CN109678853B - 一种达沙替尼的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种达沙替尼的制备工艺，该方法包括如下步骤：将3‑氧代丙酸乙酯在碱性条件下先与2‑氯‑6‑甲基苯胺反应，然后加入溶有溴化铜的溶剂，反应得化合物3；化合物3与硫脲于溶剂水中环化得2‑氨基‑N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)噻唑‑5‑甲酰胺；后将4,6‑二氯‑2‑甲基嘧啶与N‑羟乙基哌嗪及2‑氨基‑N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)噻唑‑5‑甲酰胺，在碱K3PO4及催化剂1‑丁基‑3‑甲基咪唑甘氨酸盐的作用下一锅法合成达沙替尼。本发明条件温和、步骤简单、对环境友好且收率高，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种达沙替尼的制备工艺。
背景技术
达沙替尼(Dasatinib，商品名为Sprycel)，化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基-5-噻唑甲酰胺，是由百时美施贵宝公司研发的一种口服的络氨酸激酶抑制剂。该药于2006年6月获FDA批准上市，用于治疗慢性髓性白血病，也可治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病。本品对Bcr-Ab1激酶的多种突变体均有抑制作用，抑制强度较伊马替尼(Imatinib)有很大提高，且未发现耐药性。其结构式如下：
关于达沙替尼的合成，国内外文献报道很多，大多是通过不同方法合成中间2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺，后进行一系列取代反应。合成路线如下：
(1)文献J.Med.Chem.2004,47,6658-6661；J.Med.Chem.2006,49,6819-6832中提供的路线如下：
此路线需正丁基锂在零下78度反应，且需多次用到氢化钠，反应条件苛刻，不适合工业化生产，并且2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶价格比较高，而且不宜购买。
(2)专利CN200580011916.6公开了两条路线。合成路线如下：
路线一：
路线二：
路线一总收率较低，仅为36％，2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶价格比较高，且不宜购买，并且中间体14(E)-3-乙氧基丙烯酰氯挥发性大，不易保存，购买困难，自己制备该原料，需要使用到危险性大的乙烯基乙醚做起始原料和三光气反应，也不是很利于工业化生产。路线二的总收率为55％，但使用价格昂贵的Pd(OAc)2和BINAP(联萘二苯磷)为催化剂，不符合环境友好、成本低廉及操作简便等理念，且反应条件苛刻收率不高，不易规模化生产。
(3)CN1348370A公开了一种达沙替尼的制备方法，该方法以2-氨基噻唑-5-羧酸乙酯为起始原料，具体合成路线如下：
上述方法都存在线路较长，且多步条件苛刻需要无水、无氧、低温等条件，多次用到金属锂试剂以及NaH，不适合工业化生产，收率低、选择性差的缺陷。并且中间体2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺易与4,6-二氯-2-甲基嘧啶反应过程中会生成一种双嘧啶环化合物副产物，该副产物性质与目标中间体相近，难以分离，且极易带入下一步反应中，在下一步反应与N-羟乙基哌嗪等化合物反应生成更多的副产物，对达沙替尼终产品的质量造成很大的影响。
而2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的合成除上述方法之外，还有以下合成方法：
专利US200737978以粘氯酸为起始原料，先水解成2,3-二氯丙烯酸，后用氯化亚砜处理成酰氯，再和2-氯-6-甲基苯胺接上，接着用甲醇-甲醇钠处理生成二甲缩醛，最后在酸性条件下脱保护并原位和硫脲关环得到目标化合物，合成路线如下所示：
该反应过程中涉及到多步减压蒸馏，能耗和对设备要求较高，并且使用了易挥发、对环境污染比较大的氯代试剂如氯化亚砜。
文献Synthesis，2001，2：239-242和专利WO2005077945A2以草酰氯和乙烯基乙醚为起始原料，先生产4-乙氧基-3-氧代丁烯酰氯，再加热降解成3-乙氧基丙烯酰氯，后者与2-氯-6-甲基苯胺反应接上，得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺，再与NBS、硫脲反应得到目标化合物，反应路线如下所示。
该合成路线较短，是一种适合很好的合成思路，但这种方法存在以下缺点：第一步反应使用危险性大的乙烯基乙醚做起始原料与三氯乙酰氯反应，合成的(E)-3-乙氧基丙烯酰氯挥发性大，不易保存；第二步要在高温下降解脱羧，在此条件下，第二步产物3-乙氧基丙烯酰氯容易聚合，导致产率降低、中间产物不纯，需要减压蒸馏提纯，能耗对设备的要求较高；此外，第三步和第四步分别用到溶剂四氢呋喃和二氧六环，成本成本也偏高，并且第四步大量使用NBS，成本大大提高，并且NBS反应必须在低温下进行，条件苛刻，另外，也提高了后处理的工作量。
专利WO2010/144338报道以3-乙氧基丙烯酸乙酯碱性水解成3-乙氧基丙烯酸钠，后者直接用氯化亚砜处理得3-乙氧基丙烯酰氯，原料3-乙氧基丙稀酸乙酯由三氯乙酰氯和乙烯基乙醚制得，整个合成路线如下所示：
