DE60205600T2

DE60205600T2 - [1,4]-diazepane-1-carbonsaüre derivate, herstellungsverfahren und verwendung als tachykinin antagonisten

Info

Publication number: DE60205600T2
Application number: DE60205600T
Authority: DE
Inventors: Giuseppe Alvaro
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2001-04-05
Filing date: 2002-04-05
Publication date: 2006-02-09
Anticipated expiration: 2022-04-06
Also published as: JP4336107B2; EP1377558B1; ES2243710T3; US20070135414A1; EP1377558A1; GB0108595D0; US7196077B2; ATE302195T1; JP2004526753A; WO2002081457A1; US20040127485A1; DE60205600D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Diazepinderivate, Herstellungsverfahren, Arzneimittel, die sie enthalten und deren medizinische Verwendung.
Die Erfindung betrifft im Besonderen neue Verbindungen, welche Antagonisten von Tachykininen, einschließlich Substanz P und anderer Neurokininen sind.
Tachykinine sind eine Familie von Peptiden, die eine gemeinsame Carboxyl-terminal Sequenz (Phe-X-Gly-Leu-Met-NH₂) haben. Sie sind aktiv in der Physiologie sowohl niederer als auch höherentwickelter Lebensformen beteiligt. In den Lebensformen der Säugetiere sind die wichtigsten Tachykinine. Substanz P (SP), Neurokinin A (NKA) und Neurokinin B (NKB), welche als Neurotransmitter und Neuromodulatoren fungieren. Tachykinine von Säugetieren können zur Pathophysiologie einer Anzahl menschlicher Erkrankungen beitragen.
Drei Arten von Tachykinin Rezeptoren sind identifiziert worden, nämlich NK1 (SP-bevorzugend), NK2 (NKA-bevorzugend) und NK3 (NKB-bevorzugend), welche im ganzen Zentralnerven- (ZNS) und peripheren Nervensystem weit verbreitet sind.
Biorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 7, Nr. 15, S2037–2042, 1997 offenbaren als NK1 Rezeptorantagonisten gewisse 1,4-Benzodiazepin-2-on Derivate mit der allgemeinen Struktur
wobei R Phenyl, CH₃, CO₂CH₃ oder
ist;
R' oder R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl ist;
R''' Trifluormethyl oder Wasserstoff ist.
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) bereit
wobei
R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl darstellt;
R₁ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl darstellt;
R₂ Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethoxy oder Halogen darstellt;
R₃ Halogen oder C_1-4-Alkyl darstellt;
R₄ Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl oder C(O)R₆ darstellt;
R₅ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl darstellt oder R₅ zusammen mit R₁ C_3-7-Cycloalkyl darstellt;
R₆ Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, einen 5-gliedrigen Heteroarylrest mit 1 bis 3 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff oder einen 6-gliedrigen Heteroarylrest mit 1 bis 3 Stickstoffatomen darstellt;
m oder n unabhängig null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
X und Y unabhängig NR₇ oder Methylen sind;
R₇ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl darstellt;
mit der Maßgabe, dass wenn X NR₇ ist, Y Methylen ist und wenn X Methylen ist, Y NR₇ ist;
und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon bereit, wobei
R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl darstellt;
R₁ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl darstellt;
R₂ Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethoxy oder Halogen darstellt;
R₃ Halogen oder C_1-4-Alkyl darstellt;
R₄ Wasserstoff, Halogen oder einen C_1-4-Alkylrest darstellt;
R₅ Wasserstoff darstellt;
m oder n unabhängig null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
X und Y unabhängig NR₇ oder Methylen sind;
R₇ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl darstellt;
mit der Maßgabe, dass wenn X NR₇ ist, Y Methylen ist und wenn X Methylen ist, Y NR₇ ist;
und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) schließen Säureadditionssalze, die mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden, zum Beispiel Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Alkyl- oder Arylsulfonate (z.B. Methansulfonate oder p-Toluolsulfonate), Phosphate, Trifluoracetate, Acetate, Citrate, Succinate, Tartrate, Fumarate und Maleate, ein.
Die Solvate können zum Beispiel Hydrate sein.
Nachstehende Bezugnahmen auf eine Verbindung gemäß der Erfindung schließen sowohl Verbindungen der Formel (I) ein als auch deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und deren pharmazeutisch verträgliche Solvate.
Es ist den Fachleuten ersichtlich, dass die Verbindungen der Formel (I) mindestens ein chirales Zentrum (nämlich das Kohlenstoffatom, das in Formel (I) als * angegeben ist) enthalten und durch die Formeln (1a) und (1b) dargestellt werden können.
Die Keilbindung zeigt an, dass die Bindung über der Papierebene liegt. Die gestrichelte Bindung zeigt an, dass die Bindung unter der Papierebene liegt.
Im Allgemeinen entspricht in den spezifischen, nachstehend genannten Verbindungen, wenn Y NR₇ bedeutet und X Methylen bedeutet, die α-Konfiguration am Chiralenatom, welches als * angegeben ist, dem R Isomer, und die β-Konfiguration entspricht dem S Isomer.
Wenn X NR₇ bedeutet und Y Methylen bedeutet, entspricht die α-Konfiguration am Chiralenatom, welches als * angegeben ist, dem S Isomer, und die β-Konfiguration entspricht dem R Isomer.
Die Zuordnung der R- und S-Konfiguration der asymmetrischen Kohlenstoffatome der erfindungsmäßigen Verbindungen ist gemäß den Regel von Cahn, Ingold und Prelog 1956, 12, 81 durchgeführt worden.
Es sollte selbstverständlich sein, dass alle stereoisomeren Formen, einschließlich aller Enantiomere und Gemische davon innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind, und die Bezugnahme auf eine Verbindung der Formel (1), wenn nicht anders angegeben, alle stereoisomeren Formen einschließt.
Der Begriff C_1-4-Alkyl als Rest oder Teil eines Rests bezieht sich, wie hierin verwendet, auf einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Beispiele derartiger Reste schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, 1-Methylethyl oder 2-Methylpropyl ein.
Der Begriff Halogen bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Der Rest C_1-4-Alkoxy kann ein geradkettiger oder ein verzweigter Alkoxyrest, zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Prop-2-oxy, Butoxy, But-2-oxy oder Methylprop-2-oxy sein.
Der Begriff C_3-7-Cycloalkylrest bedeutet einen nicht aromatischen monocyclischen Kohlenwasserstoffring von 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Der Begriff 5 oder 6-gliedriger Heteroarylrest schließt gemäß der Erfindung Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3- Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Triazinyl oder 1,3,5-Triazinyl und dergleichen ein.
In den Verbindungen der Formel (I), wobei Y NR₇ ist, und X Methylen (1c) ist, kann sich der Rest R₄ in 3-, 5-, 6-, 7-Position des Diazepinrings befinden;
In den Verbindungen der Formel (I), wobei Y Methylen ist, und X NR₇ (1d) ist, kann sich der Rest R₄ in 2-, 3-, 5-, 6-Position des Diazepinrings befinden.
R ist bevorzugt Wasserstoff oder Methyl.
R₁ ist bevorzugt Wasserstoff oder Methyl.
R₂ ist bevorzugt Trifluormethyl, Methyl, ein Chlor- oder Fluoratom, und n ist bevorzugt eine ganze Zahl von 1 bis 2.
R₃ ist bevorzugt Halogen (z.B. Fluor) und/oder ein C_1-4-Alkylrest (z.B. Methyl), und m ist bevorzugt eine ganze Zahl von 1 bis 2.
R₄ ist bevorzugt Wasserstoff, Halogen (z.B. Fluor), Methyl oder C(O)R₆.
R₅ ist bevorzugt Wasserstoff, Methyl oder ist zusammen mit R₁ Cyclopropyl.
R₆ ist bevorzugt Amino, Methylamino oder Dimethylamino.
R₇ ist bevorzugt Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist jene, wobei das Chiralenatom, welches als * angegeben ist, in β-Konfiguration vorliegt.
Für Verbindungen der Formel (I) ist m günstigerweise 2 und innerhalb dieser Verbindungen werden jene bevorzugt, wobei die Reste R₃ sich in 2- und 4-Position des Phenylrings befinden.
Eine weiter bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist jene, wobei R₂ Trifluormethyl und/oder Halogen (d.h. Chlor oder Fluor) ist, R₃ Halogen (z.B. Fluor) und C_1-4-Alkyl (z.B. Methyl) in 2- oder 4-Position des Phenylrings ist, X NH₂ und Y Methylen ist oder Y NH₂ und X Methylen ist, R₁ Methyl oder Wasserstoff ist, R Methyl ist, R₅ und R₄ Wasserstoff sind, m 2 ist und n 1 oder 2 ist.
Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind:
2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid;
7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid;
2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid;
7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid;
2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-dichlorbenzyl)methylamid;
7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-dichlorbenzyl)methylamid;
2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-[1-(S)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid;
7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-[1-(S)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid;
2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3-chlor-4-fluorbenzyl)methylamid;
7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(2,5-dichlorbenzyl)methylamid;
2-(S)-(4-Fluorphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid;
7-(R)-(4-Fluorphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid;
7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-dichlorbenzyl)methylamid;
7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid;
und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
Die erfindungsmäßigen Verbindungen sind sowohl in vitro als auch in vivo Antagonisten von Tachykininen, einschließlich Substanz P und anderen Neurokininen und sind so in der Behandlung von durch Tachykininen, einschließlich Substanz P und anderen Neurokininen hervorgerufenen Erkrankungen nützlich.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch eine Wirkung als Serotonin-Reuptake-Inhibitoren aufweisen.
NK₁-Rezeptor Bindungsaffinität ist in vitro, durch die Fähigkeit der Verbindungen bestimmt worden, [3H]-Substanz P (SP) von rekombinanten menschlichen NK₁-Rezeptoren, die in Chinese Hamster Ovary (CHO) Zellmembranen exprimiert werden, zu verdrängen.
Die CHO Zellmembranen wurden unter Verwendung einer Abänderung des von Dam T. und Quirion R. (Peptide, 7: 855–864, 1986) beschriebenen Verfahrens hergestellt. So wurde die Ligandenbindung in 0,4 ml 50 mM HEPES, pH 7,4 mit 3 mM MnCl₂, 0,02% BSA, 0,5 nM [³H]-Substanz P (30 ÷ 56 Ci/mmol, Amersham), einer endgültigen Membrankonzentration von 25 μg Protein/ml und den Testverbindungen durchgeführt. Die Inkubation verlief für 40 min bei Raumtemperatur. Die nicht-spezifische Bindung wurde unter Verwendung eines Überschusses an Substanz P (1 μM) bestimmt und stellt etwa 6% der gesamten Bindung dar.
Die erfindungsmäßigen Verbindungen wurden ferner in einem funktionellen Assay zur Bestimmung deren inhibierenden Wirkung charakterisiert. Menschliche-NK₁-CHO Zellen wurden mit Substanz P stimuliert, und die Rezeptoraktivierung wurde durch Messen der Anreicherung von Cytidindiphosphodiacylglycerols (CDP-DAG), welches der Liponukleotid Precursor von Phosphatidylinositoldiphosphat ist, bewertet. CDP-DAG reichert sich in der Gegenwart von Li⁺ als Folge der Rezeptor vermittelten Aktivierung der Phospholipase C (PLC) (Godfrey, Biochem. J., 258: 621–624, 1989) an. Das Verfahren ist ausführlich bei Ferraguti et al. (Mol. Cell. Neurosci., 5: 269–276, 1994) beschrieben.
Die Wirkung der erfindungsmäßigen Verbindungen am NK₁ Rezeptor kann unter Verwendung herkömmlicher Tests bestimmt werden. So wurde die Bindungsfähigkeit am NK₁ Rezeptor unter Verwendung des Fuss-Tapping Modells bei der Wüstenrennmaus, wie bei Rupniak & Williams, Eur. J. of Pharmacol., 1994 beschrieben, bestimmt.
Die Bindungsaffinität bezüglich menschlicher Serotonintransporter (hSERT) ist in vitro durch die Fähigkeit der Verbindungen, [³H]-Imipramin von menschlichem Serotonintransporter, der in menschlichen embryonischen Nieren HEK293 Zellmembranen (Rezeptor Biology Inc.) exprimiert wird, zu verdrängen, bestimmt worden. Für die Bindungsreaktion wurden 4 nM [³H]- Imipramin (703 GBq/mmol, Amersham) mit 0,02 mg/ml Zellmembran und der zu testenden Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen (7 Konzentrationspunkten) in 50 mM Tris HCl, pH 7,5, 120 mM NaCl und 5 mM KCl inkubiert. Die Reaktion wurde für 60 min bei 4°C durchgeführt und wurde mittels Filtration durch GF/B Unifilter 96 Vertiefungen/Behälter (konditioniert mit 0,5% PEI) unter Verwendung eines Cell Harvester (Packard) beendet. Szintillationsflüssigkeit wurde zu jedem filtrierten Tupfen gegeben, und die Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Szintillationszählers (TopCount (Packard)) bestimmt. Die nichtspezifische Bindung wurde unter Verwendung von Imipramin (100 μM) bestimmt und stellt etwa 5% der gesamten Bindung dar.
Kompetitive Experimente wurden mit doppelter Bestimmung für jeden Punkt durchgeführt. Msat601 Softwarepaket wurde zur sorgfältigen Ausarbeitung der kompetitiven Bindungsdaten verwendet.
IC₅₀ Werte wurden zu K_i Werten unter Verwendung der Cheng-Prusoff Gleichung umgewandelt.
Erfindungsmäßige Verbindungen sind in der Behandlung von ZNS Störungen und psychotischen Störungen, im Besonderen in der Behandlung oder Prophylaxe von depressiven Zuständen und/oder in der Behandlung von Angst nützlich.
Depressive Zustände schließen schwere depressive Störungen, einschließlich bipolare Depression, unipolare Depression, einzelne oder wieder auftretende schwere depressive Episoden mit oder ohne psychotischen Merkmalen, katatonen Merkmalen, melancholischen Merkmalen, atypischen Merkmalen oder postpartalem Ausbruch, der Behandlung von Angst und der Behandlung von Panik-Störungen ein. Andere affektive Psychosen innerhalb des Begriffs schwere depressive Störungen schließen Dysthymie mit frühem oder spätem Ausbruch und mit oder ohne atypischen Merkmalen, depressive Neurose, akute Belastungsreaktionen und soziale Phobie; Demenz vom Alzheimer Typ mit frühem oder spätem Ausbruch mit depressiver Stimmung; vaskuläre Demenz mit depressiver Stimmung; affektive Psychosen verursacht durch Alkohol, Amphetaminen, Kokain, Halluzinogenen, Inhalationsmittel, Opioide, Phencyclidin, Beruhigungsmittel, Hypnotika, Axiolytika und anderen Substanzen; schizoaffektive Psychose des depressiven Typs; und Anpassungsstörung mit deprimierter Stimmung ein. Schwere depressive Störungen können auch von einem allgemeinen medizinischen Zustand, einschließlich aber nicht beschränkt auf Herzinfarkt, Diabetes, Fehlgeburt oder Schwangerschaftsabbruch usw. resultieren.
