CN111892544A - 一种3-（氨基甲基）-4-（4-氟苯基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯及其合成方法 - Google Patents

一种3-（氨基甲基）-4-（4-氟苯基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯及其合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111892544A
CN111892544A CN202010896264.5A CN202010896264A CN111892544A CN 111892544 A CN111892544 A CN 111892544A CN 202010896264 A CN202010896264 A CN 202010896264A CN 111892544 A CN111892544 A CN 111892544A
Authority
CN
China
Prior art keywords
piperazine
fluorophenyl
tert
butyl
benzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010896264.5A
Other languages
English (en)
Inventor
朱金丽
陆麟霞
孙同明
王金
王敏敏
王纯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nantong University
Original Assignee
Nantong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nantong University filed Critical Nantong University
Priority to CN202010896264.5A priority Critical patent/CN111892544A/zh
Publication of CN111892544A publication Critical patent/CN111892544A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种3‑(氨基甲基)‑4‑(4‑氟苯基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯及其合成方法。该化合物可以作为医药中间体。合成方法为：以苯甲胺为原料，经过取代、取代、还原、成环、取代、酯水解、取代和氨基化反应八步反应制备了3‑(氨基甲基)‑4‑(4‑氟苯基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯，合成方法简单且收率高。

Description

一种3-(氨基甲基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯及其合 成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，一种3-(氨基甲基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯及其合成方法。
背景技术
哌嗪衍生物是一类重要的氮杂环化合物，广泛地存在于整个自然界，常常具有重要的生理和药理活性。例如，哌嗪衍生物是重要的医药中间体，可用于许多药物的合成。此外，哌嗪作为精细化工产品中间体，在催化剂、医药、农药、等领域用途广泛。因此，哌嗪衍生物的合成具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种该化合物3-(氨基甲基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯及其合成方法，该化合物可以作为医药中间体的化合物，同时该合成方法简单，收率高。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种化合物，所述化合物为3-(氨基甲基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁，分子结构如式1所示。
Figure BDA0002658515420000011
本发明还提供了一种上述化合物的合成方法，以苯甲胺为原料，经取代、取代、还原、成环、取代、酯水解、取代和氨基化反应等八步反应合成化合物，合成路线如下式所示：
Figure BDA0002658515420000012
所述合成方法包括：
S1、将苯乙胺和三乙胺溶于四氢呋喃，在氮气保护下，缓慢降温至0-3℃，缓慢滴加氯乙酰氯，缓慢升温至室温，反应3h，得N-苄基-2-氯乙酰胺；
S2、将步骤S1得到的N-苄基-2-氯乙酰胺、4-氟苄胺和N,N-二异丙基乙胺溶于四氢呋喃中，在氮气保护下，控制反应温度为90～110℃，反应40h，得N-苄基-2-(4-氟苯基氨基)乙酰胺；
S3、将氢化铝锂中缓慢滴加四氢呋喃，缓慢升温至55℃，滴加含有N-苄基-2-(4-氟苯基氨基)乙酰胺的四氢呋喃溶液，再次升温至60～80℃，反应12h，得N-(2-(苄氨基)乙基)-4-氟苯胺；
S4、将步骤S3得到的N-(2-(苄氨基)乙基)-4-氟苯胺、N,N-二异丙基乙胺和2,3-二溴丙酸溶于甲苯中，控制反应温度为120～150℃，反应12h，得4-苄基-1-(4-氟苯基)哌嗪-2-羧酸乙酯；
S5、将步骤S4得到的4-苄基-1-(4-氟苯基)哌嗪-2-羧酸乙酯、(Boc)2O、Pd(OH)/C溶于乙醇，氢气置换3次，室温搅拌反应12h，得4-(4-氟苯基)哌嗪1-乙基3-叔丁基-1,3-二羧酸酯；
S6、将步骤S5得到的4-(4-氟苯基)哌嗪1-乙基3-叔丁基-1,3-二羧酸酯溶于四氢呋喃，加入硼氢化钠，缓慢升温至40℃，滴加甲醇，控制反应温度为40～60℃，反应3h，得4-(4-氟苯基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
