KR20220055171A - 포말리도마이드로부터 3,6'-디티오포말리도마이드를 선택적으로 합성하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 포말리도마이드로부터 3,6'-디티오포말리도마이드를 선택적으로 합성하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 따르면, 3,6'-디티오포말리도마이드 합성 과정에서 생성되는 부산물인 1,6-디티오포말리도마이드의 생성을 감소시키고 3,6-디티오포말리도마이드의 합성 비율을 90% 이상 선택적으로 증가시킴으로써, 이후 정제과정에서 1,6-디티오포말리도마이드를 HPLC 등으로 분리하는데 필요한 시간과 비용을 절감할 수있으며, 이를 통해 3,6'-디티오포말리도마이드 화합물의 생산성 및 경제성을 제고할 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 3,6'-디티오포말리도마이드 합성 과정에서 생성되는 부산물인 1,6-디티오포말리도마이드의 생성을 감소시키고 3,6-디티오포말리도마이드의 합성 비율을 90% 이상 선택적으로 증가시킴으로써, 이후 정제과정에서 1,6-디티오포말리도마이드를 HPLC 등으로 분리하는데 필요한 시간과 비용을 절감할 수있으며, 이를 통해 3,6'-디티오포말리도마이드 화합물의 생산성 및 경제성을 제고할 수 있는 장점이 있다.
Description
본 발명은 포말리도마이드로부터 3,6'-디티오포말리도마이드를 선택적으로 합성하는 방법에 관한 것이다.
포말리도마이드(pomalidomide; C13H11N3O4)는 다발골수종 치료제인 탈리도마이드(thalidomide) 계열의 약제로, 재발 또는 난치성 다발골수종에 쓰이며, 여러 종류의 암 치료제로도 연구 중인 약물이다. 포말리도마이드는 면역체계를 조정하여 암세포를 죽이도록 하는 면역조절제의 일종이며, 암 성장에 필요한 혈관형성을 억제하는 항혈관형성 억제제의 일종이다.
본 발명자들은 포말리도마이드를 모태로 한 다양한 화합물을 제조하여 이의 약리학적 활성에 대한 연구를 수행하는 과정에서 3,6'-디티오포말리도마이드가 광범위한 암 질환의 치료에 적용이 가능하고, 포말리도마이드와 비교하여 부작용은 더 적은 반면에 효과는 더욱 우수한 것을 확인한 바 있으며, 계속하여 3,6'-디티오포말리도마이드의 우수한 항암 효과에 대해 연구 중에 있다.
한편, 본 연구진들은 포말리도마이드에서 3,6'-디티오포말리도마이드를 제조하는 과정에서 종래 통상적으로 로손 시약(Lawesson's reagent)(IUPAC 명칭: 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디티온)을 이용하였는데, 로손 시약은 1968년에 유기 화학에서 변환에 도입되었으며, 아미드 및 케톤과 같은 무수히 많은 반응물과 함께 사용되어 티오화 반응을 진행하는데 활용되고 있다.
그러나, 티오화제로서의 로손 시약은 많은 문제점을 가지고 있다. 예를 들어, 로손 시약의 열적 안정성은 썩 좋지 않으며, 110℃ 이상에서 분해된다. 또한, 로손 시약은 일반적으로 용해도가 낮아, 헥사메틸포스포아미드(HMPA)를 용매로서 사용할 필요가 종종 있다. HMPA는 인간에게 발암성인 것으로 의심되며, 이의 사용은 많은 나라에서 금지되어 있다. 로손 시약이 가지고 있는 부가적인 문제점은, 화합물 자체의 강하고 불쾌한 냄새와, 원하는 반응 산물로부터 분리하기 어려운 고약한 냄새의 부산물이 반응 과정에서 형성되는 경향이 있다.