Erfindungsmäßige Verbindungen sind als Analgetika nützlich. Im Besonderen sind sie in der Behandlung von traumatischem Schmerz wie postoperativem Schmerz; traumatischem Abrissschmerz wie Plexus brachialis; chronischem Schmerz wie arthritischem Schmerz wie er bei Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis oder Arthritis psoriatica vorkommt; neuropathischem Schmerz wie post-herpetischer Neuralgie, Trigeminusneuralgie, segmentaler oder Interkostalneuralgie, Fibromyalgie, Kausalgie, peripherer Neuropathie, diabetischer Neuropathie, Neuropathie verursacht durch eine Chemotherapie, Neuropathie verbunden mit AIDS, okzipitaler Neuralgie, Genikulatumneuralgie, Glossopharyngeusneuralgie, reflektorischer sympathetischer Dystrophie, Phantomschmerz; verschiedenen Formen von Kopfschmerzen wie Migräne, akutem oder chronischem Spannungskopfschmerz, Unterkieferschmerz, Oberkieferschmerz, Klusterkopfschmerzen; Zahnschmerz; Krebsschmerz; Schmerz von viszeralem Ursprung; gastrointestinalem Schmerz; Nervenkompressionsschmerz; Schmerzen aufgrund einer Sportverletzung; Dysmenorrhoe; Menstruationsschmerz; Meningitis; Arachnoiditis; Skelettmuskelschmerzen; Lumbagoschmerz, z.B. Spinale Stenose: Bandscheibenvorfall; Ischiasyndrom; Angina; Bechterew-Krankheit; Gicht; Brandwunden; Narbenschmerzen; Juckreiz; und Thalamusschmerz wie Thalamusschmerzen nach einem Schlaganfall nützlich.
Erfindungsmäßige Erfindungen sind auch in der Behandlung von Schlafstörungen, einschließlich Dyssomnie, Insomnie, Schlafapnoe, Narkolepsie und 24-Stunden-Rhythmus Störungen nützlich.
Erfindungsmäßige Verbindungen sind auch in der Behandlung oder Prophylaxe von kognitiven Störungen nützlich. Kognitive Störungen schließen Demenz, amnestische Störungen und nicht anders spezifizierte kognitive Störungen ein.
Ferner sind erfindungsmäßige Verbindungen auch als Gedächtnis und/oder Kognitionsverstärker in gesunden Menschen mit keinem kognitiven und/oder Gedächtnisdefizit nützlich.
Erfindungsmäßige Verbindungen sind auch in der Behandlung von Toleranz gegenüber und Abhängigkeit von einer Anzahl von Substanzen nützlich. Zum Beispiel sind sie in der Behandlung einer Abhängigkeit von Nikotin, Alkohol, Koffein, Phencyclidin (Phencyclidin ähnlichen Verbindungen) oder in der Behandlung von Toleranz gegenüber und Abhängigkeit von Opiaten (z.B. Cannabis, Heroin, Morphin) oder Benzodiazepinen; in der Behandlung von Kokain, sedative Ipnotic, Amphetamin oder Amphetamin verwandten Arzneimitteln (z.B. Dextroamphetamin, Methylamphetamin) Sucht oder einer Kombination davon nützlich.
Erfindungsmäßige Verbindungen sind auch als entzündungshemmende Mittel nützlich. Im Besonderen sind sie in der Behandlung von Entzündungen bei Asthma, Influenza, chronischer Bronchitis und rheumatischer Arthritis; in der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Magen-Darm Trakts wie Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, entzündlichen Darmerkrankung und Schädigung induziert durch nicht-steroidale Antirheumatika; entzündlichen Erkrankungen der Haut wie Herpes und Ekzem; entzündlichen Erkrankungen der Blase wie Zystitis und Dranginkontinenz; und Augen- und Zahnentzündung nützlich.
Erfindungsmäßige Verbindungen sind auch in der Behandlung von allergischen Störungen, im Besonderen allergischen Störungen der Haut wie Urtikaria und allergischen Störungen der Atemwege wie Rhinitis nützlich.
Erfindungsmäßige Verbindungen sind auch in der Behandlung von Emesis, d.h. Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen nützlich. Emesis schließt akute Emesis, verzögerte Emesis und erwartende Emesis ein. Die erfindungsmäßigen Verbindungen sind in der Behandlung von wie auch immer verursachter Emesis nützlich. Zum Beispiel kann Emesis durch Arzneimittel wie Krebs Chemotherapeutika wie Alkylanzien, z.B. Cyclophosphamid, Carmustin, Lomustin und Chlorambucil; zytotoxische Antibiotika, z.B. Dactinomycin, Doxorubicin, Mitomycin-C und Bleomycin; Antimetabolite, z.B. Cytarabin, Methotrexat und 5-Fluoruracil; Vinca-Alkaloide, z.B. Etoposid, Vinblastin und Vincristin; und andere wie cis-Platin, Dacarbazin, Procarbazin und Hydroxyharnstoff, und Kombinationen davon; Strahlenkrankheit; Strahlentherapie, z.B. Bestrahlung des Brustkorbs oder Unterleibs wie in der Behandlung von Krebs; Gifte; Toxine wie Toxine verursacht durch Stoffwechselstörungen oder durch Infektion, z.B. Gastritis oder freigesetzt während einer bakteriellen oder viralen Magen-Darm Infektion; Schwangerschaft; Vestibularisstörungen wie Kinetose, Vertigo, Schwindel und Morbus Ménière; postoperative Übelkeit; Magen-Darmverschluß; verringerte Magen-Darmmotilität; viszeralen Schmerz, z.B. Herzinfarkt oder Bauchfellentzündung; Migräne; erhöhten interkranialen Druck; verminderten interkranialen Druck (z.B. Höhenkrankheit); Opiatanalgetika wie Morphin; und gastroösophageale Refluxerkrankung, Hyperazidität, übermäßigen Genuss von Nahrungsmitteln oder Getränken, Reizmagen, saures Aufstoßen, Pyrosis/Regurgitation, Sodbrennen wie episodisches Sodbrennen, nächtliches Sodbrennen und durch Essen verursachtes Sodbrennen und Verdauungsstörung verursacht werden.
Erfindungsmäßige Verbindungen sind auch in der Behandlung von Magen-Darm Störungen wie Reizkolon; Hautstörungen wie Schuppenflechte, Juckreiz und Sonnenbrand; vasospastischen Erkrankungen wie Angina, Gefäßkopfschmerz und Reynaud's Syndrom; zerebraler Ischämie wie zerebraler Vasospasmus im Anschluss an Subarachnoiddalblutung; fibrosierenden und Kollagen-Erkrankungen wie Sklerodermie und eosinophile Faszioliasis; Störungen verwandt mit immunologischem Enhancement oder Immunsuppression wie systemischer Lupus erythematodes und rheumatischen Erkrankungen wie Fibrositis und Husten nützlich.
Es wurde festgestellt, dass die erfindungsmäßigen Verbindungen in herkömmlichen Tests eine anxiolytische Wirkung aufweisen. Zum Beispiel "human threat test" mit Krallenaffen (Costall et al., 1988).
Die Erfindung stellt folglich eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der Therapie, im Besonderen in der menschlichen Medizin bereit.
Es wird auch als weitere Ausführungsform der Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von durch Tachykininen, einschließlich Substanz P, und anderen Neurokininen hervorgerufenen Erkrankungen bereitgestellt.
Es wird auch als weitere Ausführungsform der Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von durch Tachykininen, einschließlich Substanz P, und anderen Neurokininen hervorgerufenen Erkrankungen bereitgestellt.
In einer anderen oder weiteren Ausführungsform wird hier ein Verfahren zur Behandlung eines Säugetiers, einschließlich Menschen, im Besonderen in der Behandlung von durch Tachykininen, einschließlich Substanz P und anderen Neurokininen hervorgerufenen Erkrankungen bereitgestellt, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
Es ist ersichtlich, dass der Bezug auf die Behandlung beabsichtigt, eine Prophylaxe wie auch die Linderung der nachgewiesenen Symptome einzuschließen. Verbindungen der Formel (I) können als Rohchemikalie verabreicht werden, aber der Wirkstoff wird bevorzugt als eine pharmazeutische Formulierung dargeboten.
Demgemäß stellt die Erfindung auch ein Arzneimittel, welches mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst und für die Verabreichung auf geeignete Weise formuliert wird, bereit. Derartige Zusammensetzungen sind bevorzugt in einer zur Verwendung in der Medizin, im Besonderen der menschlichen Medizin angepassten Form und können einfach auf herkömmliche Weise unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Träger oder Exzipienten formuliert werden.
So können Verbindungen der Formel (I) für orale, buccale, parenterale, topische (einschließlich ophthalmische und nasale), Depot- oder rektale Verabreichung oder in einer für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation (entweder durch den Mund oder Nase) geeigneten Form formuliert werden.
Für die orale Verabreichung können die Arzneimittel, zum Beispiel die Form von Tabletten oder Kapseln, die auf herkömmliche Weise mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten wie Bindemitteln (z.B. vorgelatinierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (z.B. Lactose, mikrocrystalliner Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Gleitmitteln (z.B. Magnesiumstearat, Talk oder Siliziumdioxid); Sprengmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycollat); oder Netzmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat) hergestellt werden, annehmen. Die Tabletten können durch Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, überzogen werden. Flüssigpräparate für die orale Verabreichung können, zum Beispiel die Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen oder sie können als ein trockenes Produkt zur Rekonstitution in Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung dargeboten werden. Derartige Flüssigpräparate können auf herkömmliche Weise mit pharmazeutisch verträglichen Zusätzen wie Suspensionsmitteln (z.B. Sorbitsirup, Cellulosederivaten oder gehärteten Speisefetten); Emulgatoren (z.B. Lecithin oder Gummi arabicum); nicht-wässrigen Vehikeln (z.B. Mandelöl, Fettester, Ethylalkohol oder fraktionierten pflanzlichen Ölen); und Konservierungsmitteln (z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure) hergestellt werden. Die Präparate können auch, soweit erforderlich, Puffersalze, Geschmack-, Farb- und Süßstoffe enthalten.
Präparate für die orale Verabreichung können geeignet formuliert werden, um eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes ergeben.
Für die buccale Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden, annehmen.
Die erfindungsmäßigen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Bolus Injektion oder kontinuierlicher Infusion formuliert werden. Formulierungen für die Injektion können in einer Dosierungseinheit, z.B. in Ampullen oder in Mehrdosenbehältnissen mit einem zugegebenen Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können derartige Formen als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln annehmen und können Formulierungshilfstoffe wie Suspensions-, Stabilisator und/oder Dispersionsmittel enthalten. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem pyrogenfreiem Wasser vor Verwendung vorliegen.
Die erfindungsmäßigen Verbindungen können für die topische Verabreichung in einer Form von Salben, Cremes, Gelen, Lotionen, Vaginalzäpfchen, Aerosolen oder Tropfen (z.B. Augen-, Ohren- oder Nasentropfen) formuliert werden. Salben und Cremen können zum Beispiel mit einer wässrigen oder öligen Grundlage mit der Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermitteln formuliert werden. Salben für die Verabreichung an das Auge können auf eine sterile Weise unter Verwendung sterilisierter Bestandteile hergestellt werden.
Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und werden im Allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispersionsmittel, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel oder Farbstoff enthalten. Tropfen können mit einer wässrigen oder nicht-wässrigen Grundlage formuliert werden, auch umfassend ein oder mehrere Dispersionsmittel, Stabilisatoren, Lösungsvermittler oder Suspensionsmittel. Sie können auch ein Konservierungsmittel enthalten.
Die erfindungsmäßigen Verbindungen können auch in rektalen Zusammensetzungen wie Suppositorien oder Retentionseinläufen, z.B. mit herkömmlichen Suppositoriengrundlagen wie Kakaobutter oder anderen Glyceriden formuliert werden.
Die erfindungsmäßigen Verbindungen können auch als Depotpräparate formuliert werden. Derartige lang wirkende Formulierungen können durch Implantation (zum Beispiel subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können zum Beispiel die erfindungsmäßigen Verbindungen mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel als Emulsion in einem verträglichen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schwerlösliche Derivate, zum Beispiel als schwerlösliches Salz formuliert werden.
Für die intranasale Verabreichung können die erfindungsmäßigen Verbindungen als Lösungen zur Verabreichung mittels geeigneter Vorrichtung mit festgelegter oder Einheitsdosierung oder in einer anderen Ausführungsform als ein Pulvergemisch mit einem geeigneten Träger zur Verabreichung unter Verwendung einer geeigneten Abgabevorrichtung formuliert werden.
Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsmäßigen Verbindungen beträgt 1 bis etwa 1000 mg pro Tag. Es ist ersichtlich, dass es notwendig sein kann, routinemäßige Variationen bei der Dosierung, abhängig vom Alter und Zustand des Patienten durchzuführen, und die genaue Dosierung wird letztlich im Ermessen des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen. Die Dosierung wird auch vom Weg der Verabreichung und der speziellen, ausgewählten Verbindung abhängen. So wird typischerweise eine Tagesdosis für die parenterale Verabreichung im Bereich von 1 bis etwa 100 mg, bevorzugt 1 bis 80 mg pro Tag sein. Für die orale Verabreichung wird eine Tagesdosis typischerweise innerhalb des Bereichs von 1 bis 300 mg, z.B. 1 bis 100 mg sein.
Verbindungen der Formel (I) und Salze und Solvate davon können durch die allgemeinen, nachstehend skizzierten Verfahren hergestellt werden. Wenn nicht anders angegeben, haben in der nachstehenden Beschreibung die Reste X, Y, R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ R₆ R₇, m und n die vorher für Verbindungen der Formel (I) angegebene Bedeutung.
Verbindungen der Formel (I), wobei Y Methylen ist, und X NR₇ ist, können durch Reduktion von Verbindungen der Formel (II)
hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), wobei Y NR₇ ist, und X Methylen ist, können durch Reduktion von Verbindungen der Formel (III)
hergestellt werden.
Die Reduktion wird mit einem geeigneten Metallreduktionsmittel wie einem Metallhydrid bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die Umsetzung findet praktischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Aceton oder einem Ether wie Tetrahydrofuran statt.
Beispiel von geeigneten Metallhydriden für diese Umsetzung schließt Boranhydrid, Alanhydrid oder einen Metallhydridkomplex wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid oder einen Organometallkomplex wie Boranmethylsulfid, 9-Borabicyclononan (9-BBN), Triethylsilan, Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid ein. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind Ether (z.B. Tetrahydrofuran) oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan) oder ein Amid (z.B. N,N-Dimethylformamid).