S7、将步骤S6得到的4-(4-氟苯基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于四氢呋喃，加入三苯基膦和邻苯二甲酰亚胺，然后降温至0℃，滴加DEAD，滴加完毕，缓慢升温至室温，反应12h，得3-((1,3-二氧杂多林-2-基)甲基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
S8、将步骤S7得到的3-((1,3-二氧杂多林-2-基)甲基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于乙醇，加入水合肼，控制反应温度为70～90℃，反应3h，得3-(氨基甲基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
本发明的有益效果在于：与现有技术相比，本发明提供了一种新的医药中间体，且本发明提供的合成方法路径简单，成本低，效率高。
具体实施方法
下面具体实施方式，对本发明的具体实施方案做详细的阐述。这些具体实施方式仅供叙述并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的保护范围以权利要求为准，包括在此基础上所作出的显而易见的变化或变动等。
实施例1
S1、N-苄基-2-氯乙酰胺的合成：
在1L的四口烧瓶中加入38.3g苯甲胺、和68mL三乙胺溶于500mL四氢呋喃，氮气保护下，在0-3℃下缓慢滴加34g氯乙酰氯，滴加完毕，缓慢升温，升至室温反应3h。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，除去体系中的固体，滤液用2M的盐酸调节至pH＝2左右，乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤2次(2×500mL)，饱和食盐水洗涤1次(1×500mL)，无水硫酸钠干燥并浓缩至干，用乙酸乙酯溶解粗产品，加入石油醚，直至有大量固体析出，过滤，得46g N-苄基-2-氯乙酰胺固体，收率为70％。
S2、N-苄基-2-(4-氟苯基氨基)乙酰胺的合成：
在1L的四口烧瓶中45g N-苄基-2-氯乙酰胺、46mL N,N-二异丙基乙胺和51mL 4-氟苄胺溶于500mL的四氢呋喃中，氮气保护下，缓慢升温至110℃反应40h。薄层色谱分析原料反应完全，将反应液倒入分液漏斗中，加入300mL水，乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得32.4g N-苄基-2-(4-氟苯基氨基)乙酰胺固体，收率为51.2％。
S3、N-(2-(苄氨基)乙基)-4-氟苯胺的合成：
在500mL的反应瓶中加入10.26g氢化铝锂，室温下滴加50mL四氢呋喃，滴加完毕，搅拌5min，缓慢升温至55℃，滴加32.4g N-苄基-2-(4-氟苯基氨基)乙酰胺的四氢呋喃溶液，滴加完毕，缓慢升温至75℃反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，在冰水浴中向体系中滴加10mL冰水、10mL15％的氢氧化钠溶液和30mL水，滴加完之后有大量固体产生，过滤，烘干，得N-(2-(苄氨基)乙基)-4-氟苯胺30g，产率98.4％。
S4、4-苄基-1-(4-氟苯基)哌嗪-2-羧酸乙酯的合成：
在1L的反应瓶中加入30g N-(2-(苄氨基)乙基)-4-氟苯胺、59g 2,3-二溴丙酸乙酯和60mL N,N-二异丙基乙胺溶于700mL甲苯中，缓慢升至135℃反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，滤饼用甲苯洗涤3次(3×500mL)，滤液浓缩后用MTBE溶解，饱和碳酸钠水溶液萃取3次(3×500mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥并浓缩至干，得到粗产品，柱层析，得22.5g 4-苄基-1-(4-氟苯基)哌嗪-2-羧酸乙酯，产率为72.3％。
S5、4-(4-氟苯基)哌嗪1-乙基3-叔丁基-1,3-二羧酸酯的合成：
在500mL的氢化瓶中加入10g 4-苄基-1-(4-氟苯基)哌嗪-2-羧酸乙酯、9.3g(BoC)2O和1g Pd(OH)/C溶于130mL的乙醇，氢气置换3次，室温搅拌反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，滤液旋干，得到13g 4-(4-氟苯基)哌嗪1-乙基3-叔丁基-1,3-二羧酸酯，产率为91.5％。
S6、4-(4-氟苯基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
在500mL的反应瓶中加入13g 4-(4-氟苯基)哌嗪1-乙基3-叔丁基-1,3-二羧酸酯溶于200mL四氢呋喃，加入2.1g硼氢化钠，缓慢升温至40℃，滴加40mL甲醇，控制温度在40℃，反应3h。薄层色谱分析原料反应完全，反应结束后，反应液浓缩至干除去多余的四氢呋喃，加入200mL饱和氯化铵，乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得11g 4-(4-氟苯基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率为96％。
S7、3-((1,3-二氧杂多林-2-基)甲基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成：
在500mL的反应瓶中加入11g 4-(4-氟苯基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于200mL四氢呋喃，加入11.16g三苯基膦和6.26g邻苯二甲酰亚胺，然后降温至0℃，滴加7.41gDEAD，滴加完毕缓慢升温至室温，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，反应结束后，浓缩反应液除去多余的四氢呋喃，加入200mL乙酸乙酯，0.5mol/L的氢氧化钠水溶液洗涤3次(3×500mL)，水洗3次(3×500mL)，饱和食盐水洗涤3次(3×500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得12.62g 3-((1,3-二氧杂多林-2-基)甲基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，产率为81％。
