DE69504300T2 - Gem-bissubstituierte azazyclische tachykinin-antagonisten - Google Patents

Gem-bissubstituierte azazyclische tachykinin-antagonisten

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Description

  • Diese Erfindung betrifft eine Klasse von azacyclischen Verbindungen, die als Tachykinin-Antagonisten geeignet sind. Insbesondere enthalten die Verbindungen der Erfindung ein azacyclisches Ringsystem, das durch einen Arylmethyloxy- oder Arylmethylthiorest substituiert ist.
  • Die Tachykinine sind eine Gruppe von natürlich vorkommenden Peptiden, die weitverbreitet in Säugetiergeweben gefunden werden, sowohl im Zentralnervensystem als auch in den peripheren Nerven- und Gefäßsystemen.
  • Die Tachykinine werden durch eine konservierte carboxylterminale Sequenz unterschieden:
  • Phe-X-Gly-Leu-Met-NH&sub2;
  • Zur Zeit sind drei Säugetier-Tachykinine bekannt, die als Substanz P, Neurokinin A (NKA, Substanz K, Neuromedin L) und als Neurokinin B (NKB, Neuromedin K) bezeichnet werden (siehe J. E. Maggio, Peptides (1985) 6 (Ergänz. 3) 237-242, für eine Übersicht). Die derzeitige Nomenklatur bezeichnet die drei Tachykinin-Rezeptoren, welche die biologischen Wirkungen von Substanz P, NKA und NKB vermitteln, als die NK&sub1;-, NK&sub2;- bzw. NK&sub3;-Rezeptoren.
  • Beweise für die Eignung von Tachykinin-Rezeptorantagonisten bei Schmerz, Kopfweh, insbesondere Migräne, Alzheimer-Krankheit, multipler Sklerose, Erleichterung bei Morphin-Entzug, Herz- und Kreislaufveränderungen, Ödem, wie z. B. ein durch Verbrennungsverletzungen verursachtes Ödem, chronischen Entzündungserkrankungen, wie z. B. rheumatoider Arthritis, Asthma/Bronchialhyperreaktivität und anderen Atmungserkrankungen, einschließlich allergischer Rhinitis, Entzündungserkrankungen des Darms, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, Augenverletzungen und Augenentzündungserkrankungen, proliferativer Vitreoretino pathie, Mucous colitis und Störungen der Blasenfunktion, einschließlich Zystitis und Hyperreflexie des Blasendetrusors, werden in "Tachykinin Receptors and Tachykinin Receptor Antagonists", C. A. Maggi, R. Patacchini, P. Rovero und A. Giachetti, J. Auton. Pharmacol. (1993) 13, 23-93, besprochen.
  • Zum Beispiel wird angenommen, daß Substanz P unter anderem bei der Neurotransmission von Schmerzempfindungen beteiligt ist [Otsuka et al., "Role of Substance P as a Sensory Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Ganglia" in 1982 Substance P in the Nervous System, Ciba Foundation Symposium 91, 13-34 (herausgegeben durch Pitman) und Otsuka und Yanagisawa, "Does Substance P Act as a Pain Transmitter?", TIPS (1987) 8 506-510], speziell bei der Schmerzübertragung bei Migräne (B. E. B. Sandberg et al., J. Med. Chem., (1982) 25, 1009) und bei Arthritis [Levine et al., Science (1984) 226, 547-549]. Auch wurden Tachykinine mit gastrointestinalen (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Traktes, wie z. B. entzündlicher Darmerkrankung [Mantyh et al., Neuroscience (1988) 25(3) 817-37 und D. Regoli in "Trends in Cluster Headache" Hrsg. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam (1987), Seite 85] und Erbrechen [F. D. Tattersall et al., Eur. J. Pharmacol., (1993) 250, R5-R6], in Verbindung gebracht. Auch wird die Hypothese aufgestellt, daß es einen neurogenen Mechanismus für Arthritis gibt, bei dem Substanz P eine Rolle spielen könnte [Kidd et al. "A Neurogenic Mechanism for Symmetrical Arthritis" in The Lancet, 11. November 1989 und Grönblad et al. "Neuropeptides in Synovium of Patients with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis" in J. Rheumatol. (1988) 15(12), 1807-10]. Deshalb wird vermutet, daß Substanz P an der entzündlichen Reaktion bei Krankheiten wie rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis und Fibrositis [O'Byrne et al., Arthritis and Rheumatism (1990) 33, 1023-2028] beteiligt ist. Andere Krankheitsgebiete, auf denen man Tachykinin-Antagonisten als geeignet ansieht, sind allergische Zustände [Hamelet et al., Can. J. Pharmacol. Physiol. (1988) 66, 1361-7], Immunregulation [Lotz et al., Science (1.988) 241, 1218-21 und Kimball et al., J. Immunol. (1988) 141(10), 3564-9], Vasodilation, Bronchospasmus, Reflex oder neuronale Kontrolle der Eingeweide [Mantyh et al., PNAS (1988) 85, 3235-9] und möglicherweise beim Stoppen oder Verlangsamen von g-Amyloid-vermittelten neurodegenerativen Änderungen [Yankner et al., Science (1990) 250, 279-82], seniler Demenz vom Alzheimer-Typ, Alzheimer-Krankheit und Down-Syndrom.
  • Tachykinin-Antagonisten können auch zur Behandlung kleinzelliger Karzinome, insbesondere kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) [Langdon et al., Cancer Research (1992) 52, 4554-7], geeignet sein.
  • Die Substanz P kann auch bei Demyelinisierungserkrankungen wie multipler Sklerose und amytropher Lateralsklerose [J. Luber- Narod et al., Poster, das bei dem 18. C. I. N. P.-Kongreß, 28. Juni -, 2. Juli 1992, präsentiert worden ist] und bei Störungen der Blasenfunktion, wie z. B. Hyperreflexie des Blasendetrusors (Lancet, 16. Mai 1992, 1239), eine Rolle spielen.
  • Außerdem wurde vorgeschlagen, daß Tachykinine bei folgenden Störungen geeignet sind: Depression, Dysthymien, chronische obstruktive Atemwegserkrankung, Überempfindlichkeitsstörungen wie gegen Giftsumach (Rhus toxicodendron), vasospastische Erkrankungen wie Angina und Reynaud'sche Krankheit, Fibrose- und Kollagen- Erkrankungen wie Sklerodermie und eosinophile Fascioliasis, Sympathikussyndrom wie Schulter-Hand-Syndrom, Suchterkrankungen wie Alkoholismus, streßbedingte somatische Störungen, Neuropathie, Neuralgie, Störungen, die bedingt sind durch eine Immunverstärkung oder -suppression, wie systemische Lupus erythematodes (Europäische Patentanmeldung Nr. 0 436 334), Augenerkrankungen wie Conjunctivitis, Conjunctivitis vernalis und dergleichen, und Hauterkrankungen wie Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Urtikaria und andere ekzematoide Dermatitiden (Europäische Patentanmeldung Nr. 0 394 989).
  • Im Hinblick auf ihre metabolische Instabilität sind Peptidderivate wahrscheinlich als therapeutische Mittel von begrenztem Nutzen. Aus diesem Grund werden nichtpeptidische Tachykinin-Antagonisten gesucht.
  • Diese Erfindung stellt im wesentlichen eine Klasse von wirksamen nichtpeptidischen Tachykinin-Antagonisten zur Verfügung.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verfügung:
  • worin
  • A¹ und A² jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten;
  • m 2, 3 oder 4 ist;
  • n null, 1 oder 2 ist, wenn m 2 oder 3 ist, und n null oder 1 ist, wenn m 4 ist;
  • R¹ Phenyl bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trimethylsilyl, -ORa, -SRa, -SORa, -SO&sub2;Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO&sub2;Rb, -CORa, -CO&sub2;Ra oder -CONRaRb, wobei Ra und Rb jeweils unabhängig H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Trifluormethyl bedeuten;
  • R² Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trimethylsilyl, -ORa, -SRa, -SORa, -SO&sub2;Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO&sub2;Rb, -CO&sub2;Ra oder -CONRaRb, wobei Ra und Rb wie zuvor definiert sind; Heteroaryl, ausgewählt aus Indazolyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Thiazolyl, Tetrazolyl und Chinolyl; Benzhydryl oder Benzyl bedeutet, wobei jeder Heteroaryl- und jeder Phenylrest von Benzyl und Benzhydryl durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
  • R³ H, COR&sup9;, CO&sub2;R¹&sup0;, COCONR¹&sup0;R¹¹, COCO&sub2;R¹&sup0;, SO&sub2;R¹&sup5;, CONR¹&sup0;SO&sub2;R¹&sup5;, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe, ausgewählt aus (CO&sub2;R¹&sup0;, CONR¹&sup0;R¹¹, Hydroxy, Cyano, COR&sup9;, NR¹&sup0;R¹¹, C(NOH)NR¹&sup0;R¹¹, CONH-Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl), COCO&sub2;R¹&sup0;, COCONR¹&sup0;R¹¹, SO&sub2;R¹&sup5;, CONR¹&sup0;SO&sub2;R¹&sup5; und Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl), Y-R&sup8; oder CO-Z-(CH&sub2;)q-R¹² bedeutet;
  • R&sup4; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, substituiert durch eine Hydroxygruppe, oder (CH&sub2;)pNR¹&sup0;R¹¹, CO&sub2;R¹&sup6;, CONR¹&sup0;R¹¹, (CH&sub2;)pCO&sub2;R¹&sup6;, (CH&sub2;)pCONR¹&sup0;R¹¹, (CH&sub2;)pNR¹&sup0;COR¹&sup5;, (CH&sub2;)pNHSO&sub2;R¹², (CH&sub2;)pOR¹&sup6;, (CH&sub2;)pOC(O)R¹&sup0; oder (CH&sub2;)pO(CH&sub2;)rCO¹&sup7; ist;
  • R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten;
  • R&sup8; einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Heterocyclus bedeutet, ausgewählt aus Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Isoxazolyl, Chinolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl und Indolyl, worin jeder aromatische Heterocyclus substituiert sein kann durch 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Phenyl, Oxo, Thioxo, Halogen, Trifluormethyl, NRaRb, NRaCORb, CONRaRb, CO&sub2;Ra, SRa, SO&sub2;Ra und CH&sub2;ORa, wobei Ra und Rb wie zuvor definiert sind;
  • R&sup9; H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder Phenyl bedeutet;
  • R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten;
  • R¹² N¹³R¹&sup4; bedeutet oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische oder nichtaromatische azacyclische oder azabicyclische Gruppe bedeutet;
  • R¹³ und R¹&sup4; jeweils unabhängig H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, gegebenenfalls im Phenylring substituiert durch 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, bedeuten;
  • R¹&sup5; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Trifluormethyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl, bedeutet;
  • R¹&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;
  • R¹&sup7; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino oder Di (C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) amino bedeutet;
  • Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Oxo substituiert sein kann;
  • Z CH&sub2;, O, S oder NR¹&sup0; bedeutet;
  • p 1 bis 4 bedeutet;
  • q null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet;
  • r 1 bis 4 bedeutet;
  • X O oder NR¹&sup9; bedeutet, wobei R¹&sup9; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • So wie hier verwendet, soll die Definition eines jeden Ausdrucks, wenn er mehr als einmal in irgendeiner Struktur auftritt, unabhängig von seiner Definition anderswo in derselben Struktur sein.
  • Die in bezug auf die Formeln hierin genannten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen können gerade, verzweigte oder cyclische Gruppen oder Kombinationen davon darstellen. Somit sind z. B. geeignete Alkylgruppen u. a. Methyl, Ethyl, n- oder Isopropyl, n-, sek.-, iso- oder tert.-Butyl.
  • Die in bezug auf die obige Formel genannten Cycloalkylgruppen können z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl darstellen. Ähnlich können Cycloalkylalkylgruppen z. B. Cyclopropylmethyl sein.
  • Geeignete Alkenylgruppen sind u. a. Vinyl und Allyl; und geeignete Alkinylgruppen sind u. a. Propargyl.
  • Der Begriff "Halogen", so wie er hier verwendet wird, schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein, insbesondere Chlor und Fluor.
  • Diejenigen Verbindungen gemäß der Erfindung, die ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten, können sowohl als Enantiomere als auch als Diastereomere existieren. Man wird verstehen, daß sämtliche dieser Isomere und Mischungen davon vom Schutzumfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
  • A¹ und A², die an irgendein Kohlenstoffatom oder an irgendwelche Kohlenstoffatome im Ring gebunden sein können, sind geeigneterweise Wasserstoff oder Methyl und vorzugsweise beide Wasserstoff.
  • Vorzugsweise ist m 2.
  • Wenn m 2 ist, ist n vorzugsweise 2. Wenn m 3 oder 4 ist, ist n vorzugsweise null.
  • Vorzugsweise bedeutet R¹ substituiertes Phenyl. Wenn R¹ substituiertes Phenyl ist, sind geeignete Substituenten u. a. Nitro, Trifluormethyl, Trimethylsilyl, Brom, Chlor, Fluor, Iod, Cyano, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, t-Butyl, Vinyl, Methoxy, Phenoxy, Amino und Carbonylmethoxy. Vorzugsweise bedeutet R¹ Phenyl, das durch 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, wie z. B. Methyl und t- Butyl, Halogen, wie z. B. Chlor, Fluor und Brom, und Trifluormethyl, substituiert ist.
  • Vorzugsweise bedeutet R¹ disubstituiertes Phenyl, insbesondere 3,5-disubsituiertes Phenyl, zum Beispiel 3,5-disubstituiertes Phenyl, worin die Substituenten ausgewählt sind aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen und Trifluormethyl. Besonders bevorzugt bedeutet R¹ 3,5- Bis(trifluormethyl)phenyl. Ebenfalls bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, worin R¹ 3-Fluor-5-(trifluormethyl)phenyl bedeutet.
  • Geeignete Werte für die Gruppe R² sind u. a. unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, 5gliedriges Heteroaryl, wie z. B. Thienyl, 6gliedriges Heteroaryl, wie z. B. Pyridyl, und Benzhydryl.
  • Vorzugsweise bedeutet R² unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl.
  • Wenn R² substituiertes Phenyl bedeutet, ist ein bevorzugter Substituent Halogen, insbesondere Fluor.
  • Wenn R&sup4; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, bedeutet, kann dieser Rest zum Beispiel CH&sub2;OH, CH&sub2;CH&sub2;OH, CH(OH)CH&sub3; oder C(OH)(CH&sub3;)&sub2; sein, insbesondere CH&sub2;OH.
  • Wenn R&sup8; einen substituierten aromatischen Heterocyclus bedeutet, sind geeignete Substituenten in dem heterocyclischen Ring u. a. 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Phenyl, Oxo, Thioxo, Halogen, Trifluormethyl, NRaRb, NRaCORb, CONRaRb, CO&sub2;Ra, SRa, SO&sub2;Ra und CH&sub2;ORa, wobei Ra und Rb wie oben definiert sind. Spezielle Beispiele für geeignete Substituenten sind u. a. Methyl, Methoxy, Phenyl, Oxo, Thioxo, Brom, Iod, NH&sub2;, SCH&sub3;, CONH&sub2; und Cyano. Besonders bevorzugte Substituenten sind u. a. Oxo und NH&sub2;.
  • Geeignete Werte für R&sup8; sind u. a. Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Isoxazolyl, Chinolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl und Indolyl, wobei beliebige davon substituiert sein können.
  • Vorzugsweise bedeutet R&sup8; einen substituierten oder unsubstituierten 5- oder 6gliedrigen stickstoffhaltigen aromatischen Heterocyclus, wie z. B. Oxazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Imidazolyl oder Triazinyl. Besonders bevorzugt bedeutet R&sup8; gegebenenfalls substituiertes Oxazolyl, Oxadiazolyl, Imida zolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Triazinyl, oder Tetrazolyl, das durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, vorzugsweise Methyl, substituiert sein.
  • Ebenso bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, worin R&sup8; eine gegebenenfalls substituierte Triazolylgruppe, insbesondere eine Triazolinongruppe, bedeutet.
  • Man wird erkennen, daß, wenn der heterocyclische Rest R&sup8; durch einen Oxo- oder Thioxosubstituenten substituiert ist, verschiedene tautomere Formen davon möglich sind, so daß der Substituent als =O oder -OH bzw. als =S oder -SH dargestellt werden kann. Um Zweifel zu vermeiden, sind alle solchen tautomeren Formen von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
  • Wenn R¹² NR¹³R¹&sup4; bedeutet, sind R¹³ und R¹&sup4; vorzugsweise beide C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, wie z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl. Besonders bevorzugt werden R¹³ und R¹&sup4; beide Methyl bedeuten.
  • Wenn R¹² einen aromatischen oder nichtaromatischen Azacyclus oder Azabicyclus bedeutet, kann er 1, 2 oder 3 zusätzliche Heteroatome enthalten, ausgewählt aus O, S und N, oder NR¹&sup6;-Gruppen, worin R¹&sup6; H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl ist, und er kann unsubstituiert oder substituiert sein. Geeignete Substituenten sind u. a. C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Oxo, SH, =S, Halogen, Trifluormethyl, NRaRb, NRaCORb, CONRaRb, CO&sub2;Ra und CH&sub2;ORa, worin Ra und Rb wie oben definiert sind.
  • Wenn R¹² einen aromatischen Azacyclus oder Azabicyclus bedeutet, sind geeignete Werte für R¹² u. a. Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl; Pyridyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl und Indolyl, vorzugsweise Imidazolyl, wie z. B. 2,4-Imidazolyl, oder Pyridyl und besonders bevorzugt Pyridyl, wie z. B. 4-, 3- oder 2-Pyridyl.
  • Wenn R¹² einen nichtaromatischen Azacyclus oder Azabicyclus bedeutet, sind geeignete Werte für R¹² u. a. Morpholinyl, Piperidi nyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Methylpiperazinyl, Azanorbornanyl, Azabicyclo[2.2.2]octanyl und Azabicyclo[3.2.2]nonyl, vorzugsweise Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Methylpiperazinyl, Chinuclidinyl (Azabicyclo[2.2.2]octanyl) oder Azabicyclo[3.2.2]nonyl, besonders bevorzugt Pyrrolidinyl.
  • Geeigneterweise bedeutet Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Oxo, wie z. B. CH&sub2;, C=O, CH(CH&sub3;), CH&sub2;CO oder COCH&sub2;. Vorzugsweise bedeutet Y CH&sub2;, CH(CH&sub3;) oder CH&sub2;CO, besonders bevorzugt CH&sub2; oder CH(CH&sub3;).
  • Geeigneterweise bedeutet q null, 1, 2 oder 3.
  • Geeignete Werte für R³ sind u. a. H, COR&sup9;, wie z. B. COCH&sub3;, SO&sub2;R¹&sup5;, wie z. B. SO&sub2;CH&sub3;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, wie z. B. CH&sub3;, CH(CH&sub3;)&sub2;, CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2; und CH&sub2;CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub3;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, substituiert durch CO&sub2;R¹&sup0;, wie z. B. CH&sub2;CO&sub2;CH&sub3;, CH&sub2;CO&sub2;H, (CH&sub2;)&sub3;CO&sub2;CH&sub3; und (CH&sub2;)&sub3;CO&sub2;H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, substituiert durch CONR¹&sup0;SO&sub2;R¹&sup5;, wie z. B. CH&sub2;CONHSO&sub2;CH&sub3; und CH&sub2;CONHSO&sub2;C&sub6;H&sub5;, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, subsituiert durch Phenyl, Y-R&sup8; und CO-Z-(CH&sub2;)q-R¹².
  • Bei einer bevorzugten Unterklasse von Verbindungen gemäß der Erfindung bedeutet R&sup5; H, und besonders bevorzugt bedeuten auch R&sup6; und R&sup7; beide H.
  • Bei einer bevorzugten Unterklasse von Verbindungen gemäß der Erfindung bedeutet R³ H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, besonders bevorzugt H.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Unterklasse von Verbindungen gemäß der Erfindung bedeutet R³ Y-R&sup8;.
  • Noch eine weitere bevorzugte Unterklasse von Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch Verbindungen dargestellt, worin R³ CO-Z-(CH&sub2;)q-R¹² ist.
  • Eine besonders geeignete R&sup4;-Gruppe ist die CH&sub2;OH-Gruppe.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Unterklasse von Verbindungen der Formel (I) bedeutet X O.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Unterklasse von Verbindungen der Formel (I) bedeutet X NR¹&sup9;, worin R¹&sup9; Wasserstoff oder Methyl und vorzugsweise Wasserstoff ist.
  • Eine besonders geeignete Unterklasse von Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen der Formel (Ia) und Salze davon:
  • worin
  • R³ und X wie für Formel (I) definiert sind,
  • R²&sup0; und R²¹ unabhängig H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trimethylsilyl, ORa, SRa, SORa, SO&sub2;Ra, NRaRb, NRaCORb, NRaCO&sub2;Rb, CORa, CO&sub2;Ra oder CONRaRb bedeuten, wobei Ra und Rb wie oben definiert sind;
  • R²² H oder Halogen bedeutet, vorzugsweise H oder Fluor; und
  • R²³ durch eine Hydroxygruppe substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet, vorzugsweise CH&sub2;OH.
  • R²&sup4; ist H oder Methyl.
  • Geeigneterweise ist p 1.
  • Besonders geeignet ist X O oder NH.
  • Spezielle Verbindungen innerhalb des Umfangs der Erfindung sind u. a.:
  • 4-Phenyl-4-((1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)- methyl)piperidin,
  • 4-Phenyl-4-((1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-methoxyethoxy)- methyl)piperidin,
  • 4-Phenyl-4-((1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-ethoxyethoxy)- methyl)piperidin,
  • 4-Phenyl-4-((1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-cyclopropyl methoxyethoxy)methyl)piperidin,
  • 4-Phenyl-4-((1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyh)-2-methoxycarbonylmethoxyethoxy)methyl)piperidin,
  • 4-Phenyl-4-((1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-acetoxyethoxy)- methyl)piperidin,
  • 5-[(4-Phenyl-4-((1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)methyl)piperidin-1-yl)methyl]-2,4-dihydro[1, 2,4]triazol-3-on,
  • 4-Phenyl-4-((1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)- methyl)-1-(2-(1-pyrrolidinyl)acetamido)piperidin,
  • Methyl-2-(4-phenylpiperidin-4-yl)methoxy-2-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)acetat,
  • Isopropyl-2-(4-phenylpiperidin-4-yl)methoxy-2-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)acetat,
  • 4-Phenyl-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxy-2-methylpropyloxy)methyl]piperidin,
  • 2-(4-Phenylpiperidin-4-yl)methoxy-2-(3,5-bis(trifluormethyl)- phenyl)acetamid,
  • 4-Phenyl-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-aminoethoxy)- methyl]piperidin,
  • 4-Phenyl-4-[(1-(3-fluor-5-trifluormethylphenyl)-2-hydroxyethoxy)- methyl]piperidin,
  • 5-[4-Phenyl-4-[(1-(3-fluor-5-trifluormethylphenyl)-2-hydroxyethoxy)methyl]piperidin-1-ylmethyl]-2,4-dihydro[1, 2,4]triazol-3-on,
  • 4-Phenyl-4-[(1-(3-fluor-5-trifluormethylphenyl)-2-hydroxyethoxy)- methyl]-1-(2-(pyrrolidinyl)acetamido)piperidin
  • und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind u. a.:
  • 4-Phenyl-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-(3-methylureido)ethoxy)methyl]piperidin,
  • 4-Phenyl-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-acetamido)- methyl]piperidin,
  • 4-Phenyl-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-methansulfonami do)methyl]piperidin,
  • 4-Phenyl-4-[(-1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-(carbomethoxymethoxy)ethoxy)methyl]piperidin,
  • 4-(4-Fluorphenyl)-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2- hydroxyethoxy)methyl]-1-(2-(1-pyrrolidinyl)acetamido)piperidin,
  • (+)-4-(4-Fluorphenyl)-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2- hydroxyethoxy)methyl]-1-(2-(1-pyrrolidinyl)acetamido)piperidin,
  • 4-Phenyl-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-1-hydroxymethyl-2- hydroxyethoxy)methyl]piperidin,
  • 5-[(4-Phenyl-4-((1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-1-hydroxymethyl- 2-hydroxyethoxy)methyl)piperidin-1-ylmethyl]-2,4-dihydro-[1,2,4]- triazol-3-on,
  • 4-Phenyl-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)cyclopropyloxy)- methyl]piperidin,
  • 4-Phenyl-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)cyclopropyloxy)- methyl]-1-(2-(1-pyrrolidinyl)acetamido)piperidin,
  • 4-Phenyl-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-1-methyl-2-hydroxyethoxy)methyl]piperidin,
  • 5-[4-Phenyl-4-[(1-(3,4-bis(trifluormethyl)phenyl)-1-methyl-2- hydroxyethoxy)methyl]piperidin-1-yl)methyl]-2,4-dihydro-[1,2,4]- triazol-3-on,
  • und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
  • Für die Verwendung in der Medizin werden die Salze der Verbindungen der Formel (I) pharmazeutisch annehmbare Salze sein. Dennoch können andere Salze (wie z. B. die Dibenzoyltartratsalze) zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u. a. Säureadditionssalze, die z. B. durch Mischen einer Lösung der Verbindung gemäß der Erfindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure, Phosphorsäure oder p- Toluolsulfonsäure, gebildet werden können. Salze der Amingruppen können auch quartäre Ammoniumsalze umfassen, worin das Amin-Stickstoffatom eine geeignete organische Gruppe wie einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Arylalkylrest trägt. Darüber hinaus können, wenn die Verbindungen der Erfindung einen sauren Rest tragen, geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon Metallsalze wie Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze; und Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze, umfassen.
  • Bevorzugte Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind u. a. die Chlorwasserstoff- und p-Toluolsulfonsäuresalze.
  • Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosisformen, wie z. B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lösungen oder Suspensionen oder Zäpfchen, zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung oder zur topischen Verabreichung, einschließlich der Inhalation oder Insufflation, vor.
  • Die Erfindung stellt darüber hinaus ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält, zur Verfügung, wobei das Verfahren das Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff umfaßt.
  • Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z. B. üblichen Tablettierungsbestandteilen wie Maisstärke, Laktose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummen und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z. B. Wasser, zu einer festen Vorformulierungszusammensetzung vermischt, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, daß der Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Einheitsdosisformen wie Tabletten, Pillen und Kapseln unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, wobei diese 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können überzogen oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform zu erhalten, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung besitzt. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, welche die Auflösung im Magen verhindert und die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder deren Freisetzung zu verzögern. Eine Vielfalt an Materialien kann für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe von Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit solchen Materialien, wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat, einschließen.
  • Die flüssigen Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion eingebracht werden können, sind u. a. wäßrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wäßrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wäßrige Suspensionen sind u. a. synthetische und natürliche Gummen wie Tragantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
  • Bevorzugte Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Injektion sind diejenigen, die eine Verbindung der Formel (I) als den Wirkstoff in Verbindung mit einem oberflächenaktiven Mittel (oder Netzmittel oder Surfactant) oder in der Form einer Emulsion (als eine Wasser-in-Öl- oder Öl-in-Wasser-Emulsion) enthalten.
  • Geeignete oberflächenaktive Mittel sind u. a. anionische Mittel, wie z. B. Natriumbis(2-ethylhexyl)sulfoxuccinat (Docusat- Natrium), kationische Mittel, wie z. B. Alkyltrimethylammoniumbormide (z. B. Cetyltrimethylammoniumbromid (Cetrimid)), und insbesondere nichtionische Mittel, wie z. B. Polyoxyethylensorbitane (z. B. TweenTM 20, 40, 60, 80 oder 85) und andere Sorbitane (z. B. SpanTM 20, 40, 60, 80 oder 85). Zusammensetzungen mit einem oberflächenaktiven Mittel werden zweckmäßigerweise zwischen 0,05 und 5% oberflächenaktives Mittel enthalten und vorzugsweise zwischen 0,1 und 2,5%. Man wird erkennen, daß andere Bestandteile zugegeben werden können, zum Beispiel Mannit oder andere pharmazeutisch annehmbare Vehikel, falls es erforderlich ist.
  • Geeignete Emulsionen können durch Verwendung von im Handel erhältlichen Fettemulsionen, wie z. B. IntralipidTM, LiposynTM, InfonutroltM, LipofundinTM und LipiphysanTM hergestellt werden. Der Wirkstoff kann entweder in einer vorgemischten Emulsionszusammensetzung oder alternativ in einem Öl (z. B. Sojabohnenöl, Safloröl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Maisöl oder Mandelöl) aufgelöst werden und beim Vermischen mit einem Phospholipid (z. B. Eiphospholipiden, Sojabohnenphospholipiden oder Sojabohnenlecithin) und Wasser eine Emulsion bilden. Man wird erkennen, daß andere Bestandteile zugegeben werden können, zum Beispiel Glycerin oder Glukose, um die Tonizität der Emulsion einzustellen. Geeignete Emulsionen werden typischerweise bis zu 20% Öl enthalten, zum Beispiel zwischen 5 und 20%. Die Fettemulsion wird vorzugsweise zwischen 0,1 und 1,0 um, insbesondere zwischen 0,1 und 0,5 um, Fetttröpfchen enthalten und einen pH-Wert im Bereich von 5,5 bis 8,0 haben.
  • Besonders bevorzugte Emulsionszusammensetzungen sind diejenigen, die durch Vermischen einer Verbindung der Formel (I) mit IntralipidTM oder den Komponenten davon (Sojabohnenöl, Eiphospholipiden, Glycerin und Wasser) hergestellt werden.
  • Zusammensetzung zur Inhalation oder Insufflation sind u. a. Lösungen und Suspensionen in pharmazeutisch annehmbaren wäßrigen oder organischen Lösungsmitteln oder Mischungen davon und Pulver. Die flüssigen oder festen Zusammensetzungen können wie oben beschrieben geeignete pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthalten. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen durch den oralen oder nasalen Atmungsweg für die lokale oder systemische Wirkung verabreicht. Zusammensetzungen in vorzugsweise sterilen pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln können durch Verwendung von Inertgasen versprüht werden. Versprühte Lösungen können direkt aus der Versprühvorrichtung eingeatmet werden, oder die Versprühvorrichtung kann mit einer Gesichtsmaske, einem Zelt oder einer Atmungsmaschine mit periodischem Überdruck verbunden sein. Lösungs-, Suspensions- oder Pulverzusammensetzungen können vorzugsweise oral oder nasal aus Vorrichtungen, welche die Formulierung in einer geeigneten Weise abgeben, verabreicht werden.
  • Zur topischen Verabreichung, zum Beispiel als eine Creme, Salbe oder Lotion, sind pharmazeutisch annehmbare Träger u. a. zum Beispiel Wasser, Mischungen aus Wasser und wassermischbaren Lösungsmitteln, wie z. B. Niederalkanole oder Arylalkanole, Pflanzenöle, Polyalkylenglycole, Gele auf Petroleumbasis, Ethylcellulose, Ethyloleat, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Isopropylmyristat und andere herkömmlicherweise verwendete nicht- toxische pharmazeutisch annehmbare organische und anorganische Träger. Das pharmazeutische Präparat kann auch nichttoxische Hilfssubstanzen, wie z. B. Emulgatoren, Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Verdickungsmittel und dergleichen, wie z. B. Polyethylenglycole 200, 300, 400 und 600, Carbowachse 1000, 1500, 4000, 6000 und 10000, antibakterielle Komponenten, wie z. B. quartä re Ammoniumverbindungen, Phenylquecksilbersalze, von denen man weiß, daß sie kaltsterilisierende Eigenschaften besitzen und die bei der Verwendung unschädlich sind, Thimerosal, Methyl- und Propylparaben, Benzylalkohol, Phenylethanol, puffernde Bestandteile, wie z. B. Natriumchlorid, Natriumborat, Natriumacetat, Gluconat-Puffer, und andere herkömmliche Bestandteile, wie z. B. Sorbitanmonolaurat, Triethanolamin, Oleat, Polyoxyethylensorbitanmonopalmitylat, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Monothioglycerin, Thiosorbitol, Ethylendiamintetraessigsäure und dergleichen, enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind bei der Behandlung einer breiten Vielfalt klinischer Zustände von Bedeutung, die durch das Vorliegen eines Überschusses an Tachykinin-, speziell Substanz-P- Aktivität, gekennzeichnet sind. Diese können sein Störungen des Zentralnervensystems wie Angst, Depression, Psychose und Schizophrenie; Epilepsie; neurodegenerative Störungen wie Demenz, einschließlich seniler Demenz vom Alzheimer-Typ, Alzheimer-Krankheit und Down-Syndrom; Demyelinisierungserkrankungen wie MS und ALS und andere neuropathologische Störungen wie periphere Neuropathie, z. B. diabetische und chemotherapieinduzierte Neuropathie, und postherpetische und andere Neuralgien; kleinzellige Karzinome, wie z. B. kleinzelliges Lungenkarzinom; Atmungskrankheiten, insbesondere diejenigen, die mit einer übermäßigen Schleimabsonderung verbunden sind, wie z. B. chronische obstruktive Atemwegserkrankung, Bronchopneumonie, chronische Bronchitis, zystische Fibrose, Asthma und Bronchospasmus; entzündliche Erkrankungen wie entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, Fibrositis, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Pruritus und Sonnenbrand; Allergien wie Ekzeme und Rhinitis; Überempfindlichkeitsstörungen wie gegen Giftsumach (Rhus toxicodendron); Augenerkrankungen wie Conjunctivitis, Conjunctivitis vernalis und dergleichen; mit Zellproliferation verbundene Augenzustände, wie z. B. proliferative Vitreoretinopathie, Hauterkrankungen, wie Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Urtika ria und andere ekzematoide Dermatitiden; Suchterkrankungen wie Alkoholismus; streßbedingte somatische Störungen; Sympathikussyndrom wie Schulter-Hand-Syndrom, Dysthymien, Immunabwehrreaktionen wie Abstoßung von transplantierten Geweben und Störungen, die bedingt sind durch eine Immunverstärkung oder -suppression, wie systemische Lupus erythematodes; gastrointestinale (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Traktes wie Störungen, verbunden mit der neuronalen Steuerung der Eingeweide, z. B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Mucous colitis und Erbrechen, einschließlich akutem, verzögertem und erwartetem Erbrechen, zum Beispiel hervorgerufen durch Chemotherapie, Bestrahlung, Toxine, Virus- oder Bakterieninfektion, Schwangerschaft, vestibuläre Störungen, Bewegung, Chirurgie, Migräne und Schwankungen des Interkrankaldrucks, insbesondere zum Beispiel durch Arzneistoffe oder Bestrahlung hervorgerufenes Erbrechen oder postoperativer Brechreiz und Erbrechen; Störungen der Blasenfunktion wie Zystitis, Hyperreflexie des Blasen-Detrusors und Inkontinenz; Fibrose- und Kollagen-Erkrankungen wie Sklerodermie und eosinophile Fasciolasis; Störungen des Blutflusses, hervorgerufen durch Vasodilation und vasospastische Erkrankungen wie Angina, Migräne und Reynaud'sche Krankheit; und Schmerz oder Nozizeption, z. B. diejenige, die mit einem der vorher erwähnten Zustände, besonders mit der Schmerzübertragung bei Migräne, verbunden oder ihr zuzuordnen ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch zur Behandlung einer Kombination aus den obigen Zuständen von Nutzen, insbesondere zur Behandlung von kombiniertem postoperativem Schmerz und postoperativem Brechreiz und Erbrechen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind besonders geeignet zur Behandlung von Erbrechen, einschließlich akutem, verzögertem und erwartetem Erbrechen, wie z. B. Erbrechen, das hervorgerufen wird durch Chemotherapie, Bestrahlung, Toxine, Schwangerschaft, vestibulären Störungen, Bewegung, Chirurgie, Migräne und Schwankungen des Interkrankaldrucks. Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I) geeignet zur Behandlung von Erbrechen, das durch antineoplastische (cytoxische) Mittel hervorgerufen wird, einschließlich denjenigen, die bei der Krebs-Chemotherapie routinemäßig verwendet werden.
  • Beispiele für solche chemotherapeutischen Mittel sind u. a. Alkylierungsmittel, wie z. B. Stickstoffsenfgase, Ethyleniminverbindungen, Alkylsulfonate und andere Verbindungen mit einer alkylierenden Wirkung, wie z. B. Nitrosoharnstoffe, Cisplatin und Dacarbazin, Antimetaboliten, zum Beispiel Folsäure, Purin oder Pyrimidinantagonisten; mitotische Inhibitoren, zum Beispiel Vinca- Alkaloide und Derivate von Podophyllotoxin; und cytotoxische Antibiotika.
  • Spezielle Beispiele für chemotherapeutische Mittel sind zum Beispiel von D. J. Stewart in Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances, Hrsg. J. Kucharczyk et al., CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA (1991), Seiten 177-203, insbesondere Seite 188, beschrieben. Üblicherweise verwendete chemotherapeutische Mittel sind u. a. Cisplatin, Dacarbazin (DTIC), Dactinomycin, Mechlorethamin (Stickstoff-Senfgas), Streptozocin, Cyclophosphamid, Carmustin (BCNU), Lomustin (CCNU), Doxorubicin (Adriamycin), Daunorubicin, Procarbazin, Mitomycin, Cytarabin, Etoposid, Methotrexat, 5-Fluorouracil, Vinblastin, Vincristin, Bleomycin und Chlorambucil [R. J. Gralla et al. in Cancer Treatment Reports (1984) 68 (1), 163-172].
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch von Nutzen bei der Behandlung von Erbrechen, das durch Bestrahlung hervorgerufen wird, einschließlich der Bestrahlungstherapie, wie z. B. bei der Behandlung von Krebs, oder Bestrahlungsübelkeit und bei der Behandlung von postoperativem Brechreiz und Erbrechen.
  • Man wird erkennen, daß die Verbindungen der Formel (I) zusammen mit einem anderen therapeutischen Mittel als ein Kombinationspräparat zur simultanen, separaten oder sequentiellen Verwendung zur Linderung von Erbrechen dargeboten werden können. Solche Kombinationspräparate können zum Beispiel die Form einer Zwillingspackung haben.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfaßt die Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit einem 5-HT&sub3;-Antagonisten, wie z. B. Ondansetron, Granisetron oder Tropisetron, oder anderen antiemetischen Medikamenten, zum Beispiel einem Dopaminantagonisten, wie z. B. Metoclopramid. Zusätzlich kann eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem antiinflammatorischen Corticosteroid, wie z. B. Desamethason, verabreicht werden. Darüber hinaus kann eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem chemotherapeutischen Mittel, wie z. B. einem Alkylierungsmittel, Antimetabolit, mitotischen Inhibitor oder cytotoxischen Antibiotika, wie sie oben beschrieben sind, verabreicht werden. Im allgemeinen werden die derzeit erhältlichen Dosisformen der bekannten therapeutischen Mittel zur Verwendung in solchen Kombinationen geeignet sein.
  • Als die Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Ferret- Modell von durch Cisplatin hervorgerufenem Erbrechen, wie es von F. D. Tattersall et al., in Eur. J. Pharmacol, (1993) 250, R5-R6, beschrieben wurde, getestet wurden, wurde gefunden, daß sie den Brechreiz und das Erbrechen, hervorgerufen durch Cisplatin, abschwächen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch besonders zur Behandlung von Schmerz oder Nozizeption und/oder Entzündung und damit verbundenen Störungen, wie z. B. Neuropathie wie diabetische und chemotherapieinduzierte Neuropathie, postherpetischer und anderer Neuralgien, Asthma, Osteroarthritis, rheumatoider Arthritis und besonders Migräne, geeignet.
  • Die vorliegende Erfindung stellt darüber hinaus eine Verbindung der Formel (I) zur Vewendung in der Therapie zur Verfügung.
  • Gemäß einem weiteren oder alternativen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung physiologischer Störungen, die mit einem Überschuß an Tachykininen, insbesondere Substanz P, verbunden sind, zur Verfügung.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von physiologischen Störungen in Zusammenhang mit einem Überschuß an Tachykininen, insbesondere Substanz P, zur Verfügung, wobei dieses Verfahren die Verabreichung einer tachykininverringernden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder einer Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel (I) enthält, an einen Patienten, der diese benötigt, umfaßt.
  • Zur Behandlung bestimmter Zustände kann es wünschenswert sein, eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit einem weiteren pharmakologisch wirksamen Mittel einzusetzen. Zum Beispiel kann zur Behandlung von Atmungserkrankungen, wie z. B. Asthma, eine Verbindung der Formel (I) in Verbindung mit einem Bronchodilator, wie z. B. einem β&sub2;-adrenergischen Rezeptorantagonisten oder Tachykininantagonisten, der auf NK-2-Rezeptoren wirkt, verwendet werden. Die Verbindung der Formel (I) und der Bronchodilator können an einen Patienten gleichzeitig, der Reihe nach oder in Kombination verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt demgemäß ein Verfahren zur Behandlung einer Atmungserkrankung, wie z. B. Asthma, zur Verfügung, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) und einer wirksamen Menge Bronchodilator an einen Patienten, der diese benötigt, umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel (I), einen Bronchodilator und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Das ausgezeichnete pharmakologische Profil der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bietet die Möglichkeit für deren Verwendung in der Therapie in niedrigen Dosen, wodurch das Risiko von unerwünschten Nebenwirkungen minimiert wird.
  • Bei der Behandlung der Zustände, die in Verbindung mit einem Überschuß an Tachykininen stehen, beträgt eine geeignete Dosiskon zentration etwa 0,001 bis 50 mg/kg pro Tag, insbesondere etwa 0,01 bis etwa 25 mg/kg, wie z. B. von etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg pro Tag.
  • Zum Beispiel ist bei der Behandlung von Zuständen, welche die Neurotransmission von Schmerzempfindungen betreffen, eine geeignete Dosiskonzentration etwa 0,001 bis 25 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,005 bis 10 mg/kg pro Tag, und insbesondere etwa 0,005 bis 5 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können nach einer Behandlungsvorschrift ein- bis viermal pro Tag, vorzugsweise ein- bis zweimal pro Tag, verabreicht werden.
  • Bei der Behandlung von Erbrechen durch Verwendung einer injizierbaren Formulierung ist eine geeignete Dosiskonzentration etwa 0,001 bis 10 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,005 bis 5 mg/kg pro Tag, und insbesondere 0,01 bis 2 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können nach einer Behandlungsvorschrift ein- bis viermal pro Tag, vorzugsweise ein- bis zweimal pro Tag, verabreicht werden.
  • Man wird erkennen, daß die Menge einer Verbindung der Formel (I), die zur Verwendung bei einer beliebigen Behandlung erforderlich ist, nicht nur mit den speziellen ausgewählten Verbindungen oder der speziell ausgewählten Zusammensetzung variieren wird, sondern auch mit dem Verabreichungsweg, der Art des behandelten Zustandes und dem Alter und Zustand des Patienten, und wird letztendlich im Ermessen des behandelnden Arztes liegen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III)
  • worin A¹, A², R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, m und n wie für Formel (I) definiert sind, R³ wie für Formel (I) definiert ist, außer daß jeder reaktive Rest R³ oder R&sup4; geschützt ist; und einer der Reste R³&sup0; und R³¹ eine Abgangsgruppe bedeutet und der andere eine OH- oder NR¹&sup9;-Gruppe bedeutet, wobei R¹&sup9; wie für Formel (I) definiert ist; in Gegenwart von Base, gefolgt, falls erforderlich, von Deprotonierung umfaßt.
  • Geeigneterweise bedeutet R³&sup0; XH, und R³¹ bedeutet eine Abgangsgruppe.
  • Geeignete Abgangsgruppen sind u. a. Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Iod, oder Sulphonatderivate, wie z. B. Tosylat oder Mesylat.
  • Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem Ether, z. B. 1,2-Dimethoxyethan, bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC durchgeführt. Bevorzugte Basen zur Verwendung bei der Reaktion sind u. a. Alkalimetallamide und -hydride, wie z. B. Kaliumbis(trimethylsilyl)amid oder Kaliumhydrid. Geeigneterweise wird Natriumhydrid verwendet.
  • Verbindungen der Formel (I) können auch aus verschiedenen Verbindungen der Formel (I) durch Umwandlungsverfahren hergestellt werden. Insbesondere können Umwandlungsverfahren verwendet werden, um die Gruppe R³ zu variieren. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel (I), worin R³ anders als H ist, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin R³ H ist, durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, wie z. B. durch Umsetzung mit einer Verbindung R³-Hal, worin Hal Halogen bedeutet, in Gegenwart einer Base. Geeignete Reagenzien und Bedingungen werden den Fachleuten leicht ersichtlich sein und sind durch die begleitenden Beispiele veranschaulicht. Geeignete Basen sind u. a. organische Basen, wie z. B. tertiäre Amine, z. B. Triethylamin, und anorganische Basen, wie z. B. Alkalimetallcarbonate, z. B. Natriumcarbonat. Verbindungen der Formel (I), worin R³ COR&sup9; ist, können auch aus Verbindungen der Formel (I), worin R³ H ist, zum Beispiel durch Umsetzung mit einem passenden Säureanhydrid hergestellt werden. Verbindungen der Formel (I), worin R³ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin R³ COR&sup9; ist, durch Reduktion zum Beispiel durch Verwendung von Boran oder einem Borhydrid, wie z. B. Natriumcyanoborhydrid, hergestellt werden. Geeignete Verfahren werden den Fachleuten leicht ersichtlich sein. Verbindungen der Formel (I), worin R³ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, das durch CONR¹&sup0;R¹¹ substituiert ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin R³ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, das durch CO&sub2;R¹&sup0; substituiert ist, durch Behandlung mit Ammoniak oder einem Amin der Formel NR¹&sup0;R¹¹ hergestellt werden.
  • Zwischenprodukte der obigen Formel (II), worin R³&sup0; NR¹&sup6; ist, können aus den entsprechenden Zwischenprodukten der Formel (II), worin R³&sup0; OH bedeutet, hergestellt werden.
  • Zwischenprodukte der obigen Formel (II), worin R³&sup0; OH ist und R&sup6; und R&sup7; beide H bedeuten, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (IV):
  • worin A¹, A², R², R³, m und n wie oben für Formel (II) definiert sind und R&sup4;&sup0; Hydroxy oder Alkoxy bedeutet, durch Reduktion hergestellt werden. Geeignete Reduktionsmittel werden dem Fachmann leicht ersichtlich sein und sind zum Beispiel Metallhydride, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid.
  • Zwischenprodukte der Formel (II), worin R³&sup0; OH ist und einer der Reste R&sup6; und R&sup7; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist und der andere der Reste R&sup6; und R&sup7; H ist, können aus Verbindungen der Formel (IV), worin R&sup4;&sup0; H ist, durch Reaktion mit einem Grignardreagenz der Formel MgHalR&sup6; oder MgHalR&sup7;, worin R&sup6; und R&sup7; wie zuvor definiert sind und Hal Halogen, wie z. B. Chlor, Brom oder Iod, ist, hergestellt werden. Zwischenprodukte der Formel (II), worin R³&sup0; OH ist und beide Reste R&sup6; und R&sup7; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten, können aus Verbindungen der Formel (IV), worin R&sup4;&sup0; Alkoxy ist, durch Reaktion mit Grignardreagenzien der Formeln MgHalR&sup6; und MgHalR&sup7;, wie sie oben definiert sind, hergestellt werden. Geeignete Reaktionsbedingungen werden den Fachleuten leicht ersichtlich sein.
  • Verbindungen der Formel (IV), worin R&sup4;&sup0; H ist, können aus Verbindungen der Formel (IV), worin R&sup4;&sup0; Alkoxy ist, durch Reduktion hergestellt werden. Geeignete Reduktionsmittel werden den Fachleuten leicht ersichtlich sein und sind zum Beispiel, wenn R&sup4;&sup0; Alkoxy ist, Diisobutylaluminiumhydrid.
  • Zwischenprodukte der Formel (II), worin R³&sup0; eine Abgangsgruppe ist, können aus Verbindungen der Formel (II), worin R³&sup0; OH ist, zum Beispiel durch Umsetzung mit einem Thionylhalogenid, einem Mesylhalogenid oder einem Tosylhalogenid, hergestellt werden.
  • Wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, können die Zwischenprodukte der obigen Formel (III) durch die Verfahren, die in den begleitenden Beispielen beschrieben sind, oder durch alternative Verfahren, die dem Fachmann leicht ersichtlich sein werden, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (IV) sind im Handel erhältlich oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Zum Beispiel sind geeignete Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV) in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 337 167, in J. Am. Chem. Soc., 81, 1201 (1959), J. Med. Chem., 17, 453 (1974) und in J. Med. Chem., 24, 218 (1981) beschrieben.
  • Im allgemeinen können Verbindungen der Formel (IV), worin R³ H ist, R&sup4;&sup0; Alkoxy ist und n 1 oder 2 ist, durch Cyclisierung eines Zwischenprodukts der Formel (V)
  • worin R², R&sup4;&sup0;, n und m wie zuvor definiert sind und Hal Halogen, zum Beispiel Chlor oder Brom, bedeutet, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Platinoxid oder Palladium auf Kohle, hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran, bewirkt.
  • Analoge Verfahren können verwendet werden, um Verbindungen der Formel (IV), die durch A¹ und A² substituiert sind, wobei A¹ und A² wie in bezug auf Formel (II) definiert sind, herzustellen.
  • Zwischenprodukte der Formel (V) können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (VI) mit Verbindungen der Formel (VII)
  • worin R², R&sup4;&sup0;, n, m und Hal wie zuvor definiert sind, in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Analoga der Verbindungen der Formel (V), welche die Gruppen A¹ und A², wie sie zuvor definiert wurden, enthalten, können auf analoge Weise hergestellt werden.
  • Für die Verwendung bei der Umsetzung geeignete Basen sind u. a. Alkalimetallhydride, wie zum Beispiel Natriumhydrid. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran, geeigneterweise bei erhöhter Temperatur, wie z. B. bei der Rückfluß temperatur des gewählten Lösungsmittels, bewirkt.
  • Verbindungen der Formeln (VI) und (VII) sind im Handel erhältlich oder können aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, die den Fachleuten gut bekannt sind, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (IV), worin R&sup4;&sup0; Alkoxy ist und n anders als null ist, können im allgemeinen aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (VIII)
  • worin A¹, A², R³, R&sup4;&sup0; und m wie zuvor definiert sind und n 1 oder 2 ist, durch Behandlung mit einer Base und Umsetzung des resultierenden Nukleophils mit einem Reagenz, das geeignet ist, um die Gruppe R² einzuführen, wie z. B. einem aktivierten Arylrest, zum Beispiel:
  • worin Rx H oder Halogen, wie z. B. Chlor, ist; einem Aryliodid in Gegenwart von Nickelbromid (J. Am. Chem. Soc., 99, 4833 (1977)); oder einem hypervalenten Aryliodid (Synthesis, 709 (1984)), hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (VIII) können aus den entsprechenden Zwischenprodukten der Formel (IX)
  • worin A¹, A², R³, m und n wie für Formel (VIII) definiert sind, durch herkömmliche Verfahren, zum Beispiel durch die aufeinanderfolgende Umsetzung mit Lithio-2-trimethylsilyl-1,3-dithian und einem Alkohol der Formel R&sup4;&sup0;H, worin R&sup4;&sup0; Alkoxy ist, in Gegenwart einer Säure, wie z. B. einer Mineralsäure, zum Beispiel Salzsäure, hergestellt werden.
  • Noch weitere Verfahren, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV) geeignet sind, werden den Fachleuten leicht ersichtlich sein.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R³ und R&sup5; Wasserstoff sind, können auch aus entsprechenden Verbindungen der Formel (X)
  • worin A¹, A², R¹, R², R&sup6;, R&sup7;, X, m und n wie in bezug auf Formel (I) definiert sind und R³¹ eine Schutzgruppe ist und jede reaktive Gruppe geschützt ist, durch herkömmliche Verfahren, gefolgt, falls erforderlich, von der Entfernung der Schutzgruppe, hergestellt werden.
  • Besonders bevorzugt stellt die Verbindung der Formel (X) eine Verbindung dar, worin R³¹ eine Schutzgruppe, wie z. B. t-Butoxy carbonyl, bedeutet.
  • Ähnlich bedeutet bei Verbindungen der Formel (X), worin X nicht Sauerstoff ist, X vorzugsweise eine geschützte Aminogruppe, wie z. B. eine t-butoxycarbonylgeschützte Aminogruppe.
  • Somit kann zum Beispiel bei Verbindungen, worin R&sup4; CH&sub2;OH ist, die Verbindung der Formel (X), mit einem Boran, wie z. B. BH&sub3;, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, gefolgt von der Behandlung mit einem Peroxid, zum Beispiel Wasserstoffperoxid, in Gegenwart einer Base, wie z. B. Natriumhydroxid, behandelt werden.
  • Verbindungen, worin R&sup4; CH&sub2;OH ist, können durch Umsetzung mit einem Halogenid der Formel R¹&sup6;Hal, worin Hal wie zuvor definiert ist, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. einem Natriumhydrid, in Verbindungen, worin R&sup4; (CH&sub2;)pOR¹&sup6; ist, umgewandelt werden, worin p 1 ist und R¹&sup6; wie in bezug auf Formel (I) definiert ist.
  • Eine Gruppe besonders geeigneter Zwischenprodukte kann durch die Formel (XI):
  • worin R¹, R², R&sup6;, R&sup7;, X, n und m wie in bezug auf Formel (I) definiert sind und PG eine Schutzgruppe und insbesondere t-Butoxycarbonyl ist, dargestellt werden.
  • Der CH&sub2;BH&sub2;-Rest kann durch bekannte Verfahren in R&sup4;-Gruppen umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R³ und R&sup5; Wasserstoff sind, X O oder S ist und R&sup4; eine CO&sub2;R¹&sup6;-Gruppe ist, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII) mit einer Verbindung der Formel (XIII)
  • worin A¹, A², R¹, R², R&sup6;, R&sup7;, m und n wie in bezug auf Formel (I) definiert sind, X O oder S ist, R³¹ eine Schutzgruppe ist und R&sup4;&sup0; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine leicht zu entfernende Gruppe ist, hergestellt werden. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Rhodium(II)acetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff, wie z. B. Toluol, bei erhöhter Temperatur, zweckmäßigerweise bei Rückflußtemperatur, bewirkt. Anschließend kann R³¹ durch H ersetzt werden, und, falls erwünscht, kann der leicht zu entfernende Ester durch H oder ein salzbildendes Ion auf herkömmliche Weise ersetzt werden. Die CO&sub2;R&sup4;&sup0;- Gruppe kann durch bekannte Verfahren auch in andere R&sup4;-Gruppen umgewandelt werden.
  • Eine weitere Gruppe besonders geeigneter Zwischenprodukte kann durch die Formel (XIV) dargestellt werden:
  • worin R¹, R², R&sup6;, R&sup7;, X, n und m wie in bezug auf Formel (I) definiert sind und PG eine Schutzgruppe und insbesondere t-Butoxycarbonyl bedeutet.
  • Der CO&sub2;CH&sub3;-Rest kann durch bekannte Verfahren in andere R&sup4;- Gruppen umgewandelt werden. So wird zum Beispiel die Reaktion mit einem Grignardreagenz der Formel RcMgHal, worin Rc eine Alkylgruppe ist und Hal wie zuvor definiert ist, Verbindungen ergeben, worin R&sup4; ein tertiärer Alkohol ist. Sekundäre Alkohole können zunächst durch Reduktion des Esterrests, beispielsweise durch Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid, zu einem Aldehyd, gefolgt von der Umsetzung mit entweder RcLi oder RcMgHal, hergestellt werden.
  • Der Aldehyd kann auch als ein Vorläufer für Alkenyl- Zwischenprodukte, worin die Gruppe in der R&sup4;-Stellung die Formel -CH=CHRd hat, worin Rd(CH&sub2;)sNR¹&sup0;R¹¹, (CH&sub2;)sSO&sub2;R¹&sup6;, (CH&sub2;) sCONR¹&sup0;R¹¹ oder (CH&sub2;)sNR¹&sup0;COR¹&sup8; (worin s 0, 1 oder 2 ist und R¹&sup0;, R¹¹ und R¹&sup8; wie zuvor definiert sind) ist, verwendet werden. Diese Verbindungen können durch eine Wittig-Reaktion unter Verwendung von beispielsweise Ph&sub3;P=CHRd oder (EtO)&sub3;P(O)=CHRa hergestellt werden. Diese Alkenyl- Zwischenprodukte können zum Beispiel durch Verwendung katalytischer Hydrierung reduziert werden, um Verbindungen zu ergeben, worin R&sup4; (CH&sub2;)qNR¹&sup0;R¹¹, (CH&sub2;)pCO&sub2;R¹&sup6;, (CH&sub2;)pCONR¹&sup0;R¹¹ oder (CH&sub2;)pNR¹&sup0;COR¹&sup8; ist und p 2 bis 4 ist.
  • Verbindungen, worin R&sup4; CONR¹&sup0;R¹¹ ist, können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIV) mit einem Amin der Formel HNR¹&sup0;R¹¹ durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Die nachfolgende Reduktion durch Verwendung von z. B. Boran in Tetrahydrofuran kann verwendet werden, um Verbindungen zu ergeben, worin R&sup4; (CH&sub2;)PNR¹&sup0;R¹¹ ist, worin p 1 ist. Wenn einer oder beide der Reste R¹&sup0; und R¹¹ in dem resultierenden Amin ein Wasserstoffatom ist/sind, kann das Amin z. B. durch Umsetzung eines Acylchlorids der Formel R¹&sup6;COCl durch bekannte Verfahren weiter in eine Verbindung umgewandelt werden, worin R&sup4; (CH&sub2;)pNR¹&sup0;COR¹&sup8;, ist.
  • Wenn eine Verbindung der Formel (I) erforderlich ist, worin R&sup5; eine Alkylgruppe ist, kann sie durch eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R&sup4; eine CO&sub2;R¹&sup0;-Gruppe ist, durch Umsetzung mit KHMDS und einem Alkyliodid, gefolgt, falls erwünscht, durch Austausch einer leicht zu entfernenden Gruppe R&sup4;&sup0; durch H oder ein salzbildendes Ion, hergestellt werden. Das CO&sub2;R&sup4;&sup0; kann auch in andere R&sup4;-Gruppen durch bekannte Verfahren umgewandelt werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (II), worin R³&sup0; NR¹&sup9; ist und R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff sind, können durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel (XV):
  • worin R², R³, A¹, A², n und m wie in bezug auf Formel (II) definiert sind, hergestellt werden.
  • Die Reduktion kann durch Verwendung eines Reduktionsmittels, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, bewirkt werden, um eine Verbindung zu erzeugen, worin R¹&sup9; Wasserstoff ist (was im allgemeinen bevorzugt ist). Dies kann von der reduktiven Aminierung auf herkömmliche Weise gefolgt sein, um eine Verbindung zu erzeugen, worin R¹&sup9; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist.
  • Verbindungen der Formel (XV) können aus den entsprechenden Halogenverbindungen durch Umsetzung zum Beispiel mit KCN durch Verwendung bekannter Verfahren hergestellt werden. Solche Halogenverbindungen sind entweder im Handel erhältlich oder können auf eine zu kommerziellen Verbindungen analoge Weise hergestellt werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (II), worin R³&sup0; OH ist und R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff sind, haben die allgemeine Formel (XVI):
  • worin A¹, A², R², R³, n und m wie in bezug auf Formel (I) definiert sind. Diese Verbindungen können durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel (XVII):
  • durch Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid auf herkömmliche Weise hergestellt werden. Besonders bevorzugt wird die Reduktion mit einer Verbindung der Formel (XVI) durchgeführt, worin R³ Wasserstoff ist. Nach der Reduktion wird R³ geeigneterweise durch eine t- Butoxycarbonylgruppe ersetzt, die als eine bevorzugte Schutzgruppe wirkt.
  • Verbindungen der Formel (XVII), worin R³ Wasserstoff ist, können im Handel erhalten oder auf eine zu kommerziellen Verbindungen analoge Weise hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (X) können aus einer entsprechenden Verbindung, worin der =CH&sub2;-Rest eine =O-Gruppe ist, durch Umsetzung mit Dimethyltitanocen in Toluol gemäß dem Verfahren von N. A. Petasis et al., J. Am. Chem. Soc., (1990) 112(17), 6392, hergestellt werden. Alternativ kann Titantetrachlorid/Zinkstaub/Tetrahydrofuran/Dichlormethan gemäß dem Verfahren von P. Kocienski und M. Mortimore, Tet. Lett., (1988) 29(27), 3375, verwendet werden.
  • Wenn X ein Sauerstoffatom ist, kann dieser Ester-Vorläufer durch herkömmliche Verfahren aus einem Alkohol der Formel (XVI) und einem geeigneten Benzoesäurederivat in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels, wie z. B. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, und einer Base, wie z. B. 4-Dimethylaminopyridin, hergestellt werden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid bewirkt.
  • Man wird erkennen, daß eine Mischung aus Diastereomeren durch im Stand der Technik bekannte Mittel aufgetrennt werden kann. So kann zum Beispiel ein Zwischenprodukt der Formel (XIV) durch die Herstellung eines chiralen Hilfsstoffes, zum Beispiel durch Verwendung von (R)-4-Benzyl-2-oxazolidon, aufgetrennt werden. Im Anschluß an die Auftrennung, zum Beispiel durch Chromatographie, kann der Oxazolidonrest durch Verwendung eines Reduktionsmittels, wie z. B. Lithiumborhydrid, entfernt werden, um Verbindungen zu ergeben, worin R&sup4; CH&sub2;OH ist und R&sup5; H ist. Das weniger bevorzugte Diastereomer kann isomerisiert werden, um eine weitere Diastereomerenmischung zu ergeben, und das Auftrennungsverfahren wird wiederholt.
  • Während irgendeiner der oben genannten Synthesesequenzen kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendeinem der beteiligten Moleküle zu schützen. Dies kann mittels konventioneller Schutzgruppen erreicht werden, wie sie in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, beschrieben sind. Die Schutzgruppen können in einem geeigneten späteren Stadium unter Verwendung aus dem Stand der Technik bekannter Verfahren entfernt werden.
  • Die veranschaulichten Verbindungen dieser Erfindung wurden durch die auf den Seiten 36 bis 39 der Internationalen Patentanmeldung Nr. WO 93/01165 beschriebenen Verfahren getestet. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen mit IC&sub5;&sub0;-Werten am NK1-Rezeptor von weniger als 150 nM wirksam waren.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können wie auf den Seiten 35 bis 36 der Internationalen Patentanmeldung Nr. WO 93/01165 speziell veranschaulicht formuliert werden.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung.
    • BEISPIEL 1 4-Phenyl-4-((1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)- methyl)piperidin-Hydrochlorid a) 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-phenyl-4-hydroxymethylpiperidin
  • 4-Phenyl-4-carboxypiperidintoxylat (10 g) wurde portionsweise zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (1,52 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) bei 0ºC zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten lang am Rückfluß erwärmt, und anschließend ließ man sie auf Raumtemperatur abkühlen. Die Reaktion wurde anschließend durch Zugabe von 2 N Natriumhydroxidlösung gequencht, bis sich ein weißer körniger Niederschlag bildete. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und das Lösungsmittel entfernt, um ein klares Öl zu ergeben. Das verbliebene Öl wurde in Dichlormethan (50 ml) aufgenommen und mit Di-tert.-Butyldicarbonat (1,9 g) versetzt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das verbliebene Öl der Chromatographie auf Kieselgel unterworfen, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,43 (9H, s), 1,75 (2H, td, J = 11,0, 10 Hz), 2,17 (2H, m), 3,05 (2H, td, J = 11,0, 1,0 Hz), 3,55 (2H, s), 3,73 (2H, m), 7,24-7,41 (5H, m); MS (CI&spplus;) 292 (M+H)&spplus;.
    • b) 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-phenyl-4-[3,5-bis(trifluormethyl)- benzoyloxymethyl]piperidin
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (897 mg) wurde zu einer gerührten Lösung von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzoesäure (292 mg) und 4-Dimethylaminopyridin (483 mg) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt, dann wurde die Verbindung aus dem obigen Schritt (a) (1,0 g) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 19 Stunden lang gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit Wasser (200 ml) verdünnt und in Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden abgetrennt, mit Wasser, Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Filtration und die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab ein gelbes Öl. Die Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (20% Ethylacetat/n-Hexan) ergab das Produkt als ein klares Öl. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,4 (9H, s), 1,95 (2H, m), 2,3 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,8 (2H, m), 4,35 (2H, s), 7,0-7,2 (5H, m), 8,01 (1H, s), 8,25 (2H, s).
    • c) 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-phenyl-4-[1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)vinyloxymethyl]piperidin
  • Titantetrachlorid (1,06 g) wurde zu gekühltem (0ºC) gerührtem Tetrahydrofuran unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nachdem die exotherme Reaktion abgeklungen war, ließ man die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und gab Tetramethylethylendiamin (1,69 g) zu, 15 Minuten später gefolgt von frisch aktiviertem Zinkstaub (819 mg). Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach Dibrommethan (0,21 ml) und die Verbindung aus dem obigen Schritt (b) (716 mg) zugegeben wurden. Man ließ die Reaktion 18 Stunden lang bei Raumtemperatur ablaufen. Nach dieser Zeit wurde die Reaktion mit gesättigtem K&sub2;CO&sub3; (7 ml) gequencht und mit Diethylether verdünnt. Die resultierende schwarze Suspension wurde durch einen Stopfen neutrales Grad-III-Aluminiumoxid filtriert, wobei mit 1% Triethylamin/Diethylether eluiert wurde. Das Filtrat wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das verbliebene Öl wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (10% Ethylacetat/n-Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,2 (9H, s), 1,95 (2H, m) , 2,38 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,8 (2H, s), 3,95 (2H, m), 4,21 (1H, d, J = 1,0 Hz), 4,63 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,1-7,3 (5H, m), 7,7 (1H, s), 7,76 (2H, s).
    • d) 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-phenyl-4-((1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)methyl)piperidin
  • Die Verbindung aus dem obigen Schritt (c) wurde mit BH&sub3;-Tetrahydrofuran (5 ml einer 1M Lösung in Tetrahydrofuran) unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang behandelt. Eine Mischung aus 4 N NaOH (10 ml) und H&sub2;O&sub2; (5 ml einer 29%igen Lösung in Wasser) wurde zugegeben und die Reaktion 3 Stunden lang gerührt, dann mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurde mit Natriumhydrogensulfitlösung gewaschen, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Ethylacetat-Petrolether (3 : 7) gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben.
    • e) 4-Phenyl-4-((1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)methyl)piperidin-Hydrochlorid
  • Die Verbindung aus dem obigen Schritt (d) wurde in methanolischem Chlorwasserstoff 2 Stunden lang gelöst, dann eingeengt und mit Diethylether verrieben und filtriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmp. 198-202ºC. Analyse berechn. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;F&sub6;NO&sub2;·HCl·0,5H&sub2;O: C, 53,61; H, 5,11; N, 7,84; Gefunden: C, 53,92; H, 4,84; N, 7,85.
    • BEISPIEL 2 4-Phenyl-4-((1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-methoxyethoxy)- methyl)piperidin-Hydrochlorid
  • Die Verbindung aus dem obigen Beispiel 1(d) (200 mg) in Dimethoxyethan (1 ml) wurde mit Natriumhydrid (60%ig in Öl, 100 mg) eine Stunde lang gerührt. Iodmethan (0,5 ml) wurde zugegeben und die Reaktion 16 Stunden lang gerührt und dann in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert und mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Petrolether (1 : 4) gereinigt, um ein Öl zu ergeben, das in etherischem Chlorwasserstoff aufgelöst und 16 Stunden lang gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um die Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 7,98 (1H, s), 7,72 (2H, s), 7,41-7,26 (5H, m), 4,65 (1H, t, J = 4,7 Hz), 3,53-3,16 (6H, m), 3,20 (3H, s), 2,81-2,69 (2H, m), 2,47- 2,33 (2H, m), 2,23-2,02 (2H, m). MS (CI&spplus;)462 (M+H)&spplus;
    • BEISPIEL 3 4-Phenyl-4-((1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-ethoxyethoxy)- methyl) piperidin-Hydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt, wobei die Verbindung aus Beispiel 1(d) und Iodethan verwendet wurden. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 7,97 (1H, s), 7,72 (2H, s), 7,41-7,10 (5H, m), 4,63 (1H, t, J = 4,7 Hz), 3,55-3,29 (6H, m), 3,28-3,10 (2H, m), 2,75-2,65 (2H; m), 2,38-2,24 (2H, m), 2,14-2,00 (2H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,2 Hz). MS (CI&spplus;) 476 (M+H)&spplus;
    • BEISPIEL 4 4-Phenyl-4-((1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-methoxycarbonylmethoxyethoxy)methyl)piperidin-Hydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt, wobei die Verbindung aus Beispiel 1(d) und Methylbromacetat verwendet wurden. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 7,98 (1H, s), 7,75 (2H, s), 7,41-7,24 (5H, m), 4,68 (1H, t, J = 5 Hz), 4,11 (2H, s) , 3,62 (3H, s), 3,69-3,30 (4H, m), 3,29-3,10 (2H, m), 2,78-2,60 (2H, m), 2,39-2,00 (4H, m). MS (CI&spplus;) 520 (M+H)&spplus;
    • BEISPIEL 5 4-Phenyl-4-((1-(3,-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-acetoxyethoxy)- methyl)piperidin-Hydrochlorid
  • Die Verbindung von Beispiel 1(d) (1,2 g) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst und mit Triethylamin (0,5 ml) und Acetylchlorid (0,5 ml) behandelt. Die Reaktion wurde 16 Stunden lang gerührt, in Citronensäure gegossen und mit Salzlösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft, um ein Öl zu ergeben, das durch Chromatographie auf Kieselgel mit Ethylacetat/Petrolether (1 : 4) gereinigt wurde, um ein Öl zu ergeben. Dieses wurde in trockenem etherischen Chlorwasserstoff gelöst und 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um die Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 8,01 (1H, s), 7,74 (2H, s), 7,40-7,27 (5H, m), 4,74 (1H, t, J = 3,6 Hz), 4,16 (2H, d; J = 3,6 Hz), 3,53-3,31 (1H, m), 3,30-3,14 (2H, m), 2,80-2,70 (2H, m), 2,5 (3H, s), 2,35-2,20 (2H, m), 2,19- 1,92 (2H, m). MS (CI&spplus;) 490 (M+H)&spplus; Analyse berechn. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;F&sub6;NOHCl·H&sub2;O: C, 53,00; H, 5,19; N, 2,58; Gefunden: C, 53,17; H, 4,97; N, 2,61%.
    • BEISPIEL 6 5-[(4-Phenyl-4-((1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxv-ethoxy methyl)piperidin-1-ylmethyl]-2,4-dihydro-[1,2,4]-triazol-3-on
  • Die Verbindung von Beispiel 1 (3,2 g) in trockenem Dimethylformamid (50 ml) wurde 2 Stunden lang mit Methoxycarbonylchlormethylimidrazon (1,15 g) und Kaliumcarbonat (3,5 g) gerührt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Diethylether 3mal gewaschen. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Chromatographie auf Kieselgel mit 10% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel ge reinigt wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmp. 105-106ºC; MS (CI&spplus;) 545 (M+H)&spplus;; ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;- DMSO) δ 1,84-2,22 (6H, m), 2,42-2,56 (2H, m), 3,23 (1H, d, J = 9 Hz), 3,31 (2H, s), 3,38-3,56 (3H, m), 4,39 (1H, t, J = 5,4 Hz), 4,75 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7 Hz), 7,26-7,37 (4H, m) , 7,68 (2H, s) und 7,94 (1H, s).
    • BEISPIEL 7 4-Phenyl-4-((1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)- methyl)-1-(2-(1-pyrrolidinyl)acetamido)piperidin-Hydrochlorid
  • (1-Pyrrolidinyl)essigsäure (0,68 g) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) wurde mit Triethylamin (1,38 ml) behandelt und auf -30ºC abgekühlt. i-Butylchlorformiat (0,55 ml) wurde zugegeben und die Reaktion 10 Minuten lang gerührt, bevor die Verbindung von Beispiel 1 (1,0 g) zugegeben wurde. Man ließ die Lösung sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührte dann 16 Stunden lang. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde sie mit Ethylacetat versetzt und mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, um ein Öl zu ergeben, das in Methanol gelöst und mit Kaliumcarbonat 1 Stunde lang gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und wäßrigem Natriumchlorid aufgetrennt. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Chromatographie auf neutralem Aluminiumoxid mit 1% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt wurde. Das resultierende Produkt wurde mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben; Schmp. 110-112ºC; MS (CI&spplus;) 559 (M+H)&spplus;; ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 1,78-2,32 (8H, m), 2,96-3,18 (4H, m), 3,29 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,38-3,60 (6H, m), 3,80-3,95 (1H, m), 4,24-4,33 (1H, m), 4,38-4,47 (2H, m), 7,23 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,34 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,41 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,68 (1H, s), 7,70 (1H, s) und 7,96 (1H, s).
    • BEISPIEL 8 Methyl-2-(4-phenylpiperidin-4-yl)methoxy-2-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)acetat-Hydrochlorid a) Methyl-3,5-bis(trifluormethyl)phenylacetat
  • 3,5-Bis(trifluormethyl)phenylessigsäure (10,0 g, 36,7 mmol) wurde in Methanol (150 ml) gelöst. Die Lösung wurde unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf 4ºC abgekühlt und tropfenweise unter kräftigem Rühren über 30 Minuten mit Thionylchlorid (10 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend 1 Stunde lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Diethylether (150 ml) gelöst, mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um die Titelverbindung (10,5 g, 100%) als ein farbloses Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • b) Methyl-2-diazo-2-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)acetat
  • Zu Methyl-3,5-bis(trifluormethyl)phenylacetat (43,5 g, 160 mmol) in trockenem Acetonitril (250 ml), das auf -5ºC gekühlt worden war, wurde 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylazid (52,7 g) zugegeben. Zu der resultierenden Lösung wurde 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (25,5 ml) zugegeben und die Mischung bei -5ºC 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend 0,5 Stunden lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel (5% Diethylether/Petrolether als Elutionsmittel) gereinigt, um die Titelverbindung als gelbe Prismen zu ergeben. IR (Film, NaCl) 1740, 2140 cm&supmin;¹.
    • c) Methyl-2-(1-tert.-butoxycarbonyl-4-phenylpiperidin-4-yl)- methoxy-2-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)acetat
  • Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 1(a) (8,6 g, 30,8 mmol) und Rhodiumacetat (20 mg) in trockenem Benzol (20 ml), die unter einer trockenen Argonatmosphäre zum Rückfluß erhitzt wurde, wurde tropfenweise unter Rühren über 25 Stunden eine Lösung von Methyl-2- diazo-2-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)acetat (6,13 g, 19,6 mmol) in trockenem Benzol (6 ml) durch eine Spritzenpumpe zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 1 weitere Stunde lang erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (25% bis 40% Diethylether/Petrolether als Elutionsmittel) gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,79 (1H, s), 7,70 (2H, s), 7,40-7,21 (5H, m), 4,67 (1H, s), 3,77 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,67 (1H, d, J = 9 Hz), 3,36 (1H, d, J = 9 Hz), 3,04 (2H, m), 2,25 (2H, m) , 1,91 (2H, m), 1,44 (9H, s).
    • d) Methyl-2-(4-phenylpiperidin-4-yl)methoxy-2-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)acetat-Hydrochlorid
  • Das Produkt aus dem obigen Schritt (c) wurde in gesättigtem methanolischem Chlorwasserstoff gelöst, und man ließ es 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde Toluol zu dem Rückstand hinzugegeben und unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung als einen farblosen Schaum zu ergeben. Analyse berechn. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;F&sub6;NO&sub3;·HCl·0,5(H&sub2;O): C, 53,03; H, 4,84; N, 2,69; Gefunden: C, 52,78; H, 4,75; N, 2,75%. MS (CI&spplus;) 476 (M+H)&spplus;.
    • BEISPIEL 9 iso-Propyl-2-(4-phenylpiperidin-4-yl)methoxy-2-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)acetat-Hydrochlorid
  • Das Produkt von Beispiel 8 (0,070 g) wurde in Propan-2-ol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, gelöst, und man ließ es bei Raumtemperatur 48 Stunden lang stehen. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde Toluol zu dem Rückstand hinzugegebenen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der resultierende Gummi wurde in Acetonitril (1 ml) gelöst, Wasser (2 ml) wurde hinzugegeben und die Lösung gefriergetrocknet, um die Titelverbindung als einen farblosen Schaum zu ergeben. Analyse berechn. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;F&sub6;NO&sub3;·HCl·1,5(H&sub2;O): C, 52,96; H, 5,51; N, 2,4; Gefunden: C, 53,09; H, 5,26; N, 2,41%. MS (CI&spplus;) 504 (M+H)&spplus;.
    • BEISPIEL 10 4-Phenyl-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxy-2- methylpropyloxy)methyl]piperidin-Hydrochlorid
  • Zu dem Produkt aus Beispiel 8(c) (0,522 g, 0,9 mmol), das in trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) bei -78ºC unter Argon gelöst wurde, wurde eine Lösung von Methylmagnesiumchlorid (0,1 ml einer 3,0 M Lösung in Tetrahydrofuran) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei -78ºC gerührt, dann durch die Zugabe von gesättigtem wäßrigem NH&sub4;Cl gequencht und auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt, die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (25% bis 40% Diethylether/Petrolether als Elutionsmittel) gereinigt, um einen farblosen Schaum zu ergeben (0,318 g). Dieser wurde in gesättigtem methanolischem Chlorwasserstoff gelöst, und man ließ ihn bei Raumtemperatur 24 Stunden lang stehen. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat aufgetrennt. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Grad-(III)-Aluminiumoxid (2% bis 10% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel) gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben. 2 N wäßrige Salzsäure (2 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Acetonitril, um eine homogene Lösung zu ergeben, die dann gefriergetrocknet wurde. Der resultierende Gummi wurde in heißem Diethylether (10 ml) gelöst, mit einem Überschuß an Petrolether versetzt, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck eingedampft, um die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff zu ergeben.
  • Analyse berechn. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;F&sub6;NO&sub2;·HCl·0,5(H&sub2;O): C, 55,34; H, 5,61; N, 2,69; Gefunden. C, 55,43; H, 5,70; N, 2,69%. MS (CI&spplus;) 476 (M+H)&spplus;.
    • BEISPIEL 11 2-(4-Phenylpiperidin-4-yl)methoxy-2-(3,5-bis(trifluormethyl)- phenyl)acetamid-Hydrochlorid
  • Ammoniakgas wurde bis zur Sättigung durch eine Lösung des Produkts von Beispiel 9 (0,644 g) in trockenem Methanol (50 ml) bei -15ºC geleitet. Der Reaktionskolben wurde mit einer Gummimembran verschlossen, und man ließ ihn bei Raumtemperatur 48 Stunden lang stehen, dann wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Acetonitril (1 ml) und 2 N wäßriger Salzsäure (2 ml) gelöst und die Lösung gefriergetrocknet. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat gekocht, man ließ ihn abkühlen, und die Titelverbindung wurde durch Filtration als ein farbloser Feststoff gesammelt, Schmp. 146-148ºC. Analyse berechn. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;F&sub6;N&sub2;O·HCl·H&sub2;O: C, 51,32; H, 4,89; N, 5,44; Gefunden: C, 51,28; H, 4,73; N, 5,84%. MS (CI&spplus;) 461 (M+H)&spplus;.
    • BEISPIEL 12 4-Phenyl-4[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-aminoethoxy)- methyl]piperidin-Hydrochlorid
  • Ammoniakgas wurde bis zur Sättigung durch eine Lösung des Produkts von Beispiel 8(c) (1,0 g) in trockenem Methanol (50 ml) bei -15ºC geleitet. Der Reaktionskolben wurde mit einer Gummimembran verschlossen, und man ließ ihn bei Raumtemperatur 48 Stunden lang stehen, dann wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (20 ml einer 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran) behandelt und 24 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raum temperatur wurde Methanol tropfenweise vorsichtig zugegeben, um überschüssiges Reagenz zu zerstören. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Methanol (20 ml) gelöst, und man ließ die Lösung bei Raumtemperatur 24 Stunden lang stehen. Der durch Eindampfen des Methanols bei vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (5% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel) gereinigt, um das t- butoxycarbonylgeschützte Piperidin (0,39 g) zu ergeben. Dieses wurde in gesättigtem etherischem Chlorwasserstoff (10 ml) und Methanol (1 ml) gelöst, dann ließ man es bei Raumtemperatur 48 Stunden lang stehen. Die Titelverbindung wurde als ein farbloser Feststoff durch Filtration gesammelt. Analyse berechn. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;F&sub6;N&sub2;O·2(HCl): C, 50,88; H, 5,05; N, 5,39; Gefunden: C, 50,82; H, 4,98; N, 5,26%. MS (CI&spplus;) 447 (M+H)&spplus;.
    • BEISPIEL 13 (+ )-4-Phenyl-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)methyl]piperidin-Hydrochlorid a) 2-(1-tert.-Butoxycarbonyl-4-phenylpiperidin-4-yl)methoxy-2- (3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)essigsäure
  • Zu einer Lösung von Methyl-2-[(1-tert.-Butoxycarbonyl-4-~ henylpiperidin-4-yl)methoxy]-2-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)acetat (11 g, 0,019 mol) in Methanol (100 ml) bei 0ºC wurde Kaliumhydroxid (3,2 g, 5,7 mmol) zugegeben, gefolgt von Wasser (3 ml). Die homogene Lösung wurde bei 0ºC 1 Stunden lang gerührt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und pH-4-Puffer (100 ml) zu dem Rückstand hinzugegeben. Das Produkt wurde in Diethylether (2 · 100 ml) extrahiert, die vereinten etherischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft. Der resultierende weiße Schaum wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    • b) (4R)-3-[2-(1-tert.-Butoxycarbonyl-4-phenylpiperidin-4-yl)- methoxy-2-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)acetyl]-4-benzyl-2-oxazolidinon
  • Die Verbindung aus dem obigen Schritt (a) (1,0 g, 1,7 mmol) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) gelöst. Dimethylformamid (0,05 ml) wurde zugegeben, tropfenweise gefolgt von Oxalylchlorid (0,2 ml, 2,3 mmol). Nach 0,5stündigem Rühren bei 25ºC wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der resultierende Rückstand wurde mit Toluol (2 · 50 ml) azeotrop destilliert, dann wurde er als eine Lösung in wasserfreiem Toluol (5 ml) bei -78ºC zu dem Lithiumanion von (4R)-4-Benzyl-2-oxazolidinon (erzeugt durch die Zugabe von n- BuLi (1,1 ml, 1,6M, 1,7 mmol) zu einer Lösung von (4R)-(+)-4- Benzyl-2-oxazolidinon (0,301 g, 1,7 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei -78ºC) zugegeben. Die resultierende farblose Lösung wurde weitere 0,75 Stunden lang bei -78ºC gerührt und durch Zugabe einer gesättigten Ammoniumchloridlösung (30 ml) gequencht. Das Produkt wurde in Ethylacetat (2 · 30 ml) extrahiert, dann die organische Schicht über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das klare Öl, das nach der Lösungsmittelentfernung im Vakuum erhalten wurde, wurde durch Chromatographie auf Kieselgel durch Elution zunächst mit 20% Ethylacetat/Hexan, um die Titelverbindung, Diastereomer A (0,350 g), zu erhalten, und anschließend mit 30% Ethylacetat/Hexan, um die Titelverbindung, Diastereomer B (0,380 g), zu erhalten, gereinigt. Diastereomer A wurde durch 16stündige Behandlung einer Lösung in Dichlormethan mit wasserfreiem Triethylamin in eine Mischung (1 : 2) aus Diastereomer A und Diastereomer B umgewandelt. Die Lösungsmittel wurden eingedampft und die Mischung durch Chromatographie wie oben beschrieben getrennt, um Diastereomer B zu erhalten: ¹H- NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,78 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,10-7,30 (m, 8H), 6,88 (m, 2H), 5,86 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,06-4,12 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,54 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 7 Hz, 1H), 2,96 (m, 3H), 2,54 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 2,1 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,34 (s, 9H).
    • c) (+ )-1-tert.-Butoxycarbonyl-4-phenyl-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)methyl]piperidin
  • Das Produkt aus dem obigen Schritt (b), Diastereomer B (1,8 g, 2,5 mmol), wurde in Diethylether (50 ml) gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC abgekühlt. Wasser (0,05 ml, 2,75 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Lithiumborhydrid (0,054 g, 2,5 mmol). Die Reaktion wurde bei 0ºC weitere 0,75 Stunden lang gerührt und durch Zugabe von 1 N NaOH (50 ml) gequencht. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert, die organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit 20% Ethylacetat/Hexan als Lösungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu ergeben:
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,68 (1H, s), 7,44 (2H, s), 7,15-7,34 (5H, m) , 4,23 (1H, dd; J = 3 Hz), 3,68 (2H, m), 3,44 (2H, br. d, J = 7 Hz), 3,30 (2H, dd, J = 7 Hz), 2,96 (2H, m), 2,14 (2H, m), 1,74 (2H, m) , 1,32 (9H, s).
    • d) (+ )-4-Phenyl-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)methyl]piperidin-Hydrochlorid
  • Die Verbindung aus dem obigen Schritt (c) (1,15 g) wurde in etherischem Chlorwasserstoff 24 Stunden lang gelöst. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz; d&sub6;-DMSO) δ 1,94-2,20 (4H, m), 2,6-2,8 (2H, m), 3,0-3,25 (2H, m), 3,29 (2H, s), 4,40 (2H, m), 4,80 (1H, t, J = 10,5 Hz), 7,10-7,30 (5H, m), 7,60 (2H, s), 7,95 (ZH, s).
    • BEISPIEL 14 (-) -4-Phenyl-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)methyl]piperidin-Hydrochlorid
  • Hergestellt durch die Verfahren der Beispiel 13(c) und 13(d) durch Verwendung der Verbindung von Beispiel 13(b), Diastereomer A.
    • BEISPIEL 15 (+ )-5-[4-Phenyl-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)methyl]piperidin-1-ylmethyl]-2,4-dihydro-[1,2,4]-triazol- 3-on a) N-Methoxycarbonylchlormethylimidrazon
  • Natriummethoxid (400 mg) wurde zu einer gerührten Lösung von Chloracetonitril (20 mg) in trockenem Methanol (120 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend durch die Zugabe von Essigsäure neutralisiert. Methylcarbazat (23,6 g) wurden dann zugegeben und das Rühren 1 Stunde lang fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen, und die organischen Schichten wurden abgetrennt und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergaben einen weißen Feststoff. Die Umkristallisation aus Isopropanol ergab die Titelverbindung als weiße Nadeln, Schmp. = 45-49ºC; ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,3 (3H, s) , 4,00 (2H, s), 5,5 (2H, br. s), 8,8 (1H, br. s).
    • b) (+)-5-[4-Phenyl-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2- hydroxyethoxy)methyl]piperidin-1-ylmethyl]-2,4-dihydro-[1,2,4]- triazol-3-on
  • N-Methoxycarbonylchlormethylimidrazon (356 mg) wurde zu einer gerührten Suspension der Verbindung aus Beispiel 13 (961 mg) und K&sub2;CO&sub3; (1,19 g) in trockenem Dimethylformamid bei 0ºC zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und zwei Stunden lang gerührt, dann durch Celite filtriert. Das klare Filtrat wurde anschließend 3 Stunden lang auf 150ºC erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und in Diethylether extrahiert. Die organischen Schichten wurden abgetrennt und über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (10% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,22-2,31 (6H, m), 2,78 (2H, m), 3,22 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,28 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,39 (2H, s), 3,56 (2H, m), 4,37 (1H, t, J = 4,0 Hz), 7,20-7,30 (5H, m), 7,58 (2H, s), 7,75 (1H, s); MS (CI&spplus;) 545 [M+1]&spplus;; [α] D&sub2;&sub0; +42,8º (c = 1, Dichlormethan).
    • BEISPIEL 16 (+ )-4-Phenyl-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)methyl]-1-(2-(pyrrolidinyl)acetamido)piperidin-Hydrochlorid
  • 1-[3-Dimethylaminopropyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (797 mg), Hydroxybenzotriazol-Trihydrat (475 mg) und Triethylamin (0,890 ml) wurden zu einer gerührten Lösung von 2-Pyrrolidinylessigsäure- Hydrochlorid (528 mg) in trockenem Dimethylformamid bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung der Verbindung von Beispiel 13 (800 mg) in trockenem Dimethylformamid zugegeben, gefolgt von Triethylamin (0,590 ml). Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und in Diethylether extrahiert, dann wurde die organische Lösung getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf neutralem Grad-3-Aluminiumoxid (1% Methanol/- Dichlormethan) gereinigt, dann mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben, Schmp. = 106-108ºC; Analyse berechn. für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;F&sub6;N&sub2;O&sub3;·HCl·0,5H&sub2;O: C, 55,68; H, 5,67; N, 4,64. Gefunden: C, 55,87; H, 5,65; N, 4,51%. ¹H-NMR der freien Base (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,76 (4H, m), 1,80-1,86 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,55 (4H, m), 2,99 (2H, m), 3,40 (2H, s), 3,51 (2H, s), 3,56 (2H, m) , 3,84 (2H, m), 4,30 (1H, t, J = 10 Hz), 7,20-7,38 (5H, m), 7,67 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,94 (1H, s). MS (CI&spplus;) 559 [M+1]&spplus;.
    • BEISPIEL 17 (+)-4-Phenyl-4-[(1-(3-fluor-5-trifluormethylz~ henyl)-2-hydroxyethoxy)methyl]piperidin-Hydrochlorid
  • Hergestellt durch das Verfahren der Beispiele 8 und 13 durch Verwendung von (3-Fluor-5-trifluormethylphenyl)essigsäure. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 2,04-2,29 (4H, m), 2,67-2,80 (2H, m), 3,18- 3,27 (2H, m), 3,37 (2H, s), 4,34 (1H, t, J = 4,5 Hz), 7,06-7,51 (8H, m).
    • BEISPIEL 18 (+ )-5-[4-Phenyl-4-[(1-(3-fluor-5-trifluormethylphenyl)-2-hydroxyethoxy)methyl]piperidin-1-ylmethyl]-2,4-dihydro-[1,2,4]-triazol-3- on
  • Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 15 aus der Verbindung von Beispiel 17. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,17-2,31 (6H, m), 2,78 (2H, m), 3,19 (1H, d, J = 10 Hz), 3,32 (1H, d, J = 10 Hz), 3,39 (2H, s), 3,51 (2H, m), 4,30 (1H, t, J = 4,0 Hz), 6,97-7,34 (8H, m).
    • BEISPIEL 19 (+ )-4-Phenyl-4-[(1-(3-fluor-5-trifluormethylphenyl)-2-hydroxyethoxy)methyl]-1-(2-pyrrolidinyl)acetamido)piperidin-Hydrochlorid
  • Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 16 aus der Verbindung von Beispiel 17. ¹H-NMR der freien Base (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,79 (6H, m) , 2,20 (2H, m), 2,53 (4H, m), 2,90 (2H, m), 3,22 (2H, m), 3,32- 3,42 (4H, m), 3,71 (2H, m), 4,15 (1H, t, J = 3,0 Hz), 6,80-7,30 (SH, m).
    • BEISPIEL 20 (nur für Vergleichszwecke) 4-Phenyl-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-(3-methylureido)- ethoxy)methyl]piperidin-Hydrochlorid
  • Methylisocyanat (33 ul, 0,56 mM) wurde zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 12 (300 mg, 0,56 mM) in Dichlormethan (5 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Dichlormethan (10 ml) wurde zugegeben und die Lösung mit Wasser (2 · 20 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum blieb ein Öl zurück, das auf Silica mit 50% Ethylacetat/Petrolether als Elutionsmittel chromatographiert wurde, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde in Diethylether (5 ml) aufgenommen und mit etherischer HCl (5 ml) behandelt. Man ließ die Lösung 16 Stunden lang stehen und entfernte das Lösungsmittel, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu ergeben. MS (CI&spplus;) 504 (M+H)&spplus;. Analyse berechn. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;N3O&sub2;F&sub6;·HCl·H&sub2;O: C, 51,66; H, 5,42; N, 7,53; Gefunden: C, 51,58; H, 5,30; N, 7,16%.
    • BEISPIEL 21 4-Phenyl-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-(acetamido)ethoxy)methyl]piperidin-Hydrochlorid
  • Essigsäureanhydrid (53 ul, 0,56 mM) wurde zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 12 (300 mg, 0,56 mM) in Dichlormethan (5 ml), die N,N-Dimethylaminopyridin (69 mg, 0,56 mM) enthielt, zugegeben. Die Reaktion wurde 16 Stunden lang gerührt und wie in Beispiel 20 eingeengt, um die Titelverbindung als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben, Schmp. 138-140ºC, MS (CI&spplus;) 489 (M+H)&spplus;.
    • BEISPIEL 22 4-Phenyl-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-(carbomethoxymethoxy)ethoxy)methyl]piperidin-Hydrochlorid
  • Hergestellt aus der Verbindung von Beispiel 1(d) durch das Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von Methylbromacetat anstelle von Methyliodid. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) S 2,00-2,12 (2H, m), 2,24-2,35 (2H, m), 2,62-2,77 (2H, m), 3,17 (2H, br. m), 3,29 (1H, d, J = 6,0 Hz), 3,62 (3H, s + m), 4,01 (2H, s), 4,08 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,24-7,41 (5H, m), 7,68 (2H, s), 7,97 (1H, s). MS (EI*) 520 (M+H)&spplus;.
    • BEISPIEL 23 4-(4-Fluorphenyl)-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2- hydroxyethoxy)methyl]-1-(2-(1-pyrrolidinyl)acetamido)piperidin- Hydrochlorid a) Methyl-4-fluorphenylacetat
  • 4-Fluorphenylessigsäure (25 g) wurde in wasserfreiem Methanol gelöst, unter Stickstoff gerührt und in einem Eis-Methanol-Bad abgekühlt. Trockenes HCl-Gas wurde 1 Stunde lang durch die Reaktion geleitet. Das Methanol wurde durch einen Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand zwischen wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Dichlormethan dispergiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um die Titelverbindung als ein klares Öl (24,4 g) zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,61 (2H, s), 3,70 (3H, s), 6,97-7,06 (2H, m), 7,20- 7, 27 (2H, m). MS CI&spplus; 169 [M+H]&spplus;.
    • b) 4-(4-Fluorphenyl)-4-carbomethoxy-1-methylpiperidin
  • Methyl-4-fluorphenylacetat (24,4 g) wurde in trockenem Dimethylsulfoxid (150 ml) gelöst und tropfenweise zu Natriumhydrid (15,7 g einer 80%igen Dispersion in Öl) unter Stickstoff zugegeben. Nach 20 Minuten wurde Mechlorethamin-Hydrochlorid (24 g) in trockenem Dimethylsulfoxid (125 ml) über einen Zeitraum von 20 Minuten zugegeben. Die Reaktion wurde auf Eis (200 ml) gegossen und über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wurde mit Diethylether (50 · 250 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Lösungen wurden mit 5 N HCl (100 ml) extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit Kaliumcarbonat behandelt und mit Ethylacetat (3 · 250 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, um ein braunes Öl zu ergeben. Das Öl wurde durch Flashchromatographie mit Ethylacetat bis stufenweise auf 8% Methanol in Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (9,5 g) zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,9- 2,03 (2H, m), 2,07-2,19 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,51-2,62 (2H, m), 2,72-2,86 (2H, m), 3,65 (3H, s), 6,98-7,06 (2H, m), 7,27-7,39 (2H, m) . MS (CI&spplus;) 224 [M+H]&spplus;.
    • c) 4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxymethyl-1-tert.-butoxycarbonylpiperidin
  • 4-(4-,(Fluorphenyl)-4-carbomethoxy-1-methylpiperidin (19,2 g) in 1,2-Dichlorethan (400 ml) bei 5ºC wurde mit Chlorethylchlorformiat (23,4 ml) 15 Minuten lang behandelt. Die Lösung wurde unter Rückfluß 12 Stunden lang erhitzt, dann abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Das restliche Öl wurde in Methanol (600 ml) gelöst und unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt, dann abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand in Tetrahydrofuran (225 ml) bei 0ºC wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (108,5 ml einer 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran) behandelt, und nach 10 Minuten wurde die Lösung 3 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und anschließend durch die Zugabe von Wasser (4,1 ml), 15% Natriumhydroxid (4,1 ml) und Wasser (12,1 ml) gequencht. Di-tert.-butyldicarbonat (18,9 g) in Dichlormethan (250 ml) wurde zugegeben und die Mischung 16 Stunden lang gerührt, dann durch Natriumsulfat filtriert. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (3 : 2) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben, MS (CI&spplus;) 310 [M+H]&spplus;
    • d) 4-(4-Fluorphenyl)-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2- hydroxyethoxy)methyl]-1-(2-(1-pyrrolidinyl)acetamido)piperidin- Hydrochlorid
  • Hergestellt aus 4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxymethyl-1-tert.-butoxycarbonylpiperidin unter Verwendung der Verfahren, die in den Beispielen 1 und 7 beschrieben sind, Schmp. 128-131ºC; Analyse berechn. für C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub1;F&sub7;N&sub2;O&sub3;·HCl·H&sub2;O: C, 53,29; H, 5,43; N, 4,44; Gefunden: C, 53,41; H, 5,47; N, 4,30%.
    • BEISPIEL 24 (+)-4-(4-Fluorphenyl)-4-[(1-(3,5-bisltrifluormethyl)phenyl)-2- hydroxyethoxy)methyl]-1-(2-(1-pyrrolidinyl)acetamido)piperidin- Hydrochlorid
  • Hergestellt aus 4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxymethyl-1-tert.-butoxycarbonylpiperidin durch die Verfahren, die in den Beispielen 8, 13 und 16 im Detail beschrieben sind, Schmp. 134-136ºC, Analyse berechn. für C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub1;F&sub6;N&sub2;O&sub3;·HCl: C, 54,86; H, 5,26; N, 4,56; Gefunden: C, 54,48; H, 4,96; N, 4,72%.
    • BEISPIEL 25 4-Phenyl-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-1-methyl-2-hydroxyethoxy)methyl]piperidin-Hydrochlorid (a) ter.-Butoxycarbonyl-4-phenyl-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)- phenyl)-1-methyl-2-methoxycarbonylethoxy)methyl]piperidin
  • Diisopropylamin (0,37 ml, 2,80 mmol) wurde zu entgastem Tetrahydrofuran (10 ml) zugegeben und die Lösung auf 0ºC abgekühlt. n- Butyllithium (1,6 M in Hexanen, 1,7 ml, 2,80 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion 10 Minuten lang gerührt. Die Lithiumdiisopropylaminlösung wurde auf -78ºC abgekühlt und die Verbindung von Beispiel 9(c) (1,1 g, 0,191 mmol als eine Lösung in entgastem Tetrahydrofuran) tropfenweise zugegeben. Das gelbe Anion wurde 40 Minuten lang gerührt, bevor Methyliodid (0,17 ml, 0,280 mmol) tropfenweise zugegeben wurde. Die Reaktion wurde bei -78ºC 1 Stunde lang gerührt und mit wäßrigem Ammoniumchlorid gequencht, und man ließ sie sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Produkt wurde in Ethylacetat (50 ml) extrahiert und die organische Schicht getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silica mit 15% Ethylacetat/Hexanen als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,76 (3H, s), 7,35 (4H, m), 7,26 (1H, m), 3,80 (2H, m), 3,76 (3H, s) , 3,47 (1H, d), 3,36 (1H, d), 3,05 (2H, m), 2,20-2,37 (2H, m), 1,86-1,91 (2H, m), 1,58 (3H, s), 1,44 (9H, s).
    • (b) 4-Phenyl-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-1-methyl-2- hydroxyethoxy)methyl]-piperidin-Hydrochlorid
  • Das Öl aus dem obigen Schritt (a) (0,66 g) wurde in Tetrahydrofuran (8 ml) gelöst und mit Lithiumborhydrid (0,082 g, 3,3 mmol) versetzt und die Reaktion 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und vorsichtig mit gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid versetzt. Das Produkt wurde in Ethylacetat (2 · 25 ml) extrahiert, die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde in etherischer HCl gelöst, und nach 10 Minuten bei 25ºC wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der resultierende weiße Feststoff wurde filtriert und mit Ether gewaschen, um die Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 7,82 (1H, s), 7,75 (2H, s), 7,38-7,45 (4H, m), 7,32 (1H, m), 3,57 (2H, s), 3,46 (1H, d), 3,30 (2H, m (unter H&sub2;O-Peak)); 3,20 (1H, d), 2,94 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,15 (2H, m), 1,48 (3H, s) . MS (CI&spplus;) 462 [M+H]&spplus;.
    • BEISPIEL 26 5-[4-Phenyl-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-1-methyl-2- hydroxyethoxy)methyl]piperidin-1-yl)methyl]-2,4-dihydro-[1,2,4]- triazol-3-on
  • Hergestellt durch das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren aus der Verbindung von Beispiel 25, Schmp. 142-144ºC. MS (CI&spplus;) 559 [M+H]&spplus;.
    • BEISPIEL 27 4-Phenyl-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-1-methyl-2-hydroxyethoxy)methyl]-1-(2-(1-pyrrolidinyl)acetamido)piperidin-Hydrochlorid
  • Hergestellt durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren aus der Verbindung von Beispiel 25. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 7,94 (1H, s), 7,73 (2H, d), 7,43 (2H, d), 7,36 (2H, t), 7,26 (1H, t), 4,79 (1H, dd), 4,39 (1H, d), 4,25 (1H, d), 3,88 (1H, m), 3,47 (6H, m), 3,22 (2H, m) , 3,07 (2H, m), 2,17 (2H, m), 1,92 (6H, m), 1,39 (3H, s). MS (CI&spplus;) 573 [M+H]&spplus;.

Claims (10)

1. Eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
worin
A¹ und A² jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten;
m 2, 3 oder 4 ist;
n null, 1 oder 2 ist, wenn m 2 oder 3 ist, und n null oder 1 ist, wenn m 4 ist;
R¹ Phenyl bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trimethylsilyl, -ORa, -SRa, -SORa, -SO&sub2;Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO&sub2;Rb, -CORa, -CO&sub2;Ra oder -CONRaRb, wobei Ra und Rb jeweils unabhängig H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Trifluormethyl bedeuten;
R² Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trimethylsilyl, -ORa, -SRa, -SORa, -SO&sub2;Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO&sub2;Rb, -CO&sub2;Ra oder -CONRaRb, wobei Ra und Rb wie zuvor definiert sind; Heteroaryl, ausgewählt aus Indazolyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Thiazolyl, Tetrazolyl und Chinolyl; Benzhydryl oder Benzyl bedeutet, wobei jeder Heteroaryl- und jeder Phenylrest von Benzyl und Benzhydryl durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
R³ H, COR&sup9;, CO&sub2;R¹&sup0;, COCONR¹&sup0;R¹¹, COCO&sub2;R¹&sup0;, SO&sub2;R¹&sup5;, CONR¹&sup0;SO&sub2;R¹&sup5;, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe, ausgewählt aus (CO&sub2;R¹&sup0;, CONR¹&sup0;R¹¹, Hydroxy, Cyano, COR&sup9;, NR¹&sup0;R¹¹, C(NOH)NR¹&sup0;R¹¹, CONH-Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl), COCO&sub2;R¹&sup0;, COCONR¹&sup0;R¹¹, SO&sub2;R¹&sup5;, CONR¹&sup0;SO&sub2;R¹&sup5; und Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl), Y-Re oder CO-Z-(CH&sub2;)q-R¹² bedeutet;
R&sup4; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, substituiert durch eine Hydroxygruppe, oder (CH&sub2;)pNR¹&sup0;R¹¹, CO&sub2;R¹&sup6;, CONR¹&sup0;R¹¹, (CH&sub2;)pCO&sub2;R¹&sup6;, (CH&sub2;)pCONR¹&sup0;R¹¹, (CH&sub2;)pNR¹&sup0;COR¹&sup6;, (CH&sub2;)pNHSO&sub2;R¹², (CH&sub2;)pOR¹&sup5;, (CH&sub2;)pOC(O)R¹&sup0; oder (CH&sub2;)pO(CH&sub2;)rCOR¹&sup7; ist;
R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten;
R&sup8; einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Heterocyclus bedeutet, ausgewählt aus Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Isoxazolyl, Chinolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl und Indolyl, worin jeder aromatische Heterocyclus substituiert sein kann durch 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Phenyl, Oxo, Thioxo, Halogen, Trifluormethyl, NRaRb, NRaCORb, CONRaRb, CO&sub2;Ra, SRa, SO&sub2;Ra und CH&sub2;ORa, wobei Ra und Rb wie zuvor definiert sind;
R&sup9; H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder Phenyl bedeutet;
R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten;
R¹² NR¹³R¹&sup4; bedeutet;
oder R¹² eine gegebenenfalls substituierte aromatische azacyclische oder azabicyclische Gruppe bedeutet, ausgewählt aus Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl und Indolyl, wobei jede dieser aromatischen oder azabicyclischen Gruppen substituiert sein kann durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Oxo, SH, =S, Halogen, Trifluormethyl, NRaRb, NRaCORb, CONRaRb, CO&sub2;Ra und CH&sub2;ORa, worin Ra und Rb wie zuvor definiert sind, oder, wenn der Substituent sich an einem Stickstoffatom befindet, durch H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl;
oder R¹² eine nichtaromatische azacyclische oder azabicyclische Gruppe bedeutet, ausgewählt aus Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Methylpiperazinyl, Azanorbornanyl, Azabicyclo[2.2.2]octanyl und Azabicyclo[3.2.2]nonyl;
R¹³ und R¹&sup4; jeweils unabhängig H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, gegebenenfalls im Phenylring substituiert durch 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, bedeuten;
R¹&sup5; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Trifluormethyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl, bedeutet;
R¹&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;
R¹&sup7; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) amino bedeutet;
Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Oxo substituiert sein kann;
Z CH&sub2;, O, S oder NR¹&sup0; bedeutet;
p 1 bis 4 bedeutet;
q null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet;
r 1 bis 4 bedeutet;
X O oder NR¹&sup9; bedeutet, wobei R¹&sup9; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung der Formel (Ia)
worin
R³ und X wie in Anspruch 1 definiert sind;
R²&sup0; und R²¹ unabhängig H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trimethylsilyl, ORa, SRa, SORa, SO&sub2;Ra, NRaRb, NRaCORb, NRaCO&sub2;Rb, CORa, CO&sub2;Ra oder CONRaRb bedeuten, wobei Ra und Rb wie zuvor in Anspruch 1 definiert sind;
R²² H oder Halogen bedeutet;
R²³ durch eine Hydroxygruppe substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet; und
R²&sup4; H oder Methyl ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
3. Eine Verbindung, ausgewählt aus:
4-Phenyl-4-((1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)- methyl)piperidin,
4-Phenyl-4-((1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-methoxyethoxy)- methyl)piperidin,
4-Phenyl-4-((1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-ethoxyethoxy)- methyl)piperidin,
4-Phenyl-4-((1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-cyclopropylmethoxyethoxy)methyl)piperidin,
4-Phenyl-4-((1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-methoxycarbonylethoxyethoxy)methyl)piperidin,
4-Phenyl-4-((1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-acetoxyethoxy)- methyl)piperidin,
5-[(4-Phenyl-4-((1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)methyl)piperidin-1-yl)methyl]-2,4-dihydro[1, 2, 4]triazol-3-on,
4-Phenyl-4-((1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)- methyl)-1-(2-(1-pyrrolidinyl)acetamido)piperidin,
Methyl-2-(4-phenylpiperidin-4-yl)methoxy-2-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)acetat,
Isopropyl-2-(4-phenylpiperidin-4-yl)methoxy-2-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)acetat,
4-Phenyl-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxy-2-methylpropyloxy)methyl]piperidin,
2-(4-Phenylpiperidin-4-yl)methoxy-2-(3,5-bis(trifluormethyl)- phenyl)acetamid,
4-Phenyl-4-[(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-aminoethoxy)- methyl]piperidin,
4-Phenyl-4-[(1-(3-fluor-5-trifluormethylphenyl)-2-hydroxyethoxy)- methyl]piperidin,
5-[4-Phenyl-4-[(1-(3-fluor-5-trifluormethylphenyl)-2-hydroxyethoxy)methyl]piperidin-1-ylmethyl]-2,4-dihydro[1, 2, 4]triazol-3-on,
4-Phenyl-4-[(1-(3-fluor-5-trifluormethylphenyl)-2-hydroxyethoxy)- methyl]-1-(2-(pyrrolidinyl)acetamido)piperidin,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
4. Eine wie in irgendeinem vorhergehenden Anspruch beanspruchte Verbindung zur Verwendung in der Therapie.
5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 beanspruchte Verbindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält.
6. Die Verwendung einer wie in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer physiologischen Störung, die mit einem Überschuß an Tachykininen verbunden ist.
7. Die Verwendung einer wie in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz oder Entzündung.
8. Die Verwendung einer wie in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Migräne.
9. Die Verwendung einer wie in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erbrechen.
10. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) , umfassend:
(A) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III)
worin A¹, A², R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, oder einem geschützten Derivat davon, und worin einer der Reste R³&sup0; und R³¹ eine Abgangsgruppe bedeutet und der andere eine OH- oder NR¹&sup9;-Gruppe bedeutet, wobei R¹&sup9; wie in Anspruch 1 definiert ist, in der Gegenwart einer Base, gefolgt, falls erforderlich, von der Entfernung der Schutzgruppe; oder
(B) die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I);
wobei auf jedes Verfahren, wo notwendig, die Entfernung einer etwaigen Schutzgruppe, falls sie vorliegt,
und, wenn die Verbindung der Formel (I) als eine Enantiomeren- oder Diastereomerenmischung erhalten wird, gegebenenfalls die Auftrennung der Mischung, um das erwünschte Enantiomer zu erhalten,
und/oder, falls erwünscht, die Umwandlung der resultierenden Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon folgt.
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