Verbindungen der Formel (II) und (III), wobei R₇ Wasserstoff ist, können durch Beckmann Umlagerung aus Oximderivaten der Formeln (IV) beziehungsweise (V)
in der Gegenwart von Tosylchlorid und einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem aprotischen organischen Lösungsmittel wie Aceton bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Die Oxime (IV) und (V) können durch Behandeln der Verbindungen der Formel (VI)
mit Hydroxylamin in einem protischen Lösungsmittel wie Methanol hergestellt werden.
Verbindungen der Formeln (II) oder (III), wobei R₇ C_1-4-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist, können aus Verbindungen der Formeln (II) oder (III), wobei R₅ Wasserstoff ist, durch Umsetzen mit einem Alkylierungsmittel R₇X, wobei X eine geeignete Abgangsgruppe wie Chlorid, Bromid, Triflat, Mesylat oder Tosylat ist, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VI) können durch Behandeln der Tetrahydro-4-pyridon Verbindungen der Formel (VII)
mit Triphosgen in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dichlormethan und in der Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin hergestellt werden, um das Zwischenprodukt Carbonylchlorid (VIII), welches gegebenenfalls isoliert werden kann, zu bilden, gefolgt von Umsetzen der Verbindung (VIII) mit der Aminoverbindung (IX).
Die Umsetzung findet praktischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie einem Kohlenwasserstoff einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan oder einem Ether wie Tetrahydrofuran gegebenenfalls in der Gegenwart einer Base wie eines tertiären Amins, z.B. Diisopropylethylamin statt.
Wo es erwünscht ist, eine Verbindung der Formel (I) als Salz davon, zum Beispiel ein pharmazeutisch verträgliches Salz zu isolieren, kann dies durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I) in der Form der freien Base mit einer passenden Menge einer geeigneten Säure und in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Alkohol (z.B. Ethanol oder Methanol), einem Ester (z.B. Ethylacetat) oder einem Ether (z.B. Diethylether oder Tetrahydrofuran) erreicht werden.
Pharmazeutisch verträgliche Salze können auch aus anderen Salzen, einschließlich anderen pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindung der Formel (I) unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VII), (VIII) und (IX) können durch analoge Verfahren, die für bekannte Verbindungen verwendet werden, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können leicht in Verbindung mit Lösungsmittelmolekülen durch Kristallisation aus oder Verdunstung eines passenden Lösungsmittels isoliert werden, um die entsprechenden Solvate zu ergeben.
Wenn ein spezifisches Enantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) benötigt wird, kann dies, zum Beispiel durch Aufspaltung eines entsprechenden enantiomeren Gemischs von Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung herkömmlicher Verfahren erhalten werden.
So können zum Beispiel spezifische Enantiomere der Verbindungen der Formel (I) aus einem entsprechenden enantiomeren Gemisch einer Verbindung der Formel (I) unter Verwendung eines chiralen HPLC Verfahrens erhalten werden.
In einer anderen Ausführungsform können Enantiomere einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus den passenden optisch aktiven Zwischenprodukten unter Verwendung jedes der hierin beschriebenen allgemeinen Verfahren synthetisiert werden.
So kann zum Beispiel das benötigte Enantiomer aus dem entsprechenden chiralen Tetrahydro-4-pyridon der Formel (VII) unter Verwendung jedes der vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen der Formel (VII) hergestellt werden.
Die chiralen Verbindungen (VII) können aus dem entsprechenden Racemat (VII) unter Verwendung herkömmlicher Verfahren wie Salzbildung mit einer geeigneten optisch aktiven Säure, Trennen der so erhaltenen diastereoisomeren Salze auf herkömmlichen Wegen, z.B. Chromatographie und Kristallisation, gefolgt von Hydrolyse der diastereoisomeren Salze hergestellt werden.
Eine geeignete optisch aktive Säure zur Verwendung in dem Verfahren ist L-(+)-Mandelsäure.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können die Enantiomere der Verbindung der Formel (IX) durch Umsetzen eines chiralen Amins (IX) unter Verwendung jedes Verfahrens, welches vorstehend zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VII) aus einem Amin (IX) beschrieben wurde, hergestellt werden.
Das chirale Amin (IX) kann aus dem entsprechenden racemischen Amin (VII) unter Verwendung aller herkömmlichen Verfahren wie Salzbildung mit einer geeigneten optisch aktiven Säure hergestellt werden. Eine geeignete optisch aktive Säure zur Verwendung in dem Verfahren ist L-(+)-Mandelsäure.
Die Erfindung wird ferner durch die nachstehenden Zwischenprodukte und Beispiele, welche nicht als Beschränkung der Erfindung beabsichtigt sind, veranschaulicht.
In den Zwischenprodukten und Beispielen, wenn nicht anders angegeben:
Schmelzpunkte (Schmpt.) wurden auf einem Büchi Schmpt-Gerät bestimmt und sind nicht korrigiert. R.T. oder r.t. bezieht sich auf Raumtemperatur.
Infrarotspektren (IR) wurden in Chlorform oder Nujollösungen auf einem FT-IR-Instrument aufgenommen.
Protonen Magnet Resonanz (NMR) Spektren wurden auf Varian Instrumenten bei 400 oder 500 MHz aufgenommen, chemische Verschiebungen werden in ppm (δ) unter Verwendung der Restlösungsmittelline als interner Standard angezeigt. Aufgespaltene Muster werden als s, Singulett; d, Duplett; t, Triplett; q, Quadruplett; m, Multiplett; b, breit bestimmt. Massenspektren (MS) wurden auf einem VG Quattro Massenspektrometer aufgenommen. Optische Rotationen wurden bei 20°C mit einem Jasco DIP360 Instrument (1 = 10 cm, Zellvolumen = 1 ml, λ = 589 nm) bestimmt. Flash-Kieselgelchromatographie wurde über Kieselgel 230–400 Mesh geliefert von Merck AG Darmstadt, Deutschland durchgeführt. DC bezieht sich auf Dünnschichtchromatographie auf 0,25 mm Kieselgelplatten (60F-254 Merck) und mit UV-Licht sichtbar gemacht.
Lösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Methylenchlorid wurde über Calciumhydrid umdestilliert und Tetrahydrofuran wurde über Natrium umdestilliert.
Die nachstehenden Abkürzungen werden in dem Text verwendet: AcOEt = Ethylacetat, CH = Cyclohexan, DCM = Methylenchlorid, DIPEA = N,N-Diisopropylethylamin, DMF = N,N'-Dimethylformamid, Et₂O = Diethylether, EtOH = Ethanol, MeOH = Methanol, TEA = Triethylamin, THF = Tetrahydrofuran.
Zwischenprodukt 1
1-(Benzyloxycarbonyl)-2-(4-fluor-2-methylphenyl)-2,3-dihydro-4-pyridon
Eine kleine Menge Iod wurde bei r.t. unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension von Magnesiumspänen (13,2 g) in trockenem THF (300 ml) gegeben, dann wurde das Gemisch für 20 Minuten kräftig unter Rückfluss erhitzt. Zu dieser Suspension wurde eine 15% 2-Brom-5-fluortoluollösung (52,5 ml) in wasserfreiem THF (300 ml) gegeben. Die Suspension wurde, bis die braune Farbe verschwand, unter kräftigem Rückfluss erhitzt. Der restliche Teil der Bromidlösung wurde während 1 Stunde tropfenweise zu der Rückfluss erhitzten Suspension gegeben, welche dann für eine weitere Stunde gerührt wurde. Diese Grignard-Reagens-Lösung wurde dann tropfenweise zu dem Pyridiniumsalz, das aus Benzylchlorformiat (48,7 ml) und 4-Methoxypyridin (25 ml) in trockenem THF (900 ml) bei –23°C erhalten wurde, gegeben.
Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei –20°C gerührt, dann wurde sie auf 20°C erwärmt, eine 10% Salzsäurelösung (560 ml) wurde zugegeben und die wässrige Schicht wurde mit AcOEt (2 × 750 ml) extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer 5% Natriumhydrogencarbonatlösung (600 ml) und Kochsalzlösung (600 ml) gewaschen, dann teilweise im Vakuum aufkonzentriert. CH (400 ml) wurde während 1 Stunde tropfenweise bei 20°C zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und dann filtriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (66 g) zu ergeben.
IR (Nujol, cm^–1): 1726 und 1655 (C=O), 1608 (C=C).
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 8,19 (d, 1H); 7,31–7,18 (m, 5H); 7,08 (m, 2H); 6,94 (dt, 1H); 5,77 (d, 1H); 5,36 (d, 1H); 5,16 (2d, 2H); 3,26 (dd, 1H); 2,32 (d, 1H); 2,26 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 340 [MH]⁺.
Zwischenprodukt 2
2-(4-Fluor-2-methylphenyl)piperidin-4-on
Verfahren A
2-Methyl-4-fluorbenzaldehyd (4 g) wurde zu einer Lösung von 4-Aminobutan-2-onethylenacetal (3,8 g) in trockenem Benzol (50 ml) gegeben, und die Lösung wurde bei r.t. unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch für 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann ließ man es auf r.t. abkühlen. Diese Lösung wurde langsam zu einer Rückfluss erhitzten Lösung von p-Toluolsulfonsäure (10,6 g) in trockenem Benzol (50 ml), die vorher für 1 Stunde mit einem Dean-Stark Gerät unter Rückfluss erhitzt wurde, gegeben. Nach 3,5 Stunden wurde die Rohlösung abgekühlt und mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung basisch gemacht und mit AcOEt (50 ml) aufgenommen. Die wässrige Phase wurde mit AcOEt (3 × 50 ml) und Et₂O (2 × 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum getrocknet und zu einem gelben dicken Öl als Rückstand (7,23 g) aufkonzentriert. Ein Teil des Rohgemisches (3 g) wurde in einer 6 N Salzsäurelösung (20 ml) gelöst und bei 60°C für 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit festem Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit DCM (5 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, im Vakuum getrocknet und aufkonzentriert, um die Titelverbindung (2,5 g) als dickes gelbes Öl zu ergeben.
Verfahren B
L-Selectrid (1 M Lösung in trockenem THF, 210 ml) wurde während 80 Minuten tropfenweise zu einer Lösung von Zwischenprodukt 1 (50 g) in trockenem THF (1065 ml), das vorher unter einer Stickstoffatmosphäre auf –72°C abgekühlt wurde, gegeben. Nach 45 Minuten wurde 2% Natriumhydrogencarbonatlösung (994 ml) tropfenweise zugegeben, und die Lösung wurde mit AcOEt (3 × 994 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (284 ml) und Kochsalzlösung (568 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum getrocknet und aufkonzentriert, um 1-Benzyloxycarbonyl-2-(4-fluor-2-methylphenyl)piperidin-4-on als schwachgelbes dickes Öl (94 g) zu bekommen, welches als Rohmaterial verwendet wurde.
Dieses Material (94 g) wurde in AcOEt (710 ml) gelöst, dann wurde 10% Pd/C (30,5 g) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Aufschlämmung wurde bei 1 Atmosphäre für 30 Minuten hydriert. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, und die organische Phase wurde im Vakuum aufkonzentriert, um das rohe 2-(4-Fluor-2-methylphenyl)piperidin-4-on als gelbes Öl zu ergeben. Dieses Material wurde in AcOEt (518 ml) bei r.t. gelöst und racemische Kamphersulfonsäure (48,3 g) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei r.t. für 18 Stunden gerührt, dann wurde der Feststoff abfiltriert, mit AcOEt (2 × 50 ml) gewaschen und im Vakuum für 18 Stunden getrocknet, um das Salz der 2-(4-Fluor-2-methylphenyl)piperidin-4-on-10-kamphersulfonsäure als hellgelben Feststoff (68,5 g) zu ergeben. (Schmpt: 167–169°C, NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 9,43 (bs, 1H); 9,23 (bs, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,19 (m, 2H); 4,97 (bd, 1H); 3,6 (m, 2H); 2,87 (m, 3H); 2,66 (m, 1H); 2,53 (m, 2H); 2,37 (s + d, 4H); 2,22 (m, 1H); 1,93 (t, 1H); 1,8 (m, 2H); 1,26 (m, 2H); 1,03 (s, 3H); 0,73 (s, 3H).
Dieses Material (68,5 g) wurde in AcOEt (480 ml) suspendiert und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (274 ml) gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit weiterem Wasser (274 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum getrocknet und aufkonzentriert, um die Titelverbindung (31 g) als gelb-oranges Öl zu ergeben.
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,49 (dd, 1H); 7,00 (m, 2H); 3,97 (dd, 1H); 3,27 (m, 1H); 2,82 (dt, 1H); 2,72 (bm, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,25 (dt, 1H); 2,18 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 208 [MH]⁺.
Zwischenprodukt 3
2-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-oxopiperidin-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid.
Eine in trockenem DCM (10 ml) gelöste Triphosgenlösung (1,43 g) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 2 (2,5 g) und DIPEA (8,4 ml) in trockenem DCM (20 ml), das vorher unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C abgekühlt wurde, gegeben. Die Lösung wurde für 2 Stunden bei 0°C gerührt, dann wurden (3,5-bis-Trifluormethylbenzyl)methylamin-Hydrochlorid (5,63 g) und DIPEA (3,34 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff für 14 Stunden bei r.t. gerührt. Das Gemisch wurde mit AcOEt (50 ml) aufgenommen, mit kalter 1 N Salzsäurelösung (3 × 20 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie (AcOEt/CH 3:7) gereinigt wurde, um die Titelverbindung als weißen Schaum (3,85 g) zu ergeben.
IR (Nujol, cm^–1): 1721 und 1641 (C=O):
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,96 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,25 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,90 (dt, 1H); 5,22 (t, 1H); 4,59 (d, 1H); 4,43 (d, 1H); 3,63–3,49 (m, 2H); 2,79 (s, 3H); 2,69 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 491 [MH]⁺.
Zwischenprodukt 4
2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-oxopiperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid (4a) und
2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-oxopiperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid (4b)
Verfahren A
Eine in trockenem DCM (5 ml) gelöste Triphosgenlösung (147 mg) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Zwischenprodukt 2 (250 mg) und DIPEA (860 μl) in trockenem DCM (15 ml), die vorher unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C abgekühlt wurde, gegeben. Nach 2 Stunden wurden [1-(R)-(3,5-bis-Trifluormethylphenyl)ethyl]methylamin-Hydrochlorid (503 mg) und DIPEA (320 μl) in trockenem Acetonitril (20 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde für 16 Stunden auf 70°C erwärmt. Weiteres [1-(R)-(3,5-bis-Trifluormethylphenyl)ethyl]methylamin-Hydrochlorid (170 mg) und DIPEA (100 μl) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei 70°C für weitere 4 Stunden gerührt. Dann ließ man das Gemisch auf r.t. abkühlen, nahm es mit AcOEt (30 ml) auf und wusch es mit einer kalten 1 N Salzsäurelösung (3 × 15 ml) und Kochsalzlösung (2 × 10 ml). Die organische Phase wurde im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie gereinigt wurde (CH/AcOEt 8:2), um:

