DE60012031T2

DE60012031T2 - Piperazin verbindungen als tachykinin-antagonisten

Info

Publication number: DE60012031T2
Application number: DE60012031T
Authority: DE
Inventors: Giuseppe Alvaro; Romano Di Fabio; Riccardo Giovannini; Giuseppe Guercio; Yves St-Denis; Antonella Ursini
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1999-10-07
Filing date: 2000-10-05
Publication date: 2005-07-07
Anticipated expiration: 2020-10-06
Also published as: ATE270664T1; CN100413850C; HK1065798A1; EP1460066A1; ATE435215T1; PL201191B1; JP4776844B2; DK1454901T3; AU7913900A; AR077414A2; CZ302340B6; TR200200936T2; US20040209893A1; US7345041B2; CA2386515A1; WO2001025219A3; DE60042501D1; EP1454901B1; ZA200202589B; CY1110104T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, die sie enthalten und ihre medizinische Verwendung.
Im besonderen betrifft die Erfindung neue Verbindungen, die wirksame und spezifische Antagonisten von Tachykininen sind einschließlich Substanz P und anderer Neurokinine.
USP Nr. 4308387 beschreibt einige Diphenylbutylpiperazincarboxamide der folgenden Formel (A)
wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ aus einem Wasserstoffatom, einem Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkenylrest und einer Phenylgruppe ausgewählt sein können; und X ein O- oder S-Atom bedeutet. Diese Verbindungen sind bei der Behandlung von Geisteskrankheiten verwendbar.
WO 97/36593 offenbart bestimmte Verbindungen, welche die Farnesylproteintransferase hemmen, die, wenn G = H₂, R₄ = H, s = 0, X = CO, p = 0, n = 0, A₁ = A₂ = Bindung, die folgende Struktur (B)
aufweisen, wobei Z unter anderem einen Alkylrest, der gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe oder einen Rest NR₆R₇ substituiert ist, bedeuten kann;

W unter anderem ein Heterocyclus sein kann;
R₂ unter anderem ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, einen Alkylrest, einen Rest -CONR₆R₇ oder COOR₆ bedeuten kann;
Aryl unter anderem gegebenenfalls mit Fluor substituiert sein kann;
R₉ unter anderem ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest sein kann; und
R₈ unter anderem ein Wasserstoffatom, einen (Per)fluoralkyl-, Alkyl-, Alkoxyrest, ein F-, Cl- oder Br-Atom bedeuten kann.

In den vorstehend zitierten Dokumenten gibt es weder eine Offenbarung noch einen Vorschlag einer beliebigen Verbindung, wie sie hier beansprucht wird.
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I)
und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon bereit.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) schließen Säureadditionssalze, die mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren gebildet wurden, zum Beispiel Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Alkyl- oder Arylsulfonate (z.B. Methansulfonate oder p-Toluolsulfonate), Phosphate, Acetate, Citrate, Succinate, Tartrate, Fumarate und Maleate, ein.
Die Solvate können zum Beispiel Hydrate sein.
Die nachstehenden Bezugnahmen auf eine erfindungsgemäße Verbindung schließen sowohl Verbindungen der Formel (I) als auch ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Solvaten ein.
Für Fachleute ist es selbstverständlich, dass die Verbindung der Formel (I) zwei Chiralitätszentren enthält, und diese können durch die Formeln (1a, 1b, 1c und 1d) wiedergegeben werden.
Die keilförmige Bindung zeigt, dass sich die Bindung oberhalb der Papierebene befindet. Die gestrichelte Bindung zeigt, dass sich die Bindung unterhalb der Papierebene befindet.
Die hinsichtlich des mit * gekennzeichneten chiralen Kohlenstoffatoms gezeigte Konfiguration in den Formeln 1b und 1d wird nachstehend als β-Konfiguration und die in den Formeln 1a und 1c gezeigte als α-Konfiguration bezeichnet.
Im Allgemeinen entspricht in den speziellen Verbindungen, die nachstehend genannt werden, die β-Konfiguration am mit * gekennzeichneten chiralen Kohlenstoffatom dem S-Isomer, und die α- Konfiguration entspricht dem R-Isomer.
Die Konfiguration der zwei chiralen Kohlenstoffatome, die in den Formeln 1a und 1b gezeigt wurde, wird nachstehend als anti-Konfiguration und in den Formeln 1c und 1d gezeigte als syn-Konfiguration bezeichnet.
Die Zuordnung der R- und S-Konfiguration der asymmetrischen Kohlenstoffatome der Verbindungen der Erfindung wurde gemäß den Regeln von Chan, Ingold und Prelong 1956, 12, 81, durchgeführt.
Es ist selbstverständlich, dass alle Enantiomere und Diastereomere und Gemische davon vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst werden.
Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind:

2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)piperazin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid-methansulfonat;
2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)piperazin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid-acetat; und Solvate davon.