또한, 로손 시약을 이용하여 포말리도마이드에서 디티오포말리도마이드를 제조하는 경우, 수율이 낮고 여러 부산물과 이성질체인 1,6-디티오포말리도마이드가 메이저 산물로 존재하기 때문에, 이를 정제하는 과정이 복잡해지는 단점이 존재한다. 특히, 이 과정에서 3,6'-디티오포말리도마이드와 함께 많게는 90% 정도의 1,6'-디티오포말리도마이드가 생성되어 고순도로 3,6'-디티오포말리도마이드를 합성하기 어려우며, 1,6'-디티오포말리도마이드를 분리하는데 많은 시간과 비용이 들어가는 단점이 있었다.
따라서, 종래 사용되는 로손 시약을 이용하여 포말리도마이드에서 티오화 반응을 진행하는 합성 방법은 1,6'-디티오포말리도마이드의 높은 비율의 생성에 따른 비효율적 공정으로 상업적 용도에서 사용될 수 없을 정도로 낮은 수율과 받아들일 수 없을 정도로 높은 제조 비용을 초래하는 문제점이 있다. 따라서, 당업계에서 포말리도마이드에서 고순도의 3,6'-디티오포말리도마이드를 선택적으로 합성하는 방법을 새롭게 개발되어야 할 필요가 있다.
따라서, 본 발명의 주된 목적은 상업적 용도에서 사용될 수 있을 정도로 높은 수율과 낮은 제조 비용을 갖는 포말리도마이드에서 3,6'-디티오포말리도마이드를 선택적으로 합성하는 방법을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 3,6'-디티오포말리도마이드 생성 수율을 높여 1,6-디티오포말리도마이드를 분리하는데 많은 시간과 비용이 들어가는 단점을 해결할 수 있는 포말리도마이드에서 3,6'-디티오포말리도마이드를 합성하는 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 포말리도마이드에 용매를 첨가하여 용해시키는 제1단계; 상기 용해된 포말리도마이드에 오황화린(Phosphorous pentasulfide, P2S5)을 첨가하여 교반하는 제2단계; 및 상기 교반한 용액에서 고형물을 제거하고 정제하는 제3단계;를 포함하는 포말리도마이드로부터 3,6'-디티오포말리도마이드를 합성하는 방법을 제공한다.
본 발명의 3,6'-디티오포말리도마이드 합성 방법에서, 상기 제1단계의 용매는 다이옥세인(Dioxane), 톨루엔(Toluene), 및 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)에서 선택된 어느 하나의 용매를 사용할 수 있다.
본 발명의 3,6'-디티오포말리도마이드 합성 방법에서, 상기 제1단계의 용해는 포말리도마이드를 용매에 0.005g/mL 내지 0.02g/mL의 농도로 용해시킬 수 있다.
본 발명의 3,6'-디티오포말리도마이드 합성 방법에서, 상기 제2단계의 오황화린의 첨가는 포말리도마이드와 오황화린을 1:1 내지 1:2.5의 몰비로 첨가할 수 있다.
본 발명의 3,6'-디티오포말리도마이드 합성 방법에서, 상기 제2단계의 교반은 105℃ 내지 115℃에서 20분 내지 120분 동안 수행될 수 있다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명은 상업적 용도에서 사용될 수 있을 정도로 높은 수율과 낮은 제조 비용을 갖는 3,6'-디티오포말리도마이드의 합성 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 3,6'-디티오포말리도마이드 합성 과정에서 생성되는 부산물인 1,6-디티오포말리도마이드의 생성을 감소시키고 3,6-디티오포말리도마이드의 합성 비율을 90% 이상 선택적으로 증가시킴으로써, 이후 정제과정에서 1,6-디티오포말리도마이드를 HPLC 등으로 분리하는데 필요한 시간과 비용을 절감할 수있으며, 이를 통해 3,6'-디티오포말리도마이드 화합물의 생산성 및 경제성을 제고할 수 있는 장점이 있다.
도 1은 포말리도마이드로부터 3,6'-디티오포말리도마이드를 합성하는 과정에서 진행되는 화학 반응을 설명하는 모식도이다.
도 2는 3-nitrophthalic anhydride 및 (2,6-dioxopiperidine-3-yl) amine trifluoroacetate에서 포말리도마이드를 합성하는 과정을 설명하는 모식도이다.