1. Zwischenprodukt 4a (230 mg) als weißen Schaum,
2. Zwischenprodukt 4b (231 mg) als weißen Schaum zu ergeben.

Zwischenprodukt 4a

NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,98 (bs, 1H); 7,77 (bs, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,89 (m, 1H); 5,24 (t, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,61 (m, 1H), 3,55 (m, 1H); 2,71 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).

Zwischenprodukt 4b

NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,96 (bs, 1H); 7,75 (bs, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,93 (dt, 1H); 5,29 (q, 1H); 5,24 (t, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,50 (m, 4H); 2,26 (s, 3H); 1,54 (d, 3H).

Zwischenprodukt 4a
Verfahren B
Eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (324 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 9 (21,6 g) in AcOEt (324 ml) gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde für 15 Minuten kräftig gerührt. Die wässrige Phase wurde mit weiterem AcOEt (216 ml) zurückextrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum getrocknet und aufkonzentriert, um Zwischenprodukt 8 als gelbes Öl zu ergeben, welches mit TEA (19 ml) und AcOEt (114 ml) behandelt wurde. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise während 40 Minuten zu einer Triphosgenlösung (8 g) in AcOEt (64 ml), die vorher unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C abgekühlt wurde, gegeben, wobei die Temperatur zwischen 0°C und 8°C gehalten wurde.
Nach einstündigem Rühren bei 0°C und für 3 Stunden bei 20°C wurden [1-(R)-(3,5-bis-Trifluormethylphenyl)ethyl]methylamin-Hydrochlorid (29,7 g), AcOEt (190 ml) und TEA (38 ml) zu dem Reaktionsgemisch gegeben, welches dann für 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt wurde.
Die Lösung wurde mit 10% Natriumhydroxidlösung (180 ml), 1% Salzsäurelösung (4 × 150 ml), Wasser (3 × 180 ml) und Kochsalzlösung (180 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher durch einen Kieselgel-bella (CH/AcOEt 9:1) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (21,5 g) als dickes braunes Öl zu ergeben.
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,97–7,77 (bs + bs, 3H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,88 (td, 1H); 5,24 (m, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,58 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).
Zwischenprodukt 5
2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-oxopiperidin-1-carbonsäure-[1-(S)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid (5a) und
2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-oxopiperidin-1-carbonsäure-[1-(S)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid (5b)
Verfahren A:
Eine in trockenem DCM (5 ml) gelöste Triphosgenlösung (147 mg) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 2 (250 mg) und DIPEA (860 μl) in trockenem DCM (15 ml), die vorher unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C abgekühlt wurde, gegeben. Nach 2 Stunden wurde eine Lösung von [1-(S)-(3,5-bis-Trifluormethylphenyl)ethyl]methylamin-Hydrochlorid (510 mg) und DIPEA (320 μl) in trockenem Acetonitril (20 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde für 16 Stunden auf 70°C erwärmt. Dann wurde weiteres [1-(S)-(3,5-bis-Trifluormethylphenyl)ethyl]methylamin-Hydrochlorid (170 mg) und DIPEA (105 μl) zugegeben. Nach weiteren 4 Stunden bei 70°C ließ man das Gemisch auf r.t. abkühlen, nahm es mit AcOEt (30 ml) auf und wusch es mit einer kalten 1 N Salzsäurelösung (3 × 15 ml) und Kochsalzlösung (2 × 10 ml). Die organische Phase wurde im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie gereinigt wurde (CH/AcOEt 8:2), um:

1. Zwischenprodukt 5a (234 mg) als weißen Schaum,
2. Zwischenprodukt 5b (244 mg) als weißen Schaum zu ergeben.

Zwischenprodukt 5a

NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,97–7,77 (bs + bs, 3H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,88 (td, 1H); 5,24 (m, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,58 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).

Zwischenprodukt 5b

NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,98 (bs, 1H); 7,77 (bs, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,89 (m, 1H); 5,24 (t, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 2,71 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).

Zwischenprodukt 5b
Verfahren B:
Eine in trockenem DCM (10 ml) gelöste Triphosgenlösung (288 mg) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 8 (500 mg) und TEA (1,35 ml) in trockenem DCM (15 ml), die vorher unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C abgekühlt wurde, gegeben. Nach 2 Stunden wurde eine Lösung von [1-(S)-(3,5-bis-Trifluormethylphenyl)ethyl]methylamin-Hydrochlorid (1,1 g) und DIPEA (1,7 ml) in trockenem Acetonitril (20 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde für 3 Stunden auf 70°C erwärmt. Das Gemisch ließ man auf r.t. abkühlen, nahm es mit AcOEt (50 ml) auf und wusch es mit einer kalten 1 N Salzsäurelösung (3 × 20 ml) und Kochsalzlösung (2 × 20 ml). Die organische Phase wurde im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie gereinigt wurde (CH/AcOEt 8:2), um die Titelverbindung (685 mg) als weißen Schaum zu ergeben.
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,96 (s, 1H); 7,75 (s, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,92 (dt, 1H); 5,29 (q, 1H); 5,24 (t, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,47 (m, 1H); 2,7 (s, 3H); 2,6–2,4 (m, 4H); 2,26 (s, 3H); 1,53 (d, 3H).
Zwischenprodukt 6
2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-oxo-3,4-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexylester (6a) und
2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-oxo-3,4-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-(1R,2S,SR)-2-isopropyl-5-methylcyclohexylester (6b)
Eine Lösung von 2-Brom-5-fluortoluol (3,68 g) in trockenem THF (10 ml) wurde während 30 Minuten in ein Gemisch von Magnesium (525 mg) und Iod (1 Kristall) in trockenem THF (5 ml), das vorher unter einer Stickstoffatmosphäre auf 70°C erwärmt wurde, getropft. Das Gemisch wurde für 1,5 Stunden bei 70°C gerührt, dann ließ man es auf r.t. abkühlen.
Eine Lösung von (–)-Mentylchlorformiat (3,53 ml) in trockenem THF (15 ml) wurde zu einer Lösung von 4-Methoxypyridin (1,52 ml) in trockenem THF (35 ml), die vorher unter einer Stickstoffatmosphäre auf –78°C abgekühlt wurde, gegeben. Nach 15 Minuten wurde die Lösung, die 4-Fluor-2-methylphenylmagnesiumbromid enthielt, tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde für 1 Stunde bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von 1 M Salzsäurelösung (20 ml) abgeschreckt, auf r.t. erwärmt und für 30 Minuten bei 23°C gerührt. Nach einer Extraktion mit AcOEt (2 × 150 ml) wurden die vereinigten organischen Extrakte mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie (CH/THF/Toluol 8:1:1) gereinigt wurde, um:

1. Zwischenprodukt 6a (3,44 g, gelbes Öl)
2. Zwischenprodukt 6b (530 mg, weißer Feststoff) zu ergeben.

Zwischenprodukt 6a

DC: CH/THF/Toluol 7:2:1, Rf = 0,59.
IR (Nujol, cm^–1): 1718 und 1675 (C=O).
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 8,14 (d, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,02 (dd, 1H); 6,95 (m, 1H); 5,68 (d, 1H); 5,34 (d, 1H); 4,47 (m, 1H); 3,26 (dd, 1H); 2,30 (m, 4H); 1,7 (m, 4H); 1,33 (m, 2H); 0,8 (m, 11H).

Zwischenprodukt 6b

Schmpt: 117–120°C.
DC: CH/THF/Toluol 7:2:1, Rf = 0,56.
IR (Nujol, cm^–1): 1718 und 1669 (C=O).
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 8,17 (d, 1H); 7,04–6,94 (m, 3H); 5,70 (d, 1H); 5,35 (d, 1H); 4,42 (m, 1H); 3,26 (dd, 1H); 2,30 (m, 4H); 1,58–1,40 (m, 3H); 1,2–0,7 (m, 8H); 0,51–0,34 (bs, 6H).

Zwischenprodukt 7
2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-2,3-dihydro-1H-pyridin-4-on
Natriummethoxid (100 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von Zwischenprodukt 6b (170 mg) in MeOH (15 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (10 ml) und AcOEt (15 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit weiterem AcOEt (4 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, im Vakuum getrocknet und aufkonzentriert, um die Titelverbindung (145 mg) als hellgelbes Öl zu ergeben.
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,71 (bd, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,03 (m, 2H); 4,86 (dd, 1H); 4,77 (d, 1H); 2,42 (dd, 1H); 2,31 (m, 4H).
MS (ES/+): m/z = 206 [M + H]⁺.
Zwischenprodukt 8
2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)piperidin-4-on
Palladium über Aktivkohle (10%, 74 mg) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 7 (145 mg) in MeOH (8 ml) und THF (2 ml) gegeben. Das Gemisch ließ man mit Wasserstoff in einem Druckreaktor (2 atm) über Nacht umsetzen. Nach Spülen mit Stickstoff wurde die Lösung filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie (AcOEt/MeOH 9:1) gereinigt, um die Titelverbindung (26 mg) als gelbes Öl zu ergeben.
Der Enantiomerenüberschuss (90–95%) wurde mittels chiraler HPLC bestimmt.
DC: AcOEt/MeOH 9:1, Rf = 0,2.
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,49 (dd, 1H); 7,00 (m, 2H); 3,97 (dd, 1H); 3,27 (m, 1H); 2,82 (dt, 1H); 2,72 (bm, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,25 (dt, 1H); 2,18 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 208 [MH]⁺.
[α]_D = +82,1 (c = 1,07, DMSO).
Zwischenprodukt 9
2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)piperidin-4-on-L-(+)-mandelat
Eine Lösung von L-(+)-Mandelsäure (22,6 g) in AcOEt (308 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 2 (31 g) in AcOEt (308 ml) gegeben. Dann wurde Isopropanol (616 ml) zugegeben, und die Lösung wurde im Vakuum auf 274 ml aufkonzentriert. Die Lösung wurde dann auf 0°C abgekühlt und weiteres kaltes Isopropanol (96 ml) wurde zugegeben. Der dicke Niederschlag wurde unter Stickstoff für 5 Stunden bei 0°C gerührt, dann filtriert und mit kaltem Et₂O (250 ml) gewaschen, um die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (20,3 g) zu ergeben.
Schmpt: 82–85°C.
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,51 (dd, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,32 (m, 2H); 7,26 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 4,95 (s, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,31 (m, 1H); 2,88 (m, 1H); 2,49–2,2 (m, 4H); 2,29 (s, 3H).
chirale HPLC: HP 1100 HPLC System; Säule Chiralcel OD-H, 25 cm × 4,6 mm; mobile Phase: n-Hexan/Isopropanol 95:5 + 1% Diethylamin; Flussrate: 1,3 ml/min; Detektion: 240/215 nm; Retentionszeit 12,07 Minuten.
Zwischenprodukt 10
2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-oxopiperidin-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid
Verfahren A
Eine Lösung von Triphosgen (17 mg) in trockenem DCM (2 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 8 (26 mg) und DIPEA (65 mg) in trockenem DCM (3 ml), die vorher unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C abgekühlt wurde, gegeben. Nach zwei Stunden wurde Acetonitril (10 ml) zugegeben, die Temperatur ließ man r.t. erreichen, und das DCM wurde unter einem Stickstoffstrom verdampft. Dann wurde eine Lösung von 3,5-(bis-Trifluormethylbenzyl)methylamin-Hydrochlorid (74 mg) und DIPEA (130 mg) in Acetonitril (3 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde bei 23°C über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in AcOEt (10 ml) gelöst und mit 1 N Salzsäurelösung (3 × 5 ml), 5% Natriumhydrogencarbonat (5 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie gereinigt wurde (CH/AcOEt 1:1), um die Titelverbindung (50 mg) als weißen Feststoff zu ergeben.
Verfahren B
Eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (348 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 9 (23,2 g) in AcOEt (348 ml) gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde für 15 Minuten kräftig gerührt. Die wässrige Phase wurde mit weiterem AcOEt (230 ml) zurückextrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum getrocknet und aufkonzentriert, um Zwischenprodukt 8 (12,31 g) als gelbes Öl, welches mit TEA (20,5 ml) und AcOEt (123 ml) behandelt wurde, zu ergeben. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise während 40 Minuten zu einer Triphosgenlösung (8 g) in AcOEt (61 ml), die vorher unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C abgekühlt wurde, gegeben, wobei die Temperatur zwischen 0°C und 8°C gehalten wurde.
Nach Rühren für 2 Stunden bei 20°C wurden 3,5-(bis-Trifluormethylbenzyl)methylamin-Hydrochlorid (28,1 g), AcOEt (184 ml) und TEA (33 ml) zu dem Reaktionsgemisch gegeben, welches dann für 2 Stunden bei 20°C weitergerührt wurde.
Die Lösung wurde mit 10% Natriumhydroxidlösung (3 × 185 ml) und 1% Salzsäurelösung (3 × 185 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum getrocknet und zu einem Rohmaterial (38 g) aufkonzentriert, welches durch einen Kieselgel-bella (CH/AcOEt von 9:1 zu 1:1) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (24,7 g) als farbloses Öl zu ergeben.
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,96 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,26 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,90 (td, 1H); 5,23 (t, 1H); 4,61 (d, 1H); 4,41 (d, 1H); 3,60 (m, 2H); 2,69 (m, 2H); 2,79 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,27 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 491 [MH]⁺.
Zwischenprodukt 11
(E)-2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-hydroxyiminopiperidin-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid (11a) und
(Z)-2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-hydroxyiminopiperidin-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid (11b)
Hydroxylamin-Hydrochlorid (695 mg), Natriumacetat (820,3 mg) und trockenes Magnesiumsulfat (500 mg) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von Zwischenprodukt 10 (500 mg) in trockenem MeOH (34 ml) gegeben.
Das Gemisch wurde über Nacht bei r.t. gerührt, dann wurde es über Celite filtriert und waschen mit DCM. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie (CH/AcOEt 6:4) gereinigt wurde, um:

1. Zwischenprodukt 11a (230 mg, weißer Feststoff)
2. Zwischenprodukt 11b (161 mg, weißer Feststoff) zu ergeben.

Zwischenprodukt 11a:

DC: AcOEt/Toluol 1:1, Rf = 0,49.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 10,52 (s, 1H); 7,95 (bs, 1H); 7,71 (s, 2H); 7,37 (dd, 1H); 6,95 (dd, 1H); 6,88 (dt, 1H); 4,97 (dd, 1H); 4,47 (m, 2H); 3,59 (m, 1H); 3,49 (m, 1H); 2,77 (s, 3H); 2,53–2,67 (m, 4H); 2,30 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 506 [M + H]⁺.

Zwischenprodukt 11b:

DC: AcOEt/Toluol 1:1, Rf = 0,35.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 10,64 (s, 1H); 7,99 (bs, 1H); 7,84 (bs, 2H); 7,29 (dd, 1H); 6,91–7,00 (m, 2H); 5,00 (t, 1H); 4,64 (d, 1H); 4,43 (d, 1H); 3,12–3,35 (m, 2H); 2,72–2,88 (m, 5H); 2,2–2,5 (m, 5H).
MS (ES/+): m/z = 506 [M + H]⁺.