Die Verbindungen der Erfindung sind sowohl in vitro als auch in vivo Antagonisten von Tachykininen, einschließlich Substanz P und anderer Neurokinine und sind somit bei der Behandlung von Zuständen, die durch Tachykinine, einschließlich Substanz P und anderer Neurokinine vermittelt werden, von Nutzen.
Die NK₁-Rezeptorbindungsaffinität wurde in vitro durch die Fähigkeit der Verbindungen bestimmt, die [³H]-Substanz P (SP) aus rekombinanten menschlichen NK₁-Rezeptoren, die in Zellmembranen von Eierstöcken chinesischer Hamster (CHO) exprimiert wurden, zu verdrängen.
CHO-Zellmembranen wurden unter Verwendung einer Modifikation des von Dam T. und Quirion R. (Peptides, 7:855–864, 1986) beschriebenen Verfahrens präpariert. Somit wurde die Ligandenbindung in 0,4 ml 50 mM HEPES, pH 7,4, enthaltend 3 mM MnCl₂, 0,02 % BSA, 0,5 nM [³H]-Substanz P (30÷56 Ci/mmol, Amersham), eine Membranendkonzentration von 25 μg Protein/ml und die Testverbindungen, durchgeführt. Die Inkubation wurde 40 min bei Raumtemperatur durchgeführt. Die nicht-spezifische Bindung wurde unter Verwendung eines Überschusses an Substanz P (1 μM) bestimmt und stellt etwa 6 % der Gesamtbindung dar.
Die Verbindungen der Erfindung wurden in einem Funktionstest zur Bestimmung ihrer Hemmwirkung weiter charakterisiert. Menschliche NK₁-CHO-Zellen wurden mit Substanz P stimuliert, und die Rezeptoraktivierung wurde durch Messung der Akkumulation von Cytidindiphosphodiacylglycerol (CDP-DAG), das die Liponucleotidvorstufe von Phosphatidylinositdiphosphat ist, beurteilt. CDP-DAG akkumuliert in Gegenwart von Li⁺ als Folge der durch den Rezeptor vermittelten Aktivierung von Phospholipase C (PLC (Godfrey, Biochem. J., 258:621–624, 1989). Das Verfahren ist von Ferraguti et al. (Mol. Cell. Neurosci., 5:269–276, 1994) ausführlich beschrieben.
Die Wirkung der Verbindungen der Erfindung an dem NK₁-Rezeptor kann unter Verwendung herkömmlicher Tests bestimmt werden. Somit wurde die Fähigkeit, an den NK₁-Rezeptor zu binden, durch das von Rupniak & Williams, Eur. J. of Pharmacol., 1994, beschriebene Modell des Fußschlagens von Wüstenrennmäusen bestimmt.
Es wurde auch festgestellt, dass die Verbindungen der Erfindung in herkömmlichen Tests eine anxiolytische Wirkung aufweisen. Zum Beispiel im Test einer Bedrohung von Seidenaffen durch Menschen (Costall et al., 1988).
Die Verbindungen der Erfindung können bei der Behandlung von Erkrankungen des ZNS, im besonderen bei der Behandlung oder Vorbeugung von schweren depressiven Erkrankungen, einschließlich bipolarer Depression, unipolarer Depression, einmaliger oder wiederkehrender schwerer depressiver Episoden mit oder ohne psychotische Merkmale, katatone Merkmale, melancholische Merkmale, atypische Merkmale oder postpartalen Ausbruch, der Behandlung von Angstzuständen und der Behandlung von Panikattacken verwendet werden. Andere Gemütskrankheiten, die von dem Begriff schwere depressive Erkrankungen umfasst werden, schließen Dysthymie mit einem frühen oder späten Beginn und mit oder ohne atypische Merkmale, neurotische Depression, posttraumatische Stresserkrankungen und soziale Phobie; Demenz vom Alzheimertyp mit einem frühen oder späten Beginn mit deprimierter Stimmung; gefäßbedingte Demenz mit deprimierter Stimmung; Gemütskrankheiten, die durch Alkohol, Amphetamine, Kokain, Halluzinogene, Inhalationsmittel, Opioide, Phencyclidin, Sedativa, Hypnotika, Anxiolytika und andere Substanzen ausgelöst wurden; schizoaffektive Psychose vom Depressionstyp; und Anpassungsstörung mit deprimierter Stimmung ein. Schwere depressive Erkrankungen können auch aus einer allgemeinen medizinischen Krankheit resultieren, die Myokardinfarkt, Diabetes, Fehlgeburt oder Abtreibung etc. einschließt, jedoch nicht darauf beschränkt ist.
Die Verbindungen der Erfindung sind als Analgetika verwendbar. Im besonderen sind sie bei der Behandlung von traumatischen Schmerzen, wie postoperativen Schmerzen; traumatischen Abrissschmerzen, wie des Plexus brachialis; chronischen Schmerzen, wie arthritischen Schmerzen, wie sie bei Gelenkarthritis, rheumatoider oder psoriatischer Arthritis vorkommen; neuropathischen Schmerzen, wie Post-Herpes-Neuralgie, Trigeminusneuralgie, segmentaler Neuralgie oder Interkostalneuralgie, Fibromyalgie, Kausalgie, peripherer Neuropathie, diabetischer Neuropathie, durch Chemotherapie ausgelöster Neuropathie, durch AIDS bedingter Neuropathie, okzipitaler Neuralgie, Geniculatumneuralgie, Glossopharyngeusneuralgie, Sudeck-Dystrophie, Phantomschmerzen; verschiedenen Formen von Kopfschmerzen, wie Migräne, akuten oder chronischen Spannungskopfschmerzen, temporomandibulären Schmerzen, Kieferhöhlenschmerzen, Cluster-Kopfschmerzen; Zahnschmerzen; Krebsschmerzen; Schmerzen viszeralen Ursprungs; gastrointestinalen Schmerzen; Schmerzen durch Nerveneinklemmung; Schmerzen durch Sportverletzungen; Dysmenorrhoe; Menstruationsschmerzen; Meningitis; Arachnoiditis; Schmerzen der Skelettmuskulatur; Schmerzen des unteren Rückens, z.B. Spinalstenose; Bandscheibenvorfall; Ischiassyndrom; Angina pectoris; Bechterew-Krankheit; Gicht; Verbrennungen; Narbenschmerzen; Juckreiz; und Thalamus-Schmerzen, wie Thalamus-Schmerzen nach einem Schlaganfall, verwendbar.
Die Verbindungen der Erfindung sind auch bei der Behandlung von Schlafstörungen, einschließlich Dyssomnie, Insomnie, Schlafapnoe und Narkolepsie, und Störungen des zirkadianen Rhythmus verwendbar.
Die Verbindungen der Erfindung sind auch bei der Behandlung oder Vorbeugung von kognitiven Erkrankungen verwendbar. Kognitive Erkrankungen schließen Demenz, amnestische Erkrankungen und kognitive Erkrankungen, die nicht anders spezifiziert sind, ein.
Ferner sind die Verbindungen der Erfindung auch als Gedächtnis- und/oder Wahrnehmungsverbesserer bei gesunden Menschen ohne kognitives Defizit und/oder Gedächtnisverlust verwendbar.
Die Verbindungen der Erfindung sind auch bei der Behandlung einer Toleranz gegenüber und einer Abhängigkeit von mehreren Substanzen verwendbar. Sie sind zum Beispiel bei der Behandlung einer Abhängigkeit von Nikotin, Alkohol, Koffein, Phencyclidin (Phencyclidinähnlichen Verbindungen) oder bei der Behandlung einer Toleranz gegenüber und einer Abhängigkeit von Opiaten (z.B. Cannabis, Heroin und Morphin) oder Benzodiazepinen oder bei der Behandlung einer Abhängigkeit von Kokain, einem sedativen Hypnotikum, Amphetamin oder Amphetamin-verwandten Arzneistoffen (z.B. Dextroamphetamin oder Methylamphetamin) oder einer Kombination davon verwendbar.
Die Verbindungen der Erfindung sind auch als entzündungshemmende Mittel verwendbar. Im besonderen sind sie bei der Behandlung einer Entzündung bei Asthma, Grippe, chronischer Bronchitis und rheumatoider Arthritis; bei der Behandlung von entzündlichen Krankheiten des Gastrointestinaltrakts, wie Morbus Crohn, ulzerativer Colitis, entzündlicher Darmerkrankung und einer Schädigung, die durch einen nicht-steroidalen, entzündungshemmenden Arzneistoff ausgelöst wurde; entzündlichen Krankheiten der Haut, wie Herpes und Ekzeme; entzündlichen Krankheiten der Blase, wie Cystitis und Dranginkontinenz; und einer Augen- und Zahnentzündung verwendbar.
Die Verbindungen der Erfindung sind auch bei der Behandlung von allergischen Erkrankungen, im besonderen allergischen Erkrankungen der Haut, wie Urtikaria, und allergischen Erkrankungen der Atemwege, wie Rhinitis, verwendbar.
Die Verbindungen der Erfindung sind auch bei der Behandlung von Erbrechen, d.h. Übelkeit, Brechreiz und Brechanfällen, verwendbar. Das Erbrechen schließt akutes Erbrechen, verzögertes Erbrechen und Erwartungserbrechen ein. Die Verbindungen der Erfindung sind bei der Behandlung von Erbrechen, wie es auch immer ausgelöst wurde, verwendbar. Erbrechen kann zum Beispiel durch Arzneimittel, wie Chemotherapeutika gegen Krebs, wie Alkylierungsmittel, z.B. Cyclophosphamid, Carmustin, Lomustin und Chlorambucil; zytotoxische Antibiotika, z.B. Dactinomycin, Doxorubicin, Mitomycin-C und Bleomycin; Antimetabolite, z.B. Cytarabin, Methotrexat und 5-Fluoruracil; Vinca-Alkaloide, z.B. Etoposid, Vinblastin und Vincristin; und andere, wie Cisplatin, Dacarbazin, Procarbazin und Hydroxyharnstoff und Kombinationen davon; Strahlenkrankheit; Strahlentherapie, z.B. Bestrahlung des Thorax oder Abdomens, wie bei der Behandlung von Krebs; Gifte; Toxine, wie Toxine, die durch Stoffwechselstörungen oder durch eine Infektion, z.B. Gastritis, verursacht werden oder während einer bakteriellen oder viralen gastrointestinalen Infektion freigesetzt werden; Schwangerschaft; Vestibularisstörungen, wie Reisekrankheit, Schwindel, Benommenheit und Meniere-Krankheit; postoperative Übelkeit; gastrointestinalen Verschluss; verringerte gastrointestinale Beweglichkeit; Eingeweideschmerz, z.B. Myokardinfarkt oder Peritonitis; Migräne; erhöhten intrakraniellen Druck; erniedrigten intrakraniellen Druck (z.B. Höhenkrankheit); Opioid-Analgetika, wie Morphin; und gastroösophageale Refluxkrankheit, erhöhte Salzsäureproduktion, übermäßigen Genuss von Nahrungsmitteln oder Getränken, einen sauren Magen, Säuremagen, Pyrosis/Regurgitation, Sodbrennen, wie episodisches Sodbrennen, nächtliches Sodbrennen und durch Mahlzeiten ausgelöstes Sodbrennen, und Dyspepsie ausgelöst werden.
Die Verbindungen der Erfindung sind auch bei der Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, wie dem Reizkolon; Hautkrankheiten, wie Psoriasis, Pruritus und Sonnenbrand; vasospastischen Krankheiten, wie Angina pectoris, Migräne und Reynaud-Krankheit; zerebraler Ischämie, wie zerebralen Gefäßspasmen nach einer Subarachnoidalblutung; fibrosierenden Krankheiten und Kollagenosen, wie Sklerodermie und eosinophiler Faszioliasis; Erkrankungen, die durch eine Immunsteigerung oder -suppression bedingt sind, wie systemischer Lupus erythematodes und rheumatische Krankheiten, wie Fibrositis; und Husten verwendbar.
Die Verbindungen der Erfindung sind bei der Behandlung von depressiven Zuständen, bei der Behandlung von Angstzuständen und von Panikattacken von besonderem Nutzen. Depressive Zustände schließen schwere depressive Erkrankungen, einschließlich bipolarer Depression, unipolarer Depression, einmaliger oder wiederkehrender schwerer depressiver Episoden mit oder ohne psychotische Merkmale, katatone Merkmale, melancholische Merkmale, atypische Merkmale oder postpartalen Ausbruch, Dysthymie mit einem frühen oder späten Beginn und mit oder ohne atypische Merkmale, neurotische Depression und soziale Phobie; Demenz vom Alzheimertyp mit einem frühen oder späten Beginn mit deprimierter Stimmung; gefäßbedingte Demenz mit deprimierter Stimmung; Gemütskrankheiten, die durch Alkohol, Amphetamine, Kokain, Halluzinogene, Inhalationsmittel, Opioide, Phencyclidin, Sedativa, Hypnotika, Anxiolytika und andere Substanzen ausgelöst wurden; und schizoaffektive Psychose vom Depressionstyp ein.