S8、3-(氨基甲基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成：
在500mL的反应瓶中加入12.62g 3-((1,3-二氧杂多林-2-基)甲基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于250mL乙醇，加入2.16g水合肼，缓慢升温至70℃，反应3h。薄层色谱分析原料反应完全，反应结束后，反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤3次(3×500mL)，浓缩至干，二氯甲烷打浆，过滤，取有机相，有机相用HCl/MeOH调节pH＝4-5，搅拌1h，过滤，得粗产物，二氯甲烷萃取3次(3×500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得7.41g 3-(氨基甲基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，产率为83.4％。
实施例2
S1、N-苄基-2-氯乙酰胺的合成：
在1L的四口烧瓶中加入38.3g苯甲胺、和100mL三乙醇胺溶于500mL四氢呋喃，氮气保护下，在0-3℃下缓慢滴加34g氯乙酰氯，滴加完毕，缓慢升温，升至室温反应3h。薄层色谱分析原料反应完全，用布氏漏斗除去体系中的固体，滤液用2M的盐酸调节pH＝2左右，乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤2次(2×500mL)，饱和食盐水洗涤一次(1×500mL)，无水硫酸钠干燥并浓缩至干，用乙酸乙酯溶解粗产品，加入石油醚，直至有大量固体析出，布氏漏斗过滤，得N-苄基-2-氯乙酰胺固体47.18g，收率为71.8％。
S2、N-苄基-2-(4-氟苯基氨基)乙酰胺的合成：
在1L的四口烧瓶中45g N-苄基-2-氯乙酰胺、46mL N,N-二异丙基乙胺和51mL 4-氟苄胺溶于500mL的四氢呋喃中，氮气保护下，缓慢升温，升至100℃反应40h。薄层色谱分析原料反应完全，将反应液倒入分液漏斗中，加入500mL水，乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得N-苄基-2-(4-氟苯基氨基)乙酰胺固体32.15g，收率为50.8％。
S3、N-(2-(苄氨基)乙基)-4-氟苯胺的合成：
在500mL的反应瓶中加入10.26g氢化铝锂，室温下滴加50mL四氢呋喃，滴加完毕，搅拌5min，缓慢升温至55℃，机械搅拌下，滴加32.4g N-苄基-2-(4-氟苯基氨基)乙酰胺的四氢呋喃溶液，滴加完毕，缓慢升温至80℃反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，在冰水浴中向体系中滴加10mL冰水、10mL15％的氢氧化钠溶液和30mL水，滴加完之后有大量固体产生，过滤，烘干，得N-(2-(苄氨基)乙基)-4-氟苯胺30.2g，产率98.9％。
S4、4-苄基-1-(4-氟苯基)哌嗪-2-羧酸乙酯的合成：
在1L的反应瓶中加入30g N-(2-(苄氨基)乙基)-4-氟苯胺、59g 2,3-二溴丙酸乙酯和60mL N,N-二异丙基乙胺溶于700mL甲苯中，缓慢升至150℃反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，滤饼用甲苯洗涤3次(3×500mL)，滤液浓缩后用MTBE溶解，饱和碳酸钠水溶液萃取3次(3×500mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥并浓缩至干，得到粗产品，柱层析，得22.75g 4-苄基-1-(4-氟苯基)哌嗪-2-羧酸乙酯，产率为73.1％。
S5、4-(4-氟苯基)哌嗪1-乙基3-叔丁基-1,3-二羧酸酯的合成：
在500mL的氢化瓶中加入10g 4-苄基-1-(4-氟苯基)哌嗪-2-羧酸乙酯、13.95g(BoC)2O和1g Pd(OH)/C溶于130mL的乙醇，氢气置换3次，室温搅拌反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，滤液旋干，得到13.15g 4-(4-氟苯基)哌嗪1-乙基3-叔丁基-1,3-二羧酸酯，产率为92.4％。
S6、4-(4-氟苯基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
在500mL的反应瓶中加入13g 4-(4-氟苯基)哌嗪1-乙基3-叔丁基-1,3-二羧酸酯溶于200mL四氢呋喃，加入2.1g硼氢化钠，缓慢升温至40℃，滴加40mL甲醇，控制温度在50℃，反应3h。薄层色谱分析原料反应完全，反应结束后，反应液浓缩至干除去多余的四氢呋喃，加入200mL饱和氯化铵，乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得11.1g 4-(4-氟苯基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率为96.9％。
S7、3-((1,3-二氧杂多林-2-基)甲基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成：
