annet er angitt.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av ZD6474:
ZD6474
fra en forbindelse med formelen X:
X
der fremgangsmåten omfatter trinnene:
(n) omsetning av forbindelsen med formelen X med maursyre og formaldehyd eller en polymer av formaldehyd, hensiktsmessig i vann ved en temperatur i området fra 70 til 95°C, hensiktsmessig 70 til 90°C for å danne et maursyresalt av ZD6474;
(o) tilsetning av et inert, organisk løsningsmiddel valgt fra tetrahydrofuran, butyronitril og metanol og en egnet base for å danne den frie basen av ZD6474;
hvoretter ZD6474 oppnådd i form av den frie basen kan omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt, hvis nødvendig.
I fremgangsmåten over utføres trinn (n) fortrinnsvis i vann ved en temperatur i området fra 70 til 90°C.
I fremgangsmåten over er det inerte, organiske løsningsmidlet anvendt i trinn (o) fortrinnsvis valgt fra tetrahydrofuran, butyronitril og metanol.
I fremgangsmåten over er basen anvendt i trinn (o) fortrinnsvis valgt fra natriumhydroksid og kaliumhydroksid.
I trinn (n) i fremgangsmåten over forløper reaksjonen via et midlertidig mellomprodukt, der mellomproduktet er 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin, en forbindelse med formelen XI:
XI
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er fordelaktig i at det tillater ZD6474 å fremstilles i høy renhet og høyt utbytte på en større skala. Typisk forløper hvert av trinnene i fremgangsmåten i følge det syvende aspektet av foreliggende oppfinnelse i høyere enn 90% utbytte.
Forbindelsen med formelen X anvendt i trinn (n) i fremgangsmåten i følge oppfinnelsen kan oppnås ved hvilken som helst litteratur- eller konvensjonell metode (for eksempel som beskrevet i WO 01/32651 beskrevet tidligere). Alternativt blir , forbindelsen med formelen X anvendt i trinn (n) i følge oppfinnelsen fremstilt i henhold til fremgangsmåten i følge det femte eller sjette aspektet ifølge oppfinnelsen, som beskrevet ovenfor.
Trinn (n) blir utført ved en temperatur i området fra 70 til 95°C, hensiktsmessig 70 til 90°C, hensiktsmessig i området fra 75 til 85°C, mer hensiktsmessig ved ca.80°C.
Fortrinnsvis blir trinn (n) utført under en inert atmosfære, for eksempel under en nitrogenatmosfære. Dette er fordelaktig fordi fremgangsmåten i trinn (n) kan produsere hydrogengass og karbonmonoksid som et biprodukt, der hydrogengassen må fjernes fra reaksjonskaret på en sikker og effektiv måte.
I trinn (n) blir maursyresaltet av ZD6474 produsert. Dette saltet blir omdannet til den frie basen av ZD6474 i trinn (o) i fremgangsmåten.
Eksempler på polymerer av formaldehyd i trinn (n) omfatter paraformaldehyd og s-trioksan (1,3,5-trioksan).
Et egnet inert, organisk løsningsmiddel for anvendelse i trinn (o) er valgt fra tetrahydrofuran, butyronitril og metanol (spesielt tetrahydrofuran eller metanol). Det inerte, organiske løsningsmidlet blir tilsatt til reaksjonsblandingen etter fullførelse av reaksjonen i trinn (n). Som fagfolk ville forstå, kan det være nødvendig å avkjøle reaksjonsblandingen før det inerte, organiske løsningsmidlet blir tilsatt.
En egnet base for anvendelse i trinn (o) er natriumhydroksid eller kaliumhydroksid (spesielt kaliumhydroksid). Tilsetning av en base i trinn (o) omdanner maursyresaltet av ZD6474 til den frie basen av ZD6474.
Når det inerte, organiske løsningsmidlet anvendt i trinn (o) er valgt fra tetrahydrofuran og butyronitril, overføres ZD6474-produktet effektivt fra den vandige fasen til den organiske fasen. Dette er fordi, når den først er dannet, er den frie basen av ZD6474 fortrinnsvis oppløselig i det inerte, organiske løsningsmidlet (mens maursyresaltet av ZD6474 er oppløselig i den vandige fasen). Når det inerte, organiske løsningsmidlet anvendt i trinn (o) er metanol, krystalliserer typisk den frie basen av ZD6474 direkte fra reaksjonsblandingen. Når basen er kaliumhydroksid, er dette spesielt fordelaktig siden formiatsaltet er fullstendig oppløselig i metanolløsningsmidlet og forurenser ikke den isolerte forbindelsen ZD6474. Dette gir også en krystallinsk forbindelse med gode filtreringskarakteristika. (Dette kan isoleres som enten anhydratformen, en metanoatform eller et blandet metanoathydrat). Således er trinn (o) i fremgangsmåten fordelaktig fordi det hjelper og forenkler isoleringen og rensningen av ZD6474-produktet, spesielt når fremgangsmåten blir utført på en større skala.