Die Verbindungen der Erfindung können in Kombination mit anderen wirksamen Substanzen, wie 5HT₃-Antagonisten, Serotoninagonisten, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren (SSRI), Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitoren (SNRI), tricyclischen Antidepressiva oder dopaminergen Antidepressiva, verabreicht werden.
Geeignete 5HT₃-Antagonisten, die in Kombination mit den Verbindungen der Erfindung verwendet werden können, schließen zum Beispiel Ondansetron, Granisetron und Metoclopramid ein.
Geeignete Serotoninagonisten, die in Kombination mit den Verbindungen der Erfindung verwendet werden können, schließen Sumatriptan, Rauwolscin, Yohimbin und Metoclopramid ein.
Geeignete SSRI, die in Kombination mit den Verbindungen der Erfindung verwendet werden können, schließen Fluoxetin, Citalopram, Femoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Indalpin, Sertralin und Zimeldin ein.
Geeignete SNRI, die in Kombination mit den Verbindungen der Erfindung verwendet werden können, schließen Venlafaxin und Reboxetin ein.
Geeignete tricyclische Antidepressiva, die in Kombination mit einer Verbindung der Erfindung verwendet werden können, schließen Imipramin, Amitriptilin, Chlomipramin und Nortriptilin ein.
Geeignete dopaminerge Antidepressiva, die in Kombination mit einer Verbindung der Erfindung verwendet werden können, schließen Bupropion und Amineptin ein Es ist selbstverständlich, dass die Verbindungen der Kombination oder Zusammensetzung gleichzeitig (entweder in demselben Arzneimittel oder verschiedenen Arzneimitteln) oder nacheinander verabreicht werden können.
Die Erfindung stellt daher eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur therapeutischen Verwendung, im besonderen in der Humanmedizin, bereit.
Als eine weitere Ausführungsform der Erfindung wird auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Zuständen, die durch Tachykinine, einschließlich Substanz P und anderer Neurokine vermittelt werden, bereitgestellt.
Es ist selbstverständlich, dass die Bezugnahme auf die Behandlung die Prophylaxe sowie die Linderung von bestehenden Symptomen einschließen soll.
Die Verbindungen der Formel (I) können als Rohchemikalie verabreicht werden, jedoch wird der Wirkstoff bevorzugt als Arzneimittel dargereicht.
Folglich stellt die Erfindung auch ein Arzneimittel bereit, das mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst und zur Verabreichung auf einem beliebigen günstigen Weg formuliert wurde. Derartige Mittel liegen bevorzugt in einer Form vor, die der medizinischen Verwendung, im besonderen in der Humanmedizin, angepasst wurde, und können günstigerweise unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Träger oder Exzipienten auf herkömmliche An und Weise formuliert werden.
Somit können die Verbindungen der Formel (I) zur oralen, bukkalen, parenteralen, topischen (einschließlich ophthalmischer und nasaler) Verabreichung, Depotverabreichung oder rektalen Verabreichung oder in einer zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation (entweder durch den Mund oder die Nase) geeigneten Form formuliert werden.
Zur oralen Verabreichung können die Arzneimittel die Form von zum Beispiel Tabletten oder Kapseln annehmen, die auf herkömmliche Weise mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, wie Bindemitteln (z.B. vorgelatinierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (z.B. Lactose, mikrokristalliner Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Gleitmitteln (z.B. Magnesiumstearat, Talk oder Kieselsäure); Sprengmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat); oder Netzmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt wurden. Die Tabletten können durch Verfahren, die in dem Fachgebiet allgemein bekannt sind, überzogen werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können die Form von zum Beispiel Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen, oder sie können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung dargereicht werden. Derartige flüssige Zubereitungen können auf herkömmliche Weise mit pharmazeutisch verträglichen Zusätzen, wie Suspendiermitteln (z.B. Sorbitsirup, Cellulosederivaten oder hydrierten Speisefetten); Emulgiermitteln (z.B. Lecithin oder Gummi arabicum); nicht-wässrigen Trägern (z.B. Mandelöl, öligen Estern, Ethylalkohol oder fraktionierten Pflanzenölen); und Konservierungsmitteln (z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure) hergestellt werden. Die Zubereitungen können auch, wie erforderlich, Puffersalze, Geschmacksstoffe, Farbmittel und Süßungsmittel enthalten.
Die Zubereitungen zur oralen Verabreichung können geeigneterweise so formuliert werden, dass sich eine gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs ergibt.
Zur bukkalen Verabreichung kann das Mittel die Form von Tabletten annehmen oder auf herkömmliche Art und Weise formuliert werden.
Die Verbindungen der Erfindung können zur parenteralen Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in einer Einheitsdosierungsform, z.B. in Ampullen, oder in Mehrfachdosierungsbehältern mit einem hinzugefügten Konservierungsmittel dargereicht werden. Die Mittel können Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern, annehmen und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergierungsmittel, enthalten. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
Die Verbindungen der Erfindung können zur topischen Verabreichung in Form von Salben, Cremes, Gelen, Lotionen, Vaginalsuppositorien, Aerosolen oder Tropfen (z.B. Augen-, Ohren- oder Nasentropfen) formuliert werden. Salben und Cremes können zum Beispiel mit einem wässrigen oder öligen Grundbestandteil unter Zugabe geeigneter Verdickungs- und/oder Gelatinierungsmittel formuliert werden. Salben zur Verabreichung an das Auge können auf sterile Art und Weise unter Verwendung sterilisierter Komponenten hergestellt werden.
Lotionen können mit einem wässrigen oder öligen Grundbestandteil formuliert werden und enthalten im Allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisierungsmittel, Dispergierungsmittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Farbmittel. Tropfen können mit einem wässrigen oder nicht-wässrigen Grundbestandteil, umfassend auch ein oder mehrere Dispergierungsmittel, Stabilisierungsmittel, löslich machende Mittel oder Suspendiermittel, formuliert werden. Sie können auch ein Konservierungsmittel enthalten.
Die Verbindungen der Erfindung können auch in rektalen Mitteln, wie Suppositorien oder Retentionseinläufen, die zum Beispiel herkömmliche Suppositoriumgrundbestandteile, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten, formuliert werden.
Die Verbindungen der Erfindung können auch als Depotzubereitungen formuliert werden. Diese langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (zum Beispiel subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Somit können die Verbindungen der Erfindung zum Beispiel mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel als Emulsion in einem verträglichen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als gering lösliche Derivate, zum Beispiel als ein gering lösliches Salz, formuliert werden.
Zur intranasalen Verabreichung können die Verbindungen der Erfindung als Lösungen zur Verabreichung durch eine Vorrichtung mit einer geeigneten festgelegten Dosierung oder Einheitsdosierung oder in einer anderen Ausführungsform als Pulvergemisch mit einem geeigneten Träger zur Verabreichung unter Verwendung einer geeigneten Abgabevorrichtung formuliert werden.
Eine vorgeschlagene Dosis der Verbindungen der Erfindung beträgt 1 bis etwa 1000 mg pro Tag. Es ist selbstverständlich, dass es, abhängig vom Alter und Zustand des Patienten, nötig sein kann, routinemäßige Änderungen der Dosierung durchzuführen, und die genaue Dosierung liegt schließlich im Ermessen des behandelnden Arztes oder Tierarztes. Die Dosierung hängt auch vom Verabreichungsweg und der besonderen ausgewählten Verbindung ab.
Somit liegt eine tägliche Dosis zur parenteralen Verabreichung typischerweise im Bereich von 1 bis etwa 100 mg und bevorzugt 1 bis 80 mg pro Tag. Eine tägliche Dosis zur oralen Verabreichung liegt typischerweise innerhalb des Bereiches von 1 bis 300 mg und z.B. 1 bis 100 mg.
Die Verbindungen der Formel (I) und Salze und Solvate davon können durch die nachstehend angegebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
Gemäß einem allgemeinen Verfahren (A) kann eine Verbindung der Formel (I) durch Reduktion eines Ketopiperazins der Formel (II)
wobei R_4a ein Wasserstoffatom oder eine geeignete Stickstoffschutzgruppe ist, gefolgt, wenn nötig oder gewünscht, von der Entfernung einer jeglichen Schutzgruppe hergestellt werden.
Die Reaktion kann unter unter Verwendung eines geeigneten Metallreduktionsmittels, wie eines Metallhydrids, zum Beispiel eines Borhydrids, oder eines Metallhydridkomplexes, wie Lithiumaluminiumhydrid oder -borhydrid, oder eines metallorganischen Komplexes, wie Borwasserstoff-Methylsulfid, 9-Borbicyclononan (9-BBN), Triethylsilan, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, durchgeführt werden.
In einer anderen Ausführungsform können Borwasserstoffe durch Reaktion von Natriumborhydrid in Gegenwart von Iod, einer anorganischen Säure (z.B. Schwefelsäure) oder einer organischen Säure, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Essigsäure oder Methansulfonsäure, in situ hergestellt werden.
Für diese Reaktion geeignete Lösungsmittel sind Ether (z.B. Tetrahydrofuran) oder ein Halogenkohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan) oder ein Amid (z.B. N,N-Dimethylformamid) bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zu der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Verbindungen der Formel (II) können durch Behandlung der Verbindungen der Formel (III)
wobei R_4a die in Formel (II) definierte Bedeutung hat, mit Triphosgen in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, und in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, wobei das Carbonylchloridzwischenprodukt (IV) gebildet wird, das, wenn erforderlich, isoliert werden kann, gefolgt von der Reaktion der Verbindung (IV) mit der Aminverbindung (V)
hergestellt werden.