这种方法改进了3-乙氧基丙烯酰氯的合成，但合成路线变长，操作繁琐，并且反应过程中使用了易挥发、对环境污染比较大的氯代试剂。
因此，本领域仍需一种方法简单、条件温和、对环境友好并且收率高的合成达沙替尼的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高、绿色环保的一种达沙替尼的制备工艺。本发明的技术方案如下：
一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于包括以下操作步骤：
1)3-氧代丙酸乙酯在碱性条件下先与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后加入溶有溴化铜的溶剂，反应得化合物3；
2)化合物3与硫脲于室温反应得化合物2，即2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺(化合物2)；
3)将4,6-二氯-2-甲基嘧啶、碱及催化剂溶于有机溶剂，先加入N-羟乙基哌嗪反应，后加入2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，于一定温度下搅拌反应，制得化合物1，即达沙替尼；
步骤1)中，反应溶剂为四氢呋喃，所述的碱为甲醇钠、碳酸钠或碳酸氢钠；3-氧代丙酸乙酯、碱、2-氯-6-甲基苯胺的物质的量比为1:1.0～2.0:0.8～1.0；3-氧代丙酸乙酯、溴化铜的物质的量比为1:2.0～3.0。其中，3-氧代丙酸乙酯、碱、2-氯-6-甲基苯胺的物质的量比为1:1.2～1.3:0.9；3-氧代丙酸乙酯、溴化铜的物质的量比为1:2.6～2.8。
步骤2)中，反应溶剂为水；化合物3的质量和反应溶剂的体积为1g:8～14mL；化合物3与硫脲的物质的量比为1:1.0～2.0。其中，化合物2与硫脲的物质的量比为1:1.5～1.6；化合物2的质量和反应溶剂的体积为1g:10～11mL。
步骤3)中，所述的有机溶剂为N，N-二甲基乙酰胺；所述的碱为K3PO4；所述的催化剂为1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐；反应温度为80℃；4,6-二氯-2-甲基嘧啶、N-羟乙基哌嗪、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的物质的量比为1:1.0～1.2:1.0～1.2；4,6-二氯-2-甲基嘧啶、碱、1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐的物质的量比为1:1.5～2.5:0.005～0.035。其中，4,6-二氯-2-甲基嘧啶、碱、1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐的物质的量比为1:1.9～2.1:0.01～0.02；作为优选，4,6-二氯-2-甲基嘧啶、N-羟乙基哌嗪、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的物质的量比为1:1.1:1.1；4,6-二氯-2-甲基嘧啶、碱、1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐的物质的量比为1:2.0:0.015。
与现有技术相比，本发明的有益技术效果体现在：
1、本发明以3-氧代丙酸乙酯为起始原料，反应步骤简单，仅两步就可合成目标产品2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，避免了合成挥发性大，不易保存的中间体(E)-3-乙氧基丙烯酰氯；
2、采用溴化铜为溴代试剂，避免大量使用NBS，条件温和，收率也有效提高，降低了处理溴对环境的污染，同时使用便宜的原料硫脲，降低了生产成本；
3、在合成2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺时，传统的合成方法需要在酸性条件下反应，采用极性溶剂，反应时间较长，产率也不是很理想，本发明采用廉价易得无毒的水作为绿色溶剂，对环境无污染，并且此反应不需要催化剂，就可达到较高的收率及纯度。
4、本发明将4,6-二氯-2-甲基嘧啶、N-羟乙基哌嗪、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺在催化剂1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐([C4mim][Gly])及碱K3PO4的作用下“一锅法”合成达沙替尼，该催化剂为以1-丁基-3-甲基咪唑为阳离子，甘氨酸为阴离子的混合体系，合成收率高，纯度高，反应时间短。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的说明。其中，氢氧化1-丁基-3-甲基咪唑([Bmim]OH)离子液体的制备如下：称取0.1mol N-甲基咪唑8mL于三颈瓶中，水浴加热到70℃，在300r/min的搅拌下，缓慢滴加0.12mol 1-溴丁烷13mL，在70℃回流反应20h，得淡黄色液体。用乙酸乙酯洗涤2次，振荡，静止分层。将下层液放入单颈瓶中，减压蒸馏除去乙酸乙酯，80℃下干燥20h，得到纯化后的[Bmim]Br。称取13g中间体[Bmim]Br于广口瓶中，缓慢加入20mL KOH甲醇溶液，在恒温搅拌下反应10h。抽滤，期间用甲醇洗涤数次。滤液减压蒸馏，除去甲醇，即得到目标产物氢氧化1-丁基-3-甲基咪唑([Bmim]OH)。