Trinn (o) blir utført ved en temperatur i området fra 30 til 70°C, hensiktsmessig i området fra 40 til 65°C, mer hensiktsmessig i området fra 40 til 60°C.
I ett aspekt kan fremgangsmåten over omfatte trinnet (p) med isolering og/eller rensning av den frie basen av ZD6474. Trinnet (p) kan omfatte hvilke som helst egnede trinn eller prosedyrer for å isolere og/eller rense den frie basen av ZD6474 som er beskrevet i litteraturen og/eller som er kjent for fagfolk. Alternativt, for eksempel når det inerte, organiske løsningsmidlet anvendt i trinn (o) er valgt fra tetrahydrofuran og butyronitril, kan trinnet (p) omfatte trinnene med:
(p-1) separering og fjerning av den vandige fasen fra den organiske fasen;
(p-2) overføring av n-butylacetat til den organiske fasen;
(p-3) vasking av den organiske fasen med vann og separering og fjerning av den vandige fasen fra den organiske fasen;
(p-4) tilsetning av tetrahydrofuran og n-butylacetat til den organiske fasen;
(p-5) destillering av den organiske fasen for å hovedsakelig fjerne vannet og tetrahydrofuranet og for å gi en suspensjon av ZD6474 i hovedsakelig n-butylacetat;
(p-6) å la krystallisasjon av ZD6474 fullføres; og
(p-7) oppsamling av ZD6474.
Trinnene (p-1), (p-2) og (p-3) er fordelaktige fordi de lett og enkelt fjerner maursyresalter og gjenværende formaldehyd eller polymer av formaldehyd fra ZD6474-produkt oppløst i den organiske fasen.
I ett aspekt utføres trinnene (p-1), (p-2), (p-3) og (p-4) hvert ved en temperatur i området fra 50 til 65°C, hensiktsmessig i området fra 55 til 65°C, mer hensiktsmessig på ca. 60°C.
Typisk kan trinn (p-1), (p-2) og (p-3) hver gjentas to ganger før trinn (p-4) blir utført.
Trinn (p-5) fjerner hovedsakelig eventuelt vann og tetrahydrofuran som er til stede i den organiske fasen som er separert fra den vandige fasen i trinn (p-1) og (p-3). Destilleringen blir utført for å gi et løsningsmiddelpreparat som inneholder ca.90% vekt/vekt nbutylacetat. Med andre ord er løsningen av ZD6474 i overveiende n-butylacetat en løsning av ZD6474 i et løsningsmiddelpreparat som inneholder ca.90% vekt/vekt n-butylacetat.
Typisk blir destilleringen utført inntil en indre temperatur i området fra 90 til 110°C, hensiktsmessig blir 90 til 104°C oppnådd, hensiktsmessig i området fra 100-110°C. Destilleringen i trinn (p-5) blir hensiktsmessig utført ved atmosfærisk trykk (eller redusert trykk, men mer hensiktsmessig ved omgivelsestrykk).
For å unngå tvil i (p-6) hvor det angis ‘la krystallisasjon av ZD6474 fullføres’, betyr dette at krystallisasjonsprosessen har fullført ved de anvendte betingelsene, det betyr ikke at 100% av ZD6474 i reaksjonsblandingen har krystallisert.
En alternativt trinn (p) med isolering og/eller rensning av den frie basen av ZD6474, når det inerte, organiske løsningsmiddel anvendt i trinn (o) er tetrahydrofuran, kan omfatte trinnene med:
(p-8) tilsetning av vann til ZD6474-løsningen i den organiske fasen oppnådd etter trinn (p-1) for å la krystallisasjon av ZD6474 skje; og
(p-9) oppsamling av ZD6474.
I hvert av isoleringstrinnene ovenfor kan det krystallinske faste stoffet således dannet oppsamles ved hvilken som helst konvensjonell metode, for eksempel ved filtrering. Det oppsamlede krystallinske, faste stoff kan, hvis nødvendig, deretter renses videre og kan deretter tørkes.
Trinnet (p) med isolering av ZD6474-produktet er fordelaktig fordi det tilveiebringer ZD6474 i et høyt utbytte (for eksempel typisk i høyere enn 90% utbytte) og en høy renhet (for eksempel typisk i større enn 99% renhet). I tillegg tilveiebringer trinnet (p) en form av ZD6474 som er lett filtrerbar på en større skala.