Die Reaktion findet günstigerweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, oder einem Ether, wie Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie einem tertiären Amin, z.B. Diisopropylethylamin, statt.
Die Verbindungen der Formel (III) können durch Reduktion eines Dihydropyrazin-2-ons (VI)
unter Verwendung eines geeigneten Metallreduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, hergestellt werden. In einer anderen Ausführungsform kann eine katalytische Hydrierung, zum Beispiel unter Verwendung eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, angewendet werden.
In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Formel (III), wobei R₅ ein Wasserstoffatom ist, durch Reaktion der Verbindungen der Formel (VII)
wobei R₁₁ ein C_1-4-Alkylrest ist, und X eine geeignete Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, d.h. ein Brom- oder Iodatom, oder eine Gruppe OSO₂CF₃ bedeutet, mit Ethylendiamin hergestellt werden. Die Reaktion findet günstigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Alkohol (d.h. Ethanol), bei erhöhter Temperatur statt.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (B) kann eine Verbindung der Formel (I), wobei R₄ ein Wasserstoffatom ist, durch Reaktion einer Verbindung der Formel (VIII)
wobei R_4b eine Stickstoffschutzgruppe bedeutet, mit Triphosgen in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Alkylestern (z.B. Ethylacetat), und in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, wobei das Carbonylchloridzwischenprodukt (IVa) gebildet wird, das, wenn erforderlich, isoliert werden kann, gefolgt von der Reaktion der Verbindung (IV) mit der Aminverbindung (V)
hergestellt werden.
Die Reaktion findet günstigerweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, oder einem Ether, wie Tetrahydrofuran, oder Alkylestern (d.h. Ethylacetat), gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie einem tertiären Amin, z.B. Diisopropylethylamin oder Triethylamin, gefolgt, wenn nötig, von der Abspaltung der Schutzgruppe statt.
Wenn R_4a oder R_4b eine Stickstoffschutzgruppe ist, umfassen Beispiele geeigneter Gruppen Alkoxycarbonylreste, z.B. eine t-Butoxycarbonylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, Arylsulfonylreste, z.B. eine Phenysulfonylgruppe, oder eine 2-Trimethylsilylethoxymethylgruppe.
Die Anlagerung und Abspaltung der Schutzgruppe können unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, wie die in "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Aufl., von T. W. Greene und P. G. M. Wuts (John Wiley and Sons, 1991) beschriebenen, und, wie in den nachstehenden Beispielen beschrieben, durchgeführt werden.
Wenn die Isolierung einer Verbindung der Formel (I) als Salz, zum Beispiel als pharmazeutisch verträgliches Salz, gewünscht ist, kann dies durch Reaktion der Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base mit einer entsprechenden Menge einer geeigneten Säure und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z.B. Ethanol oder Methanol), einem Ester (z.B. Ethylacetat) oder einem Ether (z.B. Diethylether, tert-Butylmethylether oder Tetrahydrofuran), erzielt werden.
Die Verbindungen der Formel (V), (VI) und (VIII) können durch analoge Verfahren zu denen, die für bekannte Verbindungen verwendet wurden, hergestellt werden.
Somit können zum Beispiel Verbindungen der Formel (VIII) durch Reduktion einer Verbindung der Formel (III) erhalten werden.
Die Reaktion kann unter Verwendung eines geeigneten Metallreduktionsmittels, wie eines Metallhydrids, zum Beispiel eines Borhydrids, oder eines Metallhydridkomplexes, wie Lithiumaluminiumhydrid oder -borhydrid, oder eines metallorganischen Komplexes, wie Borwasserstoff-Methylsulfid, 9-Borbicyclononan (9-BBN), Triethylsilan, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, durchgeführt werden.
In einer anderen Ausführungsform können Borwasserstoffe durch Reaktion von Natriumborhydrid in Gegenwart von Iod, einer anorganischen Säure (z.B. Schwefelsäure) oder einer organischen Säure, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Essigsäure oder Methansulfonsäure, in situ hergestellt werden.
Pharmazeutisch verträgliche Salze können unter Verwendung herkömmlicher Verfahren auch aus anderen Salzen, einschließlich anderer pharmazeutisch verträglicher Salze, der Verbindung der Formel (I) hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Abdampfung eines geeigneten Lösungsmittels leicht in Assoziation mit Lösungsmittelmolekülen isoliert werden, wobei sich die entsprechenden Solvate ergeben.
Wenn ein spezielles Enantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) erforderlich ist, kann dieses zum Beispiel durch Trennung eines entsprechenden Enantiomerengemisches einer Verbindung der Formel (I) unter Verwendung herkömmlicher Verfahren erhalten werden.
Somit können spezielle Enantiomere der Verbindungen der Formel (I) durch Reaktion eines geeigneten chiralen Alkohols in Gegenwart einer Carbonylgruppenquelle (wie Triphosgen oder Carbonyldiimidazol), Trennen der so erhaltenen diastereoisomeren Carbamate auf herkömmliche Weise, z.B. durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation, hergestellt werden. Das erforderliche Enantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann durch Entfernung des Carbamats und Umwandlung in die erforderliche freie Base oder Salze davon isoliert werden.
Zur Verwendung in dem Verfahren geeignete chirale Alkohole schließen (R)-sek-Phenylethylalkohol etc. ein.
In einer anderen Ausführungsform können Enantiomere einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) unter Verwendung eines beliebigen der allgemeinen Verfahren, die hier beschrieben wurden, aus den geeigneten optisch aktiven Zwischenprodukten hergestellt werden.
Somit kann zum Beispiel das erforderliche Enantiomer durch das entsprechende enantiomere Amin der Formel (III) unter Verwendung eines beliebigen der Verfahren, die vorstehend zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) aus dem Amin (III) beschrieben wurden, hergestellt werden. Das Enantiomer des Amins (III) kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, wie der Salzbildung mit einer geeigneten optisch aktiven Säure, wie L(+)-Mandelsäure oder (1S)-(+)-10-Camphersulfonsäure, aus dem racemischen Amin (III) hergestellt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann das spezielle Enantiomer des Amins (IIIa)
durch dynamische kinetische Trennung des Amins (III) mit einer geeigneten optisch aktiven Säure, wie L(+)-Mandelsäure oder (1S)-(+)-10-Camphersulfonsäure, in Gegenwart eines aromatischen Aldehyds, wie 3,5-Dichlorsalicylaldehyd, Salicylaldehyd, Benzaldehyd oder p-Nitrobenzaldehyd, hergestellt werden.
Ein zur Verwendung in dieser Reaktion besonders bevorzugter Aldehyd ist 3,5-Dichlorsalicylaldehyd.
Die Reaktion wird günstigerweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Ethylactetat, bei einer Temperatur im Bereich von 20–60°C durchgeführt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Zwischenprodukte und Beispiele, die nicht als eine Einschränkung der Erfindung beabsichtigt sind, weiter veranschaulicht.
Bei den Zwischenprodukten und Beispielen gilt, wenn es nicht anders angegeben ist:
Die Schmelzpunkte (Smp.) wurden auf einem Smp.-Apparat von Gallenkamp bestimmt und sind nicht korrigiert. Alle Temperaturen beziehen sich auf °C. Die Infrarotspektren wurden auf einem FT-IR-Gerät gemessen. Die Protonenkernresonanzspektren (¹H-NMR-Spektren) wurden bei 400 MHz aufgenommen, und die chemischen Verschiebungen sind in ppm feldabwärts (d) von Me₄Si, das als interner Standard verwendet wurde, angegeben, und werden als Singuletts (s), Dubletts (d), Dubletts von Dubletts (dd), Tripletts (t), Quartetts (q) oder Multipletts (m) eingeordnet. Die Säulenchromatographie wurde über Silicagel (Merck AG Darmstadt, Deutschland) durchgeführt. Die folgenden Abkürzungen werden im Text verwendet: AcOEt = Ethylacetat, CH = Cyclohexan, DCM = Dichlormethan, Et₂O = Diethylether, DMF = N,N'-Dimethylformamid, DIPEA = N,N-Diisopropylethylamin, MeOH = Methanol, TEA = Triethylamin, TFA = Trifluoressigsäure, THF = Tetrahydrofuran. DC bezieht sich auf Dünnschichtchromatographie auf Silicaplatten, und "getrocknet" bezieht sich auf eine Lösung, die über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde; RT bezieht sich auf Raumtemperatur.
Enantiomer A oder Enantiomer B bezieht sich auf ein einzelnes Enantiomer, dessen absolute Stereochemie nicht charakterisiert wurde.
Diastereoisomer A bezieht sich auf ein Gemisch aus Verbindungen, die, wie vorstehend definiert, eine anti-Konfiguration aufweisen.
Diastereoisomer B bezieht sich auf ein Gemisch aus Verbindungen, die wie vorstehend definiert, eine syn-Konfiguration aufweisen.
Zwischenprodukt 1
[1-(2,4-Bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamin
Handelsübliches 3,5-Bis(trifluormethyl)acetophenon (2,1 g) wurde zu einer 2 M Lösung von MeNH₂ in MeOH (10 ml) gegeben. Nach 12 h wurde das Gemisch auf 0°C abgekühlt, und dann wurde NaBH₄ (0,512 g) zugegeben. Nach 1 h wurde das Gemisch mit H₂O gelöscht und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend getrocknet und konzentriert, wobei sich das Rohprodukt ergab, das durch Destillation gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung (1,5 g) als Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl₃): δ (ppm) 7,8 (m, 3H); 3,8 (q, 1H); 2,4 (s, 3H); 1,4 (d, 3H).
Zwischenprodukt 2
4-{[1-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)ethyllmethylcarbamoyl}-3-(4-fluor-2-methylphenyl)piperazin-1-carbonsäurebenzylester(Gemisch aus den Enantiomeren A,B) (2a)
4-{[1-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)ethyllmethylcarbamoyl}-3-(4-fluor-2-methylphenyl)piperazin-1-carbonsäurebenzylester(Gemisch aus den Enantiomeren C,D) (2b)
DIPEA (0,12 ml) und die Zwischenverbindung 1 (0,1 g) wurden zu einer Lösung von 4-Benzyloxycarbonyl-2-(4-fluor-2-methylphenyl)piperazin-1-carbonylchlorid (0,075 g) in DCM (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt, dann wurde Acetonitril (5 ml) zugegeben, die erhaltene Lösung wurde auf 70°C erwärmt, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde anschließend konzentriert, und der Rückstand wurde in AcOEt gelöst. Die organische Phase wurde mit 1 N HCl und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Die organische Phase wurde konzentriert, wobei sich das Rohgemisch aus den diastereomeren Verbindungen ergab, die durch Flashchromatographie (CH/AcOEt, 8:2) getrennt wurden, wobei die Titelverbindung 2a (0,05 g) und die Titelverbindung 2b (0,55 g) als weiße Schäume erhalten wurden.

