ES2335435T3 - Procedimiento quimico. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para fabricar un compuesto de la Fórmula VI: **(Ver fórmula)** en donde R1 es un grupo protector lábil frente a los ácidos a partir de un compuesto de la Fórmula VII: **(Ver fórmula)** comprendiendo dicho procedimiento los pasos de: (g) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula VII con un agente clorante adecuado, en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado, en donde la reacción se lleva a cabo: (g-1) añadiendo una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a una mezcla del agente clorante en el disolvente a una temperatura en el intervalo de 60 a 90ºC en el transcurso de aproximadamente 60 minutos; o bien (g-2) añadiendo el agente clorante a una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a la temperatura ambiente, en el transcurso de aproximadamente 15 minutos, y calentando después la mezcla de reacción en el transcurso de aproximadamente 90 minutos hasta una temperatura en el intervalo de 70 a 90ºC y agitando la mezcla de reacción a dicha temperatura durante aproximadamente 1 hora; o bien (g-3) añadiendo el agente clorante a una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC en el transcurso de aproximadamente 15 minutos, para formar un compuesto de la Fórmula VIII: **(Ver fórmula)** y (h) hacer reaccionar in situ el compuesto de la Fórmula VIII con 4-bromo-2-fluoroanilina en presencia del disolvente empleado en el paso (g) para formar una sal de hidrocloruro del compuesto de la Fórmula VI; y tras de lo cual se puede convertir el compuesto de la Fórmula VI, obtenido en la forma de la sal de hidrocloruro, a la base libre o a la forma de una sal alternativa, si fuera necesario.
Description
Procedimiento químico.
La presente invención se refiere a
procedimientos químicos para fabricar ciertos derivados de
quinazolina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención se refiere también a procedimientos para fabricar
ciertos intermedios útiles en la fabricación de los derivados de
quinazolina y a procedimientos para fabricar los derivados de
quinazolina utilizando dichos intermedios.
En particular, la presente invención se refiere
a procedimientos químicos y a intermedios útiles en la fabricación
del compuesto
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina.
Este compuesto está comprendido dentro de la descripción amplia del
documento WO 98/13354 y se encuentra ilustrado en el documento WO
01/32651, en los Ejemplos 2a, 2b y 2c.
El compuesto
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-il-metoxi)quinazolina
se describe en la presente memoria por medio de la Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
y como ZD6474, el número de código
por el cual es conocido el compuesto. El compuesto ZD6474 es
conocido también como Vandetanib y como
Zactima^{TM}.
La angiogénesis normal juega un importante papel
en diversos procesos, que incluyen el desarrollo embrionario, la
curación de heridas y diversos componentes de la función
reproductora femenina. La angiogénesis indeseable o patológica ha
sido asociada a estados morbosos que incluyen la retinopatía
diabética, la psoriasis, el cáncer, la artritis reumatoide, el
ateroma, el sarcoma de Kaposi y el hemangioma (Fan et al.,
1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman,
1995, Nature Medicine 1: 27-31). Se cree que la
alteración de la permeabilidad vascular juega un papel tanto en
procesos fisiológicos normales como patológicos
(Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology
133: 829-837; Senger et al., 1993, Cancer and
Metastasis Reviews, 12: 303-324). Se han
identificado varios polipéptidos con actividad promotora del
crecimiento celular endotelial in vitro, entre ellos factores
ácido y básico de crecimiento de fibroblastos (aFGF y bFGF) y
factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En virtud de la
expresión restringida de sus receptores, la actividad de factor de
crecimiento del VEGF, en contraste con la de los FGFs, es
relativamente específica hacia las células endoteliales. Pruebas
recientes indican que el VEGF es un importante estimulador de la
angiogénesis tanto normal como patológica (Jakeman et al.,
1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et
al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment,
36:139-155), y de la permeabilidad vascular
(Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264:
20017-20024). El antagonismo de la acción del VEGF
por secuestro del VEGF con anticuerpo puede dar como resultado la
inhibición del crecimiento tumoral (Kim et al., 1993, Nature
362: 841-844).
Las tirosina-cinasas de receptor
(RTK, por sus siglas en inglés) son importantes en la transmisión de
señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las
células. Estas moléculas transmembranarias se componen, de manera
característica, de un dominio extracelular de fijación al ligando
conectado, mediante un segmento situado en la membrana plasmática,
a un dominio intracelular de tirosina-cinasa. La
fijación del ligando al receptor da como resultado la estimulación
de la actividad de la tirosina-cinasa asociada al
receptor, lo cual conduce a la fosforilación de los restos de
tirosina tanto en el receptor como en otras moléculas
intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de la tirosina
inician una cascada de señales que conduce a diversas respuestas
celulares. Se han identificado hasta la fecha al menos diecinueve
subfamilias distintas de RTK, definidas por la homología de
secuencias de aminoácidos. Una de estas subfamilias está compuesta
actualmente por el receptor de tirosina-cinasa
similar a fms, Flt-1 (denominado también
VEGFR-1), el receptor que contiene el dominio de
inserción de cinasa, KDR (denominado también VEGFR-2
ó Flk-1) y otro receptor de
tirosina-cinasa similar a fms, el
Flt-4. Se ha demostrado que dos de estas RTK
relacionadas, Flt-1 y KDR, se unen a VEGF con gran
afinidad (De Vries et al., 1992, Science 255:
989-991; Terman et al., 1.992, Biochem.
Biophys. Res. Comm. 1.992, 187: 1579-1586). Se ha
asociado la fijación de VEGF a estos receptores expresados en
células heterólogas a cambios en el estado de fosforilación de la
tirosina de las proteínas celulares y en los flujos de calcio.
El VEGF es un estímulo clave para la
vasculogénesis y la angiogénesis. Esta citocina induce un fenotipo
de crecimiento vascular rápido a través de la inducción de la
proliferación de células endoteliales, la expresión y migración de
proteasas, y la posterior organización de las células para formar un
tubo capilar (Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K.,
Warren, T., Feder, J., y Connolly, D.T., Science (Washington DC),
246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald,
M.E., Reiner, A., Hasty, K.A.; y Charles, S.T., Microvasc. Res.,
55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R.,
Mandroita, S.J., Orci, L. y Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49:
138-162, 1996). Además, el VEGF induce una
significativa permeabilidad vascular (Dvorak, H.F., Detmar, M.,
Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., y Senger, D.R., (Int.
Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates,
D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. y Williams, B. J. Physiol. (Lond.),
533: 263-272, 2001), promoviendo la formación de
una red vascular inmadura, hiperpermeable, que es característica de
la angiogénesis patológica.
Se ha demostrado que la activación del KDR es
por sí sola suficiente para promover todas las respuestas
fenotípicas principales al VEGF, entre ellas la proliferación,
migración y supervivencia de células endoteliales, y la inducción
de permeabilidad vascular (Meyer, M., Clauss, M.,
Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin,
H.G., Ziche, M., Lanz, C., Büttner, M., Rziha, H-J.,
y Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374,1999; Zeng, H.,
Sanyal, S. y Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276:
32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B.,
LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. y Ferrara,
N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).
El ZD6474 es un potente inhibidor de la RTK de
VEGF, y presenta también cierta actividad contra la RTK del factor
de crecimiento epidérmico (EGF). El ZD6474 inhibe los efectos del
VEGF, y tiene interés por sus efectos antiangiogénicos y/o de
permeabilidad vascular. La angiogénesis y/o el incremento de la
permeabilidad vascular están presentes en una amplia gama de
estados morbosos que incluyen el cáncer (que comprende la leucemia,
el mieloma múltiple y el linfoma), diabetes, psoriasis, artritis
reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y
crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades
autoinmunitarias, inflamación aguda, formación excesiva de
cicatrices y adhesiones, linfoedema, endometriosis, metrorragia
funcional y enfermedades oculares con proliferación de vasos
retinianos, entre ellas la degeneración macular asociada con la
edad. Se ha demostrado que el ZD6474 muestra una actividad
antitumoral de amplio espectro en diversos modelos, después de ser
administrado por vía oral una vez al día (Wedge S.R., Ogilvie D.J.,
Dukes M. et al., Proc. Am. Assoc. Canc. Res. 2001; 42:
resumen 3126).
El documento WO 98/13354 describe varias vías
posibles para preparar compuestos de
4-anilinoquinazolina. Sin embargo, no hay en el
documento WO 98/13354 ninguna divulgación específica de un
procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula I.
El documento WO 98/10767 también describe varias
vías posibles para preparar compuestos de
4-anilinoquinazolina. Sin embargo, no hay en el
documento WO 98/10767 ninguna divulgación específica de un
procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula I.
El documento WO 01/32651 describe varias vías
alternativas para preparar un compuesto de la Fórmula I.
La vía que está descrita en el Ejemplo 2a del
documento WO 01/32651 implica la reacción del compuesto
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
con formaldehído acuoso, seguido de cianoborohidruro de sodio en
una mezcla de disolventes de tetrahidrofurano y metanol. El
producto se purifica mediante cromatografía y se aísla como base
libre. A continuación se convierte la base libre en la sal de
hidrocloruro mediante reacción con cloruro de hidrógeno en una
mezcla de disolventes de cloruro de metileno y metanol.
La vía que está descrita en el Ejemplo 2b del
documento WO 01/32651 implica la reacción del compuesto
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-(terc.-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
con formaldehído acuoso en ácido fórmico, seguido de reacción con
hidróxido sódico en agua y extracción del producto con acetato de
etilo. El producto se encuentra en forma de la base libre.
La vía que se describe en el Ejemplo 2c del
documento WO 01/32651 implica la reacción del compuesto
4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
con
4-bromo-2-fluoroanilina
y cloruro de hidrógeno en isopropanol. El producto que se aísla se
encuentra en forma de la sal de hidrocloruro. En un experimento de
RMN, se disuelve en dimetilsulfóxido la sal de hidrocloruro, y se
convierte en la base libre añadiendo carbonato potásico sólido. A
continuación se convierte la base en la sal de trifluoroacetato
añadiendo ácido trifluoroacético. En otro experimento, se suspende
en cloruro de metileno la sal de hidrocloruro y se lava con
hidrogenocarbonato sódico saturado para proporcionar la base
libre.
El documento WO 01/32651 describe también vías
para preparar los materiales de partida que se emplean en los
Ejemplos 2a, 2b y 2c, tales como los compuestos
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-(terc.-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
y
4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina.
Algunas de estas vías se discuten más detalladamente a
continuación.
Las vías descritas para preparar ZD6474 en el
documento WO 01/32651 (en forma de la sal de hidrocloruro o de la
base libre) están también descritas y/o citadas en publicaciones que
se refieren a terapias combinadas que incluyen el ZD6474, tales
como los documentos WO 03/039551, WO 2004/014383, WO 2004/014426,
WO 2004/032937, WO 2004/071397 y documento WO 2005/004870.
Las vías existentes para preparar el compuesto
de la Fórmula I son satisfactorias para la síntesis de cantidades
relativamente pequeñas del compuesto. Sin embargo, dichas vías
implican una síntesis lineal, en vez de convergente, que requiere
el uso de múltiples pasos de purificación y el aislamiento de un
número sustancial de intermedios. En sí, el rendimiento global de
la síntesis no es alto. Existe, por tanto, la necesidad de una
síntesis más eficaz del compuesto de la Fórmula I, adecuada ser
empleada en la preparación de mayores cantidades de ese compuesto.
También existe la necesidad de una síntesis más eficiente de los
compuestos intermedios útiles para la síntesis del compuesto de la
Fórmula I, para ser empleada en la preparación de mayores cantidades
de estos compuestos intermedios.
Preferiblemente, las nuevas síntesis deben
minimizar el número de compuestos intermedios que necesiten ser
aislados, y no deben implicar procedimientos de purificación
costosos y que requieran mucho tiempo. Además, las nuevas síntesis
deben formar de manera consistente compuestos de alta calidad, en
particular con el fin de formar un compuesto de la Fórmula I de
alta calidad para satisfacer los elevados requisitos de pureza de
un producto farmacéutico. Las nuevas síntesis deben emplear también
procedimientos y reactivos que puedan ser empleados con seguridad
en unas instalaciones de fabricación, y que cumplan las normativas
medioambientales.
De acuerdo con la presente invención, los
autores de la misma proporcionan ahora procedimientos mejorados
para la fabricación de ZD6474, el compuesto de la Fórmula I.
De acuerdo con la presente invención, también se
proporcionan procedimientos para la fabricación de compuestos
intermedios claves que pueden ser empleados en la fabricación de
ZD6474.
Los nuevos procedimientos son ventajosos porque
permiten preparar los compuestos con alta calidad y elevado
rendimiento a una escala mayor. Los procedimientos permiten una
reducción sustancial en el número de compuestos intermedios que se
deben aislar y, en general, son más convergentes que las vías
anteriores. Estos cambios proporcionan significativas ventajas en
tiempo y coste.
Para evitar dudas, el término "ZD6474", tal
como se emplea en la presente memoria, se refiere a la base libre
de ZD6474, salvo que se indique otra cosa.
Un intermedio clave que se puede emplear en la
preparación de ZD6474 es un compuesto de Fórmula IIa
en donde R es un éster de sulfonato
adecuado, tal como mesilato, esilato, besilato o
tosilato.
En una realización adicional el compuesto de
Fórmula IIa es
1-(terc.-butoxicarbonil)-4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)piperidina,
el compuesto de la Fórmula II:
El Ejemplo 2 del documento WO 01/32651 describe
una vía para preparar un compuesto de la Fórmula II. La vía implica
la reacción de 4-piperidincarboxilato de etilo con
dicarbonato de di-terc.-butilo en un disolvente de acetato
de etilo para proporcionar
4-(1-(terc.-butoxicarbonil)piperidin)carboxilato
de etilo, el cual es aislado en forma de un aceite. A continuación
se hace reaccionar el
4-(1-(terc.-butoxicarbonil)-piperidin)carboxilato
de etilo con hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano para
proporcionar
1-(terc.-butoxicarbonil)-4-hidroximetilpiperidina,
la cual es aislada. A continuación se hace reaccionar la
1-(terc.-butoxicarbonil)-4-hidroximetilpiperidina
con 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y
cloruro de toluensulfonilo en un disolvente de
terc.-butilmetil-éter para proporcionar el compuesto de la
Fórmula II.
El documento
EP-A-0317997 describe una vía para
preparar un compuesto de la Fórmula II. La vía implica la reacción
de 4-carboxipiperidina (también denominada ácido
isonipecótico) con carbonato de sodio y dicarbonato de
di-terc.-butilo en un disolvente de agua para proporcionar
éster terc.-butílico de ácido
4-carboxi-piperidin-1-carboxílico,
el cual es aislado. Después se hace reaccionar el éster
terc.-butílico de ácido
4-carboxi-piperidin-1-carboxílico
con borano en un disolvente de tetrahidrofurano para proporcionar
el compuesto de la Fórmula II.
El documento WO 94/27965 describe una vía para
preparar un compuesto de la Fórmula II. La vía implica la reacción
de 4-hidroximetilpiperidina con dicarbonato de
di-terc.-butilo en un disolvente de tetrahidrofurano para
proporcionar
4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato
de terc.-butilo, el cual es aislado. Después se hace
reaccionar la
1-(terc.-butoxicarbonil)-4-hidroximetilpiperidina
con cloruro de toluensulfonilo y piridina para proporcionar el
compuesto de la Fórmula II.
Las vías descritas en los documentos de la
técnica anterior para preparar un compuesto de la Fórmula II son
satisfactorias para la síntesis de cantidades relativamente pequeñas
del compuesto. Sin embargo, todas ellas requieren el aislamiento de
intermedios y, por tanto, incluyen múltiples pasos de aislamiento
y/o purificación. Esto da como resultado un rendimiento global del
compuesto de la Fórmula II satisfactorio a la pequeña escala
empleada. Sin embargo, las vías descritas en los documentos de la
técnica anterior son inadecuadas para ser empleadas a escala de
fabricación, ya que incluyen múltiples pasos de aislamiento y/o
purificación, que no pueden ser llevados a cabo de una manera
eficaz a escala de fabricación. En particular, las vías descritas
en los documentos de la técnica anterior son inadecuadas para ser
empleadas en la fabricación de un producto farmacéutico de alta
pureza.
Existe, por tanto, la necesidad de una síntesis
más eficaz de un compuesto de la Fórmula II adecuada para ser
empleada en la fabricación de mayores cantidades de este compuesto.
Preferiblemente, la nueva síntesis no debe implicar procesos de
aislamiento y/o purificación costosos y que requieran mucho tiempo.
Así, la nueva síntesis debería reducir el número de procesos de
aislamiento y/o purificación requeridos, disminuyendo de este modo
los costes y el tiempo de fabricación. Preferiblemente, la nueva
síntesis debería minimizar el número de disolventes empleados a lo
largo del proceso, lo cual disminuiría su impacto medioambiental y
proporcionaría la posibilidad de recuperación de disolventes.
Preferiblemente, la nueva síntesis debería proporcionar también un
método robusto y fiable para aislar el compuesto de la Fórmula II y
debería proporcionar de manera consistente compuesto de la Fórmula
II de alta calidad, por ejemplo con el fin de satisfacer los
requisitos regulatorios para la introducción de materiales de
partida en la producción de productos farmacéuticos.
Un procedimiento para la fabricación de un
compuesto de la Fórmula IIa a partir de un compuesto de
4-piperidincarboxilato de
alquilo(C1-C6) de la Fórmula III:
puede comprender los pasos
de:
- (a)
- hacer reaccionar el compuesto de 4-piperidincarboxilato de alquilo(C1-C6) de la Fórmula III con dicarbonato de di-terc.-butilo en presencia de tolueno o xileno para formar una primera mezcla que comprende tolueno o xileno, terc.-butanol y un compuesto de la Fórmula IV:
- (b)
- eliminar sustancialmente el terc.-butanol de la primera mezcla;
- (c)
- hacer reaccionar in situ el compuesto de la Fórmula IV con un agente reductor adecuado en presencia de tolueno o xileno para formar una segunda mezcla que comprende tolueno, subproductos de reducción, entre ellos subproductos de tipo alcohol, y un compuesto de la Fórmula V:
- (d)
- eliminar sustancialmente los subproductos de tipo alcohol de la segunda mezcla; y
- (e)
- hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula V con un agente sulfonante adecuado in situ para formar un éster de sulfonato en presencia de una base adecuada y tolueno para formar el compuesto de la Fórmula IIa.
- en donde R es un éster de sulfonato adecuado, tal como mesilato, esilato, besilato o tosilato. En una realización el agente sulfonante es cloruro de tosilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Para evitar dudas, la expresión "in
situ" significa que la reacción se ha llevado a cabo sin
aislar los reaccionantes que proceden del anterior paso de
procedimiento.
El procedimiento para fabricar un compuesto de
la Fórmula IIa es ventajoso por cuanto permite preparar un
compuesto de la Fórmula IIa con alta calidad y elevado rendimiento a
una escala mayor. Típicamente, cada uno de los pasos del
procedimiento discurre con un rendimiento superior al 95%.
Todos los pasos del procedimiento para fabricar
un compuesto de la Fórmula IIa se llevan a cabo en tolueno o
xileno como disolvente. En otra realización todos los pasos se
llevan a cabo en tolueno. Esto permite que el proceso se pueda
conducir como un proceso continuo sin aislamiento y/o purificación
de los compuestos intermedios de las Fórmulas IV y V. Esto reduce
significativamente el tiempo y el coste de fabricar el compuesto de
la Fórmula IIa a una escala mayor. El uso de un único disolvente
tal como tolueno o xileno puede permitir también el reciclaje del
disolvente, lo cual aumenta la eficiencia del procedimiento y
proporciona ventajas medioambientales. El uso de tolueno o xileno
como disolvente permite también una eliminación eficaz y conveniente
de subproductos reactivos (tales como alcoholes), por ejemplo
mediante destilación. La presencia de tales subproductos reactivos
podría conducir a impurezas en el compuesto de la Fórmula IIa si no
son eliminados en el momento adecuado.