I et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse, kan ZD6474 fremstilt i henhold til fremgangsmåten ovenfor renses ytterligere. Den ytterligere rensningen av ZD6474 kan omfatte hvilke som helst egnede trinn eller prosedyrer for å isolere og/eller rense ZD6474 som er beskrevet i litteraturen og/eller som er kjent for fagfolk. Alternativt kan den ytterligere rensningen av ZD6474 omfatte trinnene med oppvarmning av en suspensjon av ZD6474 som fremstilt ved fremgangsmåten over i en blanding av tetrahydrofuran, vann og butylacetat til tilbakeløp, avkjøling den resulterende blandingen til en temperatur i området fra 50 til 65°C (hensiktsmessig på ca.60°C), separering av de vandige og organiske fasene og filtrering av den organiske fasen. Filtratet kan deretter kombineres med ytterligere tetrahydrofuran og butylacetat og den resulterende blandingen oppvarmes til en temperatur i området 90 til 110oC, hensiktsmessig 90 til 110oC (hensiktsmessig i et område på fra 100 til 110°C) før avkjøling til en temperatur i området fra 40 til -10oC, hensiktsmessig 25 til 0oC (hensiktsmessig i området fra 0 til 10°C, mer hensiktsmessig på ca.5°C, i en ytterligere utførelsesform ved en temperatur på ca.25 oC) for å gi en oppslemning av ZD6474. ZD6474 kan deretter oppsamles ved hvilken som helst konvensjonell metode, for eksempel ved filtrering og eventuelt vaskes med etylacetat. Dette er fordelaktig fordi den beskrevne prosessen reduserer nivået av vann ved slutten av destilleringen til under 1% og sikrer således at den vannfrie formen av ZD6474 blir produsert.
Alternativt, for eksempel når det inerte, organiske løsningsmidlet anvendt i trinn (o) er tetrahydrofuran, kan trinnet (p) omfatte trinnene med:
(p-1) separering og fjerning av den vandige fasen fra den organiske fasen;
(p-2) filtrering av den organiske fasen;
(p-3) overføring av n-butylacetat til den organiske fasen;
(p-4) vasking av den organiske fasen med vann og separering og fjerning av den vandige fasen fra den organiske fasen;
(p-5) tilsetning av tetrahydrofuran og n-butylacetat til den organiske fasen;
(p-6) destillering av den organiske fasen for å hovedsakelig fjerne vannet og tetrahydrofuranet og for å gi en suspensjon av ZD6474 i hovedsakelig n-butylacetat;
(p-7) avkjøling og tilsetning av ytterligere tetrahydrofuran; og
(p-8) å la krystallisasjon av ZD6474 fullføres; og
(p-9) oppsamling av ZD6474.
Trinnet (p-7) er fordelaktig fordi det forbedrer kvaliteten av produktet oppnådd ved å løse opp urenhetene i moderlutene. Dette tillater sammenslåing av fremstillingen av urenset API (aktiv farmasøytisk bestanddel) med isoleringen av den rensede API i et enkelt trinn.
Oppfinnelsen er illustrert nedenfor ved hjelp av de følgende eksempler og data hvor, hvis ikke annet er angitt:-(i) inndampninger ble utført ved rotasjonsinndampning under vakuum og opparbeidelsesprosedyrer ble utført etter fjerning av gjenværende faste stoffer så som tørkemidler ved filtrering;
(ii) utbytter er gitt bare for illustrasjon og er ikke nødvendigvis de maksimalt oppnåelige;
(iii) smeltepunkter er ukorrigerte og ble bestemt ved anvendelse av en Mettler DSC820e;
(iv) strukturene til sluttproduktene ble bekreftet ved nukleær (generelt proton) magnetisk resonans- (NMR) og massespektralteknikker; kjemiske skiftverdier for protonmagnetisk resonans ble målt på deltaskala og toppmultiplisiteter er vist som følger: s, singlett; d, dublett; t, triplett; m, multippelt; br, bred; q, kvartett, kin, kvintett; alle prøver kjørt på en Bruker DPX 400 MHz ved 300K i løsningsmidlet angitt, 16 skan, pulsrepetisjonstid 10 sekunder;
(v) mellomprodukter ble generelt ikke fullstendig karakterisert og renhet ble bedømt ved NMR-analyse;
(vi) kjemiske symboler har sine vanlige betydninger; SI-enheter og -symboler blir anvendt; og
(vii) de følgende forkortelser er anvendt:-THF tetrahydrofuran
IPA isopropanol
DMSO dimetylsulfoksid
TEDA trietylendiamin
DIPEA N,N-diisopropyletylamin
TFA trifluoreddiksyre
NMP N-metylpyrrolidinon
DMF N,N-dimetylformamid
DMA N,N-dimetylacetamid
volum/volum volum/volum-forhold
vekt/vekt vekt/vekt-forhold
vekt/volum vekt/volum-forhold
Eksempel 9
Fremstilling av 7-(1-tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy)-4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksykinazolin (forbindelsen med formelen X)
7-Hydroksy-4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksykinazolin (100 g) og kaliumkarbonat (113,8 g) ble suspendert i N-metylpyrrolidinon (1070 ml) og omrørt i 10 minutter før tilsetning av 1-(tert-butoksykarbonyl)-4-(4-metylfenylsulfonyloksymetyl)piperidin (152,2 g). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 95oC i 4 timer før avkjøling tilbake til 70oC. Vann (1922 ml) ble deretter tilsatt i løpet av en periode på 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 73oC i 1 time før avkjøling til 40°C og produktet isolert ved filtrering. Produktet ble vasket med vann (549 ml), oppslemning vasket med etylacetat (549 ml) ved 50oC i 1 time og deretter vasket med etylacetat (275 ml) og tørket ved 50°C. Utbytte: 137 g, 86%; NMR-spektrum (DMSOd6) 1,15-1,3 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,8 (d, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,65-2,9 (m, 2H) 3,95 (s, 3H), 4,02 (br s, 2H), 4,05 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H); Massespektrum [ESI] (M+H)+ = 561-563.