Zwischenprodukt 2a: NMR (CDCl₃): δ (ppm) 7,78 (s, 1H); 7,58 (s, 2H); 7,4–7,3 (m, 5H); 7,18 (m, 1H); 6,86 (m, 1H); 6,77 (m, 1H); 5,45 (m, 1H); 5,16 (s, 2H); 4,6 (m, 1H); 3,94 (m, 2H); 3,44–3,10 (m, 4H); 2,68 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 1,49 (d, 3H).
Zwischenprodukt 2b: NMR (CDCl₃): δ (ppm) 7,75 (s, 1H); 7,53 (s, 2H); 7,4–7,3 (m, 5H); 7,18 (m, 1H); 6,87 (m, 1H); 6,78 (m, 1H); 5,59 (m, 1H); 5,18 (s, 2H); 4,59 (m, 1H); 3,97 (m, 2H); 3,44–3,06 (m, 4H); 2,78 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 1,53 (d, 3H).

Zwischenprodukt 3
(4-Fluor-2-methylphenyl)oxoessigsäuremethylester

1) Ein kleiner I₂-Kristall wurde bei RT unter N₂ zu einer Suspension von Magnesiumspänen (617 mg) in wasserfreiem THF (6 ml) gegeben, gefolgt von 10 % einer Lösung von handelsüblichem 2-Brom-5-fluortoluol (4,0 g) in wasserfreiem THF (15 ml). Die Suspension wurde schwach erwärmt (Wärmepistole), bis die braune Farbe verschwand. Die verbliebene Bromidlösung wurde tropfenweise zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch mit einem Ölbad warm gehalten wurde (50–60°C). Nachdem die Zugabe beendet war (15 min), wurde die Suspension bei 70°C gerührt, bis die Magnesiumspäne nahezu vollständig reagiert hatten (2 h). Die neue, braune Lösung wurde in dem nächsten Schritt verwendet.
2) Eine Lösung von LiBr (4,41 g) in wasserfreiem THF (50 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von CuBr (3,64 g) in wasserfreiem THF (50 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei RT gerührt (dunkelgrüne Lösung mit einer kleinen Menge an weißem Feststoff in Suspension). Die zuvor hergestellte Grignard-Lösung wurde dann tropfenweise zugegeben (ein Eisbad wurde verwendet, um die Temperatur bei < 25°C zu halten), gefolgt von Methyloxalylchlorid (1,95 ml). Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Das THF wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in AcOEt aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem, wässrigem NH₄Cl (2 ×) gewaschen und getrocknet. Die Feststoffe wurden abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei sich ein rohes Öl ergab, das durch Flashchromatographie (CH/AcOEt, 95:5) gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung als klares Öl (2,44 g) erhalten wurde. NMR (CDCl₃): δ (ppm) 7,74 (m, 1H); 6,98–7,04 (m, 2H); 3,96 (s, 3H); 2,61 (s, 3H).

Zwischenprodukt 4
3-(4-Fluor-2-methylphenyl)-5,6-dihydro-1H-pyrazin-2-on
Wasserfreies Na₂SO₄ (2 g) wurde bei RT unter N₂ zu einer Lösung der Zwischenverbindung 3 (2,01 g) und Ethylendiamin (684 μl) in Toluol (40 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde es auf RT abgekühlt und filtriert. Die Feststoffe wurden mit DCM gespült. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und das rohe Öl wurde durch Flashchromatographie (AcOEt) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff (1,29 g) ergab.
NMR (CDCl₃): δ (ppm) 7,33 (m, 1H); 6,95–6,90 (m, 2H); 6,56 (m, 1H); 3,97 (m, 2H); 3,58 (m, 2H); 2,31 (s, 3H).
Zwischenprodukt 4a
3-(4-Fluor-2-methylphenyl)piperazin-2-on
10 % Pd/C (44 g) wurde bei 25°C unter Stickstoff zu einer Lösung der Zwischenverbindung 4 (168 g) in Methanol (2400 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter H₂-Atmosphäre gesetzt und etwa 16 Stunden bei 25°C gerührt (bis kein weiterer Wasserstoff verbraucht wurde, und die Reaktion durch DC, EA/MeOH, 9/1, als beendet bestätigt wurde). Der Katalysator wurde in Stickstoffatmosphäre abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde bis auf ein geringes Volumen (360 ml) entfernt, dann wurden Methanol (2040 ml) und Ethylacetat (9600 ml) zugegeben, und es wurde durch ein Silicakissen (800 g) filtriert; die eluierte Lösung wurde konzentriert, wobei die Titelverbindung (168 g) erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) 7,77 (bm, 1H); 7,24 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,92 (td, 1H); 4,43 (s, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 2,82 (m, 2H); 2,33 (s, 3H).
Zwischenprodukt 5
4-{[1-(S)-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylcarbamoyl}-3-(S)-(4-fluor-2-methylphenyl)piperazin-1-carbonsäure-1-(R)-phenylethylester(Diastereomer 1)(5a)
4-{[1-(R)-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylcarbamoyl}-3-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)piperazin-1-carbonsäure-1-(R)-phenylethylester (Diastereomer 2) (5b)
(R)-sek-Phenethylalkohol (0,122 g) wurde zu einer Lösung von 1,1-Carbonyldiimidazol (0,163 g) in DCM (5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Beispiel 2 (0,250 g) in Acetonitril (5 ml) wurde dann zugegeben, und das Gemisch wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und AcOEt wurde zugegeben.
Die organische Phase wurde mit 1 N HCl (2 × 50 ml) und Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei sich das Rohgemisch aus den Diastereomeren ergab, die durch Flashchromatographie (CH/AcOEt, 8:2) getrennt wurden, wobei die Titelverbindung 5a (Diastereomer 1 – 0,08 g) und die Titelverbindung 5b (Diastereomer 2 – 0,08 g) erhalten wurden.

Zwischenprodukt 5a: NMR (CDCl₃): δ (ppm) 7,74 (s, 1H); 7,52 (s, 2H); 7,40–7,24 (m, 5H); 7,18 (m, 1H); 6,87 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,86 (q, 1H); 5,57 (q, 1H); 4,7–4,46 (m, 1H); 3,98 (m, 2H); 3,44–2,96 (m, 4H); 2,77 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 1,54 (m, 6H).
Zwischenprodukt 5b: NMR (CDCl₃): δ (ppm) 7,74 (s, 1H); 7,53 (s, 2H); 7,40–7,26 (m, 5H); 7,16 (m, 1H); 6,87 (m, 1H); 6,78 (m, 1H); 5,86 (q, 1H); 5,57 (m, 1H); 4,62 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 3,50–3,04 (m, 4H); 2,76 (s, 3H); 2,41 (s, 3H); 1,56 (m, 6H).