在500mL的反应瓶中加入11g 4-(4-氟苯基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于200mL四氢呋喃，加入11.16g三苯基膦和6.26g邻苯二甲酰亚胺，然后降温至0℃，滴加7.41gDEAD，滴加完毕缓慢升温至室温，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，反应结束后，浓缩反应液除去多余的四氢呋喃，加入200mL乙酸乙酯，0.5mol/L的氢氧化钠水溶液洗涤3次(3×500mL)，水洗3次(3×500mL)，饱和食盐水洗涤3次(3×500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得12.82g 3-((1,3-二氧杂多林-2-基)甲基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，产率为82.3％。
S8、3-(氨基甲基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成：
在500mL的反应瓶中加入12.62g 3-((1,3-二氧杂多林-2-基)甲基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于250mL乙醇，加入2.16g水合肼，缓慢升温至80℃，反应3h。薄层色谱分析原料反应完全，反应结束后，反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤3次(3×500mL)，浓缩至干，二氯甲烷打浆，过滤，取有机相，有机相用HCl/MeOH调节pH＝4-5，搅拌1h，过滤，得粗产物，二氯甲烷萃取3次(3×500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得7.56g 3-(氨基甲基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，产率为83.4％。
实施例3
S1、N-苄基-2-氯乙酰胺的合成：
在1L的四口烧瓶中加入38.3g苯甲胺、和53.2mL吡啶溶于500mL四氢呋喃，氮气保护下，在0-3℃下缓慢滴加34g氯乙酰氯，滴加完毕，缓慢升温，升至室温反应3h。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，滤液用2M的盐酸调节pH＝2左右，乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤2次(2×500mL)，饱和食盐水洗涤1次(1×500mL)，无水硫酸钠干燥并浓缩至干，用乙酸乙酯溶解粗产品，加入石油醚，直至有大量固体析出，布氏漏斗过滤，得N-苄基-2-氯乙酰胺固体45.4g，收率为69.1％。
S2、N-苄基-2-(4-氟苯基氨基)乙酰胺的合成：
在1L的四口烧瓶中45g N-苄基-2-氯乙酰胺、46mL N,N-二异丙基乙胺和51mL 4-氟苄胺溶于500mL的四氢呋喃中，机械搅拌下，氮气保护下，缓慢升温，升至90℃反应40h。薄层色谱分析原料反应完全，将反应液分液漏斗中，加入300mL水，乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得N-苄基-2-(4-氟苯基氨基)乙酰胺固体31.7g，收率为50.1％。
S3、N-(2-(苄氨基)乙基)-4-氟苯胺的合成：
在500mL的反应瓶中加入10.26g氢化铝锂，室温下滴加50mL四氢呋喃，滴加完毕，搅拌5min，缓慢升温至55℃，机械搅拌下，滴加32.4g N-苄基-2-(4-氟苯基氨基)乙酰胺的四氢呋喃溶液，滴加完毕，缓慢升温至60℃反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，在冰水浴中向体系中滴加10mL冰水、10mL15％的氢氧化钠溶液和30mL水，滴加完之后有大量固体产生，过滤，烘干，得N-(2-(苄氨基)乙基)-4-氟苯胺29.28g，产率97.6％。
S4、4-苄基-1-(4-氟苯基)哌嗪-2-羧酸乙酯的合成：
在1L的反应瓶中加入30g N-(2-(苄氨基)乙基)-4-氟苯胺、59g 2,3-二溴丙酸乙酯和60mL N,N-二异丙基乙胺溶于700mL甲苯中，缓慢升至120℃反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，滤饼用甲苯洗涤3次(3×500mL)，滤液浓缩后用MTBE溶解，饱和碳酸钠水溶液萃取3次(3×500mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥并浓缩至干，得到粗产品，柱层析，得22.35g 4-苄基-1-(4-氟苯基)哌嗪-2-羧酸乙酯，产率为71.8％。
S5、4-(4-氟苯基)哌嗪1-乙基3-叔丁基-1,3-二羧酸酯的合成：
在500mL的氢化瓶中加入10g 4-苄基-1-(4-氟苯基)哌嗪-2-羧酸乙酯、11.16g(BoC)2O和1g Pd(OH)/C溶于130mL的乙醇，机械搅拌下，氢气置换3次，室温搅拌反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，滤液旋干，得到13.08g 4-(4-氟苯基)哌嗪1-乙基3-叔丁基-1,3-二羧酸酯，产率为92.1％。
S6、4-(4-氟苯基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
在500mL的反应瓶中加入13g 4-(4-氟苯基)哌嗪1-乙基3-叔丁基-1,3-二羧酸酯溶于200mL四氢呋喃，加入2.1g硼氢化钠，缓慢升温至40℃，滴加40mL甲醇，控制温度在60℃，反应3h。薄层色谱分析原料反应完全，反应结束后，反应液浓缩至干除去多余的四氢呋喃，加入200mL饱和氯化铵，乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得10.9g 4-(4-氟苯基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率为95.1％。
S7、3-((1,3-二氧杂多林-2-基)甲基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成：
