DE60206781T2 - 2-substituierte 1-arylpiperazine als tachykinin-antagonisten und/oder serotonin-wiederaufnahme-hemmer - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft N-Phenylpiperazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, die diese enthalten, und ihre medizinische Verwendung.
  • USP 5880128 und WO 9631501 offenbaren unter anderem N'-Carbonyl-N-arylpiperazin-Derivate, die die Farnesylprotein-Transferase hemmen.
  • WO 9846626 und WO 9846627 offenbaren einige N-Phenyl-N'-substituierte Piperazin-Derivate als Faktor-Xa-Inhibitoren. Derartige Verbindungen sind als Inhibitoren der Blutgerinnung in Säuger-Arten nützlich.
  • WO 9525443 beschreibt bestimmte N-Phenyl-N'-substituierte Piperazin-Derivate, die als Oxytocin- oder Vasopressin-Antagonisten nützlich sind.
  • Jedoch gibt es in den vorstehend zitierten Dokumenten weder eine Offenbarung noch einen Hinweis auf eine Verbindung wie hierin beansprucht.
  • So stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I) bereit
    Figure 00010001
    wobei
    R ein Halogenatom, C1-4-Alkyl, Trifluormethoxy oder Trifluormethyl bedeutet;
    R1 Trifluormethyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, ein Halogenatom oder Trifluormethoxy bedeutet;
    R2 ein Wasserstoffatom, C1-4-Alkyl oder C2-6-Alkenyl bedeutet;
    R3 ein Wasserstoffatom oder C1-4-Alkyl bedeutet;
    n und m unabhängig 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellen;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon bereit, wobei
    R ein Halogenatom, oder C1-4-Alkyl;
    R1 Trifluormethyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, ein Halogenatom oder Trifluormethoxy bedeutet;
    R2 ein Wasserstoffatom, C1-4-Alkyl oder C2-6-Alkenyl bedeutet;
    R3 ein Wasserstoffatom oder C1-4-Alkyl bedeutet;
    n und m unabhängig 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellen;
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) schließen Säureadditionssalze ein, die mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden, zum Beispiel Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Alkyl- oder Arylsulfonate (z. B. Methansulfonate oder p-Toluolsulfonate), Phosphate, Acetate, Citrate, Succinate, Tartrate, Trifluoracetate, Lactate, Fumarate, Malate und Maleate.
  • Die Solvate können, zum Beispiel, Hydrate sein.
  • Die hierin nachstehenden Bezugnahmen auf eine erfindungsgemäße Verbindung schließen sowohl Verbindungen der Formel (I) als auch ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Solvaten ein.
  • Es wird für Fachleute selbstverständlich sein, dass die Verbindungen der Formel (I) mindestens ein chirales Zentrum (nämlich das mit * gekennzeichnete Kohlenstoffatom in den Formeln (Ia) und (Ib)) enthalten und diese können durch die Formeln (1a) und (1b) dargestellt werden:
  • Figure 00030001
  • Die keilförmige Bindung zeigt an, dass die Bindung oberhalb der Ebene des Papiers liegt. Die unterbrochene Bindung zeigt an, dass die Bindung unterhalb der Ebene des Papiers liegt. Die Konfiguration, die für das mit * gekennzeichnete chirale Kohlenstoffatom gezeigt wird, ist in Formel 1a β und ist in Formel 1b α. In den spezifischen, nachstehend genannten Verbindungen entspricht im Allgemeinen die β-Konfiguration an dem mit * gekennzeichneten chiralen Kohlenstoffatom dem S-Isomer und die α-Konfiguration entspricht dem R-Isomer. In der Verbindung der Formel (I) sind weitere asymmetrische Kohlenstoffatome möglich. So besitzen die Verbindungen der Formel (I) zum Beispiel, wenn R2 C1-4-Alkyl oder C2-6-Alkenyl darstellt, mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome.
  • Die Zuordnung der R- und S-Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffatoms der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde gemäß den Regeln von Cahn, Ingold und Prelog, 1956, 12, 81 vorgenommen.
  • Es ist selbstverständlich, dass alle stereoisomeren Formen, einschließlich aller Enantiomere, Diastereoisomere und aller Gemische davon, einschließlich der Racemate, vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst werden und dass die Bezugnahme auf Verbindungen der Formel (I) alle stereoisomeren Formen davon einschließt, wenn nicht anders festgelegt. Darüberhinaus können einige kristalline Formen der Verbindungen der Struktur (I) als Polymorphe vorkommen, die in die vorliegende Erfindung eingeschlossen sind.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch isotopenmarkierte Verbindungen ein, die mit den in den Formeln (I) dargestellten und den nachfolgenden identisch sind, bis auf die Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer anderen Atommasse oder Ordnungszahl als die gewöhnlich in der Natur gefundene Atommasse oder Ordnungszahl ersetzt sind. Beispiele von Isotopen, die in erfindungsgemäßen Verbindungen eingebaut werden können, schließen Isotope des Wasserstoffs, Kohlenstoffs, Stickstoffs, Sauerstoffs, Phosphors, Fluors, Iods und Chlors wie 3H, 11C, 14C, 18F, 123I und 125I ein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen, die die vorstehend erwähnten Isotope und/oder andere Isotope von anderen Atomen enthalten, liegen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, zum Beispiel solche, in die radioaktive Isotope wie 3H, 14C eingebaut sind, sind in Arzneistoff- und/oder Substrat-Gewebeverteilungs-Tests nützlich. Tritiierte, d. h. 3H-, und Kohlenstoff-14, d. h. 14C-, Isotope sind besonders bevorzugt aufgrund der Leichtigkeit ihrer Herstellung und Nachweisbarkeit. 11C- und 18F-Isotope sind besonders nützlich in der PET (Positronen-Emissionstomographie), und 125I ist besonders nützlich in SPECT (Single-Photon-Emissionscomputertomographie), die alle in bildgebenden Verfahren des Gehirns nützlich sind. Darüberhinaus kann die Substitution mit schwereren Isotopen wie Deuterium, d. h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile liefern, die aus der größeren metabolischen Stabilität, z. B. einer erhöhten Halbwertzeit in vivo, oder verminderten Dosierungsanforderungen herrühren, infolgedessen kann sie in bestimmten Situationen bevorzugt werden. Isotopenmarkierte Verbindungen der Formel I und der folgenden dieser Erfindung können im allgemeinen durch Ausführen der in den Schemata und/oder in den nachstehenden Beispielen offenbarten Verfahren durch Ersetzen eines nicht isotopenmarkierten Reagens mit einem leicht erhältlichen isotopenmarkierten Reagens hergestellt werden.
  • Der Begriff C1-4-Alkyl bezieht sich wie hierin verwendet als Rest oder Teil des Restes auf einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält; Beispiele für derartige Reste schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert-Butyl ein.
  • Der Begriff C2-6-Alkenyl bezieht sich wie hierin verwendet auf einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest, der 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält; Beispiele für derartige Reste schließen Vinyl, Propenyl, Isopropenyl, n-Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Hexenyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff C1-4-Alkoxy als Rest oder Teil eines Rests bezieht sich wie hierin verwendet auf einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, die an ein Sauerstoffatom gebunden sind; Beispiele für derartige Reste schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy oder tert-Butoxy ein.
  • Der Begriff Halogenatom bezieht sich wie hierin verwendet auf ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
  • Wenn R ein Halogenatom darstellt, ist dies geeigneterweise Chlor oder stärker bevorzugt Fluor, oder wenn R C1-4-Alkyl ist, ist dies geeigneterweise Methyl.
  • Wenn m 2 oder 3 ist, kann jeder der zwei oder drei Reste R gleich oder verschieden sein. Gleichzeitig kann, wenn n 2 oder 3 ist, jeder der zwei oder drei R1-Reste gleich oder verschieden sein.
  • Geeignete Werte für R1 schließen Trifluormethyl oder ein Halogenatom ein.
  • Geeignete Werte für R2 und R3 schließen ein Wasserstoffatom oder Methyl ein.
  • Für Verbindungen der Formel (I) ist n bevorzugt 2.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) sind solche, in denen R ausgewählt ist aus Trifluormethyl, Methyl oder einem Halogenatom (z. B. Fluor), R1 ist Trifluormethyl oder ein Halogenatom, R3 ist Methyl, R2 ist Methyl oder ein Wasserstoffatom und n ist 2.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
    (+/–)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid;
    (+/–)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methylamid;
    (+/–)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-[1-(3,5-dichlor-phenyl)-ethyl]-methylamid;
    (+/–)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-(+/–)methylamid;
    (+/–)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid;
    (+/–)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,4-dibrom-benzyl)-methylamid;
    (+/–)1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid;
    und Enantiomere, Diastereoisomere, pharmazeutisch verträgliche Salze (z. B. Hydrochlorid) und Solvate davon.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind
    (+/–)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methylamid;
    (+)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methylamid;
    (–)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methylamid;
    und amorphe und kristalline Formen davon und pharmazeutisch verträgliche Salze (z. B. Hydrochlorid) und Solvate davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Antagonisten von Tachykinin-Rezeptoren, einschließlich der Substanz P und anderer Neurokinine, sowohl in vitro als auch in vivo und sind deshalb von Nutzen in der Behandlung von Zuständen, die durch Tachykinine, einschließlich der Substanz P und anderer Neurokinine, vermittelt werden.
  • Tachykinine sind eine Familie von Peptiden, die eine gemeinsame carboxyterminale Sequenz (Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2) teilen. Sie sind an der Physiologie sowohl von niederen als auch höheren Lebensformen aktiv beteiligt. In Lebensformen von Säugern sind die Haupttachykinine Substanz P (SP), Neurokinin A (NKA) und Neurokinin B (NKB), die als Neurotransmitter und Neuromodulatoren wirken. Säuger-Tachykinine können zur Pathophysiologie einer Reihe von Humanerkrankungen beitragen. Drei Typen von Tachykinin-Rezeptoren wurden identifiziert, nämlich NK1 (SP-bevorzugend), NK2 (NKA-bevorzugend) und NK3 (NKB-bevorzugend), die im gesamten Zentralnervensystem (ZNS) und dem peripheren Nervensystem weit verbreitet sind.
  • Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Antagonisten des NK1-Rezeptors.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen auch Wirksamkeit als selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (hierin nachstehend als SSRIs bezeichnet) auf und sind deshalb von Nutzen in der Behandlung von Zuständen, die durch die selektive Hemmung des Serotonin-Wiederaufnahme-Transporterproteins vermittelt werden.
  • Deshalb vereinigen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Tachykinin-Antagonisten, einschließlich der Substanz P und anderer Neurokinine, und als SSRIs zweifache Wirksamkeit. Insbesondere vereinigen die erfindungsgemäßen Verbindungen zweifache Wirksamkeit als NK1-Rezeptor-Antagonisten und als SSRIs.
  • In den erfindungsgemäßen Verbindungen, die Stereoisomerie zeigen, kann diese zweifache NK1- und SSRIs-Wirksamkeit in bestimmten Fällen durch isomere Gemische gezeigt werden, einschließlich racemischer Gemische, oder durch einzelne Stereoisomere, die in einem stereoisomeren Gemisch enthalten sind. In einigen Fällen kann der relative Grad der NK1- und SSRIs-Wirksamkeit in vitro oder in vivo zwischen den einzelnen Stereoisomeren eines stereoisomeren Gemischs verschieden sein. In einigen anderen Fällen können einzelne Stereoisomere Synergie zeigen, wenn sie in Kombination als ein stereoisomeres Gemisch vorkommen, d. h. die einzelnen Grade der NK1- und SSRIs-Wirksamkeit eines stereoisomeren Gemischs können größer sein als der Grad der Wirksamkeit verbunden mit einzelnen Stereoisomeren, die in einem stereoisomeren Gemisch enthalten sind. Deshalb können in bestimmten Erfindungsgemäßen Verbindungen die Enantiomere, die ein racemisches Gemisch umfassen, Synergie zeigen, derart, dass die Grade der NK1- und SSRIs-Wirksamkeit des Racemats höher sind als die einzelnen Grade der NK1- und SSRIs-Wirksamkeit der einzelnen Enantiomere.
  • Kraft ihrer Wirksamkeit als Tachykinin-Rezeptor- (insbesondere NK1-Rezeptor-) Antagonisten und als SSRIs sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besonders nützlich für die Behandlung von ZNS-Störungen und psychotischen Störungen, insbesondere in der Behandlung oder Vorbeugung von Depressionszuständen und/oder in der Behandlung von Angst.
  • Die NK1-Rezeptor-Bindungsaffinität wurde in vitro durch Messen der Fähigkeit der Verbindung, die [3H]-Substanz P (SP) von rekombinanten humanen NK1-Rezeptoren, die in Chinese Hamster Ovarial-(CHO) Zellmembranen exprimiert wurden, zu verdrängen. Die CHO-Zellmembranen wurden unter Verwendung einer Modifikation des von Beattie D. T. et al. (Br. J. Pharmacol., 116: 3149–3157, 1995) beschriebenen Verfahrens hergestellt. In Kürze, es wurde eine Liganden-Bindung in 0,2 ml 50 mM HEPES, pH 7,4, das 3 mM MnCl2, 0,02% BSA, 0,5 nM [3H]-Substanz P (30 ÷ 56 Ci/mmol, Amersham), eine finale Membrankonzentration von 20 ÷ 30 μg Protein/ml und die Testverbindungen enthielt, durchgeführt. Die Inkubation schritt für 40 min bei Raumtemperatur voran und wurde durch Filtration gestoppt. Das unspezifische Binden wurde unter Verwendung eines Überschusses von Substanz P (1 μM) bestimmt und stellte etwa 6 10% des gesamten Bindens dar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden weiter in einem Funktionstest zur Bestimmung ihrer Wirkung, den intrazellularen Calciumzuwachs zu hemmen, der durch SP in Human-NK1-CHO-Zellen ausgelöst wurde, unter Verwendung der FLIPR-Technologie gekennzeichnet. In Kürze, die Zellen wurden nach 30 min Inkubation mit dem Zytoplasma-Calcium-Indikator Fluo-4 AM (2 μM) gewaschen und in Abwesenheit oder Anwesenheit von drei unterschiedlichen Antagonist-Konzentrationen für 60 min bei 37°C in Hank's Balanced Salts mit 20 mM Hepes inkubiert, und dann wurden nicht-kumulative Konzentrations-Reaktions-Kurven von SP (2 pM–300 nM) durchgeführt. Die Potenz des Antagonisten (pKB-Wert) wurde mittels Schilds' Analyse berechnet.
  • Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den NK1-Rezeptor und/oder den Serotonin-Transporter kann unter Verwendung üblicher Tiermodelle bestimmt werden. Deshalb wurde die Fähigkeit, an den NK1-Rezeptor und/oder den Serotonin-Transporter zu binden, unter Verwendung des Meerschweinwelpen-Isolation-Rufmodells wie von Pettijohn, Psychol. Rep. 1979 und Rupniak et al., Neuropharmacology, 2000 beschrieben, bestimmt.
  • Die Bindungsaffinität des Human-Serotonin-Transporters (hSERT) wurde in vitro bestimmt durch die Fähigkeit der Verbindung, [3H]-Imipramin vom Human-Serotonin-Transporter, der in Human Embryonic Kidney HEK293 Zellmembranen (Receptor Biology Inc.) exprimiert wurde, zu verdrängen. Für die Bindungsreaktion wurden 4 nM [3H]-Imipramin (703 GBq/mmol, Amersham) mit 0,02 mg/ml Zellmembran und der zu testenden Verbindung in verschiedenen Konzentrationen (7 Konzentrationspunkte) in 50 mM Tris HCl, pH 7,5, 120 mM NaCl und 5 mM KCl inkubiert. Die Umsetzung wurde für 60 min bei 4°C durchgeführt und wurde durch einen GF/B Unifilter (in 0,5% PEI vorgeweicht) unter Verwendung eines Zell-Harvesters (Packard) beendet. Szintillationsflüssigkeit wurde zu jedem filtrierten Spot zugegeben und die Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Szintillationszählers (TopCount (Packard)) bestimmt. Unspezifisches Binden wurde unter Verwendung von Imipramin (100 μM) bestimmt und stellt etwa 5% des gesamten Bindens dar. Für die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die Bindungsaffinität des Human-Serotonin-Transporters auch durch die Fähigkeit der Verbindung, [3H]-Paroxetin zu verdrängen, in vitro bestimmt. Kompetitionsexperimente wurden mit doppelter Bestimmung für jeden Punkt durchgeführt. Ein Msat601 Software-Package wurde verwendet, um die Kompetitions-Bindungsdaten aufzuarbeiten. Die IC50-Werte wurden in Ki-Werte unter Verwendung der Cheng-Prusoff-Gleichung umgewandelt.
  • Die Hemmwirkung der Verbindungen am Ratten-Serotonin-Transporter wurde in vitro unter Verwendung von rSERT-LLCPK-Zellen (LLCPK-Zellen, die mit Ratten-SERT transfiziert sind) bestimmt. Die Zellen wurden auf Platten mit 96 Vertiefungen (60.000 Ze1len/Vertiefung) ausplattiert. Nach 24 h wurden die Zellen in Aufnahme-Puffer (Hank's balanced salt solution + 20 mM Hepes) gewaschen und für 10 min bei RT mit 50 μl Puffer, der die Testverbindungen enthielt, vorinkubiert. 50 μl 50 nM [3H]-Serotonin-(5HT) Lösung (Endkonzentration: 25 nM [3H]5HT) wurden zugegeben und die Platten wurden für 7 min bei RT inkubiert, währenddessen die Zellen das radioaktiv markierte 5HT aufnahmen. Das Absaugen der Lösung und das schnelle Waschen der Zellen mit kaltem Puffer beendeten die Aufnahme. Die Menge des radioaktiven 5HT, das in die Zellen inkorporiert worden war, wurde dann durch Zugabe des Szintillations-Cocktails direkt auf die Zellen und Lesen der Platte im Top Count gemessen. Die Daten wurden digital weiterverarbeitet, um die pIC50-Werte der Antagonisten zu erhalten. Die pKi-Werte wurden unter Verwendung der Chen-Prusoff-Gleichung berechnet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich in der Behandlung von ZNS-Störungen und psychotischen Störungen, insbesondere in der Behandlung oder Vorbeugung von Depressionszuständen und/oder in der Behandlung von Angst wie in Diagnostic Statistical of Mental Disorder (DSM), IV. Auflage, herausgegeben von der American Psychiatric Association, und in International Classification Diseases, 10. Überarbeitung (ICD10) definiert, jedoch nicht darauf beschränkt. So schließen depressive Zustände zum Beispiel die typische depressive Störung (Major Depressive Disorder (MDD)) einschließlich bipolarer Depression, unipolarer Depression, einmaliger oder rezidivierender typischer depressiver Episoden, rezidivierender schwerer Depression mit oder ohne psychotische Symptome, katatonische Symptome, melancholische Symptome einschließlich Anorexie, Gewichtsverlust, atypischer Symptome, ängstlicher Depression, Ausbruch zyklothym oder postpartum. Andere affektive Störungen, die von dem Begriff der Major Depressive Disorder umfasst werden, schließen dysthyme Störung mit frühem oder spätem Ausbruch und mit oder ohne atypische Symptome, neurotische Depression, posttraumatische Belastungsreaktionen und soziale Phobie; Demenz vom Alzheimer-Typ mit frühem oder spätem Ausbruch, mit deprimierter Stimmung; vaskuläre Demenz mit deprimierter Stimmung; affektive Störungen, die durch Alkohol, Amphetamine, Kokain, Halluzinogene, Inhalationsmittel, Opioide, Phencyclidine, Sedativa, Hypnotika, Anxyolytika und andere Substanzen ausgelöst werden; schizoaffektive Störung depressiver Art; und Anpassungsstörung mit deprimierter Stimmung ein. Typische depressive Störungen können auch aus einem allgemeinen medizinischen Zustand herrühren, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, Myokardinfarkt, Diabetes, Fehlgeburt oder Schwangerschaftsabbruch etc. Der Begriff Angst schließt Angststörungen wie Panikstörungen mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie, Phobien wie zum Beispiel soziale Phobien oder Agoraphobie, obsessivkompulsive Störung, Belastungsstörungen einschließlich posttraumatische Belastungsreaktion, generalisierte Angststörung, akute Belastungsreaktionen und gemischte Angst-Depressions-Störungen ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Analgetika nützlich. Insbesondere sind sie nützlich in der Behandlung von traumatischem Schmerz wie postoperativem Schmerz; traumatischem Avulsionsschmerz wie Brachialplexus; chronischem Schmerz wie arthritischem Schmerz, wie er in Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis oder Arthritis psoriatica auftritt; neuropathischem Schmerz wie nach einem Herpes auftretende Neuralgie, Trigeminusneuralgie, Segment- oder Interkostalneuralgie, Fibromyalgie, Kausalgie, periphere Neuropathie, diabetische Neuropathie, durch Chemotherapie ausgelöste Neuropathie, AIDS-Neuropathie, Okzipitalneuralgie, Genikulatum-Neuralgie, Glossopharyngeusneuralgie, Sympathische Reflexdystrophie, Phantomschmerz; verschiedene Formen von Kopfschmerz wie Migräne, akuter oder chronischer Spannungskopfschmerz, temporo-mandibulärer Schmerz, Sinusmaxillaris-Schmerz, Cluster-Kopfschmerz; Odontalgie; Krebsschmerz; Schmerz viszeralen Ursprungs; Gastrointestinalschmerz; Nerveneinklemmungs-Schmerz; Schmerz bei Sportverletzungen; Dysmenorrhoea; Menstruationsschmerz; Meningitis; Arachnoiditis; Muskel-Skelett-Schmerz; Lendenschmerz, z. B. spinale Stenose; prolabierte Bandscheibe; Ischias; Angina; Spondylarthritis ancylopoetica; Gicht; Verbrennungen; Narbenschmerz; Hautjucken; und Thalamusschmerz wie Thalamusschmerz nach Schlaganfall.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich in der Behandlung von Schlafstörungen einschließlich Dysomnia, Insomnie, Schlafapnoe, Narkolepsie und Zirkadian-Rhythmusstörungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich in der Behandlung oder Vorbeugung von kognitiven Störungen. Kognitive Störungen schließen Demenz, amnestische Störungen und unspezifische kognitive Störungen ein.
  • Darüberhinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als erinnerungs- und/oder wahrnehmungsförderndes Mittel in gesunden Menschen ohne kognitive und/oder Erinnerungsdefizite nützlich.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich in der Behandlung von Toleranz gegenüber und Abhängigkeit von einer Reihe von Substanzen. Zum Beispiel sind sie nützlich in der Behandlung der Abhängigkeit von Nikotin, Alkohol, Coffein, Phencyclidin (phencyclidinähnliche Verbindungen) oder in der Behandlung der Toleranz gegenüber und der Abhängigkeit von Opiaten (z. B. Cannabis, Heroin, Morphin) oder Benzodiazepinen; in der Behandlung der Abhängigkeit von Kokain, Sedativum Hypnoticum, Amphetamin oder Amphetamin verwandten Arzneistoffen (z. B. Dextroamphetamin, Methylamphetamin) oder einer Kombination davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als anti-inflammatorische Mittel nützlich, insbesondere sind sie in der Behandlung von Entzündung bei Asthma, Influenza, chronischer Bronchitis und rheumatoider Arthritis nützlich; in der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, entzündliche Darmerkrankung und eines Schadens, der durch ein nicht steroidales Antirheumatikum ausgelöst wurde; entzündliche Erkrankungen der Haut wie Herpes und Ekzem; entzündliche Erkrankungen der Blase wie Zystitis und Dranginkontinenz; und Augen- und Zahnentzündung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich in der Behandlung von allergischen Störungen, insbesondere allergischen Störungen der Haut wie Urtikaria, und allergischen Störungen der Atemwege wie Rhinitis.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich in der Behandlung oder Vorbeugung von schizophrenen Störungen einschließlich paranoider Schizophrenie, hebephrener Schizophrenie, katatoner Schizophrenie, undifferenzierter Schizophrenie, Residualschizophrenie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich in der Behandlung von Emesis, d. h. Nausea, Würgen und Erbrechen. Emesis schließt akute Emesis, verzögerte Emesis und antizipatorische Emesis ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich in der Behandlung von Emesis jedweder Ursache. Zum Beispiel kann Emesis durch Arzneistoffe wie Krebs-Chemotherapeutika wie Alkylierungsmittel, z. B. Cyclophosphamid, Carmustin, Lomustin und Chlorambucil ausgelöst werden; durch zytotoxische Antibiotika, z. B. Dactinomycin, Doxorubicin, Mitomycin-C und Bleomycin; Antimetaboliten, z. B. Cytarabin, Methotrexat und 5-Fluoruracil; Vinca Alkaloide, z. B. Etoposid, Vinblastin und Vincristin; und andere wie Cisplatin, Dacarbazin, Procarbazin und Hydroxyharnstoff, und Kombinationen davon; Strahlenkrankheit; Strahlentherapie, z. B. Bestrahlung des Thorax oder Abdomen, wie in der Behandlung von Krebs; Gifte; Toxine wie Toxine, die durch metabolische Störungen oder durch Infektion verursacht werden, z. B. Gastritis, oder die während einer bakteriellen oder viralen Gastrointestinalinfektion freigesetzt werden; Schwangerschaft; vestibuläre Störungen wie Bewegungskrankheit, Vertigo, Schwindel und Morbus Ménière; postoperative Erkrankung; gastrointestinale Obstruktion; verminderte gastrointestinale Motilität; viszeraler Schmerz, z. B. Myokardinfarkt oder Peritonitis; Migräne; erhöhter interkranialer Druck, verminderter interkranialer Druck (z. B. Höhenkrankheit); Opioidanalgetika wie Morphin; und gastro öesophageale Refluxerkrankung; Säure-Indigestion, übermäßiger Genuss von Nahrung und Getränken; saurer Magen (acid stomach), saurer Magen (sour stomach), Pyrosis/Regurgitation; Sodbrennen wie episodisches Sodrennen, nächtliches Sodbrennen und durch Mahlzeiten ausgelöstes Sodbrennen und Dyspepsie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich in der Behandlung von gastrointestinalen Störungen wie Reizdarmsyndrom, Hautstörungen wie Psoriasis, Pruritis und Sonnenbrand; vasospastischen Erkrankungen wie Angina, vaskulärer Kopfschmerz und Reynaudsche Krankheit; cerebrale Ischämie wie cerebraler Vasospasmus nach Subarachnoidalblutung; fibrosierende und Kollagenkrankheit wie Sklerodermie und eosinophile Fasziolose; Störungen, die von Immunförderung oder -unterdrückung herrühren wie systemischer Lupus erythematodes und rheumatische Erkrankungen wie Fibrositis; und Husten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich beim prämenstruellen Verstimmungssyndrom (Premenstrual Dysphoric Disorder) (PMDD), beim chronischen Müdigkeitssyndrom und Multipler Sklerose.
  • Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in üblichen Tests angstlösende und antidepressive Wirksamkeit zeigen. Zum Beispiel in durch Trennung ausgelösten Vokalisationen von Meerschweinwelpen (Molewijk et al., 1996).
  • Die Erfindung stellt deshalb eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der Therapie, insbesondere in der Humanmedizin, bereit.
  • Es wird als eine weitere Ausführungsform der Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von Zuständen bereitgestellt, die durch Tachykinine (einschließlich Substanz P und anderer Neurokinine) und/oder durch selektive Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme vermittelt werden.
  • Es wird auch in einer weiteren Ausführungsform der Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon in der Behandlung von Zuständen bereitgestellt, die durch Tachykinine (einschließlich Substanz P und anderer Neurokinine) und/oder durch selektive Hemmung des Serotonin-Wiederaufnahme-Transporterproteins vermittelt werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch vertäglichen Salzes oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von Depression und/oder Angst bereitgestellt.
  • In einer anderen oder weiteren Ausführungsform wird ein Verfahren zur Behandlung eines Säugers, einschließlich eines Menschen, bereitgestellt, insbesondere zur Behandlung von Zuständen, die durch Tachykinine, einschließlich Substanz P und anderer Neurokinine, und/oder durch selektive Hemmung des Serotonin-Wiederaufnahme-Transporterproteins vermittelt werden, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung eines Säugers, einschließlich eines Menschen, insbesondere in der Behandlung von Depression und/oder Angst bereitgestellt, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon umfasst.
  • Es wird selbstverständlich sein, dass die Bezugnahme auf die Behandlung die Prophylaxe ebenso wie die Linderung etablierter Symptome einschließen soll. Die Verbindungen der Formel (I) können als Rohchemikalie verabreicht werden, jedoch wird der Wirkstoff bevorzugt als pharmazeutische Formulierung dargereicht. Dementsprechend stellt die Erfindung auch ein Arzneimittel bereit, das mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon umfasst und für die Verabreichung über einen üblichen Verabreichungsweg formuliert ist. Derartige Zusammensetzungen liegen bevorzugt in einer Form vor, die für die Verwendung in der Medizin, insbesondere der Humanmedizin, angepasst ist und sie können bequem auf übliche Weise unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Träger oder Exzipienten formuliert werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können für die orale, bukkale, parenterale, topische (einschließlich ophthalmische und nasale), Depot- oder rektale Verabreichung oder in einer Form, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation (entweder durch Mund oder Nase) geeignet ist, formuliert werden.
  • Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von zum Beispiel Tabletten oder Kapseln annehmen, die durch übliche Mittel, mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten wie Bindemitteln (z. B. vorgelierte Maisstärke; Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Gleitmitteln (z. B. Magnesiumstearat, Talk oder Siliziumdioxid); Sprengmitteln (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykollat); oder Netzmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat) hergestellt wurden. Die Tabletten können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren überzogen werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können die Form von zum Beispiel Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen, oder sie können als ein Trockenprodukt zur Herstellung vor der Anwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel dargereicht werden. Derartige flüssige Zubereitungen können durch übliche Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen wie Suspensionsmitteln (z. B. Sorbitsirup, Cellulosederivate oder hydrierte Speisefette); Emulgatoren (z. B. Lecithin oder Gummi Arabicum); nicht-wässrigen Vehikeln (z. B. Mandelöl, ölige Ester, Ethylalkohol oder fraktionierte Speiseöle); und Konservierungsmitteln (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure) hergestellt werden. Die Zubereitungen können gegebenenfalls auch Puffersalze, Geschmacksmittel, Farbstoffe und Süßstoffe enthalten.
  • Die Zubereitungen für die orale Verabreichung können passend formuliert sein, um eine gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs zu ergeben.
  • Für die bukkale Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten annehmen oder auf übliche Weise formuliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Bolus-Injektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Die Formulierungen für die Injektion können in einer Einzeldosierungsform, z. B. in Ampullen, oder in Mehrfachdosen-Behältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel dargereicht werden. Die Zusammensetzungen können derartige Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln annehmen und können Formulierungsmittel wie Suspensionsmittel, Stabilisatoren und/oder Dispersionsmittel enthalten. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff in Pulverform zur Herstellung vor der Anwendung mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die topische Verabreichung in Form von Salben, Cremes, Gelen, Lotionen, Pessaren, Aerosolen oder Tropfen (z. B. Augen-, Ohren- oder Nasentropfen) formuliert werden. Salben und Cremes können zum Beispiel mit einer wässrigen oder öligen Grundlage mit der Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermitteln formuliert werden. Salben zur Verabreichung am Auge können auf eine sterile Weise unter Verwendung sterilisierter Bestandteile hergestellt werden.
  • Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und werden im Allgemeinen auch einen oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, ein oder mehrere Dispersionsmittel, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel oder Färbemittel enthalten. Tropfen können mit einer wässrigen oder nichtwässrigen Grundlage, die auch ein oder mehrere Dispersionsmittel, einen oder mehrere Stabilisatoren, Lösungsvermittler oder ein oder mehrere Suspensionsmittel umfasst, formuliert werden. Sie können auch ein Konservierungsmittel enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in rektale Zusammensetzungen wie Suppositorien oder Retentionseinläufe formuliert werden, die z. B. übliche Grundlagen für Suppositorien wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Depot-Zubereitungen formuliert werden. Derart lang wirkende Formulierungen können durch Implantation (z. B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Deshalb können die erfindungsgemäßen Verbindungen zum Beispiel mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel einer Emulsion in einem verträglichen Öl) oder Ionenaustauschharzen, oder als schwer lösliche Derivate, zum Beispiel als ein schwer lösliches Salz, formuliert werden.
  • Für die intranasale Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Lösungen zur Verabreichung über eine geeignete Vorrichtung mit festgelegter oder Einheitsdosis oder in einer anderen Ausführungsform als ein Pulvergemisch mit einem geeigneten Träger zur Verabreichung unter Verwendung einer geeigneten Abgabevorrichtung formuliert werden.
  • Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen beträgt 1 bis etwa 1000 mg pro Tag. Es wird selbstverständlich sein, dass es notwendig sein kann, Routinevariationen an der Dosierung in Abhängigkeit von Alter und Zustand des Patienten vorzunehmen und dass die genaue Dosierung letztendlich im Ermessen des behandelnden Arztes oder Veterinärs liegen wird. Die Dosierung wird auch vom Verabreichungsweg und der besonderen Verbindung, die ausgewählt wurde, abhängen. Deshalb wird für die parenterale Verabreichung die tägliche Dosis typischerweise im Bereich von 1 bis etwa 100 mg, bevorzugt 1 bis 80 mg pro Tag liegen. Für die orale Verabreichung wird die tägliche Dosis typischerweise im Bereich von 1 bis 300 mg, z. B. 1 bis 100 mg, liegen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und die Salze und Solvate davon können durch die allgemeinen, hierin nachstehend umrissenen Verfahren hergestellt werden. In der folgenden Beschreibung haben die Reste R, R1, R2, R3, m und n die vorstehend für die Verbindungen der Formel (I) definierte Bedeutung, wenn nicht anders angegeben.
  • Eine Verbindung der Formel (I) kann durch Umsetzung eines aktivierten Derivats der Carbonsäure der Formel (II), wobei Ra eine geeignete Stickstoffschutzgruppe ist, mit dem Amin (III) oder einem Salz davon, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, umgesetzt werden, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe Ra.
  • Figure 00160001
  • Geeignete aktivierte Derivate der Carboxylgruppe schließen die entsprechenden Acylhalogenide, gemischte Anhydride, aktivierte Ester wie einen Thioester oder ein Derivat ein, das zwischen dem Carbonsäurerest und einem Kupplungsmittel wie das in der Peptidchemie verwendete, z. B. O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat, gebildet wurde.
  • Die Umsetzung wird bevorzugt in einem aprotischen Lösungsmittel wie einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, einem Halogenkohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.
  • Eine geeignete Base für die Umsetzung schließt organische Basen wie Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin ein.
  • Die aktivierten Derivate der Carbonsäure (II) können durch übliche Mittel hergestellt werden. Ein besonders geeignetes aktiviertes Derivat zur Verwendung in dieser Umsetzung wird durch die Umsetzung von der Carbonsäure (II) mit O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel wie einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, einem Halogenkohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, einem Amid, z. B. N,N-Dimethylformamid, oder Acetonitril, erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel (II) können durch Behandeln der Verbindungen der Formel (IV), wobei Ra die in Formel (II) definierte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (V) hergestellt werden,
    Figure 00170001
    wobei L eine geeignete Abgangsgruppe wie ein Halogenatom (z. B. Chlor, Brom oder Iod) ist und Rb ein passender Rest ist, der fähig ist, in die Carboxylgruppe umgewandelt zu werden, gefolgt von der Umwandlung von Rb in die Carboxylgruppe.
  • Geeignete Rb-Reste zur Verwendung in dieser Umsetzung schließen eine carboxylgeschützte Gruppe oder eine Cyanogruppe ein.
  • Die Umwandlung findet bequem in einem aprotischen Lösungsmittel wie einem Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol), gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie einem tertiären Amin (z. B. Diisopropylethylamin) und bevorzugt mit Erhitzen auf 40°C bis 120°C statt.
  • Wenn Rb eine carboxylgeschützte Gruppe ist, schließen Beispiele für geeignete Gruppen Allyloxycarbonyl, Alkyloxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl), Arylmethyloxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl) und dergleichen ein.
  • Wenn Rb eine carboxylgeschützte Gruppe ist, kann die Umwandlung in eine Carbonsäure unter Verwendung eines bekannten Verfahrens zur Entfernung der Carboxylschutzgruppen durchgeführt werden. Deshalb kann, wenn Rb Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl ist, die Umwandlung in die Carboxylgruppe durch alkalische Hydrolyse unter Verwendung von zum Beispiel Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder einem Alkanol wie z. B. Methanol oder Isopropanol durchgeführt werden.
  • Wenn Rb eine Cyanogruppe ist, kann die Umwandlung in die Carboxylgruppe durch Reduktion der Cyanogruppe mit Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) können durch Reduktion einer Amidverbindung der Formel (VI) hergestellt werden.
  • Figure 00180001
  • Ein passendes Reduktionsmittel für diese Umsetzung schließt zum Beispiel Boran oder ein Borhydrid, z. B. Natriumborhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Triacetoxyborhydrid ein. Die Umsetzung findet bequem in einem geeigneten Lösungsmittel wie Alkohol (d. h. Ethanol oder Methanol) bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur statt.
  • Eine Verbindung der Formel (VI) kann durch Alkylierung einer Verbindung der Formel (VII), wobei Ra eine Stickstoffschutzgruppe darstellt und L eine Abgangsgruppe wie vorstehend definiert ist, mit dem Amin (VIII) hergestellt werden.
  • Figure 00180002
  • Die Umsetzung kann in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Alkylestern (z. B. Ethylacetat) und in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin durchgeführt werden.
  • Wenn Ra eine Stickstoffschutzgruppe ist, schließen Beispiele für geeignete Gruppen Alkoxycarbonyl, z. B. t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Arylsulfonyl, z. B. Phenylsulfonyl, Arylmethyl, z. B. Benzyl, oder 2-Trimethylsilylethoxymethyl, ein.
  • Das Schützen und die Schutzgruppen-Abspaltung kann unter Verwendung üblicher Techniken wie den in „Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Ed." von T. W. Green und P. G. M. Wuts (John Wiley and Sons, 1991) beschriebenen und wie in den nachstehenden Beispielen beschrieben durchgeführt werden. Deshalb kann, wenn Ra eine Benzylgruppe ist, diese durch Hydrierung in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol oder Methanol oder durch Hydrolyse in Gegenwart eines Halogenformiats wie zum Beispiel Chlorformiaten und in Gegenwart einer geeigneten organischen Base entfernt werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann eine Verbindung der Formel (IV) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX), wobei L eine geeignete Abgangsgruppe wie ein Halogenatom (z. B. Chlor oder Brom) oder ein Mesylat ist, mit NH2Ra, wobei Ra eine geeignete Stickstoffschutzgruppe ist, hergestellt werden.
  • Figure 00190001
  • Die Umsetzung findet bequem in einem aprotischen Lösungsmittel wie einem aprotischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie einem tertiärem Amin und bevorzugt mit Erhitzen, z. B. auf 40°C–120°C, statt.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) und (VIII) sind im Handel erhältlich. Die Verbindungen der Formel (IX) können durch Verfahren analog zu denen, die für bekannte Verbindungen verwendet wurden, hergestellt werden. Deshalb können zum Beispiel die Verbindungen der Formel (IX) gemäß der in Tulyaganov, S. R. und Khasanov, S. A., Uzb. Khim. Zh. (1971), 15 (2), 62–4) oder in Sineokov, A. et al., Zh. Org. Khim. (1968), 4 (2), 284–7 beschriebenen Herstellung hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können leicht in Assoziation mit Lösungsmittelmolekülen durch Kristallisation aus oder Verdampfen von einem passenden Lösungsmittel isoliert werden, um die entsprechenden Solvate zu ergeben.
  • Wenn ein spezifisches Enantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) benötigt wird, kann dies zum Beispiel durch Racemattrennung eines entsprechenden enantiomeren Gemischs einer Verbindung der Formel (I) unter Verwendung üblicher Verfahren erhalten werden. Deshalb können spezifische Enantiomere der Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung eines geeigneten chiralen Alkohols in Gegenwart einer Quelle für eine Carbonylgruppe (wie Triphosgen oder Carbonyldiimidazol), Trennen der so erhaltenen diastereoisomeren Carbamate durch übliche Mittel, z. B. Chromatographie oder durch fraktionierende Kristallisation, hergestellt werden. Das benötigte Enantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann durch Entfernen des Carbamats und Umwandlung in die benötigte freie Base oder Salze davon isoliert werden. Geeignete chirale Alkohole zur Verwendung in dem Verfahren schließen (R)-sec-Phenylethylalkohol ein.
