DE69414590T2

DE69414590T2 - 3-(5-tetrazolyl-benzyl) aminopiperidin-derivate und tachykinin antagonisten

Info

Publication number: DE69414590T2
Application number: DE69414590T
Authority: DE
Inventors: Duncan ARMOUR; Brian Evans; Gerard Giblin; Michael Hann; Tania Hubbard; Xiao-Qing Lewell; David Middlemiss; Alan Naylor; Neil Pegg; Maria Vinader; Stephen Watson
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1993-09-22
Filing date: 1994-09-20
Publication date: 1999-04-15
Anticipated expiration: 2014-09-21
Also published as: NO961156D0; DK0720609T3; NO961156L; NZ273614A; FI961270A; PL179585B1; BG62169B1; WO1995008549A1; SK280901B6; PL313619A1; HU9600722D0; IS4208A; JPH09505275A; NO307830B1; OA10576A; FI961270A0; PE18295A1; HRP940575B1; HU217428B; AU681190B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Piperidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre medizinische Verwendung.
Insbesondere betrifft die Erfindung neuartige Verbindungen, die hochwirksame und spezifische Antagonisten für Tachykinine sind, einschließlich der Substanz P und anderer Neurokinine.
3-Aminopiperidin-Derivate, die als mit antagonistischer Wirksamkeit für die Substanz P beschrieben werden, sind z. B. in den PCT-Patentanmeldungen WO-A-9109844 und WO-A-9301170 offenbart.
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung:
worin R¹ eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-Gruppe ist;
R²
ist;
R³ ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist;
R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder Trifluormethyl-Gruppe darstellen können;
R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, (CH&sub2;)m Cyclopropyl-, S(O)nC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Phenyl-, NR&sup7;R&sup8;-, CH&sub2;C(O)CF&sub3;- oder Trifluormethyl-Gruppe ist;
R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl- oder Acyl-Gruppe darstellen;
x Null oder 1 darstellt;
n Null, 1 oder 2 darstellt;
m Null oder 1 darstellt;
und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate davon.
Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) schließen Säureadditionssalze ein, die mit pharmazeutisch akzeptablen organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Alkyl- oder Arylsulfonate (z. B. Methansulfonate oder p-Toluolsulfonate), Phosphate, Acetate, Citrate, Succinate, Tartrate, Fumarate und Maleate. Dihydrochloridsalze sind besonders geeignet.
Andere Säuren wie Oxalsäure, obwohl sie selbst nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, können bei der Herstellung von Salzen nützlich sein, die als Zwischenstufe zum Erhalten der Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze nützlich sind.
Die Solvate können z. B. Hydrate sein.
Im folgenden schließen Verweise auf eine erfindungsgemäße Verbindung sowohl Verbindungen der Formel (I) als auch ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Solvaten ein.
Es ist für den Fachmann auf diesem Gebiet ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel (I) wenigstens zwei chirale Zentren (als * in Formel (I) gezeigt) enthalten und deshalb in Form von zwei Paaren von optischen Isomeren (d. h. Enantiomeren) und Mischungen davon, einschließlich racemischer Mischungen, existieren.
Z. B. können die Verbindungen der Formel (I) entweder cis-Isomere, wie durch die Figuren (a) und (b) dargestellt, oder trans-Isomere, wie durch die Figuren (c) und (d), oder Mischungen davon sein.
Alle Isomere der Verbindungen der Formel (I), die durch die Figuren (a) bis (d) dargestellt sind, und Mischungen davon, einschließlich racemischer Mischungen, sind im Erfindungsumfang eingeschlossen.
Die Verbindungen der Formel (I) sind bevorzugt in Form ihrer cis- Isomere (d. h. wie in den Figuren (a) und (b) dargestellt). Die 2S,3S- Isomere (d. h. wie in Figur (b) dargestellt) sind besonders bevorzugt.
Bezüglich der allgemeinen Formel (I) kann eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-Gruppe eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxy-Gruppe sein, z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Prop-2-oxy, Butoxy, But-2-oxy oder 2-Methylprop-2-oxy. Eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe kann eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl- Gruppe sein und kann z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Prop-2-yl, Butyl, But-2- yl, 2-Methylprop-1-yl oder 2-Methylprop-2-yl sein.
Bezüglich der allgemeinen Formel (I) kann ein Halogenatom ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom wie ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom sein.
Bezüglich der allgemeinen Formel (I) ist R¹ in geeigneter Weise eine Methoxy-, Ethoxy- oder Prop-2-oxy-Gruppe.
Bezüglich der allgemeinen Formel (I) ist R² in geeigneter Weise eine Gruppe:
Bezüglich der allgemeinen Formel (I) ist R³, wenn es ein Halogenatom darstellt, in geeigneter Weise Chlor oder besonders bevorzugt Fluor.
Bezüglich der allgemeinen Formel (I) ist R&sup4; oder R&sup5;, wenn dies eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe darstellt, in geeigneter Weise eine Methyl-Gruppe, oder wenn oder R&sup5; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-Gruppe darstellt, ist dieses in geeigneter Weise eine Methoxy-Gruppe. Geeignete Werte für R&sup4; schließen Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor oder Trifluormethyl ein. Geeignete Werte für R&sup5; schließen Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom ein. R&sup4; und R&sup5; sind in geeigneter Weise beide Wasserstoff oder in geeigneter Weise beide Fluor, oder es ist in geeigneter Weise ein Vertreter aus R&sup4; und R&sup5; eine Methyl- Gruppe und der andere ein Halogenatom, z. B. ein Fluor- oder Bromatom.
Bezüglich der allgemeinen Formel (I) ist R&sup6;, wenn dies eine NR&sup7;R&sup8;- Gruppe ist, in geeigneter Weise NH&sub2;, NH(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), z. B. NH-Methyl, NH- Acyl, d. h. NHC(O)-Methyl, oder N(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;, z. B. N(Methyl)&sub2; oder N(Ethyl)&sub2;.
Bezüglich der allgemeinen Formel (I) ist R&sup6;, wenn dies eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl-Gruppe ist, in geeigneter Weise Methyl, Ethyl oder Propyl.
Bezüglich der allgemeinen Formel (I) ist R&sup6;, wenn dies eine S(O)nC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe ist, in geeigneter Weise -S(O)n-Methyl, z. B. -S-Methyl oder -SO&sub2;-Methyl.
Bezüglich der allgemeinen Formel (I) ist R² eine Gruppe (A) wie oben definiert, R&sup6; ist in geeigneter Weise ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl-Gruppe, z. B. Methyl, Ethyl oder Propyl, (CH&sub2;)m-Cyclopropyl, worin m Null ist, S(O)nC&sub1;&submin;&sub4;&submin;Alkyl, z. B. -S(O)n-Methyl wie -S-Methyl oder -SO&sub2;- Methyl, Phenyl, NR&sup7;R&sup8;, z. B. NH&sub2;, NH(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), z. B. NH-Methyl, NH-Acyl, d. h. NHC(O)-Methyl, oder N(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;, z. B. N(Methyl)&sub2; oder N(Ethyl)&sub2;, CH&sub2;C(O)CF&sub3; oder eine Trifluormethyl-Gruppe.
Bezüglich der allgemeinen Formel (I) ist R&sup6; in geeigneter Weise Wasserstoff, wenn R² eine Gruppe (B) wie oben definiert ist. Wenn R² eine Gruppe (C) wie oben definiert ist, ist R&sup6; in geeigneter Weise eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl-Gruppe, z. B. Methyl oder Ethyl, oder eine (CH&sub2;)m-Cyclopropyl-Gruppe, worin m 1 ist.
Bezüglich der allgemeinen Formel (I) ist x in geeigneter Weise Null oder 1, wenn R² eine Gruppe (A) wie oben definiert ist. Wenn R² eine Gruppe (B) wie oben definiert ist, ist x in geeigneter Weise Null oder 1. Wenn R² eine Gruppe (C) wie oben definiert ist, ist x in geeigneter Weise Null.
R¹ ist bevorzugt eine Methoxy-Gruppe.
R² ist bevorzugt eine Gruppe (A) wie oben definiert.
R³ ist bevorzugt ein Wasserstoffatom.
R&sup4; und R&sup5; sind bevorzugt Wasserstoffatome.
R&sup6; ist bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe, z. B. Methyl, oder eine Trifluormethyl-Gruppe.
x ist bevorzugt Null.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, worin R¹ eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-Gruppe ist, R²
ist, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Cyclopropyl- oder Trifluormethyl-Gruppe ist, x Null ist und R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoffatome sind.
Ebenfalls bevorzugt ist die Klasse von Verbindungen der Formel (I), worin R¹ eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-Gruppe ist, R²
ist, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Cyclopropyl-, S(O)nC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- (worin n Null ist) oder Trifluormethyl-Gruppe ist, x Null ist und R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoffatome sind.
Eine weiter bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, worin R¹ eine Methoxy-Gruppe ist, R² eine Gruppe (A) wie oben definiert ist, x Null ist, R³, R&sup4; und R&sup5; Wasserstoffatome sind und R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Trifluormethyl-Gruppe ist.
Spezielle erfindungsgemäße Verbindungen schließen ein:
2-Methoxy-[5-(5-propyltetrazol-1-yl)-benzyl]-(cis-2-phenylpiperidin- 3-yl)-amin;
[5-(5-Ethyltetrazol-1-yl)-2-methoxybenzyl]-(cis-2-phenylpiperidin-3- yl)-amin;
(2-Methoxy-5-tetrazol-1-yl-benzyl)-(cis-2-phenylpiperidin-3-yl)-amin;
[2-Methoxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzyl]-(cis-2-phenylpiperidin- 3-yl)-amin;
2-Methoxy-5-(5-trifluormethyltetrazol-1-yl)-benzyl-(cis-2- phenylpiperidin-3-yl)-amin;
[5-(5-Cyclopropyltetrazol-1-yl)-2-methoxybenzyl]-(cis-2- phenylpiperidin-3-yl)-amin;
2-Methoxy-[5-(5-methylsulfanyltetrazol-1-yl) -benzyl]-(cis-2- phenylpiperidin-3-yl)-amin;
und die 2S,3S-Enantiomere davon und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate davon.
Zusätzliche erfindungsgemäße Verbindungen schließen ein:
cis-(2-Methoxy-5-tetrazol-1-yl-benzyl)-(2-p-tolylpiperidin-3-yl)- amin;
cis-[2-Methoxy-5-(5-trifluormethyltetrazol-1-yl)-benzyl]-[2-ptolylpiperidin-3-yl]-amin;
cis-[2-Methoxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzyl]-(2-p-tolylpiperidin- 3-yl)-amin;
cis-[2-(3-Bromphenyl)-piperidin-3-yl]-(2-methoxy-5-tetrazol-1-ylbenzyl)-amin;
cis-[2-Methoxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzyl]-[2-(4- methoxyphenyl)-piperidin-3-yl]-amin;
cis-[2-(3-Brom-4-methylphenyl)-piperidin-3-yl]-[2-methoxy-5-(5- methyltetrazol-1-yl)-benzyl]-amin;
cis-[2-(3-Chlorphenyl)-piperidin-3-yl]-(2-methoxy-5-tetrazol-1-ylbenzyl)-amin;
cis-[2-(3-Fluorphenyl)-piperidin-3-yl]-[2-methoxy-5-(5- trifluormethyltetrazol-1-yl)-benzyl]-amin;
cis-[2-(3-Fluor-4-methylphenyl)-piperidin-3-yl]-[2-methoxy-5-(5- methyltetrazol-1-yl)-benzyl]-amin;
cis-[2-(3-Fluorphenyl)-piperidin-3-yl]-[2-methoxy-5-(5- methyltetrazol-1-yl)-benzyl]-amin;
cis-[2-(4-Fluorphenyl)-piperidin-3-yl]-[2-methoxy-5-(methyltetrazol- 1-yl)-benzyl]-amin;
cis-[2-(3,4-Difluorphenyl)-piperidin-3-yl]-[2-methoxy-5-(5- methyltetrazol-1-yl)-benzyl]-amin;
cis-[2-(3,4-Difluorphenyl)-piperidin-3-yl]-[2-methoxy-5-tetrazol-1- yl-benzyl]-amin;
cis-[2-(3,4-Difluorphenyl) -piperidin-3-yl]-[2-methoxy-5-(5- trifluormethyltetrazol-1-yl)-benzyl]-amin;
cis-[2-Methoxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzyl]-[2-(4- trifluormethylphenyl)-piperidin-3-yl]-amin;
cis-(2-Methoxy-5-tetrazol-1-yl-benzyl)-[2-(4-trifluormethylphenyl)- piperidin-3-yl]-amin;
insbesondere die 2S,3S-Enantiomere davon und:
[2-Methoxy-5-(5-phenyltetrazol-1-yl)-benzyl]-(2S-phenylpiperidin-3S- yl)-amin;
[2-Methoxy-5-(5-methylimino-4,5-dihydrotetrazol-1-yl)-benzyl]-(2S- phenylpiperidin-3S-yl)-amin;
N-(1-{4-Methoxy-3-[(2S-phenylpiperidin-3S-ylamino)-methyl]-phenyl}- 1H-tetrazol-5-yl)-acetamid;
[5-(5-Dimethylaminotetrazol-1-yl)-2-methoxybenzyl]-(2S- phenylpiperidin-3S-yl)-amin;
[5-(5-Diethylaminotetrazol-1-yl)-2-methoxybenzyl]-(2S- phenylpiperidin-3S-yl)-amin;
1,1,1-Trifluor-3-(1-{4-methoxy-3-[(2S-phenylpiperidin-3S-ylamino)- methyl]-phenyl}-1H-tetrazol-5-yl)-propan-2-on;
[5-(5-Methansulfonyltetrazol-1-yl)-2-methoxybenzyl]-(2S- phenylpiperidin-3S-yl)-amin;
[3-Chlor-2-methoxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzyl]-(2S- phenylpiperidin-3S-yl)-amin;
[2S-(4-Fluorphenyl)-piperidin-3S-yl]-[2-methoxy-5-(5- trifluormethyltetrazol-1-yl)-benzyl]-amin;
(2S,3S)-[2-(4-Fluorphenyl)-piperidin-3-yl]-(2-methoxy-5-tetrazol-1- yl-benzyl)-amin;
[5-(5-Aminotetrazol-1-yl)-2-methoxybenzyl]-(2S-phenylpiperidin-3Syl)-amin;
(2-Ethoxy-5-tetrazol-1-yl-benzyl)-([2S,3S]-2-phenylpiperidin-3-yl)- amin;
(2-Isopropoxy-5-tetrazol-1-yl-benzyl)-[(2S,3S]-2-phenylpiperidin-3- yl)-amin;
und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate davon.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
(2-Methoxy-5-tetrazol-1-yl-benzyl)-(2S-phenylpiperidin-3S-yl)-amin; und
[2-Methoxy-5-(5-trifluormethyltetrazol-1-yl)-benzyl]-(2Sphenylpiperidin-3-S-yl)-amin;
und pharmazeutisch akzeptable Salze, insbesondere die Dihydrochloridsalze, und Solvate davon.
Es ist ersichtlich, daß chemische Verbindungen auf unterschiedliche Weisen und gemäß den unterschiedlichen Benennungskonventionen benannt werden können. Z. B. kann "(2-Methoxy-5-tetrazol-1-yl-benzyl)-([2S,3S]-2- phenylpiperidin-3-yl)-amin-dihydrochlorid" ebenso als "[(2-Methoxy-5- tetrazol-1-yl-benzyl)-([2S,3S]-2-phenylpiperidin-3-yl)-amin-[2S]- phenylpiperidin-[3S]-ylamin-dihydrochlorid]" oder "(2-Methoxy-5-tetrazol-1- yl-benzyl) - (2S-phenylpiperidin-3S-yl)-amin-dihydrochlorid" bezeichnet werden. "(2-Methoxy-5-tetrazol-2-yl-benzyl)-(cis-2-phenylpiperidin-3-yl)- amin" kann ebenfalls als "cis-(2-Methoxy-5-tetrazol-1-yl-benzyl)- (2- phenylpiperidin-3-yl)-amin" bezeichnet werden. Verbindungen können "...-3- piperidinamin" oder "...piperidin-3-ylamin" genannt werden. Alle Namen sind gleichermaßen korrekt. Man beachte, daß die R,S-Notation innerhalb eckiger Klammern (z. B. [2S]) oder ohne eckige Klammern erscheinen kann.
Die Verbindungen der Erfindung sind Antagonisten für Tachykinine, einschließlich der Substanz P und anderer Neurokinine, sowohl in vitro als auch in vivo, und sie sind deshalb von Nützlichkeit bei der Behandlung von Zuständen, die durch Tachykinine, einschließlich der Substanz P und anderer Neurokinine, vermittelt werden.
Die Verbindungen der Erfindung besitzen NK&sub1;-Rezeptor-bindende Affinität, wie sie in vitro durch ihre Fähigkeit bestimmt wurde, die [3H]- Substanz P (SP) aus NK&sub1;-Rezeptoren in Zellmembranen von menschlichen U-373MG-Astrocytom-Zellen zu verdrängen. U-373 MG-Membranen (25-35 ug Protein pro Röhrchen) wurden vorbereitet und bei 20ºC für 40 min mit [3H]- SP (0,6-0,8 nM) inkubiert. Die nicht-spezifische Bindung wurde als diejenige definiert, die in Gegenwart von 1 uM (+)-CP-99,994 übrig blieb.
NK&sub1;-Rezeptor-bindende Affinität wurde ebenfalls in vitro durch die Fähigkeit der Verbindungen bestimmt, die [3H]-Substanz P (SP) aus rekombinanten menschlichen NK&sub1;-Rezeptoren zu verdrängen, welche in Eierstockzellmembranen des chinesischem Hamsters ("Chinese Hamster Ovary", CHO) exprimiert waren. CHO-Membranen (3-5 ug Protein je Röhrchen) wurden vorbereitet und bei 20ºC für 40 min mit [3H]-SP (0,6-0,8 nM) inkubiert. Die nichtspezifische Bindung wurde als diejenige definiert, die in Gegenwart von 1 uM (+)-CP99,994 übrig blieb.
Es wurde gezeigt, daß die Verbindungen der Erfindung eine Erbrechen verhindernde Wirksamkeit aufweisen, wie es z. B. durch ihre Fähigkeit gezeigt wird, das strahlungsinduzierte Erbrechen beim Frettchen zu inhibieren. In diesem Modell für das Erbrechen tritt das Einsetzen von Würgen und Übergeben etwa 20 min nach der Ganzkörperbestrahlung (2 Grey = 200 Rad) auf. Die Testverbindung wird direkt nach der Bestrahlung verabreicht (z. B. intraperitoneal, oral, intravenös, subkutan), und ihre Wirkung auf das Erbrechen wird durch Vergleich mit entsprechenden Kontrollen bestimmt.
Die Erbrechen verhindernde Wirksamkeit kann ebenfalls unter Verwendung anderer Erbrechen hervorrufender Stoffe wie Cisplatin und Ipecacuanha gezeigt werden. Alternativ können die Testverbindungen vor der Bestrahlung oder vor der Behandlung mit einem Erbrechen hervorrufenden Mittel verabreicht werden, z. B. 1,5, 3 oder 6 Stunden vor der Bestrahlung.
Es wurde gezeigt, daß die Verbindungen der Erfindung das strahlungsinduzierte Erbrechen bei einer Dosierung von 0,03 bis 3 mg/kg subkutan im obigen Test inhibieren.
Die Verbindungen der Erfindung sind hochwirksame und spezifische NK&sub1;- Antagonisten. Weiterhin weisen sie eine gute orale Bioverfügbarkeit auf und haben eine vorteilhafte Wirkungsdauer.
Die Verbindungen der Erfindung sind nützlich als Analgetika, insbesondere sind sie nützlich zur Behandlung von traumatischem Schmerz wie postoperativem Schmerz; traumatischem Extraktionsschmerz wie Brachialplexus; chronischem Schmerz wie Gelenkschmerz, wie er bei Osteo-, rheumatischer oder psoriatischer Arthritis auftritt; neuropathischem Schmerz wie post-herpetischer Neuralgie, Trigeminusneuralgie, Segment- oder Intercostalneuralgie, Fibromyalgie, Causalgie, peripherer Neuropathie, diabetischer Neuralgie, Chemotherapie-induzierter Neuropathie, AIDS-bezogener Neuropathie, Hinterhauptneuralgie, Ohrneuralgie, Glossopharyngealneuralgie, sympatischer Reflexdystrophie, Phantomgliedschmerz; verschiedenen Formen von Kopfschmerz wie Migräne, akutem oder chronischem Spannungskopfschmerz, Unterkieferschmerz, Oberkieferhöhlenschmerz, Histaminkopfschmerz; Zahnschmerzen; Krebsschmerzen; Schmerz viszeralen Ursprungs; Gastrointestinalschmerz; Schmerz durch Nerveneinklemmung; Schmerz durch Sportverletzung; Dysmennorrhoe; Menstruationsschmerz; Meningitis; Arachnoiditis; Skelettmuskelschmerz; Kreuzschmerz, z. B. Rückgratstenose; Bandscheibenvorfall; Ischias; Angina; versteifter Spondylitis; Gicht; Verbrennungen; Narbenschmerz; Jucken; und Thalamusschmerz wie Thalamusschmerz nach Schlaganfall.
Die Verbindungen der Erfindung sind ebenfalls nützlich als entzündungshemmende Mittel, insbesondere sind sie nützlich zur Entzündungsbehandlung bei Asthma, Grippe, chronischer Bronchitis und rheumatischer Arthritis; zur Behandlung von Entzündungskrankheiten des Gastrointestinaltrakts wie Morbus Crohn, ulzeröser Kolitis, entzündlicher Darmkrankheit und durch nicht-steroidale, entzündungshemmende Arzneistoffe induzierte Schädigung; von Entzündungskrankheiten der Haut wie Herpes und Ekzemen; von Entzündungskrankheiten der Blase wie Zystitis und Dranginkontinenz (d. h. Blaseninkontinenz); und Augen- und Zahnentzündung.
Die Verbindungen der Erfindung sind ebenfalls nützlich zur Behandlung von allergischen Störungen, insbesondere allergischen Störungen der Haut wie Nesselsucht und allergischen Störungen der Atemwege wie Schnupfen.
Die Verbindungen der Erfindung können ebenfalls nützlich sein zur Behandlung von ZNS-Störungen, insbesondere Psychosen wie Schizophrenie, Manie oder Demenz; Wahrnehmungsstörungen, z. B. Alzheimer'sche Krankheit; Angstzustand; AIDS-bezogener Demenz; diabetischer Neuropathie; multipler Sklerose; Depression; Parkinson-Krankheit; und Abhängigkeit von Arzneistoffen oder Mißbrauchssubstanzen; und die Verbindungen der Erfindung können ebenfalls als Muskelrelaxans und Antispasmodika wirken.
Die Verbindungen der Erfindung sind ebenfalls nützlich zur Behandlung von Erbrechen, d. h. Übelkeit, Würgen und Übergeben. Erbrechen schließt akutes Erbrechen, verzögertes oder spätes Erbrechen und vorgreifendes Erbrechen ein. Die Verbindungen der Erfindung sind nützlich zur Behandlung von in jeder Weise induziertem Erbrechen. Z. B. kann das Erbrechen durch Arzneistoffe induziert sein, wie chemotherapeutische Antikrebsmittel wie Alkylierungsmittel, z. B. Cyclophosphamid, Carmustin, Lomustin und Chlorambucil; cytotoxische Antibiotika, z. B. Dactinomycin, Doxorubicin, Mitomycin-C und Bleomycin; Antimetabolite, z. B. Cytarabin, Methotrexat und 5-Fluoruracil; Vincaalkaloide, z. B. Etoposid, Vinblastin und Vincristin; und andere wie Cisplatin, Dacarbazin, Procarbazin und Hydroxyharnstoff; und Kombinationen davon; Strahlungsübelkeit; Bestrahlungstherapie, z. B. Bestrahlung des Brustkorbs oder des Unterleibs, wie bei der Behandlung von Krebs; Gifte, Toxine, wie die durch metabolische Störungen oder Infektion verursachten Toxine, z. B. Gastritis, oder während bakterieller oder viraler gastrointestinaler Infektion freigesetzter; Schwangerschaft; Labyrinthvorhofstörungen wie Fahrkrankheit, Schwindelanfall, Schwindelgefühl und Meniere-Syndrom; postoperative Übelkeit; gastrointestinaler Verschluß; reduzierte gastrointestinale Motilität; viszeraler Schmerz, z. B. Myokardinfarkt oder Peritonitis; Migräne; erhöhter Interkranialdruck; verminderter Interkranialdruck (z. B. Höhenkrankheit); opiumartige Analgetika wie Morphium; und Magen- und Speiseröhrenrückflußkrankheit, saure Verdauungsstörung, übermäßiges Essen oder Trinken, Magensäure, saures Aufstoßen, saures Aufstoßen/Würgbewegung, Sodbrennen wie schubweises Sodbrennen, nächtliches Sodbrennen und durch Mahlzeiten induziertes Sodbrennen und Dyspepsie.
Die Verbindungen der Erfindung sind ebenfalls nützlich zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen wie Reizdarmsyndrom; Hautstörungen wie Psoriasis, Hautjucken und Sonnenbrand; gefäßspastischen Krankheiten wie Angina, Gefäßkopfschmerz und Reynaud-Krankheit; cerebraler Ischämie wie cerebralem Gefäßkrampf als Folge von subarachnoidaler Blutung; bindegewebsbildenden und Collagen-Krankheiten wie Sklerodermie und eosinophiler Infektion mit Fasciola; Störungen, die mit erhöhter oder unterdrückter Immunität verbunden sind, wie systemischer Schmetterlingsflechte und rheumatischen Krankheiten wie Fibrositis; und Husten.
Die Erfindung stellt deshalb eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der Therapie, insbesondere in der Humanmedizin, zur Verfügung.
Es wird ebenfalls als weiterer Aspekt der Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvates davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Zuständen zur Verfügung gestellt, die durch Tachykinine, einschließlich der Substanz P und anderen Neurokininen, vermittelt werden.
Es ist ersichtlich, daß Verweise auf die Behandlung die Prophylaxe ebenso wie die Linderung von vorhandenen Symptomen einschließen soll. Verbindungen der Formel (I) können als Rohchemikalie verabreicht werden, aber der Wirkstoff wird bevorzugt als pharmazeutische Formulierung angeboten.
Entsprechend stellt die Erfindung ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die wenigstens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon umfaßt und die zur Verabreichung auf jedem zweckmäßigen Weg formuliert ist. Solche Zusammensetzungen sind bevorzugt in einer Form, die zur Verwendung in der Medizin, insbesondere in der Humanmedizin, angepaßt sind, und können zweckmäßig in einer zweckmäßigen Weise unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutisch akzeptabler Träger oder Arzneimittelzusatzstoffe formuliert werden. Somit können Verbindungen der Formel (I) zur oralen, bukkalen, parenteralen, topischen (einschließlich der ophthalmischen und nasalen), Depot- oder rektalen Verabreichung oder in einer Form, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Einblasung (entweder durch den Mund oder die Nase) geeignet ist, formuliert werden.
Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von z. B. Tabletten oder Kapseln annehmen, die durch herkömmliche Einrichtungen mit pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelzusatzstoffen wie Bindemitteln (z. B. vorgelierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffe (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum oder Silica); Tablettensprengmittel (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat); oder Benetzungsmittel (Z. B. Natriumlaurylsulfat) hergestellt werden. Die Tabletten können durch auf diesem Gebiet gute bekannte Verfahren umhüllt werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können die Form von z. B. Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen, oder sie können als ein trockenes Produkt zum Vermischen mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung angeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Einrichtungen mit pharmazeutisch akzeptablen Zusatzstoffen wie Suspensionsmitteln (z. B. Sorbitsirup, Cellulosederivate oder hydrierte eßbare Fette); Emulgierungsmitteln (z. B. Lecithin oder Gummi arabicum); nicht-wäßrigen Trägern (z. B. Mandelöl, ölige Ester, Ethylalkohol oder fraktionierte Pflanzenöle); und Konservierungsstoffen (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure) hergestellt werden. Die Zubereitungen können ebenfalls Puffersalze, Geschmacksstoffe, Färbemittel und Süßstoffe in angemessener Weise enthalten.
Zubereitungen zur oralen Verabreichung können in geeigneter Weise formuliert werden, um eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs zu ergeben.
Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Lutschtabletten annehmen, die in herkömmlicher Weise formuliert werden.
Die Verbindungen der Erfindung können zur parenteralen Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsarzneiform angeboten werden, z. B. in Ampullen oder Mehrfachdosisbehältern, mit einem zugesetzten Konservierungsmittel. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern annehmen und können Formulierungshilfsmittel wie Suspensions-, Stabilisierungs- und/oder Dispergierungsmittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Vermischung mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung sein.
Die Verbindungen der Erfindung können zur topischen Verabreichung in Form von Salbengrundlagen, Cremes, Gelen, Lotionen, Pessaren, Aerosolen oder Tropfen (z. B. Augen-, Ohren- oder Nasentropfen) formuliert werden. Salbengrundlagen und Cremes können z. B. mit einer wäßrigen oder öligen Basis unter Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Gelierungsmitteln formuliert werden. Salbengrundlagen zur Verabreichung an das Auge können in einer sterilen Weise unter Verwendung sterilisierter Komponenten hergestellt werden.
Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Basis formuliert werden und werden im allgemeinen ebenfalls ein oder mehr Emulgierungs mittel, Stabilisierungsmittel, Dispergierungsmittel, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel oder Färbemittel enthalten. Tropfen können mit einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Basis formuliert werden, die ebenfalls ein oder mehr Dispergierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Solubilisierungsmittel oder Suspensionsmittel umfaßt. Sie können ebenfalls ein Konservierungsmittel enthalten.
Die Verbindungen der Erfindung können ebenfalls als rektale Zusammensetzungen wie Suppositorien oder Retentionsklistiere formuliert werden, die z. B. herkömmliche Suppositoriengrundlagen wie Kakaobutter oder ander Glyceride enthalten.
Die Verbindungen der Erfindung können ebenfalls als Depot-Zubereitungen formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (z. B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Somit können die Verbindungen der Erfindung z. B. mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Stoffen (z. B. als eine Emulsion in einem akzeptablen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schwach lösliche Derivate, z. B. als schwach lösliches Salz, formuliert werden.
Zur intranasalen Verabreichung können die Verbindungen der Erfindung als Lösungen zur Verabreichung über ein geeignetes Dosierungsgerät oder Einheitsdosisgerät oder alternativ als Pulvermischung mit einem geeigneten Träger zur Verabreichung unter Verwendung eines geeigneten Abgabegerätes formuliert werden.
Die Zusammensetzungen können von 0,1% aufwärts des Wirkstoffs enthalten, z. B. 0,1 bis 99%, abhängig von der Verabreichungsmethode. Eine vorgeschlagene Dosis der Verbindungen der Erfindung beträgt 0,05 mg/kg bis etwa 400 mg/kg Körpergewicht pro Tag, z. B. 0,05 mg/kg bis 5 mg/kg pro Tag. Es ist ersichtlich, daß es notwendig sein kann, routinemäßig Variierungen der Dosierung zu machen, abhängig vom Alter und Zustand des Patienten, und die präzise Dosierung wird letztendlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen. Die Dosierung wird ebenfalls vom Verabreichungsweg und der speziell ausgesuchten Verbindung abhängen.
Die Verbindungen der Formel (I) können, falls erwünscht, mit ein oder mehr therapeutischen Mitteln verabreicht und zur Verabreichung auf jedem zweckmäßigen Weg in einer herkömmlichen Weise formuliert werden. Angemessene Dosierungen werden für den Fachmann leicht ersichtlich sein. Z. B. können die Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit einem systematischen entzündungshemmenden Corticosteroid wie Methylprednisolon oder Dexamethason oder einem 5HT&sub3;-Antagonisten wie Ondansetron, Granisetron oder Metoclopramid verabreicht werden. Antagonisten für Tachykinine, einschließlich der Substanz P und anderer Neurokinine, z. B. die Verbindungen der Formel (I), können ebenfalls in Kombination mit Sympathomimetika wie Ephedrin, Pseudoephedrin und Oxymetazolin verabreicht werden. Verbindungen, die spezifische Antagonisten an NK&sub1;-Rezeptoren sind, wie die Verbindungen der Formel (I), können in Kombination mit Verbindungen verabreicht werden, die spezifische Antagonisten an NK&sub2;-Rezeptoren sind.
Verbindungen der Formel (I) und Salze und Solvate davon, können durch die im folgenden erläuterten, allgemeinen Verfahren hergestellt werden. In der nachfolgenden Beschreibung sind die Gruppen R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; und x wie zuvor für die Verbindungen der Formel (I) definiert, wenn nicht anders angegeben.
Gemäß einem ersten allgemeinen Verfahren (A) kann eine Verbindung der Formel (I) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
mit einer Verbindung der Formel (III):
hergestellt werden, um die Imin-Zwischenstufe zu bilden, die isoliert werden kann, falls erforderlich, gefolgt von Reduktion des Imins unter Verwendung eines geeigneten Metallreduktionsmittels wie einem Metallhydrid, z. B. einem Borwasserstoff, Aluminiumwasserstoff oder einem Metallhydridkomplex wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, oder einem Organometallkomplex wie Boranmethylsulfid, 9-Borabicyclononan (9-BBN), Triethylsilan, Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und dgl.
Alternativ kann eine katalytische Hydrierung verwendet werden, z. B. unter Verwendung eines Platinkatalysators in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Ethanol.
Die Kondensationsreaktion findet zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Alkohol (z. B. Methanol), einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Benzol, Toluol oder Xylol) oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan oder Dichlorethan) bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungs- bis Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung statt. Die Reaktion findet bevorzugt in Gegenwart einer katalytischen Menge eines geeigneten sauren Kondensierungsmittels wie p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure und/oder eines Dehydrierungsmittels wie Molekularsieben statt, oder die Reaktion kann unter Dean-Stark-Bedingungen stattfinden.
Die Reduktionsschritt findet zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid, Benzol, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan oder Dichlorethan, Ethern wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan und Alkoholen wie Ethanol bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung statt.
Verfahren (A) kann ebenfalls in einem Schritt ohne Isolierung der Imin-Zwischenstufe stattfinden, falls die Kondensationsreaktion in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid stattfindet. Eine weitere Reduktion ist in diesem Falle deshalb unnötig.
Wenn Verfahren (A), in dem R² eine Gruppe (C) wie zuvor definiert ist, durchgeführt wird, ist R&sup6; bevorzugt eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe.
Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden durch eine Reduktion von Verbindungen der Formel (IV):
unter geeigneten Reduktionsbedingungen, wie katalytischer Hydrierung, z. B. unter Verwendung eines Platin-Katalysators, z. B. Platin(IV)-oxid, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol, bevorzugt in Gegenwart von konzentrierter Salzsäure.
Verbindungen der Formel (IV) können hergestellt werden durch Umsetzen von 2-Chlor-3-nitropyridin mit einer Verbindung der Formel (V):
in Gegenwart eines Palladium(0)-Katalysators wie Tetrakis(triphenylphosphin)-Palladium(0). Die Reaktion findet in geeigneter Weise in Gegenwart eines Lösungsmittels wie einem Ether, z. B. Dimethoxyethan, bei erhöhter Temperatur und bevorzugt in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat statt.
Verbindungen der Formel (V) können hergestellt werden durch Umsetzen der entsprechenden Brom-Verbindungen unter Grignard-Bedingungen, gefolgt von einer Reaktion mit Triisopropylborat.
Alternativ können Verbindungen der Formel (II) durch Reduktion von Verbindungen der Formel (VI):
unter geeigneten Reduktionsbedingungen hergestellt werden, z. B. unter Verwendung eines Metallhydridkomplexes wie Natriumborhydrid in Gegenwart von Zirkonium(IV)-chlorid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran.
Verbindungen der Formel (VI) können hergestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (VII):
mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von Pyridin.
Verbindungen der Formel (VII) können hergestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (VIII):
mit Ozon in Gegenwart von Kalium-t-butoxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol.
Verbindungen der Formel (VIII) können hergestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (IX):
mit Methyl-4-nitrobutyrat und Ammoniumacetat in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Alkohol, z. B. Ethanol, bei erhöhter Temperatur.
Verbindungen der Formel (III) können hergestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (X):
mit einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylierungsmittel wie einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyljodid in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat.
Verbindungen der Formel (X) können hergestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (XI):
mit Hexamethylentetramin in Gegenwart von Trifluoressigsäure bei erhöhter Temperatur.
Verbindungen der Formel (XI), in denen R² eine Gruppe (A) wie zuvor definiert ist und x Null ist, können hergestellt werden durch Umsetzen des entsprechenden p-Hydroxyanilins oder eines geschützten Derivats davon mit Verbindungen der Formel (XII):
R&sup6;-C(OR&sup9;)&sub3; (XII)
(worin R&sup9; Methyl oder Ethyl ist), z. B. Triethylorthoacetat, in Essigsäure, gefolgt von Umsetzen mit Natriumazid bei erhöhter Temperatur und Entschützen, falls notwendig.
Verbindungen der Formel (XI), worin R² eine Gruppe (A) wie zuvor definiert ist und x Null ist, können ebenfalls durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIII):
oder eines geschützten Derivats davon mit Natriumazid in Essigsäure bei erhöhter Temperatur hergestellt werden, gefolgt von Entschützen, falls notwendig.
Verbindungen der Formel (XIII) können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIV):
oder eines geschützten Derivats davon mit Triphenylphosphin auf Harzträger in Kohlenstofftetrachlorid bei erhöhter Temperatur.
Verbindungen der Formel (XIV) können hergestellt werden durch Umsetzen des entsprechenden p-Hydroxyanilins oder eines geschützten Derivats davon mit dem entsprechenden Säurechlorid oder Säureanhydrid, d. h. R&sup6;-COCl oder R&sup6;-CO-O-CO-R&sup6;, z. B. Trifluoressigsäureanhydrid oder Cyclopropancarbonylchlorid.
Verbindungen der Formel (XI), worin R² eine Gruppe (A) wie zuvor definiert ist und x Null ist, oder geschützte Derivate davon können alternativ hergestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (XIV) oder geschützten Derivaten davon mit einem Säureanhydrid wie Trifluoressigsäureanhydrid oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid und Natriumazid in Acetonitril.
Verbindungen der Formel (III), worin R² eine Gruppe (A) wie zuvor definiert ist, x Null ist und R&sup6; -NH&sub2; ist, können alternativ hergestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (XV)
oder eines geschützten Derivats davon mit Ammoniumchlorid und Natriumazid bei erhöhter Temperatur, in geeigneter Weise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, gefolgt von Entschützen, wenn nötig.
Verbindungen der Formel (XV) können hergestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (III), worin R² eine Gruppe (A) wie zuvor definiert ist, x Null ist und R&sup6; Wasserstoff ist, oder eines geschützten Derivats davon mit n-Butyllithium in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran.
Verbindungen der Formel (III) oder geschützte Derivate davon, worin R&sup6; eine Gruppe darstellt, können zu anderen Verbindungen der Formel (III) oder geschützten Derivaten davon konvertiert werden, worin R&sup6; eine unterschiedliche Gruppe darstellt, unter Verwendung herkömmlicher Verfahren wie Alkylierung, Acylierung oder Oxidation.
Verbindungen der Formel (III) können alternativ hergestellt werden durch Oxidation von Verbindungen der Formel (XVI):
mit einem geeigneten Oxidationsmittel wie Mangandioxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, bei erhöhter Temperatur.
Verbindungen der Formel (XVI) können hergestellt werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel (XVII):
mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie einem Metallhydridkomplex wie Lithiumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, oder einem Alkohol, z. B. Ethanol, oder einer Mischung davon.
Verbindungen der Formel (XVII), worin R² eine Gruppe (A) wie zuvor definiert ist und x Null ist, können hergestellt werden aus dem entsprechenden 2-Alkoxy-5-aminobenzoesäuremethylester durch Umsetzen mit Verbindungen der Formel (XII) wie zuvor definiert, z. B. Triethylorthoformiat, und Natriumazid in Eisessig und Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur.
Geeignete 2-Alkoxy-5-aminobenzoesäuremethylester sind entweder bekannt oder können gemäß den Verfahren hergestellt werden, die zur Herstellung von bekannten Verbindungen bekannt sind, z. B. das durch Bergman et al. in Can. J. Chem., (1973), Band 51, Seiten 162-170, beschriebene Verfahren.
Verbindungen der Formel (III), worin R² eine Gruppe (A) oder (B) wie zuvor definiert ist und x 1 ist, können hergestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (XVIII):
(worin hal ein Halogenatom ist, z. B. Brom oder Chlor) mit Tetrazol in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Dimethylformamid.
Verbindungen der Formel (XVIII), worin x 1 ist, können hergestellt wurden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (XIX):
oder eines geschützten Derivats davon mit einem Kohlenstofftetrahalogenid, z. B. Kohlenstofftetrabromid, in Gegenwart von Triphenylphosphin und einem geeigneten Lösungsmittel wie Ether, gefolgt von Entschützen, wenn erforderlich.
Verbindungen der Formel (XIX) können hergestellt werden durch Reduktion der entsprechenden Aldehyde nach Entschützen der zu R¹ ortho stehenden Aldehyd-Gruppe.
Verbindungen der Formel (XI), worin R² eine Gruppe (B) ist und x Null ist, können hergestellt werden durch Umsetzen des entsprechenden 1-Fluor-4- nitrobenzols mit 1H-Tetrazol in einem geeigneten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur, gefolgt von Reduktion der Nitro-Gruppe durch katalytische Hydrierung, gefolgt von Konvertierung der resultierenden Aminofunktion zu einer Alkoholfunktion unter Verwendung von salpetriger Säure.
Verbindungen der Formel (III), worin R² eine Gruppe (C) wie zuvor definiert ist, können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XX):
mit einer Verbindung der Formel (XXI):
in Gegenwart eines Palladium(0)-Katalysators wie Tetrakis(triphenylphosphin)-Palladium(0) in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Ether (z. B. Dimethoxyethan) bei einer erhöhten Temperatur.
Verbindungen der Formel (XX) können hergestellt werden gemäß Verfahren, die denen zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V) oben ähnlich sind.
Alternativ können Verbindungen der Formel (III), worin R² eine Gruppe (C) wie zuvor definiert ist, x Null ist und R&sup6; Wasserstoff ist, hergestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (XXII):
oder eines geschützten Derivats davon mit Tributylzinnazid bei erhöhter Temperatur, gefolgt von Entschützen, wenn notwendig.
Verbindungen der Formel (XXII) können hergestellt werden aus dem entsprechenden p-Hydroxybenzonitril und Hexamethylentetramin wie oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel (X) aus Verbindungen (XI) beschrieben.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (B) können Verbindungen der Formel (I), worin R² eine Gruppe (A) wie zuvor definiert ist, x Null ist und R&sup6; -NH&sub2; ist, hergestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (XXIII):
mit Ammoniumchlorid und Natriumazid unter Bedingungen, wie sie oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel (III) aus Verbindungen der Formel (XV) beschrieben sind.
Verbindungen der Formel (XXIII) können hergestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (XV) mit Verbindungen der Formel (II) unter Bedingungen, wie sie oben für das Verfahren (A) beschrieben sind.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (C) können Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel (XXIV):
mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie einem Metallhydrid, z. B. einem Borwasserstoff, in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, bei Umgebungstemperatur.
Verbindungen der Formel (XXIV) können hergestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (III) mit Verbindungen der Formel (XXV):
unter Bedingungen, wie sie oben für Verfahren (A) beschrieben sind.
Verbindungen der Formel (XXV) sind entweder bekannt oder können gemäß Verfahren hergestellt werden, die zur Herstellung von bekannten Verbin dungen bekannt sind, z. B. gemäß dem in EP-A-0436334 beschriebenen Verfahren, das hier in Bezug genommen wird.
Geeignete Schutzgruppen für die Hydroxyl-Funktion schliefen Benzyl- Gruppen ein, die gemäß herkömmlichen Verfahren eingeführt und entfernt werden können. Z. B. kann die Entschützung durch katalytische Hydrierung bewirkt werden.
Aldehyd-Funktionen können geschützt werden als Acetale, die nach herkömmlichen Verfahren eingeführt und entfernt werden können. Z. B. kann die Entschützung durch saure Hydrolyse bewirkt werden.
Verbindungen der Formeln (III), (IV), (X), (XI), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XXIII) und (XXIV) sind neu und bilden deshalb ein weiteres Merkmal der Erfindung.
Verbindungen der Formeln (XXIII) und (XXIV) sind sowohl nützlich als Zwischenstufen für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) als auch sind sie selbst wirksam als Antagonisten für Tachykinine, und ihre Verwendung in der Therapie bildet deshalb ein weiteres Merkmal der Erfindung.
Wenn es erwünscht ist, eine Verbindung der Formel (I) als Salz zu isolieren, z. B. ein pharmazeutisch akzeptables Salz, kann dies erreicht werden durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base mit einer entsprechenden Menge einer geeigneten Säure und in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Alkohol (z. B. Ethanol oder Methanol), einem Ester (z. B. Ethylacetat) oder einem Ether (z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran).
Pharmazeutisch akzeptable Salze können ebenfalls aus anderen Salzen, einschließlich anderer pharmazeutisch akzeptabler Salze, der Verbindung der Formel (I) unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können leicht in Assoziation mit Lösungsmittelmolekülen durch Kristallisation aus oder Verdampfung eines geeigneten Lösungsmittels isoliert werden, um die entsprechenden Solvate zu ergeben.
Wenn ein spezielles Enantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) erforderlich ist, kann dies z. B. durch Auftrennung einer entsprechenden enantiomeren Mischung einer Verbindung der Formel (I) unter Verwendung herkömmlicher Verfahren erhalten werden.
Somit kann in einem Beispiel eine entsprechende, optisch aktive Säure verwendet werden, um Salze mit der enantiomeren Mischung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu bilden. Die resultierende Mischung aus isomeren Salzen kann z. B. durch fraktionierte Kristallisation in die diasteromeren Salze aufgetrennt werden, aus denen das erforderliche Enantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Konvertierung zur geforderten freien Base isoliert werden kann.
Alternativ können Enantiomere einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus den entsprechenden, optisch aktiven Zwischenstufen unter Verwendung jedes der hier beschriebenen allgemeinen Verfahren synthetisiert werden.
Eine besonders geeignete Route zur Herstellung von optisch aktiven Zwischenstufen der Formel (II) aus deren enantiomerer Mischung ist die durch fraktionierte Kristallisation unter Verwendung von (2R,3R)-Bis-(4- methylbenzoyloxy)-bernsteinsäure. Somit kann die cis-(S,S)-Form der Zwischenstufe (II) aus deren enantiomerer Mischung (d. h. der racemischen Mischung) durch fraktionierte Kristallisation mit (2R,3R)-Bis-(4-methylbenzoyloxy)-bernsteinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem wäßrigen Alkohol, z. B. wäßrigem Ethanol, Isolieren des resultierenden Salzes und Konvertieren zur entsprechenden, optisch aktiven freien Base durch herkömmliche Verfahren, z. B. unter Verwendung von wäßrigem Ammoniak, erhalten werden. Solch ein Verfahren ist neu und bildet ein weiteres Merkmal der Erfindung.
Die zwischen der Zwischenstufe (II), einschließlich 2-Phenylpiperidin-3-ylamin, und (2R,3R)-Bis-(4-methylbenzoyloxy)-bernsteinsäure gebildeten Salze sind neu und bilden ein weiteres Merkmal der Erfindung.
Spezielle Enantiomere einer Verbindung der Formel (I) können ebenfalls durch Chromatographie der entsprechenden enantiomeren Mischung auf einer chiralen Säule, z. B. durch chirale präparative HPLC, erhalten werden.
Spezielle Diastereoisomere einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) können durch herkömmliche Verfahren erhalten werden, z. B. durch Synthese aus einem entsprechenden, asymmetrischen Ausgangsstoff unter Verwendung jedes der hier beschriebenen Verfahren, oder durch Konvertieren einer Mischung von Isomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu den entsprechenden diastereomeren Derivaten, z. B. Salzen, die dann durch herkömmliche Mittel, z. B. durch Chromatographie oder durch fraktionierte Kristallisation, aufgetrennt werden können. Alternativ können die Diastereoisomere auftrennbar sein, ohne daß sie weiter derivatisiert werden müssen.
Standard-Auftrennverfahren sind z. B. in "Stereochemistry of Carbon Compounds" von E. L. Eliel (McGraw Hill, 1962) und "Tables of Resolving Agents" von S. H. Wilen beschrieben.
Die oben beschriebenen, verschiedenen allgemeinen Verfahren können nützlich sein für die Einführung der gewünschten Gruppen bei jeder Stufe in der schrittweisen Bildung der erforderlichen Verbindung, und es ist ersichtlich, daß diese allgemeinen Verfahren in unterschiedlichen Arten in solchen Mehrstufenverfahren kombiniert werden können. Die Reihenfolge der Reaktionen in Mehrstufenverfahren sollte natürlich so gewählt werden, daß die verwendeten Reaktionsbedingungen nicht Gruppen im Molekül beeinflussen, die im Endprodukt erwünscht sind.
Die Erfindung wird weiter durch die nachfolgenden Zwischenstufen und Beispiele erläutert, die nicht als Beschränkung der Erfindung gedacht sind. Alle Temperaturen sind in ºC angegeben. Flash-Säulenchromatographie (FCC) wurde an Silica (Merck 9385) durchgeführt. Die nachfolgenden Abkürzungen werden verwendet: Ether - Diethylether.