Zwischenprodukt 12
2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-5-oxo-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid
Eine Lösung von p-Tosylchlorid (111 mg) in Aceton (1,9 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einem Gemisch von Zwischenprodukt 11a (196 mg) in Aceton (3,9 ml) und 5% Natriumcarbonatlösung (3,9 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann, um das Aceton zu entfernen, im Vakuum aufkonzentriert, und der wässrige Rückstand wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie gereinigt wurde (von CH/AcOEt 6:4 zu AcOEt), um die Titelverbindung (55 mg) als farbloses Öl zu ergeben.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,73 (s, 1H); 7,45 (s, 2H); 7,21 (dd, 1H) 6,78–6,88 (m, 2H); 5,74 (dd, 1H); 4,87 (dd, 1H); 4,53 (d, 1H); 4,31 (d, 1H); 3,55 (t, 2H); 3,40–3,55 (m, 2H); 2,89 (m, 2H); 2,85 (s, 3H); 2,33 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 506 [M + H]⁺.
Zwischenprodukt 13
7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-5-oxo-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid
Eine Lösung von p-Tosylchlorid (91,17 mg) in Aceton (1,6 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einem Gemisch von Zwischenprodukt 11b (161 mg) in Aceton (3,2 ml) und 5% Natriumcarbonatlösung (3,2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde es für 45 Minuten zum Rückfluss erhitzt.
Das Gemisch wurde, um das Aceton zu entfernen, im Vakuum aufkonzentriert, und der wässrige Rückstand wurde mit DCM (3 × 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie (AcOEt) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (135 mg) als farbloses Öl zu ergeben.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,79 (bs, 1H); 7,57 (bs, 2H); 7,37 (dd, 1H); 6,86 (m, 2H); 5,87 (bt, 1H); 5,08 (dd, 1H); 4,47 (m, 2H), 3,45–3,70 (m, 4H); 3,11 (dd, 1H); 2,97 (dd, 1H); 2,81 (s, 3H); 2,32 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 506 [M + H]⁺.
Zwischenprodukte 14
(E)-2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-hydroxyiminopiperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid (14a) und
(Z)-2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-hydroxyiminopiperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid (14b)
Hydroxylamin-Hydrochlorid (645 mg), Natriumacetat (765 mg) und trockenes Magnesiumsulfat (500 mg) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von Zwischenprodukt 4a (532 mg) in trockenem MeOH (30 ml) gegeben.
Das Gemisch wurde über Nacht bei r.t. gerührt, dann wurde es über Celite filtriert und waschen mit DCM. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie (CH/AcOEt 6:4) gereinigt wurde, um die Titelverbindungen in zwei Fraktionen zu ergeben:

1. Zwischenprodukt 14a (220 mg, weißer Feststoff)
2. Zwischenprodukt 14b (154 mg, weißer Feststoff)

Zwischenprodukt 14a:

DC: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,6.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 10,51 (s, 1H); 7,96 (bs, 1H); 7,71 (bs, 2H); 7,35 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,84 (dt, 1H); 5,03 (m, 2H); 3,59 (m, 2H); 2,4–2,68 (m, 7H); 2,30 (s, 3H); 1,54 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 520 [M + H]⁺.

Zwischenprodukt 14b:

DC: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,5.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 10,63 (s, 1H); 8,00 (bs, 1H); 7,84 (bs, 2H); 7,27 (dd, 1H); 6,99 (dd, 1H); 6,89 (dt, 1H); 5,16 (q, 1H); 5,02 (t, 1H); 3,36 (m, 1H); 3,09 (m, 1H); 2,93 (dd, 1H); 2,68 (dd, 1H); 2,58 (s, 3H); 2,21–2,34 (m, 5H); 1,58 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 520 [M + H]⁺.

Zwischenprodukt 15
2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-oxopiperidin-1-carbonsäure-(3,5-dichlorbenzyl)methylamid
Eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 9 (1,0 g) in AcOEt (30 ml) gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde für 15 Minuten kräftig gerührt. Die wässrige Phase wurde mit weiterem AcOEt (30 ml) zurückextrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum getrocknet und aufkonzentriert, um Zwischenprodukt 8 (0,55 g) als gelbes 01 zu ergeben, welches mit TEA (0,92 ml) und AcOEt (5,5 ml) behandelt wurde. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise während 40 Minuten zu einer Triphosgenlösung (0,385 g) in AcOEt (2,5 ml), die vorher unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C abgekühlt wurde, gegeben, wobei die Temperatur zwischen 0°C und 8°C gehalten wurde.
Nach Rühren für 2 Stunden bei 20°C wurden 3,5-(Dichlorbenzyl)methylamin-Hydrochlorid (0,72 g), AcOEt (8,25 ml) und TEA (1,84 ml) zu dem Reaktionsgemisch gegeben, welches dann für 2 Stunden bei 20°C weitergerührt wurde.
Die Lösung wurde mit einer 20% Natriumhydroxidlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum getrocknet und zu einem Rohmaterial (1,24 g) aufkonzentriert, welches durch einen Kieselgel-bella (CH/AcOEt von 9:1 zu 1:1) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (0,87 g) als farbloses Öl zu ergeben.
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,45 (t, 1H); 7,29 (m, 1H); 7,07 (d, 2H); 7,0–6,94 (m, 2H); 5,16 (dd, 1H); 4,4–4,26 (dd, 2H); 3,35 (m, 2H); 2,76 (s, 3H); 2,75–2,6 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 2,29 (s, 3H).
Zwischenprodukt 16
(E)-2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-hydroxyiminopiperidin-1-carbonsäure-(3,5-dichlorbenzyl)methylamid (16a) und
(Z)-2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-hydroxyiminopiperidin-1-carbonsäure-(3,5-dichlorbenzyl)methylamid (16b)
Hydroxylamin-Hydrochlorid (799 mg), Natriumacetat (943 mg) und trockenes Magnesiumsulfat (500 mg) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von Zwischenprodukt 15 (486 mg) in trockenem MeOH (38 ml) gegeben.
Das Gemisch wurde über Nacht bei r.t. gerührt, dann wurde es über Celite filtriert und waschen mit AcOEt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie (CH/AcOEt 6:4) gereinigt wurde, um:

1. Zwischenprodukt 16a (173 mg, weißer Feststoff)
2. Zwischenprodukt 16b (152 mg, weißer Feststoff) zu ergeben.

Zwischenprodukt 16a:

DC: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,38.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 10,49 (s, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,00 (s, 2H); 6,94 (m, 2H); 4,9 (t, 1H); 4,27 (m, 2H); 3,58 (m, 1H); 3,42 (m, 1H); 2,71 (s, 3H); 2,64–2,4 (m, 4H); 2,3 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 438 [M + H]⁺.

Zwischenprodukt 16b:

DC: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,24.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 10,64 (s, 1H); 7,46 (t, 1H); 7,29 (m, 1H); 7,12 (d, 2H); 7,05–6,9 (m, 2H); 4,87 (t, 1H); 4,42–4,25 (dd, 2H); 3,4–3,1 (m, 2H); 2,75–2,7 (s + m, 3H); 2,36 (m, 2H); 2,24 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 438 [M + H]⁺.

Zwischenprodukt 17
2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-5-oxo-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-dichlorbenzyl)methylamid
Eine Lösung von p-Tosylchlorid (111,5 mg) in Aceton (1,9 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einem Gemisch von Zwischenprodukt 16a (173 mg) in Aceton (4 ml) und 5% Natriumcarbonatlösung (4 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden bei r.t. gerührt, dann wurde es für 1,15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde, um das Aceton zu entfernen, im Vakuum aufkonzentriert, und der wässrige Rückstand wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie (von AcOEt zu AcOEt/MeOH 95:5) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (195 mg) als farbloses Öl zu ergeben.
DC: AcOEt, Rf = 0,1.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,23 (s, 1H); 6,89 (m, 2H); 6,84 (s, 2H); 5,85 (bt, 1H); 4,85 (t, 1H); 4,43–4,19 (d, 2H); 3,56 (m, 2H); 3,5 (t, 2H); 2,91 (m, 2H); 2,87 (s, 3H); 2,38 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 438 [M + H]⁺.
Zwischenprodukt 18
7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-5-oxo-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-dichlorbenzyl)methylamid
Eine Lösung von p-Tosylchlorid (99,5 mg) in Aceton (1,7 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einem Gemisch von Zwischenprodukt 16b (152 mg) in Aceton (3,5 ml) und 5% Natriumcarbonatlösung (3,5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde es für 1,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt.
Das Gemisch wurde, um das Aceton zu entfernen, im Vakuum aufkonzentriert, und der wässrige Rückstand wurde mit DCM (2 × 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie (von AcOEt zu AcOEt/MeOH 9:1) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (102 mg) als farbloses Öl zu ergeben.
DC: AcOEt, Rf = 0,05.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,35 (dd, 1H); 7,24 (s, 1H); 6,89 (s, 2H); 6,86 (m, 2H); 6,01 (bs, 1H); 5,01 (dd, 1H); 4,35–4,25 (d, 2H); 3,6–3,4 (m, 4H); 3,13 (dd, 1H); 2,9 (dd, 1H); 2,79 (s, 3H); 2,33 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 438 [M + H]⁺.
Zwischenprodukt 19
(E)-2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-hydroxyiminopiperidin-1-carbonsäure-[1-(S)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid (19a) und
(Z)-2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-hydroxyiminopiperidin-1-carbonsäure-[1-(S)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid (19b)
Hydroxylamin-Hydrochlorid (695 mg), Natriumacetat (820 mg) und trockenes Magnesiumsulfat (500 mg) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von Zwischenprodukt 5b (500 mg) in trockenem MeOH (50 ml) gegeben.
Das Gemisch wurde 6 Stunden bei r.t. gerührt, dann wurde es über Celite filtriert, wobei mit DCM gewaschen wurde.
Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie (CH/AcOEt 6:4) gereinigt wurde, um:

1. Zwischenprodukt 19a (200 mg, weißer Feststoff)
2. Zwischenprodukt 19b (130 mg, weißer Feststoff) zu ergeben.

Zwischenprodukt 19a:

¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 10,51 (s, 1H); 7,94 (bs, 1H); 7,7 (bs, 2H); 7,36 (dd, 1H); 6,95 (dd, 1H); 6,89 (dt, 1H); 5,21 (q, 1H); 4,95 (dd, 1H); 3,51 (m, 1H); 3,41 (m, 1H); 2,69 (m, 2H); 2,6–2,4 (m, 2H); 2,69 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 1,5 (d, 3H).

Zwischenprodukt 19b:

¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 10,64 (s, 1H); 7,99 (bs, 1H); 7,82 (bs, 2H); 7,28 (dd, 1H); 7,0 (dd, 1H); 6,9 (dt, 1H); 5,33 (q, 1H); 5,01 (t, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,07 (m, 1H); 2,9 (dd, 1H); 2,7 (dd, 2H); 2,67 (s, 2H); 2,33 (m, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,56 (d, 3H).

Zwischenprodukt 20
2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-5-oxo-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-[1-(S)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid
Eine Lösung von p-Tosylchlorid (110,2 mg) in Aceton (1,9 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einem Gemisch von Zwischenprodukt 19a (196 mg) in Aceton (3,9 ml) und 5% Natriumcarbonatlösung (4 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde es für 45 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch ließ man auf r.t. abkühlen, konzentrierte es, um das Aceton zu entfernen, im Vakuum auf, und extrahierte den wässrigen Rückstand mit DCM. Die organische Phase wurde mit einer 5% Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 20 ml) zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie (von AcOEt zu AcOEt/MeOH 9:1) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (110 mg) als weißen Feststoff zu ergeben.
DC: AcOEt 100%, Rf = 0,35.
IR (Nujol, cm^–1): 3240 (NH), 1662 (C=O).
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,93 (s, 1H); 7,64 (s, 2H); 7,48 (t, 1H) 7,22 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,83 (dt, 1H); 5,16 (q, 1H); 4,68 (t, 1H); 3,51 (m, 1H); 3,42 (m, 1H); 3,3 (m, 2H); 2,8 (m, 1H); 2,62 (m, 1H); 2,68 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 1,48 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 520 [M + H]⁺.
Zwischenprodukt 21
7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-5-oxo-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-[1-(S)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid
Eine Lösung von p-Tosylchlorid (72 mg) in Aceton (1,2 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einem Gemisch von Zwischenprodukt 19b (130 mg) in Aceton (2,5 ml) und 5% Natriumcarbonatlösung (2,5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde es für 45 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch ließ man auf r.t. abkühlen, konzentrierte es, um das Aceton zu entfernen, im Vakuum auf, und extrahierte den wässrigen Rückstand mit DCM. Die organische Phase wurde mit einer 5% Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 20 ml) zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie (von CH/AcOEt 1:1 zu AcOEt 100%) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (82 mg) als weißen Feststoff zu ergeben.
DC: AcOEt 100%, Rf = 0,33.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,95 (s, 1H); 7,37 (dd, 1H) 7,0 (bs, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,86 (dt, 1H); 5,23 (q, 1H); 4,68 (dd, 1H); 3,5–3,15 (m, 4H); 2,96 (dd, 1H); 2,65 (s, 3H); 2,5 (m, 1H); 2,24 (s, 3H); 1,5 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 520 [M + H]⁺.
Zwischenprodukt 22
2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-oxopiperidin-1-carbonsäure-(3-chlor-4-4-fluorbenzyl)methylamid
Eine Lösung von Triphosgen (120 mg) in wasserfreiem DCM (5 ml) wurde während 40 Minuten in eine Lösung von Zwischenprodukt 8 (0,5 g) und TEA (0,6 ml) in wasserfreiem DCM (5 ml), die vorher unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C abgekühlt wurde, getropft. Nach Rühren für 2 Stunden bei r.t. wurde eine Lösung von (3-Chlor-4-fluorbenzyl)methylamin-Hydrochlorid (0,72 g) und DIPEA (0,42 ml) in wasserfreiem DCM (5 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei r.t. gerührt. Die Lösung wurde mit 1 N Salzsäurelösung (3 × 5 ml), 5% Natriumhydrogencarbonat (5 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum getrocknet und aufkonzentriert, um die Titelverbindung (0,4 g), welche für die nächste Umsetzung ohne jede weitere Reinigung verwendet wurde, zu ergeben.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,31 (m, 1H); 7,27 (d, 1H) 7,2 (dd, 1H); 7,15 (m, 1H); 6,98 (m, 2H); 5,17 (t, 1H); 4,31 (s, 2H); 3,53 (t, 2H); 2,73 (s, 3H); 2,7 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 2,28 (s, 3H).
Zwischenprodukt 23
(E)-2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-hydroxyiminopiperidin-1-carbonsäure-(3-chlor-4-fluorbenzyl)methylamid (23a) und
(Z)-2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-hydroxyiminopiperidin-1-carbonsäure-(3-chlor-4-fluorbenzyl)methylamid (23b)
Hydroxylamin-Hydrochlorid (695 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einem Gemisch von Zwischenprodukt 22 (400 mg), Natriumacetat (820 mg) und trockenem Magnesiumsulfat (500 mg) in trockenem MeOH (30 ml) gegeben.
Das Gemisch wurde über Nacht bei r.t. gerührt, dann wurde es über Celite filtriert, wobei mit DCM gewaschen wurde.
Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 20 ml) zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie (CH/AcOEt 1:1) gereinigt wurde, um:

1. Zwischenprodukt 23a (160 mg, weißer Feststoff)
2. Zwischenprodukt 23b (110 mg, weißer Feststoff) zu ergeben.

Zwischenprodukt 23a:

DC: Toluol/AcOEt 1:1, Rf = 0,42.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 10,5 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,12 (s, 2H); 7,09 (m, 1H); 6,97–6,9 (m, 2H); 4,92 (dd, 1H); 4,25 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,42 (m, 1H); 2,69 (s, 3H); 2,65–2,5 (m, 4H); 2,3 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 422 [M + H]⁺.