  • In einer anderen Ausführungsform kann das benötigte Enantiomer aus einer racemischen Verbindung der Formel (I) unter Verwendung von chiralen HPLC-Verfahren erhalten werden.
  • In einer anderen Ausführungsform können Enantiomere einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus den passenden optisch aktiven Zwischenprodukten unter Verwendung der allgemeinen hierin beschriebenen Verfahren synthetisiert werden. Deshalb kann zum Beispiel das benötigte Enantiomer durch die entsprechende enantiomere Säure der Formel (II) unter Verwendung eines der vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) aus der Säure (II) hergestellt werden. Das einzelne Enantiomer der Säure (III) kann aus der racemischen Säure (III) unter Verwendung üblicher Verfahren wie Salzbildung mit einem geeigneten optisch aktiven Amin wie (R)-α-Phenylethylamin, (S)-α-Phenylethylamin, Brucin, Cinconidin, Chinin, gefolgt von der Trennung der zwei so erhaltenen Diastereoisomersalze und Regeneration der freien Säure, hergestellt werden. Die zwei Diastereoisomersalze können bequem durch übliche Mittel wie fraktionierende Kristallisation oder durch Chromatographie getrennt werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann das spezifische Enantiomer der Säure (II) durch Veresterung der racemischen Säure (II) mit einem geeigneten optisch aktiven Alkohol, Abtrennung der so erhaltenen diastereoisomeren Ester durch übliche Mittel, z. B. Chromatographie, gefolgt von Hydrolyse der benötigten einzelnen diastereisomeren Ester, hergestellt werden. Geeignete chirale Alkohole zur Verwendung in diesem Verfahren schließen S(+)Indanol, S(+)Methylmandelat, S(–)Methyllactat oder R(+)-t-Butyllactat ein. Die diastereoisomeren Ester einer Verbindung der Formel (II) können durch übliche Mittel wie Umsetzung des chiralen Alkohols mit einem aktivierten Derivat einer Verbindung der Formel (II) in einem aprotischen Lösungsmittel wie Ether, z. B. Tetrahydrofuran, hergestellt werden. Das aktivierte Derivat einer Verbindung der Formel (II) kann aus einer Verbindung der Formel (II) unter Verwendung üblicher Mittel zum Herstellen aktivierter Derivate einer Carbonsäuregruppe wie solchen, die bequem in der Peptidsynthese verwendet werden, hergestellt werden.
  • Ein bequemes Verfahren zum Herstellen der diastereoisomeren Ester einer Verbindung der Formel (II) ist es, das aktivierte Derivat einer Verbindung der Formel (II) in Gegenwart des chiralen Alkohols herzustellen.
  • Deshalb kann zum Beispiel eine Verbindung der Formel (II) mit einer Kombination von Reagenzien nach Mitsunobu, d. h. einem Dialkylazodicarboxylat, wie Diethylazodicarboxylat, und einem Triarylphosphin, z. B. Triphenylphosphin, in Gegenwart eines chiralen Alkohols behandelt werden.
  • Die Umsetzung findet bequem in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie einem Ether (z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran), einem Halogenkohlenwasserstoff (z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran), einen Halogenkohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan) oder einem Nitril (z. B. Acetonitril) oder einem Gemisch davon in einem Temperaturbereich von 0–30°C statt. Der benötigte einzelne diastereoisomere Ester einer Verbindung der Formel (I) kann im Wesentlichen frei von anderen Diastereoisomeren durch übliche Mittel aus dem Gemisch davon erhalten werden, zum Beispiel durch die Verwendung von üblichen Chromatographie-Verfahren wie präparative HPLC oder durch fraktionierende Kristallisation.
  • Das benötigte Enantiomer kann aus dem entsprechenden einzelnen diastereoisomeren Ester einer Verbindung der Formel (I) durch Hydrolyse, z. B. alkalische Hydrolyse, hergestellt werden. Deshalb kann zum Beispiel die Hydrolyse unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxids, z. B. Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid, in einem Lösungsmittel wie einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, und Wasser durchgeführt werden.
  • Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) können durch Behandeln der entsprechenden Base mit einer passenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Zwischenprodukte und Beispiele veranschaulicht, die nicht als Einschränkung der Erfindung aufgefasst werden sollen.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze können auch aus anderen Salzen, einschließlich anderer pharmazeutisch verträglicher Salze, der Verbindung der Formel (I) unter Verwendung üblicher Verfahren hergestellt werden.
  • Wenn nicht anders angegeben, gilt für die Zwischenprodukte und Beispiele:
    Die Schmelzpunkte (Smp.) wurden auf einem Gallenkamp Smp.-Messgerät oder einem Büchi 530 Schmelzpunktmessgerät bestimmt und sind nicht korrigiert. Alle Temperaturen beziehen sich auf °C. Die Infrarotspektren wurden auf einem FT-IR-Messgerät gemessen. 1HNMR-Spektren wurden bei 400 oder 500 MHz aufgezeichnet, chemische Verschiebungen sind in ppm (δ) unter Verwendung der Restlösungsmittel-Linie als interner Standard aufgezeichnet. Die Signale werden als Singuletts (s), Dubletts (d), Dubletts von Dubletts (dd), Tripletts (t), Quartetts (q) oder Multipletts (m) zugeordnet. Die Flash-Säulenchromatographie wurde über Kieselgel (Merck AG Darmstadt, Germany) durchgeführt. SFC (Supercritical Fluid Chromatography wurde auf einer chiralen Diacel Pack-AD-Säule (25 × 0,46 cm i. D., 5 μm) unter Verwendung der folgenden Bedingungen durchgeführt: Säulen-Ofentemperatur 35°C; mobile Phase Kohlendioxid + 35% EtOH (mit 0,1% Vol./Vol. Isopropylamin), Fluss 2,5 ml/min, UV-Detektion bei 225 nm.
  • Die folgenden Abkürzungen werden in dem Text verwendet: AcOEt = Ethylacetat; CH = Cyclohexan, DCM = Dichlormethan; EtOH = Ethanol, Et2O = Diethylether, DIPEA = N,N-Diisopropylethylamin, DMF = N,N'-Dimethylformamid, MeOH = Methanol, TEA = Triethylamin, TFA = Trifluoressigsäure, THF = Tetrahydrofuran. TLC (DC) bezeichnet Dünnschichtchromatographie auf Kieselgelplatten, und getrocknet bezeichnet über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete Lösung; r.t. (RT) bezeichnet Raumtemperatur. Enantiomer 1, Enantiomer 2, Diastereoisomer 1 oder Diastereoisomer 2 bezeichnet ein einzelnes Enantiomer beziehungsweise ein einzelnes Diastereoisomer, dessen absolute Stereochemie nicht gekennzeichnet wurde. Diastereoisomer A oder Diastereoisomer B bezeichnen ein Gemisch von zwei Diastereoisomeren, deren absolute Stereochemie nicht gekennzeichnet wurde. Das Röntgen-Pulver-Diffraktionsmuster einer kristallinen Form der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch Laden der Probe in das Diffraktometer (Siemens D5005 Röntgen-Diffraktometer, ausgerüstet mit einem θ/θ Goniometer, Szintillationszähler und Graphit-Monochromator) erhalten. Das Diffraktometer wurde mit den nachstehend aufgeführten Instrumenten-Parametern aufgesetzt:
  • Instrumenten-Parameter
    • MONOCHROMATISCHE STRAHLUNG: Cu - 1,54056/1,54439
    • 2 θ BEREICH: 2°–45° 2 θ
    • GENERATORSPANNUNG/STROM: 40 kV/50 mA
    • SCHRITTGRÖSSE: 0,02° 2 θ
    • ZEIT PRO SCHRITT: 10 sec
    • ROTATION: an
    • DIVERGENZ/ANTISCATTERING SLIT: variabel
    • PROBENHALTER: auf der Null-Hintergrundplatte.
  • Das erhaltene Spektrum wurde unter Verwendung der Daten-Auswertungssoftware EVA 3.0 analysiert.
  • Zwischenprodukt 1
  • N-Benzyl-2-(4-fluor-2-methyl-phenylamino)-acetamid
  • Eine Lösung aus Chloracetylchlorid (11,4 ml) wurde tropfenweise über 1 Stunde zu einer gerührten Lösung aus Benzylamin (15 ml) und TEA (23 ml) in trockenem THF (200 ml), die vorher auf 0–3°C gekühlt worden war, unter einer Stickstoff-Atmosphäre zugegeben. Man ließ die dunkle Suspension allmählich auf RT aufwärmen und rührte dann bei RT für 3 Stunden. Die anorganischen Salze wurden filtriert und mit AcOEt (300 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit 2 N Salzsäurelösung (2 × 250 ml), Natriumhydrogencarbonat (2 × 200 ml) und Wasser (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen dunklen Feststoff zu ergeben, der aus Et2O/CH (1 : 1, 700 ml) umkristallisiert wurde, um N-Benzyl-2-chloracetamid (17,8 g) als einen grauen Feststoff zu ergeben (DC: AcOEt 100%, Rf = 0,47).
  • Ein Gemisch aus N-Benzyl-2-chloracetaxnid (17,8 g), DIPEA (19,5 ml) und 4-Fluor-2-methylanilin (10,6 ml) in wasserfreiem DMF (174 ml) wurde bei 100°C für 40 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Kühlen auf RT wurde die dunkle Lösung zwischen AcOEt (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die abgetrennte wässrige Phase wurde mit weiterem AcOEt (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (200 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 2 : 8) gereinigt, um einen dunklen Feststoff zu ergeben, der mit CH zerrieben wurde, um die Titelverbindung als einen beigen Feststoff (16,2 g) zu ergeben.
    DC: AcOEt/CH 8 : 2, Rf = 0,48.
    Smp.: 75–76°C
    IR (Nujol, cm–1): 3395 und 3294 (NH), 1642 (C=O).
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8,39 (t, 1H); 7,26 (t, 2H); 7,19 (t, 1H); 7,18 (d, 2H); 6,87 (dd, 1H); 6,81 (td, 1H); 6,28 (dd, 1H); 5,25 (t, 1H); 4,27 (d, 2H); 3,7 (d, 2H); 2,12 (s, 3H).
    MS (FAB/NBA): m/z = 272 [M]+.
  • Zwischenprodukt 2
  • N-Benzyl-N'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-1,2-ethylendiamin
  • Verfahren A
  • Boran (1 M Lösung in THF, 30,4 ml) wurde tropfenweise bei RT zu einer Lösung des Zwischenprodukts 1 (1 g) in trockenem THF (100 ml) unter einer Stickstoffatomosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde für 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann wurde es auf RT gekühlt, in konz. Salzsäure gegossen und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt, in DCM verdünnt und mit einer Kalium-Hydroxid-Lösung gewaschen, bis die wässrige Phase einen pH-Wert = 7 aufwies. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (0,86 g) als ein weißliches Wachs zu ergeben.
    DC: AcOEt 100%, Rf = 0,14.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,33 (m, 5H); 6,82 (m, 2H); 6,48 (dd, 1H); 4,68 (bt, 1H); 3,76 (s, 2H); 3,13 (bm, 2H); 2,76 (t, 2H); 2,07 (s, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 259 [M]+.
  • Verfahren B
  • TEA (1,86 ml) wurde über 15 Minuten zu einer Lösung des Zwischenprodukts 60 (1 g) gegeben und wird in AcOEt (8 ml) bei 20°C suspendiert. Das so erhaltene Gemisch wurde auf 5°C gekühlt und Methansulfonylchlorid (0,61 g) wurde in 30 Minuten zugegeben, wobei die innere Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Als die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch auf 15°C erwärmt. Das organische Gemisch wurde mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung (3 × 4 ml) und mit Wasser (4 ml) gewaschen. Die Lösung wurde auf 4 ml eingeengt und AcOEt (4 ml) wurde zugegeben. Schließlich wurde es wiederum auf 4 ml eingeengt und es wurde Benzylamin (2,08 g) zugegeben. Das Gemisch wurde für eine Stunden auf 50°C erwärmt und dann wurde AcOEt (4 ml) zugegeben und die so erhaltene Lösung wurde für 15–20 Stunden auf 78°C erhitzt.
  • Am folgenden Tag wurde das Gemisch auf 20°C gekühlt und mit einer 13%igen Ammoniumchlorid-Lösung (5 × 5 ml) und H2O (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde auf 4 ml eingeengt und AcOEt (5 ml) wurde zugegeben. Unter Rühren bei 20°C wurde Salzsäure (5–6 N in Isopropanol – 1,25 ml) tropfenweise zugegeben. Das Präzipitat wurde dann für 2 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde filtriert und mit AcOEt (3 ml) gewaschen und dann für 18 Stunden bei 40°C getrocknet, um die Titelverbindung (1,19 g) zu erhalten.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9,74 (bs, 2H); 7,62 (m, 2H); 7,41 (m, 3H); 6,92 (dd, 1H); 6,88 (dt, 1H); 6,72 (bm, 1H); 4,17 (bs, 2H); 3,50 (t, 2H); 3,13 (bm, 2H); 2,18 (s, 3H).
  • Zwischenprodukt 3
  • 4-Benzyl-1-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung des Zwischenprodukts 2 (3,3 g) und DIPEA (7,3 ml) in Toluol (40 ml) wurde zu einer Lösung aus 2,3-Dibrompropionsäureethylester (3,7 ml) in Toluol (70 ml), die zuvor auf 50°C erhitzt worden war, unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde dann bei 100–105°C für 19 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf RT gekühlt, dann mit AcOEt (150 ml) und Toluol (50 ml) verdünnt und mit Wasser (150 ml) gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 9 : 1) gereingt, um die Titelverbindung (1,3 g) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC: CH/AcOEt 9 : 1, Rf = 0,44.
    IR (Film, cm–1): 1741 (C=O), 1497 (C=C).
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,2–7,35 (m, 5H); 7,16 (dd, 1H); 6,95 (dd, 1H); 6,9 (td, 1H); 3,84 (m, 1H); 3,8–3,4 (m, 2H); 3,6 (d, 1H); 3,47 (bm, 1H); 3,41 (d, 1H); 2,79 (m, 1H); 2,71 (m, 1H); 2,64 (m, 1H); 2,57 (bd, 1H); 2,43 (bt, 1H); 2,21 (s, 3H); 0,97 (t, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 357 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 4
  • 4-Benzyl-1-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure
  • Eine Lösung des Zwischenprodukts 3 (1,3 g) in MeOH (42 ml), die 1 M wässrige Lithiumhydroxidlösung enthielt (7,2 ml), wurde bei 70°C für 20 Stunden gerührt. Man ließ die Lösung auf RT abkühlen, neutralisierte mit 1 N Salzsäure und engte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde mit AcOEt (30 ml) verdünnt und mit Wasser (25 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde weiter mit AcOEt (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (1,2 g) als einen weißen Schaum zu ergeben.
    DC: CH/AcOEt 8 : 2, Rf = 0,16.
    IR (Film, cm–1): 3397 (NH), 1733 (C=O).
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 12,4 (bs, 1H); 7,37 (m, 5H); 7,12 (dd, 1H); 6,97 (dd, 2H); 4,0–3,7 (m, 2H); 3,5–2,5 (m, 6H); 2,25 (s, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 329 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 4a
  • 4-Benzyl-1-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure Hydrochlorid
  • Das Zwischenprodukt 3 (1 g) wurde in MeOH (6 ml), Isopropanol (2 ml) und einer 1 M Natriumhydroxidlösung (8 ml) suspendiert. Das Reaktionsgemisch wurde über 4–5 Stunden auf 75–78°C erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf 50°C gekühlt und auf 9 ml eingeengt. Das Gemisch wurde auf 25°C gekühlt, dann wurde AcOEt (15 ml) zugegeben und eine 10%ige Salzsäurelösung (3 ml) wurde über 10 Minuten tropfenweise zugegeben. Die zwei Phasen wurden getrennt und die wässrige wurde mit weiterem AcOEt (10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden auf 4 ml eingeengt, dann wurde AcOEt (8 ml) zugegeben und auf 4 ml eingeengt. Schließlich wurde AcOEt (8 ml) zugegeben und wieder auf 4 ml eingeengt.
  • AcOEt (3,5 ml) wurde zugegeben und wenn kein Präzipitat beobachtet wurde, wurde ein Impfkristall zugegeben. Dann wurde Methyl-tert-butylether (2,5 ml) tropfenweise zugegeben, um die Präzipitation zu steigern, und der so erhaltene Feststoff wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Er wurde dann filtriert und mit AcOEt/Methyl-tert-butylether 1/1 (2 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen bei 40°C in einem Vakuumofen (12 Stunden) wurde die Titelverbindung (0,8 g) als ein weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 13,0–11,9 (2 bs, 2H); 7,66 (bs, 2H); 7,47 (m, 3H); 7,12 (m, 1H); 6,99 (m, 2H); 4,46–4,36 (bd, 2H); 4,3 (b, 1H); 3,8–2,9 (bm, 6H); 2,27 (bs, 3H).
  • Zwischenprodukt 5
  • 4-Benzyl-1-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid
  • DIPEA (1,6 ml) und O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (1,2 g) wurden zu einer Lösung des Zwischenprodukts 4 (1 g) in wasserfreiem DMF (50 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach dem Rühren für 5 Minuten wurde 3,5-Bis-(trifluormethyl)-benzylmethylamin Hydrochlorid (0,94 g) zugegeben und das Gemisch wurde bei RT für 16 Stunden gerührt. Die orange Lösung wurde zwischen AcOEt (150 ml) und Wasser (150 ml) verteilt. Die abgetrennte wässrige Phase wurde weiter mit AcOEt (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3 × 100 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 1 : 1) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (1,4 g) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC: AcOEt/CH 6 : 4, Rf = 0,57.
    IR (Film, cm–1): 1652 (C=O).
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,88 (s, 1H); 7,55 (s, 2H); 7,4–7,2 (m, 4H); 7,0 (m, 1H); 7,14 d, 1H); 6,8–6,75 (m, 2H); 4,6 (m, 1H); 4,4 (m, 2H); 3,59 (s, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,0–2,3 (m, 6H); 2,2 (s, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 568 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 6
  • 1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch des Zwischenprodukts 3 (1,0 g) in EtOH (100 ml), das Eisessig (1 ml) und 10 Palladium auf Kohle (400 mg) enthielt, wurde unter Wasserstoff bei 5 atm für 19 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Celitekissen filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in AcOEt gelöst und die Lösung wurde mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (910 mg) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC: AcOEt/MeOH 8 : 2, Rf = 0,25.
    IR (CDCl3, cm–1): 1730 (C=O).
    1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7,11 (m, 1H); 6,9–6,8 (m, 2H); 4,02 (m, 2H); 3,71 (t, 1H); 3,43 (m, 1H); 3,24 (m, 2H); 3,1–2,98 (m, 2H); 2,66 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 1,1 (t, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 267 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 7
  • 4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester-3-ethylester
  • Di-tert-butyldicarbonat (821 mg) und TEA (1,2 ml) wurden zu einer Lösung des Zwischenprodukts 6 (910 mg) in wasserfreiem DCM (50 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde bei RT für 4 Stunden gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 8 : 2) gereinigt, um die Titelverbindung (1,2 g) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC: CH/AcOEt 1 : 1, Rf = 0,64.
    IR (CDCl3, cm–1): 1732 und 1689 (C=O).
    1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7,14 (dd, 1H); 6,9–6,8 (m, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 3,73 (m, 3H); 3,45 (m, 2H); 2,7 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,12 (t, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 367 [M + H]+, 389 [M + Na]+.
  • Zwischenprodukt 8
  • 4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester)
  • Eine Lösung aus Lithiumhydroxid Hydrat (0,63 g) in Wasser (5 ml) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 7 (1,2 g) in MeOH (40 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 70°C für 4 Stunden erhitzt. Man ließ die Lösung auf RT abkühlen, neutralisierte mit 1 N Salzsäurelösung bis auf einen pH-Wert = 5 und extrahierte mit DCM. Die organische Schicht wurde getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt von 7 : 3 bis 3 : 7) gereinigt, um die Titelverbindung (770 mg) als einen fahlgelben Feststoff zu ergeben.
