CN101704778B - 一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用作大脑功能改进剂4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的制备方法，该化合物在医疗中用作健脑增智药物；本发明以取代或未取代的苄胺为原料，经过缩合、保护、缩合、环合得产品。所使用的原料易得，合成步骤少，合成过程中无“三废”排放，产品纯度高、收率高，属于洁净工艺路线。
Description
技术领域
本发明涉及到一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法。
背景技术
4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺，俗称奥拉西坦，又名脑复智，是治疗老年痴呆症的最佳药物，近年来由于人类进入老龄化时代，该药物的用量日益增加，尤其欧、美等西方国家需求量很大。
美国专利US4824861和US4868313中述及了奥拉西坦的制备方法，它们是以3-羟基-4-卤代丁酸衍生物出发，以羟基保护、环合、脱保护基、氨化等化学反应过程制备目的产物。
上述的制备方法不适合于工业化规模生产，因为它有很多缺点，诸如使用了昂贵的二氢吡喃作为羟基保护基，最终在脱除保护基后的二氢吡喃非常难以回收。而且在每一步的反应过程中的收率都是非常低的。另外，在此反应过程中，每步得到的中间体都必须用色谱洗脱的方法纯化后，才能进行下一步的反应。这些缺点对于工业化规模生产来说都是很不利的。
另一方面，在日本专利JP62026267中，提出以3-羟基-4-卤代丁酸衍生物直接与甘氨酞胺反应来制备目的产物奥拉西坦。但在这个方法中，反应最终的产物成分非常复杂，产品需要经树脂吸附并解吸后才能得到，而且其纯度并不能完全达到医药使用的要求。另外，反应的时间非常长，需20小时以上，而且它的最终收率非常低，这样的工艺同样不能满足工业化规模生产的需要。
另外，还有很多文献或专利中都述及了奥拉西坦的制备方法，如piffer C etal.Famnaco Ed Sci，1977，32：602；EP 154490；DE 2758937；EP 224256；EP156655；EP 249018。
这些报道的文献存在着起始原料价格较高，刺激性气味强，产生的“三废”较多，产品与杂质不易分离，工艺步骤冗长，收率偏低等弊病，不适合用于工业化生产。
发明内容
为克服已有合成路线在工业上存在的弊端，本发明提供了一条全新的改进的奥拉西坦合成路线。
本发明所述的合成4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法是以取代或未取代的苄胺、4-取代-3-羟基丁酸酯为原料，经过缩合、保护、缩合、环合得产品。所使用的原料易得，合成步骤少，合成过程中无“三废”排放，产品纯度高、收率高，属于洁净工艺路线。
本发明所述的制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，包含以下步骤：
其中，
R1表示H，碳原子数为1-6的烷基，卤素，氰基，硝基；这些取代基可以是在苯环的邻，间，对位进行取代，优选R1为H，甲基，乙基，氯，溴，特别优选R1为H；
X1表示卤素，特别优选氯；
R2表示乙基；
X2表示卤素，优选氯，溴，碘，最优选氯；
R3表示甲基，乙基，异丙基，优选甲基。
步骤一中，首先将取代或未取代的苄胺和α-卤代酰胺在适当的溶剂中进行缩合，得到缩合产物。所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烷溶剂，苄胺和氯酰胺的配比中摩尔比为1∶8-4，经过实验证明1∶5最佳，反应温度范围0℃-50℃。
步骤二中，将4-取代-3-羟基丁酸酯在适当的溶剂中用适当的硅化试剂将羟基保护成相应的如三甲基硅醚，三乙基硅醚，三异丙基硅醚等硅烷基醚衍生物，最合适制成三甲基硅醚。硅化试剂可以选自：三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷、双三甲硅基尿素、N-三甲硅基-N，N’-二苯基尿素、三甲硅基咪唑、六甲基二硅醚、三乙基氯硅烷等，最适合为六甲基二硅胺烷；所述反应溶剂可以为THF、乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈等，更适合的溶剂为THF、二氯甲烷、二氯乙烷，最优选二氯甲烷；特别地，在硅醚化过程中可加入适量的引发剂或催化剂，如三甲基氯硅烷、咪唑或二甲氨吡啶，引发剂或催化剂的量一般为0.05％-1％，特别适合为0.05％-0.1％，反应适当时间，一般是1-24小时，特别优选1-5小时，最合适2小时，最后在反应体系中加入有机碱进行中和，所述有机碱为三乙胺或吡啶，最合适为三乙胺，碱的用量为4--取代-3-羟基丁酸酯1-1.2倍数。
步骤三中，将步骤一的缩合产物和步骤二所得的4--取代-3-羟基丁酸酯硅烷基醚衍生物进一步缩合，其反应溶剂可以和步骤二反应溶剂相同，也可以不同，可以为THF、乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈等，更适合的溶剂为THF、二氯甲烷、二氯乙烷，最优选二氯甲烷；反应温度为20-50℃，反应3-24小时，优选3-8小时，最适合6小时。
步骤四中，将步骤三中的缩合产物和乙醇溶剂，放在高压釜中，通入H2后反应温度至30℃-100℃，但最适宜的范围为60℃-65℃。压力保持在1MPa-25MPa之间，优选1MPa-10MPa，最优选1MPa-2MPa。反应时间为5-24小时，特别适合5-10小时，最适合8小时。然后冷却过滤，将滤液减压蒸干后加浓盐酸酸化至pH小于7，最适合PH为1-2，过滤出的固体即为目标产品，4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺。可以将最终产物进一步用适合的溶剂进行重结晶，所述溶剂为醇类，如乙醇，正丙醇，正丁醇，异丙醇等，最适合用乙醇重结晶。
本发明起始材料是已知的，能够按照已知方法制备，或者可以从市场上买到。
在制备过程中，每一步所得中间体可以纯化或者直接进行下一步反应，纯化方法是已知的并且包括例如结晶、色谱法(液相和气相等)、萃取、蒸馏、研制、反相HPLC等。反应条件例如温度、持续时间、压力和气氛(惰性气体、空气)是本领域已知的并且可以根据反应进行适当调整。
本合成方法的优点是：步骤简单，生产出的产品纯度较高、易于杂质分离、收率也较高、成本合理，最重要的是整个工艺过程都是绿色环保的，适合工业生产。
下面结合实施例更详细地说明本发明，但不对本发明构成限制。
具体实施方式
实验一 苄胺基甘氨酰氨的合成
在500mL反应瓶上装上机械搅拌、温度计、冷凝管，向反应瓶中加入0.2mol氯乙酰胺、200mL二氯甲烷、1mol的苄胺，在20℃-25℃搅拌反应24h，过滤出固体物质，反应液减压蒸至50mL，加入正己烷300mL，搅拌6h，过滤出固体物质，50℃烘干，得产品31g，熔点为92℃～94℃，收率为92％。
实验二 保护
向500mL反应瓶中加入4-氯-3-羟基丁酸乙酯0.2mol、二氯甲烷300mL、六甲基二硅胺烷60mL、三甲基氯硅烷2mL，搅拌升温至回流反应2h，冷却至15℃-20℃，向反应混合物中加入三乙胺32mL。
苄胺基甘氨酰胺33g，二氯甲烷100mL，在20-25℃反应6h，过滤，反应液加水400mL洗涤后分出有机层，加无水碳酸钠干燥2h，过滤，收集滤液减压蒸干，得68g油状物，沸点为280-281℃，收率约为88％。
实验三 奥拉西坦的制备
将68g油状物溶于500mL无水乙醇中，加入3g5％的Pd/C装入高压釜中，通入H2，升温至60℃-65℃，压力保持在1MPa-1.5MPa，反应8h，冷却至20-25℃，过滤出Pd/C，下次套用，将反应液减压蒸干，加浓盐酸酸化至pH＝1，过滤出的固体用无水乙醇重结晶后得产品20g，HPLC含量为99.08％，熔点为166℃～169℃，收率约为60％。
Claims (13)
1.一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征是：包括以下步骤：
其中，
R1表示H，碳原子数为1-6的烷基，卤素，氰基，硝基；这些取代基可以在苯环的邻，间，对位进行取代；
X1表示卤素；
R2表示乙基；
X2表示卤素；
R3表示甲基，乙基，异丙基。
2.根据权利要求1所述的一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征在于，R1表示H，甲基，乙基，氯，溴；X1表示卤素；R2表示乙基；X2表示卤素；R3表示甲基，乙基，异丙基。
3.根据权利要求1所述的一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征在于，R1表示H，X1表示氯；R2表示乙基；X2表示氯；R3表示甲基。
4.根据权利要求1-3任一所述的一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征在于：步骤一中，将取代或未取代的苄胺和α-卤代酰胺在适当的溶剂中进行缩合，所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷。
5.根据权利要求1-3任一所述的一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征在于：步骤二中，将4-取代-3-羟基丁酸酯在适当的溶剂中用硅化试剂将羟基保护成相应的硅烷基醚衍生物，硅化试剂选自：三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷、双三甲硅基尿素、N-三甲硅基-N，N’-二苯基尿素、三甲硅基咪唑、六甲基二硅醚、三乙基氯硅烷；所述反应溶剂为THF、乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈。
6.根据权利要求5所述的一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征在于：所述的硅化试剂为六甲基二硅胺烷；所述反应溶剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求1-3任一所述的一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征在于：步骤四中，氢化压力保持在1MPa-25MPa之间。
8.根据权利要求1-3任一所述的一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征在于：步骤四中，氢化压力保持在1MPa-2MPa之间。
9.根据权利要求1-3，6任一所述的一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征在于：最终产物用乙醇重结晶。
10.根据权利要求4所述的一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征在于：最终产物用乙醇重结晶。
11.根据权利要求5所述的一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征在于：最终产物用乙醇重结晶。
12.根据权利要求7所述的一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征在于：最终产物用乙醇重结晶。
13.根据权利要求8所述的一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征在于：最终产物用乙醇重结晶。
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