Zwischenprodukt 23b:

DC: Toluol/AcOEt 1:1, Rf = 0,25.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 10,6 (s, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,28–7,1 (m, 2H); 7,0–6,9 (m, 2H); 4,9 (t, 1H); 4,4–4,25 (m, 2H); 3,3 (m, 1H); 3,12 (m, 1H); 2,77 (d, 2H); 2,72 (s, 3H); 2,4–2,25 (m, 2H); 2,24 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 422 [M + H]⁺.

Zwischenprodukt 24
2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-oxopiperidin-1-carbonsäure-(2,5-dichlorbenzyl)methylamid
Eine Lösung von Triphosgen (108 mg) in wasserfreiem DCM (2 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Zwischenprodukt 8 (152 mg) und TEA (0,41 ml) in wasserfreiem DCM (5 ml), die vorher unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C abgekühlt wurde, gegeben.
Nach Rühren für 1 Stunde bei 0°C wurde eine Lösung von 2,5-(Dichlorbenzyl)methylamin-Hydrochlorid (249 mg) und DIPEA (0,5 ml) in wasserfreiem DCM (3 ml) zu dem Reaktionsgemisch, welches über Nacht bei r.t. gerührt wurde, gegeben.
Die Lösung wurde mit AcOEt (50 ml) verdünnt, mit einer 1 M Salzsäurelösung (3 × 10 ml) und Kochsalzlösung (3 × 10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie (CH/AcOEt von 8:2) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (248 mg) als farbloses Öl zu ergeben.
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,46 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,3 (m, 1H); 7,0 (d, 1H); 6,94 (m, 2H); 5,19 (dd, 1H); 4,47 (d, 2H); 4,25 (d, 1H); 3,56 (t, 2H); 2,7–2,5 (m, 2H); 2,82 (s, 3H); 2,8–2,6 (m, 2H); 2,28 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 423 [M + H]⁺.
Zwischenprodukt 25
(E)-2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-hydroxyiminopiperidin-1-carbonsäure-(2,5-dichlorbenzyl)methylamid (25a) und
(Z)-2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-hydroxyiminopiperidin-1-carbonsäure-(2,5-dichlorbenzyl)methylamid (25b)
Hydroxylamin-Hydrochlorid (410 mg), Natriumacetat (484 mg) und trockenes Magnesiumsulfat (500 mg) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von Zwischenprodukt 24 (19 mg) in trockenem MeOH (38 ml) gegeben.
Das Gemisch wurde über Nacht bei r.t. gerührt, dann wurde es über Celite filtriert, wobei mit AcOEt gewaschen wurde.
Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie (CH/AcOEt 6:4) gereinigt wurde, um:

1. Zwischenprodukt 25a (86 mg, weißer Feststoff)
2. Zwischenprodukt 25b (43 mg, weißer Feststoff) zu ergeben.

Zwischenprodukt 25a:

DC: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,5.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 7,35–7,26 (m, 2H); 7,18 (dd, 1H); 6,98 (d, 1H); 6,9–6,84 (m, 2H); 5,14 (dd, 1H); 4,58 (d, 1H); 4,28 (d, 1H); 3,6–3,4 (m, 2H); 2,86 (s, 3H); 2,8–2,55 (m, 4H); 2,36 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 438 [M + H]⁺.

Zwischenprodukt 25b:

DC: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,4.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 7,35–7,26 (m, 2H); 7,22 (dd, 1H); 7,11 (d, 1H); 6,95–6,85 (m, 2H); 5,22 (t, 1H); 4,66 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 3,45–3,2 (m, 2H); 3,15–3,0 (dd, 2H); 2,88 (s, 3H); 2,45 (m, 2H); 2,35 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 438 [M + H]⁺.

Zwischenprodukt 26
1-(Benzyloxycarbonyl)-2-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydro-4-pyridon
Eine Lösung von Benzylchlorformiat (48,7 ml) in trockenem THF (60 ml) wurde zu einer Lösung von 4-Methoxypyridin (25 ml) in trockenem THF (900 ml), die vorher unter einer Stickstoffatmosphäre auf –23°C abgekühlt wurde, gegeben.
Das Gemisch wurde für 50 Minuten bei –23°C gerührt, dann wurde p-Fluorphenylmagnesiumbromid (1 M in THF, 48,7 ml) zugegeben. Die Lösung wurde für 1 Stunde bei –20°C gerührt, dann wurde sie auf 20°C erwärmt, und eine 10% Salzsäurelösung (560 ml) wurde zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit AcOEt (1000 ml) extrahiert.
Das organische Extrakt wurde mit einer 5% Natriumhydrogencarbonatlösung (600 ml) und Kochsalzlösung (600 ml) gewaschen, dann teilweise im Vakuum aufkonzentriert.
CH (200 ml) wurde tropfenweise während 1 Stunde bei 20°C zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde für 10 Minuten bei r.t. gerührt, dann für 1,5 Stunden bei 0°C. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (51,6 g) zu ergeben.
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 8,05 (d, 1H); 7,4–7,3 (m, 5H); 7,24 (dd, 2H); 7,15 (t, 1H); 5,73 (d, 1H); 5,29 (d, 1H); 5,24 (dd, 2H); 3,25 (dd, 1H); 2,62 (d, 1H); 2,26 (s, 3H).
MS (EI/+): m/z = 325 [M]⁺.
Zwischenprodukt 27
1-Benzyloxycarbonyl-2-(4-fluorphenyl)piperidin-4-on
L-Selectrid (1 M Lösung in THF, 62 ml) wurde während 80 Minuten tropfenweise zu einer Lösung von Zwischenprodukt 26 (20 g) in trockenem THF (300 ml), die vorher unter einer Stickstoffatmosphäre auf –72°C abgekühlt wurde, gegeben. Nach 45 Minuten ließ man die Lösung auf –30°C erwärmen, und eine 2% Natriumhydrogencarbonatlösung (280 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde mit AcOEt (3 × 280 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (80 ml) und Kochsalzlösung (160 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum getrocknet und aufkonzentriert, um die Titelverbindung als hellgelbes Öl (27 g) zu ergeben.
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,26 (m, 7H); 7,17 (t, 2H); 5,53 (bt, 1H); 5,12 (m, 2H); 4,1 (m, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,01–2,84 (2dd, 2H); 2,54–2,3 (m, 2H).
Zwischenprodukt 28
2-(4-Fluorphenyl)piperidin-4-on
Zwischenprodukt 27 (94 g) wurde in AcOEt (300 ml) gelöst, dann wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 10% Pd/C (6,8 g) zugegeben. Die Aufschlämmung wurde für 3 Stunden bei 1 Atmosphäre hydriert. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, und die organische Phase wurde im Vakuum aufkonzentriert, um das rohe 2-(4-Fluorphenyl)piperidin-4-on (10 g) zu ergeben.
Ein Teil dieses Materials (9 g) wurde mittels Flashchromatographie (von CH/AcOEt 7:3 auf AcOEt 100%) gereinigt, um die Titelverbindung als gelbes Öl (5 g) zu ergeben.
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,43 (m, 2H); 7,15 (m, 2H); 3,86 (dd, 1H); 3,29 (m, 1H); 2,87 (bs, 1H); 2,81 (m, 1H); 2,48 (m, 1H); 2,42 (m, 1H); 2,33 (m, 1H); 2,19 (m, 1H).
Zwischenprodukt 29
2-(R)-(4-Fluorphenyl)piperidin-4-on-(+)-O,O'-dibenzoyl-D-tartrat
Eine Lösung von Zwischenprodukt 28 (1 g) in Isopropanol (10 ml) wurde zu (+)-O,O'-Dibenzoyl-D-weinsäure (1,86 g) gegeben, und die Lösung wurde für 30 Minuten auf 50°C erwärmt, dann wurde sie auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur über Nacht stehen gelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (270 mg) zu ergeben.
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 12,3 (bs, 2H); 7,67 (t, 2H); 7,54 (t, 4H); 7,49 (dd, 2H); 7,18 (t, 2H); 5,96 (d, 4H); 5,75 (s, 2H); 4,28 (bd, 1H); 3,41 (dd, 1H); 3,09 (dt, 1H); 2,72 (t, 1H); 2,64 (m, 1H); 2,42 (dd, 1H); 2,3 (m, 1H).
Chirale HPLC: HP 1100 HPLC System; Säule Chiralcel OD-H, 25 cm × 4,6 mm × 5; mobile Phase: n-Hexan/Isopropanol 95:5 + 1% Diethylamin; Flussrate: 1,3 ml/min; Detektion: 254 nm; Retentionszeit 17,85 Minuten; e. e. 93%.
Zwischenprodukt 30
2-(R)-(4-Fluorphenyl)-4-oxopiperidin-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid
Eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 29 (630 mg) in AcOEt (30 ml) gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde für 15 Minuten kräftig gerührt. Die wässrige Phase wurde mit weiterem AcOEt (30 ml) zurückextrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum getrocknet und aufkonzentriert, um 2-(R)-(4-Fluorphenyl)piperidin-4-on (214 mg) zu ergeben.
Eine Lösung von Triphosgen (165 mg) in wasserfreiem DCM (3,5 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von diesem Zwischenprodukt (214 mg) und TEA (0,6 ml) in wasserfreiem DCM (7,5 ml), die vorher unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C abgekühlt wurde, gegeben.
Nach Rühren für 2,5 Stunden bei 0°C wurde eine Lösung von 3,5-(bis-Trifluormethylbenzylmethylamin-Hydrochlorid (422,6 mg) und TEA (0,9 ml) in wasserfreiem DCM (8 ml) zu dem Reaktionsgemisch, welches für 4 Stunden bei r.t. gerührt wurde, gegeben.
Die Lösung wurde mit AcOEt (50 ml) verdünnt, mit einer 1 M Salzsäurelösung (3 × 20 ml) und Kochsalzlösung (3 × 20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie (CH/AcOEt 7:3) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (370 mg) als farbloses Öl zu ergeben.
NMR (CDCl₃): δ (ppm) 7,82 (s, 1H); 7,71 (s, 2H); 7,28 (m, 2H); 7,03 (t, 2H); 5,39 (t, 1H); 4,57 (2d, 2H); 3,73 (m, 1H); 3,29 (m, 1H); 2,98 (m, 2H); 2,94 (s, 3H); 2,59 (m, 1H), 2,42 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 477 [M + H]⁺.
Beispiel 1
2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid-Hydrochlorid
Boran (1 M Lösung in THF, 0,6 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einer Lösung von Zwischenprodukt 12 (101 mg) in wasserfreiem THF (5,3 ml) gegeben.
Das Gemisch wurde für 1,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt, und eine 6 M Salzsäurelösung (5 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch ließ man auf r.t. erwärmen und rührte es für 4 Stunden. Nach einer Aufkonzentration im Vakuum, um das THF zu entfernen, wurde die wässrige Lösung auf 0°C abgekühlt und mit festem Natriumhydroxid bis pH = 9 versetzt. Das Gemisch wurde mit DCM (4 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher chromatographisch gereinigt wurde (von AcOEt/MeOH 8:2 auf 7:3), um 2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methylamid (40 mg) zu ergeben.
Dieses Material wurde in trockenem Et₂O (1 ml) gelöst und mit Salzsäure (1 M in Et₂O, 0,3 ml) bei 0°C behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde für 15 Minuten bei r.t. gerührt, dann wurde Pentan (3 ml) zugegeben und zweimal dekantiert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (34 mg) als weißen Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 9,38 (bs, 1H); 9,12 (bm, 1H); 7,93 (bs, 1H); 7,66 (bs, 2H); 7,34 (dd, 1H); 6,97–6,91 (m, 2H); 5,38 (dd, 1H); 4,38 (m, 2H); 3,91–3,6 (m, 3H); 3,33–3,23 (m, 2H); 2,96 (m, 1H): 2,66 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,05–1,86 (m, 2H).
MS (ES/+): m/z = 492 [M + H-HCl]⁺.
Beispiel 2
7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid-Hydrochlorid
Boran (1 M Lösung in THF, 0,8 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einer Lösung von Zwischenprodukt 13 (135 mg) in wasserfreiem THF (8 ml) gegeben.
Das Gemisch wurde für 1,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt, und eine 6 M Salzsäurelösung (8 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch ließ man auf r.t. erwärmen und rührte es für 4 Stunden. Nach einer Aufkonzentration im Vakuum, um da THF zu entfernen, wurde der wässrige Rückstand auf 0°C abgekühlt und mit festem Natriumhydroxid bis pH = 9 versetzt. Das Gemisch wurde mit DCM (4 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie (von AcOEt/MeOH 7:3 auf 6:4) gereinigt wurde, um 7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid (50 mg) zu ergeben.
Dieses Material wurde in trockenem Et₂O (1 ml) gelöst und mit Salzsäure (1 M in Et₂O, 0,4 ml) bei 0°C behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde für 15 Minuten bei r.t. gerührt, dann wurde Pentan (3 ml) zugegeben und zweimal dekantiert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (34 mg) als weißen Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 8,98 (bs, 2H); 7,95 (bs, 1H); 7,71 (bs, 2H); 7,32 (dd, 1H); 6,91 (m, 2H); 5,13 (dd, 1H); 4,38 (m, 2H); 3,96 (dd, 1H); 3,73 (dd, 1H); 3,39–3,15 (m, 4H); 2,68 (s, 3H); 2,26–2,12 (m, 5H).
MS (ES/+): m/z = 492 [M + H-HCl]⁺.
Beispiel 3
2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von p-Tosylchlorid (123 mg) in Aceton (2 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einem Gemisch von Zwischenprodukt 14a (220 mg) in Aceton (4,3 ml) und 5% Natriumcarbonatlösung (4,3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 30 min. bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde es für 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt.
Das Gemisch wurde, um das Aceton zu entfernen, im Vakuum aufkonzentriert, und der wässrige Rückstand wurde zweimal mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher chromatographisch (AcOEt 100%) gereinigt wurde, um 2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-5-oxo-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid (150 mg) als farbloses Öl zu ergeben.
Boran (1 M Lösung in THF, 0,8 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einer Lösung von diesem Zwischenprodukt (145 mg) in wasserfreiem THF (8 ml) gegeben.
Das Gemisch wurde für 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt, und eine 6 M Salzsäurelösung (8 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch ließ man auf r.t. erwärmen und rührte es über Nacht. Nach einer Aufkonzentration im Vakuum, um das THF zu entfernen, wurde die wässrige Lösung auf 0°C abgekühlt und mit festem Natriumhydroxid bis pH = 9 versetzt. Das Gemisch wurde mit DCM (4 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher chromatographisch (von AcOEt zu AcOEt/MeOH 95:5) gereinigt wurde, um 2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid (68 mg) zu ergeben.
Dieses Material wurde in trockenem Et₂O (1,6 ml) gelöst und mit Salzsäure (1 M in Et₂O, 0,5 ml) bei 0°C behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde für 15 Minuten bei r.t. gerührt, dann wurde Pentan (3 ml) zugegeben und zweimal dekantiert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (56 mg) als weißen Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 9,44 (bm, 1H); 9,09 (bm, 1H); 7,94 (bs, 1H); 7,65 (bs, 2H); 7,32 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,88 (dt, 1H); 5,36 (dd, 1H); 4,93 (q, 1H); 3,94 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 3,63 (m, 1H); 3,28 (m, 2H), 2,97 (m, 1H); 2,47 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 2,06 (m, 1H); 1,88 (m, 1H); 1,50 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 506 [M + H-HCl]⁺.
Beispiel 4
7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von p-Tosylchlorid (86 mg) in Aceton (1,5 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einem Gemisch von Zwischenprodukt 14b (154 mg) in Aceton (3 ml) und 5% Natriumcarbonatlösung (3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 30 Minuten bei r.t. gerührt, dann wurde es für 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt.
Das Gemisch wurde, um das Aceton zu entfernen, im Vakuum aufkonzentriert, und der wässrige Rückstand wurde zweimal mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher chromatographisch (AcOEt) gereinigt wurde, um 7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-5-oxo-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid (90 mg) als farbloses Öl zu ergeben.
Boran (1 M Lösung in THF, 0,5 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einer Lösung von 7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-5-oxo-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid (90 mg) in wasserfreiem THF (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt, und eine 6 M Salzsäurelösung (5 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch ließ man auf r.t. erwärmen und rührte es über Nacht. Nach einer Aufkonzentration im Vakuum, um das THF zu entfernen, wurde der wässrige Rückstand auf 0°C abgekühlt und mit festem Natriumhydroxid bis pH = 9 versetzt. Das Gemisch wurde mit DCM (4 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie (von AcOEt zu AcOEt/MeOH 8:2) gereinigt wurde, um 7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid (48 mg) zu ergeben.
Dieses Material wurde in trockenem Et₂O (1,2 ml) gelöst und bei 0°C mit Salzsäure (1 M in Et₂O, 0,4 ml) behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde für 15 Minuten bei r.t. gerührt, dann wurde Pentan (3 ml) zugegeben und zweimal dekantiert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (40 mg) als weißen Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 8,94 (bs, 2H); 7,96 (bs, 1H); 7,71 (bs, 2H); 7,3 (dd, 1H); 6,93 (m, 2H); 5,14 (dd, 1H); 4,92 (q, 1H); 4,01 (dd, 1H); 3,71 (dd, 1H); 3,4–3,12 (m, 4H); 2,44 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,25–2,1 (m, 2H); 1,51 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 506 [M + H-HCl]⁺.
Beispiel 5
2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-dichlorbenzyl)methylamid-Hydrochlorid
Boran (1 M Lösung in THF, 0,8 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einer Lösung von Zwischenprodukt 17 (125 mg) in wasserfreiem THF (7 ml) gegeben.
Das Gemisch wurde für 2,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt, und eine 6 M Salzsäurelösung (7 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch ließ man auf r.t. erwärmen und rührte es über Nacht. Nach einer Aufkonzentration im Vakuum, um das THF zu entfernen, wurde die wässrige Lösung auf 0°C abgekühlt und mit festem Natriumhydroxid bis pH = 9 versetzt. Das Gemisch wurde mit DCM (4 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher chromatographisch (von AcOEt zu AcOEt/MeOH 7:3) gereinigt wurde, um 2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)methylamid (70 mg) zu ergeben.
Dieses Material wurde in trockenem Et₂O (2 ml) gelöst und bei 0°C mit Salzsäure (1 M in Et₂O, 0,24 ml) behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde für 15 Minuten bei r.t. gerührt, dann wurde Pentan (3 ml) zugegeben und zweimal dekantiert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (68,8 mg) als weißen Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 9,11 (bs, 1H); 8,9 (bs, 1H); 7,38 (bs, 1H); 7,3 (dd, 1H); 6,95 (m, 2H); 6,88 (s, 2H); 5,29 (dd, 1H); 4,16 (s, 2H); 3,83 (dd, 1H); 3,71 (dd, 1H); 3,58 (t, 1H); 3,35–3,2 (m, 2H); 2,92 (t, 1H): 2,57 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,01 (m, 1H); 1,81 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 424 [M + H-HCl]⁺.
Beispiel 6
7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-dichlorbenzyl)methylamid-Hydrochlorid
Boran (1 M Lösung in THF, 0,8 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einer Lösung von Zwischenprodukt 18 (125 mg) in wasserfreiem THF (7 ml) gegeben.
Das Gemisch wurde für 1,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt, und eine 6 M Salzsäurelösung (6 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch ließ man auf r.t. erwärmen und rührte es für 4 Stunden. Nach einer Aufkonzentration im Vakuum, um das THF zu entfernen, wurde der wässrige Rückstand auf 0°C abgekühlt und mit festem Natriumhydroxid bis pH = 9 versetzt. Das Gemisch wurde mit DCM (4 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie (von AcOEt zu AcOEt/MeOH 7:3) gereinigt wurde, um 7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-dichlorbenzyl)methylamid (22 mg) zu ergeben.
Dieses Material wurde in trockenem Et₂O (0,6 ml) gelöst und bei 0°C mit Salzsäure (1 M in Et₂O, 0,07 ml) behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde für 15 Minuten bei r.t. gerührt, dann wurde Pentan (3 ml) zugegeben und zweimal dekantiert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (16 mg) als weißen Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 8,9–8,7 (bs, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,3 (m, 1H); 7,0 (s, 2H); 7,0–6,94 (m, 2H); 5,1 (dd, 1H); 4,18 (m, 2H); 3,94 (dd, 1H); 3,67 (dd, 1H); 3,4–3,1 (m, 4H); 2,63 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,22 (m, 1H); 2,1 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 424 [M + H-HCl]⁺.
Beispiel 7
2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-[1-(S)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid-Hydrochlorid
Boran (1 M Lösung in THF, 0,633 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einer Lösung von Zwischenprodukt 20 (110 mg) in wasserfreiem THF (7 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt, und eine 6 M Salzsäurelösung (7 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch ließ man auf r.t. erwärmen und rührte es bei r.t. über Nacht. Das Gemisch wurde auf –8°C abgekühlt und mit festem Natriumhydroxid bis pH = 9 versetzt. Das Gemisch wurde mit DCM (4 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie (von AcOEt zu AcOEt/MeOH 7:3) gereinigt wurde, um 2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-[1-(S)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid (100 mg) zu ergeben.
Dieses Material wurde in trockenem Et₂O (2,5 ml) gelöst und bei 0°C mit Salzsäure (1 M in Et₂O, 0,15 ml) behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde für 15 Minuten bei r.t. gerührt, dann wurde Pentan (3 ml) zugegeben und zweimal dekantiert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (87 mg) als weißen Schaum zu ergeben.
IR (Nujol, cm^–1): 1637 (C=O).
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 9,2–8,8 (bs, 2H); 7,92 (s, 1H); 7,64 (s, 2H); 7,32 (t, 1H); 7,0–6,88 (m, 2H); 5,3 (d, 1H); 5,0 (q, 1H); 3,86 (m, 1H); 3,73 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,3 (m, 2H); 2,95 (m, 1H); 2,55 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,1–1,8 (m, 2H); 1,45 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 506 [M + H-HCl]⁺.
Beispiel 8
7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-[1-(S)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid-Hydrochlorid
Boran (1 M Lösung in THF, 0,5 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einer Lösung von Zwischenprodukt 21 (82 mg) in wasserfreiem THF (4,5 ml) gegeben.
Das Gemisch wurde für 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt, und eine 6 M Salzsäurelösung (5 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch ließ man auf r.t. erwärmen und rührte es bei r.t. über Nacht. Das Gemisch wurde auf –8°C abgekühlt und mit festem Natriumhydroxid bis pH = 9 versetzt. Das Gemisch wurde mit DCM (4 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie (von AcOEt zu AcOEt/MeOH 7:3) gereinigt wurde, um 7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-[1-(S)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid (33 mg) zu ergeben.
Dieses Material wurde in trockenem Et₂O (0,75 ml) gelöst und bei 0 °C mit Salzsäure (1 M in Et₂O, 0,1 ml) behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde für 15 Minuten bei r.t. gerührt, dann wurde Pentan (3 ml) zugegeben und zweimal dekantiert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (34 mg) als weißen Schaum zu ergeben.
IR (Nujol, cm^–1): 3398 (NH), 1637 (C=O).
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 8,85–8,65 (bs, 2H); 7,94 (s, 1H); 7,72 (s, 2H); 7,34 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,91 (dt, 1H); 5,13 (dd, 1H); 5,06 (q, 1H); 3,83 (dd, 1H); 3,64 (dd, 1H); 3,5–3,3 (m, 2H); 3,17 (m, 2H); 2,57 (s, 3H); 2,22–2,11 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 1,43 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z-506 [M + H-HCl]⁺.
Beispiel 9
2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3-chlor-4-fluorbenzyl)methylamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von p-Tosylchlorid (109 mg) in Aceton (1,9 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einem Gemisch von Zwischenprodukt 23a (160 mg) in Aceton (3,8 ml) und 5% Natriumcarbonatlösung (3,8 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde es für 45 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch ließ man auf r.t. abkühlen, und der wässrige Rückstand wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer 5% Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 20 ml) zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum getrocknet und aufkonzentriert, um das rohe 2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-5-oxo-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-3-chlor-4-fluormethylbenzyl)methylamid (135 mg, DC: AcOEt 100%, Rf = 0,15) zu ergeben.
Boran (1 M Lösung in THF, 1,3 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einer Lösung von dieser Verbindung (135 mg) in wasserfreiem THF (10,5 ml) gegeben.
Das Gemisch wurde für 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt, und eine 6 M Salzsäurelösung (7 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch ließ man auf r.t. erwärmen und rührte es bei r.t. über Nacht. Das Gemisch wurde auf –8°C abgekühlt und mit festem Natriumhydroxid bis pH = 9 versetzt. Das Gemisch wurde mit DCM (4 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie (von AcOEt zu AcOEt/MeOH 9:1) gereinigt wurde, um 2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3-chlor-5-fluormethylbenzyl)methylamid (61 mg) zu ergeben.
Dieses Material wurde in trockenem Et₂O (1,7 ml) gelöst und bei 0°C mit Salzsäure (1 M in Et₂O, 0,2 ml) behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde für 15 Minuten bei r.t. gerührt, dann wurde Pentan (3 ml) zugegeben und zweimal dekantiert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (65 mg) als weißen Schaum zu ergeben.
IR (Nujol, cm^–1): 3406 (NH₂); 1629 (C=O).
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 9,15–8,9 (2bs, 2H); 7,34 (t, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,05–6,95 (m, 4H); 5,33 (dd, 1H); 4,17 (q, 2H); 3,9 (dd, 1H); 3,7 (dd, 1H); 3,6 (m, 1H); 3,35–3,2 (m, 2H); 2,95 (m, 1H); 2,58 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,02 (m, 1H); 1,85 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 408 [M + H-HCl]⁺.
Beispiel 10
7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3-chlor-4-fluorbenzyl)methylamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von p-Tosylchlorid (75 mg) in Aceton (1,2 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einem Gemisch von Zwischenprodukt 23b (110 mg) in Aceton (2,6 ml) und 5% Natriumcarbonatlösung (2,6 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde es für 45 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch ließ man auf r.t. abkühlen, und der wässrige Rückstand wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer 5% Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 20 ml) zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum getrocknet und aufkonzentriert, um die rohe 7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-5-oxo-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3-chlor-4-fluormethylbenzyl)methylamid (91 mg, DC: AcOEt 100%, Rf = 0,16) zu ergeben.
Boran (1 M Lösung in THF, 0,9 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einer Lösung von dieser Verbindung (91 mg) in wasserfreiem THF (7,2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt und, eine 6 M Salzsäurelösung (7 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch ließ man auf r.t. erwärmen und rührte es bei r.t. über Nacht. Das Gemisch wurde auf –8°C abgekühlt und mit festem Natriumhydroxid bis pH = 9 versetzt. Das Gemisch wurde mit DCM (4 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie (von AcOEt zu AcOEt/MeOH 7:3) gereinigt wurde, um 7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3-chlor-5-fluormethylbenzyl)methylamid (36 mg) zu ergeben.
Dieses Material wurde in trockenem Et₂O (1,2 ml) gelöst und bei 0°C mit Salzsäure (1 M in Et₂O, 0,1 ml) behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde für 15 Minuten bei r.t. gerührt, dann wurde Pentan (3 ml) zugegeben und zweimal dekantiert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (35 mg) als weißen Schaum zu ergeben.
IR (Nujol, cm^–1): 3471 und 3411 (NH₂); 1625 (C=O).
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 8,8–8,7 (2bs, 2H); 7,27 (m, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,12 (dd, 1H); 7,06 (d, 1H); 7,0–6,9 (m, 2H); 5,09 (dd, 1H); 4,24–4,08 (dd, 2H); 3,95 (dd, 1H); 3,65 (dd, 1H); 3,4–3,1 (m, 4H); 2,6 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,25–2,05 (m, 2H).
MS (ES/+): m/z = 408 [M + H-HCl]⁺.
Beispiel 11
7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(2,5-dichlorbenzyl)methylamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von p-Tosylchlorid (28 mg) in Aceton (0,5 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einem Gemisch von Zwischenprodukt 25b (43 mg) in Aceton (1 ml) und 5% Natriumcarbonatlösung (1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde es für 45 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch ließ man auf r.t. abkühlen, und der wässrige Rückstand wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde gewaschen mit einer 5% Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml). Die wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 20 ml) zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum getrocknet und aufkonzentriert, um das rohe 7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-5-oxo-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(2,5-dichlorbenzyl)methylamid (38 mg) zu ergeben.
Boran (1 M Lösung in THF, 0,35 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einer Lösung von dieser Verbindung (38 mg) in wasserfreiem THF (3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt, und eine 6 M Salzsäurelösung (3 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch ließ man auf r.t. erwärmen und rührte es bei r.t. über Nacht. Das Gemisch wurde auf –8°C abgekühlt und mit festem Natriumhydroxid bis pH = 9 versetzt. Das Gemisch wurde mit DCM (4 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher mittels Flashchromatographie (von AcOEt zu AcOEt/MeOH 9:1) gereinigt wurde, um 7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(2,5-dichlorbenzyl)methylamid (23 mg) zu ergeben.
Dieses Material wurde in trockenem Et₂O (0,7 ml) gelöst und bei 0°C mit Salzsäure (1 M in Et₂O, 0,1 ml) behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde für 15 Minuten bei r.t. gerührt, dann wurde Pentan (0,5 ml) zugegeben und zweimal dekantiert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (18 mg) als weißen Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 8,8–8,6 (2bs, 2H); 7,38 (m, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,02 (d, 1H); 6,92 (m, 2H); 4,99 (m, 1H); 4,22 (d, 1H); 4,66 (d, 1H); 3,89 (dd, 1H); 3,63 (dd, 1H); 3,16 (m, 1H); 3,06 (m, 1H); 3,5–3,3 (m, 2H); 2,65 (s, 3H); 2,23 (m, 1H); 2,13 (s, 3H); 1,99 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 424 [M + H-HCl]⁺.
Beispiel 12
2-(S)-(4-Fluorphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid-Hydrochlorid (12a)
7-(R)-(4-Fluorphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid-Hydrochlorid (12b)
Hydroxylamin-Hydrochlorid (535 mg), Natriumacetat (632 mg) und trockenes Magnesiumsulfat (500 mg) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von Zwischenprodukt 30 (370 mg) in trockenem MeOH (23 ml) gegeben.
Das Gemisch wurde für 6 Stunden bei r.t. gerührt, dann wurde es über Celite filtriert, wobei mit AcOEt gewaschen wurde. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, im Vakuum getrocknet und zu einem Gemisch von (E)-2-(R)-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxyiminopiperidin-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid und (Z)-2-(R)-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxyiminopiperidin-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid (274 mg) aufkonzentriert, welches ohne Reinigung für die nächste Umsetzung verwendet wurde.
Eine Lösung von p-Tosylchlorid (160 mg) in Aceton (2,8 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einem Gemisch der vorher beschriebenen Zwischenprodukte (274 mg) in Aceton (5,6 ml) und 5% Natriumcarbonatlösung (5,6 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 15 Minuten bei r.t. gerührt, dann wurde es für 45 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch ließ man auf r.t. abkühlen, konzentrierte es, um das Aceton zu entfernen, im Vakuum auf, und extrahierte den wässrigen Rückstand mit DCM. Die organische Phase wurde mit einer 5% Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 20 ml) zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie (von CH/AcOEt 1:1 zu AcOEt/MeOH 9:1) gereinigt, um ein Gemisch von 2-(S)-(4-Fluorphenyl)-5-oxo-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methylamid und 7-(R)-(4-Fluorphenyl)-5-oxo-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid (210 mg) zu ergeben.
Boran (1 M Lösung in THF, 1,71 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einer Lösung der vorher beschriebenen Zwischenprodukte (210 mg) in wasserfreiem THF (14 ml) gegeben.
Das Gemisch wurde für 1,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt und Salzsäure (6 M Lösung, 10 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch ließ man auf r.t. erwärmen und rührte es bei r.t. über Nacht. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit festem Natriumhydroxid bis pH = 9 versetzt. Das Gemisch wurde mit DCM (4 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, im Vakuum getrocknet und zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher chromatographisch (von AcOEt 100% zu AcOEt/MeOH 1:1) gereinigt wurde, um zwei Fraktionen:

1. 2-(S)-(4-Fluorphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid (71 mg, DC: AcOEt/MeOH 1:1, Rf = 0,34), genannt Verbindung 1;
2. 7-(R)-(4-Fluorphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid (64 mg, DC: AcOEt/MeOH 1:1, Rf = 0,17), genannt Verbindung 2 zu ergeben.

Beispiel 12a:
Verbindung 1 (71 mg) wurde in trockenem Et₂O (1,5 ml) gelöst und bei 0°C mit Salzsäure (1 M in Et₂O, 0,2 ml) behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde für 15 Minuten bei r.t. gerührt, dann wurde Pentan (3 ml) zugegeben und zweimal dekantiert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (71 mg) als weißen Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 9,09 (bs, 1H); 8,76 (bs, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,71 (m, 2H); 7,3 (dd, 2H); 7,11 (t, 2H); 5,16 (dd, 1H); 4,37 (m, 2H); 3,9 (m, 1H); 3,7 (m, 2H); 3,5 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 2,68 (s, 3H); 2,0–1,9 (m, 2H).
MS (ES/+): m/z = 478 [M + H-HCl]⁺.
Beispiel 12b:
Verbindung 2 (64 mg) wurde in trockenem Et₂O (1,5 ml) gelöst und bei 0°C mit Salzsäure (1 M in Et₂O, 0,2 ml) behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde für 15 Minuten bei r.t. gerührt, dann wurde Pentan (3 ml) zugegeben und zweimal dekantiert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (64 mg) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 8,73 (bs, 1H); 8,51 (bs, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,77 (m, 2H); 7,26 (dd, 2H); 7,1 (m, 2H); 5,06 (dd, 1H); 4,39 (m, 2H); 3,98 (dd, 1H); 3,5–3,0 (m, 4H); 2,7 (s, 3H); 2,45 (m, 1H); 2,08 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 478 [M + H-HCl]⁺.
Beispiel 13
7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-1-methyl-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-dichlorbenzyl)methylamid-Hydrochlorid
Ein Gemisch von Beispiel 6 (51 mg), wässrigem Formaldehyd (33 μl) und Natriumtriacetoxyacetoxyborhydrid (50 mg) in wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (2 ml) wurde über Nacht bei r.t, gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (2 ml) und Kochsalzlösung (2 ml) gewaschen und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie (AcOEt 100%) gereinigt, um 7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-1-methyl-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-dichlorbenzyl)methylamid (10 mg) zu ergeben.
Dieses Material (10 mg) wurde in trockenem Et₂O (1,5 ml) gelöst und bei 0°C mit Salzsäure (1 M in Et₂O, 0,3 ml) behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde für 15 Minuten bei r.t. gerührt, dann wurde Pentan (2 ml) zugegeben und zweimal dekantiert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (10 mg) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 10,09 (bs, 1H); 7,47–7,23 (dd, 1H); 7,4 (s, 1H); 6,93 (m, 4H); 5,08 (m, 1H); 4,27–4,09 (2d, 2H); 4,01–3,76 (dd, 2H); 3,7–3,1 (m, 3H); 2,8–2,57 (2s, 3H); 2,77 (2d, 3H); 2,27–2,24 (s, 3H); 2,3–1,9 (m, 2H).
Beispiel 14
7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-1-methyl-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid-Hydrochlorid
Ein Gemisch von Beispiel 2 (53 mg), wässrigem Formaldehyd (33 μl) und Natriumtriacetoxyacetoxyborhydrid (50 mg) in wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (2 ml) wurde über Nacht bei r.t. gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (2 ml) und Kochsalzlösung (2 ml) gewaschen und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie (AcOEt 100%) gereinigt, um 7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-1-methyl-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid (12 mg) zu ergeben.
Dieses Material (12 mg) wurde in trockenem Et₂O (1,5 ml) gelöst und bei 0°C mit Salzsäure (1 M in Et₂O, 0,3 ml) behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde für 15 Minuten bei r.t. gerührt, dann wurde Pentan (2 ml) zugegeben und zweimal dekantiert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (11,5 mg) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 10,3–10,19 (2bs, 1H); 7,94 (bs, 1H); 7,69–7,63 (2bs, 2H); 7,53–7,26 (2dd, 1H); 6,91 (m, 2H); 5,13 (m, 1H); 4,53–4,33 (2d, 2H); 4,03–3,83 (dd, 1H); 3,7–3,2 (m, 4H); 2,84–2,64 (2s, 3H); 2,81 (2d, 3H); 2,29–2,25 (2s, 3H); 2,35–1,9 (m, 2H).
Beispiel 15
7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-1-methyl-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid-Hydrochlorid
Ein Gemisch von Beispiel 4 (10 mg), wässrigem Formaldehyd (29 μl) und 10% Pd/C (5 mg) in wasserfreiem MeOH (1 ml) wurde für 1 Stunde bei r.t. und Patm. hydriert. Das Gemisch wurde filtriert, und die organische Phase wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Et₂O/Pentan verrieben, um die Titelverbindung (5 mg) als weißlichen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 10,4 (bs, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,66 (s, 2H); 7,26 (m, 1H); 7,0–6,8 (m, 2H); 5,15 (dd, 1H); 4,89 (q, 1H); 4,05–3,8 (m, 2H); 3,5–3,2 (m, 4H); 2,8 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,21 (m, 2H); 1,49 (d, 3H). Pharmazeutische Beispiele A. Kapseln/Tabletten

Wirkstoff 20,0 mg

Stärke 1500 2,5 mg

mikrokristalline Cellulose 200,0 mg

Croscarmellose Natrium 6,0 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg
Der Wirkstoff wird mit den anderen Exzipienten vermischt. Die Mischung kann verwendet werden, um Gelatinekapseln zu füllen oder verpresst werden, um Tabletten unter Verwendung von passenden Stempeln zu formen. Die Tabletten können unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren und Überzügen beschichtet werden. B. Tabletten

Wirkstoff 20,0 mg

Lactose 200,0 mg

mikrokristalline Cellulose 70,0 mg

Povidon 25,0 mg

Croscarmellose Natrium 6,0 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg
Der Wirkstoff wird mit Lactose, mikrokristalliner Cellulose und einem Teil des Croscarmellose Natriums vermischt. Die Mischung wird nach Dispergieren in einem geeigneten Lösungsmittel (d.h. Wasser) mit Povidon granuliert. Das Granulatkorn wird nach Trocknung und Zerkleinerung mit den restlichen Exzipienten vermischt. Die Mischung kann unter Verwendung von passenden Stempeln verpresst und die Tabletten unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren und Überzügen beschichtet werden. C. Bolus

Wirkstoff 2–60 mg/ml

Natriumphosphat 1,0–50,0 mg/ml

Wasser zur Injektion q.s. zu 1 ml
Die Formulierung kann in Glasampullen oder Fläschchen und Spritzen mit Gummistopfen und einem Plastik/metallischem Überverschluss (nur Fläschchen) abgepackt werden. D. Infusion

Wirkstoff 2–60 mg/ml

Infusionslösung (NaCl 0,9% oder 5% Dextrose) q.s. zu 100 ml
Die Formulierung kann in Glasfläschchen oder Plastikbeuteln abgepackt werden.
Die Affinität der erfindungsmäßigen Verbindung für den NK₁ Rezeptor wurde unter Verwendung des Verfahrens der NK₁-Rezeptor Bindungsaffinität bestimmt, das in vitro die Fähigkeit der Verbindungen misst, [3H]-Substanz P (SP) von rekombinanten menschlichen NK₁ Rezeptoren, die in Chinese Hamster Ovary (CHO) Zellmembranen exprimiert werden, zu verdrängen. Die Affinitätswerte werden als negativer Logarithmus der Inhibitionskonstante (Ki) des verdrängenden Liganden (pKi) ausgedrückt.
Die pKi Werte, die als Mittel von mindestens zwei Bestimmungen mit repräsentativen erfindungsmäßigen Verbindungen erhalten werden, sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben:

Beispiel Nr. Pki

1 10,46

2 10,14

3 10,61

4 10,71

5 10,18

6 10,01

7 10,32

8 10,34

12a 9,30

13 9,53

14 10,25

15 10,51

Claims

Verbindung der Formel (I)
wobei R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl darstellt; R₁ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl darstellt; R₂ Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethoxy oder Halogen darstellt; R₃ Halogen oder C_1-4-Alkyl darstellt; R₄ Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl oder C(O)R₆ darstellt; R₅ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl darstellt oder R₅ zusammen mit R₁ C_3-7-Cycloalkyl darstellt; R₆ Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, einen 5-gliedrigen Heteroarylrest mit 1 bis 3 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder einen 6-gliedrigen Heteroarylrest mit 1 bis 3 Stickstoffatomen darstellt; m oder n unabhängig null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; X und Y unabhängig NR, oder Methylen sind; R₇ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl darstellt; mit der Maßgabe, dass wenn X NR₇ ist, Y Methylen ist und wenn X Methylen ist, Y NR₇ ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei das Chiralatom, welches als * angegeben ist, in β-Konfiguration vorliegt.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei m 2 ist und die Reste R₃ sich in 2- und 4-Stellung des Phenylrings befinden.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R₂ Trifluormethyl und/oder Halogen (d.h. Chlor oder Fluor) ist, R₃ Halogen (z.B. Fluor) und C_1-4-Alkyl (z.B. Methyl) in 2- oder 4-Stellung des Phenylrings ist, X NH₂ und Y Methylen ist oder Y NH₂ und X Methylen ist, R₁ Methyl oder Wasserstoff ist, R Methyl ist, R₅ und R₄ Wasserstoff sind, m 2 ist und n 1 oder 2 ist.
Verbindung, ausgewählt aus 2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid; 7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid; 2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid; 7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid; 2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-dichlorbenzyl)methylamid; 7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-dichlorbenzyl)methylamid; 2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-[1-(S)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid; 7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-[1-(S)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid; 2-(S)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(2,5-dichlor-4-fluorbenzyl)methylamid; 7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(2,5-dichlorbenzyl)methylamid; 2-(S)-(4-Fluorphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid; 7-(R)-(4-Fluorphenyl)-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid; 7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-(3,5-dichlorbenzyl)methylamid; 7-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung in der Therapie.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von durch Tachkyninen, einschließlich Substanz P, und anderen Neurokininen hervorgerufenen Erkrankungen.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 in einem Gemisch mit einem oder mehr pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Exzipienten.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei Y Methylen und X NR₇ ist, welches die Reduktion von Verbindungen der Formel (II), in welchen X NR₇ ist, mit einem geeigneten Metallreduktionsmittel umfasst,
oder ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X Methylen und Y NR₇ ist, welches die Reduktion von Verbindungen der Formel (III), in welchen Y NR₇ ist, mit einem geeigneten Metallreduktionsmittel umfasst,
gefolgt, wo nötig und erwünscht, von einem der folgenden Schritte: i) Trennen einer Verbindung der Formel (I), oder eines Derivats davon, in die Enantiomere davon; ii) Isolieren der Verbindung als ein Salz oder Solvat davon.