CN116419922A - 一种从泊马度胺选择性合成3,6′-二硫代泊马度胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种从泊马度胺选择性合成3,6'‑二硫代泊马度胺的方法。根据本发明，在合成3,6'‑二硫代泊马度胺的过程中减少副产物1,6‑二硫代泊马度胺的生成，选择性地将3,6‑二硫代泊马度胺的合成比例提高至90％以上，从而在之后的纯化过程中减少通过HPLC等分离1,6‑二硫代泊马度胺所需的时间和成本，由此具有提高3,6'‑二硫代泊马度胺化合物的生产性和经济性的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种从泊马度胺选择性合成3,6′-二硫代泊马度胺的方法。
背景技术
泊马度胺(Pomalidomide，C13H11N3O4)是多发性骨髓瘤治疗剂沙利度胺(thalidomide)家族的一种药物，用于治疗复发难治多发性骨髓瘤，也是一种正在研究用于治疗多种癌症的药物。泊马度胺是一种免疫调节剂，可以调节免疫系统杀死癌细胞，也是一种抑制癌生长所需的血管生成的抗血管生成抑制剂。
本发明人在以泊马度胺为基础制备各种化合物并对其药理活性进行研究的过程中发现，3,6′-二硫代泊马度胺可应用于多种癌症疾病的治疗，并且与泊马度胺相比副作用更少且效果更佳，目前正在持续进行3,6′-二硫代泊马度胺的优异抗癌效果的研究。
同时，本研究团队在从泊马度胺中制备3,6′-二硫代泊马度胺的过程中使用了现有的常规的劳森试剂(Lawesson′s reagent)(IUPAC名称:2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫酮)，劳森试剂于1968年被引入有机化学转化，并与如酰胺和酮等多种反应物一起使用以进行硫化反应。
然而，劳森试剂作为硫化剂具有多种问题出现。例如，其热稳定性不尽人意，在110℃以上时分解。而且，劳森试剂一般而言溶解度低，常常需要使用六甲基磷酰胺(HMPA)作为溶剂。HMPA被认为对人类具有致癌性，在许多国家被禁止使用。劳森试剂的其它缺点在于化合物本身的强烈难闻的气味，并且在反应过程中容易生成难以从想要的反应产物中分离且有恶臭气味的副产物。
此外，使用劳森试剂从泊马度胺制备二硫代泊马度胺的情况下，收率低且各种副产物以及异构体1,6-二硫代泊马度胺作为主要产物存在，因此存在纯化过程更加复杂的缺点。尤其是该过程中，高达90％左右的1,6′-二硫代泊马度胺与3,6′-二硫代泊马度胺一起生成，因此难以以高纯度合成3,6′-二硫代泊马度胺，且存在分离1,6′-二硫代泊马度胺需要耗费大量时间和费用的缺点。
因此，使用常规的劳森试剂进行泊马度胺的硫化反应的合成方法的问题在于，生成高比例的1,6′-二硫代泊马度胺，工艺效率低下，导致几乎无法使用于商业用途的低收率和难以接受的高昂制备成本。因此，在本领域还需开发新的从泊马度胺中选择性合成高纯度的3,6′-二硫代泊马度胺的方法。
发明内容
发明要解决的技术问题
因此，本发明的主要目的在于提供一种从泊马度胺选择性合成3,6′-二硫代泊马度胺的方法，其具有能够用于商业用途的高收率以及低制备成本。
此外，本发明的另一目的在于提供一种从泊马度胺选择性合成3,6′-二硫代泊马度胺的方法，提高3,6′-二硫代泊马度胺的生成收率，以解决分离1,6-二硫代泊马度胺时需耗费大量时间和成本的缺点。
本发明的其他目的和优点将通过以下对本发明的详细说明、权利要求和附图变得更加明确。
解决问题的技术方案
根据本发明的一形态，提供一种从泊马度胺选择性合成3,6′-二硫代泊马度胺的方法，其包括如下步骤：第一步骤，在泊马度胺中加入溶剂溶解；第二步骤，在溶解的泊马度胺中加入五硫化二磷(Phosphorous pentasulfide,P2S5)并搅拌；第三步骤，从搅拌的溶液中去除并纯化固体。
在本发明的3,6′-二硫代泊马度胺的合成方法中，第一步骤的溶剂可以选自二恶烷(Dioxane)、甲苯(Toluene)和四氢呋喃(tetrah ydrofuran)中的任意一种溶剂。
在本发明的3,6′-二硫代泊马度胺的合成方法中，第一步骤的溶解可以将泊马度胺以0.005g/mL至0.02g/mL的浓度溶解于溶剂。
在本发明的3,6′-二硫代泊马度胺的合成方法中，第二步骤的加入五硫化二磷可以是按1：1至1：2.5的摩尔比加入泊马度胺和五硫化二磷。
在本发明的3,6′-二硫代泊马度胺的合成方法中，所述第二步骤的搅拌可以是在105℃至115℃下进行20分钟至120分钟。
发明的效果
本发明提供一种从泊马度胺选择性合成3,6′-二硫代泊马度胺的方法，其具有能够用于商业用途的高收率以及低制备成本。
本发明的方法，可以在合成3,6′-二硫代泊马度胺的过程中减少副产物1,6-二硫代泊马度胺的生成，选择性地将3,6-二硫代泊马度胺的合成比例提高至90％以上，从而在之后的纯化过程中减少通过HP LC分离1,6-二硫代泊马度胺所需的时间和成本，由此具有提高3,6′-二硫代泊马度胺化合物的生产性和经济性的优点。
附图说明
图1为从泊马度胺合成3,6′-二硫代泊马度胺过程中进行化学反应的示意图。
图2为从3-硝基邻苯二甲酸酐(3-nitrophthalic anhydride)以及(2,6-二氧代哌啶-3-基)胺三氟乙酸盐((2,6-dioxopiperidine-3-yl)amine trifluoroacetate))中合成泊马度胺过程的示意图。
图3为本发明从泊马度胺合成3,6′-二硫代泊马度胺的方法生成反应物的成分经过HPLC分析的分析图。
图4为使用常规劳森试剂从泊马度胺合成3,6′-二硫代泊马度胺的方法生成反应物的成分经过HPLC分析的分析图。
具体实施方式
根据本发明的一形态，提供一种从泊马度胺选择性合成3,6′-二硫代泊马度胺的方法，包括如下步骤：第一步骤，在泊马度胺中加入溶剂溶解；第二步骤，在所述溶解的泊马度胺中加入五硫化二磷(Phosphorous pentasulfide，P2S5)并搅拌；第三步骤，从所述搅拌的溶液中去除并纯化固体。
通过本发明的方法合成的3,6′-二硫代泊马度胺(4-氨基-2-(2-氧代-6-亚硫基哌啶-3-基)-3-亚硫基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮)(3,6′-di thiopomalidomide；4-amino-2-(2-oxo-6-sulfanylidenepiperidin-3-yl)-3-sulfanylidene-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one)是具有下述[化学式1]的化合物，可以从下述[化学式2]的泊马度胺中合成，在该过程中，作为副产物同时合成下述[化学式3]的1,6′-二硫代泊马度胺(7-氨基-2-(2-氧代-6-亚硫基哌啶-3-基)-3-亚硫基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮)(1,6′-dithiopomalidomide，7-amino-2-(2-oxo-6-sulfanylidenepiperidi n-3-yl)-3-sulfanylidene-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one)的异构体。
[化学式1]
[化学式2]
[化学式3]
本发明人尝试了一种利用劳森试剂从泊马度胺合成3,6′-二硫代泊马度胺的方法。但是，使用劳森试剂合成3,6′-二硫代泊马度胺的方法收率低，且多种副产物和1,6′-二硫代泊马度胺异构体作为主要化合物合成，因此存在难以仅单独分离及纯化少量合成的3,6′-二硫代泊马度胺的缺点。这是因为使用PREP-HPLC等分离装置，且当1,6′-二硫代泊马度胺为主要合成化合物时，无法使用同时洗脱1,6′-二硫代泊马度胺和3,6′-二硫代泊马度胺的区间的包含杂质的3,6′-二硫代泊马度胺，进一步降低了收率。
另外，使用劳森试剂对泊马度胺进行硫化反应遇到的一个主要问题是劳森试剂一般在最易接近的位置反应。即，合成3,6′-二硫代泊马度胺的两个硫化反应位点的6′位羰基容易发生硫化反应。与之不同地，邻苯二甲酰亚胺-酰亚胺羧基(phthalimide-imidecarbonyl)中靠近苯胺胺(aniline amine)的另一个3′位的羧基有空间位阻(st ericencumbrance)，硫化剂难以接近，因此1′位羧基的硫化反应相对优先进行，由此，使用劳森试剂进行硫化反应时，与3,6′-二硫代泊马度胺相比，1,6′-二硫代泊马度胺的合成显著增多(至少90％以上)。
为了解决这个问题，本发明人研究了可以优先对泊马度胺的3′位羰基进行硫化反应的各种硫化反应，在该过程中，证实了作为硫化剂对泊马度胺应用五硫化二磷(Phosphorous pentasulfide,P2S5)时，可以克服3′位羰基的空间位阻(stericencumbrance)，且优先在3′位进行硫化反应，由此证实在3,6′-二硫代泊马度胺和1,6′-二硫代泊马度胺的两种异构体中可以选择性地生成3,6′-二硫代泊马度胺。
参见图1，本发明的从泊马度胺合成3,6′-二硫代泊马度胺的方法是通过向溶解在溶剂的泊马度胺中滴加五硫化二磷(Phosphorous pe ntasulfide,P2S5)并搅拌来合成3,6′-二硫代泊马度胺，在此过程中，在3,6′-二硫代泊马度胺和1,6′-二硫代泊马度胺的两种异构体中，3,6′-二硫代泊马度胺的产率为90％以上。
同时，本发明使用的泊马度胺可使用市售化合物，但也可使用通过直接合成的方法生成的泊马度胺。直接合成的情况下，以乙酸(60.0ml)为溶剂，在氮气氛围下，将3-硝基邻苯二甲酸酐(3-nitr ophthalic anhydride)(1.5g，7.8mmol)和(2,6-二氧代哌啶-3-基)胺三氟乙酸盐((2,6-dioxopiperidine-3-yl)amine trifluoroacetate)(1.9g，7.8mmol)搅拌反应4.5小时，生成2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-硝基邻苯二甲酰亚胺(2-(2,6-Dioxopiperidine-3-yl)-4-nitrophthalimi de)化合物后，以甲醇(80.0ml)为溶剂，在氢气氛围(44lbs)下，将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-硝基邻苯二甲酰亚胺(2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)-4-nitrophthalimide)(66.0mg，0.2mmol)和活性炭(activated carbon)载钯(palladium)(10wt％,45.0mg)在室温下反应7小时，直接合成使用(参考图2)。
所述第一步骤中的硫化剂五硫化二磷以及硫化化合物泊马度胺可以在硫化剂的液体溶剂介质中反应。即，所述硫化剂五硫化二磷以及硫化化合物泊马度胺可以溶于液体溶剂介质中使用，所述溶剂可以使用选自以下溶剂中的任一个溶剂：二恶烷(Dioxane)、甲苯(Toluene)以及四氢呋喃(tetrahydrofuran)。在本发明的优选实施例中，使用二恶烷(Dioxane)作为溶剂进行硫化反应。使用二恶烷(Dioxane)、甲苯(Toluene)以及四氢呋喃(tetrahydrofuran)等溶剂进行反应后，在反应温度降至室温后使用过滤器可以轻易地将五硫化二磷分解产生的残留盐与硫化化合物分离。反应产物的进一步纯化可以通过例如再结晶选择性进行。
在本发明的3,6′-二硫代泊马度胺的合成方法中，所述第一步骤的溶解可以将泊马度胺以0.005g/mL至0.02g/mL的浓度溶解于溶剂。硫化剂五硫化二磷以及硫化化合物泊马度胺在硫化剂的液体溶剂介质中进行反应，优选地，调节泊马度胺的浓度以使其充分溶解在溶剂介质中。本发明的优选实施例中，使用100ml溶剂二恶烷(dioxa ne)充分溶解泊马度胺1g(3.66mmol)后，加入硫化剂五硫化二磷进行反应，可以确认到使用上述浓度的溶剂时，3,6′-二硫代泊马度胺的转换达到90％以上。
此外，在本发明的3,6′-二硫代泊马度胺的合成方法中，所述第二步骤的加入五硫化二磷可以是按1：1至1：2.5的摩尔比加入泊马度胺和五硫化二磷。硫化剂五硫化二磷以及硫化化合物泊马度胺的添加比例影响反应产物的收率，因为从泊马度胺硫化为3,6′-二硫代泊马度胺的羧基数量为两个，因此按1：2的比例添加泊马度胺和五硫化二磷进行反应比较理想。然而，考虑到反应过程中部分产生各种副产物，优选地加入超过硫化化合物泊马度胺的摩尔量的硫化剂。因此，优选地以1：1至1：2.5的摩尔比添加泊马度胺和五硫化二磷，当以低于1：1的比例添加泊马度胺和五硫化二磷时，硫化剂五硫化二磷的添加量不足而无法充分进行硫化反应，当以超过1：2.5的比例添加泊马度胺和五硫化二磷时，添加的五硫化二磷引起过度的硫化反应，增加副产物的生成量，从而导致3,6′-二硫代泊马度胺的收率变低。
此外，在本发明的3,6′-二硫代泊马度胺合成方法中，向所述泊马度胺中添加五硫化二磷并搅拌的第二步骤可以在105℃至115℃下进行20分钟至120分钟。在所述搅拌步骤中，当反应温度低于105℃时，无法接收发生反应所需的足够热能，存在导致3，6′-二硫代泊马度胺化合物的收率变低的缺点，当反应温度超过115℃时，副产物的产生量增加，导致3，6′-二硫代泊马度胺化合物的收率降低。此外，当反应时间小于20分钟时，无法充分进行硫化反应，存在3，6′-二硫代泊马度胺化合物收率变低的缺点，而当反应进行超过120分钟时，反应已经充分进行，因此存在不经济的缺点。
接下来，通过实施例更详细地说明本发明。这些实施例仅用于举例说明本发明，不能理解为本发明的范围局限于这些实施例。
【实验材料及分析方法】
实验中使用的是下面[表1]中的原料。
[表1]
将NMR谱于室温下记录在Bruker BioSpin 400MHz(AVANC E III 400)。将分析样品溶于DMSO-d6，使用NMR管(5-mm o.d.,Wilmad,WG-1000-7)分析。此外，使用运行ESI(+)电离模式的Wate rs SQ Detector 2仪器测量质谱。
使用Agilent 1100系列仪器进行HPLC分析。
实施例1.泊马度胺：五硫化二磷＝1:2(mol)；反应20分钟
在泊马度胺(1g,3.66mmol)中加入二恶烷(100mL,100v/g)溶解后，滴加五硫化二磷(P2S5)(1.63g,7.32mmol)，在110℃下搅拌20分钟。将反应温度降低至室温后立即使用过滤器除去固体，减压浓缩溶剂以获得反应物。
使用所述反应物0.5mg/mL作为样品进行HPLC及NMR分析的结果，3,6′-二硫代泊马度胺和1,6′-二硫代泊马度胺组合的化合物的生成收率测量为41％，二者的比例测量为98：2(参考图3)。
1H-NMR(DMSO-d6)d12.61(s,1H,NH),7.63(s,br,2H,NH2),7.47(t,J＝7.6Hz,1H,C6-H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H,C7-H),7.01(s,br,1H,C5-H),5.76(s,br,1H,C3′-H),3.20-2.80(m,3H)及2.05-1.99(m,1H)ppm；13C NMR(DMSO-d6)d 210.7,194.4,170.0,167.5,148.5,135.3,128.1,124.2,114.6,112.2,50.5,41.5及24.0ppm；GCMS(CI/CH4),m/z 305(M+)
此外，使用硅胶的柱色谱法(CHCl3∶丙酮＝100∶5)纯化通过在所述反应条件下进行相同反应而获得的全部反应物。在此过程中，排除与1,6′-二硫代泊马度胺检测区域重叠的3,6′-二硫代泊马度胺检测区域，仅回收纯3,6′-二硫代泊马度胺检测区域，纯化纯度为100％的3,6′-二硫代泊马度胺。用DCM(20v/g)固化分离出的3,6′-二硫代泊马度胺，得到橙色固体的3,6′-二硫代泊马度胺(325mg,T0027-05)，收率为29.1％。
实施例2.泊马度胺：五硫化二磷＝1:2(mol)；反应60分钟
在泊马度胺(1g,3.66mmol)中加入二恶烷(100mL,100v/g)溶解后，滴加五硫化二磷(P2S5)(1.63g,7.32mmol)，在110℃下搅拌60分钟。将反应温度降低至室温后立即使用过滤器除去固体，减压浓缩溶剂以获得反应物。
使用所述反应物0.5mg/mL作为样品进行HPLC分析结果，3,6′-二硫代泊马度胺和1,6′-二硫代泊马度胺组合的化合物的收率测量为19％，二者的比例测量为99：1。
实施例3.泊马度胺：五硫化二磷＝1:2(mol)；反应960分钟
在泊马度胺(1g,3.66mmol)中加入二恶烷(100mL,100v/g)溶解后，滴加五硫化二磷(P2S5)(1.63g,7.32mmol)，在110℃下搅拌960分钟。将反应温度降低至室温后立即使用过滤器除去固体，减压浓缩溶剂以获得反应物。
使用所述反应物0.5mg/mL作为样品进行HPLC分析结果，3,6′-二硫代泊马度胺和1,6′-二硫代泊马度胺组合的化合物的收率测量为10％，二者的比例测量为99：1。
实施例4.泊马度胺：五硫化二磷＝1:1(mol)；反应30分钟
在泊马度胺(1g,3.66mmol)中加入二恶烷(100mL,100v/g)溶解后，滴加五硫化二磷(P2S5)(0.815g,3.66mmol)，在110℃下搅拌30分钟。将反应温度降低至室温后立即使用过滤器除去固体，减压浓缩溶剂以获得反应物。
使用所述反应物0.5mg/mL作为样品进行HPLC分析的结果，3,6′-二硫代泊马度胺和1,6′-二硫代泊马度胺组合的化合物的收率测量为18％，二者的比例测量为91：9。
实施例5.泊马度胺：五硫化二磷＝1:1(mol)；反应60分钟
在泊马度胺(1g,3.66mmol)中加入二恶烷(100mL,100v/g)溶解后，滴加五硫化二磷(P2S5)(0.815g,3.66mmol)，在110℃下搅拌60分钟。将反应温度降低至室温后立即使用过滤器除去固体，减压浓缩溶剂以获得反应物。
使用所述反应物0.5mg/mL作为样品进行HPLC分析结果，3,6′-二硫代泊马度胺和1,6′-二硫代泊马度胺组合的化合物的收率测量为28％，二者的比例测量为93：7。
实施例6.泊马度胺：五硫化二磷＝1:1(mol)；反应120分钟
在泊马度胺(1g,3.66mmol)中加入二恶烷(100mL,100v/g)溶解后，滴加五硫化二磷(P2S5)(0.815g,3.66mmol)，在110℃下搅拌120分钟。将反应温度降低至室温后立即使用过滤器除去固体，减压浓缩溶剂以获得反应物。
使用所述反应物0.5mg/mL作为样品进行HPLC分析结果，3,6′-二硫代泊马度胺和1,6′-二硫代泊马度胺组合的化合物的收率测量为38％，二者的比例测量为94：6。
比较例使用劳森试剂合成3,6′-二硫代泊马度胺
使用现有方式使用劳森试剂的合成法合成了3,6′-二硫代泊马度胺。
将泊马度胺(100mg，0.366mmol)和溶解在无水甲苯(75ml)的劳森(Lawesson)试剂(81.3mg,0.201mmol)在氮气氛围下回流6小时。然后，继续加入劳森试剂(162.6mg,0.402mmol)，并将反应混合物继续回流16小时。
使用所述反应物0.5mg/mL作为样品进行HPLC及NMR分析的结果，3,6′-二硫代泊马度胺和1,6′-二硫代泊马度胺组合的化合物的收率测量为16.1％，二者的比例测量为10：90(参考图4)。
所述实施例和比较例的实验结果整理在下面的[表2]中。
[表2]
参考所述[表2]，可确认到，当不使用劳森试剂，混合泊马度胺和五硫化二磷进行反应时，3,6′-二硫代泊马度胺和1,6′-二硫代泊马度胺的生成比例为生成90％以上的3,6′-二硫代泊马度胺，而形成优势，因此可以大幅增加后续纯化过程中最终获得的3,6′-二硫代泊马度胺的量。
参考上述详细说明和示例性实施例，本领域的技术人员可以使用例如在存在于待硫化的泊马度胺的4个羧基中选择性地在3,6′-位进行硫化反应的常规实验，在权利要求的全部范围内实施本发明。例如，反应可以在常压下或在惰性气氛如氩气或氮气中进行。可以优化或改变的其他参数有例如溶剂介质、反应温度和反应时间，并且所有这些修改和变化都被认为在本发明的范围内。
Claims (5)
1.一种从泊马度胺选择性合成3,6'-二硫代泊马度胺的方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步骤，在泊马度胺中加入溶剂溶解；
第二步骤，在溶解的泊马度胺中加入五硫化二磷并搅拌；
第三步骤，从搅拌的溶液中去除并纯化固体。
2.根据权利要求1所述的一种从泊马度胺选择性合成3,6'-二硫代泊马度胺的方法，其特征在于，
所述第一步骤，溶剂为选自二恶烷、甲苯和四氢呋喃中的任意一种溶剂。
3.根据权利要求1所述的一种从泊马度胺选择性合成3,6'-二硫代泊马度胺的方法，其特征在于，
所述第一步骤，溶解是将泊马度胺以0.005g/mL至0.02g/mL的浓度溶解于溶剂。
4.根据权利要求1所述的一种从泊马度胺选择性合成3,6'-二硫代泊马度胺的方法，其特征在于，
所述第二步骤，加入五硫化二磷是按1：1至1：2.5的摩尔比加入泊马度胺和五硫化二磷。
5.根据权利要求1所述的一种从泊马度胺选择性合成3,6'-二硫代泊马度胺的方法，其特征在于，
所述第二步骤，搅拌是在105℃至115℃下进行20分钟至120分钟。
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