    DC: CH/AcOEt 1 : 1, Rf = 0,23.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 13,0–12,0 (bm, 1H); 7,13 (m, 1H); 6,92 (m, 1H); 6,86 (m, 1H); 3,7 (m, 1H); 3,7–3,65 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,39–3,25 (m, 2H); 2,55 (m, 1H); 2,26 (s, 3H); 1,41 (s, 9H);.
    MS (ES/+): m/z = 339 [M + H]+.
  • Zwischenprodukte 8a und 8b
  • 3-[1-(3,5-Dichlor-phenyl)-ethyl]-methylcarbamoyl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (8a – Diastereoisomer A)
  • 3-[1-(3,5-Dichlor-phenyl)-ethyl]-methylcarbamoyl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (8b – Diastereoisomer B)
  • DIPEA (127 μl) und O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (98,7 mg) wurden zu einer Lösung des Zwischenprodukts 8 (80 mg) in wasserfreiem DMF (4 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach dem Rühren für 5 Minuten wurde das Zwischenprodukt 62 (35 mg) zu dem Gemisch zugegeben und bei RT für 18 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit AcOEt (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal mittels Flash-Chromatographie gereinigt (CH/AcOEt 9 : 1 beim ersten Mal, dann Toluol/AcOEt 95 : 5), um die Titelverbindung zu ergeben als
    • – Diastereoisomer A (33 mg – DC: CH/AcOEt 6 : 4, Rf = 0,6)
    • – Diastereoisomer B (28 mg – DC: CH/AcOEt 6 : 4, Rf = 0,56).
  • Zwischenprodukt 9
  • 3-[(3,5-Dichlor-benzyl)-methylcarbamoyl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • DIPEA (8 μl) und O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (60 mg) wurden einer Lösung des Zwischenprodukts 8 (50 mg) in wasserfreiem DMF (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach dem Rühren für 5 Minuten wurde 3,5-Dichlor-benzylmethylamin Hydrochlorid (35 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei RT für 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zwischen AcOEt (15 ml) und Wasser (15 ml) verteilt. Die abgetrennte wässrige Phase wurde mit AcOEt (2 × 10 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3 × 100 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt von 9 : 1 bis 8 2) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (65 g) als gelbes Öl zu ergeben.
    DC: AcOEt/CH 6 : 4, Rf = 0,61.
    MS (ES/+): m/z = 510 [M + H]+.
    1H-NMR (d6-DMSO – 90°C): δ (ppm) 7,37 (bs, 1H); 7,16 (m, 1H); 6,93 (m, 1H); 6,92 (bs, 2H); 6,83 (m, 1H); 4,59 (d, 1H); 4,1 (bd, 1H); 4,3–3,2 (bm, 6H); 2,96 (bs, 3H); 2,57 (m, 1H); 2,29 (bs, 3H); 1,43 (s, 9H).
  • Zwischenprodukt 9a
  • 4-Benzyl-1-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlorbenzyl)-methylamid
  • Zu einer Suspension des Zwischenprodukts 4a (1 g) in DMF (3 ml) wurde eine Lösung aus DIPEA (2,15 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über 10 Minuten vor der Zugabe von O-Benzotriaol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU) (1,05 g) gerührt. Die Umsetzung wurde über 10 Minuten gerührt, dann wurde 3,5-Dichlorbenzylmethylamin Hydrochlorid (0,64 g) zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden aufbewahrt. Die Lösung wurde mit AcOEt (6 ml) und Wasser (6 ml) verdünnt. Die zwei Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit zusätzlichem Wasser (3 × 6 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit AcOEt (6 ml) verdünnt und auf 6 ml eingeengt. Dieser Vorgang wurde nochmals wiederholt, um das Wasser zu entfernen, um die Titelverbindung (1,3 g) zu erhalten.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,29 (m, 5H); 7,06 (dd, 1H); 7,00 (m, 1H); 6,93 (m, 1H); 4,5–4,45 (2d, 2H); 3,8 (d, 1H); 3,7 (m, 1H); 3,42 (bd, 1H); 3,25 (b, 1H); 3,04 (bs, 3H); 2,96 (m, 2H); 2,78 (m, 2H); 2,41 (b, 1H); 2,20 (s, 3H).
  • Zwischenprodukt 10
  • 4-Benzyl-1-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-1-(S)-tert-butozycarbonyl-ethylester
  • Eine Lösung aus Diethylazodicarboxylat (1,19 g) in wasserfreiem THF (20 ml) wurde langsam in eine Lösung aus dem Zwischenprodukt 4 (1,13 g), Triphenylphosphin (1,8 g) und R-(+)-tert-butyllactat (0,95 g) in wasserfreiem THF (40 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Die Lösung wurde bei RT für 24 Stunden gerührt, dann wurde weiteres Triphenylphosphin (0,9 g) zugegeben, gefolgt von einer Lösung aus Diethylazodicarboxylat (0,5 ml) in wasserfreiem THF (5 ml). Die Lösung wurde für 2 Stunden gerührt, dann wurde sie im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (CH/Et2O 9 : 1) gereinigt, um zu ergeben:
    • – 343 mg Diastereoisomer 1 (Zwischenprodukt 10a)
    • – 324 mg Diastereoisomer 2 (Zwischenprodukt 10b)
  • Zwischenprodukt 10a
  • 4-Benzyl-1-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-1-(S)-tert-butozycarbonyl-ethylester (Diastereoisomer 1)
    • DC: CH/Et2O 8 : 2, Rf = 0,38
    • IR (Film, cm–1): 1745 (C=O)
    • 1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,31 (d, 2H); 7,27 (t, 2H); 7,2 (t, 1H); 7,13 (dd, 1H); 6,91 (dd, 1H); 6,86 (td, 1H); 4,62 (q, 1H); 3,92 (bt, 1H); 3,53 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 3,24 (m, 1H); 2,72 (bm, 2H); 2,64 (m, 1H); 2,5 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 1,27 (s, 9H); 1,21 (d, 3H).
    • MS (ES/+): m/z = 457 [M + H]+
  • Zwischenprodukt 10b
  • 4-Benzyl-1-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-1-(S)-tert-butozycarbonyl-ethylester (Diastereoisomer 2)
    • DC: CH/Et2O 8 : 2, Rf = 0,37.
    • IR (Nujol, cm–1): 1746 (C=O).
    • 1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,3–7,25 (m, 4H); 7,23–7,19 (m, 1H); 7,15 (dd, 1H); 6,9 (dd, 1H); 6,83 (td, 1H); 4,66 (q, 1H); 3,85 (m, 1H); 3,59 (d, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,42 (d, 1H); 2,85 (dd, 1H); 2,72 (m, 1H); 2,65 (m, 1H); 2,59 (dd, 1H); 2,43 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 1,23 (s, 9H); 1,1 (s, 3H).
    • MS (ES/+): m/z = 457 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 11
  • 4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-3-(S)-tert-butozycarbonyl-ethylester-1-tert-butylester (Diastereoisomer 1)
  • Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt 10a (343 mg), Palladium auf Kohle (10%–110 mg) und Essigsäure (150 μl) in EtOH (15 ml) wurde bei 6 atm für 16 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abgefiltert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-1-(S)-tert-butoxycarbonyl-ethylester (324 mg) zu ergeben. Di-tert-butyldicarbonat (211 mg) wurde zu einer Lösung aus 1-(4-Fluor-2-methylphenyl)-piperazin-2-carbonsäure-1-(S)-tert-butoxycarbonyl-ethylester (324 mg) und TEA (933 μl) in wasserfreiem DCM (10 ml), das vorher auf 0°C gekühlt worden war, unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Man ließ die Lösung auf RT aufwärmen und rührte bei RT für 2 Stunden. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 8 : 2) gereinigt, um die Titelverbindung (250 mg) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC: CH/AcOEt 8 : 2, Rf = 0,64.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,15 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,89 (td, 1H); 4,72 (q, 1H); 3,87 (m, 1H); 3,74 (m, 1H); 3,7 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,43 (m, 1H); 3,24 (m, 1H); 2,7 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 1,42 (s, 9H); 1,36 (s, 9H); 1,25 (d, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 467 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 12
  • 4-(Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester (Enantiomer 1)
  • Eine Lösung aus Lithiumhydroxid Monohydrat (90 mg) in Wasser (5 ml) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 11 (250 mg) in MeOH (5 ml) zugegeben und die so erhaltene Lösung wurde für 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt, mit 5%iger Salzsäurelösung behandelt, bis der pH-Wert = 5 war, und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (150 mg) als einen weißen Schaum zu ergeben.
    DC: CH/AcOEt 1 : 1, Rf = 0,45.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 12,6 (bs, 1H); 7,14 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,9 (dt, 1H); 3,82–3,72 (bs, 1H); 3,7–3,55 (m, 2H); 3,42–3,34 (m, 3H); 2,62 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 1,42 (s, 9H).
    MS (ES/+): m/z = 339 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 13
  • 3[(3,5-Dichlor-benzyl)-methylcarbamoyl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-buylester (Enantiomer 1)
  • DIPEA (236 μl) und O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (182 mg) wurden zu einer Lösung des Zwischenprodukts 12 (150 mg) in wasserfreiem DMF (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach dem Rühren für 10 Minuten wurde 3,5-Dichlorbenzylmethylamin Hydrochlorid (110 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei RT für 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zwischen AcOEt (15 ml) und Wasser (15 ml) verteilt. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 8 : 2) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (167 mg) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC: AcOEt/CH 1 : 1, Rf = 0,6.
    MS (ES/+): m/z = 510 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 14
  • 4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-3-(S)-tert-butozycarbonyl-ethylester-1-tert-butylester (Diastereoisomer 2)
  • Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt 10b (300 mg), Palladium auf Kohle (10%–100 mg) und Essigsäure (200 μl) in EtOH (20 ml) wurde bei 6 atm für 16 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abgefiltert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-3-(S)-tert-butoxycarbonyl-ethylester (295 mg) zu ergeben. Di-tert-butyldicarbonat (193 mg) wurde zu einer Lösung aus 1-(4-Fluor-2-methylphenyl)-piperazin-2-carbonsäure-1-(S)-tert-butoxycarbonyl-ethylester (295 mg) und TEA (788 μl) in wasserfreiem DCM (8 ml), das vorher auf 0°C gekühlt worden war, unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Man ließ die Lösung auf RT aufwärmen und rührte für 2 Stunden bei RT. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 8 : 2) gereinigt, um die Titelverbindung (195 mg) als weißen Feststoff zu ergeben.
    DC: CH/AcOEt 8 : 2, Rf = 0,64.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,17 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,88 (td, 1H); 4,71 (q, 1H); 3,92 (m, 1H); 3,8 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,42 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 2,7 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 1,41 (s, 9H); 1,31 (s, 9H); 1,24 (d, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 467 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 15
  • 4-(Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester (Enantiomer 2)
  • Eine Lösung aus Lithiumhydroxid Monohydrat (70 mg) in Wasser (4 ml) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 14 (190 mg) in MeOH (4 ml) zugegeben und die so erhaltene Lösung wurde für 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt, mit 5%iger Salzsäurelösung bis auf einen pH-Wert = 5 behandelt und mit AcOEt (4 × 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (140 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    DC: CH/AcOEt 1 : 1, Rf = 0,45.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 12,6 (bs, 1H); 7,14 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,9 (dt, 1H); 3,82–3,72 (bs, 1H); 3,7–3,55 (m, 2H); 3,42–3,43 (m, 3H); 2,62 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 1,42 (s, 9H).
    MS (ES/+): m/z = 339 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 16
  • 3-[3,5-Dichlor-benzyl)-methylcarbamoyl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (Enantiomer 2)
  • DIPEA (225 μl) und O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (175 mg) wurden zu einer Lösung des Zwischenprodukts 15 (140 mg) in wasserfreiem DMF (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach dem Rühren für 10 Minuten wurde 3,5-Dichlorbenzylmethylamin Hydrochlorid (103 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei RT für 4,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser (5 ml) verdünnt und mit AcOEt (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde mit Salzlösung (3 × 50 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 7 : 3) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (180 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    DC: AcOEt/CH 1 : 1, Rf = 0,7.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,37 (bs, 1H); 7,16 (m, 1H); 6,93 (m, 1H); 6,92 (bs, 2H); 6,83 (m, 1H); 4,59 (d, 1H); 4,3–3,2 (bm, 7H); 2,96 (bs, 3H); 2,57 (m, 1H); 2,29 (bs, 3H); 1,43 (s, 9H).
    MS (ES/+): m/z = 510 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 17
  • 4-Benzyl-1-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure (Enantiomer 1)
  • Eine Lösung aus Lithiumhydroxid Monohydrat (43 mg) in Wasser (2 ml) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 10a (121 mg) in MeOH (2 ml) zugegeben und die so erhaltene Lösung wurde für 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt, mit 5% Salzsäurelösung bis auf einen pH-Wert = 5 behandelt und mit AcOEt (4 × 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (140 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    DC: CH/AcOEt 1 : 1, Rf = 0,45.
    1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7,3 (m, 5H); 7,0 (m, 1H); 6,8 (m, 2H); 3,8–3,6 (m, 5H); 3,2 (m, 1H); 2,9–2,8 (m, 1H); 2,7–2,5 (m, 2H); 2,2 (s, 3H).
  • Zwischenprodukt 18
  • 4-Benzyl-1-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid (Enantiomer 1)
  • DIPEA (82 μl) und O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (63 mg) wurden zu einer Lösung des Zwischenprodukts 17 (52 mg) in wasserfreiem DMF (3,5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach dem Rühren für 5 Minuten wurde 3,5-Bis-(trifluormethyl)-benzyl-methylamin Hydrochlorid (49 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei RT für 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zwischen AcOEt und Wasser verteilt. Die organischen Extrakte wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 8 : 2) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (56 mg) als gelbes Öl zu ergeben.
    DC: AcOEt/CH 1 : 1, Rf = 0,61.
    MS (ES/+): m/z = 568 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 19
  • 4-Benzyl-1-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure (Enantiomer 2)
  • Eine Lösung aus Lithiumhydroxid Monohydrat (38 mg) in Wasser (2 ml) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 10b (107 mg) in MeOH (2 ml) zugegeben und die so erhaltene Lösung wurde für 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt, mit 5% Salzsäurelösung bis auf einen pH-Wert = 5 behandelt und mit AcOEt (4 × 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (76 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    DC: CH/AcOEt 1 : 1, Rf = 0,45.
    1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7,3 (m, 5H); 7,0 (m, 1H); 6,8 (m, 2H); 5,0 (bs, 2H); 3,9–3,7 (m, 4H); 3,0–2,8 (m, 1H); 2,8–2,6 (m, 2H); 2,2 (s, 3H).
  • Zwischenprodukt 20
  • 4-Benzyl-1-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid (Enantiomer 2)
  • DIPEA (120 μl) und O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (93 mg) wurden zu einer Lösung des Zwischenprodukts 19 (76 mg) in wasserfreiem DMF (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach dem Rühren für 5 Minuten wurde 3,5-Bis-(trifluormethyl)-benzylmethylamin Hydrochlorid (49 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei RT für 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zwischen AcOEt und Wasser verteilt. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 8 : 2) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (90 mg) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC: AcOEt/CH 1 : 1, Rf = 0,61.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,73 (s, 1H); 7,4–7,2 (m, 7H); 7,05 (d, 1H); 6,88–6,7 (m, 2H); 4,7–4,3 (m, 2H); 4,28 (dd, 1H); 3,6 (s, 2H); 2,9 (s, 3H); 3,1–2,4 (m, 6H); 2,32 (s, 3H).
  • Zwischenprodukt 21
  • 3-[(3,5-Dibrom-benzyl)-methylcarbamoyl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • DIPEA (0,34 ml) und O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (257 mg) wurden zu einer Lösung des Zwischenprodukts 8 (214 mg) in wasserfreiem DMF (35 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach dem Rühren für 5 Minuten wurde 3,5-Dibrombenzylmethylamin Hydrochlorid (300 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt und mit AcOEt (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 8 : 2) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (316 mg) als gelbes Öl zu ergeben.
    DC: CH/AcOEt 7 : 3, Rf = 0,51.
    1H-NMR (d6-DMSO – 90°C): δ (ppm) 7,66 (bs, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,09 (bs, 2H); 6,99 (dd, 1H); 6,88 (m, 1H); 4,8–3,9 (bm, 2H); 4,17 (m, 1H); 3,99–3,68 (2bd, 2H); 3,5–3,1 (bm, 3H); 2,94 (s, 3H); 2,52 (bm, 1H); 2,3 (s, 3H); 1,42 (bs, 9H).
    MS (ES/+): m/z = 598 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 22
  • 3-[(3,4-Dibrom-benzyl)-methylcarbamoyl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • DIPEA (0,1 ml) und O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (74 mg) wurden zu einer Lösung des Zwischenprodukts 8 (61 mg) in wasserfreiem DMF (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach dem Rühren für 5 Minuten wurde 3,4-Dibrombenzylmethylamin Hydrochlorid (85,4 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 7 : 3) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (94,1 mg) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC: CH/AcOEt 7 : 3, Rf = 0,51.
    1H-NMR (d6-DMSO – 90°C): δ (ppm) 7,51 (d, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,19 (dd, 1H); 7,0 (dd, 1H); 6,9 (m, 1H); 6,65 (bd, 1H); 4,7–4,0 (2bm, 2H); 4,15 (m, 1H); 3,88–3,68 (2bd, 2H); 3,6–3,1 (bm, 3H); 2,96 (s, 3H); 2,54 (bm, 1H); 2,3 (s, 3H); 1,41 (bs, 9H).
    MS (ES/+): m/z = 598 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 23
  • 3-[1-(R)-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylcarbamoyl-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (23a – Diastereoisomer 1)
  • 3-[1-(R)-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylcarbamoyl-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (23b – Diastereoisomer 2)
  • DIPEA (238 μl) und O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (181 mg) wurden zu einer Lösung des Zwischenprodukts 8 (150 mg) in wasserfreiem DMF (15 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach dem Rühren für 5 Minuten wurde 1-(R)-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenyl]-ethylmethylamin Hydrochlorid (49 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei RT für 5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zwischen AcOEt und Wasser verteilt. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 8 : 2) gereinigt wurde, um zu ergeben:
    Zwischenprodukt 23a (Diastereoisomer 1–35 mg) als gelbes Öl
    Zwischenprodukt 23b (Diastereoisomer 2–40 mg) als gelbes Öl.
  • Zwischenprodukt 23a:
    • DC: AcOEt/CH 1 : 1, Rf = 0,75
    • 1H-NMR (CDCl3 – 50°C): δ (ppm) 7,71 (s, 1H); 7,55 (s, 2H); 7,03 (m, 1H); 6,9 (dd, 1H); 6,8 (m, 1H); 5,87 (m, 1H); 4,7–3,8 (2m, 3H); 3,5–3,2 (m, 3H); 2,74 (s, 3H); 2,6 (m, 1H); 2,37 (s, 3H); 1,47 (s, 9H); 1,33 (s, 3H).
    • MS (ES/+): m/z = 592 [M + H]+, 614 [M + Na]+.
  • Zwischenprodukt 23b
    • DC: AcOEt/CH 1 : 1, Rf = 0,71.
    • MS (ES/+): m/z = 592 [M + H]+, 614 [M + Na]+.
  • Zwischenprodukt 24
  • 3-(3-Chlor-4-fluor-benzyl)-methylcarbamoyl-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • DIPEA (80 μl) und O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (60 mg) wurden zu einer Lösung des Zwischenprodukts 8 (50 mg) in wasserfreiem DMF (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach dem Rühren für 5 Minuten wurde (3-Chlor-4-fluor-benzyl)-methylamin Hydrochlorid (32,5 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Die Lösung wurde zwischen AcOEt und Wasser verteilt. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 1 : 1) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (43 mg) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC: AcOEt/CH 1 : 1, Rf = 0,45.