Zwischenprodukt 6
(+)(S)-3-(4-Fluor-2-methylphenyl)piperazin-2-on
Verfahren A
L(+)-Mandelsäure (27,3 g) wurde zu einer Suspension der Zwischenverbindung 4 (35 g) in AcOEt (900 ml) gegeben. Die Suspension wurde 1 h bei RT und dann 2 h bei 3–5°C gerührt, filtriert und unter Vakuum bei RT getrocknet, wobei rohes L(+)-Mandelat-3-(4-fluor-2-methylphenyl)piperazin-2-on (37 g) erhalten wurde, das in AcOEt (370 ml) suspendiert und bis zur vollständigen Löslichmachung unter Rückfluss erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und weitere 2 Stunden gerührt, abfiltriert, mit AcOEt (150 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, wobei (+)L-Mandelat-3-(4-fluor-2-methylphenyl)-5,6-pyrazin-2-on (30,4 g) als weißer Feststoff erhalten wurde. Dieses Material (30,4 g) wurde in AcOEt (300 ml) suspendiert und mit NaOH (0,73 M, 155 ml), das mit NaCl gesättigt war, behandelt. Die organische Phase wurde dann mit Wasser (90 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde 4-mal mit AcOEt (90 ml) gegenextrahiert. Die vereinigte organische Phase (1800 ml) wurde auf 10 g Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei die Titelverbindung (25,04 g) als weißer Schaum erhalten wurde.
Verfahren B
L(+)-Mandelsäure (116 g) und 3,5-Dichlorsalicylaldehyd (10,8 g) wurden zu einer auf 45°C erwärmten Lösung der Zwischenverbindung 4a (168 g) in Ethylacetat (2000 ml) gegeben. Die Lösung wurde 30 min bei 45°C gerührt und dann mit weißen Kristallen von L(+)-Mandelat-3-(4-fluor-2-methylphenyl)piperazin-2-on (0,4 g) angeimpft. Die erhaltene Suspension wurde unter Stickstoffatmosphäre 16 Stunden bei 45°C gerührt, anschließend weitere 4 Stunden bei 0°C gerührt, mit gekühltem Ethylacetat (2 × 200 ml) gewaschen und dann unter Vakuum 2 Stunden bei Raumtemperatur getrocknet, wobei L(+)-Mandelat-3-(4-fluor-2-methylphenyl)piperazin-2-on (126,22 g) als weißer/gelblicher Feststoff erhalten wurde, der in DCM (2760 ml) suspendiert wurde, und anschließend wurde 0,8 M NaOH in Salzlösung (17,35 g NaOH in 530 ml Salzlösung) zugegeben. Die organische Phase wurde dann mit Salzlösung (380 ml) gewaschen, und die wässrige Phase wurde viermal mit DCM (4 × 1500 ml) gegenextrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet und konzentriert, wobei die Titelverbindung (60,35 g) erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) 7,77 (bm, 1H); 7,24 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,92 (td, 1H); 4,43 (s, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 2,82 (m, 2H); 2,33 (s, 3H).
HPLC: Chiralcel OJ (4,6 × 250 mm) von Daicel; mobile Phase: n-Hexan/Ethanol, 80:20 V/V; Durchfluss: 1 ml/min; Detektor: UV λ 265 nm (oder 210 nm für höhere Signale); Lösungsphase: n-Hexan/Ethanol, 80/20 V/V; Probenkonzentration: 1 mg/ml; Injektion: 5 μl; Retentionszeiten: 2:8,4 min.
[α]_D (Lösungsmittel: CHCl₃, Quelle: Na; Zellenvolumen [ml]: 1; Zellenweglänge [dm]: 1; Zellentemperatur [°C]: 20; Wellenlänge [nm]: 589; Probenkonz. [%-TN]: 1,17) =+17,9.
Zwischenprodukt 7
2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-3-oxopiperazin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyllmethylamid (7a)
2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-3-oxopiperazin-1-carbonsäure-[1-(S)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyllmethylamid (7b)
TEA (16,4 ml) wurde zu einer Lösung der Zwischenverbindung 6 (12,1 g) in wasserfreiem DCM (270 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und eine Lösung von Triphosgen (7,3 g) in wasserfreiem DCM (60 ml) wurde während 40 min tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei 0°C gerührt und wieder auf RT eingestellt. DIPEA (20,2 ml) wurde dann zugegeben, gefolgt von einer Lösung von [1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)ethyl]methylamin (23,6 g) in Acetonitril (300 ml) und einer weiteren Menge an Acetonitril (300 ml). Das Reaktionsgemisch wurde ohne Wasserkühler auf 95°C (Ölbadtemp., °C erwärmt, um das DCM abzudampfen. Als die Innentemperatur 70°C erreicht hatte, wurde der Kolben mit einem Wasserkühler ausgestattet, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 h (insgesamt 4 h) auf 70°C erwärmt. Anschließend wurde es wieder auf RT eingestellt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen DCM/2 % HCl verteilt, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit DCM (1 ×) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet. Die Feststoffe wurden abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei sich ein Rohgemisch aus den Titelverbindungen ergab, die durch Flashchromatographie (AcOEt/CH, 8:2) gereinigt wurden, wobei die Titelverbindungen 7a (8,8 g) und 7b (9,0 g) als weiße Schäume erhalten wurden.

Zwischenprodukt 7a: NMR (¹H, DMSO-d₆): δ 8,16 (s, 1H); 7,98 (s, 2H); 7,19 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,87 (td, 1H); 5,34 (s, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,45–3,2 (m, 4H); 2,53 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 1,56 (d, 3H).
Zwischenprodukt 7b: NMR (¹H, DMSO-d₆): δ 8,16 (s, 1H); 7,95 (s, 2H); 7,19 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,90 (td, 1H); 5,29 (q, 1H); 5,28 (s, 1H); 3,45–3,15 (m, 4H); 2,66 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 1,52 (d, 3H).