Zwischenstufe 1

4-Tetrazol-1-yl-phenol

Zu einer gerührten Lösung von p-Aminophenol (0,1 mol) in Eisessig (140 ml) bei 70 bis 75ºC in einer Stickstoffatmosphäre wurde Triethylorthoformiat (0,1 mol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur für 4 h gerührt, dann wurde Natriumazid (0,32 mol) portionsweise hinzugegeben, und die Reaktion wurde für 18 h fortgesetzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser (400 ml) gegossen und mit Diethylether (3 x 400 ml) und Ethylacetat (1 · 400 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert, um einen dunkelbraunen Rückstand zu ergeben, der mit 200 ml einer Mischung aus Ethanol: Diethylether (1 : 1 V/V) verrieben und filtriert wurde, um die Titelverbindung in 30%iger Ausbeute zu ergeben.
DSC (Ether), Rf 0,65.
Ähnlich hergestellt:-

Zwischenstufe 2

4-(5-Methyltetrazol-1-yl)-phenol

Aus p-Aminophenl (0,05 mol), Triethylorthoacetat (0,05 mol) und Natriumazid (0,16 mol), um die Titelverbindung als dunkelbraunen Feststoff in 8%iger Ausbeute zu ergeben.
DSC (Ether), Rf 0,8.

Zwischenstufe 3

4-(5-Ethyltetrazol-1-yl)-phenol

Aus p-Aminophenol (0,05 mol), Triethylorthopropionat (0,05 mol) und Natriumazid (0,16 mol), um die Titelverbindung als dunkelbraunen Feststoff in 9%iger Ausbeute zu ergeben.
DSC (Ether), Rf 0,72.

Zwischenstufe 4

4-(5-Propyltetrazol-1-yl)-phenol

Aus p-Aminophenol (6 g), Trimethylorthobutyrat (8,1 g) und Natriumazid (10 g), um die Titelverbindung als dunkelbraune Flüssigkeit (0,55 g) zu ergeben.
DSC (Ether/Dichlormethan (1 : 9)), Rf 0,27.

Zwischenstufe 5

2-Hydroxy-5-tetrazol-1-yl-benzaldehyd

Eine Lösung von 4-Tetrazol-1-yl-phenol (0,01 mol) in Trifluoressigsäure (20 ml) und Hexamethylentetramin (0,04 mol) wurde für 18 h auf 70ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer 2 N Lösung von Schwefelsäure (50 ml) gelöscht. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der durch FCC (Dichlormethan/Methanol (9 : 1)) gereinigt wurde, um die Titelverbindung in 30%iger Ausbeute zu ergeben.
DSC (Dichlormethan/Methanol (9 : 1)), Rf 0,6.
Ähnlich hergestellt:-

Zwischenstufe 6

2-Hydroxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd

Aus 4-(5-Methyltetrazol-1-yl)-phenol (3,97 mmol), um die Titelverbindung (70% Ausbeute) als schwachgelben Feststoff zu ergeben.
DSC (Dichlormethan/Methanol (9 : 1)), Rf 0,9.

Zwischenstufe 7

5-(5-Ethyltetrazol-1-yl)-2-hydroxybenzaldehyd

Aus 4-(5-Ethyltetrazol-1-yl)phenol (4,73 mmol), um die Titelverbindung in 50%iger Ausbeute als weißen Feststoff zu ergeben.
DSC (Dichlormethan/Methanol (9 : 1)), Rf 0,9.

Zwischenstufe 8

2-Hydroxy-5-(5-propyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd

Aus 4-(5-Propyltetrazol-1-yl)-phenol (0,55 g), um die Titelverbindung (0,3 g) als schwachgelbe Flüssigkeit zu ergeben.
DSC (Ether/Dichlormethan (1 : 9)), Rf 0,41.

Zwischenstufe 9

5-(5-Cyclopropyltetrazol-1-yl)-2-hydroxybenzaldehyd

Aus 4-(5-Cyclopropyltetrazol-1-yl)-phenol (1,5 g), um die Titelverbindung (810 mg) als weißen Feststoff zu ergeben, Smp.: 96ºC.

Zwischenstufe 10

2-Hydroxy-5-(5-methylsulfanyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd

Aus 4-(S-Methylsulfanyltetrazol-1-yl)-phenol (10,64 g), um die Titelverbindung (5,0 g) als weißen Feststoff zu ergeben.
DSC (Dichlormethan), Rf 0,35.

Zwischenstufe 11

2-Hydroxy-5-(5-phenyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd

Aus 4-(5-Phenyltetrazol-1-yl)-phenol (2,32 g), um die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,75 g) zu ergeben.
DSC (5% Ethylacetat/Dichlormethan), Rf 0,6.

Zwischenstufe 12

3-Fluor-2-hydroxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd

Aus 2-Fluor-4-(5-methyltetrazol-1-yl)-phenol (2,8 g), um die Titelverbindung als weißen Feststoff (2,2 g) zu ergeben.
DSC (Cyclohexan/Ethylacetat (1 : 1)), Rf 0,7.

Zwischenstufe 13

2-Hydroxy-5-(5-trifluormethyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd

Aus 4-(5-Trifluormethyltetrazol-1-yl)-phenol (45 mmol), um die Titelverbindung (8,8 g) als schwachgelben Feststoff zu ergeben.
DSC (Hexan/Ether (2 : 1)), Rf 0,36.

Zwischenstufe 14

2-Methoxy-5-tetrazol-1-yl-benzaldehyd

Zu einer Lösung aus 2-Hydroxy-5-tetrazol-1-yl-benzaldehyd (2,63 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wurde Kaliumcarbonat (3,95 mmol) und Jodmethan (3,95 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre für 2 h gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (100 ml) gegossen und der gebildete weiße Feststoff abfiltriert, um die Titelverbindung in 67%iger Ausbeute zu ergeben.
DSC (Ether), Rf 0,45.
Ähnlich hergestellt:-

Zwischenstufe 15

2-Methoxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd

Aus 2-Hydroxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd (2,79 mmol), um die Titelverbindung in 42%iger Ausbeute als weiße Nadeln zu ergeben.
DSC (Dichlormethan/Methanol (9 : 1)), Rf 0,5.

Zwischenstufe 16

5-(5-Ethyltetrazol-1-yl)-2-methoxybenzaldehyd

Aus 5-(5-Ethyltetrazol-1-yl)-2-hydroxybenzaldehyd (2,84 mmol), um die Titelverbindung in 67%iger Ausbeute als weißen Feststoff zu ergeben.
DSC (Ether), Rf 0,4.

Zwischenstufe 17

2-Methoxy-5-(5-propyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd

Aus 2-Hydroxy-5-(5-propyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd (300 mg), um die Titelverbindung (265 mg) als weißen Feststoff zu ergeben.
DSC (Ether), Rf 0,27.

Zwischenstufe 18

5-(5-Cyclopropyltetrazol-1-yl)-3-methoxybenzaldehyd

Aus 5-(5-Cyclopropyltetrazol-1-yl)-2-hydroxybenzaldehyd (800 mg), um die Titelverbindung (800 mg) als weißen Feststoff zu ergeben, Smp.: 142ºC.

Zwischenstufe 19

2-Methoxy-5-(5-methylsulfanyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd

Aus 2-Hydroxy-5-(5-methylsulfanyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd (5,0 g), um die Titelverbindung als gelben Feststoff (2,1 g) zu ergeben.
DSC (Ethylacetat), Rf 0,8.

Zwischenstufe 20

2-Methoxy-5-(5-phenyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd

Aus 2-Hydroxy-5-(5-phenyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd (0,636 g), um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,575 g) zu ergeben.
DSC (5% Ethylacetat/Dichlormethan), Rf 0,55.

Zwischenstufe 21

2-Methoxy-5-(5-methylimino-4,5-dihydrotetrazol-1-yl)-benzaldehyd

Aus 1-(3-[1,3]dioxolan-I-yl-4-methoxyphenyl)-1H-tetrazol-5-ylamin (0,5 g), um die Titelverbindung als Feststoff (0,15 g) zu ergeben.
DSC (5% Methanol/Dichlormethan), Rf 0,6.

Zwischenstufe 22

3-Fluor-2-methoxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd

Aus 3-Fluor-2-hydroxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd (2,2 g), um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (1,5 g) zu ergeben.
DSC (Ethylacetat/Cyclohexan (1 : 1)), Rf = 0,4.

Zwischenstufe 23

2-Methoxy-5-(5-trifluormethyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd

Aus 2-Hydroxy-5-(5-trifluormethyltetrazol-1-yl) -benzaldehyd (1,56 mmol), um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,48 g) zu ergeben.
DSC (Ether/Hexan (2 : 1)), Rf 0,38.

Zwischenstufe 24

2-Ethoxy-5-tetrazol-1-ylbenzaldehyd

Aus Ethyljodid und 2-Hydroxy-5-tetrazol-1-ylbenzaldehyd (2,6 mmol), um die Titelverbindung (0,52 g) als gelben Feststoff zu ergeben.
νmax (KBr) 1677 cm&supmin;¹.

Zwischenstufe 25

2-Isopropoxy-5-tetrazol-1-ylbenzaldehyd

Aus Isopropyljodid und 2-Hydroxy-5-tetrazol-1-ylbenzaldehyd (2,6 mmol), um die Titelverbindung (0,40 g) als gelben Feststoff zu ergeben.
νmax (KBr) 1681 cm&supmin;¹.

Zwischenstufe 26

[2S]-Phenylpiperidin-[3S]-yl-amin[2R,3R]-bis(4-methylbenzoyloxy)- succinat (1 : 1)

(2R,3R)-Bis-(4-methylbenzoyloxy)-bernsteinsäure (143 g) wurde portionsweise während 5 min zu einer gerührten Lösung von racemischem 2- Phenylpiperidin-3-ylamin (66 g) in Ethanol (5,21) und Wasser (783 ml) bei 60ºC hinzugegeben. Die Lösung wurde dann für 0,5 h bei einer Temperatur zwischen 60 und 70ºC gerührt. Die Lösung wurde über Nacht auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Das feste Material wurde aufgefangen und im Vakuum bei 70ºC getrocknet (80 g). Eine Probe (10 g) wurde aus Ethanol (510 ml) und Wasser (90 ml) umkristallisiert, um einen beinahe farblosen, kristallinen Feststoff (7,6 g) zu ergeben, Smp.: 169 bis 171ºC.
[α]D²&sup0; = +34,3º
Ähnlich hergestellt:-

Zwischenstufe 27

2S-(4-Fluorphenyl)-piperidin-3S-ylamin-2R,3R-bis-(4-methylbenzoyloxy)-succinat

Aus racemischem 2-(4-Fluorphenyl)-piperidin-3-ylamin (1,0 g) und (2R,3R)-Bis-(4-methylbenzoyloxy)bernsteinsäure (2,0 g), um die Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff (803,5 mg) zu ergeben.
δ (CD&sub3;OD) schließt ein: 1,5-2,2 (m, 5H), 2,4 (s, 6H), 2,85-3,05 (m, 1H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,27 (d, 1H, J = 2 Hz), 5,86 (s, 2H), 7,0 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,3 (d, 4H, J = 8,5 Hz), 7,45 (dd, 2H, J = 8,7 und 5 Hz).
Chirale HPLC auf einer CHIRALCEL-OD-H-Säule unter Eluierung mit. 2% Isopropylalkohol-haltigem Hexan zeigte nur ein Enantiomer (tR = 35,83 min).
DSC (Cyclohexan/Ethylacetat (9 : 1)), Rf 0,36.