Eksempel 10
Fremstilling av 7-(1-tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy)-4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksykinazolin (forbindelsen med formelen X)
7-Hydroksy-4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksykinazolin (5,0 g) og kaliumkarbonat (5,7 g) ble suspendert i N-metylpyrrolidinon (53,5 ml) og omrørt i 10 minutter.1-(tert-Butoksykarbonyl)-4-(4-metylfenylsulfonyloksymetyl)piperidin (7,6 g) ble deretter tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 95oC og omrørt ved den temperaturen i 3,5 timer før avkjøling tilbake til 70oC. Isopropanol (25 ml) ble tilsatt, og deretter ble vann (75 ml) tilsatt i løpet av en periode på 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 73oC i 1 time før avkjøling til 40°C og isolering av produktet ved filtrering. Produktet ble vasket med vann (27,4 ml) og tørket ved 50°C. Utbytte: 6,72 g, 87,2%; NMR-spektrum (DMSOd6) 1,15-1,3 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,8 (d, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,65-2,9 (m, 2H) 3,95 (s, 3H), 4,02 (br s, 2H), 4,05 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H); Massespektrum [ESI] (M+H)+ = 561-563.
Eksempel 11
Fremstilling av 7-(1-tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy)-4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksykinazolin (forbindelsen med formelen X)
7-Hydroksy-4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksykinazolin (9,7 g), natriumhydroksid (47% vekt/vekt, 5,0 ml) og Adogen® 464 (1,5 g) ble tilsatt til vann (50 ml) med omrøring. 1-(tert-Butoksykarbonyl)-4-(4-metylfenylsulfonyloksymetyl)piperidin (10,0 g) som en løsning i toluen (35 ml) ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen og oppvarmet til 70°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 20oC og produktet ble isolert ved filtrering. Produktet ble deretter vasket med toluen (20 ml) og tørket ved 50°C. Utbytte: 8,72 g, 77%; NMR-spektrum (DMSOd6) 1,15-1,3 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,8 (d, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,65-2,9 (m, 2H) 3,95 (s, 3H), 4,02 (br s, 2H), 4,05 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H); Massespektrum [ESI] (M+H)+ = 561-563.
Eksempel 12
Fremstilling av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (ZD6474)
7-(1-tert-Butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy)-4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksykinazolin (100 g), vann (80 ml), maursyre (120 ml) og vandig formaldehyd (38% vekt/vekt, 28,2 g) ble tilsatt til et kar utstyrt med overhengende rører, tilbakeløpskjøler og spylt med nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80oC i løpet av en periode på 90 minutter og omrørt ved denne temperaturen i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 20oC, og tetrahydrofuran (500 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 40oC og natriumhydroksid (47% vekt/vekt, 265 ml) ble tilsatt, fulgt av vann (60 ml). Den vandige fasen ble separert og kastet. Den organiske fasen ble regulert til 60°C og vann (300 ml) og butylacetat (300 ml) ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble omrørt ved 60°C i 15 minutter, og deretter ble den vandige fasen separert og kastet. Vann (400 ml) ble deretter tilsatt til den organiske fasen, som ble omrørt ved 60°C i 15 minutter, og deretter ble den vandige fasen separert og kastet. Butylacetat (300 ml) og tetrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt til den organiske fasen og satt til destillering ved omgivelsestrykk. Destilleringen ble stanset når innholdets temperatur nådde 104°C. Oppslemningen ble deretter avkjølt til 20°C og holdt i 2 timer før isolering av produktet ved filtrering. Produktet ble vasket med butylacetat (300 ml) og tørket ved 50°C. Utbytte: 76,7 g, 90,6%; NMR-spektrum (pyridin-d5) 1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s); Massespektrum (M+H)+ = 475.
Eksempel 13
Fremstilling av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (ZD6474)
7-(1-tert-Butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy)-4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksykinazolin (35,0 g), vann (28 ml), maursyre (42 ml) og vandig formaldehyd (37% vekt/vekt, 8,2 g) ble tilsatt til et kar utstyrt med overhengende rører, tilbakeløpskjøler og spylt med nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80oC og omrørt ved denne temperaturen i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 40oC og tetrahydrofuran (175 ml) ble tilsatt. Natriumhydroksid (47% vekt/vekt, 61,9 ml) ble tilsatt ved 40°C fulgt av vann (21 ml). Den vandige fasen ble deretter separert og kastet. Vann (420 ml) ble tilsatt til den organiske fasen ved 40°C i løpet av en periode på 30 minutter. Oppslemningen ble deretter avkjølt til 20°C før isolering av produktet ved filtrering. Produktet ble vasket med vann (175 ml) og tørket ved 50°C. Utbytte: 27,1 g, 91,4 %; NMR-spektrum (pyridin-d5) 1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s); Massespektrum (M+H)+ = 475.
