CN114456126A - 一种化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种化合物的合成方法，该化合物为苄基4‑（2‑（（1r，4r）‑4‑（叔丁氧羰基氨基）环己基氨基）‑2‑氧乙基）哌嗪‑1‑羧酸酯。本发明以化合物Ⅰ与化合物Ⅳ为起始原料，通过一系列反应制备得到苄基4‑（2‑（（1r，4r）‑4‑（叔丁氧羰基氨基）环己基氨基）‑2‑氧乙基）哌嗪‑1‑羧酸酯。该合成方法，合成工艺简单，反应条件温和，耗能低，同时合成成本低，操作简便。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及药物中间体合成领域。
背景技术
苄基4-（2-（（1r，4r）-4-（叔丁氧羰基氨基）环己基氨基）-2-氧乙基）哌嗪-1-羧酸酯为一些医药产品的重要中间体。
因此，提出一种高效、成本低的苄基4-（2-（（1r，4r）-4-（叔丁氧羰基氨基）环己基氨基）-2-氧乙基）哌嗪-1-羧酸酯合成方法很有必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高效、低成本的苄基4-（2-（（1r，4r）-4-（叔丁氧羰基氨基）环己基氨基）-2-氧乙基）哌嗪-1-羧酸酯合成方法。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：一种化合物的合成方法，该化合物为苄基4-（2-（（1r，4r）-4-（叔丁氧羰基氨基）环己基氨基）-2-氧乙基）哌嗪-1-羧酸酯，其合成路线如下所示：
其中包括以下步骤：
S1.合成化合物Ⅱ：将化合物Ⅰ、碱溶于有机溶剂a，然后缓慢滴加二碳酸二叔丁酯，并均匀搅拌至反应结束，反应温度为0～60℃，所述化合物Ⅰ、碱、二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1：（0.4～0.9）；
S2.合成化合物Ⅲ：将化合物Ⅱ、碱溶于有机溶剂b，将混合液降温至0℃以下，然后缓慢滴加氯乙酰氯，滴加完成后，将混合液加热至0～60℃，并均匀搅拌至反应结束，所述化合物Ⅱ、碱、氯乙酰氯的摩尔比为1∶（1.2～3.0）:1；
S3.合成化合物Ⅴ：将化合物Ⅳ、水、酸加入有机溶剂c，然后分批加入率甲酸苄酯，并加入碱溶液调节PH值至4～5，最后均匀搅拌至反应结束，反应温度为40～100℃；
S4.合成化合物Ⅵ：将化合物Ⅲ、化合物Ⅴ、碱加入有机溶剂d，并均匀搅拌至反应结束，反应温度为0～80℃。
优选的，步骤S1中所述的有机溶剂a为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氧六环、四氢呋喃、中的一种或几种。
优选的，步骤S2中所述的有机溶剂b为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
优选的，步骤S3中所述的有机溶剂c为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
优选的，步骤S3中所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、醋酸中的一种或几种。
优选的，步骤S4中所述的有机溶剂d为四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
优选的，所述碱为三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种。
（三）有益效果
与现有技术相比，本发明提供的苄基4-（2-（（1r，4r）-4-（叔丁氧羰基氨基）环己基氨基）-2-氧乙基）哌嗪-1-羧酸酯的合成方法，具备以下有益效果：该合成方法，合成工艺简单，反应条件温和，同时合成成本低，操作简便。
附图说明
图1为本发明所合成的苄基4-（2-（（1r，4r）-4-（叔丁氧羰基氨基）环己基氨基）-2-氧乙基）哌嗪-1-羧酸酯的H-NMR谱图；
图2为本发明合成路线示意图。
具体实施方式
为便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出修正。
本发明提出的苄基4-（2-（（1r，4r）-4-（叔丁氧羰基氨基）环己基氨基）-2-氧乙基）哌嗪-1-羧酸酯合成方法，其合成路线如图2所示。
实施例1化合物Ⅱ的合成
向2L的三口烧瓶中加入1L二氯甲烷，然后加入114g化合物Ⅰ和138ml三乙胺，搅拌溶解，然后缓慢滴加109g二碳酸二叔丁酯，滴毕，室温反应，TLC检测至反应完毕。
处理：将反应液倒入1L水中，分液，水相用200ml二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得85g化合物Ⅱ，收率为79.4%。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.15-1.25 (4H, m), 1.43-1.44 (9H, br s),1.51 (4H, s), 1.84-1.87 (1H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 3.39-3.49 (1H, m), 4.35-4.37 (1H, m)。
实施例2化合物Ⅲ的合成
向2L三口烧瓶中加入1L四氢呋喃，加入85g化合物Ⅱ，加入111ml三乙胺，搅拌，降温至0℃以下，缓慢滴加31.8ml氯乙酰氯，滴毕，移至室温，TLC监测至反应完毕。
处理：将反应液慢慢倒入1L冰水中，搅拌，分液，水相用200ml二氯甲烷萃取2次，有机相用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水分别洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得84g化合物Ⅲ，收率为72.5%。
1H NMR: δ 1.21 (m,4H), 1.37 (s, 9H), 1.76 (m, 4H), 3.20 (m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.98(s, 2H), 6.71 (d, 1H), 8.05 (d, 1H)。
实施例3化合物Ⅴ的合成
向5L三口烧瓶中加入3L甲醇，172g化合物Ⅳ，400ml水，600ml6N盐酸，加热至回流，分批加入共480g的率甲酸苄酯，在加料过程中，同时用4N氢氧化钠溶液调节PH值，使PH值在4-5，加毕，回流反应3h。
处理：冷却，真空浓缩除去甲醇，用氢氧化钠调成碱性，用500ml二氯甲烷萃取三次，二氯甲烷萃取液用水洗涤，然后用400ml1N盐酸萃取。酸萃取液用二氯甲烷洗涤，用氢氧化钠碱化，然后用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩至干，得到189.2g化合物Ⅲ，收率为40%。
H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34−7.35 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.44−3.47(m, 4H), 2.46−2.79 (m, 4H)，2.45 (bs, 1H)。
实施例4化合物Ⅵ的合成
向2L单口烧瓶中加入500ml四氢呋喃，58g化合物Ⅲ，41.7ml三乙胺，66g化合物Ⅴ，室温下搅拌12H。
处理：减压蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解，溶液用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干得74.8g化合物Ⅵ，收率为79%。
H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35−7.36 (m, 5H), 5.13 (s, 2H),4.70 (s,1H), 4.11−4.12 (t, 2H),3.53−3.54 (m, 4H),3.40 (s, 1H),2.46−.48 (m, 3H),2.03-2.04 (m, 1H)，1.43 (s, 9H)，1.24-1.27 (m, 5H)。
Claims (7)
1.一种化合物的合成方法，该化合物为苄基4-（2-（（1r，4r）-4-（叔丁氧羰基氨基）环己基氨基）-2-氧乙基）哌嗪-1-羧酸酯，其合成路线如下所示：
其中包括以下步骤：
S1.合成化合物Ⅱ：将化合物Ⅰ、碱溶于有机溶剂a，然后缓慢滴加二碳酸二叔丁酯，并均匀搅拌至反应结束，反应温度为0～60℃，所述化合物Ⅰ、碱、二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1：（0.4～0.9）；
S2.合成化合物Ⅲ：将化合物Ⅱ、碱溶于有机溶剂b，将混合液降温至0℃以下，然后缓慢滴加氯乙酰氯，滴加完成后，将混合液加热至0～60℃，并均匀搅拌至反应结束，所述化合物Ⅱ、碱、氯乙酰氯的摩尔比为1∶（1.2～3.0）:1；
S3.合成化合物Ⅴ：将化合物Ⅳ、水、酸加入有机溶剂c，然后分批加入率甲酸苄酯，并加入碱溶液调节PH值至4～5，最后均匀搅拌至反应结束，反应温度为40～100℃；
S4.合成化合物Ⅵ：将化合物Ⅲ、化合物Ⅴ、碱加入有机溶剂d，并均匀搅拌至反应结束，反应温度为0～80℃。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤S1中所述的有机溶剂a为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氧六环、四氢呋喃、中的一种或几种。
3.根据权利要求S2所述的合成方法，其特征在于：步骤S2中所述的有机溶剂b为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤S3中所述的有机溶剂c为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤S3中所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、醋酸中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤S4中所述的有机溶剂d为四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述碱为三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种。
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