도 3은 본 발명의 포말리도마이드로부터 3,6'-디티오포말리도마이드를 합성하는 방법을 통해 생성된 반응물의 성분을 HPLC 분석을 통해 분석한 그래프이다.
도 4는 종래 로손 시약을 사용하여 포말리도마이드로부터 3,6'-디티오포말리도마이드를 합성하는 방법을 통해 생성된 반응물의 성분을 HPLC 분석을 통해 분석한 그래프이다.
도 2는 3-nitrophthalic anhydride 및 (2,6-dioxopiperidine-3-yl) amine trifluoroacetate에서 포말리도마이드를 합성하는 과정을 설명하는 모식도이다.
도 3은 본 발명의 포말리도마이드로부터 3,6'-디티오포말리도마이드를 합성하는 방법을 통해 생성된 반응물의 성분을 HPLC 분석을 통해 분석한 그래프이다.
도 4는 종래 로손 시약을 사용하여 포말리도마이드로부터 3,6'-디티오포말리도마이드를 합성하는 방법을 통해 생성된 반응물의 성분을 HPLC 분석을 통해 분석한 그래프이다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 포말리도마이드에 용매를 첨가하여 용해시키는 제1단계; 상기 용해된 포말리도마이드에 오황화린(Phosphorous pentasulfide, P2S5)을 첨가하여 교반하는 제2단계; 및 상기 교반한 용액에서 고형물을 제거하고 정제하는 제3단계;를 포함하는 포말리도마이드로부터 3,6'-디티오포말리도마이드를 합성하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에 의해 합성되는 3,6'-디티오포말리도마이드[3,6'-dithiopomalidomide; 4-amino-2-(2-oxo-6-sulfanylidenepiperidin-3-yl) -3-sulfanylidene-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one]는 하기 [식 1]의 화학식을 갖는 화합물로, 하기 [식 2]의 포말리도마이드로부터 합성될 수 있으며, 이 과정에서 이성질체인 하기 [식 3]의 1,6'-디티오포말리도마이드(1,6'-dithiopomalidomide; 7-amino-2-(2-oxo-6-sulfanylidenepiperidin-3-yl)-3-sulfanylidene-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one)가 부산물로 함께 합성된다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
본 발명자들은 로손 시약을 이용하여 포말리도마이드에서 3,6'-디티오포말리도마이드를 합성하는 방법을 시도하였다. 그러나, 로손 시약을 사용하여 3,6'-디티오포말리도마이드를 합성하는 방법은 수율이 낮고, 여러 부산물과 1,6'-디티오포말리도마이드 이성질체가 메이져 화합물로 합성되므로 소량으로 합성되는 3,6'-디티오포말리도마이드만을 따로 분리 및 정제하기 어려운 단점이 있었다. 이는 PREP-HPLC 등의 분리 장치를 사용하여 1,6'-디티오포말리도마이드가 메이저 합성 화합물인 경우에는 1,6'-디티오포말리도마이드와 3,6'-디티오포말리도마이드가 동시에 용출되는 구간의 불순물이 포함된 3,6'-디티오포말리도마이드를 사용할 수 없어 수율이 더욱 감소하기 때문이다.
또한, 로손 시약을 이용하여 포말리도마이드를 티오화 반응에서 직면하는 주요한 문제는 로손 시약이 일반적으로 가장 접근하기 쉬운 위치에서 반응한다는 점이다. 즉, 3,6'-디티오포말리도마이드로 합성되는 2개의 티오화 반응 위치에서 6' 위치의 카르보닐기는 쉽게 티오화 반응이 일어난다. 이와는 달리 프탈이미드-이미드 카르보닐기(phthalimide-imide carbonyl)에 위치하는 아닐린 아민(aniline amine)에 근접한 나머지 하나인 3' 위치의 카르보닐기는 입체적 방해(steric encumbrance)가 있어 티오화제의 접근이 어려우므로 상대적으로 1' 위치의 카르보닐기에 대한 티오화 반응이 우선적으로 진행되고, 이로 인해 로손 시약을 사용하여 티오화 반응을 진행시킬 경우에는 3,6'-디티오포말리도마이드에 비하여 1,6'-디티오포말리도마이드의 합성이 현저하게 증가(적어도 90% 이상)하게 된다.