Eksempel 14
Fremstilling av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (ZD6474)
7-(1-tert-Butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy)-4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksykinazolin (100 g), vann (80 ml), maursyre (120 ml) og vandig formaldehyd (37% vekt/vekt, 26,7 g) ble tilsatt til et kar utstyrt med overhengende rører, tilbakeløpskjøler og spylt med nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80oC i løpet av en periode på 90 minutter og omrørt ved denne temperaturen i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 60oC og metanol (800 ml) ble tilsatt, fulgt av kaliumhydroksid (49% vekt/vekt, 228 ml) i løpet av 2 timer. Oppslemningen ble avkjølt til 20oC i løpet av 2 timer før isolering av produktet ved filtrering. Produktet ble vasket to ganger med vandig metanol (2:1 metanol: vann, 300 ml) og tørket ved 50°C. Utbytte: 79,6 g, 94%; NMR-spektrum (pyridin-d5) 1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s); Massespektrum (M+H)+ = 475.
Eksempel 15
Fremstilling av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (ZD6474)
7-(1-tert-Butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy)-4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksykinazolin (100 g), vann (45 ml), maursyre (120 ml) og vandig formaldehyd (37% vekt/vekt, 101,8 g) ble tilsatt til et kar utstyrt med en overhengende rører og en tilbakeløpskjøler og spylt med nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80oC i løpet av en periode på 90 minutter og omrørt ved denne temperaturen i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 60oC og metanol (800 ml) ble tilsatt, fulgt av kaliumhydroksid (49% vekt/vekt, 228 ml) i løpet av 2 timer. Oppslemningen ble avkjølt til 20oC i løpet av 2 timer før isolering av produktet ved filtrering. Produktet ble vasket to ganger med vandig metanol (2:1 metanol: vann, 300 ml) og tørket ved 50°C. Utbytte: 79,6 g, 94%; NMR-spektrum (pyridin-d5) 1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s); Massespektrum (M+H)+ = 475.
Eksempel 16
Fremstilling av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (ZD6474)
7-(1-tert-Butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy)-4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksykinazolin (36 g @ 100%vekt/vekt), vann (16 ml), maursyre (44 ml) og vandig formaldehyd (37% vekt/vekt, 36,4 g) ble tilsatt til et kar utstyrt med en overhengende rører og en tilbakeløpskjøler og spylt med nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80oC i løpet av en periode på 90 minutter og omrørt ved denne temperaturen i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 60oC og metanol (376 ml) ble tilsatt, fulgt av kaliumhydroksid (49% vekt/vekt, 86 ml) i løpet av 2 timer. Oppslemningen ble podet med ZD6474 (metanolatform, 300 mg) og avkjølt til 20oC i løpet av 2 timer før isolering av produktet ved filtrering. Produktet ble vasket to ganger med vandig metanol (80:20 metanol: vann, 67 ml) og tørket ved omgivelsestemperatur. Utbytte: 32,4 g, 95%; NMR-spektrum (pyridin-d5) 1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s); Massespektrum (M+H)+ = 475.
Eksempel 17
Rensning av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)-kinazolin (ZD6474)
4-(4-Brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin fremstilt som beskrevet i eksempel 9 (100 g) ble suspendert i tetrahydrofuran (500 ml), vann (250 ml) og butylacetat (400 ml) og oppvarmet til tilbakeløp for å tillate oppløsning. Blandingen ble deretter avkjølt til 60oC og den vandige fasen separert og kastet. Den organiske fasen ble filtrert. Tetrahydrofuran (50 ml) og butylacetat (600 ml) ble tilsatt til det organiske filtratet og deretter oppvarmet til destillasjon ved omgivelsestrykk inntil en indre temperatur på 106oC ble nådd. Oppslemningen ble deretter avkjølt til 5oC, filtrert og vasket med etylacetat (200 ml). Produktet ble tørket ved 50oC. Utbytte: 91,8 g, 91,8%; NMR-spektrum (pyridin-d5) 1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s); Massespektrum (M+H)+ = 475.
Eksempel 18
Fremstilling av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (ZD6474)
7-(1-tert-Butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy)-4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksykinazolin (40 g), vann (16 ml), maursyre (43 ml) og vandig formaldehyd (37% vekt/vekt, 33 ml) ble tilsatt til et kar utstyrt med overhengende rører, tilbakeløpskjøler og termometer. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 81oC og omrørt ved denne temperaturen i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 60oC, og tetrahydrofuran (178 ml) ble tilsatt. Temperaturen på reaksjonsblandingen ble regulert til 40oC, og kaliumhydroksid (49% vekt/vekt, 84 ml) ble tilsatt, fulgt av vann (22 ml). Den vandige fasen ble separert og kastet. Den organiske fasen ble regulert til 60°C og vann (107 ml) og butylacetat (107 ml) ble tilsatt. Den vandige fasen ble separert og kastet. Den organiske fasen ble filtrert, etterfulgt av tetrahydrofuran- (18 ml) vask. Temperaturen på filtratene ble regulert til 60°C, og butylacetat (107 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble satt til destillering ved omgivelsestrykk. Destilleringen ble stanset når innholdets temperatur nådde 106°C. Oppslemningen ble avkjølt til 65°C, og tetrahydrofuran (107 ml) ble tilsatt. Oppslemningen ble avkjølt til 0-5°C og holdt i 1 time før isolering av produktet ved filtrering. Produktet ble vasket med etylacetat (72 ml) og tørket ved 50°C. Utbytte: 24,82 g, 80,3%.
Eksempel 19: - Pulverrøntgendiffraksjon av vannfri ZD6474
Prosessene ifølge foreliggende oppfinnelse syntetiserer den vannfrie formen av ZD6474. Den vannfrie formen av ZD6474 er karakterisert ved pulverrøntgendiffraksjon, og er karakterisert ved å gi minst én av de følgende 2-theta-verdiene målt ved anvendelse av CuK α-stråling: 15,0° og 21,4°. Den vannfrie formen av ZD6474 er karakterisert ved å gi et CuK α-pulverrøntgendiffraksjonsmønster som vist i Figur 1. De ti mest prominente toppene er vist i Tabell 1.
Tabell 1 Ti mest prominente pulverrøntgendiffraksjonstopper for den vannfrie formen av ZD6474
vs = veldig sterk; s = sterk
Tabell 2
* De relative intensitetene er avledet fra diffraktogrammer målt med fikserte spalter. Analytisk instrument: Siemens D5000, kalibrert ved anvendelse av kvarts.
Pulverrøntgendiffraksjonsspektra blir bestemt ved å feste en prøve av det krystallinske ZD6474-materialet på Siemens enkel silisiumkrystall (SSC) oblatfeste og spre ut prøven i et tynt lag ved hjelp av et mikroskop-objektglass. Prøven spinnes ved 30 omdreininger pr. minutt (for å forbedre tellingsstatistikk) og bestråles med røntgen dannet ved et langt, fint fokusrør av kobber operert ved 40kV og 40mA ved anvendelse av CuK α-stråling med en bølgelengde på 1,5406 Ångstrøm. Den kollimerte røntgenkilden føres gjennom en automatisk variabel divergensspalte satt ved V20, og den reflekterte strålingen rettes gjennom en 2mm antispredningsspalte og en 0,2mm detektorspalte. Prøven eksponeres i 1 sekund pr. 0,02 grad 2-theta økning (kontinuerlig skannemodus) gjennom området 2 grader til 40 grader 2-theta i theta-theta-modus. Kjøringstiden er 31 minutter og 41 sekunder. Instrumentet er utstyrt med en scintillasjonsteller som detektor. Kontroll og datafangst er ved hjelp av en Dell Optiplex 686 NT 4,0 arbeidsstasjon som opererer med programvaren Diffract+. Personer kjent på området innen pulverrøntgendiffraksjon vil forstå at den relative intensiteten av topper kan være påvirket av, for eksempel korn over 30 mikron i størrelse og ikke-enhetlige aspektforhold som kan påvirke analyse av prøver. Fagfolk vil også forstå at refleksjonsstillingene kan være påvirket av den nøyaktige høyden der prøven sitter i diffraktometeret og null-kalibreringen av diffraktometeret. Planheten av prøvens overflate kan også ha en liten effekt. Således tas ikke presenterte diffraksjonsmønsterdata som absolutte verdier.
For mer informasjon om pulverrøntgendiffraksjon henvises leseren til Jenkins, R & Snyder, R.L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallograph, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures.
Kort beskrivelse av tegningene
Figur 1: Pulverrøntgendiffraksjonsmønster for vannfri ZD6474 - med 2-theta-verdiene plottet på den horisontale aksen og den relative linjeintensiteten (tellinger) plottet på den vertikale aksen.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0519879.1A GB0519879D0 (en) | 2005-09-30 | 2005-09-30 | Chemical process |
PCT/GB2006/003587 WO2007036713A2 (en) | 2005-09-30 | 2006-09-27 | Chemical process |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20081267L NO20081267L (no) | 2008-04-30 |
NO342152B1 true NO342152B1 (no) | 2018-04-03 |
Family
ID=35395001
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20081267A NO342152B1 (no) | 2005-09-30 | 2008-03-11 | Fremgangsmåte for fremstilling av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin, ZD6474 |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US8163926B2 (no) |
EP (2) | EP1943240B1 (no) |
JP (2) | JP5213715B2 (no) |
KR (1) | KR101307641B1 (no) |
CN (3) | CN102503898B (no) |
AR (1) | AR055671A1 (no) |
AT (2) | ATE448218T1 (no) |
AU (1) | AU2006296367B2 (no) |
BR (1) | BRPI0616715A2 (no) |
CA (2) | CA2624045C (no) |
CY (2) | CY1110275T1 (no) |
DE (2) | DE602006010428D1 (no) |
DK (2) | DK1943240T3 (no) |
ES (2) | ES2350513T3 (no) |
GB (1) | GB0519879D0 (no) |
HK (2) | HK1122553A1 (no) |
HR (2) | HRP20100019T1 (no) |
IL (2) | IL190172A (no) |
ME (2) | ME01466B (no) |
MY (2) | MY149834A (no) |
NO (1) | NO342152B1 (no) |
NZ (2) | NZ593930A (no) |
PL (2) | PL1943240T3 (no) |
PT (2) | PT1943240E (no) |
RS (2) | RS51263B (no) |
RU (1) | RU2448102C2 (no) |
SG (1) | SG165416A1 (no) |
SI (2) | SI1943240T1 (no) |
TW (2) | TWI424991B (no) |
UY (1) | UY29824A1 (no) |
WO (1) | WO2007036713A2 (no) |
ZA (1) | ZA200802416B (no) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ534171A (en) * | 2002-02-01 | 2007-06-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds for the treatment of diseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability |
GB0519879D0 (en) * | 2005-09-30 | 2005-11-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
CL2007003158A1 (es) * | 2006-11-02 | 2008-05-16 | Astrazeneca Ab | Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion. |
EP2404595B1 (de) * | 2011-09-01 | 2015-08-05 | Symrise AG | Verfahren zur Herstellung von Indanon-Derivaten |
ES2678697T3 (es) * | 2012-08-15 | 2018-08-16 | Glaxo Group Limited | Proceso químico |
CN104098544A (zh) * | 2013-04-07 | 2014-10-15 | 浙江九洲药物科技有限公司 | 一种凡德他尼的制备方法 |
CN106397401B (zh) * | 2016-08-30 | 2018-11-13 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种抗癌药物的晶体化合物及其制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001032651A1 (en) * | 1999-11-05 | 2001-05-10 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4870083A (en) | 1987-11-24 | 1989-09-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 1,4-Disubstituted-piperidinyl compounds useful as analgesics and muscle relaxants |
JP2829744B2 (ja) | 1989-05-31 | 1998-12-02 | 川研ファインケミカル株式会社 | ピペリジンカルボン酸類の製造方法 |
AU8506791A (en) | 1990-10-01 | 1992-04-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 4-piperidinylcarbonyl derivatives |
EP0646115B1 (en) | 1991-03-28 | 2003-01-22 | Eisai Co., Ltd. | Heterocyclic-cyclic amine derivatives |
DK0584222T3 (da) | 1991-05-10 | 1998-02-23 | Rhone Poulenc Rorer Int | Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
EP0638567A4 (en) | 1993-02-18 | 1995-05-10 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | ADENOSINE INHIBITORS. |
HUT74870A (en) | 1993-05-26 | 1997-02-28 | Syntex Inc | Process for producing 1-phenylalkanone 5-ht4 receptor ligands and pharmaceutical compositions containing them |
DE4326344A1 (de) | 1993-08-05 | 1995-02-09 | Thomae Gmbh Dr K | Carbonamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
WO1995019344A1 (en) * | 1994-01-13 | 1995-07-20 | Merck Sharp & Dohme Limited | Gem-disubstituted azacyclic tachykinin antagonists |
GB9624482D0 (en) * | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
DE69709319T2 (de) | 1996-03-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab, Soedertaelje | 4-anilinochinazolin derivate |
WO1998010767A2 (en) | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Sugen, Inc. | Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders |
GB9718972D0 (en) * | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB0126879D0 (en) | 2001-11-08 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
BR0215279A (pt) | 2001-12-20 | 2005-05-10 | Osi Pharmaceutical Inc | Compostos antagonistas a2b seletivos da pirrolopirimidina, sua sìntese e uso |
NZ534171A (en) | 2002-02-01 | 2007-06-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds for the treatment of diseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability |
EP1481971B1 (en) | 2002-02-06 | 2011-11-16 | Ube Industries, Ltd. | Process for producing 4-aminoquinazoline compound |
KR20050056190A (ko) | 2002-08-09 | 2005-06-14 | 아스트라제네카 아베 | 암의 치료에서의 방사선 요법과 함께 혈관 내피 성장 인자수용체의 억제제인 zd6474의 병행 치료 |
GB0218526D0 (en) | 2002-08-09 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
GB0223380D0 (en) | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
AU2004212255B2 (en) | 2003-02-13 | 2007-07-05 | Astrazeneca Ab | Combination therapy of ZD6474 with 5-FU or/and CPT-11 |
WO2005004870A1 (en) | 2003-07-10 | 2005-01-20 | Astrazeneca Ab | Use of the quinazoline derivative zd6474 combined with platinum compounds and optionally ionising radiation in the treatment of diseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability |
GB0318423D0 (en) | 2003-08-06 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0519879D0 (en) * | 2005-09-30 | 2005-11-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
-
2005
- 2005-09-30 GB GBGB0519879.1A patent/GB0519879D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-09-27 CN CN201110159729.XA patent/CN102503898B/zh active Active
- 2006-09-27 PT PT06794582T patent/PT1943240E/pt unknown
- 2006-09-27 MY MYPI2011003076A patent/MY149834A/en unknown
- 2006-09-27 DK DK06794582.4T patent/DK1943240T3/da active
- 2006-09-27 ME MEP-2013-21A patent/ME01466B/me unknown
- 2006-09-27 AT AT06794582T patent/ATE448218T1/de active
- 2006-09-27 DE DE602006010428T patent/DE602006010428D1/de active Active
- 2006-09-27 CN CN201110159628.2A patent/CN102503933B/zh active Active
- 2006-09-27 CA CA2624045A patent/CA2624045C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-27 WO PCT/GB2006/003587 patent/WO2007036713A2/en active Application Filing