Además, el uso de tolueno o xileno como
disolvente en el procedimiento para fabricar un compuesto de la
Fórmula IIa permite el aislamiento conveniente del compuesto de la
Fórmula IIa mediante cristalización. Por ejemplo, se puede aislar
el compuesto de la Fórmula IIa con una pureza superior a 99,5% por
cristalización directamente de la mezcla de reacción sin necesidad
de más purificación. Esto resulta ventajoso, por ejemplo, cuando se
ha de introducir el compuesto de la Fórmula IIa en una fase final
dentro de la producción de un producto farmacéutico, por ejemplo un
compuesto de la Fórmula I, porque minimiza el riesgo de que se
introduzcan impurezas en el producto farmacéutico.
El paso (a) del procedimiento utiliza un
compuesto de 4-piperidincarboxilato de
alquilo(C1-C6) de la Fórmula III, en
particular un compuesto de 4-piperidincarboxilato de
alquilo(C1-C4) de la Fórmula III. En
particular, un compuesto de 4-piperidincarboxilato
de alquilo(C1-C6) de la Fórmula III adecuado,
que puede utilizarse en el paso (a) puede ser, por ejemplo,
4-piperidincarboxilato de etilo. Un sinónimo para el
4-piperidincarboxilato de etilo es isonipecotato de
etilo.
La reacción del paso (a) se lleva a cabo a una
temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 45ºC,
convenientemente en el intervalo de 15 a 35ºC, más convenientemente
en el intervalo de 25 a 30ºC.
Los compuestos de
4-piperidincarboxilato de
alquilo(C1-C6) de la Fórmula III y el
material de partida dicarbonato de di-terc.-butilo empleados
en el paso (a) del procedimiento están disponibles comercialmente o
bien se pueden preparar empleando métodos convencionales. Por
ejemplo, los compuestos de 4-piperidincarboxilato
de alquilo(C1-C6) de la Fórmula III pueden
ser preparados de la manera descrita en la solicitud de patente
japonesa número JP 03002162 A2.
El terc.-butanol que se forma en el paso
(a) es un subproducto de la reacción entre los compuestos de
4-piperidincarboxilato de
alquilo(C1-C6) de la Fórmula III y el
dicarbonato de di-terc.-butilo. Este subproducto es
eliminado sustancialmente de la mezcla de reacción, de manera fácil
y conveniente, por ejemplo por destilación en el paso (b).
Resulta ventajoso eliminar sustancialmente el
subproducto terc.-butanol de la mezcla de reacción, por
ejemplo mediante destilación en el paso (b), porque es probable que
cualquier subproducto terc.-butanol que no haya sido
eliminado reaccione con el agente reductor en el paso (c),
reduciendo así la cantidad de agente reductor disponible para la
deseada reacción con el compuesto de la Fórmula IV. Así, la
eliminación del subproducto terc.-butanol en el paso (b)
permite la correcta estequiometría de los reactivos en el paso (c)
del procedimiento y, por tanto, una reacción más eficaz en este
paso. Ello proporciona, a su vez, un elevado rendimiento y pureza
del compuesto de la Fórmula V en el paso (c).
Con la expresión "sustancialmente
eliminado" se quiere significar que es eliminado, por ejemplo
mediante destilación, al menos 85% del subproducto
terc.-butanol que se forma en el paso (a). Típicamente, la
destilación se continúa hasta alcanzar una temperatura interna en
el intervalo de entre 102 a 112ºC. Convenientemente, la destilación
del paso (b) se lleva a cabo, o bien a presión atmosférica, o bien
bajo presión parcialmente reducida.
Los agentes reductores adecuados para ser
empleados en el paso (c) incluyen hidruro de
bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio,
hidruro de litio y aluminio, e hidruro de diisobutilaluminio. Más en
particular, el agente reductor utilizado en el paso (c) es hidruro
de bis(2-metoxietoxi)aluminio y
sodio.
La reacción del paso (c) se lleva a cabo a una
temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 20 a 55ºC,
convenientemente en el intervalo de 30 a 50ºC, más convenientemente
en el intervalo de 35 a 45ºC.
Como convendrá un especialista, la reacción del
paso (c) proporciona típicamente subproductos de reducción además
del compuesto deseado de la Fórmula V. Los subproductos de reducción
incluyen subproductos de tipo alcohol. Los subproductos de tipo
alcohol proceden de la porción
-O-alquilo(C1-C6) del grupo
éster en el compuesto de la Fórmula IV, y también pueden provenir
del agente reductor. Por ejemplo, cuando el compuesto de la Fórmula
IV es
4-(1-terc.-butoxicarbonil)-piperidin)carboxilato
de etilo y el agente reductor utilizado en el paso (c) es hidruro
de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio,
los subproductos de reducción típicos incluyen sales de aluminio y
subproductos de tipo alcohol tales como etanol y
2-metoxietanol. Los subproductos de tipo alcohol
son eliminados sustancialmente de la mezcla de reacción, de manera
fácil y conveniente, por ejemplo por destilación en el paso
(d).
Resulta ventajoso eliminar sustancialmente los
subproductos de tipo alcohol en el paso (d) porque es probable que
cualquiera de tales subproductos que no sea eliminado reaccione con
el agente sulfonante en el paso (e), creando así impurezas que
podrían contaminar el producto deseado y reducir la cantidad de
agente sulfonante disponible para la reacción deseada con el
compuesto de la Fórmula V. Así, la eliminación de los subproductos
de tipo alcohol permite la correcta estequiometría de los reactivos
en el paso (e) del procedimiento y, por tanto, una reacción más
eficaz en este paso. Ello, a su vez, proporciona un elevado
rendimiento y pureza del compuesto de la Fórmula II en el paso
(e).
Con la expresión "sustancialmente
eliminado" se quiere significar que son eliminados, por ejemplo
mediante destilación, al menos 98% de los subproductos de tipo
alcohol que se forman en el paso (c). Típicamente, la destilación
se continúa hasta alcanzar una temperatura interna en el intervalo
de entre 102ºC a 112ºC. Convenientemente, la destilación del paso
(d) se lleva a cabo, o bien a presión atmosférica, o bien bajo
presión parcialmente reducida.
La destilación del paso (d) también elimina
típicamente cualquier cantidad de agua que estuviese presente. De
nuevo, esto permite la correcta estequiometría de los reactivos en
el paso (e) del procedimiento, porque es probable que cualquier
cantidad de agua que no haya sido eliminada reaccione con el agente
sulfonante del paso (e), reduciendo así la cantidad del agente
sulfonante disponible para la reacción deseada con el compuesto de
la Fórmula V. Con la expresión "sustancialmente eliminada" se
quiere significar que después de la destilación queda menos de 20%
en moles de agua.
Como convendrá un especialista, típicamente es
necesario inactivar la mezcla de reacción del paso (c) para
eliminar cualquier agente reductor sin reaccionar que esté presente,
antes de llevar a cabo la reacción del paso (e). Típicamente, el
paso de inactivación también elimina parte de los subproductos de
reducción antes enumerados, por ejemplo las sales de aluminio y
algunos, pero no todos, de los subproductos de tipo alcohol. En
general, se pueden seleccionar agentes inactivantes adecuados de
entre cualquier agente que se haya descrito en la bibliografía y/o
que sea conocido para un especialista. Por ejemplo, cuando el agente
reductor utilizado en el paso (c) es hidruro de
bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio, el
agente inactivante puede ser típicamente una disolución acuosa de
tartrato de sodio y potasio (conocido también como "sal de
Rochelle"). Típicamente, la fase acuosa resultante (que contiene
el agente reductor inactivado) es eliminada posteriormente por
separación. El paso de inactivación se lleva a cabo antes de la
destilación del paso (d).
Una base adecuada para ser empleada en el paso
(e) es una base de amina terciaria, por ejemplo
trietilendiamina.
La reacción del paso (e) se lleva a cabo a una
temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 15 a 45ºC, más
convenientemente en el intervalo de 25 a 35ºC.
Como convendrá un especialista, típicamente es
necesario inactivar la mezcla de reacción en el paso (e) para
eliminar cualquier agente sulfonante que esté presente. En general,
se pueden seleccionar agentes inactivantes adecuados de entre
cualquier agente que se haya descrito en la bibliografía y/o que sea
conocido para un especialista. Por ejemplo, un agente inactivante
adecuado puede ser una base tal como hidróxido de sodio o carbonato
de potasio.
El procedimiento para fabricar un compuesto de
la Fórmula II puede incluir además el paso (f) de aislar y/o
purificar el compuesto de la Fórmula II. El paso (f) puede
comprender cualesquiera pasos o procedimientos adecuados para
aislar el producto deseado que se encuentren descritos en la
bibliografía y/o que sean conocidos para el especialista. Los pasos
particulares a realizar serán aquellos que proporcionen un producto
de alta calidad y elevada pureza. Por ejemplo, el paso (f) puede
comprender los pasos de lavar el compuesto de la Fórmula II con
agua y/o ácido cítrico acuoso. El paso (f), por ejemplo, puede
comprender también cristalización con empleo de un sistema de
disolventes adecuado. Un ejemplo de un sistema de disolventes
adecuado es un sistema de disolventes que comprende tolueno e
isohexano, el cual proporciona un compuesto de la Fórmula II con una
pureza elevada, típicamente con una pureza superior a 98%,
convenientemente superior a 99,5%, y con alto rendimiento,
típicamente con un rendimiento superior a 80%, convenientemente
superior a 85%. Como convendrá un especialista, el paso (f) puede
comprender también el paso de someter a ciclos de temperatura
(también denominado "envejecimiento de Östwald") al compuesto
de la Fórmula II, con el fin de mejorar la forma física del
producto, si fuera necesario.
Otro intermedio clave que se puede utilizar en
la preparación de ZD6474 es un derivado protegido de
7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina,
el compuesto de la Fórmula VI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es un grupo
protector lábil frente a los ácidos, tal como bencilo, bencilo
sustituido, terc.-butilo, alilo o
metoxietoximetilo.
Tanto el Ejemplo 2 del documento WO 01/32651
como el Ejemplo 24 del documento WO 97/32856 describen cada uno
una vía para la preparación de una sal de hidrocloruro de un
compuesto de la Fórmula VI en donde R^{1} es bencilo. La vía
implica la reacción de una sal de hidrocloruro de
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina
con
4-bromo-2-fluoroanilina
en un disolvente de 2-propanol, para proporcionar la
sal de hidrocloruro del compuesto de la Fórmula VI, el cual es
aislado. En el Ejemplo 2 del documento WO 01/32651 se indica que la
sal de hidrocloruro de
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina
se prepara según el Ejemplo 1 del documento WO 97/22596. En el
Ejemplo 1 del documento WO 97/22596, la sal de hidrocloruro de
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina
se prepara mediante la reacción de
7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
con cloruro de tionilo en un disolvente de
N,N-dimetilformamida. El mismo procedimiento para la
preparación de la sal de hidrocloruro de
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina
está descrito en el Ejemplo 4 del documento WO 97/32856.
El documento WO 98/10767 describe una vía para
preparar compuestos de 4-anilinoquinazolina
disustituidos en las posiciones 6,7. La vía implica la reacción de
un compuesto de quinazolinona disustituido en las posiciones 6,7
con un agente clorante y un catalizador en ausencia de disolvente, o
con un agente clorante en presencia de un agente captador para
proporcionar un compuesto de 4-cloroquinazolina
disustituido en las posiciones 6,7. A continuación se hace
reaccionar el compuesto de 4-cloroquinazolina
disustituido en las posiciones 6,7 con un compuesto de anilina
sustituida, opcionalmente en presencia de una base adecuada, para
proporcionar una sal de hidrocloruro del compuesto de
4-anilinoquinazolina disustituido en las posiciones
6,7, el cual puede ser convertido después en la base libre. En el
documento WO 98/10767 no existe descripción de
7-benciloxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina
ni de un procedimiento para su preparación.
Las vías descritas en los documentos de la
técnica anterior para preparar un compuesto de la Fórmula VI son
satisfactorias para la síntesis de cantidades relativamente pequeñas
del compuesto. Sin embargo, todas ellas requieren el aislamiento
y/o purificación de compuestos intermedios. Esto da como resultado
un rendimiento global satisfactorio, pero no elevado, del compuesto
de la Fórmula VII.
Existe, por tanto, la necesidad de una síntesis
más eficaz de un compuesto de la Fórmula VI adecuada para el uso en
la fabricación de mayores cantidades de este compuesto.
Preferiblemente, la nueva síntesis no debe implicar procesos de
aislamiento y/o purificación costosos y que requieran mucho tiempo.
Así, la nueva síntesis debería reducir el número de procesos de
aislamiento y/o purificación requeridos, disminuyendo de este modo
los costes y el tiempo de fabricación. La nueva síntesis debería
permitir también el aislamiento eficaz del compuesto de la Fórmula
VI en forma cristalina con pureza y rendimiento elevados, debiendo
tener dicha forma cristalina buenas características de
filtración.
Según un primer aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para fabricar un
compuesto de la Fórmula VI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es un grupo
protector lábil frente a los ácidos; a partir de un compuesto de la
Fórmula
VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
comprendiendo dicho procedimiento
los pasos
de:
- (g)
- hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula VII con un agente clorante adecuado, en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado, en donde la reacción se lleva a cabo:
- (g-1)
- añadiendo una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a una mezcla del agente clorante en el disolvente a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC, convenientemente 60 a 80ºC, en el transcurso de aproximadamente 60 minutos; o bien
- (g-2)
- añadiendo el agente clorante a una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a la temperatura ambiente, en el transcurso de aproximadamente 15 minutos, y calentando después la mezcla de reacción en el transcurso de aproximadamente 90 minutos hasta una temperatura en el intervalo de 70 a 90ºC y agitando la mezcla de reacción a dicha temperatura durante aproximadamente 1 hora; o bien
\newpage
- (g-3)
- añadiendo el agente clorante a una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC, convenientemente 70 a 90ºC, en el transcurso de aproximadamente 15 minutos, para formar un compuesto de la Fórmula VIII:
y
- (h)
- hacer reaccionar in situ el compuesto de la Fórmula VIII con 4-bromo-2-fluoroanilina en presencia del disolvente empleado en el paso (g) para formar una sal de hidrocloruro del compuesto de la Fórmula VI;
- \quad
- y después de lo cual el compuesto de la Fórmula VI obtenido en la forma de la sal de hidrocloruro puede ser convertido en la base libre o en la forma de una sal alternativa, si fuera necesario.
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "grupo protector lábil frente a
los ácidos" hace referencia a grupos que son eliminados
fácilmente en condiciones ácidas. Los métodos de protección
adecuados son los conocidos por los especialistas en la técnica.
Pueden utilizarse grupos protectores convencionales de acuerdo con
la práctica habitual (para una ilustración véase T. W. Green,
Protective grupos in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991).
Los grupos protectores adecuados en R^{1} incluyen bencilo,
bencilo sustituido (por ejemplo (alcoxi
C_{1-4})bencilo y (alquil
C_{1-4})bencilo), terc.-butilo,
1,1-dimetil-1-etilmetilo,
alilo, alilo sustituido (tal como (alquil
C_{1-4})alilo) o
metoxietoxi-metilo. En otra realización R^{1} es
bencilo.
El procedimiento del primer aspecto de la
invención es ventajoso porque permite preparar un compuesto de la
Fórmula VI con elevada pureza y alto rendimiento a una escala mayor.
Típicamente, cada uno de los pasos del procedimiento del primer
aspecto de la presente invención discurre con un rendimiento
superior al 90%.
Un disolvente adecuado para el paso (g) está
seleccionado de un aril-alquil-éter, tal como
anisol, un dialquil-éter tal como 1,2-dimetil-éter,
un benceno sustituido con halo tal como clorobenceno o
trifluorotolueno, o un benceno sustituido con alquilo tal como
xileno, etilbenceno o tolueno. En una realización de la invención el
disolvente para el paso (g) es anisol o tolueno. En otra
realización de la invención el disolvente para el paso (g) es
tolueno.
Los pasos (g) y (h) se llevan a cabo ambos en el
mismo disolvente (estando dicho disolvente seleccionado de un
disolvente adecuado tal como se ha descrito antes). Esto permite
llevar a cabo el procedimiento como un proceso continuo, sin
aislamiento y/o purificación del compuesto intermedio de la Fórmula
VIII. Esto reduce significativamente el tiempo y el coste de
fabricar el compuesto de la Fórmula VI a una escala mayor. Además,
el uso de un único disolvente puede permitir el reciclaje del
disolvente, lo cual aumenta la eficiencia del procedimiento y
proporciona beneficios medioambientales. El uso de tolueno o anisol
como disolvente de reacción es ventajoso, ya que estos disolventes
minimizan la formación de subproductos que se pueden derivar de la
dimerización del compuesto de la Fórmula VII, tal como se ha
discutido antes. La elección del disolvente permite también el
aislamiento fácil y conveniente del compuesto de la Fórmula VI. Por
ejemplo, cuando la mezcla de reacción se enfría a temperatura
ambiente, el compuesto de la Fórmula VI forma típicamente un sólido,
pudiendo obtenerse después dicho sólido por cualquier método
convencional.
El modo de adición de los reaccionantes en el
paso (g) (es decir, tal como se ha descrito en los pasos
(g-1), (g-2) y
(g-3)) es ventajoso porque minimiza la formación de
subproductos/impurezas en dicho paso. Típicamente, cualesquiera de
dichos subproductos/impurezas se forman principalmente por
dimerización del compuesto de la Fórmula VII. La disminución de la
formación de subproductos/impurezas permite que el compuesto
intermedio de la Fórmula VIII producido en el paso (g) sea empleado
en el paso (h) sin aislamiento y/o purificación. La disminución de
la formación de subproductos/impurezas en el paso (g) permite
también una correcta estequiometría de los reaccionantes en el paso
(h) del procedimiento y, por consiguiente, una reacción más eficaz
en dicho paso. A su vez, esto proporciona un alto rendimiento y una
elevada pureza del compuesto de la Fórmula VI en el paso (h).
En un aspecto de la invención, los pasos (g) y
(h) se llevan a cabo ambos en tolueno como disolvente. En otro
aspecto de la invención, los pasos (g) y (h) se llevan a cabo ambos
en anisol como disolvente. En aún otro aspecto de la invención, los
pasos (g) y (h) se llevan a cabo en un disolvente mezcla de tolueno
y anisol.
\newpage
Un agente clorante adecuado para ser empleado en
el paso (g) es oxicloruro de fósforo. Típicamente, en el paso (g),
se emplea un exceso molar de agente clorante respecto al compuesto
de la Fórmula VII. Se puede emplear, por ejemplo, un exceso molar
en el intervalo de 1,3 a 2,0, convenientemente en el intervalo de
1,7 a 1,8.
Una base adecuada para el uso en el paso (g) es
una base seleccionada de trietilamina y
N,N-diisopropiletilamina. En particular, la base es
N,N-diisopropil-etilamina. El uso de
N,N-diisopropiletilamina como base en el paso (g) es
ventajoso porque minimiza la formación de subproductos que pueden
derivarse de la dimerización del compuesto de la Fórmula VII, tal
como se ha discutido más arriba (por ejemplo en comparación con el
uso de trietilamina como base en el paso (g)). La adición de una
fuente de cloruro a la mezcla de reacción (tal como, por ejemplo,
hidrocloruro de trietilamina) puede disminuir también la formación
de tales subproductos.
En el paso (g-1), la reacción se
lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC,
convenientemente 60 a 80ºC, convenientemente en el intervalo de 65
a 80ºC, más convenientemente en el intervalo de 70 a 75ºC.
En el paso (g-2), la adición de
los reaccionantes se lleva a cabo a temperatura ambiente. Con la
expresión "temperatura ambiente" se quiere significar una
temperatura en el intervalo de 10 a 30ºC, especialmente una
temperatura en el intervalo de 15 a 25ºC, más especialmente una
temperatura de aproximadamente 20ºC. A continuación se calienta la
mezcla de reacción a una temperatura en el intervalo de 70 a 90ºC,
convenientemente en el intervalo de 75 a 85ºC, más convenientemente
en el intervalo de 80 a 85ºC.
En el paso (g-3), la reacción se
lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC,
convenientemente 70 a 90ºC, convenientemente en el intervalo de 75
a 85ºC, más convenientemente en el intervalo de 80 a 85ºC.
En el paso (g), el término
"aproximadamente" se utiliza en las expresiones "de
aproximadamente 60 minutos", "de aproximadamente 15
minutos", "de aproximadamente 90 minutos" y "de
aproximadamente 1 hora" para indicar que los períodos de tiempo
señalados no deben tomarse como valores absolutos ya que, como
convendrán los especialistas en la técnica, los períodos de tiempo
pueden variar ligeramente. Por ejemplo, los períodos de tiempo
señalados pueden variar en \pm 50%, particularmente en \pm 15%,
particularmente en \pm10% de los valores señalados en el paso
(g).
Como convendrá un especialista, en el paso (g),
la mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en un
disolvente adecuado adoptará típicamente la forma de una suspensión.
La mezcla del agente clorante en un disolvente seleccionado de
tolueno y anisol adoptará típicamente la forma de una solución. Sin
embargo, diversos factores pueden hacer que estas formas varíen.
Tales factores pueden incluir, por ejemplo, la cantidad de cada uno
de los reaccionantes añadida al disolvente, la base o agente
clorante particular seleccionados para ser empleados en el paso (g)
y/o la temperatura seleccionada para ser empleada en el paso
(g).
La reacción del paso (h) se lleva a cabo a una
temperatura en el intervalo de 60 a 85ºC, convenientemente en el
intervalo de 65 a 80ºC, más convenientemente en el intervalo de 70 a
75ºC.
En un aspecto de la invención, después del paso
(h) del procedimiento, el compuesto de la Fórmula VI se utiliza
directamente en otro procedimiento (por ejemplo, en un procedimiento
para fabricar
7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina
tal como se discute más adelante). En otro aspecto de la invención,
después del paso (h) del procedimiento, el compuesto de la Fórmula
VI es aislado y/o purificado, por ejemplo antes de su
almacenamiento, manipulación y/o reacción ulterior. Por tanto, en
un aspecto de la invención, el procedimiento para fabricar un
compuesto de la Fórmula VI incluye además el paso (i) de aislar el
compuesto de la Fórmula VI. El paso (i) puede comprender
cualesquiera pasos o procedimientos adecuados para aislar el
producto deseado que se encuentren descritos en la bibliografía y/o
que sean conocidos para el especialista. Los pasos particulares a
realizar serán aquellos que proporcionen un producto de alta
calidad y elevada pureza. Se puede enfriar la mezcla de reacción
hasta la temperatura ambiente, a la cual el compuesto de la Fórmula
VI típicamente forma un sólido, y el sólido así formado puede
separarse por cualquier método convencional, por ejemplo por
filtración.
Tanto el compuesto de la Fórmula VII como el
material de partida
4-bromo-2-fluoroanilina
están comercialmente disponibles, o bien pueden prepararse mediante
métodos convencionales. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula VII,
en la cual R^{1} es bencilo, puede prepararse tal como se describe
en el Ejemplo 2, preparación de materiales de
partida.
partida.
\newpage
Otro intermedio clave que se puede utilizar en
la preparación de ZD6474 es un derivado protegido de
7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina,
el compuesto de la Fórmula IX:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tanto el Ejemplo 2 del documento WO 01/32651
como el Ejemplo 24 del documento WO 97/32856 describen cada uno
una vía para la preparación de una sal de hidrocloruro de un
compuesto de la Fórmula IX. La vía implica la reacción de una sal
de hidrocloruro de 7
benciloxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina
con ácido trifluoroacético para proporcionar el compuesto de la
Fórmula IX.
Tal como se ha descrito antes, el documento WO
98/10767 describe una vía para la preparación de compuestos de
4-anilinoquinazolina disustituidos en las posiciones
6,7. En el documento WO 98/10767 no existe descripción de
7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina
ni de un procedimiento para su preparación.
Las vías descritas en los documentos de la
técnica anterior para preparar un compuesto de la Fórmula IX son
satisfactorias para la síntesis de cantidades relativamente pequeñas
del compuesto. Sin embargo, todas ellas requieren el aislamiento
y/o purificación de compuestos intermedios. Esto da como resultado
un rendimiento global satisfactorio, pero no elevado, del compuesto
de la Fórmula IX.
Existe, por tanto, la necesidad de una síntesis
más eficaz del compuesto de la Fórmula IX adecuada para preparar
mayores cantidades de este compuesto. Preferiblemente, la nueva
síntesis no debería implicar procedimientos de purificación
costosos y que requieran mucho tiempo. Así, la nueva síntesis
debería reducir el número de procesos de aislamiento y/o
purificación requeridos, disminuyendo de este modo los costes y el
tiempo de fabricación. Preferiblemente, la nueva síntesis debería
minimizar el número de disolventes empleados a lo largo del proceso,
lo cual mejoraría su impacto medioambiental y proporcionaría la
posibilidad de recuperación de disolventes. La nueva síntesis
debería permitir también la cristalización eficaz del compuesto de
la Fórmula IX en forma cristalina con buenas características de
filtración y con pureza y rendimiento elevados.
Según un segundo aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para fabricar
7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina,
un compuesto de la Fórmula IX:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
a partir de un compuesto de la
Fórmula
VII:
en donde R' es un grupo protector
lábil frente a los ácidos, comprendiendo dicho procedimiento los
pasos
de:
- (g)
- hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula VII con un agente clorante adecuado, en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado, en donde la reacción se lleva a cabo:
- (g-1)
- añadiendo una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a una mezcla del agente clorante en el disolvente a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC, convenientemente 60 a 80ºC, en el transcurso de aproximadamente 60 minutos; o bien
- (g-2)
- añadiendo el agente clorante a una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a la temperatura ambiente, en el transcurso de aproximadamente 15 minutos, y calentando después la mezcla de reacción en el transcurso de aproximadamente 90 minutos hasta una temperatura en el intervalo de 70 a 90ºC y agitando la mezcla de reacción a dicha temperatura durante aproximadamente 1 hora; o bien
- (g-3)
- añadiendo el agente clorante a una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC, convenientemente 70 a 90ºC en el transcurso de aproximadamente 15 minutos, para formar un compuesto de la Fórmula VIII:
- (h)
- hacer reaccionar in situ el compuesto de la Fórmula VIII con 4-bromo-2-fluoroanilina en presencia del disolvente empleado en el paso (g) para formar un compuesto de la Fórmula VI;
y
- (j)
- eliminar R^{1} del compuesto de la Fórmula VI in situ en presencia del disolvente empleado en los pasos (g) y (h) para formar el compuesto de la Fórmula IX o una sal del mismo;
- \quad
- y tras de lo cual, se puede convertir el compuesto de la Fórmula IX obtenido en forma de la base libre, a una forma salina, y se puede convertir el compuesto de la Fórmula IX obtenido en forma de una sal, en la base libre o en la forma de una sal alternativa, si fuera necesario.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento del segundo aspecto de la
invención resulta ventajoso porque permite preparar el compuesto de
la Fórmula IX con elevada pureza y alto rendimiento, a una escala
mayor. Típicamente, cada uno de los pasos del procedimiento del
segundo aspecto de la presente invención discurre con un rendimiento
de al menos 95%. Típicamente, el procedimiento del segundo aspecto
de la presente invención produce el compuesto de la Fórmula IX con
un rendimiento de al menos 85%.
Los pasos (g), (h) y (j) se llevan a cabo todos
en el mismo disolvente, estando seleccionado dicho disolvente de un
aril-alquil-éter, tal como anisol, un dialquil-éter
tal como 1,2-dimetil-éter, un benceno sustituido
con halo tal como clorobenceno o trifluorotolueno, o un benceno
sustituido con alquilo tal como xileno, etilbenceno o tolueno. En
una realización de la invención, el disolvente para los pasos (g),
(h) y (j) es anisol o tolueno. En otra realización de la invención,
el disolvente para los pasos (g), (h) y (j) es tolueno. Esto permite
que el proceso se pueda llevar a cabo como un proceso continuo sin
aislamiento y/o purificación de los compuestos intermedios de las
Fórmulas VIII y VI. Esto reduce de manera significativa el tiempo y
el coste de fabricar el compuesto de la Fórmula IX a una escala
mayor. El uso de un único disolvente puede permitir el reciclaje
del disolvente, lo cual aumenta la eficiencia del procedimiento y
proporciona beneficios medioambientales. El uso de estos
disolventes como disolvente de reacción es ventajoso, ya que estos
disolventes minimizan la formación de subproductos que se pueden
derivar de la dimerización del compuesto de la Fórmula VII, tal
como se ha discutido antes. La elección del disolvente permite
también el aislamiento fácil y conveniente del compuesto de la
Fórmula VI. Por ejemplo, cuando se enfría la mezcla de reacción
hasta la temperatura ambiente, el compuesto de la Fórmula VI
típicamente forma un sólido, que puede ser separado después por
cualquier método convencional.
Tal como se ha discutido antes, el modo de
adición de los reaccionantes en el paso (g) (es decir, como se ha
descrito en los pasos (g-1), (g-2) y
(g-3)) resulta ventajoso porque minimiza la
formación de subproductos/impurezas en este paso (siendo formados
en su mayor parte dichos subproductos/impurezas, típicamente, por
dimerización del compuesto de la Fórmula VII). Esto permite que el
compuesto intermedio de la Fórmula VIII producido en el paso (g)
sea utilizado en el paso (h) sin aislamiento y/o purificación. La
disminución de la formación de subproductos/impurezas en el paso
(g) permite una correcta estequiometría de los reaccionantes en el
paso (h) del procedimiento y, por tanto, una reacción más eficaz en
ese paso. A su vez, esto proporciona un alto rendimiento y una
elevada pureza del compuesto de la Fórmula VI en el paso (h).
En un aspecto de la invención, los pasos (g),
(h) e (i) se llevan todos a cabo en tolueno como disolvente. El
empleo de tolueno como disolvente en el paso (j) en donde R^{1} es
bencilo resulta ventajoso porque el tolueno actúa capturando el
catión bencilo que se genera durante la reacción de desprotección.
Esto ayuda a disminuir las impurezas benciladas que potencialmente
se pudieran formar en el paso (j) del procedimiento. El tolueno
proporciona también una cristalización más robusta del compuesto IX
y una forma cristalina del compuesto IX con características de
filtración superiores.
En otro aspecto de la invención, los pasos (g),
(h) y (j) se llevan a cabo todos en un único disolvente tal como
anisol, clorobenceno, trifluorotolueno, xileno o etilbenceno.
Un agente clorante adecuado para ser empleado en
el paso (g) es el oxicloruro de fósforo. Típicamente, en el paso
(g) se emplea un exceso molar de agente clorante respecto al
compuesto de la Fórmula VII. Se puede emplear, por ejemplo, un
exceso molar en el intervalo de 1,3 a 2,0, convenientemente en el
intervalo de 1,7 a 1,8.
Una base adecuada para el uso en el paso (g) es
una base seleccionada de trietilamina, tripropilamina y
N,N-diisopropiletilamina. En particular, la base es
trietilamina. El uso de trietilamina como base en el paso (g)
resulta ventajoso porque permite una cristalización más robusta del
compuesto IX y una forma cristalina del compuesto IX con
características de filtración superiores. En el paso
(g-1), la reacción se lleva a cabo a una temperatura
en el intervalo de 60 a 110ºC, convenientemente 60 a 80ºC,
convenientemente en el intervalo de 65 a 75ºC, más convenientemente
en el intervalo de 70 a 75ºC.
En el paso (g-2), la adición de
los reaccionantes se lleva a cabo a temperatura ambiente. Con la
expresión "temperatura ambiente" se quiere significar una
temperatura en el intervalo de 10 a 30ºC, especialmente una
temperatura en el intervalo de 15 a 25ºC, más especialmente una
temperatura de aproximadamente 20ºC. A continuación se calienta la
mezcla de reacción a una temperatura en el intervalo de 70 a 90ºC,
convenientemente en el intervalo de 75 a 85ºC, más convenientemente
en el intervalo de 80 a 85ºC.
En el paso (g-3), la reacción se
lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC,
convenientemente 70 a 90ºC, convenientemente en el intervalo de 75
a 85ºC, más convenientemente en el intervalo de 80 a 85ºC.
En el paso (g), la expresión "de
aproximadamente" se utiliza en las expresiones "de
aproximadamente 60 minutos", "de aproximadamente 15
minutos", "de aproximadamente 90 minutos" y "de
aproximadamente 1 hora" para indicar que los períodos de tiempo
señalados no deben tomarse como valores absolutos porque, como
convendrán los especialistas en la técnica, los períodos de tiempo
pueden variar ligeramente. Por ejemplo, los períodos de tiempo
señalados pueden variar en \pm 50%, particularmente \pm 15%,
particularmente en \pm 10% de los valores señalados en el paso
(g).
Como convendrá un especialista, en el paso (g)
la mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en un disolvente
adecuado adoptará típicamente la forma de una suspensión. La mezcla
del agente clorante en un disolvente seleccionado de tolueno y
anisol adoptará típicamente la forma de una solución. Sin embargo,
diversos factores pueden hacer que estas formas varíen. Tales
factores pueden incluir, por ejemplo, la cantidad de cada uno de los
reaccionantes añadida al disolvente y la base o agente clorante
particulares seleccionados para ser empleados en el paso (g).
La reacción del paso (h) se lleva a cabo a una
temperatura en el intervalo de 60 a 90ºC, convenientemente 60 a
85ºC, convenientemente en el intervalo de 65 a 80ºC, más
convenientemente en el intervalo de 70 a 75ºC.
En este aspecto de la invención, después de la
preparación del compuesto de la Fórmula VI en el paso (h), el
compuesto es utilizado directamente en el paso (j) para preparar un
compuesto de la Fórmula IX. En otras palabras, no se aísla el
compuesto de la Fórmula VI como tal, sino que se emplea como una
disolución o suspensión en un disolvente seleccionado de un
aril-alquil-éter, tal como anisol, un dialquil-éter
tal como 1,2-dimetoxietano, un benceno sustituido
con halo tal como clorobenceno o trifluorotolueno, o un benceno
sustituido con alquilo tal como xileno, etilbenceno o tolueno. En
una realización de la invención, el disolvente para el paso (j) es
anisol o tolueno. En otra realización de la invención el disolvente
para el paso (j) es tolueno. De este modo, el compuesto de la
Fórmula IX puede ser preparado a partir de un compuesto de la
Fórmula VII en un procedimiento que usa un solo recipiente
(denominado en inglés "one-pot procedure".
Un método adecuado para eliminar in situ
en el paso (j) el grupo protector lábil frente a los ácidos es la
reacción con un ácido, por ejemplo el ácido trifluoroacético.
Opcionalmente, se puede utilizar un segundo ácido (tal como cloruro
de hidrógeno o bromuro de hidrógeno) además de, o en lugar de, el
ácido trifluoroacético. Cuando se emplea un ácido para eliminar
R^{1} en el paso (j), entonces el compuesto de la Fórmula IX se
obtiene en forma de una sal. El uso del ácido trifluoroacético en el
paso (j) es ventajoso porque permite un fácil aislamiento del
compuesto de la Fórmula IX, por ejemplo por cristalización en el
seno de ácido trifluoroacético mediante la adición de agua y
enfriamiento, o bien mediante la adición de una base de metal
alcalino acuosa tal como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio,
acetato de sodio, acetato de potasio, más preferiblemente hidróxido
de potasio seguido de agua y enfriamiento. El sólido cristalino así
formado se puede separar por cualquier método convencional, por
ejemplo por filtración.
La reacción del paso (j) se lleva a cabo a una
temperatura en el intervalo de 60 a 90ºC, convenientemente 60 a
80ºC, más convenientemente en el intervalo de 70 a 75ºC.
En un aspecto de la invención, después del paso
(j) del procedimiento, el compuesto de la Fórmula IX es aislado y/o
purificado. Se pueden emplear cualesquiera pasos o procedimientos
adecuados para aislar y/o purificar el producto deseado que estén
descritos en la bibliografía y/o que sean conocidos para un
especialista. Los pasos particulares a realizar serán aquellos que
proporcionen un producto de alta calidad y elevada pureza. Por
ejemplo, el compuesto de la Fórmula IX se puede aislar en el seno de
ácido trifluoroacético mediante la adición de agua y enfriamiento,
o bien, más preferiblemente, mediante la adición de una base de
metal alcalino acuosa tal como hidróxido de potasio y agua, y
enfriamiento, tal como se ha discutido antes.
Según un tercer aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para fabricar
7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina,
un compuesto de la Fórmula IX:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
a partir de un compuesto de la
Fórmula
VII:
en donde R' es un grupo protector
lábil frente a los ácidos, comprendiendo dicho procedimiento los
pasos
de:
- (g)
- hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula VII con un agente clorante adecuado, en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado seleccionado de tolueno y anisol, en donde la reacción se lleva a cabo:
- (g-1)
- añadiendo una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a una mezcla del agente clorante en el disolvente a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC, convenientemente 60 a 80ºC, en el transcurso de aproximadamente 60 minutos; o bien
- (g-2)
- añadiendo el agente clorante a una mezcla del compuesto de la Fórmula VIII y la base en el disolvente a temperatura ambiente en el transcurso de un período de aproximadamente 15 minutos y calentando después la mezcla de reacción, en el transcurso de aproximadamente 90 minutos, hasta una temperatura en el intervalo de 70 a 90ºC y agitando la mezcla de reacción a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora; o bien
- (g-3)
- añadiendo el agente clorante a una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC, convenientemente 70 a 90ºC en el transcurso de aproximadamente 15 minutos,
para formar un compuesto de la Fórmula VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
- (h)
- hacer reaccionar in situ el compuesto de la Fórmula VIII con 4-bromo-2-fluoroanilina en presencia del disolvente empleado en el paso (g) para formar el compuesto de la Fórmula VI:
\vskip1.000000\baselineskip
- (i)
- aislar el compuesto de la Fórmula VI, y
- (k)
- eliminar R^{1} del compuesto de la Fórmula VI para formar el compuesto de la Fórmula IX o una sal del mismo;
- \quad
- y tras de lo cual se puede convertir el compuesto de la Fórmula IX obtenido en forma de la base libre a una forma salina, y se puede convertir el compuesto de la Fórmula IX obtenido en forma de una sal a la base libre o a la forma de una sal alternativa tal como una sal de ácido trifluoroacético o sal de hidrocloruro, si fuera necesario.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento del tercer aspecto de la
invención es ventajoso porque permite preparar un compuesto de la
Fórmula IX con elevada pureza y alto rendimiento a una escala
mayor.