1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐([Bmim][Gly]的制备如下：对[Bmim][OH]溶液用0.1mol/L的盐酸进行滴定，然后将其加入摩尔比稍过量的氨基乙酸(Gly)水溶液中，室温搅拌24h。将所得产品旋转蒸发除去过量的水(温度70℃，50～60r/min，RE-52AA旋转蒸发仪)，放入真空烘箱中，真空干燥48h(80℃)，冷却至室温后取出。加入无水甲醇(10mL)/乙腈(90mL)，用PARAFILM密封剧烈搅拌12h使未反应的氨基酸析出。过滤后，甲醇/乙腈旋转蒸发(RE-52AA旋转蒸发仪，60℃，50～60r/min)除去，得到的[Bmim][Gly]真空干燥2d，设定温度为80℃。重复3次后，将所得样品放在保干器中备用。
实施例1：化合物3的制备
将3-氧代丙酸乙酯30mmol、36mmol甲醇钠溶于80mL四氢呋喃中，室温搅拌10min后，加入2-氯-6-甲基苯胺27mmol，升温回流1h，反应结束后，冷却至室温，加入60mL溶有78mmol溴化铜的四氢呋喃，加热回流2h，趁热过滤，滤饼用热四氢呋喃50mL毫升洗涤，滤液与洗液合并，水洗至中性，减压蒸馏除去溶剂，残余物倾入到50mL冰水中，搅拌0.5h，减压抽滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到7.19g化合物3，收率91.60％，纯度99.92％。
实施例2：化合物3的制备
将3-氧代丙酸乙酯30mmol、39mmol碳酸钠溶于80mL四氢呋喃中，室温搅拌10min后，加入2-氯-6-甲基苯胺27mmol，升温回流1h，反应结束后，冷却至室温，加入60mL溶有84mmol溴化铜的四氢呋喃，加热回流2h，趁热过滤，滤饼用热四氢呋喃50mL毫升洗涤，滤液与洗液合并，水洗至中性，减压蒸馏除去溶剂，残余物倾入到50mL冰水中，搅拌0.5h，减压抽滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到7.10g化合物3，收率90.43％，纯度99.90％。
实施例3：化合物3的制备
将3-氧代丙酸乙酯30mmol、30mmol碳酸氢钠溶于80mL四氢呋喃中，室温搅拌10min后，加入2-氯-6-甲基苯胺24mmol，升温回流1h，反应结束后，冷却至室温，加入60mL溶有60mmol溴化铜的四氢呋喃，加热回流2h，趁热过滤，滤饼用热四氢呋喃50mL毫升洗涤，滤液与洗液合并，水洗至中性，减压蒸馏除去溶剂，残余物倾入到50mL冰水中，搅拌0.5h，减压抽滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到5.99g化合物3，收率85.72％，纯度99.82％。
实施例4：化合物3的制备
将3-氧代丙酸乙酯30mmol、60mmol甲醇钠溶于80mL四氢呋喃中，室温搅拌10min后，加入2-氯-6-甲基苯胺30mmol，升温回流1h，反应结束后，冷却至室温，加入60mL溶有90mmol溴化铜的四氢呋喃，加热回流2h，趁热过滤，滤饼用热四氢呋喃50mL毫升洗涤，滤液与洗液合并，水洗至中性，减压蒸馏除去溶剂，残余物倾入到50mL冰水中，搅拌0.5h，减压抽滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到7.75g化合物3，收率88.68％，纯度99.71％。
实施例5：2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制备
将20mmol(5.81g)化合物3、30mmol硫脲溶于60mL水中，室温搅拌反应2h，TLC监测反应(跟踪反应至原料消失)，反应结束后，滴加氨水调pH至8.5-9.0，乙酸乙酯萃取，有机相干燥减压浓缩，得到油状物，加50mL乙醚，降温至0～5℃，保温搅拌析晶30min，搅拌速度60转/分钟，抽滤并干燥后得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺5.14g，收率95.94％，纯度99.86％。
实施例6：2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制备
将20mmol(5.81g)化合物3、32mmol硫脲溶于60mL水中，室温搅拌反应2h，TLC监测反应(跟踪反应至原料消失)，反应结束后，滴加氨水调pH至8.5-9.0，乙酸乙酯萃取，有机相干燥减压浓缩，得到油状物，加50mL乙醚，降温至0～5℃，保温搅拌析晶30min，搅拌速度60转/分钟，抽滤并干燥后得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺5.07g，收率94.41％，纯度99.76％。
实施例7：2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制备
将20mmol(5.81g)化合物3、20mmol硫脲溶于60mL水中，室温搅拌反应2h，TLC监测反应(跟踪反应至原料消失)，反应结束后，滴加氨水调pH至8.5-9.0，乙酸乙酯萃取，有机相干燥减压浓缩，得到油状物，加50mL乙醚，降温至0～5℃，保温搅拌析晶30min，搅拌速度60转/分钟，抽滤并干燥后得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺4.92g，收率91.47％，纯度99.61％。
实施例8：2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制备
将20mmol(5.81g)化合物3、40mmol硫脲溶于60mL水中，室温搅拌反应2h，TLC监测反应(跟踪反应至原料消失)，反应结束后，滴加氨水调pH至8.5-9.0，乙酸乙酯萃取，有机相干燥减压浓缩，得到油状物，加50mL乙醚，降温至0～5℃，保温搅拌析晶30min，搅拌速度60转/分钟，抽滤并干燥后得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺5.03g，收率93.42％，纯度99.37％。
实施例9：2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制备
将20mmol(5.81g)化合物3、30mmol硫脲溶于46mL水中，室温搅拌反应2h，TLC监测反应(跟踪反应至原料消失)，反应结束后，滴加氨水调pH至8.5-9.0，乙酸乙酯萃取，有机相干燥减压浓缩，得到油状物，加50mL乙醚，降温至0～5℃，保温搅拌析晶30min，搅拌速度60转/分钟，抽滤并干燥后得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺5.00g，收率92.68％，纯度99.31％。
实施例10：2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制备
将20mmol(5.81g)化合物3、32mmol硫脲溶于80mL水中，室温搅拌反应2h，TLC监测反应(跟踪反应至原料消失)，反应结束后，滴加氨水调pH至8.5-9.0，乙酸乙酯萃取，有机相干燥减压浓缩，得到油状物，加50mL乙醚，降温至0～5℃，保温搅拌析晶30min，搅拌速度60转/分钟，抽滤并干燥后得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺4.88g，收率90.86％，纯度99.74％。
实施例11：达沙替尼的制备
将20mmol 4,6-二氯-2-甲基嘧啶、40mmol K3PO4溶于100mL N，N-二甲基乙酰胺，搅拌下，依次加入0.3mmol 1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐、22mmol N-羟乙基哌嗪，于80℃下反应2h后，冷却至室温，加入22mmol 2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺，于80℃下继续反应3h，反应完毕后，冷却至室温，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次(3×50mL)，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得白色固体8.72g，收率89.31％，纯度99.94％。
实施例12：达沙替尼的制备
将20mmol 4,6-二氯-2-甲基嘧啶、38mmol K3PO4溶于100mL N，N-二甲基乙酰胺，搅拌下，依次加入0.2mmol 1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐、22mmol N-羟乙基哌嗪，于80℃下反应2h后，冷却至室温，加入22mmol 2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺，于80℃下继续反应3h，反应完毕后，冷却至室温，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次(3×50mL)，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得白色固体8.62g，收率88.21％，纯度99.84％。
实施例13：达沙替尼的制备
将20mmol 4,6-二氯-2-甲基嘧啶、42mmol K3PO4溶于100mL N，N-二甲基乙酰胺，搅拌下，依次加入0.4mmol 1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐、22mmol N-羟乙基哌嗪，于80℃下反应2h后，冷却至室温，加入22mmol 2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺，于80℃下继续反应3h，反应完毕后，冷却至室温，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次(3×50mL)，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得白色固体8.67g，收率88.79％，纯度99.90％。
实施例14：达沙替尼的制备
将20mmol 4,6-二氯-2-甲基嘧啶、30mmol K3PO4溶于100mL N，N-二甲基乙酰胺，搅拌下，依次加入0.1mmol 1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐、20mmol N-羟乙基哌嗪，于80℃下反应2h后，冷却至室温，加入20mmol 2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺，于80℃下继续反应3h，反应完毕后，冷却至室温，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次(3×50mL)，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得白色固体8.26g，收率84.26％，纯度99.53％。
实施例15：达沙替尼的制备
将20mmol 4,6-二氯-2-甲基嘧啶、50mmol K3PO4溶于100mL N，N-二甲基乙酰胺，搅拌下，依次加入0.7mmol 1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐、24mmol N-羟乙基哌嗪，于80℃下反应2h后，冷却至室温，加入24mmol 2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺，于80℃下继续反应3h，反应完毕后，冷却至室温，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次(3×50mL)，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得白色固体8.36g，收率85.42％，纯度99.68％。
对比例1：化合物3的合成
将3-氧代丙酸乙酯30mmol、36mmol甲醇钠溶于80mL甲醇中，室温搅拌10min后，加入2-氯-6-甲基苯胺27mmol，升温回流1h，反应结束后，冷却至室温，加入60mL溶有78mmol溴化铜的甲醇，加热回流2h，趁热过滤，滤饼用热四氢呋喃50mL毫升洗涤，滤液与洗液合并，水洗至中性，减压蒸馏除去溶剂，残余物倾入到50mL冰水中，搅拌0.5h，减压抽滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到5.83g化合物3，收率72.48％，纯度97.47％。
对比例2：化合物3的合成
将3-氧代丙酸乙酯30mmol、36mmol甲醇钠溶于80mL氯仿中，室温搅拌10min后，加入2-氯-6-甲基苯胺27mmol，升温回流1h，反应结束后，冷却至室温，加入60mL溶有78mmol溴化铜的氯仿，加热回流2h，趁热过滤，滤饼用热四氢呋喃50mL毫升洗涤，滤液与洗液合并，水洗至中性，减压蒸馏除去溶剂，残余物倾入到50mL冰水中，搅拌0.5h，减压抽滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到5.49g化合物3，收率68.89％，纯度98.46％。
对比例3：2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成
将20mmol(5.81g)化合物3、28mmol硫脲溶于60mL乙腈中，室温搅拌反应2h，TLC监测反应(跟踪反应至原料消失)，反应结束后，滴加氨水调pH至8.5-9.0，乙酸乙酯萃取，有机相干燥减压浓缩，得到油状物，加50mL乙醚，降温至0～5℃，保温搅拌析晶30min，搅拌速度60转/分钟，抽滤并干燥后得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺3.78g，收率68.84％，纯度97.43％。
对比例4：达沙替尼的制备
将20mmol 4,6-二氯-2-甲基嘧啶、40mmol K3PO4溶于100mL无水乙醇，搅拌下，依次加入0.3mmol 1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐、22mmol N-羟乙基哌嗪，于80℃下反应2h后，冷却至室温，加入22mmol 2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺，于80℃下继续反应3h，反应完毕后，冷却至室温，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次(3×50mL)，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得白色固体7.72g，收率78.45％，纯度99.14％。
对比例5：达沙替尼的制备
将20mmol 4,6-二氯-2-甲基嘧啶、40mmol K3PO4溶于100mL N，N-二甲基乙酰胺，搅拌下，依次加入0.3mmol 1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、22mmol N-羟乙基哌嗪，于80℃下反应2h后，冷却至室温，加入22mmol 2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺，于80℃下继续反应3h，反应完毕后，冷却至室温，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次(3×50mL)，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得白色固体7.22g，收率73.26％，纯度99.08％。
对比例6：达沙替尼的制备
将20mmol 4,6-二氯-2-甲基嘧啶、40mmol K3PO4溶于100mL N，N-二甲基乙酰胺，搅拌下，依次加入0.3mmol 1-正丁基-3-甲基咪唑溴盐、22mmol N-羟乙基哌嗪，于80℃下反应2h后，冷却至室温，加入22mmol 2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺，于80℃下继续反应3h，反应完毕后，冷却至室温，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次(3×50mL)，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得白色固体6.90g，收率69.84％，纯度98.86％。
对比例7：达沙替尼的制备
将20mmol 4,6-二氯-2-甲基嘧啶、40mmol K3PO4溶于100mL N，N-二甲基乙酰胺，搅拌下，依次加入0.3mmol 1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、22mmol N-羟乙基哌嗪，于80℃下反应2h后，冷却至室温，加入22mmol 2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺，于80℃下继续反应3h，反应完毕后，冷却至室温，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次(3×50mL)，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得白色固体6.54g，收率66.21％，纯度98.84％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于包括以下操作步骤：
1)3-氧代丙酸乙酯在碱性条件下先与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后加入溶有溴化铜的溶剂，反应得化合物3；
2)化合物3与硫脲于室温反应得化合物2，即2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺；
3)将4,6-二氯-2-甲基嘧啶、碱及催化剂溶于有机溶剂，先加入N-羟乙基哌嗪反应，后加入2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，于一定温度下搅拌反应，制得化合物1，即达沙替尼；所述的有机溶剂为N，N-二甲基乙酰胺；所述的碱为K3PO4；所述的催化剂为1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐；反应温度为80℃；
2.根据权利要求1所述的一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于，步骤1)中，反应溶剂为四氢呋喃，所述的碱为甲醇钠、碳酸钠或碳酸氢钠。
3.根据权利要求1所述的一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于，步骤1)中，3-氧代丙酸乙酯、碱、2-氯-6-甲基苯胺的物质的量比为1:1.0～2.0:0.8～1.0；3-氧代丙酸乙酯、溴化铜的物质的量比为1:2.0～3.0。
4.根据权利要求1所述的一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于，步骤2)中，反应溶剂为水；化合物3的质量和反应溶剂的体积比为1g:8～14mL；化合物3与硫脲的物质的量比为1:1.0～2.0。
5.根据权利要求1所述的一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于，步骤3)中4,6-二氯-2-甲基嘧啶、N-羟乙基哌嗪、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的物质的量比为1:1.0～1.2:1.0～1.2；4,6-二氯-2-甲基嘧啶、碱、1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐的物质的量比为1:1.5～2.5:0.005～0.035。
6.根据权利要求3所述的一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于，步骤1)中，3-氧代丙酸乙酯、碱、2-氯-6-甲基苯胺的物质的量比为1:1.2～1.3:0.9；3-氧代丙酸乙酯、溴化铜的物质的量比为1:2.6～2.8。
7.根据权利要求4所述的一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于，步骤2)中，化合物3与硫脲的物质的量比为1:1.5～1.6；化合物3的质量和反应溶剂的体积比为1g:10～11mL。
8.根据权利要求5所述的一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于，步骤3)中4,6-二氯-2-甲基嘧啶、碱、1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐的物质的量比为1:1.9～2.1:0.01～0.02。
9.根据权利要求5所述的一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于，步骤3)中4,6-二氯-2-甲基嘧啶、N-羟乙基哌嗪、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的物质的量比为1:1.1:1.1；4,6-二氯-2-甲基嘧啶、碱、1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐的物质的量比为1:2.0:0.015。
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