    MS (ES/+): m/z = 494 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 25
  • 3-(2,5-Dichlor-benzyl)-methylcarbamoyl-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • DIPEA (80 μl) und O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (60 mg) wurden zu einer Lösung des Zwischenprodukts 8 (50 mg) in wasserfreiem DMF (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach dem Rühren für 5 Minuten wurde 2,5-Dichlor-benzylmethylamin Hydrochlorid (35 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei RT für 5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zwischen AcOEt und Wasser verteilt. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 9 : 1) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (50 mg) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC: AcOEt/CH 1 : 1, Rf = 0,61.
    MS (ES/+): m/z = 510 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 26
  • 3-(3-Fluor-5-trifluormethyl-benzyl)-carbamoyl-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • DIPEA (80 μl) und O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (60 mg) wurden zu einer Lösung des Zwischenprodukts 8 (50 mg) in wasserfreiem DMF (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach dem Rühren für 5 Minuten wurde (3-Fluor-5-trifluormethyl)-benzylamin (30 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Die Lösung wurde zwischen AcOEt und Wasser verteilt. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 8 : 2) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (61 mg) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8,3 (t, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,11 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,83 (td, 1H); 6,67 (d, 1H); 4,2 (m, 2H); 3,94 (m, 1H); 3,74 (d, 1H); 3,67 (dd, 1H); 3,3–3,0 (m, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,42 (m, 1H); 1,4 (s, 9H).
    MS (ES/+): m/z = 514 [M + H]+, 536 [M + Na]+.
  • Zwischenprodukt 27
  • 3-(3-Fluor-5-trifluormethyl-benzyl)-methylcarbamoyl-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl – 7 mg) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 26 (60 mg) in wasserfreiem THF (2,5 ml) zugegeben. Die Suspension wurde bei RT für 10 Minuten gerührt, dann wurde Methyliodid (22 μl) zugegeben. Das Gemisch wurde in einer versiegelten Röhre für 50 Minuten auf 50°C erwärmt, wobei weiteres Natriumhydrid (9,4 mg) und Methyliodid (36,4 μl) während dieser Zeit zugegeben wurden. Nach dem Kühlen auf RT wurde Wasser zugegeben und das Gemisch wurde mit AcOEt extrahiert. Das organische Extrakt wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (62 mg) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC: AcOEt/CH 7 : 3, Rf = 0,54.
    MS (ES/+): m/z = 528 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 28
  • N-Benzyl-2-(2,4-difluor-phenylamino)-acetamid
  • Ein Gemisch aus N-Benzyl-2-chloracetamid (700 mg – erhalten wie für Zwischenprodukt 1 beschrieben), DIPEA (0,76 ml) und 2,4-Difluoranilin (0,4 ml) in wasserfreiem DMF (5 ml) wurde bei 100°C für 40 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde mehr DIPEA (0,2 ml) zugegeben und das Gemisch wurde auf 100°C für weitere 4 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit AcOEt verdünnt und mit Wasser und Eis gewaschen. Die abgetrennte wässrige Phase wurde mit weiterem AcOEt (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 7 : 3) gereinigt, um die Titelverbindung (600 mg) als einen beigen Feststoff zu ergeben.
    DC: AcOEt/CH 1 : 1, Rf = 0,39.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8,45 (bt, 1H); 7,26 (t, 2H); 7,2 (m, 3H); 7,09 (dd, 1H); 6,86 (dd, 1H); 6,52 (td, 1H); 5,68 (bt, 1H); 4,28 (d, 2H); 3,73 (d, 2H).
    MS (ES/+): m/z = 277 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 29
  • N-Benzyl-N'-(2,4-difluor-phenyl)-1,2-ethylendiamin
  • Boran (1 M Lösung in THF, 17 ml) wurde tropfenweise bei RT zu einer Lösung des Zwischenprodukts 28 (586 mg) in wasserfreiem THF (30 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für 4 Stunden erhitzt, dann wurde es auf 0°C gekühlt und eine 10%ige Salzsäurelösung (15 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Dann wurde es mit festem Kaliumhydroxid basisch gemacht und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit weiterem AcOEt (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (535 mg) als ein oranges Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7,31 (m, 5H); 6,78 (m, 1H); 6,74 (m, 1H); 6,61 (m, 1H); 4,2 (bt, 1H); 3,83 (s, 2H); 3,21 (bt, 2H); 2,93 (m, 2H).
    MS (ES/+): m/z = 263 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 30
  • 4-Benzyl-1-(2,4-difluor-phenyl)-piperazin-2-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung des Zwischenprodukts 29 (535 mg) und DIPEA (1,16 ml) in Toluol (7 ml) wurde zu einer Lösung aus 2,3-Dibrompropionsäureethylester (0,6 ml) in Toluol (13 ml), die zuvor auf 50°C erwärmt wurde, unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde dann bei 100°C für 32 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf RT gekühlt, dann mit AcOEt und Toluol verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 95 : 5) gereinigt, um die Titelverbindung (183 mg) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC: CH/AcOEt 9 : 1, Rf = 0,32.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,3 (m, 5H); 7,08 (m, 1H); 6,8 (m, 1H); 6,76 (m, 1H); 4,21 (m, 1H); 4,07 (m, 2H); 3,81 (dt, 1H); 3,64 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 3,23 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 2,89 (m, 1H); 2,56 (dd, 1H); 2,43 (dt, 1H); 1,14 (t, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 361 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 31
  • 1-(2,4-Difluor-phenyl)-piperazin-2-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch des Zwischenprodukts 30 (183 mg) in EtOH (20 ml), das Eisessig (0,2 ml) und 10% Palladium auf Kohle (80 mg) enthielt, wurde unter Wasserstoff bei 5 atm für 20 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Celitekissen filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (160 mg) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7,0 (m, 1H); 6,8 (m, 2H); 4,14 (bs, 1H); 4,08 (q, 2H); 3,7–3,5 (m, 2H); 3,45–2,9 (m, 5H); 1,15 (t, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 271 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 32
  • 4-(2,4-Difluor-phenyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester-3-ethylester
  • Di-tert-butyldicarbonat (142 mg) und TEA (0,25 ml) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 31 (160 mg) in wasserfreiem DCM (16 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde bei RT für 5 Stunden gerührt, dann wurde sie mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (155 mg) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC: CH/AcOEt 1 : 1, Rf = 0,70.
    MS (ES/+): m/z = 371 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 33
  • 4-(2,4-Difluor-phenyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester
  • Eine Lösung aus Lithiumhydroxid Hydrat (143 mg) in Wasser (2 ml) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 32 (1,2 g) in MeOH (16 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 4 Stunden auf 70°C erhitzt. Man ließ die Lösung auf RT abkühlen, neutralisierte mit 1 N Salzsäurelösung bis auf einen pH-Wert = 5 und extrahierte mit DCM. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (120 mg) als fahlgelben Feststoff zu ergeben.
    DC: CH/AcOEt 1 : 1, Rf = 0,19.
    1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7,7 (m, 2H); 7,0 (m, 1H); 4,4 (d, 1H); 4,2–3,7 (s + t, 2H); 4,1–3,5 (m + d, 2H); 3,1–2,9 (m + d, 2H); 1,4 (s, 9H).
  • Zwischenprodukt 34
  • 3-[(3,5-Dichlor-benzyl)-methylcarbamoyl]-4-(2,4-difluor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • DIPEA (0,113 ml) und O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (75 mg) wurden zu einer Lösung des Zwischenprodukts 33 (61,5 mg) in wasserfreiem DMF (7 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach dem Rühren für 5 Minuten wurde 3,5-Dichlorbenzylmethylamin Hydrochlorid (49,8 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei RT für 5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zwischen AcOEt und Wasser verteilt. Die abgetrennte wässrige Phase wurde mit AcOEt weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (93 mg) als gelbes Öl zu ergeben.
    DC: AcOEt/CH 6 : 4, Rf = 0,89.
    MS (ES/+): m/z = 514 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 35
  • 3-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methylcarbamoyl]-4-(2,4-difluor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • DIPEA (0,13 ml) und O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N'N-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (73 mg) wurden zu einer Lösung des Zwischenprodukts 33 (60 mg) in wasserfreiem DMF (7 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach dem Rühren für 5 Minuten wurde 3,5-Bis(trifluormethyl)-benzylmethylamin Hydrochlorid (55 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei RT für 5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zwischen AcOEt und Wasser verteilt. Die abgetrennte wässrige Phase wurde mit AcOEt weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (115 mg) als gelbes Öl zu ergeben.
    DC: AcOEt/CH 6 : 4, Rf = 0,70
    MS (ES/+): m/z = 582 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 36
  • N-Benzyl-2-(2,4,6-trifluor-phenylamino)-acetamid
  • Ein Gemisch aus N-Benzyl-2-chloracetamid (700 mg – erhalten wie für Zwischenprodukt 1 beschrieben), DIPEA (0,76 ml) und 2,4,6-Trifluoranilin (559 mg) in wasserfreiem DMF (5 ml) wurde bei 100°C für 40 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde mehr DIPEA (0,2 ml) zugegeben und das Gemisch wurde für 4 weitere Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit AcOEt verdünnt und mit Wasser und Eis gewaschen. Die abgetrennte wässrige Phase wurde mit weiterem AcOEt (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt von 8 : 2 bis 6 : 4) gereinigt, um die Titelverbindung (265 mg) als beigen Feststoff zu ergeben.
    DC: AcOEt/CH 1 : 1, Rf = 0,45.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 7,34–7,29 (m, 5H); 6,9 (bm, 1H); 6,66 (m, 2H); 4,53 (d, 2H); 4,0 (bm, 1H); 3,9 (d, 2H).
    MS (ES/+): m/z = 295 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 37
  • N-Benzyl-N'-(2,4,6-trifluor-phenyl)-1,2-ethylendiamin
  • Boran (1 M Lösung in THF, 7,2 ml) wurde tropfenweise bei RT zu einer Lösung des Zwischenprodukts 36 (265 mg) in wasserfreiem THF (13 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für 4 Stunden erhitzt, dann wurde es auf 0°C gekühlt und eine 10%ige Salzsäurelösung wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Dann wurde es mit festem Kaliumhydroxid basisch gemacht, mit Wasser verdünnt und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (216 mg) als ein oranges Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ (ppm): 7,28 (m, 4H); 7,2 (m, 1H); 7,03 (t, 2H); 4,62 (m, 1H); 3,66 (s, 2H); 3,2 (q, 2H); 2,63 (t, 2H); 2,22 (bs, 1H).
    MS (ES/+): m/z = 281 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 38
  • 4-Benzyl-1-(2,4,6-trifluor-phenyl)-piperazin-2-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung des Zwischenprodukts 37 (216 mg) und DIPEA (0,44 ml) in Toluol (2,5 ml) wurde zu einer Lösung aus 2,3-Dibrompropionsäureethylester (0,22 ml) in Toluol (8 ml), die zuvor auf 50°C erwärmt worden war, unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde dann bei 100°C für 32 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf RT gekühlt, dann mit AcOEt und Toluol verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 95 : 5) gereinigt, um die Titelverbindung (57 mg) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC: CH/AcOEt 9 : 1, Rf = 0,36.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,31 (m, 5H); 6,61 (m, 2H); 4,11 (m, 2H); 4,02 (t, 1H); 3,8 (m, 1H); 3,62 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 3,08 (m, 2H); 2,74 (m, 1H); 2,62 (dd, 1H); 2,41 (m, 1H); 1,17 (t, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 379 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 39
  • 1-(2,4,6-Trifuor-phenyl)-piperazin-2-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch des Zwischenprodukts 38 (57 mg) in EtOH (8 ml), das Eisessig (60 μl) und 10% Paalladium auf Kohle (24 mg) enthielt, wurde unter Wasserstoff bei 5 atm für 20 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Celitekissen filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (53 mg) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC: AcOEt/MeOH 8 : 2, Rf = 0,3.
    MS (ES/+): m/z = 289 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 40
  • 4-(2,4,6-Trifuor-phenyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester-3-ethylester
  • Di-tert-butyldicarbonat (44 mg) und TEA (77 μl) wurden zu einer Lösung des Zwischenprodukts 39 (53 mg) in wasserfreiem DCM (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde bei RT für 5 Stunden gerührt, dann wurde sie mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (67 mg) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC: CH/AcOEt 1 : 1, Rf = 0,75.
  • Zwischenprodukt 41
  • 4-(2,4,6-Trifluor-phenyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester
  • Eine Lösung von Lithiumhydroxid Hydrat (43 mg) in Wasser (0,5 ml) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 40 (67 mg) in MeOH (4 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 70°C für 4 Stunden erhitzt. Man ließ die Lösung auf RT abkühlen, neutralisierte mit 1 N Salzsäurelösung bis auf einen pH-Wert = 5 und extrahierte mit DCM. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (50 mg) als fahlgelben Feststoff zu ergeben.
    DC: CH/AcOEt 1 : 1, Rf = 0,2.
  • Zwischenprodukt 42
  • 3-[(3,5-Dichlor-benzyl)-methylcarbamoyl]-4-(2,4,6-trifluor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • DIPEA (38 μl) und O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (29 mg) wurden zu einer Lösung des Zwischenprodukts 41 (25 mg) in wasserfreiem DMF (3 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach dem Rühren für 5 Minuten wurde 3,5-Dichlorbenzylmethylamin Hydrochlorid (18 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei RT für 5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zwischen AcOEt und Wasser verteilt. Die abgetrennte wässrige Phase wurde mit AcOEt weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (25 mg) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC: AcOEt/CH 1 : 1, Rf = 0,89.
  • Zwischenprodukt 43
  • 3-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methylcarbamoyl]-4-(2,4,6-trifluor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • DIPEA (38 μl) und O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (29 mg) wurden zu einer Lösung des Zwischenprodukts 41 (25 mg) in wasserfreiem DMF (3 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach dem Rühren für 5 Minuten wurde 3,5-(Bis-trifluormethyl)-benzylmethylamin Hydrochlorid (18 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei RT für 5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zwischen AcOEt und Wasser verteilt. Die abgetrennte wässrige Phase wurde mit AcOEt weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (31 mg) als gelbes Öl zu ergeben.
    DC: AcOEt/CH 1 : 1, Rf = 0,8.
  • Zwischenprodukt 44
  • N-Benzyl-2-(4-fluor-phenylamino)-acetamid
  • Ein Gemisch aus N-Benzyl-2-chloracetamid (8,3 g – erhalten wie für Zwischenprodukt 1 beschrieben), DIPEA (9,31 ml) und 4-Fluoranilin (4,28 ml) in wasserfreiem DMF (60 ml) wurde bei 100°C für 24 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann für zwei Tage bei RT stehengelassen. Die Lösung wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit AcOEt (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 7 : 3) gereinigt, um die Titelverbindung (7,73 g) als einen beigen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7,2 (m, 5H); 7,0 (bs, 1H); 6,8 (t, 2H); 6,5 (dd, 2H); 4,4 (d, 2H); 4,2 (bs, 1H); 3,8 (d, 2H).
  • Zwischenprodukt 45
  • N-Benzyl-N'-(4-fluor-phenyl)-1,2-ethylendiamin
  • Boran (1 M Lösung in THF, 112 ml) wurde tropfenweise bei RT zu einer Lösung des Zwischenprodukts 44 (3,7 g) in wasserfreiem THF (200 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für 4 Stunden erhitzt, dann auf 0°C gekühlt und eine 10%ige Salzsäurelösung (50 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT für 8 Stunden gerührt. Dann wurde es dreimal mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit festem Kaliumhydroxid basisch gemacht. Die Lösung war mit DCM. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (2,84 g) als ein oranges Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7,3 (m, 5H); 6,8 (t, 2H); 6,5 (dd, 2H); 3,8 (s, 2H); 3,2 (t, 2H); 2,8 (t, 2H).
  • Zwischenprodukt 46
  • 4-Benzyl-1-(4-fluor-phenyl)-piperazin-2-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung des Zwischenprodukts 45 (2,81 g) und DIPEA (6,59 ml) in Toluol (40 ml) und DMF (5 ml) wurde zu einer Lösung aus 2,3-Dibrompropionsäureethylester (3,34 ml) in Toluol (70 ml), die zuvor auf 50°C erwärmt worden war, unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde dann bei 100°C für 22 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf RT gekühlt, dann mit AcOEt und Toluol verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 95 : 5) gereinigt, um die Titelverbindung (1,18 g) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC: CH/AcOEt 95 : 5, Rf = 0,62.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,31–7,27 (m, 5H); 6,94 (m, 2H); 6,81 (m, 2H); 4,33 (m, 1H); 4,08 (m, 2H); 3,65 (d, 1H); 3,59 (td, 1H); 3,45 (d, 1H); 3,29 (m, 2H); 2,95 (m, 1H); 2,47 (dd, 1H); 2,37 (dt, 1H); 1,12 (t, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 343 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 47
  • 4-Benzyl-1-(4-fluor-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid
  • Lithiumhydroxid Hydrat (46 mg) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 46 (94 mg) in MeOH (8 ml) und Wasser (1 ml) zugegeben und die so erhaltene Lösung wurde bei 70°C für 5 Stunden gerührt. Man ließ die Lösung auf RT abkühlen, neutralisierte mit 1 N Salzsäure und extrahierte mit DCM und AcOEt. Die vereinigten organischen Extrakte wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 4-Benzyl-1-(4-fluor-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure (88 mg) zu ergeben, die für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. DIPEA (147 μl) und O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (112 mg) wurden zu einer Lösung aus 4-Benzyl-1-(4-fluor-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure (88 mg) in wasserfreiem DMF (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach dem Rühren für 5 Minuten wurde 3,5-Bis(trifluormethyl)-benzylmethylamin Hydrochlorid (85 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei RT über das Wochenende gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 7 : 3) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (77 mg) als gelbes Öl zu ergeben.
    DC: AcOEt/CH 6 : 4, Rf = 0,57.
    IR (Film, cm–1): 1652 (C=O).
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,98 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,35–7,2 (m, 5H); 6,93 (m, 2H); 6,83 (m, 2H); 4,9 (bs, 1H); 4,83 (d, 1H); 4,34 (d, 1H); 3,68 (m, 1H); 3,58 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 3,28 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 2,86 (m, 1H); 2,91 (s, 3H); 2,43 (dd, 1H); 2,25 (td, 1H).
    MS (ES/+): m/z = 554 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 48
  • 1-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-2-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch des Zwischenprodukts 46 (1,09 g) in EtOH (100 ml), das Eisessig (1 ml) und 10% Palladium auf Kohle (400 mg) enthielt, wurde unter Stickstoff bei 5 Atmosphären für 19 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Celitekissen filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde in AcOEt gelöst und mit einer 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (651 mg) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC: AcOEt/MeOH 8 : 2, Rf = 0,16.
    1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7,0 (m, 2H); 6,9 (m, 2H); 4,3 (s, 1H); 4,2 (q, 2H); 3,4 (m, 2H); 3,2–3,0 (2m, 4H); 1,2 (t, 3H).
  • Zwischenprodukt 49
  • 4-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester-3-ethylester
  • Di-tert-butyldicarbonat (457 mg) und TEA (663 μl) wurden zu einer Lösung des Zwischenprodukts 48 (651 mg) in wasserfreiem DCM (30 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde bei RT für 24 Stunden gerührt, dann wurden weiteres Di-tert-butyldicarbonat (207 mg) und TEA (265 μl) zugegeben. Die Lösung wurde für weitere 24 Stunden gerührt, dann wurde sie mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem Rohprodukt eingeengt, das mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 7 : 3) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (908 mg) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC: AcOEt/MeOH 8 : 2, Rf = 0,89.
    1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 6,9 (m, 2H); 6,8 (m, 2H); 4,4 (d, 1H); 4,2–4,0 (m, 2H); 4,0 (m, 2H); 3,6–3,2 (m, 2H); 3,2–3,0 (m, 2H); 1,4 (s, 9H); 1,2 (t, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 353 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 50
  • 4-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester
  • Eine Lösung aus Lithiumhydroxid Hydrat (537 mg) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 49 (750 mg) in MeOH (48 ml) und Wasser (8 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 80°C für 4 Stunden erhitzt. Man ließ die Lösung auf RT abkühlen, neutralisierte mit 1 N Salzsäurelösung bis auf einen pH-Wert = 7 und extrahierte mit AcOEt. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (610 mg) als einen fahlgelben Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7,0 (t, 2H); 6,8 (dd, 2H); 4,4–4,2 (m, 2H); 4,0 (m, 1H); 3,5– 3,2 (m, 4H), 1,4 (s, 9H).
  • Zwischenprodukt 51
  • 3[(3,5-Dichlor-benzyl)-methylcarbamoyl]-4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • DIPEA (116 μl) und O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (104 mg) wurden zu einer Lösung des Zwischenprodukts 50 (70 mg) in wasserfreiem DMF (15 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach dem Rühren für 5 Minuten wurde 3,5-Dichlorbenzylmethylamin Hydrochlorid (73 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Die Lösung wurde zwischen AcOEt und Wasser verteilt. Die abgetrennte wässrige Phase wurde mit AcOEt weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Rohprodukt eingeengt, das mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 1 : 1) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (65 mg) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC: AcOEt/CH 1 : 1, Rf = 0,61.
    MS (ES/+): m/z = 497 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 52
  • N-Benzyl-2-(4-trifluormethyl-phenylamino)-acetamid
  • Ein Gemisch aus N-Benzyl-2-chloracetamid (0,7 g – erhalten wie für Zwischenprodukt 1 beschrieben), DIPEA (0,78 ml) und 4-Trifluormethylanilin (0,48 ml) in wasserfreiem DMF (7 ml) wurde bei 100°C für 70 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und zweimal mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 7 : 3) gereinigt, um die Titelverbindung (1,85 g) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7,45–7,4 (d, 2H); 7,3–7,15 (m, 5H); 6,7 (bm, 1H); 6,6 (d, 2H); 4,6 (bm, 1H); 4,45 (d, 2H); 3,85 (d, 2H).
  • Zwischenprodukt 53
  • N-Benzyl-N'-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,2-ethylendiamin
  • Boran (1 M Lösung in THF, 14,9 ml) wurde tropfenweise bei RT zu einer Lösung des Zwischenprodukts 52 (0,57 g) in wasserfreiem THF (24 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde für 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt, dann wurde es auf 0°C gekühlt und eine 10%ige Salzsäurelösung wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Dann wurde es dreimal mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit festem Kaliumhydroxid basisch gemacht. Die Lösung wurde zweimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (0,45 g) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7,45–7,25 (m, 7H); 6,68 (d, 2H); 4,55 (bm, 1H); 3,75 (s, 2H); 3,21 (q, 2H); 2,92 (m, 2H).
    MS (ES/+): m/z = 295 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 54
  • 4-Benzyl-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung des Zwischenprodukts 53 (0,43 g) und DIPEA (0,84 ml) in Toluol (4 ml) wurde zu einer Lösung aus 2,3-Dibrompropionsäureethylester (0,425 ml) in Toluol (10 ml), die zuvor auf 50°C erwärmt worden war, unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde dann bei 100°C für 40 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf RT gekühlt, dann mit AcOEt und Toluol verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 95 : 5) gereinigt, um die Titelverbindung (183 mg) zu ergeben.
    DC: CH/AcOEt 9 : 1, Rf = 0,30.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,45 (d, 2H); 7,35–7,26 (m, 5H); 6,84 (d, 2H); 4,47 (t, 1H); 4,11 (m, 2H); 3,65 (d, 1H); 3,53 (m, 2H); 3,45 (d, 1H); 3,37 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 2,41 (dd, 1H); 2,32 (m, 1H); 1,13 (t, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 393 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 55
  • 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch des Zwischenprodukts 54 (180 mg) in EtOH (16,7 ml), das Eisessig (0,17 ml) und 10% Palladium auf Kohle (67 mg) enthielt, wurde unter Wasserstoff bei 5 Atmosphären für 20 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Celitekissen filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (163 mg) zu ergeben.
    DC: AcOEt/MeOH 8 : 2, Rf = 0,44.
    MS (ES/+): m/z = 303 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 56
  • 4-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester-3-ethylester
  • Di-tert-butyldicarbonat (127 mg) und TEA (185 μl) wurden zu einer Lösung des Zwischenprodukts 55 (160 mg) in wasserfreiem DCM (14 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde bei RT für 3 Stunden gerührt, dann wurde sie im Vakuum zu einem Rohprodukt eingeengt, das mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 6 : 4) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (280 mg) zu ergeben.
    DC: AcOEt/CH 8 : 2, Rf = 0,90.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,45 (d, 2H); 6,85 (d, 2H); 4,6 (bd, 1H); 4,4 (s, 1H); 4,2– 4,05 (bm, 3H); 3,53 (bm, 2H); 3,3 (bd, 1H); 3,1 (m, 1H); 1,5 (s, 9H); 1,2 (t, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 425 [M + Na]+.
  • Zwischenprodukt 57
  • 4-(4-Trifluormethvl-phenyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester
  • Eine Lösung aus Lithiumhydroxid Hydrat (175 mg) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 56 (750 mg) in MeOH (14 ml) und Wasser (3 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Man ließ die Lösung auf RT abkühlen, neutralisierte mit 1 N Salzsäurelösung bis auf einen pH-Wert = 7 und extrahierte mit DCM. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (125 mg) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7,45 (d, 2H); 6,8 (m, 2H); 4,55 (d, 1H); 4,3 (bm, 1H); 4,05 (bm, 1H); 3,45 (bm, 2H); 2,9 (bm, 2H); 1,37 (s, 9H).
    MS (ES/+): m/z = 397 [M + Na]+.
  • Zwischenprodukt 58
  • 3-[(3,5-Dichlor-benzyl)-methylcarbamoyl]-4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • DIPEA (84 μl) und O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (67 mg) wurden zu einer Lösung des Zwischenprodukts 57 (60 mg) in wasserfreiem DMF (7 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach dem Rühren für 1 Stunde wurde 3,5-Dichlorbenzylmethylamin Hydrochlorid (40 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei RT für 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zwischen AcOEt und Wasser verteilt. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Rohprodukt eingeengt, das mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 7 : 3) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (61 mg) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7,45 (d, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,0 (bs, 2H); 6,75 (m, 2H); 4,65 (bm, 2H); 4,4–4,15 (bq, 2H); 4,05 (bm, 1H); 3,9 (bm, 1H); 3,45 (bm, 2H); 3,25 (bt, 1H); 3,05 (s, 3H); 1,45 (s, 9H).
  • Zwischenprodukt 59
  • 3-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methylcarbamoyl]-4-(trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • DIPEA (84 μl) und O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (67 mg) wurden zu einer Lösung des Zwischenprodukts 57 (60 mg) in wasserfreiem DMF (7 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach dem Rühren für 1 Stunde wurde 3,5-(Bis-trifluormethyl)-benzylmethylamin Hydrochlorid (52 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei RT für 20 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zwischen AcOEt und Wasser verteilt. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Rohprodukt eingeengt, das mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 7 : 3) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (70 mg) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7,75 (s, 1H); 7,6 (bm, 2H); 7,45 (d, 2H); 6,75 (m, 2H); 4,85 (bm, 1H); 4,75 (bm, 2H); 4,5–4,2 (bm, 2H); 4,05 (bm, 1H); 3,6 (bm, 1H); 3,25 (bt, 1H); 3,1 (s, 3H); 1,45 (s, 9H).
    MS (ES/+): m/z = 636 [M + Na]+.
  • Zwischenprodukt 60
  • 2-(4-Fluor-2-methyl-phenylamino)-ethanol Hydrochlorid
  • In einen Glasrundkolben wurden 4-Fluor-2-methylanilin (1 g), 2-Chlorethanol (0,64 ml) und DIPEA (1,67 ml) gegeben. Das homogene Gemisch wurde für 6–10 Stunden auf 125–130°C erwärmt. Dann wurde es auf 60°C abgekühlt und mit AcOEt (7 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde auf 15–20°C abgekühlt und über Nacht ohne Rühren stehen gelassen. Am folgenden Tag wurde eine Lösung einer 6 N Salzsäurelösung in Isopropanol (2,5 ml) über 20 Minuten tropfenweise zugegeben, wobei das Gemisch bei 20°C gerührt wurde. Nach einer Weile präzipitierte ein Feststoff und er wurde für 2 Stunden bei 20°C gerührt. Dann wurde er abgefiltert und mit AcOEt (3,5 ml) gewaschen und bei 40°C für 18 Stunden getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (1,07 g) zu ergeben.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 11,0–7,0 (bs, 2–3H); 7,41 (bm, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,12 (dt, 1H); 3,68 (t, 2H); 3,25 (t, 2H); 2,38 (s, 3H).
  • Zwischenprodukt 61
  • 3',5'-Dichloracetophenon
  • Eine Lösung aus Methyliodid (4 ml) in wasserfreiem Et2O (40 ml) wurde in eine Suspension aus Magnesium (1,6 g) in wasserfreiem Et2O (16 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zugegeben. Am Ende des tropfenweisen Zugebens wurde Benzol (120 ml) zugegeben und der Et2O mit einem Stickstofffluss beseitigt. Dann wurde eine Lösung aus 3,5-Dichlorbenzonitril (4 g) in Benzol (48 ml) zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 3 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und eine 6 N Salzsäurelösung wurde zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Wasser und Et2O wurden zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 95 : 5) gereinigt, um die Titelverbindung (2,55 g) als ein oranges Öl zu ergeben.
    DC: CH/AcOEt 8 : 2, Rf = 0,64.
    NMR (CDCl3): δ (ppm) 7,75 (s, 2H); 7,6 (s, 1H); 2,55 (s, 3H).
  • Zwischenprodukt 62
  • [1-(3,5-Dichlor-phenyl)-ethyl]-methylamin
  • Methylamin (2 M Lösung in MeOH – 13 ml) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 61 (500 mg) in MeOH (26 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT für 18 Stunden gerührt, dann wurde es auf 0°C gekühlt und Natriumborhydrid (98 mg) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Stunden gerührt, dann wurde es mit Wasser gequencht und mit DCM extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (340 mg) als gelbes Öl zu ergeben.
    DC: CH/AcOEt 1 : 1, Rf = 0,15.
    NMR (CDCl3): δ (ppm) 7,3 (m, 3H); 3,6 (q, 1H); 2,3 (s, 3H); 1,35 (d, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 204 [M + H]+.
  • Beispiel 1
  • (+/–)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid Hydrochlorid
  • Ein Gemisch des Zwischenprodukts 5 (0,7 g) in EtOH (85 ml), das Eisessig (0,28 ml) und 10% Palladium auf Kohle (0,155 g) enthielt, wurde unter Wasserstoff bei 70 p.s.i. für 22 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Celitekissen filtriert und das Kissen wurde mit weiterem EtOH (50 ml) gewaschen. Die Einengung im Vakuum ergab ein Rohprodukt, das mittels Flash-Chromatographie (DCM/EtOH/NH4OH von 100 : 8 : 1 bis 75 : 8 : 1) gereinigt wurde, um 1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid (0,5 g) als ein gelbes Gummi zu ergeben (DC: AcOEt/MeOH 8 : 2, Rf = 0,18).
  • Dieses Material (91 mg) wurde in wasserfreiem Et2O (1,5 ml) gelöst und bei 0°C mit Salzsäure (1 M in Et2O – 0,25 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei 0°C für 15 Minuten gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan (2 × 4 ml) gewaschen, um die Titelverbindung (90 mg) als einen weißlichen Feststoff zu ergeben.
    Smp.: 85–90°C.
    IR (Film, cm–1): 3404 (NH), 1641 (C=O).
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,89 (s, 1H); 7,54 (s, 2H); 7,09 (dd, 1H); 6,88 (dd, 1H); 6,72 (td, 1H); 4,7–4,5 (m, 1H); 4,4–4,2 (m, 2H); 3,04 (s, 3H); 2,82 (bd, 1H); 2,6 (m, 3H); 2,28 (m, 2H); 2,23 (s, 3H); 2,2 (s, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 478 [M – HCl + H]+.
  • Beispiel 2
  • (±)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methylamid Hydrochlorid
  • Verfahren A:
  • TFA (1,5 ml) wurde in eine Lösung des Zwischenprodukts 9 (65 mg) in trockenem DCM (5 ml), die zuvor auf 0°C gekühlt worden war, unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Die Lösung wurde bei 0°C für 2,5 Stunden gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (DCM/MeOH 95 : 5) gereinigt, um 1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methylamid (25 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben. DC: DCM/MeOH 9 : 1, Rf = 0,2.
  • Dieses Material (25 mg) wurde in wasserfreiem Et2O (2 ml) gelöst und bei 0°C mit Salzsäure (1 M in Et2O – 73 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan gewaschen, um die Titelverbindung (15 mg) als einen schmutzig-weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9,21 (bs, 1H); 8,62 (bs, 1H); 7,44 (bs, 1H); 7,05 (m, 3H), 6,88 (m, 2H); 4,61 (d, 1H); 4,55 (bt, 1H); 4,19 (d, 1H); 3,7–2,97 (bm, 6H); 2,67 (s, 3H); 2,33 (s, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 410 [M + H – HCl]+.
  • Verfahren B
  • Die Verbindung aus Beispiel 2a (700 mg) wurde in wasserfreiem Et2O (15 ml) gelöst und bei 0°C mit Salzsäure (1 M in Et2O – 1,87 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan (3 × 5 ml) zerrieben, um die Titelverbindung (735 mg) als einen schmutzig-weißen Feststoff zu ergeben.
    Smp.: 110–113°C.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9,21 (bs, 1H); 8,62 (bs, 1H); 7,44 (bs, 1H); 7,05 (m, 3H); 6,88 (m, 2H); 4,61 (d, 1H); 4,55 (bt, 1H); 4,19 (d, 1H); 3,7–2,97 (bm, 6H); 2,67 (s, 3H); 2,33 (s, 3H).
  • Beispiel 2a
  • (+/–)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methylamid
  • Verfahren A
  • TFA (20 ml) wurde in eine Lösung des Zwischenprodukts 9 (3,14 g) in trockenem DCM (80 ml), die zuvor auf 0°C gekühlt worden war, unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde bei 0°C für 5 Stunden gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit AcOEt (100 ml) verdünnt und mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung (4 × 60 ml) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Et2O (2 × 10 ml) zerrieben, um die Titelverbindung (2,1 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Die Einengung der organischen Phase im Vakuum gefolgt von der Reinigung des Rückstands mittels Flash-Chromatographie (DCM/MeOH 95 : 5) ergab eine weitere Menge (82 mg) der Titelverbindung.
  • Verfahren B
  • DIPEA (0,48 ml) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 9a in AcOEt (6 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Zu dem Gemisch wurde 1-Chlorethylchlorformiat (0,44 ml) über 15 Minuten tropfenweise zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur über 2 Stunden gerührt, dann wurde 1 N Salzsäure (5,5 ml) zugegeben und die Umsetzung wurde für 2 Stunden auf 60°C erwärmt. Das organische Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, dann wurden Isooctan (10 ml) und MeOH (2 ml) zugegeben. Die zwei Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde wieder mit Isooctan/AcOEt 2/1 (8 ml) gewaschen. Zu der wässrigen Schicht wurde AcOEt (10 ml) zugegeben und unter kräftigem Rühren wurde eine 10%ige Ammoniumhydroxidlösung (6 ml) tropfenweise zugegeben. Der pH-Wert der Lösung wurde geprüft (er sollte mehr als 8 betragen). Die zwei Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde auf 7 ml eingeengt und dann wieder mit AcOEt (7 ml) verdünnt und schließlich auf 7 ml eingeengt. Der Feststoff wurde dann durch die Zugabe von Isooctan (7 ml) präzipitiert. Der Feststoff wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Er wurde abgefiltert und mit einem 1/1 Gemisch aus Isooctan/AcOEt (3 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen in einem Ofen bei 40°C wurde die Titelverbindung (0,47 g) erhalten.
    DC: DCM/MeOH 9 : 1, Rf = 0,2.
    Smp.: 161–2°C.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,4 (s, 1H); 7,08 (m, 1H); 6,97 (m, 1H); 6,83 (m, 1H); 6,82 (s, 2H); 4,75 (d, 1H); 4,6–3,96 (m, 2H); 3,1–2,7 (m, 2H); 2,67 (s, 3H); 2,8–2,2 (m, 3H).
  • Beispiel 3
  • (+)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methylamid Hydrochlorid
  • Verfahren A
  • TFA (0,8 ml) wurde in eine Lösung des Zwischenprodukts 13 (167 mg) in trockenem DCM (4 ml), die zuvor auf 0°C gekühlt worden war, unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Die Lösung wurde bei 0°C für 3 Stunden gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in AcOEt gelöst und mit 10%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (DCM/MeOH 9 : 1) gereinigt, um (+)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methylamid (120 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben (DC: DCM/MeOH 9 : 1, Rf = 0,2).
  • Dieses Material (120 mg) wurde in wasserfreiem Et2O (3 ml) gelöst und bei –5°C mit Salzsäure (1 M in Et2O – 0,33 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei –5°C für 30 Minuten gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan gewaschen, um die Titelverbindung (122 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • SFC: Säule Chirapack AD 25 cm × 4,6 mm, Säulentemperatur 35°C, mobile Phase CO2/EtOH (+ 0,15 Isopropanol) 65 : 35, Fluss 2,5 ml/min, Säulendruck 180 bar; Detektor UV-MS, λ = 225 nm, Retentionszeit 2,28 Minuten m/z = 410 [M + H]+, 87% a/a).
  • Verfahren B
  • Die Verbindung aus Beispiel 5a (233 mg) wurde in wasserfreiem Et2O (10 ml) gelöst und bei 0°C mit Salzsäure (1 M in Et2O – 0,62 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan (3 × 2 ml) gewaschen, um die Titelverbindung (249 mg) als einen schmutzig-weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9,21 (bs, 1H); 8,62 (bs, 1H); 7,44 (bs, 1H); 7,05 (m, 3H); 6,88 (m, 2H); 4,61 (d, 1H); 4,55 (bt, 1H); 4,19 (d, 1H); 3,7–2,97 (bm, 6H); 2,67 (s, 3H); 2,33 (s, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 410 [M + H – HCl]+.
    [α]D = +25,3 (c = 0,49% Gew./Vol. in DMSO).
  • Beispiel 4
  • (–)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methylamid Hydrochlorid (Enantiomer 2)
  • Verfahren A
  • TFA (1 ml) wurde in eine Lösung des Zwischenprodukts 16 (170 mg) in trockenem DCM (5 ml), die zuvor auf 0°C gekühlt worden war, unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde bei 0°C für 2 Stunden gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in AcOEt (20 ml) gelöst und mit Wasser (5 ml) und einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (DCM/MeOH 9 : 1) gereinigt, um (–)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methylamid (120 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben (DC: DCM/MeOH 9 : 1, Rf = 0,2).
  • Dieses Material (120 mg) wurde in wasserfreiem Et2O (5 ml) und AcOEt (1 ml) gelöst und bei –5°C mit Salzsäure (1 M in Et2O – 0,323 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei –5°C für 30 Minuten gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan gewaschen (3 × 2 ml), um die Titelverbindung (115 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    SFC: Säule Chirapack AD 25 cm × 4,6 mm, Säulentemperatur 35°C, mobile Phase CO2/EtOH (+0,15 Isopropanol) 65 : 35, Fluss 2,5 ml/min, Säulendruck 180 bar, Detektor UV-MS, λ = 225 nm, Retentionszeit 4,61 Minuten, 82% a/a).
  • Verfahren B
  • Die Verbindung aus Beispiel 5b (192 mg) wurde in wasserfreiem Et2O (10 ml) gelöst und bei 0°C mit Salzsäure (1 M in Et2O – 0,515 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan (2 × 2 ml) gewaschen, tun die Titelverbindung (200 mg) als einen schmutzig-weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9,35 (bs, 1H); 8,7 (bs, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,04 (s, 2H); 7,1– 6,8 (m, 3H); 4,6 (d, 1H); 4,57 (m, 1H); 4,16 (d, 1H); 3,6–2,98 (bm, 6H); 2,68 (s, 3H); 2,31 (s, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 410 [M + H – HCl]+.
    [α]D = 4,6 (c = 0,52% Gew./Vol. in DMSO – Lösung nicht klar)
  • Beispiel 4a
  • Beispiel 3 und Beispiel 4 als 75 : 25 Gemisch
  • Beispiel 3 (75,5 mg) und Beispiel 4 (25,6 mg) wurden gemischt, um angereicherte 75 : 25 Gemische zu ergeben, um die Titelverbindung zu ergeben.
    HPLC: Säule Chirapack AD 25 cm × 4,6 mm × 5 μm, mobile Phase n-Hexan/EtOH 80 : 20, Fluss 7 ml/min; Detektor DAD, λ = 220–360 nm, Scanbereich 150–1000; Ionisationsverfahren ES/+; Retentionszeit 6,72 Minuten (Enantiomer 1; 75,6% a/a) und 8,91 Minuten (Enantiomer 2; 24,4% a/a).
  • Beispiel 4b
  • Beispiel 3 und Beispiel 4 als 25 : 75 Gemisch
  • Beispiel 3 (25,2 mg) und Beispiel 4 (75,2 mg) wurden gemischt, um angereicherte 75 : 25 Gemische zu ergeben, um die Titelverbindung zu ergeben.
    HPLC: Säule Chiralpack AD 25 cm × 4,6 mm × 5 μm, mobile Phase n-Hexan/EtOH 80 : 20, Fluss 7 ml/min; Detektor DAD, λ = 220–360 nm, Scanbereich 150–1000; Ionisationsverfahren ES/+; Retentionszeit 6,66 Minuten (Enantiomer 1; 26,4% a/a) und 8,82 Minuten (Enantiomer 2; 73,6% a/a).
  • Beispiel 5
  • 1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methylamid (Enantiomer 1) (5a)
  • 1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methylamid (Enantiomer 2) (5b)
  • Die Verbindung aus Beispiel 2a (500 mg) wurde durch HPLC (Bedingungen: Säule Chiralpack AD 25 cm × 2 mm, mobile Phase n-Hexan/EtOH 80 : 20, Fluss 7 ml/min; Detektor DAD, λ = 310 nm) in Enantiomere getrennt. So wurden die Titelverbindung 5a (233 mg) und die Titelverbindung 5b (192 mg) erhalten.
  • Beispiel 5a:
    • HPLC-MS: Säule Phenomenex LUNA C18 15 cm × 4,6 mm × 5 μm, mobile Phase Puffer Ammoniumacetat 10 mM pH-Wert = 6,8/Acetonitril von 70 : 30 bis 10 : 90 in 10 Minuten, dann 10 : 90 für 5 Minuten, Detektor DAD, MS, ELSD, λ = 220–360 nm; Ionisationsverfahren ES/+, Scanbereich 150–1000; Retentionszeit 11,94 Minuten, m/z = 410 [M + H]+.
  • Beispiel 5b:
    • HPLC-MS: Säule Phenomenex LUNA C18 15 cm × 4,6 mm × 5 μm, mobile Phase Puffer Ammoniumacetat 10 mM pH-Wert = 6,8/Acetonitril von 70 : 30 bis 10 : 90 in 10 Minuten, dann 10 : 90 für 5 Minuten, Detektor DAD, MS, ELSD, λ = 220–360 nm; Ionisationsverfahren ES/+, Scanbereich 150–1000; Retentionszeit 10,66 Minuten, m/z = 410 [M + H]+.
  • Beispiel 6a
  • 1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-[1-(3,5-dichlor-phenyl)-ethyl]-methylamid (Diastereoisomer A)
  • TFA (0,6 ml) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 8a (33 mg) in wasserfreiem DCM (3 ml), die zuvor auf 0°C gekühlt worden war, unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde für 5 Stunden bei 0°C gerührt, dann wurde sie im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit AcOEt (10 ml) verdünnt und mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung (3 × 5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Flash-Chromatographie (von DCM 100% bis DCM/MeOH 95 : 5) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (10,7 mg) als ein gelbes Wachs zu ergeben.
    DC: DCM/MeOH 9 : 1, Rf = 0,57.
    IR (Nujol, cm–1): 1629 (C=O).
    1H-NMR (d6-DMSO – 70°C): δ (ppm) 7,39 (bs, 1H); 7,06 (dd, 1H); 6,95 (bs, 2H); 7,0–6,8 (bm, 2H); 5,49 (bq, 1H); 4,09 (bd, 1H); 3,2–2,5 (bm, 9H); 2,29 (s, 3H); 1,25 (bm, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 424 [M + H]+.
  • Beispiel 6b
  • 1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-[1-(3,5-dichlor-phenyl)-ethyl]-methylamid (6b) (Diastereoisomer B)
  • TFA (0,6 ml) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 8b (28 mg) in wasserfreiem DCM (3 ml), die zuvor auf 0°C gekühlt worden war, unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde bei 0°C für 5 Stunden gerührt, dann wurde sie im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit AcOEt (10 ml) verdünnt und mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung (3 × 5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Flash-Chromatographie (von DCM 100% bis DCM/MeOH 95 : 5) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (16 mg) als ein gelbes Wachs zu ergeben.
    DC: DCM/MeOH 9 : 1, Rf = 0,50.
    IR (Nujol, cm–1): 1640 (C=O).
    1H-NMR (d6-DMSO – 70°C): δ (ppm) 7,46 (t, 1H); 7,06 (dd, 1H); 6,99 (dd, 1H); 6,88 (bs, 2H); 6,84 (dt, 1H); 5,56 (q, 1H); 4,17 (bd, 1H); 3,2–3,0 (m, 2H); 3,0–2,8 (m, 3H); 2,6 (bm, 1H); 2,62 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 1,3 (d, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 424 [M + H]+.
  • Beispiel 7
  • 1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-[1-(3,5-dichlor-phenyl)-ethyl]-methylamid (7a) (Diastereoisomer 1)
  • 1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-[1-(3,5-dichlor-phenyl)-ethyl]-methylamid (7b) (Diastereoisomer 2)
  • Die Verbindung aus Beispiel 6b (12 mg) wurde durch HPLC (Bedingungen: Säule Chiralpack AD 25 cm × 2 mm, mobile Phase n-Hexan/EtOH 80 : 20, Fluss 7 ml/min; Detektor DAD, λ = 225 nm) in Enantiomere getrennt. So wurden die Titelverbindung 7a (4 mg) und die Titelverbindung 7b (4,2 mg) erhalten.
  • Verbindung 7a:
    • HPLC: Säule Chiralpack AD 25 cm × 4,6 mm × 5 μm, mobile Phase n-Hexan/EtOH 80 : 20; Fluss 1 ml/min; Retentionszeit 6,5 Minuten.
  • Verbindung 7b:
    • HPLC: Säule Chiralpack AD 25 cm × 4,6 mm × 5 μm, mobile Phase n-Hexan/EtOH 80 : 20; Fluss 1 ml/min; Retentionszeit 7,9 Minuten.
  • Beispiel 8
  • 1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid Hydrochlorid (Enantiomer 1)
  • Ein Gemisch des Zwischenprodukts 18 (54 mg) in EtOH (10 ml), das Eisessig (90 μl) und 10% Palladium auf Kohle (18 g) enthielt, wurde unter Wasserstoff bei 6 Atmosphären für 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Celitekissen filtriert, das mit weiterem EtOH gewaschen wurde. Die Einengung im Vakuum ergab ein Rohprodukt, das mittels Flash-Chromatographie (DCM/MeOH 95 : 5) gereinigt wurde, um 1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid (38 mg) als ein gelbes Gummi zu ergeben (DC: AcOEt/MeOH 8 : 2, Rf = 0,18).
  • Dieses Material (38 mg) wurde in wasserfreiem Et2O (2 ml) gelöst und bei 0°C mit Salzsäure (1 M in Et2O – 87 μl) behandelt. Das Gemisch wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan gewaschen, um die Titelverbindung (11 mg) als einen weißlichen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (d6-DMSO – 60°C): δ (ppm) 9,0 (bs, 1H); 8,5 (bs, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,78 (s, 2H); 6,98 (dd, 1H); 6,92 (dd, 1H); 6,72 (dt, 1H); 4,78 (d, 1H); 4,5 (t, 1H); 4,35 (d, 1H); 3,44– 2,93 (m, 6H); 2,65 (s, 3H); 2,29 (s, 3H).
    SFC: Säule Chirapack AD 25 cm × 4,6 mm, Säulentemperatur 35°C; mobile Phase CO2/EtOH (+0,15 Isopropanol) 65 : 35; Säulendruck 180 bar; Fluss 2,5 ml/min, Detektor UV-MS, λ = 225 nm; Retentionszeit 2,72 Minuten (Enantiomer 1); m/z = 478 [M + H – HCl]+, 73% a/a).
  • Beispiel 9
  • 1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid Hydrochlorid (Enantiomer 2)
  • Ein Gemisch des Zwischenprodukts 20 (90 mg) in EtOH (10 ml), das Eisessig (0,1 ml) und 10% Palladium auf Kohle (30 g) enthielt, wurde unter Wasserstoff bei 6 Atmosphären für 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Celitekissen filtriert, das mit weiterem EtOH gewaschen wurde. Die Einengung im Vakuum ergab ein Rohprodukt, das mittels Flash-Chromatographie (DCM/MeOH 95 : 5) gereinigt wurde, um 1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid (36 mg) als ein gelbes Gummi zu ergeben (DC: AcOEt/MeOH 8 : 2, Rf = 0,18).
  • Dieses Material (36 mg) wurde in wasserfreiem Et2O (2 ml) gelöst und bei 0°C mit Salzsäure (1 M in Et2O – 83 μl) behandelt. Das Gemisch wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan gewaschen, um die Titelverbindung (27 mg) als einen weißlichen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9,19 (bs, 1H); 8,58 (bs, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,77 (s, 2H); 7,0–6,8 (m, 2H); 6,73 (dt, 1H); 4,78 (d, 1H); 4,54 (t, 1H); 4,34 (d, 1H); 3,43 (bs, 3H); 3,4–3,15 (m, 3H), 2,94 (m, 1H); 2,68 (s, 3H); 2,29 (s, 3H).
    SFC: Säule Chirapack AD 25 cm × 4,6 mm, Säulentemperatur 35°C, mobile Phase CO2/EtOH (+0,15 Isopropanol) 65 : 35, Säulendruck 180 bar, Fluss 2,5 ml/min, Detektor UN-MS, λ = 225 nm; Retentionszeit 3,6 Minuten (Enantiomer 2; m/z = 478 [M + H – HCl]+, 79% (a/a).
  • Beispiel 10
  • (+/–)-1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dibrom-benzyl)-methylamid Hydrochlorid
  • TFA (1,72 ml) wurde in eine Lösung des Zwischenprodukts 21 (316 mg) in trockenem DCM (6,6 ml), die zuvor auf 0°C gekühlt worden war, unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Die Lösung wurde bei 0°C für 5 Stunden gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit AcOEt verdünnt und mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (DCM/MeOH 9 : 1) gereinigt, um 1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dibrom-benzyl)-methylamid (149,4 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    DC: DCM/MeOH 9 : 1, Rf = 0,34.
  • Dieses Material (149,4 mg) wurde in wasserfreiem Et2O (3,3 ml) gelöst und bei –10°C mit Salzsäure (1 M in Et2O – 0,36 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei –10°C für 30 Minuten gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan gewaschen, um die Titelverbindung (141 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8,8 (bs, 2H); 7,73 (bs, 1H); 7,27 (bs, 2H); 7,04 (dd, 1H); 6,99 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 4,7–4,0 (bm, 3H); 3,5–2,8 (bm, 6H); 2,59 (s, 3H); 2,3 (s, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 498 [M + H – HCl]+.
  • Beispiel 11
  • (+/–)-1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,4-dibrom-benzyl)-methylamid Hydrochlorid
  • TFA (0,52 ml) wurde in eine Lösung des Zwischenprodukts 22 (94,1 mg) in trockenem DCM (2 ml), die zuvor auf 0°C gekühlt worden war, unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Die Lösung wurde bei 0°C für 5 Stunden gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit AcOEt (2 ml) verdünnt und mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Umsetzung war nicht vollständig, deshalb wurde der Rückstand in wasserfreiem DCM (1,3 ml) gelöst, unter einer einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C gekühlt und mit TFA (0,34 ml) behandelt.
  • Die Lösung wurde bei 0°C für 5 Stunden gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit AcOEt (2 ml) verdünnt und mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (DCM/MeOH 9 : 1) gereinigt, um 1-(4-Fluor-2-methylphenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,4-dibrom-benzyl)-methylamid (41,8 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    DC: DCM/MeOH 8 : 2, Rf = 0,6.
  • Dieses Material (41,8 mg) wurde in wasserfreiem Et2O (0,92 ml) gelöst und bei –10°C mit Salzsäure (1 M in Et2O – 0,1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei –10°C für 30 Minuten gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal mit Pentan gewaschen, um die Titelverbindung (10,5 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9,1–8,55 (2 bs, 2H); 7,62 (d, 1H); 7,45 (bs, 1H); 7,05 (dd, 1H); 6,99 (m, 1H); 6,87 (m, 2H); 4,7–4,0 (m, 3H); 3,5–2,8 (bm, 6H); 2,56 (bs, 3H); 2,3 (s, 3H).
  • Beispiel 12
  • 1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dibrom-benzyl)-methylamid Hydrochlorid (12a – Enantiomer 1)
  • 1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dibrom-benzyl)-methylamid Hydrochlorid (12b – Enantiomer 2)
  • Die Verbindung aus Beispiel 10 (120 mg) wurde in einer 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) gelöst und mit AcOEt (15 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dibrom-benzyl)-methylamid (94 mg) zu ergeben. Dieses Material wurde mittels HPLC (Bedingungen: Säule Chiralcel OD 25 cm × 20 mm, mobile Phase n-Hexan/EtOH 80 : 20; Fluss 7 ml/min; Detektor DAD, λ = 225 nm) in Enantiomere getrennt. So wurde 1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dibrom-benzyl)-methylamid erhalten als:
    Enantiomer 1 (36,4 mg): Retentionszeit 20,8 Minuten
    Enantiomer 2 (37,8 mg): Retentionszeit 26 Minuten.
  • Beispiel 12a:
  • Enantiomer 1 (36,4 mg) wurde in wasserfreiem Et2O (1 ml) gelöst und bei –10°C mit Salzsäure (1 M in Et2O – 87,5 μl) behandelt. Das Gemisch wurde bei 0°C für 15 Minuten gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan (2 × 1 ml) zerrieben, um die Titelverbindung 12a (26,2 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    HPLC-MS: Säule Chiralcel OD 25 cm × 4,6 mm, mobile Phase n-Hexan/EtOH 80 : 20; Fluss 1 ml/min; Detektor DAD, λ = 225 nm; Retentionszeit 7,3 Minuten (100% a/a).
    Smp.: 79–80°C (zers).
    1H-NMR (d6-DMSO – 60°C): δ (ppm) 9,3–8,62 (2s, 2H); 7,68 (s, 1H); 7,26 (s, 2H); 7,0 (m, 2H); 6,87 (m, 1H); 4,6 (d, 1H); 4,54 (m, 1H); 4,15 (d, 1H); 3,45–3,3 (m, 2H); 3,45–3,3 (m, 2H); 3,2–3,0 (m, 2H); 2,64 (s, 3H); 2,31 (s, 3H).
  • Beispie112b:
  • Enantiomer 2 (37,8 mg) wurde in wasserfreiem Et2O (1 ml) gelöst und bei 0°C mit Salzsäure (1 M in Et2O – 90,8 μl) behandelt. Das Gemisch wurde bei 0°C für 15 Minuten gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan (2 × 1 ml) zerrieben, um die Titelverbindung 12b (28,1 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    HPLC-MS: Säule Chiralcel OD 25 cm × 4,6 mm, mobile Phase n-Hexan/EtOH 80 : 20; Fluss 1 ml/min; Detektor DAD, λ = 225 nm; Retentionszeit 8,9 Minuten (100% a/a).
    Smp.: 79–80°C (zers).
    1H-NMR (d6-DMSO – 70°C): δ (ppm) 8,4–8,1 (bs, 2H); 7,68 (s, 1H); 7,25 (s, 2H); 7,0 (m, 2H); 6,87 (m, 1H); 4,6–4,18 (2d, 2H); 4,44 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,26 (m, 2H); 3,1–2,9 (m, 2H); 2,66 (s, 3H); 2,35 (s, 3H).
  • Beispiel 13
  • 1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid (Diastereoisomer 1)
  • TFA (0,5 ml) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 23a (12 mg) in wasserfreiem DCM (2 ml), die zuvor auf 0°C gekühlt worden war, unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde bei 0°C für 3 Stunden gerührt, dann wurde sie im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung verdünnt und zweimal mit AcOEt extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Flash-Chromatographie (DCM/MeOH 95 : 5) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (5 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (d6-DMSO – 50°C): δ (ppm) 7,8 (bs, 1H); 7,56 (bs, 2H); 6,93 (bm, 1H); 6,86 (bd, 1H); 6,67 (bm, 1H); 5,99 (bq, 1H); 4,14 (t, 1H); 3,62 (bm, 3H); 3,45–3,1 (m, 2H); 2,82 (bm, 1H); 2,42 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,07 (s, 3H); 1,45 (bs, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 492 [M + H]+.
  • Beispiel 14
  • 1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid-trifluoracetat (Diastereoisomer 2)
  • TFA (1 ml) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 23b (12 mg) in wasserfreiem DCM (3 ml), die zuvor auf 0°C gekühlt worden war, unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde bei 0°C für 20 Minuten gerührt, dann wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung verdünnt und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Flash-Chromatographie (DCM/MeOH 95 : 5) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (12 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (d6-DMSO – 50°C): δ (ppm) 7,76 (bs, 1H); 7,51 (bs, 2H); 7,09 (m, 1H); 6,9–6,8 (m, 2H); 5,94 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 2,6 (m, 1H); 2,54 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 1,35 (d, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 492 [M + H]+.
  • Beispiel 15
  • (+/–)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3-chlor-4-fluor-benzyl)-methylamid Hydrochlorid
  • TFA (1,25 ml) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 24 (43 mg) in wasserfreiem DCM (4 ml), die zuvor auf 0°C gekühlt worden war, unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde bei 0°C für 20 Stunden gerührt, dann wurde sie im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung verdünnt und zweimal mit AcOEt extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Flash-Chromatographie (DCM/MeOH 95 : 5) gereinigt wurde, um 1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3-chlor-4-fluor-benzyl)-methylamid (27 mg) zu ergeben.
  • Dieses Material (27 mg) wurde in wasserfreiem Et2O (2 ml) gelöst und bei 0°C mit Salzsäure (1 M in Et2O – 82 μl) behandelt. Das Gemisch wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan zerrieben, um die Titelverbindung (18,3 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (d6-DMSO – 70°C): δ (ppm) 9,8–8,5 (b, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,01 (m, 2H); 6,86 (m, 1H); 4,58 (bd, 1H); 4,5 (bm, 1H); 4,14 (d, 1H); 3,6–2,9 (m, 6H); 2,67 (s, 3H); 2,31 (s, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 394 [M + H – HCl]+.
  • Beispiel 16
  • (+/–)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(2,5-dichlor-benzyl)-methylamid Hydrochlorid
  • TFA (1,5 ml) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 25 (50 mg) in wasserfreiem DCM (5 ml), die zuvor auf 0°C gekühlt worden war, unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde bei 0°C über Nacht gerührt, dann wurde sie im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung verdünnt und zweimal mit AcOEt extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Flash-Chromatographie (DCM/MeOH 95 : 5) gereinigt wurde, um 1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(2,5-dichlorbenzyl)-methylamid (22 mg) zu ergeben.
  • Dieses Material (22 mg) wurde in wasserfreiem Et2O (2 ml) gelöst und bei 0°C mit Salzsäure (1 M in Et2O – 64 μl) behandelt. Das Gemisch wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan zerrieben, um die Titelverbindung (15 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (d6-DMSO – 70°C): δ (ppm) 9,5–8,5 (b, 2H); 7,44 (m, 1H); 7,34 (m, 1H); 7,11 (m, 2H); 7,02 (m, 1H); 6,92 (m, 1H); 4,62 (bm, 1H); 4,6 (bd, 1H); 4,32 (d, 1H); 3,7–2,9 (m, 6H); 2,74 (bs, 3H); 2,33 (bs, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 410 [M + H – HCl]+.
  • Beispiel 17
  • (+/–)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3-fluor-5-trifluormethyl-benzyl)-methylamid Hydrochlorid
  • TFA (2,5 ml) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 27 (60 mg) in wasserfreiem DCM (15 ml), die zuvor auf 0°C gekühlt worden war, unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde bei 0°C für 4 Stunden gerührt, dann wurde sie im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit AcOEt extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Flash-Chromatographie (von DCM 100% bis DCM/MeOH 9 : 1) gereinigt wurde, um 1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3-fluor-5-trifluormethyl-benzyl)-methylamid (33 mg) zu ergeben.
  • Dieses Material (33 mg) wurde in wasserfreiem Et2O (1 ml) gelöst und bei 0°C mit Salzsäure (1 M in Et2O – 93 μl) behandelt. Das Gemisch wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Et2O/Pentan zerrieben, um die Titelverbindung (12,7 mg) als einen weißlichen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (d6-DMSO – 70°C): δ (ppm) 9,18 (bs, 1H); 8,62 (bs, 1H); 7,49 (bd, 1H); 7,33 (bs, 1H); 7,02 (m, 2H); 6,81 (m, 2H); 4,68 (d, 1H); 4,54 (m, 1H); 4,29 (d, 1H); 3,44 (m, 3H); 3,32 (m, 2H); 2,96 (m, 1H); 2,69 (s, 3H); 2,31 (s, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 428 [M + H – HCl]+.
  • Beispiel 18
  • (+/–)1-(2,4-Difluor-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methylamid Hydrochlorid
  • TFA (1 ml) wurde in eine Lösung des Zwischenprodukts 34 (93 mg) in wasserfreiem DCM (9 ml), die zuvor auf 0°C gekühlt worden war, unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Die Lösung wurde bei 0°C über Nacht gerührt, dann wurde sie im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit AcOEt verdünnt und mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Flash-Chromatographie (DCM/MeOH 95 : 5) gereinigt wurde, um 1-(2,4-Difluor-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlorbenzyl)-methylamid (42,8 mg) zu ergeben.
  • Dieses Material (42 mg) wurde in wasserfreiem Et2O (1 ml) gelöst und bei –10 °C mit Salzsäure (1 M in Et2O – 0,1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei –10°C für 30 Minuten gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan (3 × 2 ml) zerrieben, um die Titelverbindung (38,9 mg) als einen weißlichen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (d6-DMSO – 70°C): δ (ppm) 9,19 (bs, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,06 (s, 2H); 7,17–6,92 (m, 3H); 4,81 (m, 1H); 4,7–4,18 (m, 2H); 3,56 (m, 1H); 3,38 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 2,83 (m, 1H); 2,83 (s, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 414 [M + H – HCl]+.
  • Beispiel 19
  • (+/–)1-(2,4-Difluor-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid Hydrochlorid
  • TFA (1 ml) wurde in eine Lösung des Zwischenprodukts 35 (115 mg) in wasserfreiem DCM (9 ml), die zuvor auf 0°C gekühlt worden war, unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Die Lösung wurde bei 0°C über Nacht gerührt, dann wurde sie im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit AcOEt verdünnt und mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Flash-Chromatographie (DCMJ/MeOH 95 : 5) gereinigt wurde, um 1-(2,4-Difluor-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid (46 mg) zu ergeben.
  • Dieses Material (46 mg) wurde in wasserfreiem Et2O (1 ml) gelöst und bei –10 °C mit Salzsäure (1 M in Et2O – 0,1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei –10 °C für 30 Minuten gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan (3 × 2 ml) zerrieben, um die Titelverbindung (45 mg) als einen weißlichen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (d6-DMSO – 70°C): δ (ppm) 10–8,4 (2bs, 2H); 7,93 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,2–6,84 (m, 3H); 4,84 (m, 1H); 4,7–4,3 (dd, 2H); 3,6–3,0 (m, 6H); 2,86 (s, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 482 [M + H – HCl]+.
  • Beispiel 20
  • (+/–)1-(2,4,6-Trifluor-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methylamid Hydrochlorid
  • TFA (0,5 ml) wurde in eine Lösung des Zwischenprodukts 42 (25 mg) in wasserfreiem DCM (4 ml), die zuvor auf 0°C gekühlt worden war, unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Die Lösung wurde bei 0°C über Nacht gerührt, dann wurde sie im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit AcOEt verdünnt und mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Flash-Chromatographie (DCM/MeOH 9 : 1) gereinigt wurde, um 1-(2,4,6-Trifluor-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlorbenzyl)-methylamid (10,3 mg) zu ergeben.
  • Dieses Material (10,3 mg) wurde in wasserfreiem Et2O (0,8 ml) gelöst und bei –10°C mit Salzsäure (1 M in Et2O – 30 μl) behandelt. Das Gemisch wurde bei –10°C für 15 Minuten gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan (3 × 2 ml) zerrieben, um die Titelverbindung (11,9 mg) als einen weißlichen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (d6-DMSO –70°C): δ (ppm) 9,3–8,4 (2bs, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,2 (s, 2H); 7,0 (s, 2H); 4,72 (bm, 1H); 4,65 (d, 1H); 4,21 (d, 1H); 3,5–3,3 (m, 6H); 2,86 (s, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 432 [M + H – HCl]+.
  • Beispiel 21
  • (+/–)1-(2,4,6-Trifluor-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid Hydrochlorid
  • TFA (0,5 ml) wurde in eine Lösung des Zwischenprodukts 43 (31 mg) in wasserfreiem DCM (5 ml), die zuvor auf 0°C gekühlt worden war, unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Die Lösung wurde bei 0°C über Nacht gerührt, dann wurde weiteres TFA (0,2 ml) zugegeben und die Lösung wurde bei 0°C für weitere 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit AcOEt verdünnt und mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Flash-Chromatographie (DCM/MeOH 98 2) gereinigt wurde, um 1-(2,4-Trifluor-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid (18,1 mg) zu ergeben.
  • Dieses Material (18,1 mg) wurde in wasserfreiem Et2O (1 ml) gelöst und bei –10°C mit Salzsäure (1 M in Et2O – 0,08 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei –10°C für 15 Minuten gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan zerrieben, um die Titelverbindung (10 mg) als einen weißlichen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (d6-DMSO –70°C): δ (ppm) 8,6–8,3 (2bs, 2H); 7,94 (s, 1H); 7,78 (s, 2H); 6,95 (t, 2H); 4,84 (bd, 1H); 4,67 (bt, 2H); 4,4 (bd, 1H); 3,5–3,1 (m, 6H); 2,86 (s, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 500 [M + H – HCl]+.
  • Beispiel 22
  • (+/–)1-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid Hydrochlorid
  • Ein Gemisch des Zwischenprodukts 47 (77 mg) in EtOH (10 ml), das 2 Tropfen Eisessig und 10% Palladium auf Kohle (20 mg) enthielt, wurde unter Wasserstoff bei 6 Atmosphären für 22 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Celitekissen filtriert. Die Einengung im Vakuum ergab ein Rohprodukt, das mittels Flash-Chromatographie (AcOEt/MeOH 9 : 1) gereinigt wurde, um 1-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid (44 mg) zu ergeben. Dieses Material (44 mg) wurde in wasserfreiem Et2O (3 ml) gelöst und bei 0°C mit Salzsäure (1 M in Et2O – 114 μl) behandelt. Das Gemisch wurde bei 0°C für 15 Minuten gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan zerrieben, um die Titelverbindung (35 mg) als einen weißlichen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9,6–9,4 (bs, 1H); 8,4–8,2 (bs, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,79–7,62 (2s, 1H); 7,05–6,8 (m + dd, 2H); 5,27 (2s, 1H); 4,91–4,64 (2d, 1H); 4,64–4,41 (2d, 1H); 3,6–3,06 (m, 6H); 2,94–2,85 (2s, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 464 [M – HCl + H]+.
  • Beispiel 23
  • (+/–)1-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methylamid Hydrochlorid
  • TFA (2 ml) wurde in eine Lösung des Zwischenprodukts 51 (65 mg) in wasserfreiem DCM (10 ml), die zuvor auf 0°C gekühlt worden war, unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Die Lösung wurde bei 0°C über Nacht gerührt, dann wurde sie im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit AcOEt verdünnt und mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Flash-Chromatographie (DCM/MeOH 9 : 1) gereinigt wurde, um 1-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlorbenzyl)-methylamid (15 mg) zu ergeben. Dieses Material (15 mg) wurde in wasserfreiem Et2O (1 ml) gelöst und bei 0°C mit Salzsäure (1 M in Et2O – 42 μl) behandelt. Das Gemisch wurde bei 0°C für 15 Minuten gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan zerrieben, um die Titelverbindung (11,9 mg) als einen weißlichen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9,42 (bs, 1H); 8,25 (bs, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,15–6,8 (m, 6H); 5,14 (m, 1H); 4,68 (d, 1H); 4,26 (d, 1H); 3,6–3,0 (m, 6H); 2,87 (s, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 396 [M + H – HCl]+.
  • Beispiel 24
  • (+/–)1-(4-Trifluor-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methylamid Hydrochlorid
  • TFA (1 ml) wurde in eine Lösung des Zwischenprodukts 58 (60 mg) in wasserfreiem DCM (4,5 ml), die zuvor auf 0°C gekühlt worden war, unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Die Lösung wurde bei 0°C für 16 Stunden gerührt, dann wurde sie mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung verdünnt und zweimal mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Flash-Chromatographie (DCM/MeOH 9 : 1) gereinigt wurde, um 1-(4-Trifluor-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlorbenzyl)-methylamid (45 mg – DC: DCM/MeOH 9 : 1, Rf = 0,34) zu ergeben. Dieses Material (45 mg) wurde in wasserfreiem Et2O (1 ml) und AcOEt (2 ml) gelöst und bei –5 °C mit Salzsäure (1 M in Et2O – 110 μl) behandelt. Das Gemisch wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan zerrieben, um die Titelverbindung (25,1 mg) zu ergeben.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9,82 (bs, 1H); 8,32 (bs, 1H); 7,7–6,9 (m + m, 7 H); 5,44 (s, 1H); 4,73 (d, 1H); 4,32 (d, 1H); 4,14–3,0 (m, 6H); 2,99–2,83 (s + s, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 445 [M + H – HCl]+.
  • Beispiel 25
  • (+/–)1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid Hydrochlorid
  • TFA (1 ml) wurde in eine Lösung des Zwischenprodukts 59 (70 mg) in wasserfreiem DCM (4,5 ml), die zuvor auf 0°C gekühlt worden war, unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Die Lösung wurde bei 0°C für 16 Stunden gerührt, dann wurde sie mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung verdünnt und zweimal mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Flash-Chromatographie (DCM/MeOH 9 : 1) gereinigt wurde, um 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methylamid (54 mg – DC: DCM/MeOH 9 : 1, Rf = 0,39) zu ergeben. Dieses Material (54 mg) wurde in wasserfreiem Et2O (1,6 ml) gelöst und bei –5 °C mit Salzsäure (1 M in Et2O – 115 μl) behandelt. Das Gemisch wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan zerrieben, um die Titelverbindung (36 mg) zu ergeben.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9,7 (bs, 1H); 8,3 (bs, 1H); 7,99–7,95 (s + s, 1H); 7,81–7,55 (s, + s, 2H); 7,54–7,37 (d + d, 2H); 7,13–6,85 (d + d, 2H); 5,44–5,52 (s + s, 1H); 4,97– 4,73 (d, + d, 1H); 4,61–4,41 (d + d, 1H); 3,9–3,0 (m, 6H); 3,03–2,92 (s + s, 3H).
    MS (ES/+): m/z = 513 [M + H – HCl]+.
  • Beispiel 26
  • (+/–)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methylamid als eine kristalline Form
  • Beispiel 2a (1 g) wurde in MeOH (12 ml) suspendiert und auf 65–70°C erhitzt, bis die Auflösung vollständig war. Das Gemisch wurde auf 50°C gekühlt und es wurde filtriert und auf 10 ml eingeengt. Die so erhaltene Lösung wurde wieder auf 20°C gekühlt und 0,005 g Impfkristalle des Beispiels 2a wurden zugegeben. Die Lösung wurde vor der langsamen (1 Stunde) Zugabe von Wasser (7,5 ml) über zwei Stunden gerührt. Der Feststoff wurde bei 20°C für 16 bis 18 Stunden gerührt. Am folgenden Tag wurde der Feststoff abgefiltert und mit MeOH/H2O 6/4 (3 ml) gewaschen. Er wurde unter Vakuum bei 40°C für 18 Stunden getrocknet, um die Titelverbindung (0,9 g) zu erhalten; Smp. 169,97°C.
  • Die Röntgen-Pulver-Diffraktionsmuster sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Das Röntgen-Pulver-Diffraktionsmuster des Produkts aus Beispiel 26 als 'd'-Abstände ist wie folgt
    Figure 00780001
    Figure 00790001
    Pharmaziebeispiele A. Kapseln/Tabletten
    Wirkstoff 25,0 mg
    PVP 2,5 mg
    Mikrokristalline Cellulose 198, 5 mg
    Natrium-Crosscarmellose 2,5 mg
    Magnesiumstearat 1,5 mg
  • Der Wirkstoff wird mit den anderen Exzipienten gemischt. Die Mischung kann verwendet werden, um Gelatinekapseln zu füllen, oder verpresst werden, um unter Verwendung passender Stempel Tabletten zu formen. Die Tabletten können unter Verwendung von üblichen Verfahren und Überzügen überzogen werden. B. Tabletten
    Wirkstoff 25,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose 264,0 mg
    Natrium-Crosscarmellose 10,0 mg
    Magnesiumstearat 1,0 mg
  • Der Wirkstoff wird mit der mikrokristallinen Cellulose gemischt. Das Magnesiumstearat wird dann der vorstehenden Mischung zugegeben. Das so erhaltene Gemisch kann unter Verwendung passender Stempel verpresst werden und die Tabletten können unter Verwendung von üblichen Verfahren und Überzügen überzogen werden. C Infusion
    Wirkstoff 2–50 mg/ml
    Pufferlösung pH-Wert 4,5 geeignet für Infusion (z. B. Natriumcitrat in NaCl 0,9% oder 5% Dextrose) q.s. auf 100 ml
  • Die Formulierung kann in Glasfläschchen oder Plastikbeutel verpackt werden.
  • Die Affinität der Verbindung der Erfindung für den NK1-Rezeptor wurde unter Verwendung des NK1-Rezeptor-Bindungsaffinitäts-Verfahrens bestimmt, wobei in vitro anhand der Fähigkeit der Verbindungen gemessen wird, die [3H]-Substanz P (SP) von rekombinanten humanen NK1-Rezeptoren, die in Chinese Hamster Ovary (CHO)-Zellmembranen exprimiert werden, zu verdrängen. Die Affinitätswerte werden als negativer Logarithmus der Hemmkonstante (Ki) der Verdrängungsliganden (pKi) ausgedrückt. Die pKi-Werte, die als der Durchschnitt von mindestens zwei Bestimmungen mit repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten wurden, liegen im Bereich von 9,40 bis 8,00.
  • Die Affinität der Verbindung der Erfindung für den Serotonin-Transporter wurde unter Verwendung des hSERT-Bindungsaffinitäts-Verfahrens und Messen der in vitro Fähigkeit der Verbindungen bestimmt, [3H]-Imipramin vom rekombinanten humanen Serotonintransporter zu verdrängen, der in Human Embryonic Kidney HEK 293 Zellmembranen exprimiert wurde. Die Affinitätswerte werden als negativer Logarithmus der Hemmkonstante (Ki) der Verdrängungsliganden (pKi) ausgedrückt. Die pKi-Werte, die als der Durchschnitt von mindestens zwei Bestimmungen mit repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten wurden, liegen im Bereich von 6,31 bis 8,95.

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00810001
    wobei R ein Halogenatom, C1-4-Alkyl, Trifluormethoxy oder Trifluormethyl bedeutet; R1 Trifluormethyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, ein Halogenatom oder Trifluormethoxy bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom, C1-4-Alkyl oder C2-6-Alkenyl bedeutet; R3 ein Wasserstoffatom oder C1-4-Alkyl bedeutet; n und m unabhängig 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellen; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 Trifluormethyl oder ein Halogenatom ist und n gleich 2 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R aus Trifluormethyl, Methyl oder einem Halogenatom ausgewählt ist, R1 Trifluormethyl oder ein Halogenatom ist und n gleich 2 ist, R3 Methyl ist und R2 Methyl oder ein Wasserstoffatom ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: (+/–)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methylamid; (+)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methylamid; (–)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methylamid; und amorphe und kristalline Formen davon und pharmazeutisch verträgliche Salze (z. B. Hydrochlorid) davon.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: (+/–)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid; (+/–)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methylamid; (+/–)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-[1-(3,5-dichlor-phenyl)-ethyl]-methylamid; (+/–)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-(+/–)-methylamid; (+/–)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid; (+/–)1-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,4-dibrom-benzyl)-methylamid; (+/–)1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid; und pharmazeutisch verträgliche Salze (z. B. Hydrochlorid) und Solvate davon.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung bei der Therapie.
  7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Zuständen, die durch Tachykinine (einschließlich Substanz P und anderer Neurokinine) und/oder durch selektive Hemmung des Serotonin-Wiederaufnahme-Transportproteins vermittelt werden.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Depression und/oder Angst.
  9. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Exzipienten.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, umfassend das Umsetzen eines aktivierten Derivats der Carbonsäure der Formel (II) oder eines Enantiomers davon mit Amin (III),
    Figure 00830001
    gefolgt, falls erforderlich oder gewünscht, von einem oder mehreren der folgenden Schritte: 1. Entfernen jeglicher Schutzgruppen; 2. Isolieren der Verbindung als Salz oder Solvat davon; 3. Trennen einer Verbindung der Formel (I) oder eines Derivats davon in dessen Enantiomere.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040214832A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 Cuiman Cai Piperazine derivative renin inhibitors
GB0308968D0 (en) * 2003-04-17 2003-05-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
AR045950A1 (es) * 2003-10-09 2005-11-16 Speedel Experimenta Ag Compuestos derivados de piperazina, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos.
WO2005095327A1 (ja) * 2004-03-31 2005-10-13 Ajinomoto Co., Inc. アニリン誘導体
EP1707206A1 (de) * 2005-03-31 2006-10-04 Speedel Experimenta AG Piperazinderivate zur inhibition von Beta-Sekretase, Cathepsin D, Plasmepsin ll und HIV-Protease und zur Behandlung von Malaria, Alzheimer und AIDS
GB0511063D0 (en) * 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
JP5020967B2 (ja) * 2005-12-01 2012-09-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー セロトニントランスポーター（ｓｅｒｔ）阻害剤
US7872022B2 (en) 2006-04-03 2011-01-18 Hoffmann-La Roche Inc. Serotonin transporter (SERT) inhibitors for the treatment of depression and anxiety
RU2009104750A (ru) 2006-08-17 2010-09-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные арилпиперазина и их применение
WO2009022731A1 (ja) 2007-08-10 2009-02-19 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
WO2009101018A2 (en) 2008-02-15 2009-08-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-alkyl-piperazine derivatives and uses thereof
CA2828378C (en) * 2011-03-16 2017-11-14 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nitrogen-containing saturated heterocyclic compound
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
RU2752088C1 (ru) 2016-09-21 2021-07-22 Вектус Байосистемс Лимитед Композиции для лечения гипертензии и/или фиброза
CN111892544A (zh) * 2020-08-31 2020-11-06 南通大学 一种3-（氨基甲基）-4-（4-氟苯基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯及其合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5077293A (en) 1990-06-29 1991-12-31 Bristol-Myers Squibb Co. 1-indolyalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl)piperazines
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5464788A (en) 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5607936A (en) 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
MX9707561A (es) 1995-04-07 1997-12-31 Schering Corp Compuestos de carbonil piperazinilo y piperidinilo.
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
US5880128A (en) 1996-05-08 1999-03-09 Schering Corporation Carbonyl piperazinyl and piperidinyl compounds
NZ500353A (en) 1997-04-14 2002-02-01 Cor Therapeutics Inc Cyclic diaza compounds that are selective inhibitors of factor Xa
US6369063B1 (en) 1997-04-14 2002-04-09 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
GB9923748D0 (en) 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0025354D0 (en) 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

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