Los pasos (g) y (h) se llevan a cabo todos en el
mismo disolvente, estando seleccionado dicho disolvente de un
aril-alquil-éter tal como anisol, un dialquil-éter
tal como 1,2-dimetil-éter, un benceno sustituido con
halo tal como clorobenceno o trifluorotolueno, o un benceno
sustituido con alquilo tal como xileno, etilbenceno o tolueno. En
una realización de la invención, el disolvente para los pasos (g) y
(h) es anisol o tolueno. En otra realización de la invención, el
disolvente para los pasos (g) y (h) es tolueno. Esto permite llevar
a cabo el procedimiento como un proceso continuo, sin aislamiento
y/o purificación del compuesto intermedio de la Fórmula VIII. Esto
reduce de manera significativa el tiempo y el coste de fabricar el
compuesto de la Fórmula IX a una escala mayor. El uso de un único
disolvente en los pasos (g) y (h) puede permitir el reciclaje del
disolvente, lo cual aumenta la eficiencia del procedimiento y
proporciona beneficios medioambientales. El uso de tolueno o anisol
como disolvente de reacción en los pasos (g) y (h) es ventajoso, ya
que estos disolventes minimizan la formación de subproductos que se
pueden derivar de la dimerización del compuesto de la Fórmula VII,
tal como se ha discutido antes. La elección del disolvente permite
también el aislamiento fácil y conveniente del compuesto de la
Fórmula VI. Por ejemplo, cuando la mezcla de reacción se enfría a
temperatura ambiente, el compuesto de la Fórmula VI forma
típicamente un sólido, pudiendo obtenerse después dicho sólido por
cualquier método convencional.
Tal como se ha discutido antes, el modo de
adición de los reaccionantes en el paso (g) (es decir, como se ha
descrito en los pasos (g-1), (g-2) y
(g-3)) resulta ventajoso porque minimiza la
formación de subproductos/impurezas en este paso (siendo formados
en su mayor parte dichos subproductos/impurezas, típicamente, por
dimerización del compuesto de la Fórmula VII). Esto permite que el
compuesto intermedio de la Fórmula VIII producido en el paso (g)
sea utilizado en el paso (h) sin aislamiento y/o purificación. La
disminución de la formación de subproductos/impurezas en el paso
(g) permite una correcta estequiometría de los reaccionantes en el
paso (h) del procedimiento y, por tanto, una reacción más eficaz en
este en ese paso. A su vez, esto proporciona un alto rendimiento y
una elevada pureza del compuesto de la Fórmula VI en el paso
(h).
En un aspecto de la invención, los pasos (g) y
(h) se llevan a cabo ambos en tolueno como disolvente. En otro
aspecto de la invención, los pasos (g) y (h) se llevan a cabo ambos
en anisol como disolvente.
Un agente clorante adecuado para ser empleado en
el paso (g) es el oxicloruro de fósforo. Típicamente, en el paso
(g) se emplea un exceso molar de agente clorante respecto al
compuesto de la Fórmula VII. Se puede emplear, por ejemplo, un
exceso molar en el intervalo de 1,3 a 2,0, convenientemente en el
intervalo de 1,7 a 1,8.
Una base adecuada para ser empleada en el paso
(g) es una base seleccionada de trietilamina y
N,N-diisopropiletilamina. En una realización, la
base es trietilamina. El uso de trietilamina como base en el paso
(g) resulta ventajoso porque permite una cristalización más robusta
del compuesto IX y una forma cristalina del compuesto IX con
características de filtración superiores.
En otra realización, la base es
N,N-diisopropiletilamina. El uso de
N,N-diisopropiletilamina como base en el paso (g)
es ventajoso porque minimiza la formación de subproductos que pueden
derivarse de la dimerización del compuesto de la Fórmula VII, tal
como se ha discutido más arriba (por ejemplo en comparación con el
uso de trietilamina como base en el paso (g)). La adición de una
fuente de cloruro a la mezcla de reacción (tal como, por ejemplo,
hidrocloruro de trietilamina) puede disminuir también la formación
de tales subproductos.
En el paso (g-1), la reacción se
lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC,
convenientemente 60 a 80ºC, convenientemente en el intervalo de 65
a 75ºC, más convenientemente en el intervalo de 70 a 75ºC.
En el paso (g-2), la adición de
los reaccionantes se lleva a cabo a temperatura ambiente. Con la
expresión "temperatura ambiente" se quiere significar una
temperatura en el intervalo de 10 a 30ºC, especialmente una
temperatura en el intervalo de 15 a 25ºC, más especialmente una
temperatura de aproximadamente 20ºC. A continuación se calienta la
mezcla de reacción a una temperatura en el intervalo de 70 a 90ºC,
convenientemente en el intervalo de 75 a 85ºC, más convenientemente
en el intervalo de 80 a 85ºC.
En el paso (g-3), la reacción se
lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC,
convenientemente 70 a 90ºC, convenientemente en el intervalo de 75
a 85ºC, más convenientemente en el intervalo de 80 a 85ºC.
\newpage
En el paso (g), la expresión "de
aproximadamente" se utiliza en las expresiones "de
aproximadamente 60 minutos", "de aproximadamente 15
minutos", "de aproximadamente 90 minutos" y "de
aproximadamente 1 hora" para indicar que los períodos de tiempo
señalados no deben tomarse como valores absolutos porque, como
convendrán los especialistas en la técnica, los períodos de tiempo
pueden variar ligeramente. Por ejemplo, los períodos de tiempo
señalados pueden variar en \pm 50%, particularmente \pm 15%,
particularmente en \pm 10% de los valores señalados en el paso
(g).
Como convendrá un especialista, en el paso (g)
la mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en un disolvente
adecuado adoptará típicamente la forma de una suspensión. La mezcla
del agente clorante en un disolvente seleccionado de tolueno y
anisol adoptará típicamente la forma de una disolución. Sin embargo,
diversos factores pueden hacer que estas formas varíen. Tales
factores pueden incluir, por ejemplo, la cantidad de cada uno de los
reaccionantes añadida al disolvente y la base o agente clorante
particulares seleccionados para ser empleados en el paso (g).
La reacción del paso (h) se lleva a cabo a una
temperatura en el intervalo de 60 a 90ºC, convenientemente 60 a
90ºC, convenientemente en el intervalo de 65 a 80ºC, más
convenientemente en el intervalo de 70 a 75ºC.
En este aspecto de la invención, después de la
preparación del compuesto de la Fórmula VI en el paso (h), el
compuesto es aislado y, opcionalmente, purificado en el paso (i) del
procedimiento. Después se usa el compuesto aislado de la Fórmula VI
en el paso (k) para preparar un compuesto de la Fórmula IX, bien sea
inmediatamente o después de estar almacenado durante un período de
tiempo adecuado. El aislamiento del compuesto de la Fórmula VI en
el paso (i) en donde R^{1} es bencilo resulta ventajoso porque
permite una elección más amplia de métodos para eliminar el grupo
bencilo del compuesto de la Fórmula VI en el paso (k), por ejemplo
si se compara con cuando este paso se lleva a cabo in
situ.
El paso (k) en el cual R^{1} es bencilo puede
comprender cualesquiera pasos o procedimientos adecuados para
eliminar el grupo bencilo que se hayan descrito en la bibliografía
y/o que sean conocidos para un especialista. Los pasos particulares
a realizar serán aquellos que proporcionen un producto de alta
calidad y elevada pureza. Por ejemplo, en el paso (k) el grupo
bencilo puede ser eliminado por reacción con un agente de
hidrogenación adecuado, tal como paladio sobre carbono, por ejemplo
en presencia de un agente moderador adecuado, tal como bromuro de
zinc o yoduro de zinc. El uso de un agente de hidrogenación resulta
ventajoso porque proporciona un método sumamente eficaz de eliminar
el grupo bencilo en el paso (k) y porque permite la eliminación
eficaz de subproductos de los efluentes de desecho.
Otro método adecuado para eliminar el grupo
protector lábil frente a los ácidos en donde R^{1} es un grupo
bencilo en el paso (k) es la reacción con un ácido, tal como ácido
trifluoroacético. Opcionalmente, se puede utilizar un segundo ácido
(tal como cloruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno) además de, o
en lugar de, el ácido trifluoroacético. Cuando se emplea un ácido
para eliminar el grupo bencilo en el paso (k), entonces el
compuesto de la Fórmula IX se obtiene en forma de una sal. El uso
del ácido trifluoroacético en el paso (k) es ventajoso porque
permite un fácil aislamiento del compuesto de la Fórmula IX, por
ejemplo por cristalización en el seno de ácido trifluoroacético
mediante la adición de agua y enfriamiento, o bien, más
preferiblemente, mediante la adición de una base de metal alcalino
acuosa tal como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, acetato
de sodio, acetato de potasio, más preferiblemente hidróxido de
potasio seguido de agua y enfriamiento. El sólido cristalino así
formado se puede separar por cualquier método convencional, por
ejemplo por filtración.
La reacción del paso (k) en donde R^{1} es
bencilo se puede llevar a cabo a cualquier temperatura y en
cualquier disolvente adecuados para el método particular de
eliminación del grupo bencilo que se esté empleando. Los ejemplos
de disolventes adecuados para la eliminación basada en ácido del
grupo bencilo incluyen etanol, un aril-alquil-éter
tal como anisol, un dialquil-éter tal como
1,2-dimetil-éter, un benceno sustituido con halo
tal como clorobenceno o trifluorotolueno o un benceno sustituido con
alquilo tal como xileno, etilbenceno o tolueno, o bien
diclorometano.
En un aspecto de la invención, después del paso
(k) del procedimiento, el compuesto de la Fórmula IX es aislado y/o
purificado. Se pueden emplear cualesquiera pasos o procedimientos
adecuados para aislar y/o purificar el producto deseado que estén
descritos en la bibliografía y/o que sean conocidos para un
especialista. Los pasos particulares a realizar serán aquellos que
proporcionen un producto de alta calidad y elevada pureza.
\newpage
Otro intermedio clave que se puede utilizar en
la preparación de ZD6474 es
7-(1-terc.-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-quinazolina,
el compuesto de la Fórmula X:
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 2 del documento WO 01/32651 describe
una vía para la preparación de un compuesto de la Fórmula X. La vía
implica la reacción de
7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina
con carbonato de potasio y
1-(terc.-butoxi-carbonil)-4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)piperidina
en un disolvente de N,N-dimetil-formamida
para proporcionar el compuesto de la Fórmula X.
Tal como se ha descrito más arriba, el documento
WO 98/10767 describe una vía para preparar compuestos de
4-anilinoquinazolina disustituidos en las posiciones
6,7. No existe en el documento WO 98/10767 divulgación de
7-(1-terc.-butoxi-carbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina
o de un procedimiento para su preparación.
Las vías descritas en los documentos de la
técnica anterior para preparar un compuesto de la Fórmula X son
satisfactorias para la síntesis de cantidades relativamente pequeñas
del compuesto. Sin embargo, existe la necesidad de una síntesis más
eficaz del compuesto de la Fórmula X, adecuada ser empleada en la
preparación de mayores cantidades de ese compuesto.
Preferiblemente, la nueva síntesis no debería implicar
procedimientos de purificación costosos y que requieran mucho
tiempo. Así, la nueva síntesis debería reducir el número de
procesos de aislamiento y/o purificación requeridos, disminuyendo de
este modo los costes y el tiempo de fabricación. Preferiblemente,
la nueva síntesis debería minimizar el número de disolventes
empleados a lo largo del proceso, lo cual mejoraría su impacto
medioambiental y proporcionaría la posibilidad de recuperación de
disolventes. La nueva síntesis también debería proporcionar el
compuesto de la Fórmula X con pureza y rendimiento elevados.
Según un cuarto aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para fabricar
7-(1-terc.-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoro-anilino)-6-metoxiquinazolina,
un compuesto de la Fórmula X:
\vskip1.000000\baselineskip
a partir de un compuesto de la
Fórmula
VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R' es un grupo protector
lábil frente a los ácidos, comprendiendo dicho procedimiento los
pasos de convertir el compuesto de la Fórmula VII en un compuesto
de la Fórmula
IX:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
llevando a cabo un procedimiento
tal como se ha descrito más arriba en relación con el segundo o
tercer aspecto de la invención;
y
- (l)
- hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula IX con un compuesto de la Fórmula II tal como se ha definido antes en presencia de una base adecuada, para proporcionar un compuesto de la Fórmula X o una sal del mismo;
- \quad
- y tras de lo cual se puede convertir el compuesto de la Fórmula X obtenido en forma de la base libre, bien sea en formas solvatadas o en formas no solvatadas, a una forma salina, y se puede convertir el compuesto de la Fórmula X obtenido en forma de una sal, a la base libre o a la forma de una sal alternativa, si fuera necesario.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento del cuarto aspecto de la
invención es ventajoso porque permite preparar el compuesto de la
Fórmula X con pureza y rendimiento elevados, a una escala mayor.
Típicamente, el procedimiento del cuarto aspecto de la presente
invención discurre con un rendimiento superior al 80%. El
procedimiento del cuarto aspecto de la invención es ventajoso
también por al menos las razones discutidas más arriba en relación
con el segundo y tercer aspectos de la invención.
Típicamente, el compuesto de la Fórmula IX se
aísla y/o purifica antes de llevar a cabo el paso (1), por ejemplo
empleando cualesquiera pasos o procedimientos adecuados que estén
descritos en la bibliografía y/o que sean conocidos por un
especialista, tal como se ha discutido más arriba.
En otra realización de la invención, después de
la fabricación del compuesto de la Fórmula IX en el paso (j) en
donde R^{1} es bencilo (o bencilo sustituido) y cuando se utiliza
la hidrogenación como método de desprotección del grupo bencilo, el
compuesto se emplea directamente en el paso (1) para preparar un
compuesto de la Fórmula X. En otras palabras, el compuesto de la
Fórmula IX no es aislado como tal, sino que se emplea en forma de
una disolución o suspensión en un disolvente adecuado tal como
N-metilpirrolidona, dimetilformamida o
dimetilacetamida. En una realización de la invención, el disolvente
para el paso (j) es N-metilpirrolidona. De este
modo, el compuesto de la Fórmula X puede ser preparado a partir de
un compuesto de la Fórmula VIII en un procedimiento que usa un solo
recipiente (denominado en inglés "one-pot
procedure").
Una base adecuada para ser empleada en el paso
(1) está seleccionada de carbonato de sodio, bicarbonato de sodio,
carbonato de potasio, hidróxido de sodio, terc.-butóxido de
potasio, e hidróxido de potasio.
El paso (1) se puede llevar a cabo en cualquier
disolvente adecuado y a cualquier temperatura adecuada.
Cuando la base empleada en el paso (1) está
seleccionada de carbonato de sodio y carbonato de potasio, los
disolventes adecuados incluyen, por ejemplo,
N-metilpirrolidona, N-etilpirrolidona,
dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, sulfolano,
metiletil-cetona y N,N-dimetilformamida. En
este aspecto, el paso (1) se puede llevar a cabo típicamente a una
temperatura en el intervalo de 60 a 120ºC, convenientemente 70 a
105ºC, convenientemente en el intervalo de 80 a 100ºC,
convenientemente en el intervalo de 70-90ºC,
convenientemente en el intervalo de 90 a 95ºC. En una realización
adicional, en el intervalo de 75-85ºC.
Cuando la base empleada en el paso (1) está
seleccionada de hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, los
disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, un
aril-alquil-éter tal como anisol, un dialquil-éter
tal como 1,2-dimetoxietano, un benceno sustituido
con halo tal como clorobenceno o trifluorotolueno, o un benceno
sustituido con alquilo tal como xileno, etilbenceno o tolueno, o
bien acetonitrilo. En una realización de la invención, el
disolvente para el paso (l) es anisol o tolueno. En otra realización
de la invención el disolvente para el paso (1) es tolueno. En este
aspecto, el paso (1) se puede llevar a cabo típicamente a una
temperatura en el intervalo de 60 a 90ºC, convenientemente en el
intervalo de 65 a 85ºC, convenientemente en el intervalo de 70 a
80ºC. En este aspecto, el paso (1) se puede llevar a cabo
convenientemente añadiendo agua, la base (tal como hidróxido de
sodio o hidróxido de potasio) y un catalizador de transferencia de
fase adecuado, en tolueno, a la mezcla de reacción. Los
catalizadores de transferencia de fase adecuados incluyen, por
ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio y Adogen® 464 (cloruro de
metiltrialquil(C_{8-10})-amonio,
CAS 63393-96-4).
En un aspecto, el procedimiento del cuarto
aspecto de la invención puede incluir el paso (m) de aislar el
compuesto de la Fórmula X. El paso (m) puede comprender cualesquiera
pasos o procedimientos adecuados para aislar el compuesto de la
Fórmula X que se encuentren descritos en la bibliografía y/o que
sean conocidos para el especialista.
Por ejemplo, cuando la base empleada en el paso
(1) está seleccionada de carbonato de sodio y carbonato de potasio,
el paso (m) puede comprender los pasos de:
- (m-1)
- añadir agua y permitir que se produzca la cristalización del compuesto de la Fórmula X, separar el compuesto de la Fórmula X y lavar el compuesto de la Fórmula X con agua, seguida de un disolvente seleccionado de acetato de etilo, acetato de butilo y acetonitrilo a una temperatura en el intervalo de 25 a 55ºC, convenientemente de 45 a 55ºC; o bien
- (m-2)
- añadir agua y un alcohol seleccionado de metanol, etanol, isopropanol y n-propanol (particularmente isopropanol) y permitir que se produzca la cristalización del compuesto de la Fórmula X, separar el compuesto de la Fórmula X y lavar el compuesto de la Fórmula X con una mezcla de agua y el alcohol seleccionado de metanol, etanol, isopropanol y n-propanol, seguida de un disolvente seleccionado de acetato de etilo, acetato de butilo y acetonitrilo a una temperatura en el intervalo de 25 a 55ºC, convenientemente de 45 a 55ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Los pasos (m-1) y
(m-2) son ventajosos porque resultan eficaces para
eliminar compuesto de la Fórmula IX sin reaccionar, así como
impurezas que se forman habitualmente durante el paso (1) del
procedimiento. Dichas impurezas incluyen las formadas por reacción
del compuesto de la Fórmula II en el átomo de nitrógeno en la
posición 1 del anillo de quinazolina en lugar de en la posición
deseada en el sustituyente hidroxi.
Cuando la base empleada en el paso (1) está
seleccionada de hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, el paso
(m) puede comprender los pasos de permitir que se produzca la
cristalización del compuesto de la Fórmula X (por ejemplo que
cristalice en el seno de la fase de tolueno) y separar el compuesto
de la Fórmula X por cualquier método convencional. Este aspecto
resulta ventajoso porque el compuesto de la Fórmula X cristaliza
directamente de la mezcla de reacción con elevado rendimiento (por
ejemplo un rendimiento de al menos 80%) y alta calidad sin
necesidad de purificar adicionalmente el producto.
En los pasos (m), el compuesto de la Fórmula X
así formado (que se aísla, por ejemplo, en forma de un sólido
cristalino) puede ser separado por cualquier método convencional,
por ejemplo mediante filtración. Si fuera necesario, después se
puede lavar el sólido cristalino separado con el disolvente
adecuado, y después se puede secar.