在500mL的反应瓶中加入11g 4-(4-氟苯基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于200mL四氢呋喃，加入11.16g三苯基膦和6.26g邻苯二甲酰亚胺，然后降温至0℃，滴加7.41gDEAD，滴加完毕缓慢升温室温，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，反应结束后，浓缩反应液除去多余的四氢呋喃，加入200mL乙酸乙酯，0.5mol/L的氢氧化钠水溶液洗涤3次(3×500mL)，水洗3次(3×500mL)，饱和食盐水洗涤3次(3×500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得13.01g 3-((1,3-二氧杂多林-2-基)甲基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，产率为83.5％。
S8、3-(氨基甲基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成：
在500mL的反应瓶中加入12.62g 3-((1,3-二氧杂多林-2-基)甲基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于250mL乙醇，加入2.16g水合肼，缓慢升温至90℃，反应3h。薄层色谱分析原料反应完全，反应结束后，反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤3次(3×500mL)，浓缩至干，二氯甲烷打浆，过滤，取有机相，有机相用HCl/MeOH调节pH＝4-5，搅拌1h，过滤，得粗产物，二氯甲烷萃取3次(3×500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得7.52g 3-(氨基甲基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，产率为83.4％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点，对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (2)

1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为(3-(氨基甲基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，分子结构如式Ⅰ所示：
Figure FDA0002658515410000011
2.如权利要求1所述的化合物的合成方法，其特征在于，以苯甲胺为原料，经取代、取代、还原、成环、取代、酯水解、取代和氨基化反应合成化合物，合成路线如下式所示：
Figure FDA0002658515410000012
所述合成方法包括：
S1、将苯乙胺和三乙胺溶于四氢呋喃，在氮气保护下，缓慢降温至0-3℃，缓慢滴加氯乙酰氯，缓慢升温至室温，反应3h，得N-苄基-2-氯乙酰胺；
S2、将步骤S1得到的N-苄基-2-氯乙酰胺、4-氟苄胺和N,N-二异丙基乙胺溶于四氢呋喃中，在氮气保护下，控制反应温度为90～110℃，反应40h，得N-苄基-2-(4-氟苯基氨基)乙酰胺；
S3、将氢化铝锂中缓慢滴加四氢呋喃，缓慢升温至55℃，滴加含有N-苄基-2-(4-氟苯基氨基)乙酰胺的四氢呋喃溶液，再次升温至60～80℃，反应12h，得N-(2-(苄氨基)乙基)-4-氟苯胺；
S4、将步骤S3得到的N-(2-(苄氨基)乙基)-4-氟苯胺、N,N-二异丙基乙胺和2,3-二溴丙酸溶于甲苯中，控制反应温度为120～150℃，反应12h，得4-苄基-1-(4-氟苯基)哌嗪-2-羧酸乙酯；
S5、将步骤S4得到的4-苄基-1-(4-氟苯基)哌嗪-2-羧酸乙酯、(Boc)2O、Pd(OH)/C溶于乙醇，氢气置换3次，室温搅拌反应12h，得4-(4-氟苯基)哌嗪1-乙基3-叔丁基-1,3-二羧酸酯；
S6、将步骤S5得到的4-(4-氟苯基)哌嗪1-乙基3-叔丁基-1,3-二羧酸酯溶于四氢呋喃，加入硼氢化钠，缓慢升温至40℃，滴加甲醇，控制反应温度为40～60℃，反应3h，得4-(4-氟苯基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
S7、将步骤S6得到的4-(4-氟苯基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于四氢呋喃，加入三苯基膦和邻苯二甲酰亚胺，然后降温至0℃，滴加DEAD，滴加完毕，缓慢升温至室温，反应12h，得3-((1,3-二氧杂多林-2-基)甲基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
S8、将步骤S7得到的3-((1,3-二氧杂多林-2-基)甲基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于乙醇，加入水合肼，控制反应温度为70～90℃，反应3h，得3-(氨基甲基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
CN202010896264.5A 2020-08-31 2020-08-31 一种3-（氨基甲基）-4-（4-氟苯基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯及其合成方法 Pending CN111892544A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010896264.5A CN111892544A (zh) 2020-08-31 2020-08-31 一种3-（氨基甲基）-4-（4-氟苯基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯及其合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010896264.5A CN111892544A (zh) 2020-08-31 2020-08-31 一种3-（氨基甲基）-4-（4-氟苯基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯及其合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111892544A true CN111892544A (zh) 2020-11-06

Family

ID=73224261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010896264.5A Pending CN111892544A (zh) 2020-08-31 2020-08-31 一种3-（氨基甲基）-4-（4-氟苯基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯及其合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111892544A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114456126A (zh) * 2022-02-26 2022-05-10 郑州萃智医药科技有限公司 一种化合物的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040242592A1 (en) * 2001-08-14 2004-12-02 Guiseppe Alvaro 2-Substituted 1-arylpiperazines as tachykinin antagonists and/or serotonin reuptake inhibitors
CN106061978A (zh) * 2014-03-07 2016-10-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的6‑稠合的杂芳基二氢嘧啶
US20180127370A1 (en) * 2016-11-08 2018-05-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040242592A1 (en) * 2001-08-14 2004-12-02 Guiseppe Alvaro 2-Substituted 1-arylpiperazines as tachykinin antagonists and/or serotonin reuptake inhibitors
CN106061978A (zh) * 2014-03-07 2016-10-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的6‑稠合的杂芳基二氢嘧啶
US20180127370A1 (en) * 2016-11-08 2018-05-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114456126A (zh) * 2022-02-26 2022-05-10 郑州萃智医药科技有限公司 一种化合物的合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104945299B (zh) 一种维格列汀的高效合成方法
CN102947271A (zh) 制备4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-n-甲基吡啶-2-羧酰胺、其盐和一水合物的方法
CN109020881B (zh) 一种阿帕替尼的制备方法
CN107365275B (zh) 高纯度的赛乐西帕
KR20170131508A (ko) 레디파스비르 및 이의 유도체의 제조방법 및 레디파스비르를 제조하기 위한 중간체 화합물
CN106279104B (zh) 一种制备琥珀酸曲格列汀的工艺改进方法
CN114805314A (zh) 一种恩赛特韦的合成方法
WO2023284058A1 (zh) 一种手性合成尼古丁的制备方法
CN115626913A (zh) 一种制备瑞马唑仑关键中间体的方法
CN111320552A (zh) 一种恩扎卢胺中间体的制备方法
CN111892544A (zh) 一种3-（氨基甲基）-4-（4-氟苯基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯及其合成方法
JP2019147763A (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
CN114727977A (zh) 化合物和化合物s1p1调节剂的制备方法
CN109678853B (zh) 一种达沙替尼的制备工艺
CN105745191A (zh) 一种西洛多辛及其中间体的制备方法
CN111848546B (zh) 一种2-(氨基甲基)噻唑-5-腈及其合成方法
CN109503568A (zh) 一种达沙替尼的制备方法
CN104817482B (zh) 2‑取代吡咯烷类化合物、制备方法及其在制备维格列汀中的应用
CN111233770B (zh) 一种手性吡唑衍生物及其合成方法
CN109574860B (zh) 一种制备维兰特罗的方法
CN110734398B (zh) 一种新的2-氯代烟酸的制备方法
CN106432105B (zh) 一种迈华替尼的化学合成方法
CN112125889A (zh) 一种7-溴-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹喔啉的制备方法
CN111848527A (zh) 一种4-氯-2-（2-氟-4-甲氧基苯基）-6-甲氧基喹唑啉及其合成方法
CN111848545B (zh) 一种1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙胺及其合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20201106