이를 해결하기 위해 본 발명자들은 포말리도마이드의 3' 위치의 카르보닐기에 대한 우선적인 티오화 반응이 일어나도록 하는 다양한 티오화 반응을 연구하였고, 이 과정에서 포말리도마이드에 티오화제로 오황화린(Phosphorous pentasulfide, P2S5)을 적용하는 경우에 3' 위치의 카르보닐기에 대한 입체적 방해(steric encumbrance)를 극복하고 티오화 반응을 3' 위치에서 우선적으로 진행시킬 수 있음을 확인하였으며, 이를 통해 3,6'-디티오포말리도마이드와 1,6'-디티오포말리도마이드의 2종 이성질체 중에서 3,6'-디티오포말리도마이드를 선택적으로 생성시킬 수 있음을 확인하였다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 포말리도마이드로부터 3,6'-디티오포말리도마이드를 합성하는 방법은 용매에 용해된 포말리도마이드에 오황화린(Phosphorous pentasulfide, P2S5)을 적가하고 교반하여 3,6'-디티오포말리도마이드를 합성하며, 이 과정에서 3,6'-디티오포말리도마이드와 1,6'-디티오포말리도마이드의 2종 이성질체 중에서 3,6'-디티오포말리도마이드의 생성 비율은 90% 이상이다.
한편, 본 발명에서 사용되는 포말리도마이드는 상업적으로 판매되는 화합물을 사용할 수도 있으나, 직접 합성하는 방법으로 생산되는 포말리도마이드를 사용할 수 있다. 직접 합성하는 경우 아세트산(60.0mL)을 용매로 하여 3-nitrophthalic anhydride(1.5 g, 7.8 mmol) 및 (2, 6-dioxopiperidine-3-yl) amine trifluoroacetate(1.9 g, 7.8 mmol)을 질소 분위기에서 4.5 시간동안 교반하여 반응시켜 2-(2, 6-Dioxopiperidine-3-yl)-4-nitrophthalimide 화합물을 생성시킨 후, 메탄올(80.0mL)을 용매로 하여 2-(2, 6-dioxopiperidine-3-yl)-4-nitrophthalimide(66.0mg, 0.2mmol)와 활성 카본(activated carbon) 상의 팔라듐(palladium)(10wt%, 45.0mg)을 수소 분위기(44 lbs) 아래의 상온에서 7시간 동안 반응하여 직접 합성하여 사용할 수도 있다(도 2 참조).
상기 제1단계에서 티오화제인 오황화린, 및 티오화되는 화합물인 포말리도마이드는 티오화제용 액체 용매 매질에서 반응할 수 있다. 즉, 상기 티오화제인 오황화린과 티오화되는 화합물인 포말리도마이드는 액체 용매 매질에서 용해되어 사용될 수 있으며, 상기 용매는 다이옥세인(Dioxane), 톨루엔(Toluene), 및 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)에서 선택된 어느 하나의 용매를 사용할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시예에서는 다이옥세인(Dioxane)을 용매로 사용하여 티오화 반응을 수행하였다. 다이옥세인(Dioxane), 톨루엔(Toluene), 및 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran) 등의 용매를 사용하여 반응을 수행한 후, 오황화린의 분해로 생성된 잔여의 염은 반응온도를 실온으로 낮춘 후 필터를 사용하여 티오화된 화합물로부터 쉽게 분리될 수 있다. 반응 산물을 추가로 정제하는 것은 예를 들어, 재결정화에 의해 선택적으로 수행될 수 있다.