\newpage
Según un quinto aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para fabricar
7-(1-terc.-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina,
un compuesto de la Fórmula X:
\vskip1.000000\baselineskip
a partir de
7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina,
un compuesto de la Fórmula
IX:
\vskip1.000000\baselineskip
- (l)
- haciendo reaccionar el compuesto de la Fórmula IX con un compuesto de la Fórmula II tal como se ha definido antes en presencia de una base adecuada, para proporcionar un compuesto de la Fórmula X o una sal del mismo; y
- (m)
- aislando el compuesto de la Fórmula X de la siguiente manera:
- (m-1)
- añadiendo agua y permitiendo que se produzca la cristalización del compuesto de la Fórmula X, separando el compuesto de la Fórmula X y lavando el compuesto de la Fórmula X con agua, seguida de un disolvente seleccionado de acetato de etilo, acetato de butilo y acetonitrilo a una temperatura en el intervalo de 25 a 55ºC, convenientemente de 45 a 55ºC; o bien
- (m-2)
- añadiendo agua y un alcohol seleccionado de metanol, etanol, isopropanol y n-propanol (particularmente isopropanol) y permitiendo que se produzca la cristalización del compuesto de la Fórmula X, separando el compuesto de la Fórmula X y lavando el compuesto de la Fórmula X con una mezcla de agua y el alcohol seleccionado de metanol, etanol, isopropanol y n-propanol, seguida de un disolvente seleccionado de acetato de etilo, acetato de butilo y acetonitrilo a una temperatura en el intervalo de 25 a 55ºC, convenientemente de 25 a 55ºC;
- \quad
- y tras de lo cual el compuesto de la Fórmula X obtenido en forma de la base libre, bien sea en formas solvatadas o en formas no solvatadas (o solvato de disolventes de NMP, acetato de etilo o una mezcla de ambos), puede ser convertido a una forma salina y el compuesto de la Fórmula X obtenido en forma de una sal puede ser convertido en la base libre o en forma de una sal alternativa, si fuera necesario.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento del quinto aspecto de la
invención es ventajoso porque permite preparar el compuesto de la
Fórmula X con pureza y rendimiento elevados, a una escala mayor.
Típicamente, cada uno de los pasos del procedimiento del quinto
aspecto de la presente invención discurre con un rendimiento
superior al 80%.
El procedimiento permite la eliminación eficaz
de cualquier compuesto de la Fórmula IX sin reaccionar, así como de
cualesquiera impurezas que se forman habitualmente durante el paso
(1) del procedimiento. Dichas impurezas incluyen las formadas por
reacción del compuesto de la Fórmula II en el átomo de nitrógeno en
la posición 1 del anillo de quinazolina en lugar de en la posición
deseada en el sustituyente hidroxi.
Una base adecuada para ser empleada en el paso
(1) está seleccionada de carbonato de sodio, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio y carbonato de potasio.
El paso (1) se puede llevar a cabo en cualquier
disolvente adecuado y a cualquier temperatura adecuada.
Cuando la base empleada en el paso (1) está
seleccionada de carbonato de sodio y carbonato de potasio, los
disolventes adecuados incluyen, por ejemplo,
N-metilpirrolidona, N-etilpirrolidona y
N,N-dimetilformamida. En este aspecto, el paso (1) puede
llevarse a cabo, típicamente, a una temperatura en el intervalo de
70 a 105ºC, convenientemente de 80 a 100ºC, más convenientemente de
90 a 95ºC.
Los pasos (m-1) y
(m-2) son ventajosos porque resultan eficaces para
eliminar compuesto de la Fórmula IX sin reaccionar, así como
impurezas que se forman habitualmente durante el paso (1) del
procedimiento. Dichas impurezas incluyen las formadas por reacción
del compuesto de la Fórmula II en el átomo de nitrógeno en la
posición 1 del anillo de quinazolina en lugar de en la posición
deseada en el sustituyente hidroxi.
En los pasos (m-1) y
(m-2), el sólido cristalino así formado puede
aislarse por cualquier método convencional, por ejemplo mediante
filtración. Si fuera necesario, después se puede lavar con el
disolvente adecuado el sólido cristalino separado, y después se
puede secar.
El compuesto de la Fórmula II utilizado en el
paso (1) de los procedimientos de los aspectos cuarto y quinto de
la invención se puede obtener mediante cualquier método de la
bibliografía o convencional. En un aspecto de la invención, el
compuesto de la Fórmula II empleado en el paso (1) de los aspectos
cuarto o quinto de la invención se prepara según el procedimiento
que se ha discutido más arriba.
Según un sexto aspecto de la invención, se
proporciona un procedimiento para fabricar ZD6474:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
a partir de un compuesto de la
Fórmula
X:
\vskip1.000000\baselineskip
comprendiendo dicho procedimiento
los pasos
de:
- (n)
- hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula X con ácido fórmico y formaldehído o un polímero de formaldehído, convenientemente en agua a una temperatura en el intervalo de 70 a 95ºC, convenientemente 70 a 90ºC para formar una sal de ácido fórmico con ZD6474;
- (o)
- añadir un disolvente orgánico inerte seleccionado de tetrahidrofurano, butironitrilo y metanol, y una base adecuada, con el fin de formar la base libre de ZD6474;
- \quad
- tras de lo cual se puede convertir el ZD6474, obtenido en forma de la base libre, en una sal farmacéuticamente aceptable, si fuera necesario.
\vskip1.000000\baselineskip
En el paso (n) del procedimiento del sexto
aspecto de la invención, la reacción discurre a través de un
intermedio transitorio, siendo dicho intermedio la
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
un compuesto de la Fórmula XI:
El procedimiento del sexto aspecto de la
invención resulta ventajoso porque permite preparar el ZD6474 con
pureza y rendimiento elevados, a una escala mayor. Típicamente, cada
uno de los pasos del procedimiento del sexto aspecto de la presente
invención discurre con un rendimiento superior al 90%.
El compuesto de la Fórmula X empleado en el paso
(n) del procedimiento del sexto aspecto de la invención puede
obtenerse por cualquier método de la bibliografía o convencional
(por ejemplo, tal como se describe en el documento WO 01/32651
discutido más arriba). De manera alternativa, en un aspecto de la
invención, el compuesto de la Fórmula X empleado en el paso (n) del
sexto aspecto de la invención se prepara según el procedimiento del
cuarto o el quinto aspecto de la invención, tal como se ha descrito
más arriba.
El paso (n) se lleva a cabo a una temperatura en
el intervalo de 70 a 95ºC, convenientemente 70 a 90ºC,
convenientemente en el intervalo de 75 a 85ºC, más convenientemente
a aproximadamente 80ºC.
Preferiblemente, el paso (n) se lleva a cabo
bajo una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de
nitrógeno. Esto resulta ventajoso porque el procedimiento del paso
(n) puede producir hidrógeno y monóxido de carbono gaseosos como
subproductos, debiendo ser retirado el hidrógeno gaseoso del
recipiente de reacción de una manera segura y eficaz.
En el paso (n), se produce la sal de ácido
fórmico con ZD6474. Esta sal se convierte en la base libre de ZD6474
en el paso (o) del procedimiento.
En el paso (n) los ejemplos de polímeros de
formaldehído incluyen paraformaldehído y s-trioxano
(1,3,5-trioxano).
Un disolvente orgánico inerte adecuado para ser
empleado en el paso (o) está seleccionado de tetrahidrofurano,
butironitrilo y metanol (en particular tetrahidrofurano o metanol).
El disolvente orgánico inerte se añade a la mezcla de reacción
después de que reacción del paso (n) se ha completado. Como
convendrá un especialista, puede ser necesario enfriar la mezcla de
reacción antes de añadir el disolvente orgánico inerte.
Una base adecuada para ser empleada en el paso
(o) es el hidróxido de sodio o el hidróxido de potasio (en
particular el hidróxido de potasio). La adición de una base en el
paso (o) convierte la sal de ácido fórmico con ZD6474 en la base
libre de ZD6474.
Cuando el disolvente orgánico inerte empleado en
el paso (o) está seleccionado de tetrahidrofurano y butironitrilo,
el producto ZD6474 es transferido, de hecho, de la fase acuosa a la
fase orgánica. Ello se debe a que, una vez formada, la base libre
de ZD6474 es preferentemente soluble en el disolvente orgánico
inerte (mientras que la sal de ácido fórmico de ZD6474 es soluble
en la fase acuosa). Cuando el disolvente orgánico inerte empleado
en el paso (o) es metanol, la base libre de ZD6474 típicamente
cristaliza directamente en el seno de la mezcla de reacción. Cuando
la base es hidróxido de potasio, esto resulta particularmente
ventajoso, ya que la sal de formiato es completamente soluble en el
disolvente metanol, y no contamina el compuesto ZD6474 aislado.
Esto proporciona también un compuesto cristalino con buenas
características de filtración (puede ser aislado tanto en la forma
de anhidrato, como en la forma de un metanoato o de un
metanoato-hidrato mixto). Así, el paso (o) del
procedimiento resulta ventajoso porque ayuda al aislamiento y
purificación del producto ZD6474 y los simplifica, en particular
cuando el procedimiento se lleva a cabo a escala mayor.
El paso (o) se lleva a cabo a una temperatura en
el intervalo de 30 a 70ºC, convenientemente en el intervalo de 40 a
65ºC, más convenientemente en el intervalo de 40 a 60ºC.
En un aspecto, el procedimiento del sexto
aspecto de la invención puede incluir el paso (p) de aislar y/o
purificar la base libre de ZD6474. El paso (p) puede comprender
cualesquiera pasos o procedimientos adecuados para aislar y/o
purificar la base libre de ZD6474 que se hayan descrito en la
bibliografía y/o que sean conocidos para un especialista. De manera
alternativa, por ejemplo, cuando el disolvente orgánico inerte
empleado en el paso (o) está seleccionado de tetrahidrofurano y
butironitrilo, el paso (p) puede comprender los pasos de:
- (p-1)
- separar y eliminar la fase acuosa de la fase orgánica;
- (p-2)
- añadir acetato de n-butilo a la fase orgánica;
- (p-3)
- lavar la fase orgánica con agua y separar y eliminar la fase acuosa de la fase orgánica;
- (p-4)
- añadir tetrahidrofurano y acetato de n-butilo a la fase orgánica;
- (p-5)
- destilar la fase orgánica para eliminar sustancialmente el agua y el tetrahidrofurano y para proporcionar una suspensión de ZD6474 en, predominantemente, acetato de n-butilo;
- (p-6)
- permitir que se complete la cristalización de ZD6474; y
- (p-7)
- separar el ZD6474.
\vskip1.000000\baselineskip
Los pasos (p-1),
(p-2) y (p-3) son ventajosos porque
eliminan de manera fácil y rápida sales de ácido fórmico y
formaldehído o polímero de formaldehído residuales del producto
ZD6474 disuelto en la fase orgánica.
En un aspecto, los pasos (p-1),
(p-2), (p-3) y (p-4)
se llevan a cabo cada uno a una temperatura en el intervalo de 50 a
65ºC, convenientemente en el intervalo de 55 a 65ºC, más
convenientemente de aproximadamente 60ºC.
Típicamente, los pasos (p-1),
(p-2) y (p-3) pueden ser repetidos
dos veces cada uno antes de llevar a cabo el paso
(p-4).
El paso (p-5) elimina
sustancialmente cualquier agua y tetrahidrofurano que estén
presentes en la fase orgánica que ha sido separada de la fase
acuosa en los pasos (p-1) y (p-3).
La destilación se lleva a cabo de modo tal que proporcione una
composición de disolvente que contenga aproximadamente 90% peso/peso
de acetato de n-butilo. En otras palabras, la
disolución de ZD6474 en, predominantemente, acetato de
n-butilo es una disolución de ZD6474 en una
composición de disolvente que contiene aproximadamente 90% peso/peso
de acetato de n-butilo. Típicamente, la destilación
se prolonga hasta que se alcanza una temperatura interna en el
intervalo de 90 a 110ºC, convenientemente 90 a 104ºC,
convenientemente en el intervalo de 100-110ºC. La
destilación del paso (p-5) se lleva a cabo
convenientemente a presión atmosférica (o a presión reducida, pero
más convenientemente a la presión del ambiente).
Para evitar dudas en (p-6),
cuando se hace referencia a "permitir que se complete la
cristalización de ZD6474", esto significa que el proceso de
cristalización se ha completado en las condiciones empleadas, y no
significa que haya cristalizado el 100% del ZD6474 presente en la
mezcla de reacción.
Un paso alternativo (p) de aislamiento y/o
purificación de la base libre de ZD6474, cuando el disolvente
orgánico inerte empleado en el paso (o) es tetrahidrofurano, puede
comprender los pasos de:
- (p-8)
- añadir agua a la disolución de ZD6474 en la fase orgánica obtenida después del paso (p-1) con el fin de permitir que se produzca la cristalización de ZD6474, y
- (p-9)
- separar el ZD6474.
\vskip1.000000\baselineskip
En cada uno de los pasos de aislamiento
precedentes, el sólido cristalino así formado puede aislarse por
cualquier método convencional, por ejemplo mediante filtración. Si
fuera necesario, después se puede purificar adicionalmente el
sólido cristalino separado, y después se puede secar.
El paso (p) de aislar el producto ZD6474 resulta
ventajoso porque proporciona ZD6474 con un elevado rendimiento (por
ejemplo típicamente con un rendimiento superior a 90%) y alta pureza
(por ejemplo típicamente con una pureza superior a 99%). Además, el
paso (p) proporciona una forma de ZD6474 que es fácilmente filtrable
a una escala mayor.
En otro aspecto de la presente invención, el
ZD6474 preparado según el procedimiento del sexto aspecto de la
invención, tal como se ha discutido más arriba, puede ser purificado
adicionalmente. La purificación adicional de ZD6474 puede
comprender cualesquiera pasos o procedimientos para aislar y/o
purificar ZD6474 que hayan sido descritos en la bibliografía y/o
que sean conocidos por el especialista. De manera alternativa, la
purificación adicional del ZD6474 puede comprender los pasos de
calentar una suspensión del ZD6474 tal como ha sido preparado en el
procedimiento del sexto aspecto de la presente invención en una
mezcla de tetrahidrofurano, agua y acetato de butilo a reflujo,
enfriar la mezcla resultante hasta un temperatura en el intervalo de
50 a 65ºC (convenientemente de aproximadamente 60ºC), separando las
fases acuosa y orgánica, y filtrando la fase orgánica. Después se
pueden combinar los filtrados con más tetrahidrofurano y acetato de
butilo, y calentar la mezcla resultante hasta una temperatura en el
intervalo de 90 a 110ºC, convenientemente 90 a 110ºC
(convenientemente en el intervalo de 100 a 110ºC), antes de
enfriarla a una tempe-ratura en el intervalo de 40 a
-10ºC, convenientemente 25 a 0ºC (convenientemente en el intervalo
de 0 a 10ºC, más convenientemente de aproximadamente 5ºC y, en una
realización adicional, a una temperatura de aproximadamente 25ºC)
para proporcionar una suspensión de ZD6474. A continuación se puede
separar el ZD6474 mediante cualquier método convencional, por
ejemplo por filtración, y opcionalmente lavarlo con acetato de
metilo. Esto resulta ventajoso porque el procedimiento descrito
reduce el nivel de agua al final de la destilación a un valor por
debajo de 1%, asegurando así que se produzca la forma anhidra de
ZD6474.
De manera alternativa, por ejemplo cuando el
disolvente orgánico inerte empleado en el paso (o) es
tetrahidrofurano, el paso (p) puede comprender los pasos de:
- (p-1)
- separar y eliminar la fase acuosa de la fase orgánica;
- (p-2)
- filtrar la fase orgánica;
- (p-3)
- añadir acetato de n-butilo a la fase orgánica;
- (p-4)
- lavar la fase orgánica con agua y separar y eliminar la fase acuosa de la fase orgánica;
- (p-5)
- añadir tetrahidrofurano y acetato de n-butilo a la fase orgánica;
- (p-6)
- destilar la fase orgánica para eliminar sustancialmente el agua y el tetrahidrofurano y para proporcionar una suspensión de ZD6474 en, predominantemente, acetato de n-butilo;
- (p-7)
- enfriar y agregar tetrahidrofurano adicional; y
- (p-8)
- permitir que se complete la cristalización de ZD6474; y
- (p-9)
- separar el ZD6474.
\vskip1.000000\baselineskip
El paso (p-7) es ventajoso
porque mejora la calidad del producto obtenido al solubilizar las
impurezas en las aguas madres. Esto permite encadenar en una solo
paso la producción del API (el ingrediente activo farmacéutico, en
inglés "Active Pharmaceutical Ingredient") bruto y el
aislamiento del API purificado.
Según un séptimo aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para fabricar ZD6474 a
partir de un compuesto de la Fórmula VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
comprendiendo dicho procedimiento
los pasos
de:
- (g)
- hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula VII con un agente clorante adecuado, en presencia de una base adecuada y un disolvente seleccionado de clorobenceno, trifluorotolueno, xileno, etilbenceno, tolueno y anisol, más específicamente anisol y tolueno, en donde la reacción se lleva a cabo:
- (g-1)
- añadiendo una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a una mezcla del agente clorante en el disolvente a una temperatura en el intervalo de 60 a 90ºC, convenientemente 60 a 80ºC, en el transcurso de aproximadamente 60 minutos; o bien
- (g-2)
- añadiendo el agente clorante a una mezcla del compuesto de la Fórmula VIII y la base en el disolvente a temperatura ambiente en el transcurso de un período de aproximadamente 15 minutos y calentando después la mezcla de reacción en el transcurso de un período de aproximadamente 90 minutos a una temperatura en el intervalo de 70 a 90ºC y agitando la mezcla de reacción a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora; o bien
- (g-3)
- añadiendo el agente clorante a una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC, convenientemente 70 a 90ºC en el transcurso de aproximadamente 15 minutos,
para formar un compuesto de la Fórmula VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- (h)
- hacer reaccionar in situ el compuesto de la Fórmula VIII con 4-bromo-2-fluoroanilina en presencia del disolvente empleado en el paso (g) para formar un compuesto de la Fórmula VI;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (j)
- eliminar R^{1} del compuesto de la Fórmula VI in situ en presencia del disolvente empleado en los pasos (g) y (h) para formar el compuesto de la Fórmula IX:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (l)
- hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula IX con un compuesto de la Fórmula II tal como se ha definido antes en presencia de una base adecuada, para proporcionar un compuesto de la Fórmula X;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (n)
- hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula X con ácido fórmico y formal-dehído o un polímero de formaldehído, convenientemente en agua a una temperatura en el intervalo de 70 a 90ºC, para formar la sal de ácido fórmico con ZD6474; y
- (o)
- añadir un disolvente orgánico inerte seleccionado de tetrahidrofurano, butironitrilo y metanol, y una base adecuada, con el fin de formar la base libre de ZD6474; y opcionalmente
- (p)
- purificar adicionalmente ZD6474 en una mezcla de tetrahidrofurano, agua y acetato de butilo para proporcionar una forma anhidra cristalina requerida, adecuada para la fabricación de comprimidos.
- \quad
- tras de lo cual se puede convertir el ZD6474, obtenido en la forma de base libre, a una forma de sal farmacéuticamente aceptable, si fuera necesario.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento del séptimo aspecto de la
invención resulta ventajoso porque permite preparar el ZD6474 con
pureza y rendimiento elevados, a una escala mayor. Típicamente, cada
uno de los pasos del procedimiento del séptimo aspecto de la
presente invención discurre con un rendimiento superior al 90%.
Los aspectos preferidos del procedimiento del
séptimo aspecto de la invención son tales como han sido expuestos
más arriba en relación con pasos individuales descritos en los
aspectos primero, segundo, tercero, cuarto, quinto y sexto de la
presente invención. En particular, los aspectos preferidos del
procedimiento del séptimo aspecto de la invención son tales como
han sido expuestos más arriba, por ejemplo, en relación con pasos
individuales de los aspectos segundo, cuarto, quinto y/o sexto de
la presente invención.
Convenientemente, los pasos (g), (h) y (j) del
procedimiento del séptimo aspecto de la presente invención se
llevan a cabo todos en tolueno como disolvente y trietilamina como
base.
Convenientemente, un método adecuado para
eliminar el grupo bencilo in situ en el paso (j) del
procedimiento del séptimo aspecto de la presente invención en donde
R^{1} es bencilo, es la reacción con ácido trifluoroacético.
Convenientemente, la base empleada en el paso
(1) del procedimiento del séptimo aspecto de la presente invención
es carbonato de potasio, y el disolvente adecuado es
N-metilpirrolidona.
El procedimiento del séptimo aspecto de la
presente invención típicamente puede incluir el paso (m) de aislar
el compuesto de la Fórmula X antes de llevar a cabo los pasos (n) y
(o). Convenientemente, el paso (m) se puede llevar a cabo de la
manera descrita más arriba en la presente memoria.
Convenientemente, una base adecuada para ser
empleada en el paso (o) del séptimo aspecto de la presente invención
es el hidróxido de potasio.
Convenientemente, un disolvente adecuado para
ser empleado en el paso (o) del séptimo aspecto de la presente
invención es el metanol.
El procedimiento del séptimo aspecto de la
presente invención puede incluir el paso (p) de aislar y/o purificar
la base libre de ZD6474. El paso (p) se puede llevar a cabo de la
manera descrita más arriba en la presente memoria.
A continuación se ilustra la invención por medio
de los siguientes Ejemplos y Datos no limitantes, en los cuales, a
menos que se indique otra cosa:
- (i)
- las evaporaciones se llevaron a cabo por rotoevaporación a vacío y los procedimientos de elaboración se llevaron a cabo después de eliminar por filtración los sólidos residuales tales como agentes de secado;
- (ii)
- los rendimientos se proporcionan sólo con fines ilustrativos y no son necesariamente los máximos alcanzables;
- (iii)
- los puntos de fusión están sin corregir, y se determinaron con un aparato Mettler DSC820e;
- (iv)
- las estructuras de los productos finales se confirmaron mediante técnicas de resonancia magnética nuclear (generalmente de protones) (siglas RMN) y de masas; los valores de los desplazamientos químicos de resonancia magnética de protón se determinaron en la escala delta y las multiplicidades de los picos se indican de la manera siguiente: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; a, ancho; c, cuadruplete; quin, quintuplete; todas las muestras se analizaron en un Bruker DPX 400 MHz a 300K en el disolvente indicado, 16 barridos, tiempo de repetición del pulso 10 segundos;
- (v)
- en general, los intermedios no fueron caracterizados por completo, y la pureza se determinó por análisis RMN;
- (vi)
- los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI; y
- (vii)
- se han utilizado las siguientes abreviaturas:
- THF
- tetrahidrofurano
- IPA
- isopropanol
- DMSO
- dimetilsulfóxido;
- TEDA
- trietilendiamina
- DIPEA
- N,N-diisopropiletilamina
- TFA
- ácido trifluoroacético
- NMP
- N-metilpirrolidinona
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMA
- N,N-dimetilacetamida
- v/v
- proporción volumen/volumen
- w/w
- proporción peso/peso
- w/v
- proporción peso/volumen.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió dicarbonato de di-terc.-butilo
(88,63 g) en tolueno (296 ml) a una disolución agitada de
isonipecotato de etilo (62,88 g) en tolueno (317 ml). Después se
destiló la mezcla de reacción a presión atmosférica, eliminando
aproximadamente 130 ml de destilado, con una temperatura final de
destilación de 112ºC. Después se añadió a la mezcla de reacción, en
el transcurso de aproximadamente 60 minutos, hidruro de
bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio
(Red-Al, disolución al 65% w/w en tolueno, 161 g) en
tolueno (220 ml). Se añadió a la mezcla de reacción una disolución
0,5 molar de sal de Rochelle (191 ml), y se separó la fase acuosa a
40ºC. Se lavó la fase orgánica con salmuera al 15% w/v (3 x 136 ml)
y con agua (136 ml). Se destiló la disolución a presión atmosférica,
eliminando aproximadamente 400 ml de destilado, con una temperatura
final de destilación de 112ºC. Se añadió trietilendiamina (51,62 g)
a la mezcla de reacción, seguida de cloruro de tosilo (87,90 g) en
tolueno (416 ml) en el transcurso de aproximadamente 60 minutos. Se
añadió hidróxido de sodio (2N, 160 ml) a la mezcla de reacción, y
se separó la fase orgánica y se lavó sucesivamente con agua (80 ml),
ácido cítrico (0,5M, 80 ml) y agua (80 ml). Se concentró la fase
orgánica a presión reducida con una temperatura interna máxima de
70ºC, recuperando aproximadamente 600 ml de destilado. Se enfrió la
disolución a 20ºC y se añadió isohexano (160 ml). Cuando ya se
había producido la cristalización, se añadió más isohexano (320 ml).
Se sometió el producto a un ciclo de temperatura a 40ºC, se enfrió
la suspensión a 5ºC, y se aisló el producto por filtración y se
secó a 40ºC. Rendimiento: 127,9 g, 86,5%; Espectro de
RMN (CDCl_{3}) 1,0-1,2 (m, 2H), 1,45 (s, 9H),
1,65 (d, 2H), 1,75-1,9 (m, 2H), 2,45 (s, 3H),
2,55-2,75 (m, 2H), 3,85 (d, 1H),
4,0-4,2 (s ancho, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,8 (d, 2H);
Espectro de masas [ESI]: (MNa)^{+} = 392.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló
7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(20,00 g) con anisol (190 ml) y N,N-diisopropileti-
lamina (13,74 g). Se inertizó con nitrógeno la mezcla de reacción, y se enfrió a 15ºC. Se añadió oxicloruro de fósforo (14,12 g) a la mezcla de reacción en el transcurso de 15 minutos, seguido de anisol (10 ml) como enjuague. Se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos a 15ºC, y después se calentó a 80ºC a lo largo de un período de 90 minutos. Después se agitó la mezcla de reacción a 80ºC durante una hora. Se añadió una disolución de 4-bromo-2-fluoroanilina (16,8 g) en anisol (20 ml) a la mezcla de reacción en el transcurso de 40 minutos. Después se agitó la mezcla de reacción a 80ºC durante 90 minutos. Luego se enfrió la mezcla de reacción a 25ºC, y se aisló el producto por filtración. Rendimiento: 26,9 g, 84%; Espectro de RMN (DMSOd_{6}, CD_{3}COOD) 4,0 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,52-7,62 (m, 4H), 7,8 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,79 (s, 1H); Espectro de masas [ESI] (M+H)^{+} = 454,0591.
lamina (13,74 g). Se inertizó con nitrógeno la mezcla de reacción, y se enfrió a 15ºC. Se añadió oxicloruro de fósforo (14,12 g) a la mezcla de reacción en el transcurso de 15 minutos, seguido de anisol (10 ml) como enjuague. Se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos a 15ºC, y después se calentó a 80ºC a lo largo de un período de 90 minutos. Después se agitó la mezcla de reacción a 80ºC durante una hora. Se añadió una disolución de 4-bromo-2-fluoroanilina (16,8 g) en anisol (20 ml) a la mezcla de reacción en el transcurso de 40 minutos. Después se agitó la mezcla de reacción a 80ºC durante 90 minutos. Luego se enfrió la mezcla de reacción a 25ºC, y se aisló el producto por filtración. Rendimiento: 26,9 g, 84%; Espectro de RMN (DMSOd_{6}, CD_{3}COOD) 4,0 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,52-7,62 (m, 4H), 7,8 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,79 (s, 1H); Espectro de masas [ESI] (M+H)^{+} = 454,0591.
El material de partida,
7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
se preparó de la manera siguiente:
Se calentó a reflujo una mezcla de ácido
vanílico (200 g), acetonitrilo (600 ml) y
N-etildiisopropilamina (580 ml). Después se añadió
bromuro de bencilo (347 ml) en el transcurso de 3 horas. Se mantuvo
a reflujo la mezcla de reacción durante 15 horas. Se añadió
trietilamina (50 ml), y se mantuvo la mezcla de reacción a reflujo
durante 30 minutos más. Se añadió acetonitrilo (400 ml), y se
calentó la mezcla de reacción a 81ºC. Se añadió agua (300 ml), y se
enfrió la mezcla de reacción hasta 45ºC. Se mantuvo la mezcla de
reacción a 45ºC durante 30 minutos, hasta que se produjo la
cristalización. Después se dejó que la mezcla de reacción se
enfriase hasta 24ºC, y luego se continuó enfriando hasta 8ºC y se
aisló el producto
(4-(benciloxi)-3-metoxibenzoato de
bencilo) por filtración. Se lavó con agua (3 x 500 ml) el sólido, y
después se secó en vacío a 45ºC. Rendimiento: 387 g, 93,4%;
Espectro de RMN (CDCl_{3}) 3,9 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 5,3
(s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 10H),
7,6-7,7 (m, 2H); Espectro de masas
(M+H)^{+} = 349,2.
Se mezcló
4-(benciloxi)-3-metoxibenzoato de
bencilo (78 g) con diclorometano (580 ml), agua (72 ml) y ácido
acético glacial (288 ml). Se enfrió la mezcla hasta 10ºC. Se añadió
ácido sulfúrico concentrado (108 ml) de una manera controlada,
manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de
25ºC. Después se añadió ácido nítrico concentrado (17,5 ml),
manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de
20ºC. Después se agitó la mezcla de reacción a 20ºC durante 23
horas. Se retiró la fase acuosa inferior, y se lavó con agua (290
ml) la fase orgánica. Se separó la fase orgánica, y se destiló hasta
un volumen de 270 ml a presión atmosférica. Se añadió isopropanol
(750 ml) a la mezcla de reacción, a 45ºC. Después se calentó la
mezcla de reacción a 40ºC y se agitó a esta temperatura durante 15
minutos. Luego se enfrió la suspensión resultante a 20ºC, después a
5ºC, y se mantuvo a esta temperatura durante una hora. Se aisló el
producto
(4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoato
de bencilo) por filtración, se lavó con isopropanol (200 ml) y se
secó a una temperatura inferior a 25ºC. Rendimiento: 78,4 g,
89,6%; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 3,9 (s, 3H), 5,2 (s, 2H),
5,3 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 10H), 7,5 (s,
1H); Espectro de masas (M+H)^{+}= 394,1.
Se disolvió
4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoato
de bencilo (77 g) en acetonitrilo (882 ml). Se añadió ditionito de
sodio (160,5 g) a la disolución y se ajustó la temperatura a 25ºC.
Después se añadió agua (588 ml), manteniendo la temperatura en
25ºC. Se mantuvo el pH en 6 empleando hidróxido de sodio 8,8 M
durante la reducción. Después se calentó la suspensión hasta 65ºC,
y se retiró la fase acuosa inferior. Luego se añadió ácido
clorhídrico concentrado (al 35% w/w, 7,25 ml). Se dejó que la
suspensión se enfriase hasta 40ºC, y luego a 20ºC. Se añadió
disolución de hidróxido de sodio (al 47% w/w, 12,4 ml), y se enfrió
la suspensión hasta 0ºC. Se aisló el producto
(2-amino-4-(benciloxi)-5-metoxibenzoato
de bencilo) por filtración, se lavó con agua (2 x 196 ml) y después
se secó a 40ºC en vacío. Rendimiento: 66,2 g, 92,4%;
Espectro de RMN (CDCl_{3}) 3,8 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 5,3
(s, 2H), 6,2 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 10H); Espectro
de masas (M+H)^{+} = 364,1.
Se mezclaron
2-amino-4-(benciloxi)-5-metoxibenzoato
de bencilo (5,55 kg), acetato de formamidina (2,2 kg) e isobutanol
(33,3 L). Después se calentó la mezcla de reacción hasta 97ºC y se
agitó a esta temperatura durante 6 horas. Luego se enfrió la mezcla
de reacción hasta 25ºC en el transcurso de al menos una hora, y se
agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Se aisló el producto
(7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona)
por filtración, se lavó con isobutanol (6,1 L) y se secó en una
estufa a vacío a una temperatura de 40 a 45ºC. Rendimiento:
4,25 kg, 98%; Espectro de RMN (DMSOd_{6}) 3,9 (s, 3H), 5,3
(s, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,3-7,5 (m, 6H), 8,0 (s, 1H);
Espectro de masas (M+H)^{+} = 283,1.
Además, el material de partida,
7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
se preparó de la manera siguiente:
Se calentó a reflujo una mezcla de ácido
vanílico (20 g), acetonitrilo (60 ml) y
N-etildiisopropilamina (58 ml). Después, se añadió
bromuro de bencilo (34,7 ml) en el transcurso de 15 minutos. Se
mantuvo a reflujo la mezcla de reacción durante aproximadamente 10
horas. Se añadió trietilamina (5 ml), y se mantuvo la mezcla de
reacción a reflujo durante 30 minutos más. Se añadieron acetonitrilo
(40 ml) y agua (30 ml), y se enfrió la mezcla de reacción hasta
45ºC. Se mantuvo la mezcla de reacción a 45ºC hasta que se produjo
la cristalización. Después se dejó que la mezcla de reacción se
enfriase hasta 24ºC, y luego se continuó enfriando hasta 8ºC y se
aisló el producto
(4-(benciloxi)-3-metoxibenzoato de
bencilo) por filtración. Se lavó con agua (3 x 50 ml) el sólido, y
después se secó en vacío a 45ºC. Rendimiento: 38,7 g, 93%;
Espectro de RMN (CDCl_{3}) 3,9 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 5,3
(s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 10H),
7,6-7,7 (m, 2H); Espectro de masas
(M+H)^{+} = 349,2.
Se disolvió
4-(benciloxi)-3-metoxibenzoato de
bencilo (135 g) en diclorometano (339 ml). Se añadió ácido acético
glacial (175,5 g), y se enfrió la mezcla hasta 10ºC. Se añadió ácido
sulfúrico concentrado (151,6 g) de una manera controlada,
manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de
25ºC. Después se añadió ácido nítrico concentrado (61,6 g) en 15
minutos, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por
debajo de 25ºC. A continuación se calentó la mezcla de reacción a
40ºC y se agitó durante 3 horas. Se retiró la fase acuosa inferior,
y se lavó dos veces con agua (2 x 168 ml) la fase orgánica. Se
destiló la fase orgánica a presión atmosférica, para eliminar
diclorometano (186 ml). Se añadió isopropanol (339 ml) a la mezcla
de reacción, a 40ºC. Se mantuvo la mezcla de reacción a 40ºC
durante 15 minutos. Después se enfrió la suspensión resultante a
20ºC en el transcurso de 30 minutos, luego a 5ºC, y se mantuvo a
esta temperatura durante una hora. Se aisló el producto
(4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoato
de bencilo) por filtración, se lavó con isopropanol (336 ml) y se
secó a una temperatura inferior a 25ºC. Rendimiento: 135,7 g,
89,6%; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 3,9 (s, 3H), 5,2 (s, 2H),
5,3 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 10H), 7,5 (s,
1H); Espectro de masas (M+H)^{+}= 394,1.
Se agregó
4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoato
de bencilo (90 g) a acetonitrilo (660 g). Se añadió ditionito de
sodio al 85% (75 g) a la disolución y se ajustó la temperatura a
20ºC. Después se añadió agua (516 g), manteniendo la temperatura en
20ºC. A continuación se calentó la suspensión a 65ºC y se agitó
durante 30 minutos. Se añadió ditionito de sodio (75 g), y se agitó
la mezcla durante otros 30 minutos. Se retiró la fase acuosa
inferior. Después se añadió ácido clorhídrico concentrado (al 33%
w/w, 12,48 g) para ajustar un pH <1. Se mantuvo la suspensión
durante 1 hora. Se enfrió la suspensión hasta 20ºC en el transcurso
de 30 minutos. Se añadió disolución de hidróxido de sodio (al 20%
w/w, 59,29 g) para proporcionar un pH de 10. Se enfrió la
suspensión a 0ºC, y se agitó durante una hora. Se aisló el producto
(2-amino-4-(benciloxi)-5-metoxibenzoato
de bencilo) por filtración, se lavó dos veces con agua (2 x 222 ml)
y después se secó a 60ºC en vacío. Rendimiento: 78,81 g,
95%; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 3,8 (s, 3H), 5,1 (s, 2H),
5,3 (s, 2H), 6,2 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 10H);
Espectro de masas (M+H)^{+} = 364,1.
Se mezclaron
2-amino-4-(benciloxi)-5-metoxibenzoato
de bencilo (80,0 g), acetato de formamidina (32,0 g) e isobutanol
(480 ml). Después se calentó la mezcla de reacción hasta 97ºC y se
agitó a esta temperatura durante 6 horas. Luego se enfrió la mezcla
de reacción hasta 25ºC en el transcurso de al menos una hora, y se
agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Se aisló el producto
(7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona)
por filtración, se lavó con isobutanol (64,2 g) y se secó en una
estufa a vacío a una temperatura de 40 a 45ºC. Rendimiento:
60,8 g, 98%; Espectro de RMN (DMSOd_{6}) 3,9 (s, 3H), 5,3
(s, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,3-7,5 (m, 6H), 8,0 (s, 1H);
Espectro de masas (M+H)^{+} = 283,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló
7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(20,00 g) con tolueno (190 ml) y
N,N-diisopropil-
etilamina (13,74 g). Se inertizó con nitrógeno la mezcla de reacción, y se enfrió a 15ºC. Se añadió oxicloruro de fósforo (19,8 g) a la mezcla de reacción en el transcurso de 15 minutos, seguido de tolueno (10 ml) como enjuague. Se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos a 15ºC, y después se calentó a 80ºC en el transcurso de 90 minutos. Después se agitó la mezcla de reacción a 80ºC durante dos horas. Se añadió a la mezcla de reacción, en el transcurso de 40 minutos, una disolución de 4-bromo-2-fluoroanilina (16,8 g) en tolueno (40 ml), seguida de tolueno (10 ml) como enjuague. Después se agitó la mezcla de reacción a 80ºC durante 4 horas. Luego se enfrió la mezcla de reacción a 25ºC, y se aisló el producto por filtración. Se lavó dos veces con agua (2 x 40 ml) la torta de filtración. Rendimiento: 34,37 g, 87%; Espectro de RMN (DMSOd_{6}, CD_{3}COOD) 4,0 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,52-7,62 (m, 4H), 7,8 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,79 (s, 1H); Espectro de masas [ESI] (M+H)^{+} = 454,0591.
etilamina (13,74 g). Se inertizó con nitrógeno la mezcla de reacción, y se enfrió a 15ºC. Se añadió oxicloruro de fósforo (19,8 g) a la mezcla de reacción en el transcurso de 15 minutos, seguido de tolueno (10 ml) como enjuague. Se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos a 15ºC, y después se calentó a 80ºC en el transcurso de 90 minutos. Después se agitó la mezcla de reacción a 80ºC durante dos horas. Se añadió a la mezcla de reacción, en el transcurso de 40 minutos, una disolución de 4-bromo-2-fluoroanilina (16,8 g) en tolueno (40 ml), seguida de tolueno (10 ml) como enjuague. Después se agitó la mezcla de reacción a 80ºC durante 4 horas. Luego se enfrió la mezcla de reacción a 25ºC, y se aisló el producto por filtración. Se lavó dos veces con agua (2 x 40 ml) la torta de filtración. Rendimiento: 34,37 g, 87%; Espectro de RMN (DMSOd_{6}, CD_{3}COOD) 4,0 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,52-7,62 (m, 4H), 7,8 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,79 (s, 1H); Espectro de masas [ESI] (M+H)^{+} = 454,0591.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron en un recipiente
7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(100 g), trietilamina (59,3 ml) y tolueno (650 ml), y se inertizó
con nitrógeno. Se calentó el contenido hasta 40ºC, y se agregó, en
el transcurso de aproximadamente 40 minutos, a una disolución de
oxicloruro de fósforo (97,7 g) en tolueno (400 ml), mantenida a
73ºC en un recipiente inertizado con nitrógeno. Después se mantuvo
la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 73ºC
durante un período de aproximadamente 90 minutos. Se disolvió
4-bromo-2-fluoroanilina
(84,1 g) en tolueno (250 ml), se añadió a la mezcla de reacción a
73ºC, y se mantuvo en agitación a esta temperatura durante
aproximadamente 4 horas. Después se añadió ácido trifluoroacético
(350 ml) a la mezcla de reacción a 73ºC, se agitó la mezcla de
reacción a 73ºC durante 6 horas, y después se enfrió hasta 60ºC. Se
añadió agua (1750 ml) a la mezcla de reacción, se mantuvo la
temperatura a 60ºC durante aproximadamente 30 minutos, y después se
calentó hasta 70ºC y se agitó a 70ºC durante aproximadamente 22
horas. Después se enfrió a 20ºC la mezcla de reacción, y se aisló
por filtración el producto, se lavó con agua (200 ml) y se secó a
50ºC. Rendimiento: 120 g, 93%; Espectro de RMN
(DMSOd_{6}) 4,0 (s, 3H), 7,24 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,78 (d, 1H),
8,02 (s, 1H), 8,73 (s, 1H); Espectro de masas
(M+H)^{+} = 454,0591.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron en un recipiente
7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(15 g), trietilamina (9,0 ml) y tolueno (90 ml), y se inertizó con
nitrógeno. Se mantuvo el contenido a temperatura ambiente y se
agregó, en el transcurso de aproximadamente 40 minutos, a una
disolución de oxicloruro de fósforo (14,7 g) en tolueno (60 ml),
mantenida a 73ºC en un recipiente inertizado con nitrógeno. Esto fue
seguido por un enjuague de la conducción con tolueno (7,5 ml).
Después se mantuvo la mezcla de reacción a una temperatura de
aproximadamente 73ºC durante un período de aproximadamente 90
minutos. Se disolvió
4-bromo-2-fluoroanilina
(12,6 g) en tolueno (30 ml), se añadió a la mezcla de reacción a
73ºC, y se mantuvo en agitación a esta temperatura durante
aproximadamente 4 horas. Después se añadió ácido trifluoroacético
(60 ml) a la mezcla de reacción a 73ºC, se agitó la mezcla de
reacción a 73ºC durante 6 horas, y después se enfrió hasta 60ºC. Se
añadió hidróxido de potasio (al 48-50% w/w, 16,1
ml) en agua (10,5 ml), en el transcurso de aproximadamente 30
minutos, y después se mantuvo durante una hora a 60ºC. Se añadió
agua (180 ml) a la mezcla de reacción, en el transcurso de
aproximadamente 70 minutos, seguida de una siembra de sal con ácido
trifluoroacético de
7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina
(0,13 g). Se mantuvo el conjunto a 60ºC durante aproximadamente 60
minutos, y después se añadió agua (60 ml) en el transcurso de
aproximadamente 20 minutos. Se mantuvo la mezcla de reacción durante
aproximadamente dos horas, después se enfrió hasta 20ºC, y se aisló
el producto por filtración, se lavó con tolueno (50 ml) y
metanol/agua (1:10, 50 ml) y se secó a 50ºC. Rendimiento: 22
g, 89%; Espectro de RMN (DMSOd_{6}) 4,0 (s, 3H), 7,24 (s,
1H), 7,56 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,73 (s, 1H);
Espectro de masas (M+H)^{+} = 454,0591.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló
7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(30,00 g) con hidrocloruro de trietilamina (2,99 g), anisol (285
ml) y N,N-diisopropiletilamina (20,71 g). Se inertizó con
nitrógeno la mezcla de reacción, y se enfrió hasta 15ºC. Se añadió
oxicloruro de fósforo (21,4 g) a la mezcla de reacción en el
transcurso de 15 minutos, seguido de un enjuague con anisol (30
ml). Después se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos a
15ºC, y luego se calentó a 80ºC en el transcurso de 90 minutos. Se
agitó la mezcla de reacción a 80ºC durante una hora. Se añadió una
disolución de
4-bromo-2-fluoroanilina
(25,2 g) en anisol (15 ml) a la mezcla de reacción en el transcurso
de 25 minutos. Se agitó la mezcla de reacción a 80ºC durante 4
horas. Se añadieron a la mezcla de reacción cloruro de hidrógeno
acuoso (al 35% w/w, 122 ml) y ácido acético (198 ml). Se agitó la
mezcla de reacción durante 3 horas, y después se retiró la fase de
anisol. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 25ºC, y se aisló el
sólido por filtración. Rendimiento: 13,9 g, 54%; Espectro
de RMN (DMSOd_{6}) 4,0 (s, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,5 (m, 2H),
7,7 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,72 (s, 1H); Espectro de masas
(M+H)^{+} = 454,0591.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió oxicloruro de fósforo (6,0 ml), en el
transcurso de 60 minutos, a una suspensión agitada de
7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(10,0 g) y N,N-diisopropiletilamina (7,45 ml) en tolueno
(105 ml) a 20ºC. Después de agitar la mezcla de reacción durante 30
minutos a 20ºC, se calentó la mezcla de reacción hasta 73ºC en el
transcurso de 90 minutos, y luego se agitó durante 3 horas más a
esta temperatura. Se añadió
4-bromo-2-fluoroanilina
(8,4 g) en tolueno (20 ml) a la mezcla de reacción a 73ºC, seguida
de un enjuague con tolueno (5 ml). Se añadió ácido trifluoroacético
(35 ml, 3,5 vol) en el transcurso de 10 minutos a la mezcla de
reacción a 73ºC, y después se agitó la mezcla de reacción a esta
temperatura durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta
60ºC, y se añadió agua (175 ml) en el transcurso de 15 minutos.
Después se calentó la mezcla de reacción hasta 68ºC y se agitó a
esta temperatura durante 8 horas. Luego se enfrió la mezcla de
reacción hasta 20ºC en el transcurso de 1 hora, y se separó por
filtración el producto y se lavó con agua (20 ml).
Rendimiento: 11,56 g, 90%; Espectro de RMN
(DMSOd_{6}) 4,0 (s, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (d, 1H),
8,37 (s, 1H), 8,72 (s, 1H); Espectro de masas
(M+H)^{+} = 454,0591.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió oxicloruro de fósforo (6,0 ml), en el
transcurso de 15 minutos, a una suspensión agitada de
7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(10,0 g) y trietilamina (5,9 ml) en tolueno (105 ml) a 73ºC, y se
agitó la mezcla de reacción durante 3 horas más. Se añadió
4-bromo-2-fluoroanilina
(8,4 g) en tolueno (20 ml) a la mezcla de reacción a 73ºC, seguida
de un enjuague con tolueno (5 ml). Después se añadió ácido
trifluoroacético (35 ml, 3,5 vol) en el transcurso de 10 minutos a
la mezcla de reacción a 73ºC, y se agitó la mezcla de reacción a
esta temperatura durante 5 horas más. Se enfrió la mezcla de
reacción hasta 60ºC, y se añadió agua (175 ml) en el transcurso de
15 minutos. Después se calentó la mezcla de reacción hasta 68ºC y
se agitó a esta temperatura durante 8 horas. Se enfrió la
suspensión hasta 20ºC en el transcurso de 1 hora, y el producto se
separó por filtración y se lavó con agua (20 ml).
Rendimiento: 11,24 g, 87%; Espectro de RMN
(DMSOd_{6}) 8,72 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,76-7,73
(1H, m), 7,56-7,50 (2H, m), 7,25 (1H, s), 3,97 (3H,
s); Espectro de masas (M+H)^{+}= 454,0591.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron
7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina
(100 g) y carbonato de potasio (113,8 g) en
N-metilpirrolidinona (1070 ml), y se agitaron durante 10
minutos antes de la adición de
1-(terc.-butoxicarbonil)-4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)piperidina
(152,2 g). Después se calentó la mezcla de reacción a 95ºC durante
4 horas antes de enfriarla de nuevo a 70ºC. A continuación se añadió
agua (1922 ml) en el transcurso de 15 minutos. Se mantuvo la mezcla
de reacción a 73ºC durante 1 hora antes de enfriarla a 40ºC, y se
aisló por filtración el producto. Se lavó con agua (549 ml) el
producto, se lavó en suspensión con acetato de etilo (549 ml) a
50ºC durante 1 hora, y después se lavó con acetato de etilo (275
ml) y se secó a 50ºC. Rendimiento: 137 g, 86%; Espectro de
RMN (DMSOd_{6}) 1,15-1,3 (m, 2H), 1,46 (s,
9H), 1,8 (d, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H),
2,65-2,9 (m, 2H) 3,95 (s, 3H), 4,02 (s ancho, 2H),
4,05 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (d,
1H), 7,8 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,55 (s ancho, 1H); Espectro de
masas [ESI] (M+H)^{+}= 561-563.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron
7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina
(5,0 g) y carbonato de potasio (5,7 g) en
N-metilpirrolidinona (53,5 ml), y se agitó durante 10
minutos. Después se añadió
1-(terc.-butoxicarbonil)-4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)piperidina
(7,6 g). A continuación se calentó la mezcla de reacción a 95ºC, y
se agitó a esta temperatura durante 3,5 horas antes de enfriarla de
nuevo a 70ºC. Se añadió isopropanol (25 ml) y luego agua (75 ml) en
el transcurso de 15 minutos. Después se agitó la mezcla de reacción
a 73ºC durante 1 hora antes de enfriarla a 40ºC y aislar por
filtración el producto. Se lavó el producto con agua (27,4 ml) y se
secó a 50ºC. Rendimiento: 6,72 g, 87,2%; Espectro de
RMN (DMSOd_{6}) 1,15-1,3 (m, 2H), 1,46 (s,
9H), 1,8 (d, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H),
2,65-2,9 (m, 2H) 3,95 (s, 3H), 4,02 (s ancho, 2H),
4,05 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (d,
1H), 7,8 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,55 (s ancho, 1H); Espectro de
masas [ESI] (M+H)^{+} = 561-563.
Se agregaron
7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina
(9,7 g), hidróxido de sodio (al 47% w/w, 5,0 ml) y Adogen® 464 (1,5
g) sobre agua (50 ml), con agitación. Después se añadió a la mezcla
de reacción
1-(terc.-butoxicarbonil)-4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)piperidina
(10,0 g) en forma de una disolución en tolueno (35 ml), y se
calentó a 70ºC durante 18 horas. Luego se enfrió la mezcla de
reacción hasta 20ºC, y se aisló el producto por filtración. Después
se lavó el producto con tolueno (20 ml) y se secó a 50ºC.
Rendimiento: 8,72 g, 77%; Espectro de RMN
(DMSOd_{6}) 1,15-1,3 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,8
(d, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,65-2,9
(m, 2H) 3,95 (s, 3H), 4,02 (s ancho, 2H), 4,05 (d, 2H), 7,2 (s, 1H),
7,48 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,35 (s,
1H), 9,55 (s ancho, 1H); Espectro de masas [ESI]
(M+H)^{+} = 561-563.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron
7-(1-terc.-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina
(100 g), agua (80 ml), ácido fórmico (120 ml) y formaldehído acuoso (al 38% w/w, 28,2 g), a un recipiente equipado con agitador superior y condensador para reflujo, purgado con nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción hasta 80ºC en el transcurso de 90 minutos, y se agitó a esta temperatura durante 5 horas. Después se enfrió la mezcla de reacción hasta 20ºC, y se añadió tetrahidrofurano (500 ml). Se calentó la mezcla de reacción hasta 40ºC, y se añadió hidróxido de sodio (al 47% w/w, 265 ml), seguido de agua (60 ml). Se separó la fase acuosa, y se desechó. Se ajustó la fase orgánica a 60ºC y se añadieron agua (300 ml) y acetato de butilo (300 ml). Se agitó la mezcla resultante a 60ºC durante 15 minutos y después se separó las fase acuosa y se desechó. A continuación se añadió agua (400 ml) a la fase orgánica, se agitó a 60ºC durante 15 minutos, y después se separó la fase acuosa y se desechó. Se añadieron a la fase orgánica acetato de butilo (300 ml) y tetrahidrofurano (50 ml), y se dispuso para destilar a presión ambiente. Se detuvo la destilación cuando la temperatura del contenido llegó a 104ºC. Después se enfrió la suspensión a 20ºC y se mantuvo durante 2 horas antes de aislar el producto por filtración. Se lavó el producto con acetato de butilo (300 ml), y se secó a 50ºC. Rendimiento: 76,7 g, 90,6%; Espectro de RMN (piridina-d5) 1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s); Espectro de masas (M+H)^{+} = 475.
(100 g), agua (80 ml), ácido fórmico (120 ml) y formaldehído acuoso (al 38% w/w, 28,2 g), a un recipiente equipado con agitador superior y condensador para reflujo, purgado con nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción hasta 80ºC en el transcurso de 90 minutos, y se agitó a esta temperatura durante 5 horas. Después se enfrió la mezcla de reacción hasta 20ºC, y se añadió tetrahidrofurano (500 ml). Se calentó la mezcla de reacción hasta 40ºC, y se añadió hidróxido de sodio (al 47% w/w, 265 ml), seguido de agua (60 ml). Se separó la fase acuosa, y se desechó. Se ajustó la fase orgánica a 60ºC y se añadieron agua (300 ml) y acetato de butilo (300 ml). Se agitó la mezcla resultante a 60ºC durante 15 minutos y después se separó las fase acuosa y se desechó. A continuación se añadió agua (400 ml) a la fase orgánica, se agitó a 60ºC durante 15 minutos, y después se separó la fase acuosa y se desechó. Se añadieron a la fase orgánica acetato de butilo (300 ml) y tetrahidrofurano (50 ml), y se dispuso para destilar a presión ambiente. Se detuvo la destilación cuando la temperatura del contenido llegó a 104ºC. Después se enfrió la suspensión a 20ºC y se mantuvo durante 2 horas antes de aislar el producto por filtración. Se lavó el producto con acetato de butilo (300 ml), y se secó a 50ºC. Rendimiento: 76,7 g, 90,6%; Espectro de RMN (piridina-d5) 1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s); Espectro de masas (M+H)^{+} = 475.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron
7-(1-terc.-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoro-anilino)-6-metoxiquinazolina
(35,0 g), agua (28 ml), ácido fórmico (42 ml) y formaldehído acuoso (al 37% w/w, 8,2 g), a un recipiente equipado con agitador superior y condensador para reflujo, purgado con nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción hasta 80ºC y se agitó a esta temperatura durante 5 horas. Después se enfrió la mezcla de reacción hasta 40ºC, y se añadió tetrahidrofurano (175 ml). Se añadió hidróxido de sodio (al 47% w/w, 61,9 ml), a 40ºC, seguido de agua (21 ml). Después se separó la fase acuosa, y se desechó. Se añadió agua (420 ml) a la fase orgánica, a 40ºC, en el transcurso de 30 minutos. Después se enfrió la suspensión a 20ºC antes de aislar el producto por filtración. Se lavó el producto con agua (175 ml) y se secó a 50ºC. Rendimiento: 27,1 g, 91,4 %; Espectro de RMN (piridina-d5) 1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s); Espectro de masas (M+H)^{+} = 475.
(35,0 g), agua (28 ml), ácido fórmico (42 ml) y formaldehído acuoso (al 37% w/w, 8,2 g), a un recipiente equipado con agitador superior y condensador para reflujo, purgado con nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción hasta 80ºC y se agitó a esta temperatura durante 5 horas. Después se enfrió la mezcla de reacción hasta 40ºC, y se añadió tetrahidrofurano (175 ml). Se añadió hidróxido de sodio (al 47% w/w, 61,9 ml), a 40ºC, seguido de agua (21 ml). Después se separó la fase acuosa, y se desechó. Se añadió agua (420 ml) a la fase orgánica, a 40ºC, en el transcurso de 30 minutos. Después se enfrió la suspensión a 20ºC antes de aislar el producto por filtración. Se lavó el producto con agua (175 ml) y se secó a 50ºC. Rendimiento: 27,1 g, 91,4 %; Espectro de RMN (piridina-d5) 1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s); Espectro de masas (M+H)^{+} = 475.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron
7-(1-terc.-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoro-anilino)-6-metoxiquinazolina
(100 g), agua (80 ml), ácido fórmico (120 ml) y formal-dehído acuoso (al 37% w/w, 26,7 g), a un recipiente equipado con agitador superior y condensador para reflujo, purgado con nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción hasta 80ºC en el transcurso de 90 minutos, y se agitó a esta temperatura durante 5 horas. Después se enfrió la mezcla de reacción hasta 60ºC, y se añadió metanol (800 ml), seguido de hidróxido de potasio (al 49% w/w, 228 ml) en el transcurso de 2 horas. Se enfrió la suspensión hasta 20ºC en el transcurso de 2 horas, antes de aislar el producto por filtración. Se lavó dos veces el producto con metanol acuoso (metanol: agua 2:1, 300 ml) y se secó a 50ºC. Rendimiento: 79,6 g, 94%; Espectro de RMN (piridina-d5) 1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s); Espectro de masas (M+H)^{+} = 475.
(100 g), agua (80 ml), ácido fórmico (120 ml) y formal-dehído acuoso (al 37% w/w, 26,7 g), a un recipiente equipado con agitador superior y condensador para reflujo, purgado con nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción hasta 80ºC en el transcurso de 90 minutos, y se agitó a esta temperatura durante 5 horas. Después se enfrió la mezcla de reacción hasta 60ºC, y se añadió metanol (800 ml), seguido de hidróxido de potasio (al 49% w/w, 228 ml) en el transcurso de 2 horas. Se enfrió la suspensión hasta 20ºC en el transcurso de 2 horas, antes de aislar el producto por filtración. Se lavó dos veces el producto con metanol acuoso (metanol: agua 2:1, 300 ml) y se secó a 50ºC. Rendimiento: 79,6 g, 94%; Espectro de RMN (piridina-d5) 1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s); Espectro de masas (M+H)^{+} = 475.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron
7-(1-terc.-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoro-anilino)-6-metoxiquinazolina
(100 g), agua (45 ml), ácido fórmico (120 ml) y formaldehído acuoso (al 37% w/w, 101,8 g), a un recipiente equipado con agitador superior y condensador para reflujo, purgado con nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción hasta 80ºC en el transcurso de 90 minutos, y se agitó a esta temperatura durante 5 horas. Después se enfrió la mezcla de reacción hasta 60ºC, y se añadió metanol (800 ml), seguido de hidróxido de potasio (al 49% w/w, 228 ml) en el transcurso de 2 horas. Se enfrió la suspensión hasta 20ºC en el transcurso de 2 horas, antes de aislar el producto por filtración. Se lavó dos veces el producto con metanol acuoso (metanol: agua 2:1, 300 ml) y se secó a 50ºC. Rendimiento: 79,6 g, 94%; Espectro de RMN (piridina-d5) 1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s); Espectro de masas (M+H)^{+} = 475.
(100 g), agua (45 ml), ácido fórmico (120 ml) y formaldehído acuoso (al 37% w/w, 101,8 g), a un recipiente equipado con agitador superior y condensador para reflujo, purgado con nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción hasta 80ºC en el transcurso de 90 minutos, y se agitó a esta temperatura durante 5 horas. Después se enfrió la mezcla de reacción hasta 60ºC, y se añadió metanol (800 ml), seguido de hidróxido de potasio (al 49% w/w, 228 ml) en el transcurso de 2 horas. Se enfrió la suspensión hasta 20ºC en el transcurso de 2 horas, antes de aislar el producto por filtración. Se lavó dos veces el producto con metanol acuoso (metanol: agua 2:1, 300 ml) y se secó a 50ºC. Rendimiento: 79,6 g, 94%; Espectro de RMN (piridina-d5) 1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s); Espectro de masas (M+H)^{+} = 475.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron
7-(1-terc.-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoro-anilino)-6-metoxiquinazolina
(36 g, 100% w/w), agua (16 ml), ácido fórmico (44 ml) y formaldehído acuoso (al 37% w/w, 36,4 g), a un recipiente equipado con agitador superior y condensador para reflujo, purgado con nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción hasta 80ºC en el transcurso de 90 minutos, y se agitó a esta temperatura durante 7 horas. Después se enfrió la mezcla de reacción hasta 60ºC, y se añadió metanol (376 ml), seguido de hidróxido de potasio (al 49% w/w, 86 ml) en el transcurso de 2 horas. Se sembró la suspensión con ZD6474 (forma de metanolato, 300 mg) y se enfrió a 20ºC en el transcurso de 2 horas, antes de aislar el producto por filtración. Se lavó dos veces el producto con metanol acuoso (metanol: agua 80:20, 67 ml) y se secó a temperatura ambiente. Rendimiento: 32,4 g, 95%; Espectro de RMN (piridina-d5) 1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s); Espectro de masas (M+H)^{+} = 475.