Zwischenprodukt 8
(S)-3-(4-Fluor-2-methylphenyl)piperazindihydrochlorid
1 M BH₃·THF/THF (1220 ml) wurde bei 0–3°C unter N₂ tropfenweise zu einer Lösung der Zwischenverbindung 6 (60,35 g) in trockenem THF (180 ml) gegeben. Die Lösung wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann auf 0–3°C abgekühlt, und Methanol (240 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend wurde es bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde erneut in Methanol (603,5 ml) gelöst, ein Überschuss an 1 N HCl in Et₂O (1207 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann 2 Stunden auf 3°C abgekühlt. Die Suspension wurde filtriert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der mit Et₂O (60,35 ml) gewaschen und getrocknet wurde, wobei sich die Titelverbindung (72,02 g) ergab.
¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) 11,0–9,5 (b, 4H); 7,99–7,19 (dd-m, 3H); 4,96 (dd, 1H); 3,65–3,15 (m, 6H); 2,42 (s, 3H).
Zwischenprodukt 9
(R)-[(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamin
Eine Lösung von 8 M Methylamin in EtOH (372 ml) wurde bei 25°C unter N₂ während 15 min tropfenweise zu einer Lösung von 3,5-Bis-trifluormethylacetophenon (300 g) in MeOH (1120 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h bei 25°C unter N₂ gerührt. NaBH₄ (27,9 g) wurde dann bei 0°C während 30 min portionsweise zugegeben. Eine zweite Menge an NaBH₄ (17,1 g) wurde während 30 min zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 1,5 h gerührt.
Das Gemisch wurde durch Abdampfen von 600 ml Lösungsmittel unter Vakuum konzentriert, und anschließend wurde es langsam in ein Gemisch aus AcOEt (1500 ml)/gesättigtem NH₄Cl (750 ml) und Wasser (750 ml) gegossen. Die Wasserphase wurde mit AcOEt (1500 ml) zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser/Salzlösung (150 ml/150 ml) gewaschen und dann eingedampft, wobei [(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamin (305 g) als gelbes Öl erhalten wurde.
L(–)-Äpfelsäure (118 g) wurde portionsweise zu einer Lösung von [(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamin (245,6 g) in EtOAc (2380 ml) gegeben. Die Suspension wurde 2 h bei 25°C und anschließend 3 h bei 0°C gerührt. Die Suspension wurde filtriert, und der Kuchen wurde mit EtOAc (240 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet, wobei rohes L(–)-Malat-[(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamin (135,3 g) als weißer Feststoff erhalten wurde, der in Ethylacetat (1760 ml) suspendiert, dann bis zur vollständigen Lösung unter Rückfluss erhitzt und anschließend auf 25°C abgekühlt wurde. Die Suspension wurde filtriert, mit Ethylacetat (135 ml) gewaschen und dann getrocknet, wobei L(–)-Malat-[(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamin (128,5 g) erhalten wurde. Der Feststoff wurde in einem Gemisch aus 10 % V/V NaOH (720 ml) und Ethylacetat (650 ml) gerührt. Die organische Phase wurde mit Wasser (720 ml) gewaschen und anschließend konzentriert, wobei sich die Titelverbindung (82,2 g) ergab.
¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) 7,99 (s, 2H); 7,85 (s, 1H); 3,78 (q, 1H); 2,34 (s, 1H); 2,09 (s, 3H); 1,23 (d, 3H).
Beispiel 1
Z-(4-Fluor-2-methylphenyl)piperazin-1-carbonsäure-[1-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid-hydrochlorid (Gemisch aus den Enantiomeren A,B)
Eine Lösung der Zwischenverbindung 2a (0,05 g) in EtOH (5 ml) wurde bei Atmosphärendruck 1,5 h in Gegenwart von 10 % Pd/C (15 mg) hydriert. Der Katalysator wurde dann abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Rohprodukt wurde in Et₂O gelöst, und anschließend wurde eine 1 M Lösung von HCl in Et₂O (0,5 ml) zugegeben. Der Niederschlag wurde dann abfiltriert und mit Et₂O gewaschen, wobei die Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurde (0,025 g).
NMR (CDCl₃): δ (ppm) 10,2 (b, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,54 (s, 2H); 7,13 (dd, 1H); 6,88 (dd, 1H); 6,82 (m, 1H); 5,48 (q, 1H); 4,57 (m, 1H); 3,6–3,5 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,3–3,0 (m, 2H); 2,71 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 1,44 (d, 3H).
IR (CDCl₃): 1663
MS (m/z): 491 [M-Cl]⁺
Beispiel 2
2-(4-Fluor-2-methylphenyl)piperazin-1-carbonsäure-[1-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid-hydrochlorid (Gemisch aus den Enantiomeren C,D)
Eine Lösung der Zwischenverbindung 2b (0,05 g) in EtOH (5 ml) wurde bei Atmosphärendruck 1,5 h in Gegenwart von 10 % Pd/C (15 mg) hydriert. Der Katalysator wurde dann abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Rohprodukt wurde in Et₂O gelöst, und anschließend wurde eine 1 M Lösung von HCl in Et₂O (0,5 ml) zugegeben. Der Niederschlag wurde dann abfiltriert und mit Et₂O gewaschen, wobei sich die Titelverbindung (0,057 g) als weißes Pulver ergab.
NMR (CDCl₃): δ (ppm) 10,2 (b, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,41 (s, 2H); 7,10 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,58 (q, 1H); 4,85 (m, 1H); 3,7–2,9 (m, 6H); 2,80 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 1,44 (d, 3H).
IR (CDCl₃): 1662
MS (m/z): 491 [M-Cl]⁺
Beispiel 3
(-)-2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)piperazin-1-carbonsäure-[1-(S)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid-hydrochlorid
Eine Lösung der Zwischenverbindung 5a (0,08 g) in EtOH (5 ml) wurde bei Atmosphärendruck 4 h in Gegenwart von 10 % Pd/C (50 mg) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Rohprodukt wurde in Et₂O gelöst, und anschließend wurde eine 1 M Lösung von HCl in Et₂O (0,5 ml) zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Et₂O gewaschen, wobei die Titelverbindung (0,023 g) erhalten wurde.
NMR (CDCl₃): δ (ppm) 10,5–10,0 (b, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,41 (s, 2H); 7,09 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,58 (q, 1H); 4,85 (m, 1H); 3,80–3,00 (m, 6H); 2,80 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 1,53 (d, 3H).
MS (m/z): 492
[α] D / 20 = –164,9, 0,12 (g/100 ml) CHCl₃
Beispiel 4
(+)-2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)piperazin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid-hydrochlorid
Eine Lösung der Zwischenverbindung 5b (0,08 g) in EtOH (5 ml) wurde bei Atmosphärendruck 4 h in Gegenwart von 10 % Pd/C (50 mg) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Rohprodukt wurde in Et₂O gelöst, und anschließend wurde eine 1 M Lösung von HCl in Et₂O (0,5 ml) zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Et₂O gewaschen, wobei die Titelverbindung (0,020 g) erhalten wurde.
NMR (CDCl₃): δ (ppm) 10,5–10,0 (b, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,41 (s, 2H); 7,09 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,58 (q, 1H); 4,85 (m, 1H); 3,80–3,00 (m, 6H); 2,80 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 1,53 (d, 3H).
MS (m/z): 492
[α] D / 20 = +207, 0,11 (g/100 ml) CHCl₃
Beispiel 5
2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)piperazin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid-acetatsalz
BH₃·THF (1 M Lösung in THF – 87 ml) wurde unter N₂ zu einer Lösung der Zwischenverbindung 7a (8,8 g) in trockenem THF (33 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter Rückfluss gerührt, dann auf RT abgekühlt, und HCl (37 %, 30 ml) wurde tropfenweise zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde Wasser (70 ml) zugegeben, und festes NaHCO₃ (35,2 g) wurde bis zu einem pH-Wert von 6,5 portionsweise zugegeben.
Das THF wurde abgedampft, und die wässrige Phase wurde mit Et₂O (3 × 88 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft, wobei ein farbloses Öl (7,37 g) zurückblieb.
Dieses rohe Öl wurde durch Flashchromatographie (AcOEt/MeOH, 7:3) gereinigt. Das erhaltene Produkt wurde in Et₂O (125 ml) suspendiert und mit gesättigtem NaHCO₃ (2 × 20 ml) gewaschen. Die klaren vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft, wobei 2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)piperazin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid als weißer Schaum (5,27 g) erhalten wurde. Dieses Material (5,27 g) wurde in Et₂O (79 ml) gelöst, und Essigsäure (613 μl) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei RT und dann 1 h bei 0°C gerührt. Die Suspension wurde filtriert, wobei sich die Titelverbindung (4,366 g) als weißer Feststoff ergab.
NMR (¹H, DMSO-d₆): δ (ppm) 7,98 (s, 1H); 7,70 (s, 2H); 7,87 (m, 1H); 6,91 (m, 1H); 6,77 (m, 1H); 5,29 (q, 1H); 4,23 (dd, 1H); 3,2–2,6 (m, 6H); 2,68 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 1,89 (s, 3H); 1,48 (d, 3H).
MS (m/z): 492 [M-CH₃COO]⁺.
[α]^D = –120,4°, Lösungsmittel (CHCl₃); Quelle: Na; Zellenvolumen [ml]: 1; Zellenweglänge [dm]: 1; Zellentemperatur [°C]: 20; Wellenlänge [nm]: 589
Beispiel 6
2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)piperazin-1-carbonsäure-[1-(S)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamidacetat
BH₃·THF (1 M Lösung in THF) wurde bei 0°C unter N₂ zu einer Lösung der Zwischenverbindung 7b (2,57 g) in trockenem THF (15,5 ml) gegeben, und darin 3 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde es wieder auf RT eingestellt, und 37 %ige HCl (9 ml) wurde langsam zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Dann wurde Wasser (20,5 ml) zugegeben, und festes NaHCO₃ (10,3 g) wurde bis zu einem pH-Wert von 7 portionsweise zugegeben.
Das THF wurde abgedampft, und die wässrige Phase wurde mit Et₂O (3 × 25,7 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes Öl (2,34 g) zurückblieb. Dieses rohe Öl wurde in Et₂O (35 ml) gelöst, und Eisessig (0,245 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei 0°C gerührt, dann wurde es filtriert, mit Et₂O (10 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (1,349 g) erhalten wurde.
NMR (¹H, DMSO-d₆): δ (ppm) 7,92 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,29 (m, 1H); 6,90 (m, 1H); 6,77 (m, 1H); 5,33 (q, 1H); 4,19 (m, 1H); 3,2–2,6 (m, 6H); 2,79 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 1,89 (s, 3H); 1,48 (d, 3H).
MS (m/z): 492 [M-CH₃COO]⁺
[α]^D = +2,2°, Lösungsmittel (CHCl₃); Quelle: Na; Zellenvolumen [ml]: 1; Zellenweglänge [dm]: 1; Zellentemperatur [°C]: 20; Wellenlänge [nm]: 589
Beispiel 7
2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)piperazin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid-methansulfonat
Triethylamin (5,63 l) wurde zu einer Suspension der Zwischenverbindung 8 (4,9 kg) in AcOEt (137,2 l) gegeben. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, und dann wurde eine Lösung von Diterbutyldicarbonat (3,134 kg) in AcOEt (24,5 l) in 35 min zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 0 und 5°C gehalten wurde. Die Suspension wurde 15 min bei 0°C und 1 h bei 20/25°C gerührt, anschließend mit Wasser (3 × 39,2 l) gewaschen, auf 24,5 l konzentriert und dann zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von Triphosgen (1,97 kg) in AcOEt (24,5 l) gegeben. Triethylamin (3,28 l) wurde anschließend in 40 min zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 0 und 8°C gehalten wurde. Die Suspension wurde 1 h und 45 min bei 20/25°C und 30 min bei 70°C gerührt, und dann wurde die Lösung der Zwischenverbindung 9 mit AcOEt (49 l) verdünnt, und Triethylamin (2,6 l) wurde in 30 min zugegeben. Das Gemisch wurde 15 h unter Rückfluss erhitzt.
Das auf 20/25°C abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit einer wässrigen Lösung von 10 % V/V NaOH (36,75 l) behandelt. Die organische Phase wurde mit 4 % V/V HCl (46,55 l) und 11,5 % T/T NaCl (4 × 24,5 l) gewaschen, anschließend auf 14,7 l konzentriert und mit Cyclohexan (39,2 l) verdünnt. Das Gemisch wurde durch ein Silicakissen (4,9 kg) filtriert, das zweimal mit einem Gemisch aus CH/AcOEt, 85/15, (2 × 49 l) gewaschen wurde. Methyl-tert-butylether (49 l) und Methansulfonsäure (4,067 l) wurden zu den auf 20/25°C abgekühlten eluierten Phasen (14,7 l) gegeben. Das Gemisch wurde mit 10 % V/V NaOH (31,85 l) und dann mit Wasser (4 × 31,85 l) gewaschen. Die organische Phase wurde auf 9,8 l konzentriert, Methyl-tert-butylether (49 l) wurde zugegeben und die Lösung wurde durch einen Filter mit 5 μm filtriert und anschließend auf 9,8 l konzentriert. MTBE (29,4 l) und Methansulfonsäure (1,098 l) wurden bei 20/25°C zugegeben. Die Suspension wurde 10 min unter Rückfluss erhitzt und 10 h bei 20/25°C und 2 h bei 0°C gerührt. Der Niederschlag wurde dann abfiltriert, mit Methyl-tert-butylether (4,9 l) gewaschen und 24 h bei 20/25°C unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (5,519 kg) erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) 8,99 (bm, 1H); 8,66 (bm, 1H); 8,00 (bs, 1H); 7,69 (bs, 2H); 7,27 (dd, 1H); 7,00 (dd, 1H); 6,83 (m, 1H); 5,32 (q, 1H); 4,47 (dd, 1H); 3,50–3,20 (m, 4H); 2,96 (m, 2H); 2,72 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 1,46 (d, 3H).
ES⁺: m/z 492 [MH – CH₃SO₃H]⁺
ES^–: m/z 586 [M–H]^–; 95 [CH₃SO₃]^–
Beispiel 8
2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)piperazin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid
1 M BH₃·THF/THF (154 ml) wurde bei 0°C unter N₂ zu einer Lösung der Zwischenverbindung 7a (15,6 g) in wasserfreiem THF (94 ml) gegeben. Die Lösung wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt.
37 %ige HCl (54 ml) wurde langsam zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gehalten wurde, und das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde Wasser zugegeben (125 ml), und festes NaHCO₃ (62,4 g) wurde bis zu einem pH-Wert von 6,5 portionsweise zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit Et₂O (4 × 160 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, die Feststoffe wurden abfiltriert und eingedampft, wobei ein farbloses Öl zurückblieb, das durch Flashchromatographie (Silicagel, EtOAc/Methanol, 7/3) gereinigt wurde. Das erhaltene Produkt wurde in Et₂O (220 ml) suspendiert und mit gesättigtem NaHCO₃ (2 × 36 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, wobei sich die Titelverbindung als weißer Schaum (8,7 g) ergab.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 7,78 (s, 1H); 7,60 (s, 2H); 7,28 (m, 1H); 6,85 (dd, 1H); 6,79 (td, 1H); 5,53 (q, 1H); 4,43 (dd, 1H); 2,9–3,5 (m, 5H); 2,78 (m, 1H); 2,71 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 1,47 (d, 3H).
Beispiel 9
2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)piperazin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid-hydrochlorid
Beispiel 8 (0,1 g) wurde bei Raumtemperatur in Ethylether (0,8 ml) gelöst, und dann wurde eine 1 M HCl-Lösung in Ethylether (0,6 ml) zugegeben. Die Suspension wurde 3 Stunden bei 3°C gerührt, anschließend filtriert und mit Ethylether (1 ml) gewaschen, wobei sich die Titelverbindung (0,015 g) als weißer Feststoff ergab.
¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) 9,31 (bm, 1H); 9,11 (bm, 1,H); 8,02 (bs, 1H); 7,72 (bs, 2H); 7,28 (dd, 1H); 7,00 (dd, 1H); 6,84 (m, 1H); 5,34 (q, 1H); 4,54 (dd, 1H); 3,50–3,20 (m, 4H); 3,08 (m, 1H); 2,93 (m, 1H); 2,73 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 1,48 (d, 3H). Pharmaziebeispiele A. Kapseln/Tabletten

Wirkstoff 20,0 mg

Stärke 1500 2,5 mg

mikrokristalline Cellulose 200,0 mg

Natriumcroscarmellose 6,0 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg
Der Wirkstoff wird mit den anderen Exzipienten gemischt. Die Mischung kann zur Füllung von Gelatinekapseln verwendet werden oder zur Bildung von Tabletten unter Verwendung geeigneter Stempel gepresst werden. Die Tabletten können unter Verwendung herkömmlicher Verfahren und Überzüge überzogen werden. B. Tabletten

Wirkstoff 20,0 mg

Lactose 200,0 mg

mikrokristalline Cellulose 70,0 mg

Povidon 25,0 mg

Natriumcroscarmellose 6,0 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg
Der Wirkstoff wird mit Lactose, mikrokristalliner Cellulose und einem Teil der Natriumcroscarmellose gemischt. Die Mischung wird nach dem Dispergieren in einem geeigneten Lösungsmittel (d.h. Wasser) mit Povidon granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen und Zerkleinern mit den verbliebenen Exzipienten gemischt. Die Mischung kann unter Verwendung geeigneter Stempel gepresst werden, und die Tabletten können unter Verwendung herkömmlicher Verfahren und Überzüge überzogen werden. C. Bolus

Wirkstoff 2–60 mg/ml

Natriumphosphat 1,0–50,0 mg/ml

Wasser zur Injektion qs auf 1 ml
Die Formulierung kann in Glasampullen oder Fläschchen und Spritzen mit einem Gummistopfen und einer Kunststoff-/Metall-Versiegelung (nur Fläschchen) gefüllt werden. D. Infusion

Wirkstoff 2–60 mg/ml

Infusionslösung (0,9 % NaCl oder 5 % Dextrose) qs auf 100 ml
Die Formulierung kann in Glasfläschchen oder einen Kunststoffbeutel gefüllt werden.
Die Affinität der Verbindung der Erfindung zum NK₁-Rezeptor wurde unter Verwendung des Verfahrens der NK₁-Rezeptorbindungsaffinität bestimmt, wobei die Fähigkeit der Verbindungen, die [³H]-Substanz P (SP) aus rekombinanten menschlichen NK₁-Rezeptoren, die in Zellmembranen von Eierstöcken chinesischer Hamster (CHO) exprimiert wurden, zu verdrängen, in vitro gemessen wurde. Die Affinitätswerte werden als negativer Logarithmus der Inhibierungskonstante (K_i) der Verdrängungsliganden (pK_i) ausgedrückt.
Die pK_i-Werte, die als Mittelwert von mindestens zwei Bestimmungen mit repräsentativen Verbindungen der Erfindung erhalten wurden, sind in der folgenden Tabelle angegeben:

Beispiel Nr. pK_i

1 8,81

2 9

3 9,4

5 9,56

6 9,27

7 9,81
Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung am NK₁-Rezeptor kann unter Verwendung des von Rupniak & Williams, Eur. Jour. of Pharmacol., 1994, beschriebenen Modells des Fußschlagens von Wüstenrennmäusen bestimmt werden.
Die Verbindung wurde oral verabreicht, und eine Stunde später wurde ein NK₁-Agonist (z.B. delta-Aminovaleryl⁶[Pro⁹,Me-Leu¹⁰]-Substanz P (7–11)) (3 pmol in 5 μl icv) direkt in die Hirnventrikel der Tiere infundiert. Die Dauer des durch den NK₁-Agonisten (z.B. delta-Aminovaleryl⁶[Pro⁹,Me-Leu¹⁰]-Substanz P (7–11)) ausgelösten Hinterfußschlagens wurde unter Verwendung einer Stoppuhr 3 min kontinuierlich aufgenommen. Die in mg/kg ausgedrückte Dosis der Testverbindung, die für eine 50 %ige Hemmung des durch den NK₁-Agonisten (z.B. delta-Aminovaleryl⁶[Pro⁹,Me-Leu¹⁰]-Substanz P (7–11)) ausgelösten Schlagens erforderlich war, wurde als ID₅₀-Wert bezeichnet. In einer anderen Ausführungsform wurden die Verbindungen subkutan oder intraperitoneal verabreicht.
Repräsentative Ergebnisse, die für oral verabreichte Verbindungen der Erfindung erzielt wurden, sind in der folgenden Tabelle angegeben:
Wenn die Verbindungen der Erfindung der Wüstenrennmaus in den pharmakologisch wirksamen Dosen verabreicht wurden, wurden keine ungünstigen Wirkungen beobachtet.

Claims

Verbindung der Formel (I)
pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
Verbindung nach Anspruch 1, die 2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-piperazin-1-carbonsäure[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]-methylamid ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die 2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-piperazin-1-carbonsäure[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]-methylamid-methansulfonat ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die 2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-piperazin-1-carbonsäure[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]-methylamid-acetat ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die 2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-piperazin-1-carbonsäure[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]-methylamid-hydrochlorid ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung in der Therapie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Zuständen, die durch Tachykinine, einschließlich Substanz P, und andere Neurokinine vermittelt werden.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch verträglichen Trägern oder Exzipienten.
Verfahren (A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, das die Reduktion einer Verbindung der Formel (II)
umfasst, wobei R_4a ein Wasserstoffatom oder eine geeignete Stickstoffschutzgruppe ist; oder Verfahren (B) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, das die Reaktion einer Verbindung der Formel (VIII), wobei R_4b eine Stickstoffschutzgruppe ist, mit Triphosgen und einer organischen Base, gefolgt von Addition des Amins (V) umfasst,
gefolgt, wenn nötig oder gewünscht, von einem oder mehreren der folgenden Schritte: (i) Entfernen einer jeglichen Schutzgruppe; (ii) Isolierung der Verbindung als Salz davon; (iii) Trennung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Derivats davon in die Enantiomere davon.