본 발명의 3,6'-디티오포말리도마이드 합성 방법에서, 상기 제1단계의 용해는 포말리도마이드를 용매에 0.005g/mL 내지 0.02g/mL의 농도로 용해시킬 수 있다. 티오화제인 오황화린, 및 티오화되는 화합물인 포말리도마이드는 티오화제용 액체 용매 매질에서 반응이 수행되는데, 용매 매질에서 충분하게 용해가 될 수 있도록 포말리도마이드의 농도를 조절하는 것이 바람직하다. 본 발명의 바람직한 실시예에서는 포말리도마이드 1g(3.66 mmol)에 용매 다이옥세인(dioxane) 100mL를 사용하여 충분히 용해시킨 후, 티오화제인 오황화린을 첨가하여 반응을 진행시켰으며, 상기 농도로 용매를 사용하는 경우 3,6'-디티오포말리도마이드로의 전환이 90% 이상으로 이루어지는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 본 발명의 3,6'-디티오포말리도마이드 합성 방법에서, 상기 제2단계의 오황화린의 첨가는 포말리도마이드와 오황화린을 1:1 내지 1:2.5의 몰비로 첨가할 수 있다. 티오화제인 오황화린과 티오화되는 화합물인 포말리도마이드의 첨가 비율은 반응 산물의 수율에 영향을 주는데, 포말리도마이드에서 3,6'-디티오포말리도마이드로 티오화되는 카르보닐기의 수가 2개이므로 포말리도마이드와 오황화린을 1:2의 비율로 첨가하여 반응을 진행시키는 것이 이상적이다. 그러나, 반응 과정에서 여러 부산물이 일부 생성되는 것을 고려하여 티오화되는 화합물인 포말리도마이드의 몰량을 초과하는 티오화제를 첨가하는 것이 바람직하다. 따라서, 1:1 내지 1:2.5의 몰비로 포말리도마이드와 오황화린을 첨가하는 것이 바람직하며, 포말리도마이드와 오황화린을 1:1 미만의 비율로 첨가하는 경우 티오화제인 오황화린의 첨가량이 충분하지 못하여 티오화 반응이 충분하게 이루어지 않고, 포말리도마이드와 오황화린을 1:2.5 초과의 비율로 첨가하는 경우 첨가된 오황화린이 티오화 반응을 과도하게 일으켜 부산물의 생성양이 증가하게 되고 결과적으로 3,6'-디티오포말리도마이드 화합물의 수율이 낮아지게 된다.
또한, 본 발명의 3,6'-디티오포말리도마이드 합성 방법에서, 상기 포말리도마이드에 오황화린을 첨가하고 교반하는 제2단계는 105℃ 내지 115℃에서 20분 내지 120분 동안 수행될 수 있다. 상기 교반단계에서 반응 온도가 105℃ 미만인 경우에는 반응이 일어나는데 필요한 충분한 열에너지를 공급받지 못하여 3,6'-디티오포말리도마이드 화합물의 수율이 낮아지는 단점이 있고, 반응 온도가 115℃ 초과인 경우에는 부산물의 생성양이 증가하게 되고 결과적으로 3,6'-디티오포말리도마이드 화합물의 수율이 낮아지게 된다. 또한, 반응 시간이 20분 미만인 경우에는 충분한 티오화 반응이 일어나지 못하여 3,6'-디티오포말리도마이드 화합물의 수율이 낮아지는 단점이 있고, 120분을 초과하여 반응이 수행되는 경우 이미 충분한 반응이 진행되어 경제적이지 못한 단점이 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
[실험 재료 및 분석 방법]
실험에 사용한 재료는 하기 [표 1]의 재료를 사용하였다.
[표 1]
NMR 스펙트럼은 실온에서 Bruker BioSpin 400MHz(AVANCE III 400)에 기록되었다. 분석 샘플은 DMSO-d6에 용해시키고, NMR 튜브(5-mm o.d., Wilmad, WG-1000-7)를 사용하여 분석하였다. 또한, 질량분석은 ESI(+) 이온화 모드를 오퍼레이팅 하는 Waters SQ Detector 2 장비를 이용하여 측정되었다.
HPLC 분석은 Agilent 1100 시리즈 장비를 이용하여 수행되었다.