(36 g, 100% w/w), agua (16 ml), ácido fórmico (44 ml) y formaldehído acuoso (al 37% w/w, 36,4 g), a un recipiente equipado con agitador superior y condensador para reflujo, purgado con nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción hasta 80ºC en el transcurso de 90 minutos, y se agitó a esta temperatura durante 7 horas. Después se enfrió la mezcla de reacción hasta 60ºC, y se añadió metanol (376 ml), seguido de hidróxido de potasio (al 49% w/w, 86 ml) en el transcurso de 2 horas. Se sembró la suspensión con ZD6474 (forma de metanolato, 300 mg) y se enfrió a 20ºC en el transcurso de 2 horas, antes de aislar el producto por filtración. Se lavó dos veces el producto con metanol acuoso (metanol: agua 80:20, 67 ml) y se secó a temperatura ambiente. Rendimiento: 32,4 g, 95%; Espectro de RMN (piridina-d5) 1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s); Espectro de masas (M+H)^{+} = 475.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-il-metoxi)quinazolina,
preparada tal como se ha descrito en el Ejemplo 9 (100 g), en
tetrahidrofurano (500 ml), agua (250 ml) y acetato de butilo (400
ml), y se calentó a reflujo para conseguir que se disolviera.
Después se enfrió la mezcla hasta 60ºC, y se separó la fase acuosa
y se desechó. La fase orgánica se filtró. Se añadieron
tetrahidrofurano (50 ml) y acetato de butilo (600 ml) al filtrado
orgánico, y después se calentó para destilar a presión ambiente
hasta que se alcanzó un temperatura interna de 106ºC. A
continuación se enfrió la suspensión hasta 5ºC, se filtró, y se
lavó con acetato de etilo (200 ml). El producto se secó a 50ºC.
Rendimiento: 91,8 g, 91,8%; Espectro de RMN
(piridina-d5) 1,49 (2H, m),
1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63
(3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s),
7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s);
Espectro de masas (M+H)^{+} = 475.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron
7-(1-terc.-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoro-anilino)-6-metoxiquinazolina
(40 g), agua (16 ml), ácido fórmico (43 ml) y formaldehído acuoso (al 37% w/w, 33 g), a un recipiente equipado con agitador superior, condensador para reflujo y termómetro. Se calentó la mezcla de reacción hasta 81ºC y se agitó a esta temperatura durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 60ºC, y se añadió tetrahidrofurano (178 ml). Se ajustó la temperatura de la mezcla de reacción a 40ºC, y se añadió hidróxido de potasio (al 49% w/w, 84 ml), seguido de agua (22 ml). Se separó la fase acuosa, y se desechó. Se ajustó la fase orgánica a 60ºC y se añadieron agua (107 ml) y acetato de butilo (107 ml). Se separó la fase acuosa, y se desechó. Se filtró la fase orgánica, enjuagando después con tetrahidrofurano (18 ml). Se ajustó a 60ºC la temperatura del filtrado, y se añadió acetato de butilo (107 ml). Se dispuso la mezcla de reacción para destilar a presión ambiente. Se detuvo la destilación cuando la temperatura del contenido llegó a 106ºC. Se enfrió la suspensión hasta 65ºC y se añadió tetrahidrofurano (107 ml). Se enfrió la suspensión hasta 0-5ºC y se mantuvo durante 1 hora antes de aislar el producto por filtración. Se lavó el producto con acetato de etilo (72 ml), y se secó a 50ºC. Rendimiento: 24,82 g, 80,3%.
(40 g), agua (16 ml), ácido fórmico (43 ml) y formaldehído acuoso (al 37% w/w, 33 g), a un recipiente equipado con agitador superior, condensador para reflujo y termómetro. Se calentó la mezcla de reacción hasta 81ºC y se agitó a esta temperatura durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 60ºC, y se añadió tetrahidrofurano (178 ml). Se ajustó la temperatura de la mezcla de reacción a 40ºC, y se añadió hidróxido de potasio (al 49% w/w, 84 ml), seguido de agua (22 ml). Se separó la fase acuosa, y se desechó. Se ajustó la fase orgánica a 60ºC y se añadieron agua (107 ml) y acetato de butilo (107 ml). Se separó la fase acuosa, y se desechó. Se filtró la fase orgánica, enjuagando después con tetrahidrofurano (18 ml). Se ajustó a 60ºC la temperatura del filtrado, y se añadió acetato de butilo (107 ml). Se dispuso la mezcla de reacción para destilar a presión ambiente. Se detuvo la destilación cuando la temperatura del contenido llegó a 106ºC. Se enfrió la suspensión hasta 65ºC y se añadió tetrahidrofurano (107 ml). Se enfrió la suspensión hasta 0-5ºC y se mantuvo durante 1 hora antes de aislar el producto por filtración. Se lavó el producto con acetato de etilo (72 ml), y se secó a 50ºC. Rendimiento: 24,82 g, 80,3%.
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Los procedimientos de la presente invención
sintetizan la forma anhidra de ZD6474. La forma anhidra de ZD6474
ha sido caracterizada por difracción de rayos X de polvo, y se
caracteriza por proporcionar al menos uno de los siguientes valores
de 2 theta medidos utilizando radiación CuK\alpha: 15,0º y 21,4º.
La forma anhidra de ZD6474 se caracteriza por proporcionar un
difractograma de rayos X CuK\alpha de polvo tal como el mostrado
en la Figura 1. Los diez picos más prominentes se indican en la
Tabla 1.
Instrumento analítico: Siemens D5000, calibrado
con cuarzo.
Los espectros de difracción de rayos X de polvo
se determinan montando una muestra del material ZD6474 cristalino
en soportes de pastilla de monocristal de silicio (SSC) Siemens y
extendiendo la muestra en una capa fina con ayuda de un
portaobjetos de microscopio. La muestra se hizo girar a 30
revoluciones por minuto (para mejorar la estadística del recuento)
y se irradió con rayos X generados con un tubo de cobre de foco fino
largo funcionando a 40 kV y 40 mA, empleando radiación CuK\alpha
con una longitud de onda de 1,5406 angstroms. La fuente de rayos X
colimada se pasó por un conjunto de rendijas de divergencia variable
automáticas dispuesto a V20, y la radiación reflejada se dirigió
por una rendija antidispersión de 2 mm y una rendija del detector de
0,2 mm. La muestra se expuso durante 1 segundo por cada 0,02 grados
de incremento 2-theta (modo de barrido continuo) a
lo largo del intervalo de 2 grados a 40 grados
2-theta en el modo theta-theta. El
tiempo de exploración fueron 31 minutos y 41 segundos. El
instrumento estaba equipado con un contador de centelleo como
detector. El control y la captura de datos se realizaron mediante
una estación de trabajo Dell Optiplex 686 NT 4,0 Workstation,
trabajando con el programa Diffract+. Los especialistas en la
técnica de difracción de rayos X de polvo convendrán que la
intensidad relativa de los picos puede verse afectada, por ejemplo,
por granos de un tamaño superior a 30 micrómetros, y relaciones de
aspecto no unitarias que pueden afectar al análisis de las muestras.
El especialista convendrá también que la posición de las
reflexiones puede verse afectada por la altura exacta a la cual
está dispuesta la muestra en el difractómetro, y por la calibración
a cero del difractómetro. También puede tener un pequeño efecto la
planaridad de la superficie de la muestra. Por tanto, los datos del
difractograma presentados no deben tomarse como valores
absolutos.
Para más información acerca de la difracción de
rayos X de polvo se remite al lector a los textos de Jenkins, R
& Snyder, R.L. "Introduction to X-Ray Powder
Diffractometry" John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948),
Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. &
Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction
Procedures.
Figura 1: Difractograma de
rayos-X de polvo para ZD6474 anhidro - con los
valores de 2 theta representados en el eje horizontal y la
intensidad relativa de los picos (cuentas) representada en el eje
vertical.
Claims (28)
1. Un procedimiento para fabricar un compuesto
de la Fórmula VI:
en donde R^{1} es un grupo
protector lábil frente a los
ácidos
a partir de un compuesto de la Fórmula VII:
comprendiendo dicho procedimiento
los pasos
de:
- (g)
- hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula VII con un agente clorante adecuado, en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado, en donde la reacción se lleva a cabo:
- (g-1)
- añadiendo una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a una mezcla del agente clorante en el disolvente a una temperatura en el intervalo de 60 a 90ºC en el transcurso de aproximadamente 60 minutos; o bien
- (g-2)
- añadiendo el agente clorante a una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a la temperatura ambiente, en el transcurso de aproximadamente 15 minutos, y calentando después la mezcla de reacción en el transcurso de aproximadamente 90 minutos hasta una temperatura en el intervalo de 70 a 90ºC y agitando la mezcla de reacción a dicha temperatura durante aproximadamente 1 hora; o bien
- (g-3)
- añadiendo el agente clorante a una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC en el transcurso de aproximadamente 15 minutos,
para formar un compuesto de la Fórmula VIII:
y
- (h)
- hacer reaccionar in situ el compuesto de la Fórmula VIII con 4-bromo-2-fluoroanilina en presencia del disolvente empleado en el paso (g) para formar una sal de hidrocloruro del compuesto de la Fórmula VI;
\newpage
- \quad
- y tras de lo cual se puede convertir el compuesto de la Fórmula VI, obtenido en la forma de la sal de hidrocloruro, a la base libre o a la forma de una sal alternativa, si fuera necesario.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en donde los pasos (g) y (h) se llevan a cabo ambos en tolueno.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó
2, en donde el agente clorante empleado en el paso (g) es
oxicloruro de fósforo.
4. Un procedimiento según una cualquiera o más
de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la base empleada en el
paso (g) está seleccionada de trietilamina y
N,N-diisopropiletilamina.
5. Un procedimiento según una cualquiera o más
de las reivindicaciones 1 a 4, que incluye además el paso (i) de
aislar el compuesto de la Fórmula VI.
6. Un procedimiento para fabricar
7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina,
un compuesto de la Fórmula IX:
a partir de un compuesto de la
Fórmula
VII:
en donde R^{1} es un grupo
protector lábil frente a los
ácidos
comprendiendo dicho procedimiento los pasos de
convertir el compuesto de la Fórmula VII en un compuesto de la
Fórmula VI:
llevando a cabo un procedimiento
según una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 4;
y
- (j)
- eliminar R^{1} del compuesto de la Fórmula VI in situ en presencia del disolvente empleado en los pasos (g) y (h) para formar el compuesto de la Fórmula IX o una sal del mismo;
- \quad
- y tras de lo cual, se puede convertir el compuesto de la Fórmula IX, obtenido en forma de la base libre, a una forma salina, y se puede convertir el compuesto de la Fórmula IX obtenido en forma de una sal, a la base libre o a la forma de una sal alternativa, si fuera necesario.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un procedimiento según la reivindicación 6,
en donde R^{1} es bencilo y en el paso (j) el grupo bencilo es
eliminado in situ por reacción con ácido trifluoroacético a
una temperatura en el intervalo de 60 a 80ºC.
8. Un procedimiento según la reivindicación 6
en donde R^{1} es bencilo y el grupo bencilo es eliminado en
presencia de ácido trifluoroacético y se convierte el compuesto de
Fórmula IX en una sal con ácido trifluoroacético por adición de
hidróxido de potasio o por adición de hidróxido de sodio y agua.
9. Un procedimiento para fabricar
7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina,
un compuesto de la Fórmula IX:
\vskip1.000000\baselineskip
a partir de un compuesto de la
Fórmula
VII:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es un grupo
protector lábil frente a los
ácidos
comprendiendo dicho procedimiento los pasos de
convertir el compuesto de la Fórmula VII en un compuesto de la
Fórmula VI:
\vskip1.000000\baselineskip
llevando a cabo un procedimiento
según la reivindicación 5;
y
\newpage
- (k)
- eliminar R^{1} del compuesto de la Fórmula VI para formar el compuesto de la Fórmula IX o una sal del mismo;
- \quad
- y tras de lo cual, se puede convertir el compuesto de la Fórmula IX, obtenido en forma de la base libre, a una forma salina, y se puede convertir el compuesto de la Fórmula IX obtenido en forma de una sal, a la base libre o a la forma de una sal alternativa, si fuera necesario.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un procedimiento según la reivindicación 9,
en donde R^{1} es bencilo y en el paso (k) el grupo bencilo es
eliminado por reacción con un agente de hidrogenación adecuado.
11. Un procedimiento para fabricar
7-(1-terc.-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina,
un compuesto de la Fórmula X:
a partir de un compuesto de la
Fórmula
VII:
en donde R^{1} es un grupo
protector lábil frente a los
ácidos
comprendiendo dicho procedimiento los pasos de
convertir el compuesto de la Fórmula VII en un compuesto de la
Fórmula IX:
llevando a cabo un procedimiento
según una cualquiera o más de las reivindicaciones 6 a 9;
y
- (l)
- hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula IX con un compuesto de la Fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base adecuada
para proporcionar un compuesto de la Fórmula X o una sal del
mismo;
- \quad
- y tras de lo cual, se puede convertir el compuesto de la Fórmula X, obtenido en forma de la base libre, a una forma salina, y se puede convertir el compuesto de la Fórmula X obtenido en forma de una sal, a la base libre o a la forma de una sal alternativa, si fuera necesario.
12. Un procedimiento según la reivindicación
11, en donde la base empleada en el paso (1) está seleccionada de
carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio e
hidróxido de potasio.
13. Un procedimiento según la reivindicación 11
ó 12, que incluye además el paso (m) de aislar el compuesto de la
Fórmula X.
14. Un procedimiento para fabricar
7-(1-terc.-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina,
un compuesto de la Fórmula X:
\vskip1.000000\baselineskip
a partir de
7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina,
un compuesto de la Fórmula
IX:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
comprendiendo dicho procedimiento
los pasos
de:
(l) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula
IX con un compuesto de la Fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base adecuada
para proporcionar un compuesto de la Fórmula X o una sal del mismo;
y
- (m)
- aislar el compuesto de la Fórmula X de la siguiente manera:
- (m-1)
- añadiendo agua y permitiendo que se produzca la cristalización del compuesto de la Fórmula X, separando el compuesto de la Fórmula X y lavando el compuesto de la Fórmula X con agua, seguida de un disolvente seleccionado de acetato de etilo, acetato de butilo y acetonitrilo a una temperatura en el intervalo de 25 a 55ºC; o bien
- (m-2)
- añadiendo agua y un alcohol seleccionado de metanol, etanol, isopropanol y n-propanol y permitiendo que se produzca la cristalización del compuesto de la Fórmula X, separando el compuesto de la Fórmula X y lavando el compuesto de la Fórmula X con una mezcla de agua y el alcohol seleccionado de metanol, etanol, isopropanol y n-propanol, seguida de un disolvente seleccionado de acetato de etilo, acetato de butilo y acetonitrilo a una temperatura en el intervalo de 25 a 55ºC;
- \quad
- y tras de lo cual se puede convertir el compuesto de la Fórmula X, obtenido en forma de la base libre, a una forma salina, y se puede convertir el compuesto de la Fórmula X obtenido en forma de una sal, a la base libre o a la forma de una sal alternativa, si fuera necesario.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un procedimiento según la reivindicación
14, en donde la base empleada en el paso (1) está seleccionada de
carbonato de sodio y carbonato de potasio.
16. Un procedimiento según una cualquiera o más
de las reivindicaciones 11 a 15, en donde el compuesto de la
Fórmula II empleado en el paso (I) se prepara a partir de un
compuesto de 4-piperidincarboxilato de
alquilo(C1-C6) de la Fórmula III:
comprendiendo dicho procedimiento
los pasos
de:
- (a)
- hacer reaccionar el compuesto de 4-piperidincarboxilato de alquilo(C1-C6) de la Fórmula III con dicarbonato de di-terc.-butilo en presencia de tolueno o xileno para formar una primera mezcla que comprende tolueno o xileno, terc.-butanol y un compuesto de la Fórmula IV:
- (b)
- eliminar sustancialmente el terc.-butanol de la primera mezcla;
- (c)
- hacer reaccionar in situ el compuesto de la Fórmula IV con un agente reductor adecuado en presencia de tolueno o xileno para formar una segunda mezcla que comprende tolueno, subproductos de reducción, entre ellos subproductos de tipo alcohol, y un compuesto de la Fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (d)
- eliminar sustancialmente los subproductos de tipo alcohol de la segunda mezcla; y
- (e)
- hacer reaccionar in situ el compuesto de la Fórmula V con cloruro de tosilo para formar un éster de sulfonato en presencia de una base adecuada y tolueno para formar el compuesto de la Fórmula II.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un procedimiento según la reivindicación
16, en donde el compuesto de 4-piperidincarboxilato
de alquilo(C1-C6) de la Fórmula III es
4-piperidincarboxilato de etilo.
18. Un procedimiento según la reivindicación 16
ó 17, en donde en el paso (c) el agente reductor está seleccionado
de hidruro de
bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio,
hidruro de litio y aluminio e hidruro de diisobutilaluminio.
19. Un procedimiento según la reivindicación
18, en donde en el paso (c) el agente reductor es hidruro de
bis(2-metoxietoxi)aluminio y
sodio.
20. Un procedimiento según una cualquiera y
más de las reivindicaciones 16 a 19, en donde en el paso (e) la
base es trietilendiamina.
21. Un procedimiento según una cualquiera o más
de las reivindicaciones 16 a 20, que incluye además el paso (f) de
aislar el compuesto de la Fórmula II.
22. Un procedimiento según la reivindicación
21, en donde el paso (f) comprende cristalización empleando un
sistema de disolventes de tolueno e isohexano.
23. Un procedimiento para fabricar
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
ZD6474:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
a partir de un compuesto de la
Fórmula
X:
comprendiendo dicho procedimiento
los pasos
de:
- (n)
- hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula X con ácido fórmico y formaldehído o un polímero de formaldehído para formar una sal con ácido fórmico de ZD6474;
- (o)
- añadir un disolvente orgánico inerte y una base adecuada, con el fin de formar la base libre de ZD6474;
- \quad
- tras de lo cual se puede convertir el ZD6474, obtenido en forma de la base libre, en una sal farmacéuticamente aceptable, si fuera necesario.
24. Un procedimiento según la reivindicación 23
en donde el paso (n) se lleva a cabo en agua a una temperatura en
el intervalo de 70 a 90ºC.
25. Un procedimiento según la reivindicación 23
o la reivindicación 24, en donde el disolvente orgánico inerte
empleado en el paso (o) está seleccionado de tetrahidrofurano,
butironitrilo y metanol.
26. Un procedimiento según una cualquiera de
las reivindicaciones 23 a 25, en donde la base empleada en el paso
(o) está seleccionada de hidróxido de sodio e hidróxido de
potasio.
27. Un procedimiento según una cualquiera o más
de las reivindicaciones 23 a 26, en donde el compuesto de la
Fórmula X empleado en el paso (n) se prepara según el procedimiento
según una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 16.
28. Un procedimiento según una cualquiera o más
de las reivindicaciones 23 a 27, que comprende además purificar
adicionalmente ZD6474 en una mezcla de tetrahidrofurano, agua y
acetato de butilo para proporcionar la forma anhidra
cristalina.
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