Zwischenstufe 28

[2S]-Phenylpiperidin-[3S]-ylamin

[2S]-Phenylpiperidin-[3S]-ylamin-[2S,3S] -bis(4-methylbenzoyloxy)- bernsteinsäure-Salz (1 : 1) (6,9 g) wurde in konzentrierter wäßriger 0,880 Ammoniak-Lösung (100 ml) aufgenommen und für einige Minuten geschüttelt. Die basische Lösung wurde mit Chloroform (3 · 150 ml) extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, um [2S]-Phenylpiperidin-[3S]- ylamin (1,85 g) als farbloses Öl zu ergeben.
[α]D²&sup0; (HCl-Salz) = +65,48º (c = 0,006 g/ml).
¹H-NMR (HCl-Salz, D&sub2;O) δ: 2,05 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,16 (q, 1H, J = 4 Hz), 4,99 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,59 (m, 3H)
Eine kleine Probe der freien Base (50 mg) wurde als ihr Trifluoracetyl-Analogon zur chiralen HPLC-Analyse derivatisiert. Die Probe wurde in Acetonitril (4 ml) aufgelöst und mit 1-(Trifluoracetyl)imidazol (0,4 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 65ºC für 1 h gerührt, im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand in Dichlormethan (5 ml) aufgelöst. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Schwefelsäure (2 ml) gewaschen, dann die organische Schicht aufkonzentriert und in Hexan-Isopropylalkohol (98 : 2) zur Injektion auf die HPLC-Säule aufgelöst.
Chirale HPLC (Chiracel-OD-H-Säule, Chargen-Nr. 09-02-20709, Eluierungsmittel Hexan-Isopropylalkohol 98 : 2, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min. Detektion UV 230 nm, Temperatur 40ºC): Retentionszeit 12,93 min.

Zwischenstufe 29

N-(4-Benzyloxyphenyl)-2,2,2-trifluoracetamid

Eine Mischung aus 4-Benzyloxyanilin-Hydrochlorid (0,19 mol) in Dichlormethan (750 ml) wurde bei 0ºC unter Stickstoff tropfenweise mit Trifluoressigsäureanhydrid (27,6 ml) und dann mit Triethylamin (60 ml) behandelt. Nach 24 h wurde die Mischung in t-Butylmethylether (1,5 l) gegossen und mit 2 N Salzsäure (1 l) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (52,3 g) zu ergeben.
DSC (Cyclohexan/Ethylacetat (9 : 1)), Rf 0,36.

Zwischenstufe 30

trans-6-(3-Bromphenyl)-5-nitropiperidin-2-on

Eine Mischung aus 3-Brombenzaldehyd (82,20 g), Methyl-4-nitrobutyrat (65,3 g) und Ammoniumacetat (68,5 g) in Ethanol (400 ml) wurde für 18 h zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und die resultierende Mischung mit Ethanol (400 ml) verrieben, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (97,46 g) zu ergeben.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,30 (1H, m), 2,55 (3H, m), 4,70 (1H, m), 5,25 (1H, m) , 6,7 (1H, s), 7,2-7,6 (4H, m).
Ähnlich hergestellt:-

Zwischenstufe 31

trans-6-(4-Methoxyphenyl)-5-nitropiperidin-2-on

Aus p-Anisaldehyd (5 g) und Methyl-4-nitrobutyrat (5,4 g), um die Titelverbindung (7,37 g) als weißes Pulver zu ergeben.
DSC (Ethylacetat), Rf 0,35.

Zwischenstufe 32

trans-6-(3-Brom-4-methylphenyl)-5-nitropiperidin-2-on

Aus 3-Brom-4-methylbenzaldehyd (30 g) und Methyl-4-nitrobutyrat (22,17 g), um die Titelverbindung (24,5 g) als braunes Pulver zu ergeben.
DSC (Ethylacetat), Rf 0,4.

Zwischenstufe 33

6-(3-Chlorphenyl)-5-nitropiperidin-2-on

Aus 3-Chlorbenzaldehyd (5 g) und Methyl-4-nitrobutyrat (5,23 g), um die Titelverbindung (6,84 g) als weißes Pulver zu ergeben.
DSC (Ethylacetat), Rf 0,55.

Zwischenstufe 34

6-(3-Bromphenyl)-piperidin-2,5-dion

Kalium-t-butoxid (38,7 g) wurde zu einer gerührten Lösung von trans- 6-(3-Bromphenyl)-5-nitropiperidin-2-on (96,3 g) in Dichlormethan (500 ml) und Methanol (500 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde auf -70ºC abgekühlt, und Ozon wurde kräftig durch die gerührte Lösung für 7 h hindurchgeblasen. Die Mischung wurde mit Stickstoff gespült und mit Phosphatpuffer von pH 6,5 (500 ml) versetzt. Natriumthiosulfat (120 g) und Wasser (500 ml) wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde auf Peroxide untersucht und dann mit Dichlormethan (600 ml · 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (500 ml) und dann gesättigter Salzlösung (500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Verreiben mit Ether und Hexan ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (70,0 g).
DSC (Ethylacetat), Rf 0,43.
Ähnlich hergestellt:-

Zwischenstufe 35

6-(4-Methoxyphenyl)-piperidin-2,5-dion

Aus trans-6-(4-Methoxyphenyl)-5-nitropiperidin-2-on (7,37 g), um die Titelverbindung (5,53 g) als gelbes Pulver zu ergeben.
DSC (Ethylacetat), Rf 0,3.

Zwischenstufe 36

6-(3-Brom-4-methylphenyl)-piperidin-2,5-dion

Aus trans-6-(3-Brom-4-methylphenyl)-5-nitropiperidin-2-on (24,5 g), um die Titelverbindung (19,9 g) als braunes Öl zu ergeben.
DSC (Ethylacetat), Rf 0,45.

Zwischenstufe 37

6-(3-Chlorphenyl)-piperidin-2,5-dion

Aus 6-(3-Chlorphenyl)-5-nitropiperidin-2-on (6,8 g), um die Titelverbindung (5,27 g) als weißen Feststoff zu ergeben.
DSC (Ethylacetat), Rf 0,47.

Zwischenstufe 38

6-(3-Bromphenyl)-piperidin-2,5-dion-5-oxim

Eine Mischung aus 6-(3-Bromphenyl)-piperidin-2,5-dion (38,2 g) und Hydroxylaminhydrochlorid (19,8 g) in Pyridin (300 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 4 h wurde die Mischung im Vakuum eingedampft. Die Rohmischung wurde zwischen Chloroform (200 ml) und Wasser (200 ml) aufgetrennt und wurde dann durch Zugabe 8%iger Natriumbicarbonat- Lösung (-300 ml) basisch gemacht. Die Mischung wurde mit Chloroform (300 ml x 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen und im Vakuum eingedampft. Verreiben mit Ether ergab die Titelverbindung als schwachgelben Feststoff (34,9 g).
DSC (Ethylacetat), Rf 0,44, 0,28, E/Z-Mischung.
Ähnlich hergestellt:-

Zwischenstufe 39

6-(4-Methoxyphenyl)-piperidin-2,5-dion-5-oxim

Aus 6-(4-Methoxyphenyl)-piperidin-2,5-dion (5,27 g) und Hydroxylamin (3,34 g), um die Titelverbindung (4,38 g) als schwachbraunes Pulver zu ergeben.
DSC (Ethylacetat), Rf 0,34, 0,21.

Zwischenstufe 40

6-(3-Brom-4-methylphenyl)-piperidin-2,5-dion-5-oxim

Aus 6-(3-Brom-4-methylphenyl)-piperidin-2,5-dion (19,7 g) und Hydroxylaminhydrochlorid (9,77 g), um die Titelverbindung (6,37 g) als gelben Feststoff zu ergeben.
DSC (Ethylacetat), Rf 0,56.

Zwischenstufe 41

6-(3-Chlorphenyl)-piperidin-2,5-dion-5-oxim

Aus 6-(3-Chlorphenyl)-piperidin-2,5-dion (5,27 g) und Hydroxylaminhydrochlorid (3,27 g), um die Titelverbindung (4,57 g) als gelbes Pulver zu ergeben.
DSC (Ethylacetat), Rf 0,55, 0,33 (E/Z-Mischung).

Zwischenstufe 42

cis-2-(3-Bromphenyl)-piperidin-3-ylamin

Trockenes Tetrahydrofuran (100 ml) wurde in einen Kolben gegeben, der Zirkonium(IV)-chlorid (6,17 g) enthielt und unter Stickstoff auf 0ºC gekühlt war. Natriumborhydrid (4,0 g) wurde hinzugegeben und die Mischung während 15 min unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Eine Suspension von 6-(3-Bromphenyl)-piperidin-2,5-dion-5-oxim (x g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde hinzugetropft, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Konzentrierte Salzsäure (10 ml) in Methanol (60 ml) wurde vorsichtig hinzugegeben, und die Mischung wurde für 3 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen 0,88 Ammoniak (40 ml) in Wasser (200 ml) und Chloroform (100 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Chloroform (100 ml · 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem Öl eingedampft. Dieses wurde in Ethanol (50 ml) aufgelöst und durch Zugabe von etherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand aus i-Propanol- Hexan umkristallisiert, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mit 2 N Natriumhydroxid-Lösung (200 ml) behandelt und mit Dichlormethan (200 ml · 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als gelbbraunes Öl (1,10 g) zu ergeben.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (91 : 8 : 1)), Rf 0,51.
Ähnlich hergestellt:-

Zwischenstufe 43

cis-2-(4-Methoxyphenyl)-piperidin-3-ylamindihydrochlorid

Aus 6-(4-Methoxyphenyl)-piperidin-2,5-dion-5-oxim (4,18 g), um die Titelverbindung (2,07 g) als weißes Pulver zu ergeben.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (150 : 81 : 1)), Rf 0,1.

Zwischenstufe 44

cis-2-(3-Brom-4-methylphenyl)-piperidin-3-ylamin

Aus 6-(3-Brom-4-methylphenyl)-piperidin-2,5-dion (6,2 g), um die Titelverbindung (2 g) als gelbes Öl zu ergeben.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (150 : 8 : 1)), Rf 0,3.

Zwischenstufe 45

cis-2-(3-Chlorphenyl)-piperidin-3-ylamindihydrochlorid

Aus 6-(3-Chlorphenyl)-piperidin-2,5-dion-5-oxim (4,55 g), um die Titelverbindung (361 mg) als weißen Feststoff zu ergeben.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (100 : 8 : 1)), Rf 0,49.

Zwischenstufe 46

2-(3-Fluor-4-methylphenyl)-3-nitropyridin

Eine Lösung von 2-Chlor-3-nitropyridin (4,24 g) in Dimethoxyethan (47 ml, entgast) wurde mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,547 g) unter Stickstoff behandelt, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 0,75 h gerührt. Die Lösung wurde mit 3-Fluor-4- methylphenylboronsäure (6,179 g) in Ethanol (24 ml, entgast) behandelt, gefolgt von wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (2 M, 47 ml), um eine hellgelbe Suspension zu ergeben, die für 5 h zum Rückfluß erhitzt wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Die resultierende Mischung wurde filtriert und das Filtrat mit Wasser (2 · 100 ml) und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung (150 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Lösung wurde weiter mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Portionen wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, um ein rotschwarzes Öl (12,106 g) zu ergeben. FCC (Cyclohexan-Ethylacetat; 4 : 1) ergab die Titelverbindung als gelben Feststoff (5,55 g)
Mikroanalyse für:
Ähnlich hergestellt:-

Zwischenstufe 47

2-(3-Fluorphenyl) -3-nitropyridin

Aus 2-Chlor-3-nitropyridin (6,371 g) und 3-Fluorphenylboronsäure (8,30 g), um die Titelverbindung als gelben kristallinen Feststoff (3,39 g) zu ergeben.
δ (d&sub6;-DMSO): 7,4-7,56 (m, 3H), 7,59-7,69 (m, 1H), 7,83 (dd, 1H, J = 8 und 5 Hz), 8,60 (dd, 1H, J = 7,5 und 1,OHz), 9,04 (dd, 1H, J = 4, 5 und 1,5 Hz).

Zwischenstufe 48

2-(4-Fluorphenyl)-3-nitropyridin

Aus 2-Chlor-3-nitropyridin (4,60 g) und 4-Fluorphenylboronsäure (5,99 g), um die Titelverbindung als gelben Feststoff (5,07 g) zu ergeben.
δ (d&sub6;-DMSO): 7,35 (t, 2H, J = 8,5 Hz), 7,62 (dd, 2H, J = 8,5 und 5,5 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 8,0 und 5,0 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,94 (d, 1H, J = 5,0 Hz).

Zwischenstufe 49

2-(3,4-Difluorphenyl)-3-nitropyridin

Aus 2-Chlor-3-nitropyridin (2,24 g) und 3,4-Difluorphenylboronsäure (2,90 g), um die Titelverbindung (2,84 g) zu ergeben.
δ (d&sub6;-DMSO): 7,46-7,55 (m, 1H), 7,62-7,89 (m, 3H), 8,64 (dd, 1H, J = 7,5 und 1 Hz), 9,06 (d, 1H, J = 4,5 Hz).

Zwischenstufe 50

cis-2-(3-Fluor-4-methylphenyl)-3-piperidinamin

Eine Lösung von 2-(3-Fluor-4-methylphenyl)-3-nitropyridin (5,514 g) in Ethanol (200 ml) wurde vorsichtig unter Stickstoff zu Platinoxid (1,592 g) in Ethanol (10 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde dann mit konzentrierter Salzsäure (16 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 16 h unter Atmosphärendruck von Wasserstoff behandelt. Die Reaktion wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, um einen schwachgelben Feststoff zu ergeben, der dann zwischen Chloroform (200 ml) und Wasser (200 ml) unter gutem Rühren suspendiert wurde. Konzentrierte Ammoniak-Lösung wurde hinzugegeben, bis die wäßrige Phase ungefähr pH 9 erreicht hatte. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Chloroform (2 · 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Portionen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde verdampft, um ein klares, gelblichbraunes Öl (4,316 g) zu ergeben. FCC (Dichlormethan: Methanol: konzentriertes Ammoniak, 65 : 4 : 1) ergab die Titelverbindung als wachsartigen Feststoff (2,584 g).
d (d&sub6;-DMSO): 1,3-1,8 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,55-2,68 (m, 1H), 2,85 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,01 (dm, 1H, J = 12 Hz), 2,7-3,8 (breit s, 2H), 3,68 (s, 1H), 6,97-7,08 (m, 2H), 7,19 (t, 1H, J = 8 Hz).
Ähnlich hergestellt:-

Zwischenstufe 51

cis-2-(3-Fluorphenyl)-3-piperidinamin

Aus 2-(3-Fluorphenyl)-3-nitropyridin (3,292 g), um die Titelverbindung (0,584 g) zu ergeben.
Massenspektrometrie für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;FN&sub2; : 389 (2M + H&spplus;), 195 (MH&spplus;).

Zwischenstufe 52

cis-2-(4-Fluorphenyl)-3-piperidinamin

Aus 2-(4-Fluorphenyl)-3-nitropyridin (4,88 g), um die Titelverbindung als farbloses Öl (3,08 g) zu ergeben.
Massenspektrometrie für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;FN&sub2;, m/z: 195 (MH&spplus;).

Zwischenstufe 53

cis-2-(3,4-Difluorphenyl)-3-piperidinamin

Aus 2-(3,4-Difluorphenyl)-3-nitropyridin (2,83 g), um die Titelverbindung als schwachgelbes Öl (1,69 g) zu ergeben.
Massenspektrometrie für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;F&sub2;N&sub2;, m/z: 213 (MH&spplus;).

Zwischenstufe 54

3,4-Difluorphenylboronsäure

Magnesiumspäne (1,32 g) wurden unter Stickstoff für 10 min gerührt, dann wurden wasserfreies Tetrahydrofuran (30 ml) gefolgt von 1-Brom-3,4- difluorbenzol (7,0 g) während 5 min hinzugegeben. Die Mischung wurde für 30 min auf Rückfluß gehalten und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Eine Lösung von Triisopropylborat (13,65 g) in trockenem Tetrahydrofuran (80 ml) unter Stickstoff wurde auf -78ºC (Trockeneis-Aceton) gekühlt, und die vorher hergestellte Grignard-Lösung wurde während 10 min hinzugegeben. Die Mischung wurde für 2 h gerührt und dann auf Raumtemperatur während 45 min erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde mit Salzsäure (4 M, 80 ml) gelöscht und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen mit wäßrigem Natriumhydroxid (1 M, 4 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten wäßrigen basischen Lösungen wurden auf pH 3 angesäuert (4 M Salzsäure), mit Ethylacetat extrahiert (3 · 150 ml) und die vereinigten organischen Fraktionen mit angesäuerter Salzlösung (200 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Entfernung des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (2,7 g).
d (d&sub6;-DMSO + D&sub2;O): 7,42 (dt, 1H, J = 10,5 und 7,5 Hz), 7,60-7,78 (m, 2H).

Zwischenstufe 55

trans-5-Nitro-6-(4-trifluormethylphenyl)-piperidin-2-on

Ammoniumacetat (21,21 g), 4-Trifluormethylbenzaldehyd (19,61 ml) und Methyl-4-nitrobutyrat (17,5 ml) in Ethanol (150 ml) wurden für 3,5 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur bildete sich ein orangefarbener Feststoff, der abfiltriert wurde, mit Ethanol gewaschen (2 · 100 ml) und im Vakuum getrocknet wurde, um die Titelverbindung (30,56 g) zu ergeben.
Massenspektrometrie für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub3;, m/z: 5,77 (2M+H&spplus;), 306 (M + NH4), 289 (MH&spplus;).

Zwischenstufe 56

6-(4-Trifluormethylphenyl)-piperidin-2,5-dion

Kalium-tert-butoxid (8,665 g) wurde allmählich zu einer gerührten Suspension von trans-5-Nitro-6-(trifluormethyl)-phenylpiperidin-2-on (20,18 g) in einer Mischung aus Dichlormethan (100 ml) und Methanol (100 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff hinzugegeben. Eine orangefarbne Lösung bildete sich, die auf -70ºC abgekühlt wurde, und Ozon wurde durch die Lösung für 4 h geblasen, gefolgt von weiteren 20 min mit Stickstoff. Phosphatpuffer (pH 6, 200 ml) und Natriumthiosulfat (Pentahydrat, 25,1 g) wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Extraktion mit Ethylacetat (4 · 200 ml) ergab einen gelben Feststoff (15,82 g), der durch FCC (Ethylacetat und dann Methanol: Dichlormethan, 1 : 15) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (8,62 g) zu ergeben.
δ (d&sub6;-DMSO): 2,56-2,67 (m, 2H), 2,68-2,73 (m, 2H), 5,14 (breit d, 1H, J = 2 Hz), 7,55 und 7,77 (2d, 4H, J = 8 Hz für beide), 8,29-8,36 (breit s, 1H).

Zwischenstufe 57

6-(4-Trifluormethylphenyl)piperidin-2,5-dion-5-oxim

Pyridin (47 ml) und Hydroxylaminhydrochlorid (8,18 g) wurden zu einer gerührten Lösung von 6-(4-Trifluormethylphenyl)-piperidin-2,5-dion (5,04 g) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde für 21 h zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, in wäßrige Salzsäure (2 M, 100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit wäßriger Salzsäure (3 · 100 ml) gewaschen, und die vereinigte wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um das Rohprodukt (5,84 g) zu ergeben, das mit Toluol (3 · 50 ml) azeotrop destilliert wurde. FCC (Dichlormethan : Methanol, 12 : 1) ergab die Titelverbindung (3,26 g) als nicht auftrennbare Mischung der geometrischen Isomere (2 : 1).
δ (d&sub6;-DMSO) für das Hauptisomer: 2,0-2,4 (m, 4H), 5,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,49 und 7,75 (2d, 4H, J = 8 Hz für beide), 8,39 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 11,08 (s, 1H).
¹H-NMR-Signale für das Nebenisomer schließt ein: 5,77 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,59 und 7,72 (2d, 4H, J = 8 Hz für beide), 8,10 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 11,14 (s, 1H).

Zwischenstufe 58

cis-5-Amino-6-(4-trifluormethylphenyl)-piperidin-2-on

6-(4-Trifluormethylphenyl)-piperidin-2,5-on-5-oxim (2,6 g) wurde in einer Mischung aus Methanol (15 ml) und Ethanol (60 ml) aufgelöst und zu Raney Nickel [50%ige Suspension in Wasser, 5,05 g, gewaschen mit Wasser (2 x 25 ml) und Ethanol (25 ml)] unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde unter 50 psi Wasserstoffdruck 40 h bei Raumtemperatur hydriert und dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, um das Rohprodukt (2,43 g) zu ergeben. FCC (10% Methanol-Dichlormethan, gefolgt vom gleichen Lösungsmittelsystem, das 0,5% konzentriertes Ammoniak enthielt) ergab die Titelverbindung (1,262 g).
Massenspektrometrie für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;F&sub3;N&sub2;O, m/z: 259 (MH&spplus;).

Zwischenstufe 59

[4-Methoxy-3-(2S-phenylpiperidin-3S-ylaminomethyl)-phenyl]-cyanamiddihydrochlorid

Zu einer Suspension von (3-Formyl-4-methoxyphenyl)-cyanamid (0,238 g) in Dichlormethan (10 ml) wurden 2S-Phenylpiperidin-3S-ylamin (0,225 g), Natriumtriacetoxyborhydrid (0,5 g) und Essigsäure (0,14 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre für 18 h gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit 8%iger wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung (20 ml) behandelt und mit Dichlormethan (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Eluierung mit Dichlormethan: Ethanol : Ammoniak (100 : 10 : 5) gereinigt. Das ölige Produkt wurde in Dichlormethan (10 ml) aufgelöst und mit Chlorwasserstoff-Lösung (3 ml einer 1 M Lösung in Ether) behandelt, um einen ausgefällten Feststoff zu ergeben. Die Lösungsmittel wurden entfernt und das Material im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,175 g) zu ergeben. Smp.: 255 bis 258ºC (Zersetzung).
Ähnlich hergestellt:-

Zwischenstufe 60

cis-5-(2-Methoxy-5-tetrazol-1-yl)-benzylamino-6-(4-trifluormethylphenyl)-piperidin-2-on

Aus cis-5-Amino-6-(4-trifluormethylphenyl)-piperidin-2-on (404 mg) und 2-Methoxy-5-tetrazol-1-yl-benzaldehyd (411 mg), um die Titelverbindung (273 mg) zu ergeben.
δ (d&sub6;-DMSO): 1,59-1,86 (m, 3H), 2,16-2,31 (in, 1H), 2,35-2,46 (m, 1H), 2,95-3,09 (m, 1H), 3,53-3,82 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,78 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,64-7,76 (m, 4H), 7,84 (s, 1H), 9,93 (s, 1H).

Zwischenstufe 61

cis-5-[2-Methoxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzylamino]-6-(4- trifluormethylphenyl)-piperidin-2-on

Aus cis-5-Amino-6-(4-trifluormethylphenyl)-piperidin-2-on (207 mg) und 2-Methoxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd (155 mg), um die Titelverbindung (217 mg) zu ergeben.
Massenspektrometrie für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;F&sub3;N&sub6;O&sub2;, m/z: 461 (MH&spplus;).

Zwischenstufe 62

4-(5-Phenyltetrazol-1-yl)-phenol

Zu einer Suspension von Essigsäure-4-benzoylaminophenylester (10,28 g) in Acetonitril (200 ml) bei 0ºC wurde Natriumazid (2,62 g) hinzugegeben. Trifluoressigsäureanhydrid (6,8 ml) wurde dann unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugetropft. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 18 h wurde wäßriges Ammoniak (35%ige Lösung, 200 ml) hinzugegeben und die Mischung für 16 h gerührt. Die Mischung wurde dann mit Dichlormethan (3 · 150 ml) extrahiert, die organischen Schichten vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Die Rückstände wurde durch Säulenchromatographie unter Eluierung mit 10%igem Ethylacetat in Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung als Feststoff (2,5 g) zu ergeben.
DSC (5% Ethylacetat/Dichlormethan), Rf 0,28.

Zwischenstufe 63

N-[1-(3-Formyl-4-methoxyphenyl)-1H-tetrazol-5-yl]-acetamid

Zu einer Suspension von 1-(3-[1,3]Dioxolan-2-yl-4-methoxyphenol)-1H- tetrazol-5-ylamin (0,5 g) in Dichlormethan (5 ml) wurden Triethylamin (0,53 ml), Essigsäureanhydrid (0,18 ml) und Dimethylaminopyridin (10 mg) nacheinander hinzugegeben. Die Mischung wurde unter einer Stickstoff atmosphäre für 2 h gerührt. Pyridin (1 ml) wurde dann hinzugegeben und die Mischung für 18 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden dann zur Trockne verdampft und der Rückstand in Tetrahydrofuran (10 ml) aufgelöst. Wäßrige Hydrogenchlorid-Lösung (10 ml, 2 N) wurde dann hinzugegeben und die Mischung für 30 min gerührt. Die Mischung wurde dann mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit Salzlösung (20 ml) versetzt. Die Phasen wurde aufgetrennt und die wäßrige Schicht mit Dichlormethan (2 · 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Eluierung mit Ethylacetat/Dichlormethan-Mischungen gereinigt und das Hauptprodukt aufgefangen. Das Material wurde durch Verreiben in Ether kristallisiert, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (155 mg) zu ergeben.
DSC (5% Methanol/Dichlormethan), Rf 0,3.

Zwischenstufe 64

1-(3-[1,3]Dioxolan-2-yl-4-methoxyphenyl)-1H-tetrazol

Zu einer Suspension von 2-Methoxy-5-tetrazol-1-yl-benzaldehyd (8 g) in Toluol (400 ml) wurden Ethylenglykol (8 ml) und p-Toluolsulfonsäure (50 mg) hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Dean-Stark-Bedingungen und unter einer Stickstoffatmosphäre für 12 h zum Rückfluß erhitzt, woran anschließend die Entwicklung von Wasser beendet war. Die Mischung wurde abgekühlt und die Flüssigkeit dekantiert und mit 8%iger wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung (100 ml) extrahiert. Der ausgefällte Feststoff wurde in Dichlormethan (200 ml) aufgelöst und dann mit der wäßrigen Schicht extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde dann mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden dann vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben (9,12 g).
DSC (5% Methanol/Methyl-tert-butylether), Rf 0,5.
Ähnlich hergestellt:-

Zwischenstufe 65

1-(3-[1,3]-Dioxolan-2-yl-4-methoxyphenyl)-5-methyl-1H-tetrazol

Aus 2-Methoxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd (400 mg) und Ethylenglykol (0,32 ml), um die Titelverbindung (500 mg) als schwach orangefarbenen Feststoff zu ergeben, Smp.: 103ºC.

Zwischenstufe 66

1-(3-[1,3]-Dioxolan-2-yl-4-methoxyphenyl)-5-methylsulfanyl-1H- tetrazol

Aus 2-Methoxy-5-(5-methylsulfanyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd (2,1 g) und Ethylenglykol (9,3 ml), um die Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff (2,3 g) zu ergeben.
DSC (Ethylacetat/Cyclohexan (1 : 1)), Rf = 0,8.

Zwischenstufe 67

(2-[1,3]-Dioxolan-2-yl-4-methoxyphenyl)-cyanamid

Zu einer Lösung von 1-(3-[1,3]-Dioxolan-2-yl-4-methoxyphenyl)-1H- tetrazol (9,09 g) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) wurde bei -78ºC unter Stickstoff n-Butyllithium-Lösung in Hexan (30 ml, 1,6 mol/l) hinzugegeben. Stickstoffgas bildete sich. Nach Rühren unter Stickstoff für 5 min wurde die Mischung während 10 min auf 0ºC erwärmen gelassen, und 8%iges wäßriges Natriumbicarbonat (200 ml) wurde dann hinzugegeben. Nach Rühren für 10 min wurde Ethylacetat (150 ml) langsam hinzugegeben und die Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde dann mit Dichlormethan (2 · 200 ml) extrahiert und die organischen Schichten vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als Öl (8,0 g) zu ergeben.
DSC (5% Methanol/Methyl-tert-butylether), Rf 0,7.

Zwischenstufe 68

1-(3-[1,3]-Dioxolan-2-yl-4-methoxyphenyl)-1H-tetrazol-5-ylamin

Zu einer Lösung von (2-[1,3]dioxolan-2-yl-4-methoxyphenyl)cyanamid (7,82 g) in Dimethylformamid (150 ml) wurden Ammoniumchlorid (22,8 g) und Natriumazid (18,5 g) hinzugegeben, und die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 80ºC erhitzt. Nach 2 1/2 h wurde die Mischung abgekühlt, und Salzlösung (250 ml) und Wasser (100 ml) wurden hinzugegeben. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (3 · 250 ml und 1 · 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der resultierende feste Rückstand wurde mit Ehter (100 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (7,2 g) zu ergeben.
DSC (5% Methanol/Methyl-tert-butylether), Rf 0,13.

Zwischenstufe 69

5-(5-Dimethylaminotetrazol-1-yl)-2-methoxybenzaldehyd

Zu einer Lösung von 1-(3-[1,3]dioxolan-2-yl-4-methoxyphenyl)-1H- tetrazol-5-ylamin (500 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde Natriumhexamethyldisilazid-Lösung (2 ml von 1,0 M in Tetrahydrofuran) bei Raumtemperatur unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde für 5 min gerührt, bevor Methyljodid (0,15 ml) hinzugegeben wurde. Die Mischung wurde für 10 min gerührt, bevor weitere Natriumhexamethyldisilazid-Lösung (2 ml; 1,0 M in Tetrahydrofuran) hinzugegeben wurde. Die Mischung wurde für 5 min vor der Zugabe von mehr Methyljodid (0,15 ml) gerührt. Die Mischung wurde für 18 h gerührt, dann wurde wäßrige Chlorwasserstoff-Lösung (10 ml; 2 M) hinzugegeben und die Mischung für 30 min gerührt. Salzlösung (20 ml) und Dichlormethan (50 ml) wurden hinzugegeben und die Schichten aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 · 50 ml) extrahiert und die organischen Schichten vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Eluierung mit 10% Ethylacetat in Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (230 mg) zu ergeben.
DSC; (5% Methanol/Dichlormethan), Rf 0,45.
Ähnlich hergestellt:-

Zwischenschicht 70

5-(5-Diethylaminotetrazol-1-yl)-2-methoxybenzaldehyd

Aus 1-(3-[1,3]dioxolan-2-yl-4-methoxyphenyl)-1H-tetrazol-5-ylamin (0,5 g) und Ethyljodid (0,32 ml in zwei Portionen), um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,224 g) zu ergeben.
DSC (5% Methanol/Dichlormethan), Rf 0,5.

Zwischenstufe 71

(3-Formyl-4-methoxyphenyl)-cyanamid

Zu einer Lösung von 1-(3-[1,3]-Dioxolan-2-yl-4-methoxyphenyl)-1H- tetrazol (0,46 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei 0ºC unter Stickstoff wurde n-Butyllithium (1,7 ml; eine 1,6 M Lösung in Hexan) hinzugegeben. Nach Rühren für 5 min wurden verdünnte wäßrige Chlorwasserstoff-Lösung (5 ml) und Aceton (2 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 1 h vor der Zugabe von Dichlormethan (30 ml) und 8%iger wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung (20 ml) gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit Dichlormethan (3 · 30 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4; und eingedampft, um einen orangefarbenen Feststoff zu hinterlassen. Das Material wurde mit einer kleinen Menge Ether und Cyclohexan gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als orangefarbenen Feststoff (0,31 g) zu ergeben.
DSC (5% Methanol/Methyl-tert-butylether), Rf 0,6.

Zwischenstufe 72

2-Methoxy-5-[5-(3,3,3-trifluor-2-oxopropyl)-tetrazol-1-yl]- benzaldehyd

n-Butyllithium in Hexan (0,25 ml; 1,6 M) wurde zu einer Lösung von 1- (3-[1,3]dioxolan-2-yl-4-methoxyphenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (100 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei -78ºC hinzugegeben. Nach 10 min wurde Trifluoressigsäureanhydrid (0,064 ml) hinzugegeben, und die Reaktion wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 72 h gerührt. 8%iges wäßriges Natriumhydrogencarbonat (20 ml) wurde hinzugegeben, und das Produkt wurde in Dichlormethan (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden im Vakuum aufkonzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben. Eine Lösung dieses gelben Öls in Aceton (3 ml) und 2 N Salzsäure (3 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Aceton wurde im Vakuum entfernt, und das Produkt wurde mit Dichlormethan (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein gelbes Harz zu ergeben. Reinigung durch Chromatographie mit Methanol : Methyl-t-butylether (2,5 : 97,5) als Eluierungsmittel ergab die Titelverbindung (50 mg) als schwachgelben Feststoff, Smp.: 128ºC.

Zwischenstufe 73

1-(3-[1,3]Dioxolan-2-yl-4-methoxyphenyl)-5-methansulfonyl-1H-tetrazol

m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) (1,2 g) wurde zu einer Lösung von 1-(3- [1,3]Dioxolan-2-yl-4-methoxyphenyl)-5-methylsulfanyl-1H-tetrazol (800 mg) in Chloroform (15 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff hinzugegeben. Nach 3 h wurde eine weitere Menge MCPBA (1,2 g) hinzugegeben und für 24 h gerührt. Die Mischung wurde in wäßriges Natriumsulfit (200 ml) gegossen und für 30 min gerührt. Dieses wurde dann mit Chloroform (3 · 60 ml) extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um die Titelverbindung als gelbes Öl (800 mg) zu ergeben.
DSC (Ethylacetat/Cyclohexan (1 : 1)), Rf 0,5.

Zwischenstufe 74

5-(5-Methansulfonyltetrazol-1-yl)-2-methoxybenzaldehyd

1-(3-[1,3]Dioxolan-2-yl-4-methoxyphenyl)-5-methansulfonyl-1H-tetrazol (800 mg) in Tetrahydrofuran (13 ml) und Salzsäure (2 N, 7,5 ml) wurde für 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat- Lösung (8%) basisch gemacht, mit Salzlösung (50 ml) gesättigt, mit Ether (3 · 50 ml) extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um die Titelverbindung als orangefarbenen Feststoff (307 mg) zu ergeben.
DSC (Ethylacetat/Cyclohexan (1 : 1)), Rf 0,5.

Zwischenstufe 75

1-(4-Benzyloxy-3-fluorphenyl)-5-methyl-1H-tetrazol

4-Benzyloxy-3-fluorphenylamin als Lösung in Essigsäure (50 ml) wurde unter Stickstoff auf 75ºC erhitzt. Triethylorthoacetat (10,3 ml) wurde hinzugegeben. Nach weiteren 45 min bei dieser Temperatur wurde Natriumazid (7,8 g) portionsweise hinzugegeben. Das Erhitzen wurde für weitere 3 h fortgesetzt, die Reaktion über Nacht abgekühlt und in Natriumbicarbonat- Lösung (8%, ca. 500 ml) gegossen, mit Dichlormethan (3 · 100 ml) extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch FCC (Dichlormethan/Methanol (995 : 5)) gereinigt, um die Titelverbindung als Feststoff (4,6 g) zu ergeben.
DSC (Dichlormethan/Methanol (995 : 5)), Rf 0,45.

Zwischenstufe 76

2-Fluor-4-(5-methyltetrazol-1-yl)-phenol

Eine Suspension von 1-(4-Benzyloxy-3-fluorphenyl)-5-methyl-1H- tetrazol (4,6 g) in Ethanol (300 ml) wurde bei Raumtemperatur und unter Druck über einer vorreduzierten Suspension aus Palladium-auf-Kohlenstoff (10%ige Paste, 1,4 g) hydriert, bis die Aufnahme aufhörte. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (3,6 g) zu ergeben.
DSC (Dichlormethan/Methanol (995 : 5)), Rf 0,45.

Zwischenstufe 77

Cyclopropancarbonsäure-(4-benzyloxyphenyl)-amid

Cyclopropancarbonylchlorid (4,54 ml) wurde während 5 min zu einer gerührten Lösung von 4-Benzyloxyanilinhydrochlorid (11,8 g) und Triethylamin (15,33 ml) in Dichlormethan (60 ml) hinzugetropft. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 2 h gerührt. Die Lösung wurde mit 2 N Salzsäure (100 ml) und Dichlormethan (200 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 2 N Natriumcarbonat (100 ml), Wasser (100 ml) und 10%iger Salzlösung (50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Aufkonzentrierung im Vakuum ergab einen schwachbraunen Feststoff, der mit Diethylether gewaschen wurde (3 · 50 ml), um die Titelverbindung (12 g) als weißen Feststoff zu ergeben, Smp.: 162ºC.

Zwischenstufe 78

1-(4-Benzyloxyphenyl)-5-cyclopropyl-1H-tetrazol

Trifluormethansulfonsäureanhydrid (9,42 ml) wurde während 10 min zu einer Lösung von Cyclopropancarbonsäure(4-benzyloxyphenyl)-amid (15 g) und Natriumazid (3,64 g) in Acetonitril (250 ml) bei 0ºC hinzugetropft. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 16 h unter Stickstoff gerührt. 10%iges wäßriges Natriumhydrogencarbonat (80 ml) wurde hinzugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde weiter mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um einer braunes Öl zu ergeben. Reinigung durch Chromatographie mit Ethylacetat : Isohexan (1 : 1) als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung (2,4 g) als gelben Feststoff, Smp.: 118ºC.

Zwischenstufe 79

4-(5-Cyclopropyltetrazol-1-yl)-phenol

Eine Lösung von 1-(4-Benzyloxyphenyl)-5-cyclopropyl-1H-tetrazol (2,3 g) in Ethanol (75 ml) wurde zu einer Suspension eines Katalysators aus 10% Palladium auf Holzkohle (400 mg) in Ethanol (10 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre für 1 h gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Lösung im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung (1,57 g) als schwachgelben Feststoff zu ergeben, Smp.: 184ºC.
Ähnlich hergestellt:-

Zwischenstufe 80

4-Tetrazol-2-yl-phenylamin

Aus 2-(4-Nitrophenyl)-2H-tetrazol (7,3 g), um die Titelverbindung als beigefarbenen Feststoff (5,4 g) zu ergeben.
DSC (Cyclohexan/(Ethylacetat (3 : 1)), Rf 0,65.

Zwischenstufe 81

4-(5-Methylsulfanyltetrazol-1-yl)-phenol

Eine Lösung von Natriumhydroxid (2,06 g) in Wasser (120 ml), gefolgt von Methyljodid (3,5 ml), wurde zu einer Lösung von 1-(4-Hydroxyphenyl)-1H- tetrazol-5-thiol (10 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) hinzugegeben und für 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Salzlösung (120 ml) gegossen, mit Ethylacetat (3 · 60 ml) extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um die Titelverbindung als braunen Feststoff (10,64 g) zu ergeben.
DSC (Dichlormethan/Methanol (990 : 10)), Rf 0,42.

Zwischenstufe 82

3-Nitro-2-p-tolylpyridin

Eine gerührte Mischung aus 2-Chlor-3-nitropyridin (10,6 g), p-Tolylboronsäure (19,69 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,16 g) in 2 N Natriumcarbonat-Lösung (100 ml) und Dimethoxyethan (100 ml) wurde unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Nach 64 h wurde die Mischung abgekühlt und dann durch Hyflo unter Eluierung mit weiterem Dimethoxyethan filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, um ein Öl zu ergeben, das wieder in Ether (300 ml) aufgelöst und mit 5 N Natriumhydroxid-Lösung (300 ml) gewaschen wurde. Der wäßrige Anteil wurde weiter mit Ether (300 ml · 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (200 ml), 1 N Salzsäure (2 · 100 ml) und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der resultierende kristalline Feststoff wurde mit Hexan verrieben, um die Titelverbindung als gelben kristallinen Feststoff (11,66 g) zu ergeben.
DSC (Hexan/Ethylacetat (2 : 1)), Rf 0,52.
Ähnlich hergestellt:-

Zwischenstufe 83

5-(1-Ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-methoxybenzaldehyd

Aus 5-Brom-1-ethyl-1H-tetrazol (620 mg) und 3-Formyl-4-methoxyphenylboronsäure (0,69 g), um die Titelverbindung (483 mg) als weißen Feststoff zu ergeben.
DSC (Ether), Rf 0,2.

Zwischenstufe 84

5-(1-Cyclopropylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-methoxybenzaldehyd

Aus einer Mischung aus 5-Brom-1-cyclopropylmethyl-1H-tetrazol mit 5- Brom-2-cyclopropyl-2H-tetrazol (1,91 g) und 3-Formyl-4-methoxyphenylboronsäure (1,86 g), um die Titelverbindung (657 mg) als gelben Feststoff zu ergeben.
NMR (CDCl&sub3;) δ : 0,45 (2H, m), 0,70 (2H, m), 1,3 (1H, m), 4,05 (3H, s), 4,3 (2H, d), 7,2 (1H, d), 8,0 (1H, m), 8,15 (1H, d), 10,55 (1H, s).

Zwischenstufe 85

cis-2-p-Tolylpiperidin-3-ylamin

Eine gerührte Lösung aus 3-Nitro-2-p-tolylpyridin (5,0 g) in Ethanol (200 ml) und konzentrierter Salzsäure (15 ml) wurde über vorreduziertem Platinoxid (1,5 g) bei 23ºC und 1 atm hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war (~31 h). Die Mischung wurde durch Hyflo filtriert, das Hyflo- Kissen mit Wasser gewaschen und dann das Filtrat im Vakuum eingedampft. Umkristallisation aus Isopropanol/Wasser ergab einen cremefarbenen Feststoff. Der Feststoff wurde mit 2 N Natriumhydroxid-Lösung behandelt und mit Dichlormethan (5 · 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als orangebraunes Öl zu ergeben, das beim Stehen teilweise auskristallisierte (2,20 g).
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (100 : 8 : 1)), Rf 0,43.

Zwischenstufe 86

(4-Benzyloxyphenyl)-(1-chlor-2,2,2-trifluorethyliden)-amin

Eine Mischung aus Triphenylphosphin auf Harzträger (3 mmol Triphenylphosphin/g Harz; 58,6 g) und N-(4-Benzyloxyphenyl)-2,2,2- trifluoracetamid in Kohlenstofftetrachlorid (800 ml) wurde für 18 h unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde Abkühlen gelassen, dann filtriert, das Harz mit Dichlormethan (1 l) und Ether (1 l) gewaschen. Die organischen Anteile wurden im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (20,7 g) zu ergeben.
DSC (Cyclohexan/Ethylacetat (9 : 1)), Rf 0,81.

Zwischenstufe 87

1-(4-Benzyloxyphenyl)-5-trifluormethyl-1H-tetrazol

(4-Benzyloxyphenyl)-(1-chlor-2,2,2-trifluorethyliden)-amin (66 mmol) wurde zu einem gerührten Kolben mit Eisessig (250 ml) bei 70ºC unter Stickstoff hinzugegeben. Nach 4 min wurde Natriumazid (210 ml) hinzugegeben, und das Erwärmen wurde für 3 h fortgesetzt. Nach Abkühlen wurde die Mischung filtriert, das Filtrat in Wasser (750 ml) gegossen und dann mit Dichlormethan (500 ml · 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Reinigung durch FCC unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat (19 : 1) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (14,5 g).
DSC (Cycldohexan/Ethylacetat (19 : 1)), Rf 0,22.

Zwischenstufe 88

4-(5-Trifluormethyltetrazol-1-yl)-phenol

Eine Lösung aus 1-(4-Benzyloxyphenyl)-5-trifluormethyl-1H-tetrazol (45,3 mmol) in Ethanol (100 ml) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über 10% Palladium-Kohlenstoff- Katalysator (6 g) hydriert. Nach 2 h wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft, um die Titelverbindung (10,4 g) als cremefarbenen Feststoff zu ergeben.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (200 : 8 : 1)), Rf 0,3.

Zwischenstufe 89

2-Methoxy-5-tetrazol-2-ylmethylbenzaldehyd (A) und 2-Methoxy-5- tetrazol-1-ylmethylbenzaldehyd (B)

Eine Mischung aus 5-Brommethyl-2-methoxybenzaldehyd mit 5-Chlormethyl-2-methoxybenzaldehyd (0,5 g), Tetrazol (306 mg) und Triethylamin (608 ul) in Dichlormethan (10 ml) wurde für 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Salzsäure (20 ml, 2 N) und dann Natriumcarbonat-Lösung (20 ml, 2 N) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel entfernt, um das Rohprodukt (373 mg) zu hinterlassen. Diese wurde durch Säulenchromatographie unter Eluierung mit Ether gereinigt, um die Titelverbindung (A) (103 mg),
DSC (Ether), Rf 0,37,
und die Titelverbindung (B) (170 mg),
DSC (Ether), Rf 0,05, zu ergeben.

Zwischenstufe 90

2-(4-Nitrophenyl)-2H-tetrazol

Eine Mischung aus 1-Fluor-4-nitrobenzol (20 g), Kaliumcarbonat (23,5 g) und 1H-Tetrazol (12 g) in Dimethylformamid (60 ml) wurde unter Stickstoff für 24 h auf 100ºC erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Dichlormethan (4 · 100 ml) extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um einen orangefarbenen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde durch FCC (Cyclohexan/Ethylacetat (3 : 1)) gereinigt, um die Titelverbindung als Feststoff (6,5 g) zu ergeben.
DSC (Cyclohexan/Ethylacetat (3 : 10)), Rf 0,43.

Zwischenstufe 91

4-Tetrazol-2-yl-phenol

Eine Suspension von 4-Tetrazol-2-yl-phenylamin (5,4 g) in Wasser (42 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (10 ml) wurde langsam zu einer Lösung von Natriumnitrit (2,3 g) in Wasser (8,5 ml) bei 5ºC hinzugegeben. Die resultierende grüne Lösung wurde bei dieser Temperatur für ca. 30 min gerührt, mit einer Mischung aus Wasser (50 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (67 ml) behandelt und für 1 h auf 120ºC erhitzt. Wasser (170 ml) wurde hinzugegeben, die Reaktionsmischung abgekühlt, mit Salzlösung (100 ml) gesättigt und mit Dichlormethan (3 · 100 ml) extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um die Titelverbindung als orangefarbenen Feststoff (1,6 g) zu ergeben.
DSC (Ethylacetat/Cyclohexan (1 : 1)), Rf 0,55.

Zwischenstufe 92

2-Hydroxy-5-tetrazol-2-yl-benzaldehyd

Hexamethylentetramin (5,6 g) wurde zu 4-Tetrazol-2-yl-phenol (1,6 g) in Trifluoressigsäure (40 ml) hinzugegeben und die Mischung für 24 h auf 60ºC erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung in Schwefelsäure (2 N, 100 ml) gegossen, mit Ether (3 · 100 ml) extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch FCC (Dichlormethan) gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (930 mg) zu ergeben.
DSC (Dichlormethan), Rf 0,56.

Zwischenstufe 93

2-Methoxy-5-tetrazol-2-yl-benzaldehyd

Kaliumcarbonat (1,06 g) und Methyljodid (0,5 ml) wurden zu einer Lösung aus 2-Hydroxy-5-tetrazol-2-yl-benzaldehyd (930 mg) in Dimethylformamid (6 ml) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Mischung wurde für 2 h gerührt, dann eingedampft, um einen orangefarbenen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde in Wasser (40 ml) aufgelöst, mit Dichlormethan (3 · 30 ml) extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch FCC (Dichlormethan) gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (423 mg) zu ergeben.
DSC (Ethylacetat/Cyclohexan (1 : 1)), Rf 0,44.

Zwischenstufe 94

2-Methoxy-5-(1H-tetrazol-5-yl)-benzaldehyd

Tributylzinnazid (1,7 g) wurde zu 3-[1,3]Dioxolan-2-yl-4-methoxybenzonitril (500 mg) hinzugegeben, gefolgt von zwei weiteren Portionen (2 · 1,7 g) Tributylzinnazid. Die Mischung wurde für 2 h bei 160ºC gerührt. Nach Abkühlen wurde das dicke Öl zwischen 2 N Natriumhydroxid-Lösung (30 ml) und Ether (3 · 30 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und die Mischung in Ethylacetat (3 · 70 ml) extrahiert. Die Ethylacetat-Fraktionen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und aufkonzentriert, um die Titelverbindung als schwachgelben Feststoff (530 mg) zu ergeben.
(δ, CDCl&sub3;): 4,04 (3H, s), 7,18 (1H, d), 8,43 (1H, dd), 8,57 (1H, d), 10,53 (1H, s).

Zwischenstufe 95

2-Methoxyd-5-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-benzaldehyd (A) und 2- Methoxy-5-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-benzaldehyd (B)

Eine Mischung aus Kaliumcarbonat (400 mg) und 2-Methoxy-5-(1H- tetrazol-5-yl)-benzaldehyd (400 mg) in Dimethylformamid (10 ml) wurde für 1/2 h gerührt, dann wurde Jodmethan (0,18 ml) hinzugegeben und für 20 h weiter gerührt. Wasser (20 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (3 · 20 ml) extrahiert. Die organischen Anteile wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum aufkonzentriert, um einen gelben Feststoff (370 mg) zu ergeben. Der Feststoff wurde durch FCC unter Eluierung mit Benzin/Ether (1 : 1 → 0 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung (B) (320 mg),
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (200 : 8 : 1)), Rf 0,62, und die Titelverbindung (A),
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (200 : 8 : 1)), Rf 0,37, zu ergeben.

Zwischenstufe 96

1-Cyclopropylmethyl-1H-tetrazol und 2-Cyclopropylmethyl-2H-tetrazol

Eine Mischung aus Cyclopropylmethylbromid (15 g), Tetrazol (12 g), Triethylamin (23,8 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (25 mg) in Dichlormethan (500 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wurde mit Wasser (250 ml) und wäßrigem 2 N Natriumcarbonat (2 · 250 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindungen als eine ca. (1 : 1)-Mischung (8,0 g) zu ergeben.

Zwischenstufe 97

5-Brom-1-cyclopropylmethyl-1H-tetrazol und 5-Brom-2-cyclopropyl-2Htetrazol

Eine Lösung von Brom (21,5 g) in Chloroform (20 ml) wurde zu einer Lösung von 1-Cyclopropylmethyl = 1H-tetrazol und 2-Cyclopropylmethyl-2H- tetrazol (8,0 g) in Essigsäure (50 ml) und Chloroform (100 ml) im Rückfluß unter Stickstoff hinzugetropft. Nach Erwärmen für 18 h wurde die Mischung abgekühlt und im Vakuum eingedampft, um ein rotes Öl zu ergeben. Dieses wurde in Ethylacetat (200 ml) aufgelöst und mit wäßriger Natriummetabisulfit-Lösung, Wasser (100 ml) und dann gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Verreiben mit Ether ergab die Titelverbindung (1,91 g) als grauen Feststoff.
DSC (Hexan/Ethylacetat (9 : 1)), Rf 0,87.
Eindampfung der Verreibung ergab eine zweite Portion der Titelverbindung als schwarzes Öl (7,52 g).

Zwischenstufe 98

2-Methoxy-5-(tetrazol-1-yl)benzoesäuremethylester

Natriumazid (0,54 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Methoxy-5- aminobenzoesäuremethylester (1 g) und Triethylorthoformiat (1,38 ml) in Eisessig (8 ml) und Dimethylformamid (2 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde auf 79 bis 80ºC erhitzt. Nach 1 1/4 h wurde die Lösung abkühlen gelassen (Eis-Wasser-Bad), und eine Lösung von Natriumnitrit (0,57 g) in Wasser (10 ml) wurde langsam hinzugegeben. Nach Rühren für 30 min wurde Wasser (40 ml) hinzugegeben. Nach 2 h wurde die Mischung filtriert. Der zurückbleibende weiße Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und bei 25ºC im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (0,83 g) zu ergeben;
Smp.: 185-187ºC.

Zwischenstufe 99

2-Methoxy-5-(tetrazol-1-yl)phenylmethanol

Lithiumborhydrid (196 mg) wurde zu einer gerührten und gekühlten (Eis-Wasser-Bad) Suspension aus 2-Methoxy-5-(tetrazol-1-yl)benzoesäure methylester (1 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) unter Stickstoff hinzugegeben. Nach 2 min wurde eine Lösung aus Methanol (288 mg) in Tetrahydrofuran (2 ml) während 1 min hinzugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Mischung für 86 min gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt (Eis-Wasser-Bad), und wäßrige 3 M Salzsäure (1/2-1 ml) wurde hinzugegeben, wobei sich ein dickes Gel bildete. Wasser (5 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von weiterer wäßriger 3 M Salzsäure (5 ml). Eine Lösung aus Natriumnitrit (325 mg) in Wasser (1 ml) wurde dann hinzugegeben. Nach 1 1/4 h wurde Wasser (15 ml) hinzugegeben, und die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Eindampfen ergab einen gelben Feststoff, der mit Ethylacetat (ca. 3 ml) verrührt wurde. Filtration ergab einen grauweißen Feststoff, der mit einer Mischung aus Ethylacetat und Petrolether (Sdp. 60-80ºC) (1 : 1) gewaschen wurde und getrocknet wurde, um die Titelverbindung (331 mg) zu ergeben;
NMR, δ (d&sub6;-DMSO): 3,88 (s, 3H), 4,58 (d, 2H), J = ca. 8 Hz), 5,34 (t, 1H, J = ca. 8 Hz), 7,20 (d, 1H, J = ca. 10 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = ca. 10 Hz, J = ca. 4 Hz), 7,86 (d, 1H, J = ca. 4 Hz), 10,01 (s, 1H).

Zwischenstufe 100

2-Methoxy-5-(tetrazol-1-yl)benzaldehyd

Aktives Mangandioxid (77 mg) wurde zu einer gerührten Lösung von 2- Methoxy-5-(tetrazol-1-yl)phenylmethanol (40 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) hinzugegeben. Nach 30 min wurde die Mischung in einem Ölbad auf 70ºC erhitzt. Nach weiteren 30 min wurde aktives Mangandioxid (67 mg) hinzugegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde die Mischung abkühlen gelassen und dann filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (33 mg) zu ergeben.
NMR, δ (d&sub6;-DMSO): 4,4 (s, 3H), 7,53 (d, 1H, J = ca. 10 Hz), 8,12-8,23 (m, 2H), 10,12 (s, 1H), 10,40 (s, 1H).

Beispiel 1

(2-Methoxy-5-tetrazol-1-yl-benzyl) - (cis-2-phenylpiperidin-3-yl)-amindihydrochlorid

Zu einer Lösung von cis-2-Phenylpiperidin-3-yl-amin (1,22 mmol) und 2-Methoxy-5-tetrazol-1-yl-benzaldehyd (1,22 mmol) in Dichlormethan (25 ml) wurden Natriumtriacetoxyborhydrid (1,70 mmol) und 2 Tropfen Eisessig hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand mit einer Lösung von 2 N Natriumcarbonat (20 ml) gelöscht und mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 2 N Salzsäure- Lösung (20 ml) behandelt und der saure Anteil mit 2 N Natriumcarbonat- Lösung basisch gemacht und mit Dichlormethan (3 · 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der durch FCC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak - 200 : 8 : 1) gereinigt wurde, um einen weißen Schaum zu ergeben, der in Ethanol (15 ml) aufgelöst und mit 1 M Salzsäure-Lösung und Ether (2,5 ml) behandelt wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der resultierende weiße Feststoff mit Isopropanol verrieben und filtriert, um die Titelverbindung zu ergeben (49%).
Smp.: 242-243ºC.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (200 : 8 : 1)), Rf 0,5.
Ähnlich hergestellt:-

Beispiel 2

(2-Methoxy-5-tetrazol-1-yl-benzyl)-([2S,3S]-2-phenylpiperidin-3-yl)- amin-dihydrochlorid

Aus 2-Methoxy-5-(tetrazol-1-yl)-benzaldehyd (0,55 g) und [2S]-Phenylpiperidin-[3S]-yl-amin (0,47 g),. um die Titelverbindung als weißen Feststoff in 81%iger Ausbeute zu ergeben.
Smp.: 243-244ºC.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (200 : 8 : 1)), Rf 0,5.

Beispiel 3

[2-Methoxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzyl]-(cis-2-phenylpiperidin- 3-yl)-amin-dihydrochlorid

Aus 2-Methoxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd (1,14 mmol), um die Titelverbindung als weißen Feststoff in 60%iger Ausbeute zu ergeben.
Smp.: 247-248ºC.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (100 : 8 : 1)), Rf 0,55.

Beispiel 4

[5-(5-Ethyltetrazol-1-yl)-2-methoxybenzyl]-(cis-2-phenylpiperidin-3- yl)-amin-dihydrochlorid

Aus 5-(5-Ethyltetrazol-1-yl)-2-methoxybenzaldehyd (1,07 mmol), um die Titelverbindung in 68%iger Ausbeute als weißen Feststoff zu ergeben.
Smp.: 245-246ºC.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (200 : 8 : 1)), Rf 0,6.

Beispiel 5

2-Methoxy-[5-(5-propyltetrazol-1-yl)-benzyl]-(cis-2-phenylpiperidin- 3-yl)-amin-dihydrochlorid

Aus 2-Methoxy-5-(5-propyltetrazol-1-yl)benzaldehyd (260 mg), um die Titelverbindung als weißen Feststoff (343 mg) zu ergeben.
Smp.: 247-249ºC.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (100 : 8 : 1)), Rf 0,47.

Beispiel 6

[2-Methoxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzyl]-([2S,3S]-2- phenylpiperidin-3-yl)-amin-dihydrochlorid

Zu einer Lösung von [2S]-Phenylpiperidin-[3S]-ylamin (4,6 mmol) und 2-Methoxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd (4,6 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurden Natriumtriacetoxyborhydrid (6.9 mmol) und 5 Tropfen Eisessig hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand mit einer Lösung von 2 N Natriumcarbonat (30 ml) gelöscht und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 2 N Salzsäure (50 ml) behandelt und der saure Anteil mit 2 N Natriumcarbonat-Lösung basisch gemacht und mit Dichlormethan (3 · 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (K&sub2;CO&sub3;), filtriert und aufkonzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der durch FCC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak - 150 : 8 : 1) gereinigt wurde, um ein schwachgelbes Öl zu ergeben, das in Ethanol (50 ml) aufgelöst und mit 1 M Salzsäure-Lösung in Ether (10 ml) behandelt wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (92%) zu ergeben.
Smp.: 244-246ºC.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (150 : 8 : 1)), Rf 0,30.

Beispiel 7

[2-Methoxy-5-(5-trifluormethyltetrazol-1-yl)-benzyl]-([2S,3S]-2- phenylpiperidin-3-yl)-amin-dihydrochlorid

Eine Mischung aus [2S]-Phenylpiperidin-[3S]-ylamin (1,14 mmol), 2- Methoxy-5-(5-trifluormethyltetrazol-1-yl-benzaldehyd (1,2 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (2,37 mmol) und Essigsäure (3 Tropfen) in Dichlormethan (25 ml) wurde bei 23ºC unter Stickstoff für 64 h gerührt. 2 N Natriumcarbonat-Lösung (50 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung mit Dichlormethan (3 · 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Reinigung durch FCC mit Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (400 : 10 : 1 100 : 10 : 1) ergab ein farbloses viskoses Öl. Dieses wurde in Methanol (10 ml) aufgelöst und mit 2 N etherischem Chlorwasserstoff (-10 ml) behandelt. Eindampfen im Vakuum und Verreiben mit i-Propylacetat ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (210 mg).
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (200 : 10 : 1)), Rf 0,39.
Optische Rotation (c = 0,003 g/ml Wasser) +50,35º.
Ähnlich hergestellt:-

Beispiel 8

[5-(5-Cyclopropyltetrazol-1-yl)-2-methoxybenzyl]-(2S-phenylpiperidin- 3S-yl)-amin-dihydrochlorid

Aus 2S-Phenylpiperidin-3S-ylamin (176 mg) und 5-(5-Cyclopropyltetrazol-1-yl)-2-methoxybenzaldehyd (244 mg), um die Titelverbindung (300 mg) als schwachgelben Feststoff zu ergeben, Smp.: 272ºC.
DSC (Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (120 : 15 : 3 : 2)), Rf 0,22.

Beispiel 9

[2-Methoxy-5-(5-methylsulfanyltetrazol-1-yl)-benzyl]-(2S-phenylpiperidin-3S-yl)-amin-dihydrochlorid

Aus [2S]-Phenylpiperidin-[3S]-ylamin (282 mg) und 2-Methoxy-5-(5- methylsulfanyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd (400 mg), um die Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff (484 mg) zu ergeben, Smp.: 245ºC.
DSC (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (945 : 50 : 5)), Rf 0,3.

Beispiel 10

[2-Methoxy-5-(5-phenyltetrazol-1-yl)-benzyl]-(2S-phenylpiperidin-3Syl)-amin-dihydrochlorid

Aus 2-Methoxy-5-(5-phenyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd (0,35 g) und 2S- Phenylpiperidin-3S-ylamin (0,218 g), um die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,525 g) zu ergeben, Smp.: 248-250ºC.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (200 : 8 : 1)), Rf 0,25.

Beispiel 11

[2-Methoxy-5-(5-methylimino-4,5-dihydrotetrazol-1-yl)-benzyl]-(2Sphenylpiperidin-3S-yl)-amin-trihydrochlorid

Aus 2-Methoxy-5-(5-methylimino-4,5-dihydrotetrazol-1-yl)-benzaldehyd (117 mg) und 2S-Phenylpiperidin-3S-ylamin (93 mg), um die Titelverbindung als weißen Feststoff (200 mg) zu ergeben, Smp.: 260-263ºC (Zers.).
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (100 : 8 : 1)), Rf 0,05.

Beispiel 12

N-(1-{4-Methoxy-3-[(2S-phenylpiperidin-3S-ylamino)-methylphenyl}-1H- tetrazol-5-yl)-acetamid-dihydrochlorid

Aus [1-(3-Formyl-4-methoxyphenyl)-1H-tetrazol-5-yl]-acetamid (141 mg) und 2S-Phenylpiperidin-3S-ylamin (100 mg), um die Titelverbindung als weißen Feststoff (150 mg) zu ergeben, Smp.: 228-230ºC.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (100 : 8 : 1)), Rf 0,1.

Beispiel 13

[5-(5-Dimethylaminotetrazol-1-yl)-2-methoxybenzyl]-(2S-phenylpiperidin-3S-yl)-amin-trihydrochlorid

Aus 5-(5-Dimethylaminotetrazol-1-yl)-2-methoxybenzaldehyd (200 mg) und 2S-Phenylpiperidin-3S-ylamin (150 mg), um die Titelverbindung als weißen Feststoff (307 mg) zu ergeben, Smp.: 266-269ºC (Zers.).
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (100 : 8 : 1)), Rf 0,21.

Beispiel 14

[5-(5-Diethylaminotetrazol-1-yl)-2-methoxybenzyl]-(2S-phenylpiperidin-3S-yl)-amin-trihydrochlorid

Aus 5-(5-Diethylaminotetrazol-1-yl)-2-methoxybenzaldehyd (0,215 g) und 2S-Phenylpiperidin-3S-ylamin (0,137 g), um die Titelverbindung als weißes Pulver (0,34 g) zu ergeben, Smp.: 229-231ºC.
DSC: (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (100 : 8 : 1)), Rf 0,24.

Beispiel 15

1,1,1-Trifluor-3-(1-{4-methoxy-3-[(2S-phenylpiperidin-3S-ylamino)- methyl]-phenyl}-1H-tetrazol-5-yl)-propan-2-on-dihydrochlorid

Aus 2S-Phenylpiperidin-3S-ylamin (28 mg) und 2-Methoxy-5-[5-(3,3,3- trifluor-2-oxopropyl)-tetrazol-1-yl]-benzaldehyd (50 mg), um die Titelverbindung als weißen Feststoff (30 mg) zu ergeben, Smp.: 284ºC.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (100 : 8 : 1)), Rf 0,32.

Beispiel 16

[5-(5-Methansulfonyltetrazol-1-yl)-2-methoxybenzyl]-(2S-phenylpiperidin-3S-yl)-amin-dihydrochlorid

Aus [2S]-Phenylpiperidin-[3S]-ylamin (125 mg) und 5-(5-Methansulfonyltetrazol-1-yl)-2-methoxybenzaldehyd (200 mg), um die Titelverbindung als weißen Feststoff (173 mg) zu ergeben, Smp.: 235ºC.
DSC (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (967; 30 : 3)), Rf 0,12.

Beispiel 17

[3-Fluor-2-methoxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzyl]-(2S-phenylpiperidin-3S-yl)-amin-dihydrochlorid

Aus [2S]-Phenylpiperidin-[3S]-ylamin (313 mg) und 3-Fluor-2-methoxy- 5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd (755 mg), um die Titelverbindung als weißen Feststoff (275 mg) zu ergeben, Smp.: 222ºC.
DSC (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (967 : 30 : 3)), Rf 0,23.

Beispiel 18

cis-(2-Methoxy-5-tetrazol-1-yl-benzyl)-(2-p-tolylpiperidin-3-yl)- amin-dihydrochlorid

Aus cis-2-p-Tolylpiperidin-3-ylamin (0,167 g) und 2-Methoxy-5-(5- tetrazol-1-yl)-benzaldehyd (0,180 g), um die Titelverbindung als weißen Feststoff (237 mg) zu ergeben, Smp.: 152-153ºC.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (200 : 8 : 1)), Rf 0,20.

Beispiel 19

cis-[2-Methoxy-5-(5-trifluormethyltetrazol-1-yl)-benzyl]-[2-p-tolylpiperidin-3-yl]-amin-dihydrochlorid

Aus cis-2-p-Tolylpiperidin-3-ylamin (300 mg) und 2-Methoxy-5-(5- trifluormethyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd (429 mg), um die Titelverbindung als schwachgelben Feststoff (145 mg) zu ergeben, Smp.: 240ºC.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (100 : 8 : 1)), Rf 0,35.

Beispiel 20

cis-[2-Methoxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzyl]-(2-p-tolylpiperidin- 3-yl)-amin-dihydrochlorid

Aus cis-2-p-Tolylpiperidin-3-ylamin (500 mg) und 2-Methoxy-5-(5- methyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd (573 mg), um die Titelverbindung als weißen Feststoff (191 mg) zu ergeben, Smp.: 252-253ºC.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (95 : 4 : 1)), Rf 0,22.

Beispiel 21

cis-[2-(3-Bromphenyl)-piperidin-3-yl]-(2-methoxy-5-tetrazol-1-ylbenzyl)-amin-dihydrochlorid

Aus cis-2-(3-Bromphenyl)-piperidin-3-ylamin (500 mg) und 2-Methoxy-5- tetrazol-1-yl-benzaldehyd (403 mg), um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (145 mg) zu ergeben, Smp.: 245ºC (Zers.).
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (100 : 8 : 1)), Rf 0,40.

Beispiel 22

cis-[2-Methoxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzyl]-[2-(4-methoxyphenyl)-piperidin-3-yl]-amin-dihydrochlorid

Aus cis-(4-Methoxyphenyl)-piperidin-3-ylamin (443 mg) [cis-2-(4- Methoxyphenyl)-piperidin-3-ylamin-dihydrochlorid (677 mg) wurde zwischen Dichlormethan (50 ml) und 0,88 Ammoniak (10 ml) aufgetrennt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit Wasser (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um die freie Base (443 mg) zu hinterlassen] und 2-Methoxy-5- (5-methyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd (469 mg), um die Titelverbindung (115 mg) als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt > 145ºC (Dunkelwerden) zu ergeben (> 190ºC, zersetzt).
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (150 : 8 : 1)), Rf 0,23.

Beispiel 23

cis-[2-(3-Brom-4-methylphenyl)-piperidin-3-yl]-[2-methoxy-5-(5- methyltetrazol-1-yl)-benzyl]-amin-dihydrochlorid

Aus 2-Methoxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd (812 mg) und cis- 2-(3-brom-4-methylphenyl)-piperidin-3-ylamin (1,03 g), um die Titelverbindung (752 mg) als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt > 220ºC (zersetzt) zu ergeben.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (150 : 8 : 1)), Rf 0,27.

Beispiel 24

cis-[2-(3-Chlorphenyl)-piperidin-3-yl]-(2-methoxy-5-tetrazol-1-ylbenzyl)-amin-dihydrochlorid

Aus 2-Methoxy-5-tetrazol-1-yl-benzaldehyd (300 mg) und cis-2-(3- Chlorphenyl)-piperidin-3-ylamin (423 mg) [cis-2-(3-Chlorphenyl)-piperidin- 3-ylamin-dihydrochlorid (360 mg) wurde zwischen Dichlormethan (30 ml) und 0,88 Ammoniak (10 ml) aufgetrennt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 · 20 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um die freie Base (260 mg) zu hinterlassen], um die Titelverbindung (279 mg) als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt > 218ºC (Dunkelwerden) zu ergeben (> 245ºC, Zersetzung).
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (150 : 8 : 1)), Rf 0,24.

Beispiel 25

[2S-(4-Fluorphenyl)-piperidin-3S-yl]-[2-Methoxy-5-(5-trifluormethyltetrazol-1-yl)-benzyl]-amin-dihydrochlorid

Aus 2S-(4-Fluorphenyl)-piperidin-3S-ylamin (300 mg) und 2-Methoxy-5- (5-trifluormethyltetrazol-1-yl-benzaldehyd (418 mg), um die Titelverbindung als schwachgelben Feststoff (450 mg) zu ergeben, Smp.: 274ºC.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (100 : 8 : 1)), Rf 0,57.

Beispiel 26

cis-[2-(3-Fluorphenyl)-piperidin-3-yl]-[2-methoxy-5-(5-trifluormethyltetrazol-1-yl)-benzyl]-amin-dihydrochlorid

Aus cis-2-(3-Fluorphenyl)-piperidin-3-ylamin (361 mg) und 2-Methoxy- 5-(5-trifluormethyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd (506 mg), um die Titelverbindung als schwachgelben Feststoff (140 mg) zu ergeben, Smp.: 239ºC.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (100 : 8 : 1)), Rf 0,51.

Beispiel 27

cis-[2-(3-Fluor-4-methylphenyl)-piperidin-3-yl]-[2-methoxy-5-(5- methyltetrazol-1-yl)-benzyl]-amin-dihydrochloridsalz

Aus cis-2-(3-Fluor-4-methylphenyl)-3-piperidinamin (0,407 g) und 2- Methoxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd (0,452 g), um die Titelver-· bindung als cremigen Feststoff (0,603 g) zu ergeben.
δ (D&sub2;O): 2,00-2,40 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,43-2,58 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 3,27-3,40 (m, 1H), 3,60-3,74 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,00 - 4,08 (m, 1H), 4,15 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,48 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,95 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,93-7,09 (m, 2H), 7,13 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,36-7,47 (m, 2H), 7,68 (dd, 1H, J = 8,5 und 2 Hz).
Mikroanalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;FN&sub6;O·2HCl·0,11 H&sub2;O:

Beispiel 28

cis-[2-(3-Fluorphenyl)-piperidin-3-yl]-[2-methoxy-5-(5- methyltetrazol-1-yl)-benzyl]-amin-dihydrochloridsalz

Aus cis-2-(3-Fluorphenyl)-3-piperidinamin (0,390 g) und 2-Methoxy-5- (5-methyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd (0,46 g), um die freie Base (0,6 g) zu ergeben, von der ein Teil (0,376 g) mit Chlorwasserstoff behandelt wurde, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,409 g) zu ergeben.
δ (D&sub2;O): 2,05-2,4 (m, 3H), 2,45-2,58 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,28-3,41 (m, 1H), 3,66-3,74 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,01-4,09 (m, 1H), 4,15 (d, 1H, J = 13 Hz), 4,45 (d, 1H, J = 13 Hz), 5,01 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,07-7,26 (m, 3H), 7,30 (dt, 1H, J = 8 und 2 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,52-7,60 (m, 1H), 7,67 (dd, 1H, J = 9 und 2,5Hz).
Mikroanalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;FN&sub6;O·2HCl·0,1 H&sub2;O:

Beispiel 29

(2S,3S)-[2-(4-Fluorphenyl)-piperidin-3-yl]-(2-methoxy-5-tetrazol-1- yl-benzyl)-amin-dihydrochloridsalz

Aus 2S-(4-Fluorphenyl)-piperidin-3S-ylamin-2R,3R-bis(4-methylbenzyloxy)-succinat (2,14 g), das in wäßrigem Ammoniak (25 ml konzentrierter Ammoniak in 25 ml H&sub2;O) gelöst und mit Chloroform (3 · 40 ml) extrahiert wurde, um die freie Base als klare Flüssigkeit (0,642 g) zu ergeben, und 2- Methoxy-5-tetrazol-1-yl-benzaldehyd (710 mg), um die Titelverbindung als weißen, pulverförmigen Feststoff (603,6 mg) zu ergeben.
δ (D&sub2;O): 2,05-2,37 (m, 3H), 2,45-2,59 (m, 1H), 3,26-3,49 (m, 1H), 3,6-3,75 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,98-4,07 (m, 1H), 4,17 und 4,41 (2d, 2H, J = 12,5 Hz für beide), 4,98 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,22 (q, 3H, J = 8 Hz), 7,39 (dd, 2H, J = 7,5 und 5 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 8 und 2 Hz).
Mikroanalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;FN&sub6;O·2HCl·0,3 H&sub2;O:

Beispiel 30

cis-2-(4-Fluorphenyl)-piperidin-3-yl]-[2-methoxy-5-{methyltetrazol-1- yl)-benzyl]-amin-dihydrochloridsalz

Aus cis-2-(4-Fluorphenyl)-3-piperidinamin (96 mg) und 2-Methoxy-5-(5- methyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd (113 mg), um die Titelverbindung (34 mg) zu ergeben.
δ (D&sub2;O): 2,03-2,35 (m, 3H), 2,42-2,55 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,25-3,39 (m, 1H), 3,60-3,73 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,94-4,03 (m, 1H), 4,13 und 4,39 (2d, 2H, J = 13 Hz für beide), 4,98 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,27 (t, 2H, J = 8,5 Hz), 7,36-7,46 (m, 3H), 7,65 (dd, 1H, J = 8,5 und 2,5 Hz).
Mikroanalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;FN&sub6;O·2HCl 0,7 H&sub2;O:

Beispiel 31

cis-[2-(3,4-Difluorphenyl)-piperidin-3-yl]-[2-methoxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzyl]-amin-dihydrochloridsalz

Aus cis-2-(3,4-Difluorphenyl)-3-piperidinamin (1,49 g) und 2-Methoxy- 5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd (218 mg), um das reduktive Aminierungsprodukt (187 mg) zu ergeben, von dem ein Teil (120 mg) mit konzentrierter Salzsäure (3 Tropfen) behandelt wurde, um die Titelverbindung (64 mg) zu ergeben.
δ (D&sub2;O): 2,03-2,36 (m, 3H), 2,42-2,56 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,26-3,40 (m, 1H), 3,62-3,74 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,97-4,06 (m, 1H), 4,15 und 4,42 (2d, 2H, J = 13,5 Hz für beide), 4,98 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,18-7,52 (m, 5H), 7,68 (dd, 1H, J = 9,0 und 2,5 Hz).
Mikroanalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;F&sub2;N&sub6;O·2HCl:

Beispiel 32

cis-[2-(3,4-Difluorphenyl)-piperidin-3-yl]-[2-methoxy-5-tetrazol-1- yl-benzyl]-amin-dihydrochloridsalz

Aus cis-2-(3,4-Difluorphenyl)-3-piperidinamin (356 mg) und 2-Methoxy- 5-tetrazol-1-yl-benzaldehyd (360 mg), um die Titelverbindung (529 mg) zu ergeben.
δ (D&sub2;O): 2,05-2,38 (m, 3H), 2,42-2,59 (m, 1H), 3,25-3,39 (m, 1H), 3,62-3,95 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,16 und 4,41 (2d, 2H, J = 13 Hz für beide), 4,95 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,13-7,30 (m, 3H), 7,41 (q, 1H, J = 8 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 8 und 2 Hz), 9,59 (s, 1H).
Mikroanalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;F&sub2;N&sub6;O·2HCl·0,4 H&sub2;O:

Beispiel 33

cis-[2-(3,4-Difluorphenyl)-piperidin-3-yl]-[2-methoxy-5-(5- trifluormethyltetrazol-1-yl)-benzyl]-amin-dihydrochlorid

Aus cis-2-(3,4-Difluorphenyl)-piperidin-3-ylamin (93 mg) und 2- Methoxy-5-(5-trifluormethyltetrazol-1-yl)-benzaldehyd (120 mg), um die Titelverbindung (46 mg) als weißen Feststoff zu ergeben, Smp.: 266ºC.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (100 : 8 : 1)), Rf 0,42.

Beispiel 34

cis-[2-Methoxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzyl]-[2-(4-trifluormethylphenyl)-piperidin-3-yl]-amin-dihydrochloridsalz

Boran (1 M in THF, 2,53 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von cis- 5-[2-Methoxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzylamino]-6-(4-trifluormethylphenyl)-piperidin-2-on (193,8 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 70 h gerührt, mit gesättigtem, wäßrigem Natriumcarbonat gelöscht, mit Ethylacetat extrahiert und getrocknet (MgSO&sub4;). Entfernen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der mit Trifluoressigsäure (1 ml) in Methanol (25 ml) behandelt wurde und für 30 min auf einem Dampfbad erhitzt wurde. Eindampfen ergab das Trifluoressigsäuresalz, das zwischen wäßrigem Natriumcarbonat (2 M, 50 ml) und Ethylacetat (50 ml) aufgetrennt wurde. Die orga nische Lösung wurde abgetrennt, mit weiterem wäßrigem Natriumcarbonat (2 M, 2 · 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum aufkonzentriert, um das Rohprodukt (199 mg) zu ergeben, das durch FCC unter Eluierung mit 5% Methanol-Dichlormethan gereinigt wurde, um das Reduktionsprodukt (115,8 mg) zu ergeben. Dieses Reduktionsprodukt (107,3 mg) wurde in einer Mischung aus Dioxan (0,7 ml) und Ethylacetat (0,3 ml) aufgelöst, und konzentrierte Salzsäure (0,26 ml) wurde hinzugegeben. Ein weißer Niederschlag bildete sich, der durch Filtration abgetrennt, mit Ether gewaschen und getrocknet wurde (98,5 mg). Dieses Hydrochloridsalz wurde in einer Mischung aus Methanol (5 ml) und Wasser (0,6 ml) aufgelöst, und Aceton (20 ml) wurde hinzugegeben. Ein Feststoff bildete sich allmählich, der abfiltriert und bei 40 bis 45ºC im Vakuum getrocknet wurde, um die Titelverbindung als cremigweißen Feststoff (43,9 mg) zu ergeben.
δ (D&sub2;O): 2,08-2,42 (m, 3H), 2,46-2,56 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 3,28-3,43 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,70-3,82 (m, 1H), 4,05-4,16 (m, 2H), 4,44 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 5,07 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 9 und 2 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz).
Massenspektrometrie: Für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub6;O: m/z 447 (MH&spplus;).
Ähnlich hergestellt:-

Beispiel 35

cis-(2-Methoxy-5-tetrazol-1-yl-benzyl)-[2-(4-trifluormethylphenyl)- piperidin-3-yl]-amin-dihydrochloridsalz

Aus cis-5-(2-Methoxy-5-tetrazol-1-yl)-benzylamino-6-(4-trifluormethylphenyl)piperidin-2-on (273,1 mg) und Boran (1 M in THF, 3,7 ml), um die Titelverbindung (98,8 mg) zu ergeben.
δ (D&sub2;O): 2,05-2,60 (m, 4H), 3,27-3,44 (m, 1H), 3,67-3,83 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,08-4,21 (m, 2H), 4,44 (d, 1H, J = 13 Hz), 5,05 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 8,5 und 2 Hz), 9,59 (s, 1H).
Massenspektrometrie für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;F&sub3;N&sub6;O: m/z, 433 (MH&spplus;).

Beispiel 36

[5-(5-Aminotetrazol-1-yl)-2-methoxybenzyl]-(2S-phenylpiperidin-3Syl)-amin-trihydrochlorid

Zur freien Base von [4-Methoxy-3-(2S-phenylpiperidin-3S-ylaminomethyl)-phenyl]-cyanamiddihydrochlorid (0,08 g) in Dimethylformamid (1 ml) wurden Natriumazid (0,13 g) und Ammoniumchlorid (0,16 g) hinzugegeben und die Mischung für 18 h unter einer Stickstoffatmosphäre auf 100ºC erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und mit Salzlösung (10 ml) versetzt.
Die Lösung wurde mit Dichlormethan (3 · 10 ml) extrahiert und die organischen Schichten vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Die Rückstände wurden durch Säulenchromatographie unter Eluierung mit Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak (200 : 8 : 1) gereinigt. Das isolierte Produkt wurde in Dichlormethan (5 ml) aufgelöst und mit Chlorwasserstoff (1 ml einer 1 M Lösung in Ether) behandelt, um einen weißen Niederschlag zu ergeben. Die Lösungsmittel wurden verdampft, um die Titelverbindung (0,048 g) zu ergeben, Smp.: 228-230ºC.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (100 : 8 : 1)), Rf 0,1.

Beispiel 37

(2-Ethoxy-5-tetrazol-1-yl-benzyl)-([2S,3S]-2-phenylpiperidin-3-yl)- amin-dihydrochdlorid

Zu einer Lösung von [2S]-Phenylpiperidin-[3S]-ylamin (1,9 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde Essigsäure (2,7 mmol) hinzugegeben. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (2,7 mmol) hinzugegeben und die Mischung für 2 h gerührt und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und 2 N Natriumcarbonat-Lösung aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 · 50 ml) erneut extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem Harz reduziert, das in heißem Ethanol (10 ml) aufgelöst und mit konzentrierter Salzsäure behandelt wurde. Die Kristalle wurde geerntet und getrocknet, um die Titelverbindung (0,68 g) als weißen kristallinen Feststoff zu ergeben.
δ (D&sub2;O): 1,32 (3H, t, J = 9 Hz), 2,15 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,56 (1H, m) , 3,33 (1H, m), 3,74 (1H, m), 4,00 (2H, m), 4,20 (1H, d, J = 16 Hz), 4,47 (1H, d, J = 16 Hz), 4,98 (1H, d, J = 4 Hz), 7,12 (1H, d, J = 9 Hz), 7,25 (2H, m), 7,45 (3H, m), 7,63 (1H, d, J = 3 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 3, 9 Hz), 9,58 (1H, s).
Ähnlich hergestellt:-

Beispiel 38

(2-Isopropoxy-5-tetrazol-1-ylbenzyl)-([2S,3S]-2-phenylpiperidin-3- yl)-amin-dihydrochlorid

Aus 2-Isopropyl-5-tetrazol-1-ylbenzaldehyd (1,29 mmol), um die Titelverbindung (0,44 g) als weißen kristallinen Feststoff zu ergeben.
δ (D&sub2;O): 1,30 (6H, m), 2,14 (2H, m), 2,38 (1H, m), 2,55 (1H, m), 3,33 (1H, m), 3,72 (1H, m), 4,02 (1H, m), 4,18 (1H, d, J = 16 Hz), 4,40 (1H, d, J = 16 Hz), 4,63 (1H, m), 4,93 (1H, d, J = 3 Hz), 7,19 (3H, m), 7,39 (3H, m), 7,60 (1H, d, J = 3 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 3,9 Hz), 9,58 (1H, s).

Beispiel 39

(2-Methoxy-5-tetrazol-2-yl-benzyl)-(2S-phenylpiperidin-3S-yl)-amindihydrochlorid

Aus [2S]-Phenylpiperidin-[3S]-ylamin (173 mg) und 2-Methoxy-5- tetrazol-2-yl-benzaldehyd (200 mg), um die Titelverbindung als weißen Feststoff (285 mg) zu ergeben, Smp.: 222ºC.
DSC (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (945 : 50 : 5)), Rf 0,3.

Beispiel 40

(2-Methoxy-5-tetrazol-1-ylmethylbenzyl)-(2S-phenylpiperidin-3S-yl)- amin-dihydrochlorid

Aus 2S-Phenylpiperidin-3S-ylamin (134 mg) und 2-Methoxy-5-tetrazol-1- ylmethylbenzaldehyd (165 mg), um die Titelverbindung als weißen Feststoff (235 mg) zu ergeben.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (100 : 8 : 1)), Rf 0,29.
[α]D = +53,13º (c = 0,002 g/ml, H&sub2;O).

Beispiel 41

(2-Methoxy-5-tetrazol-2-ylmethylbenzyl)-(2S-phenylpiperidin-3S-yl)- amin-dihydrochlorid

Aus 2S-Phenylpiperidin-3S-ylamin (81 mg) und 2-Methoxy-5-tetrazol-2- ylmethylbenzaldehyd (100 mg), um die Titelverbindung als weißen Feststoff (122 mg) zu ergeben.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (100 : 8 : 1)), Rf 0,36.
νmax (KBr): 3412, 2927, 1561, 1510, 1455, 1259, 1029 cm&supmin;¹.

Beispiel 42

[2-Methoxy-5-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-benzyl]-(cis-2-phenylpiperidin-3-yl)-amin-dihydrochlorid

Aus 2-Phenylpiperidin-3-ylamin (81 mg) und 2-Methoxy-5-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-benzaldehyd (100 mg), um die Titelverbindung (50 mg) zu ergeben.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (200 : 8 : 1)), Rf 0,06.
(δ, CDCl&sub3;): 1,45 (1H, dq), 1,59 (1H, tt), 1,69 (2H, brs), 1,87 (1H, tt), 2,14 (1H, brd), 2,73-2,87 (2H, td und q), 3,26 (1H, ddd), 3,53, 3,73 (2H, AB), 3,62 (3H, s), 3,89 (1H, d), 4,0 (3H, s), 6,84 (1H, d), 7,12 - 7,31 (6H, m), 7,56 (1H, dd).

Beispiel 43

[2-Methoxy-5-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) -benzyl]-(cis-2-phenylpiperidin-3-yl)-amin-dihydrochlorid

Aus 2-Phenylpiperidin-3-ylamin (240 mg) und 2-Methoxy-5-(2--methyl-2Htetrazol-5-yl)-benzaldehyd (300 mg), um die Titelverbindung (370 mg) zu ergeben.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (200 : 8 : 1)), Rf 0,10.
(δ, CDCl&sub3;): 1,41 (1H, dq), 1,61 (1H, tt), 1,91 (1H, tt), 1,69 (2H, brs), 2,16 (1H, brd), 2,8 (1H, td), 2,84 (1H, q), 3,28 (1H, ddd), 3,44, 3,75 (2H, AB), 3,47 (3H, s), 3,88 (1H, d), 4,39 (3H, s), 6,75 (1H, d), 7,16-7,33 (5H, m), 7,81 (1H, d), 7,94 (1H, dd).

Beispiel 44

[5-(1-Ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-methoxybenzyl]-(2S-phenylpiperidin- 3S-yl)-amin-dihydrochlorid

Aus 5-(1-Ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-methoxybenzaldehydd (430 mg) und 2S-Phenylpiperidin-3S-ylamin (326 mg), um die Titelverbindung als weißen Feststoff (434 mg) zu ergeben, Smp.: 273-274ºC.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (100 : 8 : 1)), Rf 0,43.

Beispiel 45

[5-(1-Cyclopropylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-methoxybenzyl]-(2S- phenylpiperidin-3S-yl) -amin-dihydrochlorid

Aus 5-(1-Cyclopropylmethyl-1H-tetrazol-5-yl) -2-methoxybenzaldehyd (300 mg) und 2S-Phenylpiperidin-3S-ylamin (204 mg), um die Titelverbindung (320 mg) als gelben Feststoff zu ergeben, Smp.: 250-252ºC.
DSC (Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (94 : 5 : 1)), Rf 0,34.

Pharmazeutische Beispiele

Beispiel A

Sterile Formulierung

mg/ml
Verbindung des Beispiels 2 (Dihydrochlorid) 0,3 mg
Natriumchlorid, USP 6,0 mg
Natriumacetat, USP 2,6 mg
Essigsäure 1,1 mg
Wasser zur Injektion, USP; in genügender Menge auf 1 ml
Die Komponenten werden in einem Teil des Wassers zur Injektion aufgelöst und die Lösung auf das Endvolumen aufgefüllt, um 0,25 mg/ml der Verbindung des Beispiels 2 als freie Base zur Verfügung zu stellen.
Die Lösung kann zur Injektion verpackt werden, z. B. durch Einfüllen und Versiegeln in Ampullen, Phiolen oder Spritzen. Die Ampullen, Phiolen oder Spritzen können aseptisch gefüllt und/oder fertigsterilisiert werden, z. B. durch Autoklavieren bei 121ºC.
Weitere sterile Formulierungen können in einer ähnlichen Weise hergestellt werden, die 6 mg der Verbindung des Beispiels 2 (Dihydrochlorid) enthalten, um 5 mg/ml der Verbindung des Beispiels 2 als freie Base zur Verfügung zu stellen.

Tabletten zur oralen Verabreichung

Tabletten können durch normale Verfahren wie direktes Verpressen oder Naßgranulierung hergestellt werden.
Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Stoffen wie Opadry White, Typ YS-1-7027, unter Verwendung von Standardtechniken überzogen werden. Alternativ können die Tabletten mit Zucker umhüllt werden.

Beispiel B

Direktes Verpressen

Tablette mg/Tablette
Verbindung des Beispiels 2 (Dihydrochlorid) 0,6 mg
Magnesiumstearat 0,75 mg
Avicel PH102 in genügender Menge auf 150,00 mg
Die Verbindung des Beispiels 2 (Dihydrochlorid) wird durch ein 30 mesh Sieb gesiebt und mit Avicel PH102 und Magnesiumstearat vermischt. Die resultierende Mischung wird unter Verwendung einer geeigneten Tablettenmaschine, die mit Stempeln mit einem Durchmesser von 9/32" ausgerüstet ist, zu Tabletten verpreßt, um 0,5 mg/Tablette der Verbindung des Beispiels 2 als freie Base zur Verfügung zu stellen.
Tabletten anderer Stärken, die z. B. 2,4, 6,0 oder 12,0 mg/Tablette der Verbindung des Beispiels 2 (Diydrochlorid) enthalten, können in einer ähnlichen Weise hergestellt werden, um 2, 5 und 10 mg/Tablette der Verbindung des Beispiels 2 als freie Base zur Verfügung zu stellen.

Beispiel C

Naßgranulierung

Eine Formulierung wie in Beispiel B beschrieben kann verwendet werden. Die Verbindung des Beispiels 2 (Dihydrochlorid) wird in einem geeigneten Volumen Granulierungslösung (gereinigtes Wasser oder 10% PVP K29/32 in Wasser) aufgelöst. Nach dem Trocknen werden die Granalien gesiebt, z. B. durch ein 20 mesh Sieb, und mit Magnesiumstearat vermischt.
Die Granalien werden dann wie in Beispiel beschrieben zu Tabletten verpreßt.
Tabletten anderer Stärken, wie die in Beispiel B beschriebenen, können in einer ähnlichen Weise hergestellt werden.

Beispiel D

Suppositorien

Verbindung des Beispiels 2 (Dihydrochlorid) 10,0 mg
Witepsol W32, Hartfett in genügender Menge auf 2000,0 mg
Mische den feinstzerkleinerten Arzneistoff in einer Portion von geschmolzenem Witepsol W32 bei etwa 36ºC für etwa 15 min in einem Hochgeschwindigkeitsmischer. Arbeite die homogenisierte Aufschlämmung in den übrigen Teil des geschmolzenen Witepsol W32 ein und vermische sie bei etwa 36ºC, bis eine zufriedenstellende Dispersion erhalten ist. Fülle Formen mit 2000 mg der Formulierung, um 10 mg/Suppositorium der Verbindung des Beispiels 2 (Dihydrochlorid) zur Verfügung zu stellen.

Beispiel E

Kapseln

mg/Kapsel
Verbindung des Beispiels 2 (Dihydrochlorid) 12,0 mg
Polyethylenglykol 92,89 mg
Propylenglykol in genügender Menge auf 200 mg
Mische Polyethylenglykol mit Propylenglykol unter Verwendung von Wärme, soweit notwendig. Rühre bis zur Homogenität. Füge feinstzerkleinerte Verbindung des Beispiels 2 (Dihydrochlorid) zur Mischung hinzu. Mische bis zur Homogenität. Fülle in eine geeignete Gelatinemasse, um weiche Gelatinekapseln zu ergeben, die 200 mg der Formulierung enthalten, um 10 mg/Kapsel der Verbindung des Beispiels 2 als freie Base zur Verfügung zu stellen. Zusätzliche Stärken, z. B. 0,5, 2,0 und 5,0 mg/Kapsel der Verbindung des Beispiels 2 als freie Base, können in einer ähnlichen Weise hergestellt werden.

Beispiel F

Oraler Sirup

mg/ml
Verbindung des Beispiels 2 (Dihydrochlorid) 6,0 mg
Sacharose 200 mg
Methylparaben 1,2 mg
Propylparaben 0,15 mg
Aroma 1,5 mg
Zitronensäure 0,1 mg
gereinigtes Wasser in genügender Menge auf 1 ml
Löse die Parabene in einem kleinen Teil des Wassers auf, das auf etwa 90ºC erwärmt wurde. Füge die Paraben-Lösung zu einem großen Teil des übrigen Wassers unter Mischen hinzu. Füge die anderen Komponenten hinzu und löse sie auf. Bringe die Formulierung auf das Endvolumen und mische bis zur Homogenität. Fülle die Formulierung in ein Behältnis, wie einen Einheitsdosierungsbecher oder eine Flasche zur Mehrfachdosierungsverwendung, um 5 mg/ml der Verbindung des Beispiels 2 als freie Base zur Verfügung zu stellen.

Beispiel G

Transdermalsystem

Verbindung des Beispiels 2 (Dihydrochlorid) 5% (der Verbindung der Formel (I))
Silikonöl 90%
Kolloidales Siliciumdioxid 5%
Das Silikonöl und der Arzneistoff werden miteinander vermischt, und das kolloidale Siliciumdioxid wird hinzugegeben, um die Viskosität zu erhöhen. Das Material wird dann in ein anschließend wärmeversiegeltes polymeres Laminat dosiert, das aus den folgenden Bestandteilen zusammengesetzt ist: Polyester-Freisetzungsmittel, Hautkontakthaftvermittler, der aus Silikon oder Acrylpolymeren zusammengesetzt ist, eine Regulierungsmembran, die ein Polyolefin (z. B. Polyethylen oder Polyvinylacetat) oder Polyurethan ist, und eine undurchlässige Rückmembran aus einem Polyestermultilaminat.

Beispiel H

Gefriergetrocknetes Produkt

Verbindung des Beispiels 2 (Dihydrochlorid) 6,0 mg
Mannit 50,0 mg
Acetatpuffer 8,2 mg
Wasser zur Injektion in ausreichender Menge auf 1 ml
Löse die Komponenten in einem Teil des Wassers zur Injektion auf.
Fülle die Formulierung zum Endvolumen auf und mische sie bis zur Homogenität. Filtriere die Formulierung durch einen Sterilfilter und fülle sie in Glasphiolen. Gefriertrockne und versiegle die Phiolen. Richte es vor der Verwendung mit geeigneten Lösungsmittel wieder her.

Beispiel I

Hartgelatinekapseln

Verbindung des Beispiels 2 (Dihydrochlorid) 12,00 mg
Lactose 80,00 mg
Magnesiumstearat 0,75 mg
Avicel pH 102 in ausreichender Menge auf 150,00 mg
Die Verbindung des Beispiels 2 (Dihydrochlorid) wird durch ein 30 mesh Sieb gesiebt und mit Lactose, Avicel pH 102 und Magnesiumstearat vermischt. Die resultierende Mischung wird in Hartgelatinekapseln unter Verwendung einer geeigneten Verkapselungsmaschine verkapselt, um 10 mg/Kapsel der Verbindung des Beispiels 2 als freie Base zur Verfügung zu stellen. Kapseln anderer Stärken können ähnlich hergestellt werden, um 0,5, 2 und 5 mg/Kapsel der Verbindung des Beispiels 2 als freie Base zur Verfügung zu stellen.

Biologische Daten

Wie zuvor erwähnt, wurde für die Verbindungen der Erfindung gezeigt, daß sie das strahlungsinduzierte Erbrechen beim Frettchen unter Verwendung des zuvor beschriebenen Versuchs inhibieren. Insbesondere inhibierte die Verbindung des Beispiels 2, (2-Methoxy-5-tetrazol-1-yl-benzyl)-([2S,3S]-2- phenylpiperidin-3-yl)-amin-dihydrochlorid, das strahlungsinduzierte Erbrechen beim Frettchen, wobei die Verbindung 1,5 h vor der Bestrahlung mit einer Dosierung von 0,1 mg/kg subkutan verabreicht wurde. Die Verbindung des Beispiels 7, [2-Methoxy-5-(5-trifluormethyltetrazol-1-yl)- benzyl]-([2S,3S]-2-phenylpiperidin-3-yl)-amin-dihydrochlorid, inhibierte das strahlungsinduzierte Erbrechen beim Frettchen, wobei die Verbindung 1,5 h vor der Bestrahlung mit einer Dosierung von 0,03 mg/kg subkutan verabreicht wurde.
Keine ersichtlichen nachteiligen oder toxischen Wirkungen wurden während der obigen in vivo Versuche aufgrund der Verabreichung der Verbindungen der Erfindung beobachtet.

Claims

1. Verbindung der Formel (I):

worin R¹ eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-Gruppe ist;

R²

ist;

R³ ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist;

R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder Trifluormethyl-Gruppe darstellen können;

R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, (CH&sub2;)m Cyclopropyl-, -S(O)nC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Phenyl-, NR&sup7;R&sup8;-, CH&sub2;C(O)CF&sub3;- oder Trifluormethyl-Gruppe ist;

R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig eine Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl- oder Acyl-Gruppe darstellen können;

x Null oder 1 darstellt;

n Null, 1 oder 2 darstellt;

m Null oder 1 darstellt;

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz und Solvat davon.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-Gruppe ist, R²

ist, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Cyclopropyl- oder Trifluormethyl-Gruppe ist, x Null ist und R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoffatome sind.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R¹ eine Methoxy- Gruppe ist.

4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R²

ist.

5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R³ Wasserstoff ist.

6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoffatome sind.

7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R&sup6; Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Trifluormethyl-Gruppe ist.

8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin x Null ist.

9. Verbindung, die (2-Methoxy-5-tetrazol-1-yl-benzyl)-(2S-phenylpiperidin-3S-yl)-amin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon ist.

10. Verbindung, die [2-Methoxy-5-(5-trifluormethyltetrazol-1-yl)- benzyl]-(2S-phenylpiperidin-3S-yl)-amin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon ist.

11. Verbindung gemäß Anspruch 9 oder 10 in Form ihres Dihydrochloridsalzes.

12. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur therapeutischen Verwendung.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.

14. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Zuständen, die durch Tachykinine, einschließlich der Substanz P und anderer Neurokinine, vermittelt werden.

15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon, welches umfaßt:

(A) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):

mit einer Verbindung der Formel (III):

gefolgt von Reduktion; oder

(B) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R² eine Gruppe (A) wie zuvor definiert ist, x Null ist und R&sup6; -NH&sub2; ist, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXIII):

mit Ammoniumchlorid und Natriumazid umfaßt; oder

(C) Reduktion einer Verbindung der Formel (XXIV):

16. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 in Kombination mit einem 5HT&sub3;- Antagonisten.

17. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, worin der 5HT&sub3;-Antagonist ausgewählt ist aus Ondansetron, Granisetron oder Metoclopramid.