실시예 1. 포말리도마이드 : 오황화린 = 1 : 2(mol); 20분 반응
포말리도마이드(1g, 3.66mmol)에 다이옥세인(100mL, 100v/g)을 넣어 용해시킨 후, 오황화린(P2S5)(1.63g, 7.32mmol)를 적가하고, 110℃에서 20분간 교반하였다. 즉시 반응온도를 실온으로 낮춘 후 필터를 이용하여 고체를 제거하고 용매를 감압 농축하여 반응물을 수득하였다.
상기 반응물 0.5mg/mL을 시료로 사용하여 HPLC 및 NMR 분석을 수행한 결과, 3,6'-디티오포말리도마이드와 1,6'-디티오포말리도마이드를 합한 화합물들의 생성 수율은 41%로 측정되었고, 이들의 비율은 98:2의 비율로 측정되었다(도 3 참조).
1H-NMR(DMSO-d6) d12.61(s, 1H, NH), 7.63(s, br, 2H, NH2), 7.47(t, J = 7.6 Hz, 1H, C6- H), 7.16(d, J = 8.6Hz, 1H, C7-H), 7.01(s, br, 1H, C5-H), 5.76(s, br, 1H, C3’-H), 3.20-2.80(m, 3H) 및 2.05-1.99(m, 1H) ppm; 13C NMR(DMSO-d6) d 210.7, 194.4, 170.0, 167.5, 148.5, 135.3, 128.1, 124.2, 114.6, 112.2, 50.5, 41.5 및 24.0 ppm; GCMS(CI/CH4), m/z 305(M+)
또한, 상기 반응 조건에서 동일한 반응을 수행하여 얻은 반응물 전체를 실리카겔을 이용한 관크로마토그래피(CHCl3 : 아세톤 = 100 : 5)로 정제하였다. 이 과정에서 1,6'-디티오포말리도마이드 검출 영역과 겹치는 3,6'-디티오포말리도마이드 검출 영역을 배제하고, 순수 3,6'-디티오포말리도마이드 검출 영역만을 회수하여 순도 100%의 3,6'-디티오포말리도마이드를 정제하였다. 분리된 3,6'-디티오포말리도마이드를 DCM(20v/g)으로 고체화하여 진한 주황색 고체의 3,6'-디티오포말리도마이드(325mg, T0027-05)를 수율 29.1%로 수득하였다.
실시예 2. 포말리도마이드 : 오황화린 = 1 : 2(mol); 60분 반응
포말리도마이드(1g, 3.66mmol)에 다이옥세인(100mL, 100v/g)을 넣어 용해시킨 후, 오황화린(P2S5)(1.63g, 7.32mmol)를 적가하고, 110℃에서 60분간 교반하였다. 즉시 반응온도를 실온으로 낮춘 후 필터를 이용하여 고체를 제거하고 용매를 감압 농축하여 반응물을 수득하였다.
상기 반응물 0.5mg/mL을 시료로 사용하여 HPLC 분석을 수행한 결과, 3,6'-디티오포말리도마이드와 1,6'-디티오포말리도마이드를 합한 화합물들의 생성 수율은 19%로 측정되었고, 이들의 비율은 99:1의 비율로 측정되었다.
실시예 3. 포말리도마이드 : 오황화린 = 1 : 2(mol); 960분 반응
포말리도마이드(1g, 3.66mmol)에 다이옥세인(100mL, 100v/g)을 넣어 용해시킨 후, 오황화린(P2S5)(1.63g, 7.32mmol)를 적가하고, 110℃에서 960분간 교반하였다. 즉시 반응온도를 실온으로 낮춘 후 필터를 이용하여 고체를 제거하고 용매를 감압 농축하여 반응물을 수득하였다.
상기 반응물 0.5mg/mL을 시료로 사용하여 HPLC 분석을 수행한 결과, 3,6'-디티오포말리도마이드와 1,6'-디티오포말리도마이드를 합한 화합물들의 생성 수율은 10%로 측정되었고, 이들의 비율은 99:1의 비율로 측정되었다.
실시예 4. 포말리도마이드 : 오황화린 = 1 : 1(mol); 30분 반응
포말리도마이드(1g, 3.66mmol)에 다이옥세인(100mL, 100v/g)을 넣어 용해시킨 후, 오황화린(P2S5)(0.815g, 3.66mmol)를 적가하고, 110℃에서 30분간 교반하였다. 즉시 반응온도를 실온으로 낮춘 후 필터를 이용하여 고체를 제거하고 용매를 감압 농축하여 반응물을 수득하였다.
상기 반응물 0.5mg/mL을 시료로 사용하여 HPLC 분석을 수행한 결과, 3,6'-디티오포말리도마이드와 1,6'-디티오포말리도마이드를 합한 화합물들의 생성 수율은 18%로 측정되었고, 이들의 비율은 91:9의 비율로 측정되었다.
실시예 5. 포말리도마이드 : 오황화린 = 1 : 1(mol); 60분 반응
포말리도마이드(1g, 3.66mmol)에 다이옥세인(100mL, 100v/g)을 넣어 용해시킨 후, 오황화린(P2S5)(0.815g, 3.66mmol)를 적가하고, 110℃에서 60분간 교반하였다. 즉시 반응온도를 실온으로 낮춘 후 필터를 이용하여 고체를 제거하고 용매를 감압 농축하여 반응물을 수득하였다.
상기 반응물 0.5mg/mL을 시료로 사용하여 HPLC 분석을 수행한 결과, 3,6'-디티오포말리도마이드와 1,6'-디티오포말리도마이드를 합한 화합물들의 생성 수율은 28%로 측정되었고, 이들의 비율은 93:7의 비율로 측정되었다.
실시예 6. 포말리도마이드 : 오황화린 = 1 : 1(mol); 120분 반응
포말리도마이드(1g, 3.66mmol)에 다이옥세인(100mL, 100v/g)을 넣어 용해시킨 후, 오황화린(P2S5)(0.815g, 3.66mmol)를 적가하고, 110℃에서 120분간 교반하였다. 즉시 반응온도를 실온으로 낮춘 후 필터를 이용하여 고체를 제거하고 용매를 감압 농축하여 반응물을 수득하였다.
상기 반응물 0.5mg/mL을 시료로 사용하여 HPLC 분석을 수행한 결과, 3,6'-디티오포말리도마이드와 1,6'-디티오포말리도마이드를 합한 화합물들의 생성 수율은 38%로 측정되었고, 이들의 비율은 94:6의 비율로 측정되었다.
비교예. 로손 시약을 이용한 3,6'-디티오포말리도마이드의 합성
종래 방식의 로손 시약을 이용한 합성법을 적용하여 3,6'-디티오포말리도마이드를 합성하였다.
포말리도마이드(100mg, 0.366mmol) 및 무수 톨루엔(75mL)에 녹인 로손(Lawesson) 시약(81.3mg, 0.201mmol)을 6시간 동안 질소 분위기 아래에서 환류하였다. 이후, 추가로 로손 시약(162.6mg, 0.402mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가하여 16시간 동안 환류시켰다.
상기 반응물 0.5mg/mL을 시료로 사용하여 HPLC 분석을 수행한 결과, 3,6'-디티오포말리도마이드와 1,6'-디티오포말리도마이드를 합한 화합물들의 생성 수율은 16.1%로 측정되었고, 이들의 비율은 10:90의 비율로 측정되었다(도 4 참조).
상기 실시예와 비교예의 실험 결과들을 아래 [표 2]에 정리하였다.
[표 2]
상기 [표 2]를 참조하면, 로손 시약을 사용하지 않고 포말리도마이드와 오황화린을 혼합하여 반응시켰을 때, 3,6'-디티오포말리도마이드와 1,6'-디티오포말리도마이드의 생성 비율이 3,6'-디티오포말리도마이드가 90% 이상의 비율로 우세하게 형성되고, 이로 인해 추후 정제과정에서 최종 수득되는 3,6'-디티오포말리도마이드의 양을 획기적으로 높일 수 있음을 확인할 수 있었다.
전술한 상세한 설명과 예시적인 실시예를 더 참조하여, 당해 기술분야의 당업자는, 예를 들어, 티오화될 포말리도마이드에 존재하는 4개의 카르보닐기 중에서 3,6'- 위치에 선택적으로 티오화 반응을 진행하기 위하여 일반적인 실험을 이용해, 청구항 전 범위에서 본 발명을 수행할 수 있을 것이다. 예를 들어, 반응은 정상적인 주변 압력에서 또는 아르곤이나 질소와 같은 불활성 분위기에서 수행될 수 있다. 최적화되거나 변화될 수 있는 다른 파라미터는 예를 들어, 용매 매질, 반응 온도 및 반응 시간이며, 모든 이러한 변형 및 변화는 본 발명의 범위에 존재하는 것으로 고려된다.
Claims (5)
- 포말리도마이드에 용매를 첨가하여 용해시키는 제1단계;
상기 용해된 포말리도마이드에 오황화린(Phosphorous pentasulfide, P2S5)을 첨가하여 교반하는 제2단계; 및
상기 교반한 용액에서 고형물을 제거하고 정제하는 제3단계;를 포함하는,
포말리도마이드로부터 3,6'-디티오포말리도마이드를 합성하는 방법. - 제1항에 있어서,
상기 제1단계의 용매는 다이옥세인(Dioxane), 톨루엔(Toluene), 및 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)에서 선택된 어느 하나의 용매인 것을 특징으로 하는,
포말리도마이드로부터 3,6'-디티오포말리도마이드를 합성하는 방법. - 제1항에 있어서,
상기 제1단계의 용해는 포말리도마이드를 용매에 0.005g/mL 내지 0.02g/mL의 농도로 용해시키는 것을 특징으로 하는,
포말리도마이드로부터 3,6'-디티오포말리도마이드를 합성하는 방법. - 제1항에 있어서,
상기 제2단계의 오황화린의 첨가는 포말리도마이드와 오황화린을 1:1 내지 1:2.5의 몰비로 첨가하는 것을 특징으로 하는,
포말리도마이드로부터 3,6'-디티오포말리도마이드를 합성하는 방법. - 제1항에 있어서,
상기 제2단계의 교반은 105℃ 내지 115℃에서 20분 내지 120분 동안 수행되는 것을 특징으로 하는,
포말리도마이드로부터 3,6'-디티오포말리도마이드를 합성하는 방법.
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| CN202180072685.9A CN116419922A (zh) | 2020-10-26 | 2021-10-26 | 一种从泊马度胺选择性合成3,6′-二硫代泊马度胺的方法 |
| JP2023549792A JP7526532B2 (ja) | 2020-10-26 | 2021-10-26 | ポマリドミドから３，６’－ジチオポマリドミドを選択的に合成する方法 |
| US18/033,608 US20230399306A1 (en) | 2020-10-26 | 2021-10-26 | Method for selectively synthesizing 3,6'-dithiopomalidomide from pomalidomide |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023249471A1 (ko) * | 2022-06-24 | 2023-12-28 | 주식회사 아이비스바이오 | 신규한 면역조절아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 용도 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19601265A1 (de) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Bayer Ag | 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone |
| PT1341757E (pt) * | 2000-11-08 | 2006-12-29 | Syngenta Participations Ag | Pirrolecarboxamidas e pirrolecarbotiamidas e suas utilizações agroquímicas |
| CA2808646C (en) * | 2003-09-17 | 2016-08-23 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Thalidomide analogs as tnf-alpha modulators |
| US8927725B2 (en) | 2011-12-02 | 2015-01-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thio compounds |
| CN103694219A (zh) | 2013-12-26 | 2014-04-02 | 青岛科技大学 | 一种3-卤代乙氧基吡唑酰胺类化合物及其应用 |
| EP3735247A1 (en) * | 2018-01-04 | 2020-11-11 | G1 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds for the treatment of abnormal cellular proliferation |
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