- 2006-09-27 CA CA2745829A patent/CA2745829C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-27 MY MYPI20080855A patent/MY145540A/en unknown
- 2006-09-27 DE DE602006017004T patent/DE602006017004D1/de active Active
- 2006-09-27 PT PT09152654T patent/PT2053048E/pt unknown
- 2006-09-27 PL PL06794582T patent/PL1943240T3/pl unknown
- 2006-09-27 RU RU2008116573/04A patent/RU2448102C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-09-27 NZ NZ593930A patent/NZ593930A/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-09-27 EP EP06794582A patent/EP1943240B1/en active Active
- 2006-09-27 SI SI200630524T patent/SI1943240T1/sl unknown
- 2006-09-27 PL PL09152654T patent/PL2053048T3/pl unknown
- 2006-09-27 AU AU2006296367A patent/AU2006296367B2/en not_active Ceased
- 2006-09-27 ME MEP-2013-51A patent/ME01531B/me unknown
- 2006-09-27 EP EP09152654A patent/EP2053048B8/en active Active
- 2006-09-27 US US12/088,680 patent/US8163926B2/en active Active
- 2006-09-27 SI SI200630816T patent/SI2053048T1/sl unknown
- 2006-09-27 CN CN200680036468XA patent/CN101277948B/zh active Active
- 2006-09-27 ES ES09152654T patent/ES2350513T3/es active Active
- 2006-09-27 JP JP2008532864A patent/JP5213715B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-27 KR KR1020087009317A patent/KR101307641B1/ko active IP Right Grant
- 2006-09-27 SG SG201006940-9A patent/SG165416A1/en unknown
- 2006-09-27 AT AT09152654T patent/ATE481399T1/de active
- 2006-09-27 DK DK09152654.1T patent/DK2053048T3/da active
- 2006-09-27 RS RSP-2010/0037A patent/RS51263B/sr unknown
- 2006-09-27 ES ES06794582T patent/ES2335435T3/es active Active
- 2006-09-27 BR BRPI0616715-2A patent/BRPI0616715A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-09-27 RS RSP-2010/0520A patent/RS51515B/en unknown
- 2006-09-27 NZ NZ566566A patent/NZ566566A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-09-29 TW TW099102690A patent/TWI424991B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-09-29 AR ARP060104320A patent/AR055671A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-09-29 TW TW095136340A patent/TWI328580B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-09-29 UY UY29824A patent/UY29824A1/es unknown
-
2008
- 2008-03-11 NO NO20081267A patent/NO342152B1/no not_active IP Right Cessation
- 2008-03-13 IL IL190172A patent/IL190172A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-03-14 ZA ZA200802416A patent/ZA200802416B/xx unknown
- 2008-12-15 HK HK08113582.9A patent/HK1122553A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-09-21 HK HK09108619.5A patent/HK1130478A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-01-11 HR HR20100019T patent/HRP20100019T1/hr unknown
- 2010-01-25 CY CY20101100076T patent/CY1110275T1/el unknown
- 2010-11-12 CY CY20101101019T patent/CY1110887T1/el unknown
- 2010-11-16 HR HR20100620T patent/HRP20100620T1/hr unknown
-
2011
- 2011-12-07 US US13/314,034 patent/US8865899B2/en active Active
-
2012
- 2012-11-28 JP JP2012259782A patent/JP5654546B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-07-21 IL IL227574A patent/IL227574A/en not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-09-09 US US14/481,302 patent/US20140378684A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-07-22 US US14/805,816 patent/US9815816B2/en active Active
-
2017
- 2017-10-27 US US15/796,615 patent/US10344015B2/en active Active
-
2019
- 2019-05-08 US US16/406,246 patent/US20190263782A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-11-02 US US17/086,666 patent/US20220033377A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-03-07 US US18/118,549 patent/US20240150317A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001032651A1 (en) * | 1999-11-05 | 2001-05-10 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20240150317A1 (en) | Chemical Process for the Synthesis of 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)quinazoline | |
NO336613B1 (no) | Maleatsalter av 4-((4-fluor-2-metyl-1H-indol-5-yl)oksy)-6-metoksy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin i krystallinsk form, fremgangsmåte for fremstilling av slike, farmasøytisk preparat omfattende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av et medikament for behandling av sykdom | |
AU2011203358B2 (en) | Chemical process | |
MX2008004178A (en) | Chemical process | |
EP3397618A1 (en) | Process for making crystalline form a of gefitinib |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: GENZYME CORPORATION, US |
|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |