CN111867592A - 用于治疗异常细胞增殖的杂环化合物 - Google Patents

用于治疗异常细胞增殖的杂环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN111867592A
CN111867592A CN201980013858.2A CN201980013858A CN111867592A CN 111867592 A CN111867592 A CN 111867592A CN 201980013858 A CN201980013858 A CN 201980013858A CN 111867592 A CN111867592 A CN 111867592A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
aryl
heterocycle
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980013858.2A
Other languages
English (en)
Inventor
J·C·斯特鲁姆
D·琼格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
G1 Therapeutics Inc
Original Assignee
G1 Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by G1 Therapeutics Inc filed Critical G1 Therapeutics Inc
Publication of CN111867592A publication Critical patent/CN111867592A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于基于杂环的化合物的领域，该化合物用于治疗涉及异常细胞增殖的病症，包括但不限于肿瘤和癌症。

Description

用于治疗异常细胞增殖的杂环化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年1月4日提交的美国临时申请62/613,727的权益。出于所有目的，该申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明属于基于杂环的化合物的领域，该化合物用于治疗涉及异常细胞增殖的疾病，包括但不限于肿瘤和癌症。
背景技术
在正常组织中，细胞增殖通常受限于补充组织所需的细胞。一旦细胞终末分化，它们就具有特殊的功能而不再分裂。大多数组织由非分裂细胞组成。因此严格控制正常细胞增殖以确保仅必需的细胞分裂。细胞分裂和程序性细胞死亡(细胞凋亡)之间也存在谨慎的平衡。
细胞分裂，有时称为细胞周期，有四个阶段：G1阶段(DNA复制所需的各种酶的合成)，S阶段(DNA复制产生两组相同的染色体)，G2(显著的蛋白质合成，包括产生微管)和M阶段(核分裂、细胞质分裂和新细胞膜的形成)。细胞分裂还包括细胞信号网络的复杂系统，其允许细胞解释来自许多细胞外信号的信息，包括通过受体蛋白、炎性因子以及促凋亡和抗细胞凋亡信号。功能失调的信号包括来自基因突变、感染、暴露于环境因素(包括毒素)、系统应激、自身免疫性疾病和炎症的信号。
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)在调节细胞分裂中发挥重要作用，因此是治疗多种病症的治疗靶点，所述病症包括良性生长、肿瘤、肿瘤发生、癌变、自身免疫性疾病、炎性疾病移植物抗宿主排斥和纤维变性疾病。
在过去的20年中，已经开发出许多CDK抑制剂作为靶向细胞周期途径的潜在药剂。CDK抑制剂可以是广泛的(“泛(pan)”)、特异性的或多靶标抑制剂。一些CDK抑制剂的CDK靶向是非特异性的，通常被称为泛CDK抑制剂。例如，已显示黄酮吡醇可抑制CDK1，CDK2，CDK4，CDK6，CDK7和CDK9，并能诱导G1和G2细胞周期停滞。其他泛CDK抑制剂包括Roscovitine、星孢菌素、染料木素和Dinaciclib，其为CDK1、CDK2、CDK5和CDK9，以及CDK4、CDK6和CDK7的有效抑制剂。相比之下，皮质抑素衍生物是CDK8的有效抑制剂。
对CDK-9具有至少一定选择性的化合物包括SNS-032和LDC000067。临床试验中的泛CDK抑制剂包括Dinaciclib，AT7519，P276-00，AZD5438和PHA-793887。对CDK4/6具有选择性的化合物包括帕博西尼，阿贝西利(Abemaciclib)和瑞博西尼。三环内酰胺Trilaciclib和Lerociclib对于CDK4/6抑制显示出有利的选择性。
还已鉴定出多种用于治疗过度增殖性疾病的其它三环内酰胺化合物，包括以下中的化合物：美国专利号8,822,683；8,598,197；8,598,186；8,691,830；8,829,102；8,822,683；9,102,682；9,260,442；9,481,591；9,499,564；9,717,735；9,745,316；9,856,268；以及由Tavares和Strum提交并转让给G1 Therapeutics的9,957,276，其描述了一类N-(杂芳基)-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，例如下式的抑制剂(变量如其中所定义)：
Figure GDA0002687351240000021
Figure GDA0002687351240000031
其它公开包括以下：WO 2014/144326，WO 2014/144596，WO 2014/144847，WO2014/144740，WO 2015/161285，WO 2015/161287，WO 2015/161283，WO 2015/161288，WO 2016/040858和WO 2016/040848。
另外的CDK抑制剂包括以下中描述的抑制剂：WO 2018/005533，WO 2018/005860，和WO 2018/005863，其由Strum等提交并转让给G1 Therapeutics。
仍然需要另外的化合物来治疗与异常细胞增殖相关的病症，包括肿瘤或癌症。
发明内容
本发明包括式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV，式XV，式XVI和式XVII的活性化合物或其药学上可接受的盐或组合物。在一个实施方式中，活性化合物或其盐、组合物或其前药用于在有此需要的宿主中治疗涉及异常细胞增殖的医学病症。
基于该发现，提出了用于治疗患有包括肿瘤或癌症的增殖性疾病的患者的化合物、组合物及其用途，其包括向有此需要的患者施用有效量的任选地在药学上可接受的载体中的本文所述化合物中的一种或组合。在某些实施方式中，抗增殖性病症选自良性生长、赘生物、肿瘤、癌症、自身免疫疾病、炎性疾病、移植物抗宿主排斥和纤维变性疾病。在典型的实施方式中，患者是人。
在本发明的一个方面中，提供了式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII或式XIV的化合物：
Figure GDA0002687351240000041
Figure GDA0002687351240000051
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物、前药和/或药学上可接受的组合物；
其中：
每个y独立地为0、1、2、3或4，且典型为0、1或2；
X为S，CH2，CHR12，CR12R13，NH或NR12；
Z独立地为O，S，CH2，CHR12，CR12R13，NH或NR12；
Q为CH或N；
Figure GDA0002687351240000052
代表存在或不存在双键；
每个R独立地为氢，C1-C6烷基，-(C0-C2烷基)(C3-C8环烷基)，-(C0-C2烷基)(C3-C8杂环)，-(C0-C2烷基)(芳基)，-(C0-C2烷基)(杂芳基)，-COO烷基，-COO烷基-芳基或–COOH；
每个R1独立地为氢，烷基，芳基，环烷基，卤代烷基，杂芳基或杂环，其中相邻环原子上或相同环原子上的两个R1可与它们所连接的环原子一起任选地构成3、4、5、6、7或8元环烷基或具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的杂环；
其中通过组合两个R1与它们所连接的原子而形成的所述3、4、5、6、7或8元环烷基或杂环可任选地被1、2、3或4个独立选自R50的取代基取代；
R50选自氢，氨基，-NHR14，-NR14R15，羟基，OR14，R6和R2；
R7选自芳基，杂芳基，环烷基，杂环，烷基，-C(O)芳基，-C(O)杂芳基，-C(O)环烷基，-C(O)杂环，-C(O)烷基和–C(O)杂环，每个所述R7任选地被1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：氨基，卤素，烷基，-NHR14，-NR14R15，羟基，OR14，R6和R2；
R2独立地选自–(亚烷基)m–杂环，–(亚烷基)m–杂芳基，–(亚烷基)m–NR3R4，–(亚烷基)m–C(O)–NR3R4；–(亚烷基)m–C(O)–O-烷基；–(亚烷基)m–O–R5，–(亚烷基)m–S(O)n–R5或–(亚烷基)m–S(O)n–NR3R4，其中的任何一个可任选地独立地被1、2、3或4个Rx基团取代，如价所允许的，并且其中与相同或相邻原子结合的两个Rx基团可任选地组合以形成环；
m为0或1；
n独立地为0、1或2；
o独立地为0、1、2或3；
其中对于式XI的化合物，n和o不能同时为0；
R3和R4每次出现时独立地选自氢，烷基，环烷基，杂环，芳基，杂芳基，烷基-环烷基，烷基-杂环，烷基-芳基和烷基-杂芳基，每个所述R3和R4，除氢之外，可任选地独立地被1、2、3或4个Rx基团取代，如价所允许的；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起可结合以形成杂环环，所述杂环环任选地独立地被1、2、3或4个Rx基团取代，如价所允许的，并且其中与相同或相邻原子结合的两个Rx可任选地组合以形成3、4、5、6、7或8元环烷基或杂环，所述杂环具有选自N、O和S的1、2或3个杂原子；
R5每次出现时独立地选自氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环，芳基，杂芳基，烷基-环烷基，烷基-杂环，烷基-芳基和烷基-杂芳基，每个所述R5，除氢之外，可任选地独立地被1、2、3或4个Rx基团取代，如价所允许的；
Rx每次出现时独立地选自氢，羟基，-O-烷基，卤素，氰基，硝基，氧代，烷基，卤代烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环，芳基，杂芳基，烷基-芳基，烷基-杂芳基，烷基-环烷基，氨基，-C(O)N(R6)2，-C(O)OR6和烷基-杂环，每个所述Rx基团，除氢，卤素，氰基、硝基和氧代之外，可进一步独立地被1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：羟基，-O-烷基，卤素，氰基，硝基，氧代，烷基，卤代烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环，芳基，杂芳基，烷基-芳基，烷基-杂芳基，烷基-环烷基和烷基-杂环；
在一个实施方式中，Rx选自–C(O)烷基和–C(O)环烷基；
R6在每种情况下独立地选自氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环，芳基，杂芳基，烷基-环烷基，烷基-杂环，烷基-芳基和烷基-杂芳基；
R10和R11独立地选自氢，烷基，-NH2，-NHR12，-NR12R13，-S(O)烷基，-SO2烷基，环烷基，杂环，芳基，杂芳基，烷基-芳基，和烷基-杂芳基，每个所述R10和R11，除氢之外，任选地被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氨基，-NHR14，-NR14R15，羟基，OR14，R6和R2；
R12选自：氢，烷基，烯基，炔基，–C(O)R6，-C(O)烷基，-C(S)烷基，芳基，-SO2烷基，杂芳基，烷基-芳基，环烷基，杂环和烷基-杂芳基，每个所述R12，除氢之外，任选地被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氨基，-NHR14，-NR14R15，羟基，OR14，R6和R2；
R13独立地选自：氢，烷基，烯基，炔基，–C(O)R6，-C(O)烷基，-C(S)烷基，芳基，-SO2烷基，杂芳基，烷基-芳基，环烷基，杂环和烷基-杂芳基，每个所述R13，除氢之外，任选地被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氨基，-NHR14，-NR14R15，羟基，OR14，R6和R2；
R14和R15独立地选自：氢，烷基，烯基，炔基，–C(O)R6，-C(O)烷基，-C(S)烷基，芳基，-SO2烷基，杂芳基，杂环，烷基-芳基和烷基-杂芳基；
R16是环烷基，其被至少一个选自R17的取代基取代，并任选地被1、2、3或4个独立选自Rx的取代基取代；或者
R16是环烷基-杂环-Rx，其任选地被1、2、3或4个独立选自Rx的另外的取代基取代；
R17独立地选自–NR-S(O)烷基，-NR-S(O)2烷基，–NR-杂环，-NR-杂芳基，-NR-芳基，-NR-烷基-杂芳基和-NR-烷基-芳基，每个所述R17任选地被1、2、3或4个选自Rx的取代基取代；
每个R18独立地为氢，烷基，芳基，环烷基，卤代烷基，杂芳基，-NHR14，-NR14R15，羟基，OR14，R6或R2；
其中相同环原子上的两个R18与它们所连接的环原子一起任选地形成氧代基团，并且其中在该实施方式中，通常两个氧代基团不相邻，并且通常在N-杂环中具有不超过两个氧代基团；并且
其中相邻环原子上的两个R18与它们所连接的环原子一起任选地形成6元芳基或杂芳基基团；
R19是氢或杂环，所述杂环被独立选自以下的至少一个取代基取代：氨基，卤素，烷基，-NHR14，-NR14R15，羟基，OR14，R6，氧代和R2；并且
R20选自–C(O)烷基，-C(O)芳基，-C(O)杂芳基，-C(O)环烷基和–C(O)杂环，每个所述R20任选地被1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：氨基，卤素，烷基，-NHR14，-NR14R15，羟基，OR14，R6，-C(O)R6和R2。
在一个实施方式中，Rx不能为氢。
在一个实施方式中，R6不能为氢。
在本发明的另一方面中，提供了式XV，式XVI或式XVII的化合物：
Figure GDA0002687351240000081
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物、前药和/或药学上可接受的组合物；
其中：
R21选自
Figure GDA0002687351240000091
R22选自
Figure GDA0002687351240000092
并且R1，y，X，R2和R如上所定义。
这些化合物可用于治疗有此需要的宿主中的异常细胞增殖病症，宿主通常是人。
在一个实施方式中，活性化合物充当细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，例如CDK2，CDK4，CDK6和/或CDK9的抑制剂。一方面，该化合物是CDK4和/或CDK6的选择性抑制剂。一方面，该化合物是CDK2的选择性抑制剂。一方面，该化合物是CDK9的选择性抑制剂。在另一实施方式中，对CDK4和/或CDK6的选择性是相对于CDK2的。在另一实施方式中，对CDK4和/或CDK6的选择性是相对于CDK9的。在另一实施方式中，对CDK9的选择性是相对于CDK4和/或CDK6的。在另一实施方式中，对CDK2的选择性是相对于CDK4和/或CDK6的。在另一实施方式中，对CDK2的选择性是相对于CDK9的。在另一实施方式中，对CDK4的选择性是相对于CDK6的。在另一实施方式中，对CDK6的选择性是相对于CDK4的。在另一实施方式中，对CDK9的选择性是相对于CDK2的。基于此，在一个实施方式中，提供了一种治疗由CDK2，CDK4，CDK6和/或CDK9介导的异常细胞增殖疾病的方法，其包括施用有效量的任选地在药学上可接受的载体中的本发明化合物或其药学上可接受的盐，如下文更详细描述的。
在一个替代实施方式中，提供了一种治疗不是由CDK2，CDK4，CDK6或CDK9介导的异常细胞增殖疾病的方法，其包括施用有效量的任选地在药学上可接受的载体中的本发明化合物或其药学上可接受的盐，如下文更详细描述的。
在另一个实施方式中，提供了治疗宿主中纤维变性疾病的方法，其包括施用有效量的任选地在药学上可接受的载体中的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，提供了治疗宿主中类风湿性关节炎或牛皮癣的方法，其包括施用有效量的任选地在药学上可接受的载体中的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
在又一个实施方式中，提供了治疗宿主中自身免疫疾病的方法，其包括施用有效量的任选地在药学上可接受的载体中的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
在一个主要实施方式中，提供了治疗宿主中肿瘤或癌症的方法，其包括施用有效量的任选地在药学上可接受的载体中的本发明化合物或其药学上可接受的盐。在该实施方式的一个方面，癌症是Rb阳性肿瘤或癌症。在该实施方式的另一个方面，癌症是Rb阴性肿瘤或癌症。在某些方面，癌症选自乳腺癌、前列腺癌(包括雄激素抗性前列腺癌)、生殖系统的另一种癌症、例如子宫内膜癌、卵巢癌或睾丸癌、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、结肠癌和头和/或颈癌。
在又一个实施方式中，提供了治疗宿主例如人中的异常细胞增殖疾病的方法，其包括与另一种活性化合物组合或交替施用有效量的一种或多种本文所述活性化合物的组合。在本发明的某些方面中，第二化合物是化学治疗剂。在该实施方式的另一个方面，第二活性化合物是免疫调节剂，包括但不限于检查点抑制剂，例如抗-PD1、抗-CTLA、抗-LAG-3、抗-Tim等抗体、小分子、肽、核苷酸或其他抑制剂(包括但不限于伊匹单抗(Yervoy)、派姆单抗(Keytruda)和纳武单抗(Opdivo)。
在又一个实施方式中，本文所述的活性化合物之一以有效量与有效量的雌激素抑制剂组合或交替施用，用于治疗雌性生殖系统的异常组织，例如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或子宫癌，雌激素抑制剂包括但不限于SERM(选择性雌激素受体调节剂)、SERD(选择性雌激素受体降解剂)、完全雌激素受体降解剂或其他形式的部分或完全雌激素拮抗剂。
在一个方面中，本文所述的活性化合物以有效量与有效量的雄激素(例如睾酮)抑制剂组合或交替施用，用于治疗雄性生殖系统的异常组织，例如前列腺癌或睾丸癌，雄激素抑制剂包括但不限于选择性雄激素受体调节剂、选择性雄激素受体降解剂、完全雄激素受体降解剂或其他形式的部分或完全雄激素拮抗剂。在一个实施方式中，前列腺癌或睾丸癌是雄激素抗性的。
在一个实施方式中，本文所述的化合物抑制细胞周期蛋白依赖性激酶。例如，本发明中描述的化合物对个体的CDK复制依赖性健康细胞提供G1-阻滞作用。非限制性实例是造血干祖细胞，乳腺癌细胞，非小细胞肺癌，HSPC或肾上皮细胞。本文提供的方法足以在化学治疗剂暴露期间对靶向CDK复制依赖性健康细胞提供化学保护，例如，在DNA损伤性化学治疗剂能够对个体中CDK复制依赖性健康细胞具有DNA损伤作用的时间段内。
在一个实施方式中，本文所述的化合物或方法的使用可与造血生长因子的使用相结合，所述造血生长因子包括但不限于粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、促血小板生成素、白细胞介素(IL)-12、钢因子和促红细胞生成素(EPO)或其衍生物。
在一个实施方式中，在施用造血生长因子之前施用化合物。在一个实施方式中，对造血生长因子施用进行定时，使得化合物对HSPC的作用消失。
在一个实施方式中，本文所述的化合物与BTK抑制剂组合施用。在另一实施方式中，本文所述的化合物与EGFR抑制剂组合施用。
在一个实施方式中，本发明的化合物提供了改进的微粒体稳定性。在另一实施方式中，本发明的化合物可用于治疗化疗耐受性癌症。
因此，本发明包括至少以下特征：
(a)如本文所述的本发明化合物及其药学上可接受的盐和前药；
(b)如本文所述的本发明化合物及其药学上可接受的盐和前药，其可用于治疗异常细胞增殖疾病，包括肿瘤或癌症；
(c)本发明化合物或其药学上可接受的盐和前药在制备用于治疗异常细胞增殖疾病如肿瘤或癌症的药物中的用途；
(d)制备旨在治疗性用于治疗包括肿瘤或癌症的异常细胞增殖疾病的药物的方法，其特征在于，制备中使用如本文所述的本发明化合物；
(e)如本文所述的本发明化合物及其药学上可接受的盐和前药，其可用于治疗癌症，包括本文所述的任何癌症；
(f)本发明化合物及其药学上可接受的盐和前药在制备用于治疗癌症(包括本文所述的任何癌症)的药物中的用途；
(g)制备旨在治疗性用于治疗癌症(包括本文所述的任何癌症)的药物的方法，其特征在于，制备中使用如本文所述的本发明化合物；
(h)如本文所述的本发明化合物及其药学上可接受的盐和前药，其可用于治疗肿瘤，包括本文所述的任何肿瘤；
(i)本发明化合物及其药学上可接受的盐和前药在制备用于治疗肿瘤(包括本文所述的任何肿瘤)的药物中的用途；
(j)制备旨在治疗性用于治疗肿瘤(包括本文所述的任何肿瘤)的药物的方法，其特征在于，制备中使用如本文所述的本发明化合物；
(k)如本文所述的本发明化合物及其药学上可接受的盐和前药，其可用于治疗纤维变性疾病；
(l)本发明化合物及其药学上可接受的盐和前药在制备用于治疗纤维变性疾病的药物中的用途；
(m)制备旨在治疗性用于治疗纤维变性疾病的药物的方法，其特征在于，制备中使用如本文所述的本发明化合物；
(n)如本文所述的本发明化合物及其药学上可接受的盐和前药，其可用于治疗自身免疫性疾病或炎性疾病；
(o)本发明化合物及其药学上可接受的盐和前药在制备用于治疗自身免疫性疾病或炎性疾病的药物中的用途；
(p)制备旨在治疗性用于治疗自身免疫或炎性疾病的治疗用药物的方法，其特征在于，制备中使用如本文所述的本发明化合物；
(q)药物制剂，其包含有效的治疗宿主的量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的载体或稀释剂；
(r)如本文所述的本发明化合物，其作为对映异构体或非对映异构体(如相关的)的混合物，包括作为外消旋物；
(s)如本文所述的本发明化合物，其为对映体或非对映体(如相关的)富集形式，包括作为分离的对映体或非对映体(即，纯度大于85、90、95、97或99％)；和
(t)制备含有有效量的如本文所述的本发明化合物的治疗产品的方法；
(u)如本文所述的本发明化合物及其药学上可接受的盐和前药，其可用于化学保护；
(v)本发明化合物及其药学上可接受的盐和前药在制备用于化学保护的药物中的用途；和
(w)制备旨在治疗性用于化学保护的药物的方法，其特征在于，制备中使用如本文所述的本发明化合物。
具体实施方式
I.化合物
在一个实施方式中，提供了式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII或式XIV的化合物：
Figure GDA0002687351240000131
Figure GDA0002687351240000141
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物、前药和/或药学上可接受的组合物；其中变量如以上发明内容中所定义。
在一个实施方式中，本发明的化合物为下式：
Figure GDA0002687351240000151
Figure GDA0002687351240000161
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物、前药和/或药学上可接受的组合物；其中变量如以上发明内容中所定义。
在另一实施方式中，化合物为式XV-1，式XVI-1或式XVII-1：
Figure GDA0002687351240000162
在一个实施方式中，本发明的化合物为下式：
Figure GDA0002687351240000171
Figure GDA0002687351240000181
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物、前药和/或药学上可接受的组合物；其中变量如以上发明内容中所定义。
在一个实施方式中，本发明的化合物为下式：
Figure GDA0002687351240000182
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物、前药和/或药学上可接受的组合物；其中变量如以上发明内容中所定义。
在一个实施方式中，本发明的化合物为下式：
Figure GDA0002687351240000191
Figure GDA0002687351240000201
Figure GDA0002687351240000211
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物、前药和/或药学上可接受的组合物；其中变量如以上发明内容中所定义。
在一个实施方式中，本发明的化合物为下式：
Figure GDA0002687351240000212
Figure GDA0002687351240000221
Figure GDA0002687351240000231
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物、前药和/或药学上可接受的组合物；其中变量如以上发明内容中所定义。
在一些方面中，化合物选自：
Figure GDA0002687351240000232
Figure GDA0002687351240000241
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物、前药和/或药学上可接受的组合物；其中变量如以上发明内容中所定义。
在一些方面中，化合物选自：
Figure GDA0002687351240000242
Figure GDA0002687351240000251
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物、前药和/或药学上可接受的组合物；其中变量如以上发明内容中所定义。
“烷基”的实施方式
在一个实施方式中，”烷基”是C1-C10烷基，C1-C9烷基，C1-C8烷基，C1-C7烷基，C1-C6烷基，C1-C5烷基，C1-C4烷基，C1-C3烷基或C1-C2烷基。
在一个实施方式中，”烷基”具有1个碳。
在一个实施方式中，”烷基”具有2个碳。
在一个实施方式中，”烷基”具有3个碳。
在一个实施方式中，”烷基”具有4个碳。
在一个实施方式中，”烷基”具有5个碳。
在一个实施方式中，”烷基”具有6个碳。
“烷基”的非限制性实例包括：甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基。
“烷基”的另外的非限制性实例包括：异丙基，异丁基，异戊基和异己基。
“烷基”的另外的非限制性实例包括：仲丁基，仲戊基和仲己基。
“烷基”的另外的非限制性实例包括：叔丁基，叔戊基和叔己基。
“烷基”的另外的非限制性实例包括：新戊基，3-戊基和活性戊基。
在一个实施方式中，”烷基”是“取代的烷基”。
在一个实施方式中，“烯基”是“取代的烯基”。
在一个实施方式中，“炔基”是“取代的炔基”。
“卤代烷基”的实施方式
在一个实施方式中，”卤代烷基”为C1-C10卤代烷基，C1-C9卤代烷基，C1-C8卤代烷基，C1-C7卤代烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C5卤代烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C3卤代烷基和C1-C2卤代烷基。
在一个实施方式中，”卤代烷基”具有1个碳。
在一个实施方式中，”卤代烷基”具有1个碳和1个卤素。
在一个实施方式中，”卤代烷基”具有1个碳和2个卤素。
在一个实施方式中，”卤代烷基”具有1个碳和3个卤素。
在一个实施方式中，”卤代烷基”具有2个碳。
在一个实施方式中，”卤代烷基”具有3个碳。
在一个实施方式中，”卤代烷基”具有4个碳。
在一个实施方式中，”卤代烷基”具有5个碳。
在一个实施方式中，”卤代烷基”具有6个碳。
“卤代烷基”的非限制性实例包括：
Figure GDA0002687351240000271
“卤代烷基”的另外的非限制性实例包括：
Figure GDA0002687351240000272
Figure GDA0002687351240000273
“卤代烷基”的另外的非限制性实例包括：
Figure GDA0002687351240000274
“卤代烷基”的另外的非限制性实例包括：
Figure GDA0002687351240000275
“芳基”的实施方式
在一个实施方式中，“芳基”是6碳芳族基团(苯基)。
在一个实施方式中，“芳基”是10碳芳族基团(萘基)。
在一个实施方式中，“芳基”是与杂环稠合的6碳芳族基团，其连接点是芳基环。“芳基”的非限制性实例包括二氢吲哚，四氢喹啉，四氢异喹啉和二氢苯并呋喃，其中每个基团的连接点在芳环上。
例如
Figure GDA0002687351240000276
是“芳基”基团。
然而，
Figure GDA0002687351240000277
是“杂环”基团。
在一个实施方式中，“芳基”是与环烷基稠合的6碳芳族基团，其中连接点是芳基环。“芳基”的非限制性实例包括二氢茚和四氢萘，其中每个基团的连接点在芳环上。
例如
Figure GDA0002687351240000278
是“芳基”基团。
然而，
Figure GDA0002687351240000281
是“环烷基”基团。
在一个实施方式中，“芳基”是“取代的芳基”。
“杂芳基”的实施方式
在一个实施方式中，“杂芳基”是含有1、2、3或4个氮原子的5元芳族基团。
5元“杂芳基”基团的非限制性实例包括吡咯，呋喃，噻吩，吡唑，咪唑，三唑，四唑，异噁唑，噁唑，噁二唑，噁三唑，异噻唑，噻唑，噻二唑和噻三唑。
5元“杂芳基”基团的另外的非限制性实例包括：
Figure GDA0002687351240000282
在一个实施方式中，“杂芳基”是含有1、2或3个氮原子的6元芳族基团(即吡啶基，哒嗪基，三嗪基，噻吩基和吡嗪基)。
具有1或2个氮原子的6元“杂芳基”基团的非限制性实例包括：
Figure GDA0002687351240000283
在一个实施方式中，“杂芳基”是含有1或2个选自氮、氧和硫的原子的9元双环芳香族基团。
双环“杂芳基”基团的非限制性实例包括吲哚，苯并呋喃，异吲哚，吲唑，苯并咪唑，氮杂吲哚，氮杂吲唑，嘌呤，异苯并呋喃，苯并噻吩，苯并异噁唑，苯并异噻唑，苯并噁唑和苯并噻唑。
双环“杂芳基”基团的另外的非限制性实例包括：
Figure GDA0002687351240000291
双环“杂芳基”基团的另外的非限制性实例包括：
Figure GDA0002687351240000292
双环“杂芳基”基团的另外的非限制性实例包括：
Figure GDA0002687351240000293
在一个实施方式中，“杂芳基”是含有1或2个选自氮、氧和硫的原子的10元双环芳香族基团。
双环“杂芳基”基团的非限制性实例包括喹啉，异喹啉，喹喔啉，酞嗪，喹唑啉，噌啉和萘啶。
双环“杂芳基”基团的另外的非限制性实例包括：
Figure GDA0002687351240000294
在一个实施方式中，“杂芳基”是“取代的杂芳基”。
“环烷基”的实施方式
在一个实施方式中，“环烷基”为C3-C8环烷基，C3-C7环烷基，C3-C6环烷基，C3-C5环烷基，C3-C4环烷基，C4-C8环烷基，C5-C8环烷基或C6-C8环烷基。
在一个实施方式中，“环烷基”具有3个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有4个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有5个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有6个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有7个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有8个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有9个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有10个碳。
“环烷基”的非限制性实例包括：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基和环癸基。
“环烷基”的另外的非限制性实例包括二氢-茚和四氢萘，其中每个基团的连接点在环烷基环上。
例如
Figure GDA0002687351240000301
是“环烷基”基团。
然而，
Figure GDA0002687351240000302
是“芳基”基团。
在一个实施方式中，“环烷基”是“取代的环烷基”。
“杂环”的实施方式
在一个实施方式中，“杂环”是指具有一个氮原子和3，4，5，6，7或8个碳原子的环。
在一个实施方式中，“杂环”是指具有一个氮原子和一个氧原子和3，4，5，6，7或8个碳原子的环。
在一个实施方式中，“杂环”是指具有两个氮原子和3，4，5，6，7或8个碳原子的环。
在一个实施方式中，“杂环”是指具有一个氧原子和3，4，5，6，7或8个碳原子的环。
在一个实施方式中，“杂环”是指具有一个硫原子和3，4，5，6，7或8个碳原子的环。
“杂环”的非限制性实例包括氮丙啶，环氧乙烷，环硫乙烷，氮杂环丁烷，1,3-二氮杂环丁烷，氧杂环丁烷和硫杂环丁烷。
“杂环”的另外的非限制性实例包括吡咯烷，3-吡咯啉，2-吡咯啉，吡唑烷和咪唑烷。
“杂环”的另外的非限制性实例包括四氢呋喃，1,3-二氧戊环，四氢噻吩，1,2-噁硫杂烷和1,3-噁硫杂烷。
“杂环”的另外的非限制性实例包括哌啶，哌嗪，四氢吡喃，1,4-二噁烷，硫化环戊烷，1,3-二噻烷，1,4-二噻烷，吗啉和硫代吗啉。
“杂环”的另外的非限制性实例包括二氢吲哚，四氢喹啉，四氢异喹啉和二氢苯并呋喃，其中每个基团的连接点在杂环上。
例如，
Figure GDA0002687351240000311
是“杂环”基团。
然而，
Figure GDA0002687351240000312
是“芳基”基团。
“杂环”的非限制性实例还包括：
Figure GDA0002687351240000313
“杂环”的另外的非限制性实例包括：
Figure GDA0002687351240000314
“杂环”的另外的非限制性实例包括：
Figure GDA0002687351240000315
“杂环”的非限制性实例还包括：
Figure GDA0002687351240000316
“杂环”的非限制性实例还包括：
Figure GDA0002687351240000317
“杂环”的另外的非限制性实例包括：
Figure GDA0002687351240000321
“杂环”的另外的非限制性实例包括：
Figure GDA0002687351240000322
在一个实施方式中，“杂环”是“取代杂环”。
“烷基-芳基”的实施方式
在一个实施方式中，“烷基-芳基”是指被芳基基团取代的1碳烷基基团。
“烷基-芳基”的非限制性实例包括：
Figure GDA0002687351240000323
在一个实施方式中，“烷基-芳基”是
Figure GDA0002687351240000324
在一个实施方式中，“烷基-芳基”是指被芳基基团取代的2碳烷基基团。
“烷基-芳基”的非限制性实例包括：
Figure GDA0002687351240000325
在一个实施方式中，“烷基-芳基”是指被芳基基团取代的3碳烷基基团。
任选的取代基
在一个实施方式中，本文描述的可被1，2，3或4个取代基取代的基团被一个取代基取代。
在一个实施方式中，本文描述的可被1，2，3或4个取代基取代的基团被两个取代基取代。
在一个实施方式中，本文描述的可被1，2，3或4个取代基取代的基团被三个取代基取代。
在一个实施方式中，本文描述的可被1，2，3或4个取代基取代的基团被四个取代基取代。
本发明的示例性化合物
在一个实施方式中，本发明的化合物选自：
Figure GDA0002687351240000331
Figure GDA0002687351240000341
在一个实施方式中，本发明的化合物选自：
Figure GDA0002687351240000351
Figure GDA0002687351240000361
Figure GDA0002687351240000371
在一个实施方式中，本发明的化合物选自：
Figure GDA0002687351240000372
Figure GDA0002687351240000381
在一个实施方式中，本发明的化合物选自：
Figure GDA0002687351240000391
Figure GDA0002687351240000401
在一个实施方式中，以上化合物是反式非对映异构体。
在另一实施方式中，以上化合物是顺式非对映异构体。
R1的实施方式
在一个实施方式中，y为1且R1为芳基。
在一个实施方式中，y为1且R1为苯基。
在一个实施方式中，y为1且R1为烷基。
在一个实施方式中，y为2且相同环原子上的两个R1组合以形成5元环烷基。在一个实施方式中，环烷基被一个R50取代基取代。在一个实施方式中，环烷基被两个R50取代基取代。在一个实施方式中，环烷基被NH2取代。在一个实施方式中，环烷基被OR14取代。在一个实施方式中，环烷基被OH取代。在一个实施方式中，环烷基被烷基取代。在一个实施方式中，环烷基被CH3取代。
在一个实施方式中，y为2且相同环原子上的两个R1组合以形成6元环烷基。在一个实施方式中，环烷基被一个R50取代基取代。在一个实施方式中，环烷基被两个R50取代基取代。在一个实施方式中，环烷基被NH2取代。在一个实施方式中，环烷基被OR14取代。在一个实施方式中，环烷基被OH取代。在一个实施方式中，环烷基被烷基取代。在一个实施方式中，环烷基被CH3取代。
在一个实施方式中，y为2且相同环原子上的两个R1组合以形成5元杂环。在一个实施方式中，杂环被一个R50取代基取代。在一个实施方式中，杂环被两个R50取代基取代。在一个实施方式中，杂环被NH2取代。在一个实施方式中，杂环被OR14取代。在一个实施方式中，杂环被OH取代。在一个实施方式中，杂环被烷基取代。在一个实施方式中，杂环被CH3取代。
在一个实施方式中，y为2且相同环原子上的两个R1组合以形成6元杂环。在一个实施方式中，杂环被一个R50取代基取代。在一个实施方式中，杂环被两个R50取代基取代。在一个实施方式中，杂环被NH2取代。在一个实施方式中，杂环被OR14取代。在一个实施方式中，杂环被OH取代。在一个实施方式中，杂环被烷基取代。在一个实施方式中，杂环被CH3取代。
m、n、和o的实施方式。
在一个实施方式中，m为0。
在一个实施方式中，m为1。
在一个实施方式中，n为0。
在一个实施方式中，n为1。
在一个实施方式中，n为2。
在一个实施方式中，o为0。
在一个实施方式中，o为1。
在一个实施方式中，o为2。
在一个实施方式中，o为3。
R2的实施方式：
在一些方面中，R2为–(亚烷基)m–杂环，–(亚烷基)m–杂芳基，–(亚烷基)m–NR3R4，–(亚烷基)m–C(O)–NR3R4；–(亚烷基)m–O–R5，–(亚烷基)m–S(O)n–R5或–(亚烷基)m–S(O)n–NR3R4，其中的任何一个可任选地独立地被1，2，3或4个Rx基团取代，如价所允许的，并且其中与相同或相邻原子结合的两个Rx基团可任选地组合以形成环，并且其中m为0或1且n为0，1或2。
在一些方面中，R2为–(亚烷基)m–杂环，–(亚烷基)m–NR3R4，–(亚烷基)m–C(O)–NR3R4，–(亚烷基)m–C(O)–O-烷基或–(亚烷基)m–OR5，其中的任何一个可任选地独立地被1，2，3或4个Rx基团取代，如价所允许的，并且其中与相同或相邻原子结合的两个Rx基团可任选地组合以形成环。
在一些方面中，R2为–(亚烷基)m–杂环，–(亚烷基)m–NR3R4，–(亚烷基)m–C(O)–NR3R4，–(亚烷基)m–C(O)–O-烷基或–(亚烷基)m–OR5，且无进一步取代。
在一些方面中，R2中的m为1。在进一步的方面中，R2中的亚烷基为亚甲基。
在一些方面中，R2为
Figure GDA0002687351240000421
其中：
R2*为键，亚烷基，-(亚烷基)m-O-(亚烷基)m-，-(亚烷基)m-C(O)-(亚烷基)m-，-(亚烷基)m-S(O)2-(亚烷基)m-和-(亚烷基)m-NH-(亚烷基)m-其中每个m独立地为0或1；
P为4至8元单或双环饱和杂环基；
每个Rx1独立地为-(亚烷基)m-(C(O))m-(亚烷基)m-(N(RN))m-(烷基)m(其中每个m独立地为0或1，条件是至少一个m为1)，-(C(O))-O-烷基,-(亚烷基)m-环烷基(其中m为0或1)，-N(RN)-环烷基，-C(O)-环烷基，-(亚烷基)m-杂环(其中m为0或1)或-N(RN)-杂环，-C(O)-杂环,-S(O)2-(亚烷基)m(其中m为1或2)，其中：
RN是H、C1-C4烷基或C1-C6杂烷基，并且
其中两个Rx1可以与它们在P上连接的原子(可以是相同的原子)一起形成环；并且
t为0、1或2。
在一些方面中，每个Rx1仅任选地被未取代的烷基、卤素或羟基取代。
在一些方面中，Rx1为氢或未取代的C1-C4烷基。
在一些方面中，至少一个Rx1为-(亚烷基)m-杂环，其中m为0或1。
在一些方面中，R2为
Figure GDA0002687351240000431
其中P*是4至8元单或双环饱和杂环基。
在一些方面中，R2为
Figure GDA0002687351240000432
在一些方面中，R2为
Figure GDA0002687351240000433
在一些方面中，R2为
Figure GDA0002687351240000434
其中：
R2*为键，亚烷基，-(亚烷基)m-O-(亚烷基)m-，-(亚烷基)m-C(O)-(亚烷基)m-，-(亚烷基)m-S(O)2-(亚烷基)m-和-(亚烷基)m-NH-(亚烷基)m-，其中每个m独立地为0或1；
P是4至8元单或双环饱和杂环基；
P1是4至6元单环饱和杂环基；
每个Rx2独立地为氢或烷基；并且
S为0，1或2。
在一些方面中，R2为
Figure GDA0002687351240000435
在一些方面中，P1包括至少一个氮。
在一些实施方式中，化合物选自以上所示式，并且R2为
Figure GDA0002687351240000436
其中P*是4至8元单或双环饱和杂环基，并且R2*，Rx1和t如前所定义。
在一些实施方式中，化合物选自以上所示式，并且R2为
Figure GDA0002687351240000437
其中P*是4至8元单或双环饱和杂环基，Rx1是氢或未取代的C1-C4烷基且R2*如前所定义。
在一些实施方式中，化合物选自以上所示式，并且R2选自
Figure GDA0002687351240000441
在一些实施方式中，化合物选自以上所示式，并且R2选自，
Figure GDA0002687351240000442
在一些实施方式中，化合物选自以上所示式并且R为烷基。
在一些实施方式中，化合物选自以上所示式并且R为氢。
在一些方面中，任何前述方面中的R2*中的任何亚烷基未被进一步取代。
在一些方面中，R2为
Figure GDA0002687351240000443
Figure GDA0002687351240000444
Figure GDA0002687351240000451
Figure GDA0002687351240000461
Figure GDA0002687351240000471
R7的实施方式：
在一个实施方式中，R7选自：
Figure GDA0002687351240000472
Figure GDA0002687351240000473
Figure GDA0002687351240000474
其中
Y为NH，O，S或NR9；
X1，X2，X3，X4和X5独立地为N或CR8；
R8在每种情况下独立地选自氢，氨基，卤素，R6和R2；并且
R9选自–C(O)H，-C(O)烷基，-C(S)烷基，烷基，芳基，杂芳基，烷基-芳基和烷基-杂芳基。
在另一实施方式中，R7选自：
Figure GDA0002687351240000481
Figure GDA0002687351240000482
Figure GDA0002687351240000491
Figure GDA0002687351240000501
Figure GDA0002687351240000511
Figure GDA0002687351240000521
在另一实施方式中，R7选自：
Figure GDA0002687351240000522
在一些方面中，R6为氢。
在一个替代实施方式中R7为氢。
在一些方面中，Rx未被进一步取代。
在另一实施方式中，
Figure GDA0002687351240000523
选自：
Figure GDA0002687351240000524
在一个实施方式中，R7选自：
Figure GDA0002687351240000531
在一些实施方式中，R7为
Figure GDA0002687351240000532
在另一实施方式中，
Figure GDA0002687351240000533
选自：
Figure GDA0002687351240000534
在一个实施方式中，R7选自：
Figure GDA0002687351240000535
在一些实施方式中，
Figure GDA0002687351240000536
选自：
Figure GDA0002687351240000537
在一些实施方式中，R7选自：
Figure GDA0002687351240000538
在一些实施方式中，
Figure GDA0002687351240000541
选自：
Figure GDA0002687351240000542
在一些实施方式中，R7选自：
Figure GDA0002687351240000543
在一些实施方式中，R7选自：
Figure GDA0002687351240000544
在一些实施方式中，
Figure GDA0002687351240000545
选自：
Figure GDA0002687351240000546
在一些实施方式中，R7选自：
Figure GDA0002687351240000547
R16的实施方式
在一些实施方式中，R16选自：
Figure GDA0002687351240000551
在一些实施方式中，
Figure GDA0002687351240000552
选自：
Figure GDA0002687351240000553
在一些实施方式中，
Figure GDA0002687351240000554
选自：
Figure GDA0002687351240000555
在一些实施方式中，
Figure GDA0002687351240000556
选自：
Figure GDA0002687351240000561
在一些实施方式中，
Figure GDA0002687351240000562
选自：
Figure GDA0002687351240000563
在一些实施方式中，
Figure GDA0002687351240000564
选自：
Figure GDA0002687351240000571
在一些实施方式中，R16选自：
Figure GDA0002687351240000572
在一些实施方式中，R16选自：
Figure GDA0002687351240000573
在一些实施方式中，
Figure GDA0002687351240000574
选自：
Figure GDA0002687351240000581
在一些实施方式中，R16选自：
Figure GDA0002687351240000582
在一个实施方式中，R16选自：
Figure GDA0002687351240000583
在一些实施方式中，R16选自：
Figure GDA0002687351240000584
Figure GDA0002687351240000591
在一些实施方式中，R16选自：
Figure GDA0002687351240000592
在一些实施方式中，R16选自：
Figure GDA0002687351240000593
Figure GDA0002687351240000601
R20的实施方式
在一些实施方式中，R20选自：
Figure GDA0002687351240000602
在一些实施方式中，R20选自：
Figure GDA0002687351240000611
在一些实施方式中，R20选自：
Figure GDA0002687351240000612
在一些实施方式中，R20选自：
Figure GDA0002687351240000613
在一些实施方式中，R20选自：
Figure GDA0002687351240000614
R21的实施方式
在一些实施方式中R21选自：
Figure GDA0002687351240000621
在一些实施方式中R21选自：
Figure GDA0002687351240000622
在一些实施方式中R21选自：
Figure GDA0002687351240000623
在一些实施方式中R21选自：
Figure GDA0002687351240000624
在一些实施方式中R21选自：
Figure GDA0002687351240000625
在一些实施方式中R21选自：
Figure GDA0002687351240000626
在一些实施方式中R21选自：
Figure GDA0002687351240000627
在一些实施方式中，R21选自：
Figure GDA0002687351240000631
在一些实施方式中，R21选自：
Figure GDA0002687351240000632
Figure GDA0002687351240000641
式XI的实施方式
在一个实施方式中，
Figure GDA0002687351240000642
选自：
Figure GDA0002687351240000643
在一个实施方式中，
Figure GDA0002687351240000644
选自：
Figure GDA0002687351240000651
在一个实施方式中，
Figure GDA0002687351240000652
选自：
Figure GDA0002687351240000653
II.术语
使用标准命名法描述化合物。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。
本文所述的任何式中的化合物包括外消旋体、对映体、对映体的混合物、非对映体、非对映体的混合物、互变异构体、N-氧化物、异构体；例如旋转异构体，如同每个都被具体描述一样。
术语“一”和“一个”不表示数量的限制，而是表示存在至少一个所引用的项目。术语“或”表示“和/或”。除非本文另有说明，否则对数值范围的描述仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独的值并入本说明书中，如同其在本文中单独描述一样。所有范围的端点都包括在该范围内并且可独立组合。除非本文另有说明或上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法均可以合适的顺序进行。除非另外声明，否则示例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是对本发明的范围进行限制。除非另外定义，否则本文使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。
本发明包括式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV，式XV，式XVI和式XVII的化合物，其具有至少一个原子的所需同位素取代，其量高于同位素的天然丰度，即富集的。同位素是具有相同原子序数但质量数不同的原子，即相同数量的质子但具有不同数量的中子。
可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢，碳，氮，氧，磷，氟，氯和碘的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36CI和125I。在一个非限制性实施方式中，同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或基底组织分布测定或用于患者的放射性治疗。特别地，对于PET或SPECT研究，18F标记的化合物可能是特别理想的。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，通过实施下述的方案或实施例和制备中公开的程序制备。
作为一般实例而非限制，氢的同位素例如氘(2H)和氚(3H)可以在所描述的结构中的任何地方使用，以实现期望的结果。或者或另外，可以使用碳的同位素，例如13C和14C。
同位素取代，例如氘取代，可以是部分或完全的。部分氘取代意指至少一个氢被氘取代。在某些实施方式中，同位素在任何感兴趣的位置为90％、95％或99％或更多的同位素富集。在一个非限制性实施方式中，氘在所需位置为90％、95％或99％富集。
在一个非限制性实施方式中，可以在式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV，式XV，式XVI或式XVII中的任一个中提供氘原子取代氢原子。在一个非限制性实施方式中，氘原子取代氢原子发生在选自R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22和Rx中的任何一个的基团内。例如，当任何基团是或含有例如通过取代，甲基、乙基或甲氧基时，烷基残基可以是氘代的(在非限制性实施方式中，CDH2、CD2H、CD3、CH2CD3、CD2CD3、CHDCH2D、CH2CD3、CHDCHD2、OCDH2、OCD2H或OCD3等)。在某些其他实施方式中，当两个取代基组合形成环时，未取代的碳可以是氘代的。
本发明化合物可与溶剂(包括水)形成溶剂化物。因此，在一个非限制性实施方式中，本发明包括化合物的溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。溶剂的非限制性实例是水、乙醇、二甲基亚砜、丙酮和其他常见的有机溶剂。术语“水合物”是指包含本发明化合物和水的分子复合物。根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中溶剂可以被同位素取代的那些，所述溶剂例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。溶剂化物可以是液体或固体形式。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-(C＝O)NH2是通过酮(C＝O)基团的碳连接的。
“烷基”是支链或直链饱和脂族烃基。在一个非限制性实施方式中，烷基含有1至约12个碳原子，更通常1至约6个碳原子或1至约4个碳原子。在一个非限制性实施方式中，烷基含有1至约8个碳原子。在某些实施方式中，烷基是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5或C1-C6。本文所用的特定范围表示具有所述范围的每个成员作为独立种类的烷基。例如，本文所用的术语C1-C6烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，并且意指这些中的每一个被描述为独立的种类。例如，本文所用的术语C1-C4烷基表示具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基，并且意指这些中的每一个被描述为独立的种类。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷和2,3-二甲基丁烷。在一个替代实施方式中，烷基任选地被取代。术语“烷基”还包括环烷基或碳环基团。例如，当使用包括“烷”的术语时，“环烷基”或“碳环”可以被认为是定义的一部分，除非明确地被上下文排除。例如但不限于，术语烷基、-O-烷基、卤代烷基等均可认为包括烷基的环状形式，除非明确地排除在上下文之外。
如本文所用，“取代烷基”是指被所述取代基取代的烷基。如果没有明确描述取代基，则“取代烷基”是指被1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代的烷基：F，Cl，Br，I，氰基，羟基，-O-烷基，-SH，-S烷基，-COOH，-COO烷基，-CO烷基，-COH，-CONH2，-CONH烷基，-CON(烷基)2，-OC(O)烷基，-NHC(O)烷基，-N烷基C(O)烷基，硝基，氨基，-NH烷基，N(烷基)2，氰基，卤代烷基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，卤代烷基，环烷基，烷基-芳基，烷基-杂芳基，烷基-环烷基，烷基-杂环，杂环，-COO芳基，-CO芳基，-CONH芳基，-CON(烷基)(芳基)，-OC(O)芳基，-NHC(O)芳基，-N烷基C(O)芳基，-COO杂芳基，-CO杂芳基，-CONH杂芳基，-CON(烷基)(杂芳基)，-OC(O)杂芳基，-NHC(O)杂芳基，-N烷基C(O)杂芳基，-COO杂环，-CO杂环，-CONH杂环，-CON(烷基)(杂环)，-OC(O)杂环，-NHC(O)杂环和-N烷基C(O)杂环。
“烯基”是具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链脂族烃基，碳-碳双键可以沿着链在稳定点处出现。本文所用的特定范围表示具有所述范围的每个成员的烯基作为独立的种类，如上文对烷基部分所述。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“烯基”还包括“顺式”和“反式”烯基几何形状，或者“E”和“Z”烯基几何形状。在一个替代实施方式中，烯基被任选地取代。术语“烯基”还包括具有至少一个不饱和点的环烷基或碳环基团。本文所用的“取代的烯基”可以被以上针对烷基所描述的基团取代。
“炔基”是具有一个或多个碳-碳三键的支链或直链脂族烃基，碳-碳三键可以沿着链在任何稳定点处出现。本文所用的特定范围表示具有所述范围的每个成员的炔基作为独立的种类，如上文对烷基部分所述。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。在一个替代实施方式中，炔基是任选取代的。术语“炔基”还包括具有至少一个不饱和点的环烷基或碳环基团。本文所用的“取代的炔基”可以被以上针对烷基所描述的基团取代。
“卤代”和“卤素”是氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是被上述1个或多个卤原子直至最大可允许的卤素原子数取代的支链或直链烷基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“全卤代烷基”是指所有氢原子被卤素原子取代的烷基。实例包括但不限于三氟甲基和五氟乙基。
如本文所用，“芳基”是指芳环系统中提供的具有6-14个环碳原子和0个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳环系统(例如，具有在环阵列中共享的6、10或14个π电子)的基团(“C6-14芳基”)。在一些实施方式中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如苯基)。在一些实施方式中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如萘基，如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方式中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如蒽基)。“芳基”还包括环系统，其中如上定义的芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合，其中基或连接点在芳基环上，并且在这种情况下，碳原子数继续表示芳环系统中的碳原子数。一个或多个稠合的环烷基或杂环基可以是4至7元饱和或部分不饱和的环烷基或杂环基。如本文所用，“取代芳基”是指被所述取代基取代的芳基。如果没有明确描述取代基，则“取代芳基”是指被1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代的芳基：F，Cl，Br，I，氰基，羟基，-O-烷基，-SH，-S烷基，-COOH，-COO烷基，-CO烷基，-COH，-CONH2，-CONH烷基，-CON(烷基)2，-OC(O)烷基，-NHC(O)烷基，-N烷基C(O)烷基，硝基，氨基，-NH烷基，N(烷基)2，氰基，卤代烷基，芳基，杂芳基，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，环烷基，烷基-芳基，烷基-杂芳基，烷基-环烷基，烷基-杂环，杂环，-COO芳基，-CO芳基，-CONH芳基，-CON(烷基)(芳基)，-OC(O)芳基，-NHC(O)芳基，-N烷基C(O)芳基，-COO杂芳基，-CO杂芳基，-CONH杂芳基，-CON(烷基)(杂芳基)，-OC(O)杂芳基，-NHC(O)杂芳基，-N烷基C(O)杂芳基，-COO杂环，-CO杂环，-CONH杂环，-CON(烷基)(杂环)，-OC(O)杂环，-NHC(O)杂环和-N烷基C(O)杂环.
术语“杂环基”和“杂环”包括饱和的和部分饱和的含杂原子的环基，其中杂原子可选自氮、硫、硼、硅和氧。杂环包括单环3-10元环，以及5-16元双环环系(其可包括桥连稠合和螺环稠合双环系统)。它不包括含有-O-O-、-O-S-或-S-S-部分的环。饱和杂环基的实例包括含有1-4个氮原子的饱和3至6元杂单环基团[例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基]；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团[例如吗啉基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团[例如噻唑烷基]。部分饱和的杂环基的实例包括但不限于二氢噻吩基，二氢吡喃基，二氢呋喃基和二氢噻唑基。部分饱和和饱和的杂环基的实例包括但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、二氢噻吩基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烷基、二氢吲哚基、异吲哚啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、1,2-二氢喹啉基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基、1,2,3,4-四氢-喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-3-氮杂芴基、5,6,7-三氢-1,2,4-三唑并[3,4-a]异喹啉基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、苯并[1,4]二噁烷基、2,3-二氢-1H-lλ’-苯并[d]异噻唑-6-基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。如本文所用，“取代杂环”是指被所述取代基取代的杂环基。如果没有明确描述取代基，则“取代杂环”是指被1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代的杂环基：氧代，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，-O-烷基，-SH，-S烷基，-COOH，-COO烷基，-CO烷基，-COH，-CONH2，-CONH烷基，-CON(烷基)2，-OC(O)烷基，-NHC(O)烷基，-N烷基C(O)烷基，硝基，氨基，-NH烷基，N(烷基)2，氰基，卤代烷基，芳基，杂芳基，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，环烷基，烷基-芳基，烷基-杂芳基，烷基-环烷基，烷基-杂环，杂环，-COO芳基，-CO芳基，-CONH芳基，-CON(烷基)(芳基)，-OC(O)芳基，-NHC(O)芳基，-N烷基C(O)芳基，-COO杂芳基，-CO杂芳基，-CONH杂芳基，-CON(烷基)(杂芳基)，-OC(O)杂芳基,-NHC(O)杂芳基，-N烷基C(O)杂芳基，-COO杂环，-CO杂环，-CONH杂环，-CON(烷基)(杂环)，-OC(O)杂环，-NHC(O)杂环和-N烷基C(O)杂环。
“杂环”还包括其中杂环基与芳基或碳环基稠合/缩合的基团，其中连接点是杂环环。例如含有1至5个氮原子的部分不饱和缩合杂环基，例如二氢吲哚、异二氢吲哚、含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的部分不饱和缩合杂环基、含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的部分不饱和缩合杂环基和含有1至2个氧或硫原子的饱和的缩合杂环基。
术语“杂芳基”表示含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的芳环系统，其中环氮和硫原子任选被氧化，并且氮原子任选被季铵化。实例包括但不限于含有1至4个氮原子的不饱和5至6元杂单环基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基]；含有氧原子的不饱和5-至6-元杂单环基团，例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有硫原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和5-至6-元杂单环基团，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基[例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如噻唑基、噻二唑基[例如1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基]。在一个实施方式中，“杂芳基”基团是一个8，9或10元双环系统。8，9或10元双环杂芳基基团的实例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基和苯并三唑基。如本文所用，“取代杂芳基”是指被所述取代基取代的杂芳基。如果没有明确描述取代基，则“取代杂芳基”是指被1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代的杂芳基：F，Cl，Br，I，氰基，羟基，-O-烷基，-SH，-S烷基，-COOH，-COO烷基，-CO烷基，-COH，-CONH2，-CONH烷基，-CON(烷基)2，-OC(O)烷基，-NHC(O)烷基，-N烷基C(O)烷基，硝基，氨基，-NH烷基，N(烷基)2，氰基，卤代烷基，芳基，杂芳基，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，环烷基，烷基-芳基，烷基-杂芳基，烷基-环烷基，烷基-杂环，杂环，-COO芳基，-CO芳基，-CONH芳基，-CON(烷基)(芳基)，-OC(O)芳基，-NHC(O)芳基，-N烷基C(O)芳基，-COO杂芳基，-CO杂芳基，-CONH杂芳基，-CON(烷基)(杂芳基)，-OC(O)杂芳基，-NHC(O)杂芳基，-N烷基C(O)杂芳基，-COO杂环，-CO杂环，-CONH杂环，-CON(烷基)(杂环)，-OC(O)杂环，-NHC(O)杂环和-N烷基C(O)杂环。
术语“磺酰基”，无论是单独使用还是与其他术语连接如烷基磺酰基，分别表示二价基团-SO2-。
“烷基-杂环”是具有杂环取代基的如本文定义的烷基。实例包括但不限于哌啶基甲基和吗啉基乙基。
“烷基-芳基”是具有芳基取代基的如本文定义的烷基。烷基-芳基的非限制性实例包括：
Figure GDA0002687351240000721
“烷基-杂芳基”是具有杂芳基取代基的如本文定义的烷基。烷基-杂芳基的非限制性实例包括：
Figure GDA0002687351240000731
Figure GDA0002687351240000732
如本文所用，“碳环基”、“碳环的”、“碳环”或“环烷基”是非芳族环系统中含有所有碳环原子和3至14个环碳原子和零个杂原子的饱和或部分不饱和(即非芳族)基团(“C3-14”环烷基)。在一些实施方式中，环烷基基团具有3至10个环碳原子(“C3-10环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有3至9个环碳原子(“C3-9环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有3至7个环碳原子(“C3-7环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有4至6个环碳原子(“C4-6环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有5至10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。示例性的C3-6环烷基包括但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性的C3–8环烷基包括但不限于上述C3–6环烷基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)等。示例性的C3-10环烷基包括但不限于上述C3-8环烷基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)等。如前述实施例所示，在某些实施方式中，环烷基可以是饱和的或可以含有一个或多个碳-碳双键或三键。在一个替代实施方式中，“环烷基”还包括环系统，其中如上定义的环烷基环与一个杂环、芳基或杂芳基环稠合，其中连接点在环烷基环上，并且在这种情况下，碳的数量继续表示碳环系统中的碳数。在一个替代实施方式中，环烷基的每个实例任选地被一个或多个取代基取代。在某些实施方式中，环烷基基团是未取代的C3-14环烷基。
“烷基-环烷基”是具有环烷基取代基的如本文定义的烷基。烷基-环烷基的非限制性实例包括：
Figure GDA0002687351240000741
Figure GDA0002687351240000742
本文所用的术语“氧代”包括采用双键连接的氧原子。
III.治疗方法
在一个方面，提供了治疗宿主(包括人)中的异常细胞增殖的方法，其包括施用有效量的任选地在药学上可接受的载体中的如本文所述的式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV，式XV，式XVI或式XVII的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、氘代衍生物、前药和/或其药学上可接受的组合物。异常细胞增殖的非限制性实例包括肿瘤、癌症、与异常细胞增殖有关的疾病、炎性疾病、免疫疾病和自身免疫疾病。
更通常地，式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV，式XV，式XVI或式XVII的化合物当以有效量施用于宿主(包括人)以治疗肿瘤、癌症(固体、非固体、弥漫性、血液等)、异常细胞增殖、免疫疾病、炎性疾病、血液疾病、骨髓增生或淋巴组织增生性疾病、如B细胞或T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、AML、ALL、ACL、肺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、黑色素瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症、Wiskott-Aldrich综合征或移植后淋巴组织增生性疾病；自身免疫疾病、例如狼疮、克罗恩病、艾迪生病、乳糜泻、皮肌炎、格雷夫斯病、甲状腺炎、多发性硬化症、恶性贫血、反应性关节炎或I型糖尿病；心脏疾病、包括高胆固醇血症；传染病、包括病毒和/或细菌感染；炎症、包括哮喘、慢性消化性溃疡、肺结核、类风湿性关节炎、牙周炎、溃疡性结肠炎或肝炎时可用作治疗剂。
在一个实施方式中，本发明的化合物用于治疗乳腺癌。在一个实施方式中，乳腺癌为HR+和HER2-。在一个实施方式中，乳腺癌为HR-和HER2+。在一个实施方式中，乳腺癌为雌激素受体-阳性(ER+)，孕激素受体-阴性(PR-)和HER2-。在一个实施方式中，乳腺癌为雌激素受体-阳性(ER+)，孕激素受体-阴性(PR-)和HER2+。在一个实施方式中，乳腺癌为雌激素受体-阴性(ER-)，孕激素受体-阳性(PR+)和HER2-。在一个实施方式中，乳腺癌为雌激素受体-阴性(ER-)，孕激素受体-阳性(PR+)和HER2+。
在一个实施方式中，本发明的化合物用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。在一个实施方式中，NSCLC具有EGFR突变。在一个实施方式中，NSCLC具有EGFR突变且EGFR抑制剂失效(例如2线疗法)。在一个实施方式中，ALK抑制剂失效(例如2线疗法)。在一个实施方式中，NSCLC具有KRAS突变。
在一个实施方式中，本发明的化合物用于治疗前列腺癌。在一个实施方式中，前列腺癌是去势抵抗性的。在一个实施方式中，先前的化学治疗剂已经失效(例如二线疗法)。
在一个实施方式中，本发明的化合物用于治疗淋巴瘤。在一个实施方式中，淋巴瘤是套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)或弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一个实施方式中，先前的化学治疗剂已经失效(例如二线疗法)。
在一个实施方式中，本发明的化合物用于治疗黑素瘤。在一个实施方式中，黑素瘤具有BRAF突变。
在一个实施方式中，本发明的化合物用于治疗RAS突变的癌症。在一个实施方式中，RAS突变的癌症是结肠癌(CLC)。在一个实施方式中，RAS突变的癌症是胰腺癌。在一个实施方式中，RAS突变的癌症是胆管癌。
在一个实施方式中，本发明的化合物用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。在一个实施方式中，采用伊马替尼或舒尼替尼的治疗已经失效(例如二线疗法)。
示例性的增殖性疾病包括但不限于良性生长、赘生物、肿瘤、癌症(Rb阳性或Rb阴性)、自身免疫疾病、炎性疾病移植物抗宿主排斥和纤维化病症。
可根据本发明治疗的癌症的非限制性实例包括但不限于听神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴管内皮细胞瘤、血管肉瘤)、阑尾癌、良性单克隆丙种球蛋白病、胆道癌(如胆管癌)、膀胱癌、乳腺癌(如乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)、脑癌(如脑膜瘤；胶质瘤如星形细胞瘤、少突神经胶质瘤；成神经管细胞瘤)、支气管癌、类癌、宫颈癌(如宫颈腺癌)、绒毛膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、结肠直肠癌(如结肠癌、直肠癌、结直肠腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、内皮细胞瘤(例如卡波西氏肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)、子宫内膜癌(如子宫癌、子宫肌瘤)、食道癌(例如、食道腺癌、巴雷特腺癌)、尤文氏肉瘤、眼癌(例如眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤)、熟悉的嗜酸性粒细胞增多症、胆囊癌、胃癌(例如胃腺癌)、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(例如口腔鳞状细胞癌(OSCC)、咽喉癌(例如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))、造血系统癌症(例如白血病如急性淋巴细胞白血病(ALL)-也称为急性淋巴细胞白血病或急性淋巴白血病(例如B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞白血病(AML)(例如B-细胞AML、T细胞AML)、慢性粒细胞白血病(CML)(例如B细胞CML、T细胞CML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如B细胞CLL、T细胞CLL)；淋巴瘤如霍奇金淋巴瘤(HL)(如B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(如B细胞NHL、如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL))(如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(如粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(即“瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症”)、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；T细胞NHL如前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如、霉菌病真菌、Sezary综合征)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、结外天然杀伤性T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤)；如上所述的一种或多种白血病/淋巴瘤的混合；和多发性骨髓瘤(MM))、重链疾病(例如α链疾病、γ链疾病、μ链疾病)、血管母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、免疫细胞淀粉样变性、肾癌(例如肾胚细胞瘤、又名肾母细胞瘤、肾细胞癌)、肝癌(如肝细胞癌(HCC)、恶性肝癌)、肺癌(如支气管肺癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、平滑肌肉瘤(LMS)、肥大细胞增多症(如系统性肥大细胞增多症)、骨髓增生异常综合征(MDS)、间皮瘤、骨髓增生性疾病(MPD)(如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、腺源性骨髓增生异常)(AMM)又名骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、嗜酸性粒细胞增多症(HES))、神经母细胞瘤、神经纤维瘤(例如神经纤维瘤病(NF)1型或2型，神经鞘瘤病)、神经内分泌癌(例如胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌)、骨肉瘤、卵巢癌(例如囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)、乳头状腺癌、胰腺癌(例如胰腺腺癌、导管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN)、胰岛细胞瘤)、阴茎癌(例如阴茎和阴囊的佩吉特(Paget)病)、松果体瘤、原发性神经外胚层肿瘤(PNT)、前列腺癌(例如前列腺腺癌)、直肠癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌(如鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑色素瘤、基底细胞癌(BCC))、小肠癌(如阑尾癌)、软组织肉瘤(如恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜瘤、睾丸癌(如精原细胞瘤、睾丸胚胎癌)、甲状腺癌(例如甲状腺乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、甲状腺髓样癌)、尿道癌、阴道癌和外阴癌(例如外阴佩吉特病)。
在另一实施方式中，该疾病是骨髓增生异常综合征(MDS)。
在某些实施方式中，癌症是造血系统癌症。在某些实施方式中，造血系统癌症是淋巴瘤。在某些实施方式中，造血系统癌症是白血病。在某些实施方式中，白血病是急性髓细胞白血病(AML)。
在某些实施方式中，增殖性疾病是骨髓增生性肿瘤。在某些实施方式中，骨髓增生性肿瘤(MPN)是原发性骨髓纤维化(PMF)。
在某些实施方式中，癌症是实体瘤。如本文所用，实体瘤是指通常不包含囊肿或液体区域的异常组织块。不同类型的实体瘤以形成它们的细胞类型命名。实体瘤类的实例包括但不限于肉瘤、癌和淋巴瘤，如本文上文所述。实体瘤的其他实例包括但不限于鳞状细胞癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌和黑素瘤。
在某些实施方式中，用式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV，式XV，式XVI或式XVII的化合物治疗的疾病是与异常细胞增殖有关的疾病。
异常细胞增殖，特别是过度增殖，可以由多种因素引起，包括基因突变、感染、暴露于毒素、自身免疫疾病和良性或恶性肿瘤诱导。
有许多与细胞过度增殖有关的皮肤病。例如牛皮癣是人类皮肤的良性疾病，通常以增厚鳞片覆盖的斑块为特征。该疾病是由未知原因的表皮细胞增殖增加引起的。慢性湿疹还与表皮的显著过度增殖有关。由皮肤细胞过度增殖引起的其他疾病包括特应性皮炎、扁平苔藓、疣、寻常型天疱疮、光化性角化病、基底细胞癌和鳞状细胞癌。
其他过度增殖性细胞疾病包括血管增殖性疾病、纤维化疾病、自身免疫疾病、移植物抗宿主排斥、肿瘤和癌症。
血管增殖性疾病包括血管生成和血管发生性疾病。血管组织中斑块发展过程中平滑肌细胞的增殖导致例如再狭窄、视网膜病和动脉粥样硬化。细胞迁移和细胞增殖都在动脉粥样硬化病变的形成中起作用。
纤维化疾病通常是由于细胞外基质的异常形成导致。纤维化病症的实例包括肝硬化和系膜增生细胞疾病。肝硬化的特征在于细胞外基质成分的增加，导致肝瘢痕的形成。肝硬化可引起肝的硬化等疾病。导致肝瘢痕的细胞外基质增加也可由病毒感染如肝炎引起。脂肪细胞似乎在肝硬化中起主要作用。
系膜疾病是由系膜细胞的异常增殖引起的。系膜过度增生细胞疾病包括各种人肾病，例如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病。
另一种具有增殖成分的疾病是类风湿性关节炎。类风湿性关节炎通常被认为是一种自身免疫性疾病，被认为与自身反应性T细胞的活性有关，并且由针对胶原蛋白和IgE产生的自身抗体引起。
其他可能包括异常细胞增殖成分的疾病包括Bechet综合征、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、缺血性心脏病、透析后综合征、白血病、获得性免疫缺陷综合征、血管炎、脂质组织细胞增多症、脓毒性休克和一般炎症。
在某些实施方式中，本发明化合物及其药学上可接受的衍生物或含有这些化合物的药学上可接受的制剂也可用于预防和治疗HBV感染和其他相关病症，例如抗HBV抗体阳性和HBV阳性病症、HBV引起的慢性肝炎、肝硬化、急性肝炎、暴发性肝炎、慢性持续性肝炎和疲劳。这些化合物或制剂也可以预防性地用于预防或延缓抗HBV抗体或HBV抗原阳性或已暴露于HBV的个体的临床疾病的进展。
在某些实施方式中，所述病症与免疫反应相关。
皮肤接触性超敏反应和哮喘只是免疫反应的两个例子，可能与显著的发病率有关。其他包括特应性皮炎、湿疹、Sjogren综合征、包括继发于Sjogren综合征的干燥性角膜结膜炎、斑秃、由于节肢动物咬伤反应引起的过敏反应、克罗恩病、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、溃疡性结肠炎、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎和药疹。这些病症可能导致以下任何一种或多种症状或迹象：瘙痒、肿胀、发红、水疱、结痂、溃疡、疼痛、脱屑、龟裂、脱发、疤痕或涉及皮肤、眼睛或粘膜的渗出。
在特应性皮炎和一般的湿疹中，免疫介导的白细胞浸润(特别是单核细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的浸润)进入皮肤，对这些疾病的发病机制有重要作用。慢性湿疹还与表皮的显著过度增殖有关。免疫介导的白细胞浸润也发生在皮肤以外的部位，例如哮喘的气道和干燥性角膜结膜炎中产生泪液的腺体。
在一个非限制性实施方式中，本发明化合物用作局部药剂，用于治疗接触性皮炎、特应性皮炎、湿疹性皮炎、牛皮癣、Sjogren综合征(包括继发于Sjogren综合征的干燥性角膜结膜炎)、斑秃、由于节肢动物咬伤反应引起的过敏反应、克罗恩病、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、溃疡性结肠炎、哮喘、过敏性哮喘、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎和药疹。该新方法还可用于减少恶性白细胞在诸如蕈样真菌病等疾病中对皮肤的浸润。通过将化合物局部施用于眼睛，这些化合物还可用于治疗患有其的患者的水性缺陷性干眼状态(例如免疫介导的角膜结膜炎)。
在整个说明书中使用术语“瘤形成”或“癌症”来指导致癌症或恶性肿瘤的形成和生长的病理过程，即通过细胞增殖生长异常组织(固体)或细胞(非固体)，通常比正常更快，并且在引发新生长的刺激停止后继续生长。恶性肿瘤显示部分或完全缺乏结构组织和与正常组织的功能协调，并且大多数侵入周围组织，可转移至若干部位，可能在尝试移除后复发并且可能导致患者死亡，除非充分治疗。如本文所用，术语瘤形成用于描述所有癌症疾病状态，并且包括或包含与恶性血源性、腹水和实体瘤相关的病理过程。可以通过本公开的化合物单独或与至少一种另外的抗癌剂组合治疗的示例性癌症包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌、膀胱癌、肠癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌；白血病；良性和恶性淋巴瘤、特别是伯基特淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；良性和恶性黑色素瘤；骨髓增生性疾病；肉瘤，包括尤因氏肉瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、外周神经上皮瘤、滑膜肉瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、胶质瘤、神经母细胞瘤、神经节细胞瘤、神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤、和神经鞘瘤；肠癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食道癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑色素瘤；癌肉瘤、霍奇金病、威尔姆斯肿瘤和畸胎癌。可以使用根据本发明公开的化合物治疗的其他癌症包括，例如急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、腺癌、腺肉瘤、肾上腺癌、肾上腺皮质癌、肛门癌、间变性星形细胞瘤、血管肉瘤、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、B细胞淋巴瘤、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨髓癌、肠癌、脑癌、脑干胶质瘤、乳腺癌、三联体(雌激素、黄体酮和HER-2)阴性乳腺癌、双阴性乳腺癌(雌激素、黄体酮和HER-2中的两种均为阴性)、单阴性(雌激素、黄体酮和HER-2之一为阴性)、雌激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、雌激素受体阳性乳腺癌、转移性乳腺癌、管腔A乳腺癌、管腔B乳腺癌、Her2阴性乳腺癌、HER2阳性或阴性乳腺癌、黄体酮受体阴性乳腺癌、黄体酮受体阳性乳腺癌、复发性乳腺癌、类癌、宫颈癌、胆管癌、软骨肉瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤淋巴瘤、皮肤黑色素瘤、弥漫性星形细胞瘤、原位导管癌(DCIS)、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮样肉瘤、食道癌、尤文肉瘤、肝外胆管癌、眼癌、输卵管癌、纤维肉瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤多形性胶质母细胞瘤(GBM)、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、血管内皮瘤、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、浸润性导管癌(IDC)、浸润性小叶癌(ILC))、炎性乳腺癌(IBC)、肠癌、肝内胆管癌、浸入性/浸润性乳腺癌、胰岛细胞癌、颌骨癌、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、平滑肌肉瘤、软脑膜转移瘤、白血病、唇癌、脂肪肉瘤、肝癌、原位小叶癌、低级星形细胞瘤、肺癌、淋巴结癌、淋巴瘤、雄性乳腺癌、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、Merkel细胞癌、间充质软骨肉瘤、间充质间皮瘤转移性乳腺癌、转移性黑色素瘤、转移性鳞状颈癌、混合性胶质瘤、单发性畸胎瘤、口腔癌粘液癌、粘膜黑色素瘤、多发性骨髓瘤、真菌性真菌病、骨髓增生异常综合征、鼻腔癌、鼻咽癌、颈癌、神经母细胞瘤、神经内分泌肿瘤(NET)、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、燕麦细胞癌、眼癌、眼黑素瘤、少突胶质细胞瘤、口癌、口腔癌、口咽癌、成骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢原发性腹膜癌、卵巢性索间质瘤、佩吉特病、胰腺癌、乳头状癌、鼻窦癌、甲状旁腺癌、盆腔癌、阴茎癌、周围神经癌、腹膜癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤、松果体区肿瘤、松质母细胞瘤、垂体腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、肉瘤、鼻窦癌、皮肤癌、小细胞肺癌(SCLC)、小肠癌、脊髓癌、脊柱癌、脊髓癌、鳞状细胞癌、胃癌、滑膜肉瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤/胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃体癌、移行细胞癌、输卵管癌、肾小管癌、未确诊癌、输尿管癌、尿道癌、子宫腺癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、T细胞谱系急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)、T细胞谱系淋巴母细胞淋巴瘤(T-LL)、外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、前-B ALL、前B淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、B细胞ALL、费城染色体阳性ALL、费城染色体阳性CML、幼年型单核细胞白血病(JMML)、急性早幼粒细胞白血病(AML亚型)、大颗粒淋巴细胞白血病、成人T细胞慢性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤；粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、小细胞淋巴细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)；脾边缘区淋巴瘤(SMZL)；血管内大B细胞淋巴瘤；原发性积液淋巴瘤；或淋巴瘤样肉芽肿；B细胞幼淋巴细胞白血病；脾淋巴瘤/白血病，未分类的；脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤；淋巴浆细胞性淋巴瘤；重链疾病，例如α重链疾病、γ重链疾病、μ重链疾病；浆细胞骨髓瘤、骨的孤立性浆细胞瘤；骨外浆细胞瘤；原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤；T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤；与慢性炎症有关的DLBCL；老年人爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)+DLBCL；原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；原发性皮肤DLBCL，腿型；ALK+大B细胞淋巴瘤；浆细胞性淋巴瘤；HHV8相关多中心引起的大B细胞淋巴瘤；Castleman病；B细胞淋巴瘤，未分类的，具有介于弥漫性大B细胞淋巴瘤之间的特征；或B细胞淋巴瘤，无法分类的，具有介于弥漫性大B细胞淋巴瘤之间的特征；和经典霍奇金淋巴瘤。
在另一方面，提供了增加BIM表达(例如BCLC2L11表达)的方法以诱导细胞中的细胞凋亡，包括使本发明化合物或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物或前药与细胞接触。在某些实施方式中，该方法是体外方法。在某些实施方式中，该方法是体内方法。BCL2L11表达在细胞中受到严格调节。BCL2L11编码一种促凋亡蛋白BIM。BCL2L11在许多癌症中被下调，并且BIM在许多癌症包括慢性粒细胞白血病(CML)和非小细胞肺癌(NSCLC)中被抑制，并且抑制BCL2L11表达可赋予对酪氨酸激酶抑制剂的抗性。参见例如Ng等,Nat.Med.(2012)18:521–528。
在又一方面，提供了治疗与血管发生相关的病症的方法，例如糖尿病病症(例如糖尿病性视网膜病)、炎性疾病(例如类风湿性关节炎)、黄斑变性、肥胖症、动脉粥样硬化或增殖性疾病，其包括向有需要的个体施用本发明化合物或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物或前药。
在某些实施方式中，与血管发生相关的病症是黄斑变性。在某些实施方式中，提供了治疗黄斑变性的方法，其包括向有需要的个体施用本发明的化合物或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物或前药。
在某些实施方式中，与血管发生相关的病症是肥胖症。如本文所用，本文所用的“肥胖症”和“肥胖”是指世界卫生组织定义的I类肥胖、II类肥胖、III类肥胖和肥胖前(例如“超重”)。在某些实施方式中，提供了治疗肥胖症的方法，其包括向有需要的个体施用本发明的化合物或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物或前药。
在某些实施方式中，与血管发生相关的病症是动脉粥样硬化。在某些实施方式中，提供了治疗动脉粥样硬化的方法，其包括向有需要的个体施用本发明的化合物或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物或前药。
在某些实施方式中，与血管发生相关的病症是增殖性疾病。在某些实施方式中，提供了治疗增殖性疾病的方法，其包括向有需要的个体施用本发明的化合物或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物或前药。
IV.减少与化疗相关的副作用的方法
在某些实施方式中，本发明化合物降低个体中化学治疗剂毒性对CDK复制依赖性健康细胞的影响，所述健康细胞例如造血干细胞和造血祖细胞(一起称为HSPC)和/或肾上皮细胞，所述个体通常是人，其将要、正在或已经暴露于化学治疗剂(通常是DNA损伤剂)。
在一个实施方式中，个体已暴露于化学治疗剂，并且使用本文所述的化合物，个体的CDK复制依赖性健康细胞在暴露后置于G1停滞中以减轻例如DNA损伤。在一个实施方式中，化学治疗剂暴露后至少1/2小时、至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少10小时、至少12小时、至少14小时、至少16小时、至少18小时、至少20小时或更长时间施用化合物。
在一个实施方式中，该化合物可以允许在医学相关的化学疗法中进行剂量强化(例如可以在固定的时间段内施用更多的治疗)，这将转化为更好的功效。因此，目前公开的方法可以产生毒性较小且更有效的化疗方案。
在一些实施方式中，使用本文描述的化合物可以导致减少的或基本上没有脱靶效应，其例如与本发明化合物所靶向的选择性CDK(例如CDK4，CDK6，CDK9或CDK2)以外的激酶的抑制有关。此外，在某些实施方式中，本文所述化合物的使用不应诱导CDK复制非依赖性细胞中的细胞周期停滞。
在一些实施方式中，本文所述化合物的使用降低了不期望的脱靶效应的风险，包括但不限于长期毒性、抗氧化作用和雌激素作用。抗氧化作用可通过本领域已知的标准测定来确定。例如没有显著抗氧化作用的化合物是不显著清除自由基如氧自由基的化合物。可以将化合物的抗氧化作用与具有已知抗氧化活性的化合物(例如染料木黄酮)进行比较。因此，没有显著抗氧化活性的化合物可以是相对于染料木黄酮具有小于约2、3、5、10、30或100倍抗氧化活性的化合物。雌激素活性也可以通过已知的测定来确定。例如非雌激素化合物是不显著结合并激活雌激素受体的化合物。基本上没有雌激素作用的化合物可以是相对于具有雌激素活性的化合物例如染料木黄酮具有小于约2、3、5、10、20或100倍的雌激素活性的化合物。
V.治疗T细胞、B细胞和/或NK细胞的异常增殖的方法
在某些方面，本发明包括使用有效量的任选地在药物组合物中的本文所述化合物或其药学上可接受的盐、前药或同位素变体治疗具有选定癌症、肿瘤、过度增生病症、或炎症或免疫疾病的宿主，通常是人。一些公开的化合物对T细胞增殖具有高活性。鉴于T细胞癌症和异常增殖的药物的缺乏，这些用途的鉴定代表了对这些疾病的药物治疗的实质性改进。
T细胞、B细胞和/或NK细胞的异常增殖可导致多种疾病，例如癌症、增殖性疾病和炎症/免疫疾病。患有任何这些病症的宿主，例如人，可以用有效量的如本文所述的化合物治疗，以实现症状减轻(姑息剂)或潜在疾病减少(疾病调节剂)。
实例包括T细胞或NK细胞淋巴瘤，例如但不限于：外周T细胞淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤，例如间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤或原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤；血管免疫母细胞淋巴瘤；皮肤T细胞淋巴瘤，例如蕈样真菌病、Sézary综合征、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、原发性皮肤CD30+T细胞淋巴增殖性疾病；原发性皮肤侵袭性表皮性CD8+细胞毒性T细胞淋巴瘤；原发性皮肤γ-δT细胞淋巴瘤；原发性皮肤小/中CD4+T细胞淋巴瘤和淋巴瘤样丘疹病；成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)；母细胞性NK细胞淋巴瘤；肠病型T细胞淋巴瘤；肝脾γ-δT细胞淋巴瘤；淋巴母细胞淋巴瘤；鼻NK/T细胞淋巴瘤；治疗相关的T细胞淋巴瘤；例如在实体器官或骨髓移植后出现的淋巴瘤；T细胞幼淋巴细胞白血病；T细胞大颗粒淋巴细胞白血病；NK细胞的慢性淋巴组织增生性疾病；侵袭性NK细胞白血病；儿童全身性EBV+T细胞淋巴增生性疾病(与慢性活动性EBV感染有关)；水疱病样淋巴瘤；成人T细胞白血病/淋巴瘤；肠病相关T细胞淋巴瘤；肝脾T细胞淋巴瘤；或皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤。
在一个实施方式中，本文公开的化合物或其盐、前药或同位素变体可以有效量用于治疗患有淋巴瘤或淋巴细胞或髓细胞增殖病症或异常的宿主，例如人。例如可将本文所述的化合物施用于患有霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤的宿主。例如宿主可患有非霍奇金淋巴瘤，例如但不限于：AIDS相关淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤；血管免疫母细胞性淋巴瘤；母细胞性NK细胞淋巴瘤；伯基特氏淋巴瘤；伯基特样淋巴瘤(小型非裂开细胞淋巴瘤)；慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤；皮肤T细胞淋巴瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；肠病型T细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；肝脾γ-δT细胞淋巴瘤；淋巴母细胞淋巴瘤；套细胞淋巴瘤；边缘区淋巴瘤；鼻T细胞淋巴瘤；小儿淋巴瘤；外周T细胞淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；T细胞白血病；转化的淋巴瘤；治疗相关的T细胞淋巴瘤；或Waldenstrom巨球蛋白血症。
或者，本文公开的化合物或其盐、前药或同位素变体可以有效量用于治疗患有霍奇金淋巴瘤的宿主，例如人，霍奇金淋巴瘤例如但不限于：结节性硬化症经典霍奇金氏病淋巴瘤(CHL)；混合细胞CHL；淋巴细胞耗竭CHL；富含淋巴细胞的CHL；淋巴细胞支配型霍奇金淋巴瘤；或结节性淋巴细胞支配型HL。
或者，本文公开的化合物或其盐、前药或同位素变体可以有效量用于治疗患有特定B细胞淋巴瘤或增殖性疾病的宿主，例如人，例如但不限于：多发性骨髓瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)；小细胞淋巴细胞淋巴瘤；纵隔大B细胞淋巴瘤；淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)；脾边缘区淋巴瘤(SMZL)；血管内大B细胞淋巴瘤；原发性积液淋巴瘤；或淋巴瘤样肉芽肿；B细胞幼淋巴细胞白血病；毛细胞白血病；脾淋巴瘤/白血病，无法分类的；脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤；毛细胞白血病变种；淋巴浆细胞淋巴瘤；重链疾病，例如α重链疾病、γ重链疾病、μ重链疾病；浆细胞骨髓瘤；骨的孤立性浆细胞瘤；骨外浆细胞瘤；原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤；T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤；与慢性炎症有关的DLBCL；老年人爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)+DLBCL；原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；原发性皮肤DLBCL，腿型；ALK+大B细胞淋巴瘤；浆母细胞性淋巴瘤；HHV8相关多中心引起的大B细胞淋巴瘤；Castleman病；B细胞淋巴瘤，无法分类的，具有介于弥漫性大B细胞淋巴瘤之间的特征；或B细胞淋巴瘤，无法分类的，具有介于弥漫性大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的特征。
在一个实施方式中，本文公开的化合物或其盐、前药或同位素变体可以有效量用于治疗患有白血病的宿主，例如人。例如宿主可能患有淋巴细胞或骨髓来源的急性或慢性白血病，例如但不限于：急性淋巴细胞白血病(ALL)；急性髓性白血病(AML)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；慢性髓性白血病(CML)；幼年髓单核细胞白血病(JMML)；毛细胞白血病(HCL)；急性早幼粒细胞白血病(AML亚型)；大颗粒淋巴细胞白血病；或成人T细胞慢性白血病。在一个实施方式中，患者患有急性髓性白血病，例如未分化的AML(M0)；成髓细胞白血病(M1；有/无最小细胞成熟)；成髓细胞白血病(M2；细胞成熟)；早幼粒细胞白血病(M3或M3变体[M3V])；髓单核细胞白血病(具有嗜酸性粒细胞增多的M4或M4变体[M4E])；单核细胞白血病(M5)；红白血病(M6)；或成巨核细胞白血病(M7)。
VI.药物组合物和剂型
本文所述的活性化合物或其盐、同位素类似物或前药可以有效量施用于宿主例如人，以使用实现所需治疗结果的任何合适方法治疗本文所述的任何病症。当然，施用的活性化合物的量和时间讲取决于所治疗的宿主、监督医学专家的指示、暴露的时间过程、施用方式、特定活性化合物的药代动力学特性以及根据处方医师的判断。因此，由于宿主与宿主的可变性，下面给出的剂量是指导，医生可以滴定化合物的剂量以实现医生认为适合宿主的治疗。在考虑所需的治疗程度时，医生可以平衡多种因素，例如宿主的年龄和体重、先前存在的疾病的存在以及其他疾病的存在。
药物组合物可以配制成任何药学上有用的形式，例如气溶胶、乳膏、凝胶、丸剂、注射或输注溶液、胶囊、片剂、糖浆、透皮贴剂、皮下贴剂、干粉、吸入制剂、医疗器械、栓剂、口腔或舌下制剂、肠胃外制剂或眼用溶液。一些剂型例如片剂和胶囊，被细分为适当大小的单位剂量，其含有适当量的活性成分，例如达到所需目的的有效量。
本文所述的任何活性化合物的治疗有效剂量将由保健医生根据患者的病症、大小和年龄以及递送途径来确定。在一个非限制性实施方式中，约0.1至约200mg/kg的剂量具有治疗功效，所有重量均基于活性化合物的重量计算，包括使用盐的情况。在一个实施方式中，剂量为约或大于0.1，0.5，1，5，10，25，50，75，100，125，150，175或200mg/kg。在一些实施方式中，剂量可以是提供高达约10nM，50nM，100nM，200nM，300nM，400nM，500nM，600nM，700nM，800nM，900nM，1μM，5μM，10μM，20μM，30μM或40μM的活性化合物的血清浓度所需的化合物的量。
在某些实施方式中，药物组合物的剂型为含有约0.1mg至约2000mg，约10mg至约1000mg，约100mg至约800mg，或约200mg至约600mg活性化合物和任选约0.1mg至约2000mg，约10mg至约1000mg，约100mg至约800mg或约200mg至约600mg另外的活性剂的单位剂型。剂型的实例具有约或至少5，10，15，20，25，50，100，200，250，300，400，500，600，700或750mg活性化合物或其盐。药物组合物还可以包括活性化合物和另外的活性剂的摩尔比，其比例达到所需的结果。
本文公开的或如本文所述使用的化合物可以口服、局部、肠胃外、通过吸入或喷雾、舌下、通过植入、包括眼部植入、经皮、通过口腔施用、直肠施用、作为眼用溶液、注射、包括眼部注射、静脉内、肌肉内、吸入、主动脉内、颅内、皮下、腹膜内、皮下、经鼻、舌下或直肠或通过其他方式在含有常规药学上可接受的载体的剂量单位制剂中施用。对于眼部递送，可以根据需要施用化合物，例如通过玻璃体内、基质内、前房内、腱下、视网膜下、眼球后、球周、上背部、结膜、结膜下、巩膜外、眼周、经巩膜、球后、后眼部、角膜周或泪管注射、或通过粘液、粘蛋白或粘膜屏障、以立即或控制释放的方式或通过眼部装置施用。
根据目前公开的方法，口服施用可以是任何所需的形式，例如固体、凝胶或液体，包括溶液、悬浮液或乳液。在一些实施方式中，化合物或盐作为脂质体混悬液通过吸入、静脉内或肌肉内施用。当通过吸入施用时，活性化合物或盐可以是具有任何所需粒径的多个固体颗粒或液滴的形式，例如约0.01、0.1或0.5至约5、10、20或更多微米，任选约1至约2微米。本发明中公开的化合物已证明具有良好的药代动力学和药效学特性，例如当通过口服或静脉途径施用时。
药物制剂可以在任何药学上可接受的载体中包含本文所述的活性化合物或其药学上可接受的盐。如果需要溶液，水有时可能是水溶性化合物或盐的选择载体。关于水溶性化合物或盐，有机载体如甘油、丙二醇、聚乙二醇或其混合物可能是合适的。在后一种情况下，有机载体可含有大量的水。然后可以以本领域技术人员已知的合适方式对溶液进行灭菌，并例如通过0.22微米过滤器过滤。灭菌后，可将溶液分配到合适的容器中，例如去热原的玻璃小瓶。分配任选地通过无菌方法完成。然后可以将灭菌的封闭物放置在小瓶上，并且如果需要，可以将小瓶内容物冻干。
载体包括赋形剂和稀释剂，并且必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使它们适合于对待治疗的患者施用。载体可以是惰性的，或者它可以具有其自身的药物益处。与化合物一起使用的载体的量足以提供每单位剂量化合物施用的实际量的材料。
载体的类别包括但不限于粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、压片剂和润湿剂。一些载体可以列在多于一类中，例如植物油可以在一些制剂中用作润滑剂而在其它制剂中可以用作稀释剂。示例性的药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素、粉末黄蓍胶、麦芽、明胶；滑石粉和植物油。任选的活性剂可以包括在药物组合物中，其基本上不会干扰本发明化合物的活性。
另外，在这种载体中可以存在辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、生物缓冲物质、表面活性剂等。生物缓冲液可以是药理学上可接受的任何溶液，并且其为制剂提供所需的pH，即生理学上可接受的pH范围。缓冲溶液的实例包括盐水、磷酸盐缓冲盐水、Tris缓冲盐水、Hank缓冲盐水等。
取决于预期的施用方式，药物组合物可以是固体、半固体或液体剂型的形式，例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉末、液体、悬浮液、乳膏、软膏、洗剂等，优选适合单次施用精确剂量的单位剂型。该组合物包括有效量的所选药物与药学上可接受的载体的组合，此外，还可包括其他药剂、佐剂、稀释剂、缓冲剂等。
因此，本公开的组合物可以作为药物制剂施用，包括适合口服(包括口腔和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或肠胃外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用或以适于通过吸入或吹入施用的形式施用。优选的施用方式是静脉内或口服，使用方便的日剂量方案，可根据痛苦程度进行调整。
对于固体组合物，常规的无毒固体载体包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。液体药学上可施用的组合物可以例如通过将如本文所述的活性化合物和任选的药物佐剂溶解、分散在赋形剂中等来制备，所述赋形剂例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等，由此形成溶液或悬浮液。如果需要，待施用的药物组合物还可含有少量无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯等。制备这种剂型的实际方法对于本领域技术人员来说是已知的，或者是显而易见的。例如参见上面引用的Remington’s Pharmaceutical Sciences。
在又一个实施方式中，使用渗透增强剂赋形剂，包括聚合物，例如：聚阳离子(壳聚糖及其季铵衍生物、聚-L-精氨酸、胺化明胶)；聚阴离子(N-羧甲基壳聚糖、聚丙烯酸)；和硫醇化聚合物(羧甲基纤维素-半胱氨酸、聚卡波非-半胱氨酸、壳聚糖-硫代丁基脒、壳聚糖-硫代乙醇酸、壳聚糖-谷胱甘肽结合物)。
对于口服施用，组合物通常采取片剂、胶囊、软胶囊的形式，或者可以是水性或非水性溶液、悬浮液或糖浆。片剂和胶囊是优选的口服施用形式。用于口服使用的片剂和胶囊可包括一种或多种常用的载体，例如乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。通常，本发明的组合物可与口服无毒、药学上可接受的惰性载体组合，例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇等。此外，当需要或必要时，也可将合适的粘合剂，润滑剂，崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
当使用液体悬浮液时，活性剂可以与任何口服无毒、药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等以及乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，也可加入调味剂、着色剂和/或甜味剂。用于掺入本文口服制剂中的其他任选组分包括但不限于防腐剂、悬浮剂、增稠剂等。
肠胃外制剂可以常规形式制备，可以是液体溶液或悬浮液，适于在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式，或者是乳液。优选地，使用合适的载体、分散剂或湿润剂和悬浮剂，根据本领域已知的技术配制无菌可注射悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油、脂肪酯或多元醇通常用作溶剂或悬浮介质。此外，肠胃外施用可以包括使用缓释或持续释放系统，以保持恒定的剂量水平。
肠胃外施用包括关节内、静脉内、肌肉内、皮内、腹膜内和皮下途径，并包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质，以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。通过某些肠胃外途径施用可以包括通过针或导管将本公开的制剂引入患者体内，通过无菌注射器或一些其他机械装置例如连续输注系统推进。本公开提供的制剂可以使用注射器、输注器、泵或本领域公认的用于肠胃外施用的任何其他装置来施用。
除活性化合物或其盐外，药物制剂还可含有其他添加剂，例如pH调节添加剂。特别地，有用的pH调节剂包括酸例如盐酸、碱或缓冲剂例如乳酸钠、乙酸钠、磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠或葡糖酸钠。此外，制剂可含有抗微生物防腐剂。有用的抗微生物防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯甲醇。当将制剂置于设计用于多剂量使用的小瓶中时，通常使用抗微生物防腐剂。可以使用本领域熟知的技术冻干本文所述的药物制剂。
对于口服施用，药物组合物可以采用溶液悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、粉末等形式。含有各种赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂可以与各种崩解剂一起使用，例如淀粉(例如马铃薯或木薯淀粉)和某些复合硅酸盐，以及粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明胶和阿拉伯胶。另外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石通常非常适用于压片目的。类似类型的固体组合物可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。在这方面，材料还包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。当需要含水悬浮液和/或酏剂用于口服施用时，本发明公开的主体物质的化合物可与各种甜味剂、调味剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂以及诸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种类似的组合的稀释剂组合。
在本文所述的主体物质的又一实施方式中，提供了可注射的、稳定的、无菌的制剂，其包含在密封容器中的单位剂型的如本文所述的活性化合物或其盐。该化合物或盐以冻干物的形式提供，其能够用合适的药学上可接受的载体重构，以形成适于将其注射到宿主中的液体制剂。当化合物或盐基本上不溶于水时，可以使用足量的生理学上可接受的乳化剂，以使化合物或盐在含水载体中乳化。特别有用的乳化剂包括磷脂酰胆碱和卵磷脂。
本文提供的另外的实施方式包括本文公开的活性化合物的脂质体制剂。用于形成脂质体混悬液的技术在本领域中是公知的。当化合物是水溶性盐时，使用常规脂质体技术，可以将其掺入脂质囊泡中。在这种情况下，由于活性化合物的水溶性，活性化合物可基本上夹带在脂质体的亲水中心或核心内。所用的脂质层可以是任何常规组合物，并且可以含有胆固醇或可以不含胆固醇。当目标活性化合物是水不溶性时，再次采用常规脂质体形成技术，盐可以基本上夹带在形成脂质体结构的疏水脂质双层内。在任一种情况下，通过使用标准超声处理和均质化技术，可以减小产生的脂质体的大小。可以将包含本文公开的活性化合物的脂质体制剂冻干以产生冻干物，其可以用药学上可接受的载体(例如水)重构，以再生脂质体混悬液。
还提供了药物制剂，其适于通过吸入作为气雾剂施用。这些制剂包含本文所述的所需化合物或其盐的溶液或悬浮液，或该化合物或盐的多个固体颗粒。可以将所需的制剂置于小室中并雾化。雾化可以通过压缩空气或超声能量来完成，以形成包含化合物或盐的多个液滴或固体颗粒。液滴或固体颗粒可以例如具有约0.5微米至约10微米和任选约0.5微米至约5微米的粒度。在一个实施方式中，固体颗粒通过使用可降解聚合物提供控制释放。固体颗粒可以通过以本领域已知的任何适当方式处理固体化合物或其盐，例如通过微粉化来获得。任选地，固体颗粒或液滴的尺寸可为约1微米至约2微米。在这方面，商业喷雾器可用于实现该目的。该化合物可以通过可吸入颗粒的气溶胶悬浮液以美国专利号5,628,984中所述的方式施用，其公开内容通过引用整体并入本文。
还提供了药物制剂，其提供本文所述化合物的控制释放，包括通过使用本领域已知的可降解聚合物。
当适合作为气雾剂施用的药物制剂是液体形式时，制剂可以在含水载体中包含水溶性活性化合物。可以存在表面活性剂，其充分降低制剂的表面张力，从而当进行雾化时导致在所需尺寸范围内形成液滴。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与宿主(例如人宿主)接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等且与合理的益处/风险比相称的那些盐，并且对于它们的预期用途有效，以及在可能的情况下，本发明公开的主体物质的化合物的两性离子形式。
因此，术语“盐”是指本发明公开的化合物的相对无毒的无机酸加成盐和有机酸加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中制备，或者通过使纯化的游离碱形式的化合物与合适的有机酸或无机酸分别反应并分离由此形成的盐来制备。碱性化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种不同的盐。通过使游离碱形式与足量的所需酸接触以常规方式制备盐来制备碱性化合物的酸加成盐。通过使盐形式与碱接触并以常规方式分离游离碱，可以再生游离碱形式。游离碱形式可以在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)方面与它们各自的盐形式不同。药学上可接受的碱加成盐可以与金属或胺形成，例如碱金属和碱土金属氢氧化物或有机胺。用作阳离子的金属的实例包括但不限于钠、钾、镁、钙等。合适的胺的实例包括但不限于N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。通过使游离酸形式与足量的所需碱接触以常规方式制备盐来制备酸性化合物的碱加成盐。通过使盐形式与酸接触并以常规方式分离游离酸，可以再生游离酸形式。游离酸形式可以在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)方面与它们各自的盐形式不同。
盐可由无机酸硫酸、焦硫酸、硫酸氢、亚硫酸、亚硫酸氢、硝酸、磷酸、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸、焦磷酸、氯化物、溴化物、碘化物如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷等制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、十二烷基磺酸盐和羟乙基磺酸盐等。盐也可以由有机酸制备，例如脂族单-和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等。代表性的盐包括乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。药学上可接受的盐可包括基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。还考虑了氨基酸的盐、例如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等。参见例如Berge等,J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19，其通过引用并入本文。
优选地，根据本领域已知的技术使用合适的载体、分散剂或润湿剂和悬浮剂配制无菌可注射的悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油、脂肪酯或多元醇通常用作溶剂或悬浮介质。此外，肠胃外施用可以包括使用缓释或持续释放系统，以保持恒定的剂量水平。
根据本公开的用于肠胃外施用的制剂包括无菌水性或非水性溶液、悬浮液或乳液。非水溶剂或载体的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和玉米油、明胶、和可注射的有机酯如油酸乙酯。这些剂型还可含有佐剂，如防腐剂，润湿剂，乳化剂和分散剂。它们可以通过例如通过细菌截留过滤器过滤，通过将灭菌剂掺入组合物中、通过照射组合物或通过加热组合物来灭菌。它们也可以在使用前立即使用无菌水或一些其他无菌注射介质来制造。
通过将所需量的一种或多种本公开化合物在适当的溶剂中与上面列举的各种其它成分(如果需要)混合，然后过滤灭菌，来制备无菌可注射溶液。通常，通过将各种灭菌的活性成分掺入无菌载体中来制备分散体，所述无菌载体含有基础分散介质和来自上面列举的那些的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分的粉末加上来自其先前无菌过滤的溶液的任何其他所需成分。因此，例如通过在10体积％丙二醇和水中搅拌1.5重量％的活性成分来制备适于通过注射施用的肠胃外组合物。将溶液用氯化钠等渗并灭菌。
适合于直肠施用的制剂通常以单位剂量栓剂的形式提供。这些可以通过将活性的公开化合物与一种或多种常规固体载体(例如可可脂)混合，然后将所得混合物成型来制备。
适于局部施用于皮肤的制剂优选采用软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可以使用的载体包括凡士林油、羊毛脂、聚乙二醇、醇、透皮增强剂以及它们中两种或更多种的组合。
适合于透皮施用的制剂可以作为离散的贴剂存在，其适于与接受者的表皮保持长时间的紧密接触。适合于透皮施用的制剂也可以通过离子电渗疗法递送(参见例如Pharmaceutical Research 3(6)：318(1986))，并且通常采取任选缓冲的活性化合物水溶液的形式。在一个实施方式中，提供微针贴片或装置用于将药物递送穿过或进入生物组织，特别是皮肤。微针贴片或装置允许药物以临床相关的速率递送穿过或进入皮肤或其他组织屏障，对组织的损伤、疼痛或刺激最小或没有。
适于施用于肺部的制剂可以通过各种被动呼吸驱动和主动动力驱动的单/多剂量干粉吸入器(DPI)来递送。最常用于呼吸递送的装置包括雾化器、计量吸入器和干粉吸入器。有若干类型的雾化器可供选择，包括喷射雾化器、超声雾化器和振动筛网雾化器。合适的肺部递送装置的选择取决于参数，例如药物及其制剂的性质、作用部位和肺的病理生理学。
药物递送装置和方法的其他非限制性实例包括，例如，US20090203709，标题为“Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine KinaseInhibitor”(Abbott Laboratories)；US20050009910，标题为“Delivery of an activedrug to the posterior part of the eye via subconjunctival or perioculardelivery of a prodrug”；US 20130071349，标题为“Biodegradable polymers forlowering intraocular pressure”；US 8,481,069，标题为“Tyrosine kinasemicrospheres”；US 8,465,778，标题为“Method of making tyrosine kinasemicrospheres”；US 8,409,607，标题为“Sustained release intraocular implantscontaining tyrosine kinase inhibitors and related methods”；US 8,512,738和US2014/0031408，标题为“Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants”；US2014/0294986，标题为“Microsphere Drug Delivery System for SustainedIntraocular Release”；US 8,911,768，标题为“Methods For Treating RetinopathyWith Extended Therapeutic Effect”(Allergan，Inc.)；US 6,495,164，标题为“Preparation of injectable suspensions having improved injectability”(Alkermes Controlled Therapeutics，Inc.)；WO 2014/047439，标题为“BiodegradableMicrocapsules Containing Filling Material”(Akina，Inc.)；WO 2010/132664，标题为“Compositions And Methods For Drug Delivery”(Baxter International Inc.BaxterHealthcare SA)；US20120052041，标题为“Polymeric nanoparticles with enhanceddrug loading and methods of use thereof”(The Brigham and Women’s Hospital，Inc.)；US20140178475、US20140248358和US20140249158，标题为“TherapeuticNanoparticles Comprising a Therapeutic Agent and Methods of Making and UsingSame”(BIND Therapeutics，Inc.)；US 5,869,103，标题为“Polymer microparticles fordrug delivery”(Danbiosyst UK Ltd.)；US 8628801，标题为“Pegylated Nanoparticles”(Universidad de Navarra)；US2014/0107025，标题为“Ocular drug delivery system”(Jade Therapeutics，LLC)；US 6,287,588，标题为“Agent delivering system comprisedof microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile andmethods of use thereof”；US 6,589,549，标题为“Bioactive agent delivering systemcomprised of microparticles within a biodegradable to improve releaseprofiles”(Macromed，Inc.)；US 6,007,845和US 5,578,325，标题为“Nanoparticles andmicroparticles of non-linear hydrophilic hydrophobic multiblock copolymers”(Massachusetts Institute of Technology)；US20040234611、US20080305172、US20120269894和US20130122064，标题为“Ophthalmic depot formulations forperiocular or subconjunctival administration(Novartis Ag)；US 6,413,539，标题为“Block polymer”(Poly-Med，Inc.)；US 20070071756，标题为“Delivery of an agent toameliorate inflammation”(Peyman)；US 20080166411，标题为“Injectable DepotFormulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly SolubleDrugs Comprising Nanoparticles”(Pfizer，Inc.)；US 6,706,289，标题为“Methods andcompositions for enhanced delivery of bioactive molecules”(PRPharmaceuticals，Inc.)；以及US 8,663,674，标题为“Microparticle containingmatrices for drug delivery”(Surmodics)。
VII.联合疗法
式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV，式XV，式XVI或式XVII的所公开化合物可以有效量单独使用，也可以与其他本发明化合物或其他生物活性剂(治疗剂)组合使用，以治疗诸如患有如本文所述的病症的人的宿主。
本文所述的公开化合物可以有效量单独使用或与本发明的另一种化合物或另一种生物活性剂组合使用，以治疗例如患有本文所述病症的人的宿主。
术语“生物活性剂”或“治疗剂”用于描述除了根据本发明的所选化合物之外的药剂，其可以与本发明化合物组合或交替使用以实现期望的治疗结果。在一个实施方式中，本发明化合物和生物活性剂以它们在重叠时间段内在体内具有活性的方式施用，例如具有时间段重叠的Cmax、T max、AUC或其他药代动力学参数。在另一个实施方式中，将本发明化合物和生物活性剂施用于有需要的宿主，其不具有重叠药代动力学参数，然而，其中一种对另一种药物的治疗功效具有治疗影响。
在该实施方式的一个方面，生物活性剂是化疗剂。
在该实施方式的另一个方面，生物活性剂是生长因子。
在该实施方式的一个方面，生物活性剂是免疫调节剂，包括但不限于检查点抑制剂，包括作为非限制性实例的PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、T细胞活化的V域Ig抑制因子(VISTA)抑制剂、小分子、肽、核苷酸或其他抑制剂。在某些方面，免疫调节剂是抗体，例如单克隆抗体。
免疫检查点抑制剂
用于本文所述方法中的免疫检查点抑制剂包括但不限于PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，PD-L2抑制剂，CTLA-4抑制剂，LAG-3抑制剂，TIM-3抑制剂，和T细胞活化的V域Ig抑制因子(VISTA)抑制剂或其组合。
在一个实施方式中，免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂，其通过与PD-L1受体结合而阻断PD-1和PD-L1的相互作用，并进而抑制免疫抑制。在一个实施方式中，免疫检查点抑制剂是PD-1免疫检查点抑制剂，其选自纳武单抗
Figure GDA0002687351240001001
派姆单抗
Figure GDA0002687351240001002
pidilizumab，AMP-224(AstraZeneca和MedImmune)，PF-06801591(Pfizer)，MEDI0680(AstraZeneca)，PDR001(Novartis)，REGN2810(Regeneron)，MGA012(MacroGenics)，BGB-A317(BeiGene)SHR-12-1((江苏恒瑞医药公司和Incyte公司)，TSR-042(Tesaro)和PD-L1/VISTA抑制剂CA-170(Curis Inc.)。
在一个实施方式中，免疫检查点抑制剂是以有效量施用的PD-1免疫检查点抑制剂纳武单抗
Figure GDA0002687351240001003
用于治疗霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌或卵巢癌。纳武单抗已被FDA批准用于转移性黑素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌。在该实施方式的另一个方面，免疫检查点抑制剂是以有效量施用的PD-1免疫检查点抑制剂派姆单抗派姆单抗
Figure GDA0002687351240001004
用于治疗黑素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈癌或尿路上皮癌。在该实施方式的另一个方面，免疫检查点抑制剂是以有效量施用用于难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)或转移性黑素瘤的PD-1免疫检查点抑制剂pidilizumab(Medivation)。
在一个实施方式中，免疫检查点抑制剂是通过与PD-L1受体结合来阻断PD-1和PD-L1的相互作用，进而抑制免疫抑制的PD-L1抑制剂。PD-L1抑制剂包括但不限于阿特朱单抗、度伐单抗、KN035CA-170(Curis Inc.)和LY3300054(Eli Lilly)。在一个实施方式中，PD-L1抑制剂是阿特朱单抗。在一个实施方式中，PD-L1抑制剂阻断PD-L1和CD80之间的相互作用以抑制免疫抑制。
在一个实施方式中，免疫检查点抑制剂是以有效量施用的PD-L1免疫检查点抑制剂阿特朱单抗
Figure GDA0002687351240001005
其用于治疗转移性膀胱癌、转移性黑素瘤、转移性非小细胞肺癌或转移性肾细胞癌。在该实施方式的另一个方面，免疫检查点抑制剂是以有效量施用的度伐单抗(AstraZeneca和MedImmune)，其用于治疗非小细胞肺癌或膀胱癌。在该实施方式的又一个方面，免疫检查点抑制剂是以有效量施用的KN035(Alphamab)，其用于治疗PD-L1阳性实体瘤。PD-L1免疫检查点抑制剂的另一个实例是BMS-936559(Bristol-MyersSquibb)，尽管采用该抑制剂的临床试验已于2015年暂停。
在该实施方式的一方面，免疫检查点抑制剂是与CTLA-4结合并抑制免疫抑制的CTLA-4免疫检查点抑制剂。CTLA-4抑制剂包括但不限于伊匹木单抗、tremelimumab(AstraZeneca和MedImmune)、AGEN1884和AGEN2041(Agenus)。
在一个实施方式中，CTLA-4免疫检查点抑制剂是以有效量施用用于治疗转移性黑素瘤、辅助性黑素瘤或非小细胞肺癌的伊匹木单抗
Figure GDA0002687351240001011
在另一实施方式中，免疫检查点抑制剂是LAG-3免疫检查点抑制剂。LAG-3免疫检查点抑制剂的实例包括但不限于BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)，GSK2831781(GlaxoSmithKline)，IMP321(Prima BioMed)，LAG525(Novartis)以及PD-1和LAG-3双重抑制剂MGD013(MacroGenics)。在该实施方式的另一个方面，免疫检查点抑制剂是TIM-3免疫检查点抑制剂。特定的TIM-3抑制剂包括但不限于TSR-022(Tesaro)。
本文所述用于本发明的其他免疫检查点抑制剂包括但不限于B7-H3/CD276免疫检查点抑制剂如MGA217，吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)如Indoximod和INCB024360，杀伤性免疫球蛋白样受体(KIR)免疫检查点抑制剂如Lirilumab(BMS-986015)，癌胚抗原细胞粘附分子(CEACAM)抑制剂(例如CEACAM-1、-3和/或-5)。示例性的抗CEACAM-1抗体描述于WO 2010/125571、WO 2013/082366和WO 2014/022332中，例如，单克隆抗体34B1、26H7和5F4；或其重组形式，如例如US 2004/0047858、美国专利号7,132,255和WO 99/052552中所述。在其他实施方式中，抗CEACAM抗体结合CEACAM-5，如例如Zheng等，PLoS One.2010年9月2日；5(9).pii:e12529(DOI:10:1371/journal.pone.0021146)中所述，或与CEACAM-1和CEACAM-5交叉反应，如例如WO 2013/054331和US 2014/0271618中所述。还有其他检查点抑制剂可以是针对B和T淋巴细胞减毒剂剂(BTLA)的分子，例如如Zhang等，Monoclonal antibodies to Band T lymphocyte attenuator(BTLA)have no effect on in vitro B cellproliferation and act to inhibit in vitro T cell proliferation when presentedin a cis，but not trans，format relative to the activating stimulus，Clin ExpImmunol.2011Jan；163(1):77–87中所述。
化学治疗剂
如本文所预期的，本发明的活性化合物可以与任何标准化学治疗剂治疗方式联合施用，并进一步与免疫检查点抑制剂联合施用。
在一个实施方式中，化学治疗剂对免疫效应细胞具有毒性。在一个实施方式中，化学治疗剂抑制细胞生长。在一个实施方式中，所施用的细胞毒性化学治疗剂是DNA损伤化学治疗剂。在一个实施方式中，化学治疗剂是蛋白质合成抑制剂，DNA损伤化学治疗剂，烷基化剂，拓扑异构酶抑制剂，RNA合成抑制剂，DNA络合剂，硫醇盐烷基化剂，鸟嘌呤烷基化剂，微管蛋白结合剂，DNA聚合酶抑制剂，抗癌酶，RAC1抑制剂，胸苷酸合酶抑制剂，噁唑磷化合物，整合素抑制剂如西仑吉肽，喜树碱或高喜树碱，抗叶酸剂或叶酸抗代谢药。
在一个实施方式中，另外的治疗剂是曲妥珠单抗。在一个实施方式中，另外的治疗剂是拉帕替尼。在一个实施方式中，本发明的化合物连同2、3或4种其他治疗剂给药。在一个实施方式中，还有2种其他治疗剂。在一个实施方式中，另外两种治疗剂是拉帕替尼和曲妥珠单抗。
在一个实施方式中，另外的治疗剂是奥西替尼。
在一个实施方式中，另外的治疗剂是艾来替尼。
在一个实施方式中，另外的治疗剂是MEK抑制剂。
在一个实施方式中，另外的治疗剂是雄激素受体配体。
在一个实施方式中，另外的治疗剂是BTK抑制剂。
在一个实施方式中，其他治疗药物是MEK抑制剂和RAF抑制剂
在一个实施方式中，另外的治疗剂是RAF抑制剂。
在一个实施方式中，其他治疗药物是瑞格非尼。
细胞毒性化学治疗剂
细胞毒性、破坏DNA的化学治疗剂往往是非特异性的，特别是在高剂量时，对正常、迅速分裂的细胞如HSPC和免疫效应细胞具有毒性。如本文所用，术语“破坏DNA”化学疗法或化学治疗剂是指用细胞抑制剂或细胞毒性剂(即化合物)治疗以减少或消除不良细胞例如癌细胞的生长或增殖，其中药剂的细胞毒性作用可能是以下一种或多种的结果：核酸插入或结合，DNA或RNA烷基化，抑制RNA或DNA合成，抑制另一种核酸相关活性(例如蛋白质合成)或任何其他细胞毒性作用。此类化合物包括但不限于可以杀死细胞的DNA损伤性化合物。“DNA损伤”化学治疗剂包括但不限于烷基化剂，DNA嵌入剂，蛋白质合成抑制剂，DNA或RNA合成抑制剂，DNA碱基类似物，拓扑异构酶抑制剂，端粒酶抑制剂和端粒DNA结合化合物。例如，烷基化剂包括烷基磺酸盐，例如白消安，英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，例如benzodizepa、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替派；乙烯亚胺和甲基三聚氰胺，例如六甲密胺、三亚胺嗪、三亚乙基三聚氰胺、三乙烯磷酰胺、三乙烯硫代磷酰胺和三羟甲基三聚氰胺；氮芥类如苯丁酸氮芥，萘氮芥，环磷酰胺，雌莫司汀，二氯甲基二乙胺，盐酸氧氮芥，美法仑，新氮芥苯芥胆甾醇，泼尼莫司汀，曲磷胺和尿嘧啶氮芥；以及亚硝基脲，例如卡莫司汀，氯脲霉素，福莫司汀，洛莫司丁，尼莫司汀和雷莫司汀。其他破坏DNA的化学治疗剂包括柔红霉素，阿霉素，伊达比星，表阿霉素，丝裂霉素和链脲霉素。化疗抗代谢物包括吉西他滨，巯基嘌呤，硫鸟嘌呤，克拉屈滨，磷酸氟达拉滨，氟尿嘧啶(5-FU)，氟尿苷，阿糖胞苷，喷司他丁，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，阿昔洛韦，腺嘌呤β-1-D-阿拉伯糖苷，氨甲蝶呤，氨基蝶呤，2-氨基嘌呤，阿非迪霉素，8-氮杂鸟嘌呤，重氮丝氨酸，6-氮杂尿嘧啶，2'-叠氮基-2'-脱氧核苷，5-溴脱氧胞苷，胞嘧啶β-1-D-阿拉伯糖苷，重氮基氧基正亮氨酸，双脱氧核苷，5-氟脱氧胞苷，5-氟脱氧尿苷和羟基脲。
细胞毒性、破坏DNA的化学治疗剂往往是非特异性的，特别是在高剂量时，对正常、迅速分裂的细胞如HSPC和免疫效应细胞具有毒性。如本文所用，术语“破坏DNA”化学疗法或化学治疗剂是指用细胞抑制剂或细胞毒性剂(即化合物)治疗以减少或消除不良细胞例如癌细胞的生长或增殖，其中药剂的细胞毒性作用可能是以下一种或多种的结果：核酸插入或结合，DNA或RNA烷基化，抑制RNA或DNA合成，抑制另一种核酸相关活性(例如蛋白质合成)或任何其他细胞毒性作用。此类化合物包括但不限于可以杀死细胞的DNA损伤性化合物。“DNA损伤”化学治疗剂包括但不限于烷基化剂，DNA嵌入剂，蛋白质合成抑制剂，DNA或RNA合成抑制剂，DNA碱基类似物，拓扑异构酶抑制剂，端粒酶抑制剂和端粒DNA结合化合物。例如，烷基化剂包括烷基磺酸盐，例如白消安，英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，例如benzodizepa、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替派；乙烯亚胺和甲基三聚氰胺，例如六甲密胺、三亚胺嗪、三亚乙基三聚氰胺、三乙烯磷酰胺、三乙烯硫代磷酰胺和三羟甲基三聚氰胺；氮芥类如苯丁酸氮芥，萘氮芥，环磷酰胺，雌莫司汀，二氯甲基二乙胺，盐酸氧氮芥，美法仑，新氮芥，苯芥胆甾醇，泼尼莫司汀，曲磷胺和尿嘧啶氮芥；以及亚硝基脲，例如卡莫司汀，氯脲霉素，福莫司汀，洛莫司丁，尼莫司汀和雷莫司汀。其他破坏DNA的化学治疗剂包括柔红霉素，阿霉素，伊达比星，表阿霉素，丝裂霉素和链脲霉素。化疗抗代谢物包括吉西他滨，巯基嘌呤，硫鸟嘌呤，克拉屈滨，磷酸氟达拉滨，氟尿嘧啶(5-FU)，氟尿苷，阿糖胞苷，喷司他丁，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，阿昔洛韦，腺嘌呤β-1-D-阿拉伯糖苷，氨甲蝶呤，氨基蝶呤，2-氨基嘌呤，阿非迪霉素，8-氮杂鸟嘌呤，重氮丝氨酸，6-氮杂尿嘧啶，2'-叠氮基-2'-脱氧核苷，5-溴脱氧胞苷，胞嘧啶β-1-D-阿拉伯糖苷，重氮基氧基正亮氨酸，双脱氧核苷，5-氟脱氧胞苷，5-氟脱氧尿苷和羟基脲。
细胞毒性、破坏DNA的化学治疗剂往往是非特异性的，特别是在高剂量时，对正常、迅速分裂的细胞如HSPC和免疫效应细胞具有毒性。如本文所用，术语“破坏DNA”化学疗法或化学治疗剂是指用细胞抑制剂或细胞毒性剂(即化合物)治疗以减少或消除不良细胞例如癌细胞的生长或增殖，其中药剂的细胞毒性作用可能是以下一种或多种的结果：核酸插入或结合，DNA或RNA烷基化，抑制RNA或DNA合成，抑制另一种核酸相关活性(例如蛋白质合成)或任何其他细胞毒性作用。此类化合物包括但不限于可以杀死细胞的DNA损伤性化合物。“DNA损伤”化学治疗剂包括但不限于烷基化剂，DNA嵌入剂，蛋白质合成抑制剂，DNA或RNA合成抑制剂，DNA碱基类似物，拓扑异构酶抑制剂，端粒酶抑制剂和端粒DNA结合化合物。例如，烷基化剂包括烷基磺酸盐，例如白消安，英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，例如benzodizepa、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替派；乙烯亚胺和甲基三聚氰胺，例如六甲密胺、三亚胺嗪、三亚乙基三聚氰胺、三乙烯磷酰胺、三乙烯硫代磷酰胺和三羟甲基三聚氰胺；氮芥类如苯丁酸氮芥，萘氮芥，环磷酰胺，雌莫司汀，二氯甲基二乙胺，盐酸氧氮芥，美法仑，新氮芥，苯芥胆甾醇，泼尼莫司汀，曲磷胺和尿嘧啶氮芥；以及亚硝基脲，例如卡莫司汀，氯脲霉素，福莫司汀，洛莫司丁，尼莫司汀和雷莫司汀。其他破坏DNA的化学治疗剂包括柔红霉素，阿霉素，伊达比星，表阿霉素，丝裂霉素和链脲霉素。化疗抗代谢物包括吉西他滨，巯基嘌呤，硫鸟嘌呤，克拉屈滨，磷酸氟达拉滨，氟尿嘧啶(5-FU)，氟尿苷，阿糖胞苷，喷司他丁，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，阿昔洛韦，腺嘌呤β-1-D-阿拉伯糖苷，氨甲蝶呤，氨基蝶呤，2-氨基嘌呤，阿非迪霉素，8-氮杂鸟嘌呤，重氮丝氨酸，6-氮杂尿嘧啶，2'-叠氮基-2'-脱氧核苷，5-溴脱氧胞苷，胞嘧啶β-1-D-阿拉伯糖苷，重氮基氧基正亮氨酸，双脱氧核苷，5-氟脱氧胞苷，5-氟脱氧尿苷和羟基脲。
化学治疗性蛋白质合成抑制剂包括相思豆毒素，金精三羧酸，氯霉素，大肠菌素E3，环己酰亚胺，白喉毒素，伊短菌素A，依米丁，红霉素，乙硫氨酸，氟化物，5-氟色氨酸，夫西地酸，亚甲基二磷酸鸟苷酯和鸟苷酰亚氨二磷酸，卡那霉素，春雷霉素，黄色霉素和O-甲基苏氨酸。另外的蛋白质合成抑制剂包括蒴莲根毒素，新霉素，正缬氨酸，密旋霉素，巴龙霉素，嘌呤霉素，蓖麻毒素，志贺毒素，焦土霉素，司帕霉素，壮观霉素，链霉素，四环素，硫链丝菌素和甲氧苄啶。
DNA合成抑制剂包括烷基化剂如硫酸二甲酯，氮芥和硫芥；嵌入剂，如吖啶染料，放线菌素，蒽，苯并芘，溴化乙锭，二碘化丙锭-缠结；以及其他药剂，例如偏端霉素和纺锤菌素。拓扑异构酶抑制剂，如伊立替康，替尼泊苷，香豆霉素，萘啶酸，新生霉素和奥索利酸；细胞分裂抑制剂，包括秋水仙胺，米托蒽醌，秋水仙碱，长春碱和长春新碱；以及RNA合成抑制剂，包括放线菌素D，α-鹅膏蕈碱和其他真菌性鹅膏毒素，虫草素(3′-脱氧腺苷)，二氯核糖呋喃苯并咪唑，利福平，曲线链菌素和链霉溶菌素也可用作DNA损伤化合物。
在一个实施方式中，化疗剂是DNA复合结合剂，例如喜树碱或依托泊苷；硫醇盐烷化剂，如亚硝基脲、BCNU、CCNU、ACNU或fotesmustine；鸟嘌呤烷化剂例如替莫唑胺，微管蛋白结合剂如长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、长春氟宁、念珠藻素52、软海绵素如软海绵素B、海兔毒素如海兔毒素10和海兔毒素15、hemiasterlins如hemiasterlin A和hemiasterlinB、秋水仙碱、combrestatins、2-甲氧基雌二醇、E7010、紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素、圆皮海绵内酯；DNA聚合酶抑制剂，如阿糖胞苷；抗癌酶，如天冬酰胺酶；Rac1抑制剂，如6-硫鸟嘌呤；胸苷酸合成酶抑制剂，如卡培他滨或5-FU；oxazophosphorine化合物，如癌得星；整联蛋白抑制剂，如西仑吉肽；抗叶酸剂，如普拉曲沙；叶酸抗代谢物，如培美曲塞；或喜树碱或高喜树碱，如二氟替康。
在一个实施方式中，拓扑异构酶抑制剂是I型抑制剂。在另一个实施方式中，拓扑异构酶抑制剂是II型抑制剂。
本发明公开的选择性CDK4/6抑制剂可以减轻其毒性作用的其他DNA损伤化疗剂包括但不限于顺铂、过氧化氢、卡铂、丙卡巴肼、异环磷酰胺、博来霉素、普卡霉素、紫杉醇、transplatinum、噻替派、奥沙利铂等，以及类似作用类型的药剂。在一个实施方式中，DNA损伤化疗剂选自顺铂、卡铂、喜树碱和依托泊苷。
其它合适的化学治疗剂包括但不限于放射性分子、毒素(也称为细胞毒素或细胞毒性剂)，其包括对细胞、药剂和脂质体或含有化学治疗化合物的其他囊泡的生存力有害的任何药剂。一般抗癌药物包括：长春新碱
Figure GDA0002687351240001071
或脂质体长春新碱
Figure GDA0002687351240001078
阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷、ara-C或
Figure GDA0002687351240001074
)、L-天冬酰胺酶
Figure GDA0002687351240001073
或PEG-L-天冬酰胺酶(培门冬酶或
Figure GDA0002687351240001075
)、依托泊苷(VP-16)、替尼泊苷
Figure GDA0002687351240001076
6-巯基嘌呤(6-MP或
Figure GDA0002687351240001077
)、泼尼松和地塞米松(Decadron)。其他合适的化疗剂的实例包括但不限于5-氟尿嘧啶、达卡巴嗪、烷化剂、氨茴霉素(AMC)、抗有丝分裂剂、顺式-二氯二胺铂(II)(DDP)(顺铂)、二氨基二氯铂、蒽环类、抗生素、抗代谢物、天冬酰胺酶、活BCG(膀胱内)、硫酸博来霉素、加利霉素、细胞松弛素B、更生霉素(原放线菌素)、HCl柔红霉素、柠檬酸柔红霉素、地尼白介素、二羟基蒽二酮、多西他赛、HCl多柔比星、大肠杆菌L-天冬酰胺酶、欧文氏菌L-天冬酰胺酶、依托泊苷嗜橙菌因子、磷酸依托泊苷、HCl吉西他滨、HCl伊达比星、干扰素α-2b、HCl伊立替康、美登木素生物碱、HCl氮芥、HCl美法仑、光神霉素、丝裂霉素C、米托坦、聚苯丙生20与卡莫司汀植入物、HCl丙卡巴肼、链脲佐菌素、替尼泊苷、噻替派、HCl拓扑替康、戊柔比星、硫酸长春碱，硫酸长春新碱和酒石酸长春瑞滨。
用于本发明的另外的细胞毒性化疗剂包括：表柔比星、白蛋白结合型紫杉醇、泰索帝、埃坡霉素、tafluposide、vismodegib、氮杂胞苷、多西氟尿苷、长春地辛和长春瑞滨。
在一个实施方式中，化疗剂不是芳香酶抑制剂。在一个实施方案中，化疗剂不是类固醇。在一个实施方式中，化疗剂不是BCR-ABL抑制剂。
在一个实施方式中，化疗剂是DNA复合结合剂。在一个实施方式中，化疗剂是微管蛋白结合剂。在一个实施方式中，化疗剂是烷化剂。在一个实施方式中，化疗剂是硫醇盐烷化剂。
另外的化疗剂
可以如本文所述使用的另外的化疗剂可以包括2-甲氧基雌二醇或2ME2、finasunate、伊瑞西珠(MEDI-522)、HLL1、huN901-DM1、阿替莫德、沙奎那韦甲磺酸盐、利托那韦、奈非那韦甲磺酸盐、茚地那韦硫酸盐、plitidepsin、P276-00、替比法尼、来那度胺、沙利度胺、泊马度胺、辛伐他汀和塞来昔布。可用于本发明的化疗剂包括但不限于曲妥珠单抗
Figure GDA0002687351240001081
帕妥珠单抗(PerjetaTM)、拉帕替尼
Figure GDA0002687351240001082
吉非替尼
Figure GDA00026873512400010813
厄洛替尼
Figure GDA00026873512400010814
西妥昔单抗
Figure GDA0002687351240001083
帕尼单抗
Figure GDA00026873512400010816
凡德他尼
Figure GDA00026873512400010815
维莫非尼
Figure GDA0002687351240001084
伏立诺他
Figure GDA00026873512400010818
罗米地辛
Figure GDA00026873512400010817
蓓萨罗丁
Figure GDA0002687351240001085
阿利维A酸
Figure GDA00026873512400010820
维甲酸
Figure GDA00026873512400010819
卡非佐米(KyprolisTM)、普拉曲沙
Figure GDA00026873512400010822
贝伐单抗
Figure GDA00026873512400010821
阿柏西普
Figure GDA0002687351240001086
索拉非尼
Figure GDA00026873512400010824
舒尼替尼
Figure GDA00026873512400010823
帕唑帕尼
Figure GDA0002687351240001087
瑞戈非尼
Figure GDA00026873512400010825
和卡博替尼(CometriqTM)。
预期的其他化疗剂包括但不限于钙调神经磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素或子囊霉素。例如环孢菌素A
Figure GDA00026873512400010826
FK506(他克莫司)、吡美莫司，mTOR抑制剂，例如雷帕霉素或其衍生物，例如，西罗莫司
Figure GDA0002687351240001088
依维莫司
Figure GDA00026873512400010827
替西罗莫司、佐他莫司、biolimus-7、biolimus-9，rapalog，例如，地磷莫司、campath 1H、S1P受体调节剂、双重mTORC1和mTORC2抑制剂，例如Vistusertib(AZD2014)，例如芬戈莫德或其类似物，抗IL-8抗体，霉酚酸或其盐，例如，钠盐，或其前药，例如，吗替麦考酚酯
Figure GDA00026873512400010828
OKT3(Orthoclone
Figure GDA0002687351240001089
)、泼尼松、
Figure GDA00026873512400010829
布喹那钠、OKT4、T10B9.A-3A、33B3.1、15-脱氧精胍菌素、曲培莫司、来氟米特
Figure GDA00026873512400010810
抗CD25、抗IL2R、巴利昔单抗
Figure GDA00026873512400010830
达利珠单抗
Figure GDA00026873512400010811
咪唑立宾、地塞米松、ISAtx-247、SDZASM981(吡美莫司，
Figure GDA00026873512400010812
)、阿巴西普、贝拉西普、LFA3lg、依那西普(由ImmuneXcite以
Figure GDA0002687351240001091
出售)、阿达木单抗
Figure GDA0002687351240001092
英夫利昔单抗
Figure GDA0002687351240001094
抗LFA-1抗体、那他珠单抗
Figure GDA0002687351240001093
恩莫单抗、gavilimomab、戈利木单抗、抗胸腺细胞免疫球蛋白、siplizumab、阿法西普、依法利珠单抗、Pentasa、美沙拉嗪、asacol、磷酸可待因、苯乐来、贝诺酯、萘普生、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、达沙替尼
Figure GDA0002687351240001095
尼罗替尼
Figure GDA0002687351240001098
博舒替尼
Figure GDA0002687351240001097
甲磺酸伊马替尼
Figure GDA0002687351240001096
和帕纳替尼(IclusigTM)、氨磷汀、甲磺酸多拉司琼、屈大麻酚、依泊亭-α、依替膦酸盐、非格司亭、氟康唑、醋酸戈舍瑞林、短杆菌肽D、格拉司琼、甲酰四氢叶酸钙、利多卡因、美司钠、盐酸恩丹西酮、盐酸毛果芸香碱、卟菲尔钠、瓦他拉尼、1-脱氢睾酮、别嘌呤醇钠、倍他米松、磷酸钠和醋酸倍他米松、甲酰四氢叶酸钙、结合雌激素、右雷佐生、二溴甘露醇、酯化雌激素、雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、乙炔雌二醇、氟他胺、亚叶酸、糖皮质激素、醋酸亮丙瑞林、盐酸左旋咪唑、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、甲基睾酮、尼鲁米特、醋酸奥曲肽、帕米膦酸二钠、普鲁卡因、普萘洛尔、睾酮内酯、丁卡因、柠檬酸托瑞米芬和沙格司亭。
在一个实施方式中，化疗剂是雌激素受体配体，例如他莫昔芬、雷洛昔芬、氟维司群、双炔失碳酯、巴多昔芬、broparestriol、氯烯雌醚、克罗米芬柠檬酸盐、环芬尼、拉索昔芬、奥美昔芬或托瑞米芬；雄激素受体配体如比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、醋酸环丙孕酮、醋酸氯地孕酮、螺内酯、坎利酮、屈螺酮、酮康唑、托瑞米胺、醋酸阿比特龙或西咪替丁；芳香酶抑制剂，如来曲唑、阿那曲唑或依西美坦；抗炎药如泼尼松；氧化酶抑制剂如别嘌呤醇；抗癌抗体；抗癌单克隆抗体；抗CD40抗体如鲁卡木单抗或dacetuzumab；抗CD20的抗体，例如利妥昔单抗；结合CD52的抗体，如阿仑单抗；结合整联蛋白的抗体，如volociximab或那他珠单抗；抗白介素-6受体的抗体，如托珠单抗；白介素-2模拟物，如阿地白介素；靶向IGF1的抗体，如figitumumab；靶向DR4的抗体，例如mapatumumab；靶向TRAIL-R2的抗体，例如来沙木单抗或杜拉乐明；融合蛋白，如阿塞西普；B细胞抑制剂如阿塞西普；蛋白酶体抑制剂，如卡非佐米、硼替佐米或marizomib；HSP90抑制剂如tanespimycin；HDAC抑制剂如伏立诺他、贝利司他或帕比司他；MAPK配体，如他匹莫德；PKC抑制剂，如enzastaurin；HER2受体配体，如曲妥珠单抗、拉帕替尼或帕妥珠单抗；EGFR抑制剂，如吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗或凡德他尼；天然产物，如罗米地辛；类维生素A，如蓓萨罗丁、维甲酸或维甲酸；受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，如舒尼替尼、瑞戈非尼或帕唑帕尼；或VEGF抑制剂如阿柏西普、贝伐单抗或多韦替尼。
在一个实施方式中，CDK4/6抑制剂、化疗剂和免疫检查点抑制剂的组合进一步与造血生长因子的使用相结合，所述造血生长因子包括但不限于粒细胞集落刺激因子(G-CSF，例如，以
Figure GDA0002687351240001101
(非格司亭)、
Figure GDA0002687351240001102
(peg-非格司亭)或来格司亭出售)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF，例如以莫拉司亭和沙格司亭
Figure GDA0002687351240001103
出售)、M-CSF(巨噬细胞集落刺激因子)、血小板生成素(巨核细胞生长发育因子(MGDF)，例如以
Figure GDA0002687351240001104
和
Figure GDA0002687351240001105
出售)白介素(IL)-12、白细胞-3、白细胞-11(脂肪生成抑制因子或奥普瑞白介素)、SCF(干细胞因子、steel因子、kit-配体或KL)和促红细胞生成素(EPO)及其衍生物(例如作为Darbepoetin、Epocept、Nanokine、Epofit、Epogen、Eprex和Procrit出售的依泊亭-α；例如作为NeoRecormon、Recormon和Micera出售的依泊亭-β、依泊亭-δ(以Dynepo出售)、依泊亭-ω(以Epomax出售)、依泊亭-ζ(以Silapo和Retacrit出售)以及例如Epocept、Epotrust、Erypro Safe、Repoitin、Vintor、Epofit、Erykine、Wepox、Espogen、Relipoietin、Shanpoietin、Zyrop和EPIAO)。
本文考虑的其他化疗剂，特别是在治疗女性生殖系统的异常组织如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或子宫癌中包括雌激素抑制剂，包括但不限于SERM(选择性雌激素受体调节剂)、SERD(选择性雌激素受体降解剂)、完全雌激素受体降解剂或另一种形式的部分或完全雌激素拮抗剂。部分抗-雌激素如雷洛昔芬和他莫昔芬保留了一些雌激素样作用，包括雌激素样子宫生长刺激，以及在某些情况下，乳腺癌进展过程中的雌激素样作用，其实际刺激了肿瘤的生长。相比之下，氟维司群，一种完全抗-雌激素，对子宫没有雌激素样作用，且对他莫昔芬耐药性肿瘤有效。抗雌激素化合物的非限制性实例在转让给Astra Zeneca的WO2014/19176，转让给Olema Pharmaceuticals的WO2013/090921、WO2014/203129、WO2014/203132和US2013/0178445以及美国专利号9,078,871、8,853,423和8,703,810，以及US2015/0005286、WO 2014/205136和WO 2014/205138中提供。抗雌激素化合物的其他非限制性实例包括：SERMS，例如双炔失碳酯、巴多昔芬、broparestriol、克罗米芬柠檬酸盐、环芬尼、拉索昔芬、奥美昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬和氟维司群；芳香酶抑制剂如氨鲁米特、睾酮内酯、阿那曲唑、依西美坦、法倔唑、福美坦和来曲唑；和抗促性腺激素，如亮丙瑞林、西曲瑞克、烯丙雌醇、醋酸氯化孕酮、醋酸地马孕酮、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸诺美孕酮、醋酸炔诺酮、孕酮和螺内酯。
本文考虑的其他化疗剂，特别是在男性生殖系统的异常组织的治疗中，如前列腺或睾丸癌，包括但不限于雄激素(如睾酮)抑制剂，包括但不限于选择性雄激素受体调节剂、选择性雄激素受体降解剂、完全雄激素受体降解剂或另一形式的部分或完全雄激素拮抗剂。在一个实施方案中，前列腺或睾丸癌是雄激素抗性的。抗雄激素化合物的非限制性实例提供于WO2011/156518和美国专利号8,455,534和8,299,112中。抗雄激素化合物的其他非限制性实例包括：醋酸氯地孕酮、螺内酯、坎利酮、屈螺酮、酮康唑、topilutamide、醋酸阿比特龙和西咪替丁。
化疗剂可包括激酶抑制剂，包括但不限于磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂或其组合。
PI3k抑制剂是众所周知的。PI3激酶抑制剂的实例包括但不限于渥曼青霉素、去甲氧绿胶霉素、哌立福新、艾代拉里斯、Pictilisib、Palomid 529、ZSTK474、PWT33597、CUDC-907和AEZS-136、duvelisib、GS-9820、GDC-0032(2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂
Figure GDA0002687351240001121
-9-基]吡唑-1-基]-2-甲基丙酰胺)、MLN-1117((2R)-1-苯氧基-2-丁基氢(S)-甲基膦酸酯；或甲基(氧代){[(2R)-l-苯氧基-2-丁基]氧基}鏻))、BYL-719((2S)-N1-[4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶]-2-噻唑基]-1,2-吡咯烷二甲酰胺)、GSK2126458(2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺)、TGX-221((±)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-9-(1-苯基氨基乙基)-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)、GSK2636771(2-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸二盐酸盐)、KIN-193((R)-2-((1-(7-甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基)氨基)苯甲酸)、TGR-1202/RP5264、GS-9820((S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-羟基丙-1-酮)、GS-1101(5-氟-3-苯基-2)-([S)]-1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮)、AMG-319、GSK-2269557、SAR245409(N-(4-(N-(3-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺)、BAY80-6946(2-氨基-N-(7-甲氧基-8-(3-吗啉代丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]奎宁)、AS 252424(5-[1-[5-(4-氟-2-羟基-苯基)-呋喃-2-基]-甲-(Z)-亚基]-噻唑烷-2,4-二酮)、CZ 24832(5-(2-氨基-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-叔丁基吡啶-3-磺酰胺)、Buparlisib(5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺)、GDC-0941(2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶)、GDC-0980((S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶)-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪基-1-基)-2-羟基丙-1-酮(也称为RG7422))、SF1126((8S,14S,17S)-14-(羧甲基)-8-(3-胍基丙基)-17-(羟基甲基)-3,6,9,12,15-五氧代-1-(4-(4-氧代-8-)苯基-4H-色烯-2-基)吗啉代-4-鎓)-2-氧杂-7,10,13,16-四氮杂十八烷-18-酸酯)、PF-05212384(N-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N’-[4-(4,6-二-4-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲)(gedatolisib)、LY3023414、BEZ235(2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基}丙腈)(dactolisib)、XL-765(N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺)和GSK1059615(5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮)、PX886([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS))-6-[[双(丙-2-烯基)氨基]亚甲基]-5-羟基-9-(甲氧基甲基)-9a,11a-二甲基-1,4,7-三氧代-2,3,3a,9,10,11-六氢茚并[4,5h]异苯并吡喃-10-基]乙酸酯(也称为sonolisib))以及WO2014/071109中描述的具有下式的结构：
BTK抑制剂是众所周知的。BTK抑制剂的实例包括依鲁替尼(也称为PCI-32765)(ImbruvicaTM)(1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)，基于二苯胺基嘧啶的抑制剂如AVL-101和AVL-291/292(N-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺)(AvilaTherapeutics)(参见美国专利公开号2011/0117073，其全部内容并入本文)，达沙替尼([N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺]，LFM-A13(α-氰基-β-羟基-β-甲基-N-(2,5-溴代苯基)丙烯酰胺)，GDC-0834([R-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺]，CGI-560 4-(叔丁基)-N-(3-(8-(苯基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)苯甲酰胺，CGI-1746(4-(叔丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)苯甲酰胺)，CNX-774(4-(4-((4-((3-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺)，CTA056(7-苄基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮)，GDC-0834((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)，GDC-0837((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)，HM-71224，ACP-196，ONO-4059(OnoPharmaceuticals)，PRT062607(4-((3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)氨基)-2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)，QL-47(1-(1-丙烯酰基二氢吲哚-6-基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮)和RN486(6-环丙基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮)和其它能够抑制BTK活性的分子，例如Akinleye等,Journal of Hematology&Oncology,2013,6:59中公开的那些BTK抑制剂，其全部内容通过引用并入本文。
Syk抑制剂是众所周知的，包括例如Cerdulatinib(4-(环丙基氨基)-2-((4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺、entospletinib(6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺)、fostamatinib([6-({5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基]甲基二氢磷酸酯)、fostamatinib二钠盐((6-((5-氟-2-((3,4,5-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)甲基磷酸钠)、BAY 61-3606(2-(7-(3,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基氨基)-烟酰胺HCl)、RO9021(6-[(1R,2S)-2-氨基-环己基氨基]-4-(5,6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-羧酸酰胺)、伊马替尼(格列卫；4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)苯甲酰胺)、十字孢碱、GSK143(2-(((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-(对甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、PP2(1-(叔丁基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)、PRT-060318(2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)-4-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、PRT-062607(4-((3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)氨基)-2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)、R112(3,3’-((5-氟嘧啶-2,4-二基)双(氮烷二基))二酚)、R348(3-乙基-4-甲基吡啶)、R406(6-((5-氟-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)、YM193306(参见Singh等，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643)、7-氮杂吲哚、白皮杉醇、ER-27319(参见Singh等，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全部内容并入本文)、化合物D(参见Singh等，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全部内容并入本文)、PRT060318(参见Singh等，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全部内容并入本文)、木犀草素(参见Singh等，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全部内容并入本文)、芹菜素(参见Singh等，Discoveryand Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全部内容并入本文)、槲皮素(参见Singh等，Discovery and Development ofSpleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全部内容并入本文)、非瑟酮(参见Singh等，Discovery and Development of Spleen TyrosineKinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全部内容并入本文)、杨梅素(参见Singh等，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全部内容并入本文)、桑色素(参见Singh等，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全部内容并入本文)。
化学治疗剂还可以是B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)蛋白抑制剂。BCL-2抑制剂是本领域已知的，包括例如ABT-199(4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[[3-硝基-4-[[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯基]磺酰基]-2-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲酰胺)、ABT-737(4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯基磺酰基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺)、ABT-263((R)-4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-吗啉代-1-(苯基硫代)丁-2-基)氨基)-3((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺)、GX15-070(obatoclax甲磺酸盐、(2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-甲氧基吡咯-2-亚基]吲哚；甲磺酸)))、2-甲氧基-抗霉素A3、YC137(4-(4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-d]噻唑-2-基氨基)-苯基酯)、pogosin、2-氨基-6-溴-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4H-色烯-3-羧酸乙酯、尼罗替尼-d3、TW-37(N-[4-[[2-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]苯基]-2,3,4-三羟基-5-[[2-(l-甲基乙基)苯基]甲基]苯甲酰胺)、阿朴棉子酮(ApoG2)或G3139(Oblimersen)。
用于本文设想的方法中的另外的化学治疗剂包括但不限于咪达唑仑、MEK抑制剂、RAS抑制剂、ERK抑制剂、ALK抑制剂、HSP抑制剂(例如HSP70和HSP90抑制剂或它们的组合)、RAF抑制剂、凋亡化合物、拓扑异构酶抑制剂、AKT抑制剂、包括但不限于MK-2206、GSK690693、哌立福新、(KRX-0401)、GDC-0068、曲西瑞滨、AZD5363、厚朴酚、PF-04691502和米替福新或FLT-3抑制剂，包括但不限于P406、多韦替尼、奎扎替尼(AC220)、Amuvatinib(MP-470)、坦度替尼(MLN518)、ENMD-2076和KW-2449；或它们的组合。MEK抑制剂的实例包括但不限于曲美替尼/GSK1120212(N-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H-基}苯基)乙酰胺)，司美替尼(6-(4-溴-2-氯苯胺基)-7-氟-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺)、pimasertib/AS703026/MSC1935369((S)-N-(2,3-二羟基丙基)-3-((2-氟-4-碘苯基))氨基)异烟酰胺)、XL-518/GDC-0973(1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇)、refametinib/BAY869766/RDEAl 19(N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟丙基)环丙烷-1-磺酰胺)、PD-0325901(N-[(2R)-2,3-二羟丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺)、TAK733((R)-3-(2,3-二羟丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮)、MEK162/ARRY438162(5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺)、R05126766(3-[[3-氟-2-(甲基磺酰氨基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基色烯-2-酮)、WX-554、R04987655/CH4987655(3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-((3-氧代-1,2-噁嗪烷-2-基)甲基)苯甲酰胺)或AZD8330(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)。RAS抑制剂的实例包括但不限于Reolysin和siG12D LODER。ALK抑制剂的实例包括但不限于克唑替尼、AP26113和LDK378。HSP抑制剂包括但不限于格尔德霉素或17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)和根赤壳菌素。
已知的ERK抑制剂包括SCH772984(Merck/Schering-Plough)，VTX-11e(Vertex)，DEL-22379，Ulixertinib(BVD-523，VRT752271)，GDC-0994，FR 180204，XMD8-92，和ERK5-IN-。
Raf抑制剂是众所周知的，并包括例如Vemurafinib(N-[3-[[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基]-1-丙磺酰胺)、索拉非尼甲苯磺酸盐(4-[4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基氨基]苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；4-甲基苯磺酸盐)、AZ628(3-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基氨基)苯基)苯甲酰胺)、NVP-BHG712(4-甲基-3-(1-甲基-6-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺)、RAF-265(1-甲基-5-[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-4-基]氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯并咪唑-2-胺)、2-bromoaldisine(2-溴-6,7-二氢-1H,5H-吡咯并[2,3-c]氮杂环庚三烯-4,8-二酮)、Raf激酶抑制剂IV(2-氯-5)-(2-苯基-5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)苯酚)和索拉非尼N氧化物(4-[4-[[[[4-氯-3(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯氧基]-N-甲基-2-吡啶甲酰胺1-氧化物)。
可用于本发明的已知拓扑异构酶I抑制剂包括(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮一盐酸盐(拓扑替康)、(S)-4-乙基-4-羟基-1H-吡喃[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮(喜树碱)、(1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-1,2,3,9,12,15-六氢-9-羟基-4-甲基-10H,13H-苯并(de)吡喃并(3',4':6,7)吲嗪并(1,2-b)喹啉-10,13-二酮(依喜替康)、(7-(4-甲基哌嗪亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(勒托替康)或(S)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氢-4-羟基-3,14-二氧代1H-吡喃并[3',4':6,7]-吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基-[1,4'联哌啶]-1'-羧酸酯(伊立替康)、(R)-5-乙基-9,10-二氟-5-羟基-4,5-二氢噁庚因并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,15(1H,13H)-二酮(二氟替康)、(4S)-11-((E)-((1,1-二甲基乙氧基)亚氨基)甲基)-4-乙基-4-羟基-1,12-二氢-14H-吡喃并(3',4':6,7)吲嗪并(1,2-b)喹啉-3,14(4H)-二酮(吉马替康)、(S)-8-乙基-8-羟基-15-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-11,14-二氢-2H-[1,4]二噁英并[2,3-g]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9,12(3H,8H)-二酮(勒托替康)、(4S)-4-乙基-4-羟基-11-[2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基]-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮(贝洛替康)、6-((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)-2,10-二羟基-12-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-12,13-二氢-5H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7(6H)-二酮(edotecarin)、8,9-二甲氧基-5-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-2,3-亚甲二氧基-5H-二苯并(c,h)(1,6)萘啶-6-酮(topovale)、苯并[6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-11(13H)-酮(rosettacin)、(S)-4-乙基-4-羟基-11-(2-(三甲基甲硅烷基))乙基)-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮(cositecan)、四({4S)-9-[([1,4'-联哌啶基]-1'-羰基)氧基]-4,11-二乙基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基}N,N',N”,N”-{甲烷四基四[亚甲基聚(氧乙烯)氧基(1-氧代乙烯)]}四甘氨酸四盐酸盐(etirinotecan pegol)、10-羟基-喜树碱(HOCPT)、9-硝基喜树碱(鲁比替康)、SN38(7-乙基-10-羟基喜树碱)和10-羟基-9-硝基喜树碱(CPT109)、(R)-9-氯-5-乙基-5-羟基-10-甲基-12-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4,5-二氢噁庚因并(oxepino)[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,15(1H,13H)-二酮(elmotecan)。
在一个实施方式中，化疗剂不是芳香酶抑制剂。在一个实施方式中，化疗剂不是雌激素或雄激素受体激动剂或拮抗剂。
生长因子
在一个实施方式中，本发明的活性化合物之一、化学治疗剂和检查点抑制剂的组合进一步与造血生长因子的使用相结合，所述造血生长因子包括但不限于粒细胞集落刺激因子(G-CSF，例如作为Neupogen(filgrastin)、非格司亭(peg-filgrastin)或来格司亭出售)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF，例如以莫拉司亭和沙格司亭(Leukine)出售)、M-CSF(巨噬细胞集落刺激因子)、血小板生成素(巨核细胞生长发育因子(MGDF)，例如以罗米司亭和艾曲波帕出售)白细胞介素(IL)-12、白细胞介素-3、白细胞介素-11(脂肪形成抑制因子或奥普瑞白介素)、SCF(干细胞因子、钢因子、试剂盒-配体或KL)和促红细胞生成素(EPO)及其衍生物(以例如依泊亭-α出售，如Darbopoetin、Epocept、Nanokine、Epofit、Epogin、Eprex和Procrit；依泊亭-β(例如以倍他依泊丁、罗可曼和Micera出售)；依泊亭-δ(例如以Dynepo出售)；依泊亭-Ω(以例如Epomax出售)；依泊亭-ζ(以例如Silapo和Reacrit出售)以及例如Epocept、Epotrust、Erypro Safe、Repoitin、Vintor、Epofit、Erykine、Wepox、Espogen、Relipoietin、Shanpoietin、Zyrop和EPIAO)。
实施例
一般方法：
为方便起见，本发明的具有立体中心的化合物被绘制为外消旋的。本领域技术人员将认识到，纯对映体或富集的或非对映体的可通过本领域已知的方法制备。获得光学活性材料的方法的实例包括至少以下。
i)晶体的物理分离-手动分离各个对映体的宏观晶体的技术。如果存在单独的对映体的晶体，即该材料是聚集物，并且晶体在视觉上不同，则可以使用该技术；
ii)同时结晶-一种其中各个对映体分别从外消旋体溶液中结晶的技术，只有当后者是固态的聚集体时才可能；
iii)酶促拆分-一种通过对映体与酶的不同反应速率部分或完全分离外消旋物的技术；
iv)酶促不对称合成-一种合成技术，其中至少一个合成步骤使用酶促反应以获得所需对映体的对映体纯的或富集的合成前体；
v)化学不对称合成-一种合成技术，其中所需的对映体由非手性前体在产物中产生不对称性(即手性)的条件下合成，这可以使用手性催化剂或手性助剂实现；
vi)非对映异构体分离-一种外消旋化合物与对映体纯的试剂(手性助剂)反应的技术，该试剂将各个对映异构体转化为非对映异构体。然后通过色谱法或结晶分离所得的非对映异构体，因为它们现在具有更明显的结构差异，随后除去手性助剂以得到所需的对映异构体；
vii)一级和二级不对称转化-来自外消旋物的非对映异构体平衡的技术，使非对映异构体从所需对映体溶液中产生支配型，或者非对映异构体从所需对映体中优先结晶扰乱平衡，从而最终形成平衡。原则上，所有材料都从所需的对映体转化为结晶非对映异构体。然后从非对映异构体中释放出所需的对映异构体；
viii)动力学拆分-该技术是指在动力学条件下通过对映体与手性、非外消旋试剂或催化剂的不等反应速率，实现部分或完全拆分外消旋物(或进一步拆分部分拆分的化合物)；
ix)来自非外消旋前体的对映特异性合成-一种合成技术，其中所需的对映体是从非手性原料获得的，并且其中立体化学完整性在合成过程中没有或仅受到最小程度的损害；
x)手性液相色谱-通过它们与固定相的不同相互作用(包括通过手性HPLC)，外消旋物的对映体在液体流动相中分离的技术。固定相可以由手性材料制成，或者流动相可以包含另外的手性材料以引起不同的相互作用；
xi)手性气相色谱-一种技术，其中外消旋物被挥发，并且通过它们在气态流动相中与含有固定的非外消旋手性吸附相的柱的不同相互作用而分离对映体；
xii)用手性溶剂萃取-通过优先将一种对映异构体溶解到特定的手性溶剂中来分离对映异构体的技术；
xiii)跨手性膜的转运-外消旋体与薄膜屏障接触的技术。屏障通常分离两种可混溶的流体，一种含有外消旋物，并且驱动力如浓度或压差导致优先通过膜屏障传输。由于膜的非外消旋手性性质允许仅外消旋体的一种对映体通过而发生分离。
在一个实施方式中使用手性色谱，包括模拟移动床色谱。各种手性固定相可商购获得。
在300MHz傅立叶变换Brücker光谱仪上记录1H NMR光谱。从在5mm直径管中的CDCl3、CD3OD或DMSO-d6中制备的样品获得光谱。自旋多重性由符号s(单重态)、d(双重态)、t(三重态)、m(多重态)和br(宽)表示。耦合常数(J)以Hz表示。在Agilent Technologies6120四极杆MS装置上使用电喷雾电离(ESI)获得MS谱。反应通常在干燥的氮气氛下使用Sigma-Aldrich无水溶剂进行。所有常见化学品均购自商业来源。
实施例1.取代的2-氨基吡啶的制备
1-甲基-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪
Figure GDA0002687351240001211
向DMF(20mL)中的5-溴-2-硝基吡啶(4.93g，24.3mmole)中加入N-甲基哌嗪(2.96g，1.1当量)，然后加入DIPEA(4.65mL，26.7mmole)。将内容物在90℃下加热24小时。加入乙酸乙酯(200mL)后，加入水(100mL)并分离各层。干燥，然后浓缩，得到粗产物，使用(0-10％)DCM/甲醇将其在硅胶柱上纯化。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，8.15(1H，d，J＝9.3Hz)，7.49(1H，d，J＝9.4Hz)，3.50(m，4H)，2.49(m，4H)，2.22(s，3H)。
5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺
Figure GDA0002687351240001212
向乙酸乙酯(100mL)和乙醇(100mL)中的3.4g 1-甲基-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪中加入10％Pd/c(400mg)，然后将内容物在氢气(10psi)下搅拌过夜。通过
Figure GDA0002687351240001224
过滤后，蒸发溶剂并将粗产物使用DCM/7N氨/MeOH(0-5％)经硅胶纯化以得到5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(2.2g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.56(1H，d，J＝3Hz)，7.13(1H，m)，6.36(1H，d，J＝8.8Hz)，5.33(brs，2H)，2.88(m，4H)，2.47(m，4H)，2.16(s，3H)。
4-(6-氨基-3-吡啶基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure GDA0002687351240001221
如WO2010/020675A1中所述制备该化合物。
Figure GDA0002687351240001222
向DMSO(4mL)中的5-溴-2-硝基吡啶(1.2g，5.9mmole)中加入1-(4-哌啶基)哌啶(1.0g，5.9mmole)和三乙胺(0.99mL，7.1mmol)。将内容物在CEM discovery微波系统中加热至120℃3小时。然后将粗反应物加载到硅胶柱上，用DCM/甲醇(0-20％)洗脱，得到油状的2-硝基-5-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡啶(457mg)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 1.26-1.36(m，2H)1.43(m，6H)1.76(m，2H)2.37(m，5H)2.94(t，J＝12.74Hz，2H)4.06(d，J＝13.47Hz，2H)7.41(dd，J＝9.37，2.64Hz，1H)8.08(d，J＝9.37Hz，1H)8.20(d，J＝2.64Hz，1H)。
5-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡啶-2-胺
Figure GDA0002687351240001223
以与5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺的合成中使用的方式类似的方式制备5-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡啶-2-胺。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 1.13-1.37(m，6H)1.40-1.63(m，6H)1.71(m，2H)，2.24(m，1H)2.43(m，2H)3.33(d，J＝12.30Hz，2H)5.31(s，2H)6.33(d，J＝8.78Hz，1H)7.10(dd，J＝8.78，2.93Hz，1H)7.55(d，J＝2.64Hz，1H)。LCMS(ESI)261(M+H)。
4-[1-(6-硝基-3-吡啶基)-4-哌啶基]吗啉
Figure GDA0002687351240001231
以类似于合成2-硝基-5-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡啶中使用的方式合成4-[1-(6-硝基-3-吡啶基)-4-哌啶基]吗啉。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 1.41(m，2H)1.82(m，2H)2.42(m，5H)2.98(t，J＝12.44Hz，2H)3.52(s，4H)4.04(d，J＝12.88Hz，2H)7.42(d，J＝9.37Hz，1H)8.08(d，J＝9.08Hz，1H)8.21(s，1H)。5-(4-吗啉代-1-哌啶基)吡啶-2-胺
Figure GDA0002687351240001232
以类似于合成5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺中使用的方式制备5-(4-吗啉代-1-哌啶基)吡啶-2-胺。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 1.34-1.52(m，2H)1.78(m，2H)2.14(m，1H)2.43(m，4H)3.32(d，J＝12.30Hz，4H)3.47-3.59(m，4H)5.32(s，2H)6.34(d，J＝8.78Hz，1H)7.11(dd，J＝8.93，2.78Hz，1H)7.47-7.62(m，1H)。LCMS(ESI)263(M+H)。
4-[1-(6-硝基-3-吡啶基)-4-哌啶基]硫代吗啉
Figure GDA0002687351240001233
以类似于合成2-硝基-5-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡啶中所用的方式合成4-[1-(6-硝基-3-吡啶基)-4-哌啶基]硫代吗啉。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 1.40-1.52(m，2H)1.71(m，2H)2.49-2.55(m，4H)2.56-2.63(m，1H)2.68-2.75(m，4H)2.88-2.98(m，2H)4.09(d，J＝13.18Hz，2H)7.42(dd，J＝9.22，3.07Hz，1H)8.08(d，J＝9.37Hz，1H)8.20(d，J＝3.22Hz，1H)。
5-(4-硫代吗啉代-1-哌啶基)吡啶-2-胺
Figure GDA0002687351240001241
以类似于合成5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺中所用的方式制备5-(4-硫代吗啉代-1-哌啶基)吡啶-2-胺。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 1.47-1.59(m，2H)1.65(m，2H)2.22-2.38(m，1H)2.50-2.59(m，6H)2.68-2.82(m，4H)3.33(d，J＝12.00Hz，2H)5.31(s，2H)6.33(d，J＝9.08Hz，1H)7.10(dd，J＝8.78，2.93Hz，1H)7.55(d，J＝2.64Hz，1H)。LCMS(ESI)279(M+H)。
2-硝基-5-(1-哌啶基)吡啶
Figure GDA0002687351240001242
以类似于合成2-硝基-5-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡啶中所用的方式合成2-硝基-5-(1-哌啶基)吡啶。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 1.56(m，6H)3.49(d，J＝4.39Hz，4H)7.30-7.47(m，1H)8.02-8.12(m，1H)8.15-8.26(m，1H)。
5-(1-哌啶基)吡啶-2-胺
Figure GDA0002687351240001243
以类似于合成5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺中所用的方式制备5-(1-哌啶基)吡啶-2-胺。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 1.39-1.46(m，2H)1.51-1.62(m，4H)2.75-2.92(m，4H)5.30(s，2H)6.34(d，J＝8.78Hz，1H)7.09(dd，J＝8.78，2.93Hz，1H)7.54(d，J＝2.93Hz，1H)。LCMS(ESI)178(M+H)。
4-(6-硝基-3-吡啶基)硫代吗啉
Figure GDA0002687351240001251
以类似于合成2-硝基-5-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡啶中所用的方式合成4-(6-硝基-3-吡啶基)硫代吗啉。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 2.56-2.69(m，4H)3.79-3.92(m，4H)7.43(dd，J＝9.22，3.07Hz，1H)8.10(d，J＝9.37Hz，1H)8.20(d，J＝2.93Hz，1H)。
5-硫代吗啉代吡啶-2-胺
Figure GDA0002687351240001252
以类似于合成5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺中所用的方式制备5-硫代吗啉代吡啶-2-胺。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 2.59-2.73(m，4H)3.04-3.20(m，4H)5.41(s，2H)6.35(d，J＝8.78Hz，1H)7.10(dd，J＝8.78，2.93Hz，1H)7.57(d，J＝2.64Hz，1H)。LCMS(ESI)196(M+H)。
(4R)-5-(6-硝基-3-吡啶基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
Figure GDA0002687351240001253
以类似于合成2-硝基-5-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡啶中所用的方式合成(4R)-5-(6-硝基-3-吡啶基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(d，J＝32.21Hz，11H)1.91(m，2H)3.15(d，J＝10.25Hz，1H)3.58(m，1H)4.46(m，1H)4.83(s，1H)7.16(s，1H)7.94(s，1H)8.05-8.16(m，1H)。
(4R)-5-(6-氨基-3-吡啶基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
Figure GDA0002687351240001261
以类似于合成5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺中所用的方式制备(4R)-5-(6-氨基-3-吡啶基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(d，J＝31.91Hz，11H)1.83(m，2H)2.71-2.82(m，1H)3.44(m,1H)4.30(d，2H)5.08(s，2H)6.35(d，J＝8.78Hz，1H)6.77-6.91(m，1H)7.33(s，1H)。LCMS(ESI)291(M+H)。
N,N-二甲基-1-(6-硝基-3-吡啶基)哌啶-4-胺
Figure GDA0002687351240001262
以类似于合成2-硝基-5-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡啶中所用的方式合成N,N-二甲基-1-(6-硝基-3-吡啶基)哌啶-4-胺。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 1.30-1.45(m，2H)1.79(m，2H)2.14(s，6H)2.33(m，1H)2.92-3.04(m，2H)4.03(d，J＝13.76Hz，2H)7.42(dd，J＝9.22，3.07Hz，1H)8.04-8.11(m，1H)8.21(d，J＝2.93Hz，1H)。
5-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]吡啶-2-胺
Figure GDA0002687351240001263
以类似于合成5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺所用的方式制备5-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]吡啶-2-胺。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 1.35-1.50(m，2H)1.69-1.81(m，2H)2.00-2.10(m，1H)2.11-2.22(s，6H)3.17-3.36(m，4H)5.19-5.38(s，2H)6.34(d，J＝8.78Hz，1H)7.10(dd，J＝8.78，2.93Hz，1H)7.55(d，J＝2.63Hz，1H)。LCMS(ESI)221(M+H)。
4-(6-硝基-3-吡啶基)吗啉
Figure GDA0002687351240001271
以类似于合成2-硝基-5-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡啶中所用的方式合成4-(6-硝基-3-吡啶基)吗啉。
5-吗啉代吡啶-2-胺
Figure GDA0002687351240001272
以类似于合成5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺中所用的方式制备5-吗啉代吡啶-2-胺。
1H NMR(600MHz，CHCl3-d)δppm 2.91-3.00(m，4H)3.76-3.84(m，4H)4.19(br.s.，2H)6.45(d，J＝8.78Hz，1H)7.12(dd，J＝8.78，2.93Hz，1H)7.72(d，J＝2.93Hz，1H)。
5-(4-异丁基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺
Figure GDA0002687351240001273
以类似于合成2-硝基-5-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡啶中所用的方式合成1-异丁基-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪，然后以类似于合成5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺中所用的方式将其转化为5-(4-异丁基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺。
1H NMR(600MHz，CHCl3-d)δppm 0.88(d，J＝6.73Hz，6H)1.71-1.84(m，1H)2.10(d，J＝7.32Hz，2H)2.46-2.58(m，4H)2.97-3.07(m，4H)4.12(s，2H)6.45(d，J＝8.78Hz，1H)7.14(dd，J＝8.78，2.93Hz，1H)7.75(d，J＝2.93Hz，1H)。LCMS(ESI)235(M+H)。
5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺
Figure GDA0002687351240001274
以类似于合成2-硝基-5-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡啶中所用的方式合成1-异丙基-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪，然后以类似于合成5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺中所用的方式将其转化为5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺。
1H NMR(600MHz，CHCl3-d)δppm 1.06(d，J＝6.44Hz，6H)2.59-2.75(m，5H)2.97-3.10(m，4H)4.13(s，2H)6.45(d，J＝8.78Hz，1H)7.15(dd，J＝9.08，2.93Hz，1H)7.76(d，J＝2.93Hz，1H)。LCMS(ESI)221(M+H)。
5-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-2-胺
Figure GDA0002687351240001281
以类似于合成2-硝基-5-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡啶中所用的方式合成(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-硝基-3-吡啶基)吗啉，然后以类似于合成5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺中所用的方式将其转化为5-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-2-胺。
1H NMR(600MHz，CHCl3-d)δppm 1.20(d，J＝6.44Hz，6H)2.27-2.39(m，2H)3.11-3.21(m，2H)3.70-3.84(m，2H)4.15(s，2H)6.45(d，J＝8.78Hz，1H)7.12(dd，J＝8.78，2.93Hz，1H)7.72(d，J＝2.63Hz，1H)。LCMS(ESI)208(M+H)。
5-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-胺
Figure GDA0002687351240001282
以类似于合成2-硝基-5-[4-(1-哌啶基)-l-哌啶基]吡啶中所用的方式合成(3S,5R)-3,5-二甲基-1-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪，然后以类似于合成5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺中所用的方式将其转化为5-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-胺。
1H NMR(600MHz，CHCl3-d)δppm 1.09(d，J＝6.44Hz，6H)2.20(t，J＝10.83Hz，2H)2.95-3.08(m，2H)3.23(dd，J＝11.71，2.05Hz，2H)4.13(s，2H)6.45(d，J＝8.78Hz，1H)7.14(dd，J＝8.78，2.93Hz，1H)7.73(d，J＝2.63Hz，1H)。LCMS(ESI)207(M+H)。
实施例2：最终化合物的制备
合成2'-(((3S,4R)-4-甲基哌啶-3-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(化合物1)和2'-(((3S,4S)-4-甲基哌啶-3-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(化合物2)
Figure GDA0002687351240001291
Figure GDA0002687351240001301
在步骤1中，20g S-1与亚硫酰氯在甲醇中反应，得到22g S-2。在步骤2中，在THF和水的混合物中，20g S-2与氯甲酸苄酯和碳酸氢钠反应，得到27g S-3。在步骤3中，27g S-3与2,2-二甲氧基丙烷和三氟化硼二乙醚在丙酮中反应，得到30g S-4。在步骤4中，0℃下3.0g S-4与甲基溴化镁在THF中反应，得到2.0g S-5。在步骤5中，6.0g S-5与甲磺酰氯和三乙胺在二氯甲烷中反应，得到3.0g S-6。在步骤6中，0.4g S-6与4-甲苯磺酸在甲醇中反应，得到300mg S-7。在步骤7中，2.2g S-7与甲磺酰氯和三乙胺在二氯甲烷中反应，得到2.4gS-8。在步骤8中，2.4g S-8与烯丙胺在80℃下反应，得到1.8g S-9。在步骤9中，1.8g S-9与三乙胺在二氯甲烷中反应，得到1.8g S-10。在步骤10中，40℃下1.8g S-10与Grubbs-II催化剂在二氯甲烷中反应，得到1.2g S-11。在步骤11中，1.2g S-11与PtO2在甲醇中反应，得到400mg S-12和180mg S-13。
在步骤12至步骤14的一次运行中，使用S-12。在步骤12中，400mg S-12与Pd/C在氢气下在甲醇中反应，得到260mg S-14。在步骤13中，在120℃下微波反应器中，50mg S-14与三乙胺在乙醇中反应，通过制备型薄层色谱纯化后得到6mg S-16。在步骤14中，6mg S-16与三氟乙酸在二氯甲烷中反应。经与先前批次合并和纯化，通过HPLC、LC-MS和1H-NMR确认获得3.3mg化合物1。
在步骤12至步骤14的另一次运行中，使用S-13。在步骤12中，180mg S-13与Pd/C在甲醇中于氢气下反应，得到100mg S-15。在步骤13中，在120℃下微波反应器中，100mg S-15与N,N-二异丙基乙胺在乙醇中反应，得到10mg S-17。在步骤14中，10mg S-17与三氟乙酸在二氯甲烷中室温下反应2小时。纯化后，通过HPLC、LC-MS和1H-NMR确认获得2.4mg化合物2。
合成(S)-N-(6'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-基)哌啶-3-羧酰胺(化合物3)
Figure GDA0002687351240001311
在步骤1中，5g S-18在N-甲基-2-吡咯烷酮中于120℃下反应，得到6.1g S-19。在步骤2中，6.1g S-19与三氟乙酸反应，得到5.4g S-20。
合成(R)-1-甲基-N-(6'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-基)哌啶-3-羧酰胺(化合物4)
Figure GDA0002687351240001312
Figure GDA0002687351240001321
在步骤1中，20g S-23与S-24以及碳酸钾在N,N-二甲基乙酰胺中于80℃下反应，得到25g粗S-25。在步骤A1中，200mg S-31与碘甲烷和碳酸氢钠在THF中反应，得到150mg S-32。
合成(R)-N-(6'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-基)-1-((R)-哌啶-3-羰基)哌啶-3-羧酰胺(化合物5)
Figure GDA0002687351240001322
在步骤1中，1g S-33与碘甲烷和碳酸钾在N,N-二甲基乙酰胺中于40℃下反应，得到1.0g S-34。在步骤2中，1.0g S-34与三氟乙酸在二氯甲烷中反应，得到450mg S-35。在步骤3中，300mg S-33与氯甲酸异丁酯和N-甲基吗啉在N,N-二甲基甲酰胺中于室温反应1小时。然后加入S-35，并将反应混合物另外搅拌1小时。纯化后，获得220mg S-36。
合成3-氨基-N-(6'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-基)丙酰胺(化合物6)
Figure GDA0002687351240001331
在步骤1中，S-39与氯甲酸异丁酯和N-甲基吗啉在N,N-二甲基乙酰胺中反应，得到粗S-40。然后直接加入S-20，并将反应混合物在60℃下搅拌48小时。通过制备型HPLC纯化后，获得5mg S-41。在步骤2中，将5mg S-41与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温下反应1小时，得到化合物6。
合成2'-(((3S,5R)-5-羟基-2-氧代哌啶-3-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(化合物7)和2'-(((3R,5R)-5-羟基-2-氧代哌啶-3-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(化合物8)
Figure GDA0002687351240001341
在步骤1中，10g S-42与亚硫酰氯在甲醇中反应，得到11.2g S-43。在步骤2中，9.6g S-43与TBSCl和咪唑在二氯甲烷中反应，得到9.9g S-44。在步骤3中，9.3g S-44与次氯酸叔丁酯和三乙胺在乙醚中于0℃下反应，以提供粗S-45以及～10％S-45'。在步骤4中，粗S-45与盐酸羟胺和碳酸氢钠在乙醇中直接反应，经两步提供6.1g S-46。在步骤5中，2gS-46与锌在乙酸中反应，得到600mg S-47和510mg S-47'。在步骤6的一次运行中，25mg S-47与N,N-二异丙基乙胺在N,N-二甲基乙酰胺中于110℃下反应，得到11mg S-48。在步骤6的另一次运行中，25mg S-47'与N,N-二异丙基乙胺在N,N-二甲基乙酰胺中于110℃下反应，得到8mg S-49。在步骤7中，11mg S-48与四丁基氟化铵在THF中反应，得到化合物7，如通过LC-MS所确认。在步骤8中，8mg S-49与四丁基氟化铵在THF中反应，以提供化合物8，如通过LC-MS所确认。
合成2'-(((2R,3R)-2-苯基哌啶-3-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(化合物9)和2'-(((2R,3S)-2-苯基哌啶-3-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(化合物10)
Figure GDA0002687351240001351
在步骤1中，25g S-50与亚硫酰氯在甲醇中于60℃下反应，得到26g S-51。在步骤2中，20g S-51与碳酸钾在乙腈中于50℃下反应，得到24g S-52。在步骤3中，5g S-52与溴化苄和碳酸钾在乙腈中于70℃下反应，得到4.2g S-53。在步骤4中，S-54在浓HCl中于85℃下反应，得到2.1g S-56。
Figure GDA0002687351240001361
在步骤6中，600mg S-56与乙酸钾在乙醇/水混合物中于75℃下反应，得到500mgS-57。在步骤7中，500mg S-57与雷尼镍在乙醇中于55℃和氢气氛下反应，得到130mg S-58和S-58'的混合物。在步骤8中，55mg S-58/S-58'与Pd/C在甲醇中于55℃下反应，得到20mgS-59和S-59'的混合物。在步骤9中，10mg S-59/S-59'与三乙胺在乙醇中于140℃的微波反应器中反应，以提供化合物9和化合物10。
合成(R)-N-(6'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-基)哌啶-3-羧酰胺(化合物11)
Figure GDA0002687351240001371
在步骤1中，100mg S-29与4-甲氧基苄胺和N,N-二异丙基乙胺在N,N-二甲基乙酰胺中于130℃下反应，得到105mg S-19。在步骤2中，100mg S-19与三氟乙酸反应，得到85mgS-21。在步骤3中，80mg S-21与S-60的酰氯衍生物以及三乙胺在二氯甲烷中反应，得到20mgS-61。在步骤4中，20mg S-61与三氟乙酸在二氯甲烷中反应，得到7.1mg化合物11。
合成2'-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-8'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-8'-酮(化合物12)
Figure GDA0002687351240001372
Figure GDA0002687351240001381
使用DCM中的H2SO4并在25℃下搅拌2小时，将S-63a(40g)转化为S-63b。纯化后，得到20.6g S-63b。在NaHCO3的存在下，在80℃的DMA中，通过S-63b和S-62反应，将S-62(20g)转化为S-63。纯化后，获得12g S-63。使用(PPh3)2PdCl2、CuI和TEA将S-63(1.1g)转化为S-64。将反应在室温下在THF中搅拌过夜。纯化得到750mg S-64。1HNMR证实了S-64的结构。使用TBAF在THF中于65℃下2小时，将S-64(700mg)转化为S-65。纯化后，获得450mg S-65。使用THF和H2O中的HOAc将S-65(400mg)转化为S-66。将反应在60℃下搅拌2小时。纯化后，得到80mg S-66。或者，将S-65(450mg)置于NaClO2和NaH2PO4中，并在室温下搅拌过夜，从而获得S-66(80mg)。使用NaClO2和NaH2PO4在t-BuOH中将S-66(40mg)转化为S-67。将反应在室温搅拌12小时。纯化后，获得35mg S-67。使用甲苯中的P2S5将S-67(80mg)转化为S-68。将反应在110℃下搅拌2小时，此时通过LCMS观察到S-68。纯化得到58mg S-68。使用CH3I和K2CO3在丙酮中将S-68(48mg)转化为S-69。将反应在室温下搅拌12小时，此时通过LCMS观察到S-69。纯化后，得到30mg S-69，并通过1HNMR和LCMS确认结构。
合成2'-(((1s,4s)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1,2-e]嘌呤]-6'-硫酮(化合物13)
Figure GDA0002687351240001391
使用乙腈中的NaHBCN并在室温下搅拌反应过夜，将S-71(5g)转化为S-72a和S-72b。柱纯化后，获得1.5g S-72和0.6g S-73。使用THF中的LAH将S-72a(1.2g)转化为S-73。将该反应回流3小时，并得到0.73g S-73。使用Pd/C在i-PrOH中，在2MPa H2的压力下，在40℃下6小时，将S-73(0.7g)转化为S-74。处理后，获得265mg S-74。在S-75的存在下与S-74反应后，得到化合物13(2mg，>95％纯度)。
合成(S)-2'-(哌啶-3-基氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1,2-e]嘌呤]-6'-硫酮(化合物14)
Figure GDA0002687351240001401
使用THF中的NaHCO3并在20℃下搅拌12小时，将S-78(10.0g)转化为S-79。纯化后，得到12.0g S-79。使用Fe粉和NH4Cl在EtOH中于50℃下12h，将S-79(12.0g)转化为S-80。纯化后，获得8.0g S-80。使用THF中的NaHCO3并在室温下搅拌4小时，将S-80(8g)转化为S-81。纯化后，获得6.0g纯S-81(和2.5g不纯的S-81)。使用二苯醚将S-81(4g)转化为S-82。将反应加热至约200℃并搅拌1小时。纯化后，获得520mg纯S-82(和500mg不纯的S-82)。使用Lawesson试剂在THF中于80℃下12小时，将S-82(30mg)转化为S-83。分离出S-83，并通过LC-MS确认分子量。或者，使用二氧六环中的P2S5于110℃下12小时，将S-82(20mg)转化为S-83。还使用吡啶中的Lawesson试剂于90℃下12h以及吡啶中的P2S5于90℃下12小时，将S-82转化为S-83。
合成2'-(((1r,4r)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)环己基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(化合物16)
Figure GDA0002687351240001411
在HOAc和DCM的存在下，使用NaBH3CN将S-84(1g)转化为S-85。将反应在室温下搅拌过夜。通过LC-MS观察到S-85，但由于其高极性而难以纯化。因此，将S-85转化为S-86并纯化以得到纯S-86(410mg)。使用DCM中的TFA并在室温下搅拌3小时，将S-86(410mg)转化为S-85，以得到380mg S-85TFA盐。使用EtOH中的DIEA并回流过夜，将S-85TFA盐(50mg)转化为化合物16。纯化后，获得5.9mg化合物16，并通过1H-NMR和HPLC确认了产物。
合成2'-(((5-甲基呋喃-2-基)甲基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(化合物17)
Figure GDA0002687351240001421
使用EtOH中的TEA于120℃下12小时，将20mg S-87转化为化合物17。纯化后，获得6.4mg化合物17。
合成2'-(((1,4-反式)-4-(吡啶-2-基氨基)环己基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(化合物18)
Figure GDA0002687351240001422
使用THF中的Boc2O和NaHCO3在室温下过夜，将S-88(4g)转化为S-89。纯化后，得到2.5g 2-89。或者，使用NMP中的K2CO3将S-88(100mg)转化为S-89。将反应在微波中加热至120℃0.5小时，得到5mg S-89。1HNMR证实了结构。在NMP中使用K2CO3和2-氟吡啶将S-90a(100mg)转化为S-90，并将反应加热至140℃12小时。纯化后，得到20mg S-90。使用EtOH中的TEA将S-90(20mg)转化为化合物18。将反应在微波反应器中加热至140℃30分钟。制备型TLC纯化后，获得4.1mg化合物18，并通过1HNMR和HPLC确认。
或者，将S-91转化为化合物18：
Figure GDA0002687351240001431
合成2'-(((1,4-反式)-4-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)环己基)-l2-氮烷基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(化合物19)
Figure GDA0002687351240001432
在i-PrOH中使用DIEA将S-92(130mg)转化为S-93。将反应物在微波反应器中加热至140℃20分钟。纯化后，得到60mg S-93。使用DIEA在i-PrOH中将S-93(40mg)转化为化合物19。将反应物在微波反应器中加热至130℃30分钟。纯化后，获得6.1mg化合物19，并通过HPLC和1HNMR确认。合成化合物19的替代方法包括：
Figure GDA0002687351240001441
使用DMAc中的TEA于120℃下过夜，将S-94(200mg)转化为S-95。纯化后，获得10mgS-95。或者，化合物19的合成如下所示：
Figure GDA0002687351240001442
合成2'-(((1,4-反式)-4-((吡啶-3-基甲基)氨基)环己基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(化合物21)
Figure GDA0002687351240001443
Figure GDA0002687351240001451
在THF中，在NaHCO3的存在下，使用CBzCl在室温下2小时，将S-98(2.28g)转化为S-99。处理后，获得2.1g S-99。使用DCM和HOAc中的NaBH3CN将S-99转化为S-100。将反应在室温下搅拌过夜。
合成N-((1,4-反式)-4-((6'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-基)氨基)环己基)甲烷磺酰胺(化合物22)
Figure GDA0002687351240001452
使用DCM中的MsCl在0℃下1小时，将S-102(200mg)转化为S-103。纯化后，获得250mg S-103。使用EtOH中的TEA将50mg S-103转化为化合物22。在微波反应器中将反应加热至140℃持续15分钟。
合成(S)-2'-((2-氧代哌啶-3-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(化合物23)
Figure GDA0002687351240001461
使用EtOH中的TEA将S-104(20mg)转化为化合物23。将反应物在微波中加热至140℃20分钟。通过制备型TLC纯化后，得到6.4mg化合物23，并通过1H-NMR和HPLC确认。
合成(S)-2'-((6-氧代哌啶-3-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(化合物24)
Figure GDA0002687351240001462
使用EtOH中的TEA将S-105(20mg)转化为化合物24。将反应物在微波中加热至140℃30分钟。通过制备型TLC纯化后，得到8.0mg化合物24，并通过1H-NMR和HPLC确认。
合成(S)-3-((6'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-基)氨基)哌啶-2,6-二酮(化合物25)
Figure GDA0002687351240001463
在S-107和NaHCO3的存在下，在NMP中于100℃下2小时，将S-106转化为化合物25。或者，在S-107的存在下，使用TEA在EtOH中将S-106转化为化合物25。在微波反应器中将反应加热至140℃持续15分钟。或者，使用LHMDS将S-106转换为化合物25。
合成(S)-2'-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(化合物27)
Figure GDA0002687351240001471
使用EtOH中的TEA将S-108(30mg)转化为化合物27。将反应在微波反应器中140℃下加热15分钟。纯化后，获得2.8mg化合物27，并通过1HNMR和HPLC确认。
合成(2R,3R)-2-甲基-N-(6'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-基)哌啶-3-羧酰胺(化合物30)
Figure GDA0002687351240001472
Figure GDA0002687351240001481
在DMAc中的氯甲酸异丁酯和NMM的存在下，使用S-110将S-109(50mg)转化为S-111。将反应在室温下搅拌12小时。处理后，得到100mg粗S-111，并将其直接用于下一步骤。使用TFA在DCM中于室温下2小时，将粗S-111转化为化合物30。
合成N-(6'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-基)氮杂环丁烷-3-羧酰胺(化合物31)
Figure GDA0002687351240001482
使用NMM和DMAc中的i-BuCO2Cl，使S-112(100mg)与S-113反应。将反应在室温下搅拌12小时以提供S-114。纯化后，获得30mg S-114。使用TFA在DCM中将S-114(10mg)转化为化合物31。将反应在室温下搅拌2小时。通过制备型HPLC纯化后，得到6.4mg化合物31TFA盐，并经1H-NMR和LC-MS确认(HPLC纯度93％)。
合成(R)-N-(6'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-基)吡咯烷-3-羧酰胺(化合物32)
Figure GDA0002687351240001491
使用i-BuCO2Cl在NMM和DMAc中将S-115(100mg)和S-116转化为S-118。将反应在室温下搅拌12小时。纯化后，获得120mg粗S-118，并将其直接用于下一步骤。使用TFA在DCM中将粗S-118(30mg)转化为化合物32。将反应在室温搅拌2小时。纯化后，获得8.1mg化合物32。
合成(S)-N-(6'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-基)吡咯烷-3-羧酰胺(化合物33)
Figure GDA0002687351240001501
在NMM和DMAc中使用i-BuCO2Cl在异丁基碳酰氯的存在下将S-119(200mg)转化为S-120。将反应在室温下搅拌1小时。加入S-121，将反应在60℃下搅拌72小时。纯化后，得到15mg S-122。使用TFA在DCM中将S-122(15mg)转化为化合物33。将反应在室温下搅拌1小时。通过制备型TLC纯化并用DCM洗涤后，得到3.3mg化合物33，并通过1H-NMR、HPLC和LC-MS确认结构。
合成(S)-N-(6'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺(化合物34)
Figure GDA0002687351240001511
在NMM和DMAc中使用氯甲酸异丁酯将S-124(100mg)和S-125转化为S-126。将反应在室温下搅拌12小时。处理后，获得120mg粗S-126，使用TFA在DCM中将其转化为化合物34。将反应在室温下搅拌12小时。纯化后，获得19.0mg化合物34，并通过1H-NMR、HPLC和LC-MS确认结构。
合成(R)-N-(6'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-基)哌嗪-2-羧酰胺(化合物36)
Figure GDA0002687351240001512
Figure GDA0002687351240001521
在NaOH的存在下于二氧六环和H2O中使用Boc2O将S-127(200mg)转化为S-128。将反应在室温下搅拌12小时。纯化后，获得400mg S-128。使用NMM和DMAc中的氯甲酸异丁酯将S-128偶联至S-129。将反应在室温下搅拌12小时。
合成(R)-N-(6'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺(化合物37)
Figure GDA0002687351240001522
使用i-BuCO2Cl在NMM和DMAc中于20℃下将S-131(100mg)与S-132偶联。将反应搅拌12小时。处理后，得到120mg粗S-133。使用TFA在DCM中将粗S-133(120mg)转化为化合物37。将反应在20℃下搅拌2小时。纯化后，得到11.3mg化合物37，并通过1H-NMR、HPLC和LC-MS确认结构。
合成3-((6'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-基)氨基)苯磺酰胺(化合物42)
Figure GDA0002687351240001531
使用HCl在i-PrOH中将S-134(30mg)转化为化合物42。将反应在微波反应器中加热至140℃30分钟。纯化并用DCM/MeOH(5/1)洗涤后，得到6.8mg化合物52，并经由1HNMR、LC-MS和HPLC确认结构。或者，可以在CS2CO3的存在下使用Pd(OAc)2/x-phos在二氧六环中于100℃下4小时，将S-134转化为化合物42。或者可以使用TFA在i-PrOH中将S-134转化为化合物42。将反应回流48小时。或者，可以使用2滴i-PrOH中的浓HCl将S-134转化为化合物42。将反应在微波反应器中加热至80℃20分钟。或者，可以通过以下方案将S-134转换为化合物42：
Figure GDA0002687351240001532
在存在Cs2CO3的情况下于二氧六环中使用Pd(OAc)2/x-phos将S-135(10mg)转化为化合物42。将反应在微波反应器中于100℃下加热30分钟。或者，使用i-PrOH中的TFA将S-135转换为化合物42。将反应回流48小时。
合成(3-((6'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物43)
Figure GDA0002687351240001541
使用NH3·H2O在THF中于20℃下12小时，将S-136(850mg)转化为S-137。纯化后，获得620mg S-137。使用Pd/C在EtOH和AcOH中于30℃下12小时，将S-137(100mg)转化为S-138，纯化后，获得60mg S-138。使用HCl在EtOH中将S-138转化为化合物43。将反应在微波反应器中于70℃下加热30分钟。纯化后，获得4.1mg化合物43，并通过1HNMR确认结构。或者，使用TEA在EtOH中将S-138转换为化合物43。将反应在微波反应器中于140℃下加热15分钟。
合成2'-(((1,4-反式)-4-吗啉代环己基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(化合物44)
Figure GDA0002687351240001551
在K2CO3的存在下使用3-氧杂-1,5-二氯戊烷并在100℃下于DMF中加热反应过夜，将S-139(200mg)转化为S-140。纯化后，获得100mg S-140。使用DCM中的TFA并在室温下搅拌反应1小时，将S-140(100mg)转化为S-141。纯化后，获得50mg S-141。使用DMAc中的TEA并加热至120℃过夜，将S-141(50mg)转化为化合物44。
合成2'-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(化合物45)
Figure GDA0002687351240001552
Figure GDA0002687351240001561
在THF中NaHCO3的存在下使用(Boc)2O并在室温下搅拌过夜，将S-142(1g)转化为S-143。纯化后，获得1.4g S-143。在MeOH中HOAc的存在下使用NaBH3CN并在室温下搅拌过夜，将S-143(200mg)转化为S-144。纯化得到100mg S-144。使用DCM中的TFA并在室温下搅拌反应过夜，将S-144(100mg)转化为S-145。处理后，获得60mg S-145。使用DMAc中的TEA并在120℃下搅拌过夜，将S-145(60mg)转化为化合物45。通过制备型TLC纯化后，获得15.4mg化合物45，并通过1H-NMR和HPLC确认其结构。
合成2'-(((1,4-反式)-4-(哌啶-1-基)环己基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(化合物46)
Figure GDA0002687351240001562
使用K2CO3在EtOH中于80℃下过夜，将S-146(200mg)转化为S-147。纯化后，获得100mg S-147。使用DCM中的TFA并在室温下搅拌1小时，将S-147(100mg)转化为S-148。纯化后，获得50mg S-148。使用DMAc中的TEA 120℃过夜，将S-148(50mg)转化为化合物46。纯化得到6.7mg化合物46。
合成(S)-N-(哌啶-3-基)-8'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-胺(化合物50)
Figure GDA0002687351240001571
使用DCM中的TFA并在室温下搅拌1小时，将S-149(1.0g)转化为S-150。纯化后，获得350mg S-150。使用EtOH中的TEA并回流48小时，将S-150偶联至S-151，得到S-152。
合成(R)-N-(哌啶-3-基)-8'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-胺(化合物51)
Figure GDA0002687351240001572
Figure GDA0002687351240001581
使用EtOH中的TEA并回流48小时，将S-153(25mg)与S-154偶联，得到S-155。纯化后，获得3.2mg S-155。使用DCM中的TFA并在室温下搅拌2小时，将S-155(3.2mg)转化为化合物51。
合成N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-胺(化合物52)
Figure GDA0002687351240001582
在DMAc中于80℃下，在K2CO3的存在下过夜，将S-156(20g)与S-157偶联，得到S-158。纯化后，获得25g粗S-158。在S-159的存在下，使用THF中的(PPh3)2PdCl2、CuI和TEA于40℃下4小时，将S-158(15g)转化为S-160。纯化后，得到9.3g粗S-160。使用THF中的TBAF于60℃下4小时，将S-160(9.3g)转化为S-161。使用THF/H2O中的HOAc于60℃下6小时，将S-161(5.6g)转化为S-162。纯化后，获得3.5g S-162。使用DCM中的TFA并在室温下搅拌1小时，将S-162(1.2g)转化为S-163。纯化后，获得410mg S-163。使用EtOH中的TEA并回流12小时，将S-163(25mg)与S-164偶联以得到化合物52。通过制备型TLC纯化后，获得5.8mg化合物52并通过1H-NMR、HPLC和LC-MS确认结构。
合成N-((1s,4s)-4-甲基环己基)-8'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-胺(化合物53)
Figure GDA0002687351240001591
使用EtOH中的TEA并回流48小时，将S-164(30mg)与S-165偶联，得到化合物53。
合成N-((1r,4r)-4-甲基环己基)-8'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-胺(化合物54)
Figure GDA0002687351240001592
使用EtOH中的TEA并于100℃下回流48小时，将S-164(25mg)与S-166偶联，得到化合物54。
合成(1s,4s)-N1-(8'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-基)环己烷-1,4-二胺(化合物55)
Figure GDA0002687351240001601
使用EtOH中的TEA并回流48小时，将S-167(25mg)与S-168偶联，得到S-169。纯化后，获得5.3mg S-169。使用DCM中的TFA并在室温下搅拌2小时，将S-169转化为化合物55。
合成2'-(((1r,4r)-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)环己基)氨基)-7',8'-二氢螺[环己烷-1,9'-吡啶并[3',4':4,5]环戊二烯并[1,2-d]嘧啶]-6'(9a'H)-酮(化合物58)
Figure GDA0002687351240001611
在步骤1中，100mg S-29与S-200反应，得到S-201。在步骤2中，50mg S-201与三氟乙酸反应，得到45mg S-202。在步骤3中，30mg S-202与(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷在乙酸和NaBH3CN的存在下在甲醇中反应过夜，得到化合物58。
合成2'-(((1r,4r)-4-(4-环戊基哌嗪-1-基)环己基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(化合物59)
Figure GDA0002687351240001612
Figure GDA0002687351240001621
在步骤1中，在三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸的存在下，300mg S-203与环己酮在DCM中反应，得到246mg S-204。在步骤2中，246mgS-204用钯碳氢化，得到190mg S-205。在步骤3中，50mg S-205与S-29在碳酸氢钠的存在下于125℃在DMAc中反应过夜，得到化合物59。
合成2'-(((1r,4r)-4-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)环己基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(化合物60)
Figure GDA0002687351240001622
Figure GDA0002687351240001631
在步骤1中，在碳酸钙的存在下在水中于100℃下，3g S-206与S-207反应过夜，纯化后得到5 5g S-208。在步骤2中，2.7g S-208与PBr3在乙醚中0℃下反应，得到1.8g S-209。在步骤3中，在DIEA的存在下，在DMF中，1.6g S-209与S-210在100℃下反应过夜，得到455mg S-211。在步骤4中，455mg S-211用钯碳在甲醇和乙酸乙酯中进行氢化，得到206mgS-212。在步骤5中，50mg S-212与S-29在NMP中于140℃下反应，得到4.6mg化合物60。
合成2'-(((1r,4r)-4-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-基)环己基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(化合物61)
Figure GDA0002687351240001632
Figure GDA0002687351240001641
在步骤1中，30g S-213与苄基溴化物在DMF中碳酸钾的存在下反应过夜，得到60gS-214。在步骤2中，在三乙胺(3.2当量)的存在下，56g S-214与(COCl)2(1.5当量)在DMSO中反应，纯化后得到43.8g S-215。在步骤3中，在TsOH(.05当量)的存在下，1g S-215与经mon-Boc保护的哌嗪(1.2当量)在甲苯中于120℃下反应，得到780mg S-216。在步骤4中，在40℃下，将700mg S-216在具有乙酸的异丙醇中采用钯/碳氢化，得到500mg S-217。在步骤5中，500mg S-217与CbzCl在DCM中反应，得到100mg S-218。在步骤6中，100mg S-218用三氟乙酸脱保护，得到80mg S-219。在步骤7中，通过还原胺化将80mg S-219转化为50mg S-220。在步骤8中，通过用钯/碳进行氢化，将50mg S-220转化为30mg S-221。在步骤9中，在三乙胺的存在下，在DMAc中，将30mg S-221与S-29在125℃下反应，得到2.5mg化合物61。
合成2'-(((1r,4r)-4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)环己基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(化合物62)
Figure GDA0002687351240001651
在步骤1中，600mg S-219与S-222、EDCI、HOBT(.5当量)和三甲胺(2当量)在DCM中反应过夜，得到500mg S-223。在步骤2中，将100mg S-223用钯碳(15％)在甲醇中氢化3小时，以在纯化后提供50mg S-224。在步骤3中，在存在碳酸氢钠(10当量)的情况下，在DMAc中于120℃下使50mg S-224与S-29反应，得到3.7mg化合物62。
合成2'-(((1r,4r)-4-((4-氟苄基)氨基)环己基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(化合物69)
Figure GDA0002687351240001652
在步骤1中，在碳酸氢钠的存在下，在DMAc中于110℃下使425mg S-29与S-225反应过夜，得到115mg S-226。在步骤2中，50mg S-226与S-227与三乙酰氧基硼氢化钠和三乙胺在DCM和甲醇中反应，得到12.4mg化合物69。
合成2'-(((1r,4r)-4-((2,4-二氟苄基)氨基)环己基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(化合物70)
Figure GDA0002687351240001661
在步骤1中，20mg S-226与S-228与三乙酰氧基硼氢化钠和三乙胺在甲醇中反应，得到8.2mg化合物70。
合成2'-(((1r,4r)-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)环己基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(化合物71)
Figure GDA0002687351240001662
在步骤1中，20mg S-226与S-229与三乙酰氧基硼氢化钠和甲酸在甲醇中反应，得到化合物71。
合成2-氟-N-((1r,4r)-4-((6'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-基)氨基)环己基)苯甲酰胺(化合物72)
Figure GDA0002687351240001671
在步骤1中，在吡啶的存在下，将18mg S-226与S-230在DCM中反应，得到4.4mg化合物72。
实施例3.本发明的代表性化合物
表1、表2和表3提供了可以根据上述程序制备的本发明化合物的非限制性实例。
表1
Figure GDA0002687351240001672
Figure GDA0002687351240001681
Figure GDA0002687351240001691
Figure GDA0002687351240001701
Figure GDA0002687351240001711
Figure GDA0002687351240001721
Figure GDA0002687351240001731
Figure GDA0002687351240001741
Figure GDA0002687351240001751
Figure GDA0002687351240001761
表2
Figure GDA0002687351240001762
Figure GDA0002687351240001771
Figure GDA0002687351240001781
Figure GDA0002687351240001791
Figure GDA0002687351240001801
表3
Figure GDA0002687351240001802
Figure GDA0002687351240001811
Figure GDA0002687351240001821
Figure GDA0002687351240001831
Figure GDA0002687351240001841
Figure GDA0002687351240001851
Figure GDA0002687351240001861
实施例4：CDK抑制体外试验
通过Nanosyn(Santa Clara,CA)在激酶测定中测试本文公开的选定化合物，以确定它们对所选CDK的抑制作用。使用微流体激酶检测技术(Caliper Assay Platform)进行测定。以12点剂量反应形式一式一份在Km下测试化合物的ATP。对于所有测定，使用的磷酸受体底物肽浓度为1μM，并且星形孢菌素用作所有测定的参照化合物。每种测定的具体情况如下所述：
CDK1/细胞周期蛋白B1:酶浓度:0.08nM；ATP浓度:40μM；温育时间：3小时。
CDK2/细胞周期蛋白A:酶浓度:0.1nM；ATP浓度:50μM；温育时间：3小时。
CDK2/细胞周期蛋白E:酶浓度:0.15nM；ATP浓度:100μM；温育时间：3小时。
CDK3/细胞周期蛋白E:酶浓度:1nM；ATP浓度:400μM；温育时间：3小时。
CDK4/细胞周期蛋白D1:酶浓度:1nM；ATP浓度:200μM；温育时间：3小时。
CDK5/p35:酶浓度:0.05nM；ATP浓度:20μM；温育时间：3小时。
CDK5/p25:酶浓度:0.1nM；ATP浓度:20μM；温育时间：3小时。
CDK6/细胞周期蛋白D3:酶浓度:2nM；ATP浓度:300μM；温育时间：3小时。
CDK7/细胞周期蛋白H:酶浓度:10nM；ATP浓度:50μM；温育时间：17小时。
CDK7/细胞周期蛋白T1:酶浓度:5nM；ATP浓度:10μM；温育时间：17小时。
表4:生物学数据
Figure GDA0002687351240001871
Figure GDA0002687351240001881
表5:另外的生物学数据
Figure GDA0002687351240001882
Figure GDA0002687351240001891
Figure GDA0002687351240001901
表6:另外的生物学数据
Figure GDA0002687351240001902
本说明书中引用的所有出版物和专利申请均通过引用并入本文，如同每个单独的出版物或专利申请均被具体地和单独地指出通过引用并入。
仅出于清楚地理解实施方式的目的，通过说明和示例的方式描述了本文的说明书。根据本发明的教导，对于本领域普通技术人员而言将显而易见的是，在不脱离所附权利要求书所限定的本发明的精神或范围的情况下，可以对其进行某些改变和修改。

Claims (77)

1.选自以下的化合物：
Figure FDA0002636615770000011
Figure FDA0002636615770000021
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药；
其中：
每个y独立地为0、1、2、3或4；
X为S，CH2，CHR12，CR12R13，NH或NR12；
Z独立地为O，S，CH2，CHR12，CR12R13，NH或NR12；
Q为CH或N；
Figure FDA0002636615770000022
代表存在或不存在双键；
每个R独立地为氢，C1-C6烷基，-(C0-C2烷基)(C3-C8环烷基)，-(C0-C2烷基)(C3-C8杂环)，-(C0-C2烷基)(芳基)，-(C0-C2烷基)(杂芳基)，-COO烷基，-COO烷基-芳基或–COOH；
每个R1独立地为氢，烷基，芳基，环烷基，卤代烷基，杂芳基或杂环，其中相邻环原子上或相同环原子上的两个R1基团可与它们所连接的环原子一起任选地构成3、4、5、6、7或8元环烷基或具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的杂环；
其中通过组合两个R1与它们所连接的原子而形成的所述3、4、5、6、7或8元环烷基或杂环可任选地被1、2、3或4个独立选自R50的取代基取代；
R50选自氢，氨基，-NHR14，-NR14R15，羟基，OR14，R6和R2；
R7选自芳基，杂芳基，环烷基，杂环，烷基，-C(O)芳基，-C(O)杂芳基，-C(O)环烷基，-C(O)杂环，-C(O)烷基和–C(O)杂环，每个所述R7任选地被1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：氨基，卤素，烷基，-NHR14，-NR14R15，羟基，OR14，R6和R2；
R2独立地选自–(亚烷基)m–杂环，–(亚烷基)m–杂芳基，–(亚烷基)m–NR3R4，–(亚烷基)m–C(O)–NR3R4；–(亚烷基)m–C(O)–O-烷基；–(亚烷基)m–O–R5，–(亚烷基)m–S(O)n–R5或–(亚烷基)m–S(O)n–NR3R4，其中的任何一个可任选地独立地被1、2、3或4个Rx基团取代，如价所允许的，并且其中与相同或相邻原子结合的两个Rx基团可任选地组合以形成环；
m为0或1；
n独立地为0、1或2；
R3和R4每次出现时独立地选自氢，烷基，环烷基，杂环，芳基，杂芳基，烷基-环烷基，烷基-杂环，烷基-芳基和烷基-杂芳基，每个所述R3和R4，除氢之外，可任选地独立地被1、2、3或4个Rx基团取代，如价所允许的；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起可组合以形成杂环，所述杂环任选地独立地被1、2、3或4个Rx基团取代，如价所允许的，并且其中与相同或相邻原子结合的两个Rx可任选地组合以形成3、4、5、6、7或8元环烷基或杂环，所述杂环具有选自N、O和S的1、2或3个杂原子；
R5每次出现时独立地选自氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环，芳基，杂芳基，烷基-环烷基，烷基-杂环，烷基-芳基和烷基-杂芳基，每个所述R5，除氢之外，可任选地独立地被1、2、3或4个Rx基团取代，如价所允许的；
Rx每次出现时独立地选自羟基，-O-烷基，卤素，氰基，硝基，氧代，烷基，卤代烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环，芳基，杂芳基，烷基-芳基，烷基-杂芳基，烷基-环烷基，氨基，-C(O)N(R6)2，-C(O)OR6和烷基-杂环，每个所述Rx基团，除卤素、氰基、硝基和氧代之外，可进一步独立地被1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：羟基，-O-烷基，卤素，氰基，硝基，氧代，烷基，卤代烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环，芳基，杂芳基，烷基-芳基，烷基-杂芳基，烷基-环烷基和烷基-杂环；
或者Rx选自–C(O)烷基和–C(O)环烷基；
R6在每种情况下独立地选自烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环，芳基，杂芳基，烷基-环烷基，烷基-杂环，烷基-芳基和烷基-杂芳基；
R10和R11独立地选自氢，烷基，-NH2，-NHR12，-NR12R13，-S(O)烷基，-SO2烷基，环烷基，杂环，芳基，杂芳基，烷基-芳基和烷基-杂芳基，每个所述R10和R11，除氢之外，任选地被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氨基，-NHR14，-NR14R15，羟基，OR14，R6和R2；
R12选自：氢，烷基，烯基，炔基，–C(O)R6，-C(O)烷基，-C(S)烷基，芳基，-SO2烷基，杂芳基，烷基-芳基，环烷基，杂环和烷基-杂芳基，每个所述R12，除氢之外，任选地被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氨基，-NHR14，-NR14R15，羟基，OR14，R6和R2；
R13独立地选自：氢，烷基，烯基，炔基，–C(O)R6，-C(O)烷基，-C(S)烷基，芳基，-SO2烷基，杂芳基，烷基-芳基，环烷基，杂环和烷基-杂芳基，每个所述R13，除氢之外，任选地被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氨基，-NHR14，-NR14R15，羟基，OR14，R6和R2；
R14和R15独立地选自：氢，烷基，烯基，炔基，–C(O)R6，-C(O)烷基，-C(S)烷基，芳基，-SO2烷基，杂芳基，杂环，烷基-芳基和烷基-杂芳基；
R16是环烷基，其被至少一个选自R17的取代基取代，并任选地被1、2、3或4个独立选自Rx的取代基取代；或者
R16是环烷基-杂环-Rx，其任选地被1、2、3或4个独立选自Rx的另外的取代基取代；
R17独立地选自–NR-S(O)烷基，-NR-S(O)2烷基，–NR-杂环，-NR-杂芳基，-NR-芳基，-NR-烷基-杂芳基和-NR-烷基-芳基，每个所述R17任选地被1、2、3或4个选自Rx的取代基取代；
R19是杂环，其被独立选自以下的至少一个取代基取代：氨基，卤素，烷基，-NHR14，-NR14R15，羟基，OR14，R6，氧代和R2；
R20选自–C(O)烷基，-C(O)芳基，-C(O)杂芳基，-C(O)环烷基和–C(O)杂环，每个所述R20任选地被1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：氨基，卤素，烷基，-NHR14，-NR14R15，羟基，OR14，R6，-C(O)R6和R2；
R21选自
Figure FDA0002636615770000051
且
R22选自
Figure FDA0002636615770000052
2.选自以下的化合物：
Figure FDA0002636615770000053
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药；
其中：
o独立地为0、1、2或3；
n独立地为0、1或2；其中n和o不能同时为0；
每个R18独立地为氢，烷基，芳基，环烷基，卤代烷基，杂芳基，-NHR14，-NR14R15，羟基，OR14，R6或R2；
其中相同环原子上的两个R18与它们所连接的环原子一起任选地形成氧代基团；并且
其中相邻环原子上的两个R18与它们所连接的环原子一起任选地形成6元芳基或杂芳基基团；并且
其中每个其它变量如权利要求1中所定义。
3.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R为氢。
4.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1为氢、烷基或芳基。
5.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中y为0。
6.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中y为1。
7.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中y为2。
8.权利要求7所述的化合物，其中相同环原子上的两个R1基团与它们所连接的环原子一起构成3、4、5、6、7或8元环烷基或杂环，所述杂环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子。
9.权利要求7所述的化合物，其中相同环原子上的两个R1基团与它们所连接的环原子一起构成6元环烷基。
10.权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中Q为CH。
11.权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中Q为N。
12.权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R2为–(亚烷基)m–S(O)n–R5或–(亚烷基)m–S(O)n–NR3R4。
13.权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R3和R4每次出现时独立地选自氢和烷基。
14.权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R5每次出现时独立地选自氢和烷基。
15.权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R2为–(亚烷基)m–杂环，其任选地独立地被1、2、3或4个Rx基团取代，如价所允许的。
16.权利要求15所述的化合物，其中R2仅被1个Rx基团取代。
17.权利要求15所述的化合物，其中杂环为哌嗪或哌啶。
18.权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中m为0。
19.权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中m为1。
20.权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中Rx为–C(O)烷基。
21.权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中Rx选自氧代、烷基和烷基-环烷基。
22.权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中R6选自烷基和杂环。
23.权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中R6为烷基。
24.权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R14和R15独立地选自氢、烷基和–C(O)R6。
25.权利要求1-9所述的化合物，其中所述化合物为下式：
Figure FDA0002636615770000071
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药。
26.权利要求25所述的化合物，其中R21为
Figure FDA0002636615770000072
27.权利要求25所述的化合物，其中R21为
Figure FDA0002636615770000073
28.权利要求25所述的化合物，其中R21为
Figure FDA0002636615770000074
29.权利要求25所述的化合物，其中R21为
Figure FDA0002636615770000075
30.权利要求25所述的化合物，其中R21为
Figure FDA0002636615770000076
31.权利要求25-30中任一项所述的化合物，其中R2为–(亚烷基)m–杂环，其任选地独立地被1、2、3或4个Rx基团取代，如价所允许的。
32.权利要求31所述的化合物，其中R2仅被1个Rx基团取代。
33.权利要求31所述的化合物，其中杂环为哌嗪或哌啶。
34.权利要求25-31中任一项所述的化合物，其中m为0。
35.权利要求25-31中任一项所述的化合物，其中m为1。
36.权利要求1-9所述的化合物，其中所述化合物为下式：
Figure FDA0002636615770000081
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药。
37.权利要求36所述的化合物，其中R22为
Figure FDA0002636615770000082
38.权利要求36所述的化合物，其中R22为
Figure FDA0002636615770000083
39.权利要求36所述的化合物，其中R22为
Figure FDA0002636615770000084
40.权利要求1所述的化合物，其选自：
Figure FDA0002636615770000085
Figure FDA0002636615770000091
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药。
41.权利要求1所述的化合物，其选自：
Figure FDA0002636615770000101
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药。
42.权利要求1所述的化合物，其选自：
Figure FDA0002636615770000102
Figure FDA0002636615770000111
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药。
43.权利要求1所述的化合物，其选自：
Figure FDA0002636615770000112
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药。
44.一种用于治疗与异常细胞增殖相关的病症的方法，其包括向有此需要的宿主施用有效量的任选地在药学上可接受的载体中的权利要求1-43中任一项所述的化合物。
45.权利要求44所述的方法，其中所述宿主是人。
46.权利要求44或45所述的方法，其中所述病症是炎性疾病。
47.权利要求44或45所述的方法，其中所述病症是纤维变性疾病。
48.权利要求44或45所述的方法，其中所述病症是自身免疫疾病。
49.权利要求44或45所述的方法，其中所述病症是肿瘤。
50.权利要求44或45所述的方法，其中所述病症是癌症。
51.权利要求44或45所述的方法，其中所述病症是类风湿性关节炎。
52.一种降低化学疗法对正治疗癌症或异常细胞增殖的人中的健康细胞的影响的方法，其中所述健康细胞是造血干细胞或造血祖细胞，所述方法包括向所述人施用有效量的任选地在药学上可接受的载体中的权利要求1-43中任一项所述的化合物。
53.一种药物组合物，其包含在药学上可接受的载体中的权利要求1-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
54.权利要求53所述的药物组合物，其用于治疗与异常细胞增殖相关的病症。
55.权利要求54所述的药物组合物，其中所述病症是炎性疾病。
56.权利要求54所述的药物组合物，其中所述病症是纤维变性疾病。
57.权利要求54所述的药物组合物，其中所述病症是自身免疫疾病。
58.权利要求54所述的药物组合物，其中所述病症是肿瘤。
59.权利要求54所述的药物组合物，其中所述病症是癌症。
60.权利要求54所述的药物组合物，其中所述病症是类风湿性关节炎。
61.权利要求53所述的药物组合物，其用于降低化学疗法对正治疗癌症或异常细胞增殖的人中的健康细胞的影响，其中所述健康细胞是造血干细胞或造血祖细胞。
62.化合物，其用于制造治疗与异常细胞增殖相关的病症的药物，其中所述化合物选自权利要求1-43中任一项或其药学上可接受的盐。
63.权利要求62所述的化合物，其中所述病症是炎性疾病。
64.权利要求62所述的化合物，其中所述病症是纤维变性疾病。
65.权利要求62所述的化合物，其中所述病症是自身免疫疾病。
66.权利要求62所述的化合物，其中所述病症是肿瘤。
67.权利要求62所述的化合物，其中所述病症是癌症。
68.权利要求62所述的化合物，其中所述病症是类风湿性关节炎。
69.化合物，其用于制造降低化学疗法对正治疗癌症或异常细胞增殖的人中的健康细胞的影响的药物，其中所述健康细胞是造血干细胞或造血祖细胞，其中所述化合物选自权利要求1-43中任一项或其药学上可接受的盐。
70.化合物用于治疗与异常细胞增殖相关的病症的用途，其中所述化合物选自权利要求1-43中任一项或其药学上可接受的盐。
71.权利要求70所述的用途，其中所述病症是炎性疾病。
72.权利要求70所述的用途，其中所述病症是纤维变性疾病。
73.权利要求70所述的用途，其中所述病症是自身免疫疾病。
74.权利要求70所述的用途，其中所述病症是肿瘤。
75.权利要求70所述的用途，其中所述病症是癌症。
76.权利要求70所述的用途，其中所述病症是类风湿性关节炎。
77.化合物用于降低化学疗法对正治疗癌症或异常细胞增殖的人中的健康细胞的影响的用途，其中所述健康细胞是造血干细胞或造血祖细胞，其中所述化合物选自权利要求1-43中任一项或其药学上可接受的盐。
CN201980013858.2A 2018-01-04 2019-01-04 用于治疗异常细胞增殖的杂环化合物 Pending CN111867592A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862613727P 2018-01-04 2018-01-04
US62/613,727 2018-01-04
PCT/US2019/012343 WO2019136244A1 (en) 2018-01-04 2019-01-04 Heterocyclic compounds for the treatment of abnormal cellular proliferation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111867592A true CN111867592A (zh) 2020-10-30

Family

ID=67143777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980013858.2A Pending CN111867592A (zh) 2018-01-04 2019-01-04 用于治疗异常细胞增殖的杂环化合物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20200331925A1 (zh)
EP (1) EP3735247A1 (zh)
CN (1) CN111867592A (zh)
WO (1) WO2019136244A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113788837A (zh) * 2021-08-02 2021-12-14 深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心 Trilaciclib的合成方法
CN114456126A (zh) * 2022-02-26 2022-05-10 郑州萃智医药科技有限公司 一种化合物的合成方法
CN114835610A (zh) * 2022-07-04 2022-08-02 泽升科技(广州)有限公司 一种合成N-Boc-反式-1,4-环己二胺的制备方法
CN115536663A (zh) * 2022-10-11 2022-12-30 杭州科巢生物科技有限公司 一种曲拉西利中间体及其制备与应用

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6430483B2 (ja) 2013-03-15 2018-11-28 ジー１、セラピューティクス、インコーポレイテッドＧ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 化学療法の間の正常細胞の一時的な保護
NZ754865A (en) 2017-01-06 2023-07-28 G1 Therapeutics Inc Combination therapy for the treatment of cancer
CN115698014A (zh) * 2020-05-19 2023-02-03 G1治疗公司 用于治疗医学病症的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制化合物
KR20220055171A (ko) 2020-10-26 2022-05-03 주식회사 아이비스바이오 포말리도마이드로부터 3,6'-디티오포말리도마이드를 선택적으로 합성하는 방법
WO2024015346A1 (en) * 2022-07-12 2024-01-18 ONCOPIA THERAPEUTICS, INC. d.b.a PROTEOVANT THERAPEUTICS, INC. Cereblon ligands and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040006074A1 (en) * 1998-04-28 2004-01-08 The Government Of The United States Of America Cyclin dependent kinase (CDK)4 inhibitors and their use for treating cancer
US8691830B2 (en) * 2010-10-25 2014-04-08 G1 Therapeutics, Inc. CDK inhibitors
WO2018005863A1 (en) * 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113788837A (zh) * 2021-08-02 2021-12-14 深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心 Trilaciclib的合成方法
CN114456126A (zh) * 2022-02-26 2022-05-10 郑州萃智医药科技有限公司 一种化合物的合成方法
CN114835610A (zh) * 2022-07-04 2022-08-02 泽升科技(广州)有限公司 一种合成N-Boc-反式-1,4-环己二胺的制备方法
CN115784935A (zh) * 2022-07-04 2023-03-14 泽升科技(广州)有限公司 一种合成N-Boc-反式-1,4-环己二胺的制备方法
CN115536663A (zh) * 2022-10-11 2022-12-30 杭州科巢生物科技有限公司 一种曲拉西利中间体及其制备与应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019136244A1 (en) 2019-07-11
US20200331925A1 (en) 2020-10-22
EP3735247A1 (en) 2020-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10829490B2 (en) Substituted dihydropyrazino[1 ′,2′:1,5]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-based antiproliferative agents
US10618905B2 (en) Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer
US10654831B2 (en) Antiproliferative pyrimidine-based compounds
CN111867592A (zh) 用于治疗异常细胞增殖的杂环化合物
CN111837146B (zh) G1t38优异剂量方案
US11643416B2 (en) Substituted 1′,2′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,4′-pyrimido[5′,4′:4,5]pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazin]-3′-ones as cyclin-dependent kinase inhibitors
US11261193B2 (en) Morphic forms of G1T38 and methods of manufacture thereof
WO2019222521A1 (en) Cdk inhibitors for the treatment of neoplastic disorders
CA3124574A1 (en) Cyclin-dependent kinase inhibitors
WO2020206034A1 (en) Cell cycle inhibiting compounds for the treatment of medical disorders
WO2020206035A1 (en) Treatment of cdk4/6 inhibitor resistant neoplastic disorders
CN117440813A (zh) 治疗脑或cns的癌转移的egfr降解剂
NZ749590A (en) Pyrimidine-based antiproliferative agents

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20201030

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication