CN116284031A - 一种r-光甘草定的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于光甘草定制备技术领域，具体涉及一种R‑光甘草定的制备方法，包括以下步骤：S1、在保护气体氛围下，将光甘草定消旋体溶于有机溶剂A中，并与卤代试剂通过取代反应，纯化后，制备卤代中间体I；S2、在保护气体氛围下，将S1制备的卤代中间体I溶于有机溶剂B中，在碱性条件下，通过脱卤烯烃化反应，纯化后，制备中间体II；S3、氢气氛围下，将S2制备的中间体II溶于有机溶剂C中，在催化剂作用下，通过不对称氢化反应，纯化后，制备R‑光甘草定。本发明方法原料来源多且成本优势明显，制备方法更加方便，总收率高、三废较少且纯度较高，有利于工业化。
Description
技术领域
本发明属于光甘草定制备技术领域，具体涉及一种R-光甘草定的制备方法。
背景技术
光甘草定是一种黄酮类物质，提取自一种叫光果甘草的珍贵植物，光甘草定因为其强大的美白作用被人们誉称为“美白黄金”，可消除自由基与肌底黑色素，是皮肤的美白和抗衰老圣物。
光甘草定制备有植物提取法和合成法两种方法，植物提取法由于涉及大量的甲类溶剂使用带来环境污染问题而被渐渐放弃，有机合成法被大量研究。具有单一构型的R-光甘草定研究的比较少，已有的专利CN108440553A公开了一种钌复合物催化的不对称合成光学纯度的光甘草定的方法，合成路线如下：
上述合成路线是以R保护基保护的异黄酮为原料，该原料不易得，合成路线中使用了具有毒性和危险化学品，使得整个合成路线不易实施，成本高。
CN111362961A中报道了直接手性合成R-型产物，合成路线如下所示：
上述合成路线原材料不易得，成本较高，且合成路线步骤较多，影响产率。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种R-光甘草定的制备方法。
本发明具体是通过如下技术方案来实现的。
一种R-光甘草定的制备方法，包括以下步骤：
S1、在保护气体氛围下，将光甘草定消旋体溶于有机溶剂A中，并与卤代试剂通过取代反应，纯化后，制备卤代中间体I；
S2、在保护气体氛围下，将S1制备的卤代中间体I溶于有机溶剂B中，在碱性条件下，通过脱卤烯烃化反应，纯化后，制备中间体II；
S3、氢气氛围下，将S2制备的中间体II溶于有机溶剂C中，在催化剂作用下，通过不对称氢化反应，纯化后，制备R-光甘草定。
其合成路线如下：
优选的，S1中，所述卤代试剂为NBS、溴素、双氧水+氢溴酸、NCS、NIS、I2、Cl2、三聚氯氰、二溴海因、二氯海因中的任意一种或者两种混合物；所述光甘草定消旋体和卤代试剂的摩尔比为1:1-5。
优选的，S2中，使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种或者两种混合物，卤代中间体I和碱的摩尔比为1:1-5。
优选的，S3中，中间体II和催化剂的摩尔比为100:1-10；所述催化剂由金属盐和R/S-联萘酚配体制成，且金属盐和R/S-联萘酚配体质量比为1:1.5，联萘酚配体结构如下所示：
其中，R1，R2，R3分别选自烷基、芳基。
更优选的，所述金属盐为氯化钯、醋酸钯、氯化钌、氯化铑、氯化镍。
优选的，S3中，氢气压力为0.1-5MPa。
优选的，有机溶剂A、有机溶剂B、有机溶剂C分别为卤代烃类溶剂、芳香族类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂或醇类溶剂、含杂原子的强极性溶剂中的任意一种；
有机溶剂A和光甘草定消旋体的摩尔比为1-10:1，有机溶剂B和卤代中间体I的摩尔比为1-10:1，有机溶剂C和中间体II的摩尔比为1-10:1。
更优选的，所述卤代烃类溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷，所述芳香族类溶剂包括氯苯、甲苯、二甲苯，所述醚类溶剂包括四氢呋喃，所述酯类溶剂包括乙酸甲酯、乙酸乙酯，所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、乙二醇，所述含杂原子的强极性溶剂包括DMF、DMA、DMSO、NMP、环丁砜、DMI。
优选的，S1、S3中，反应温度分别为0-100℃；S2中，反应温度为-50-150℃。
更优选的，S1、S3中，反应温度分别为50-80℃；S2中，反应温度为-30-10℃。
本发明与现有技术相比具有如下有益效果：
为了解决现有技术中，合成R-光甘草定时，原料不容易获得，路线不易实现的问题，本发明提供了一种原料简单易得，合成路线简单，易于实现工业化生产的合成方法，具体的，本发明在有机溶剂中，一定温度下以易得的消旋体光甘草定为原料经由卤化、烯烃化、不对称氢化还原三步反应得到产物光学纯度的R-光甘草定，本发明方法原料来源多且成本优势明显，制备方法更加方便，总收率高、三废较少且纯度较高，与现有技术中的合成路线相比，更有利于工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例和数据对本发明作进一步说明，但所举实施例不作为对本发明的限定。
下述各实施例中所述实验方法和检测方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可在市场上购买得到。
一种R-光甘草定的制备方法，包括以下步骤：
S1、在保护气体氛围下，将光甘草定消旋体溶于有机溶剂A中，并与卤代试剂通过取代反应，纯化后，制备卤代中间体I；
S2、在保护气体氛围下，将S1制备的卤代中间体I溶于有机溶剂B中，在碱性条件下，通过脱卤烯烃化反应，纯化后，制备中间体II；
S3、氢气氛围下，将S2制备的中间体II溶于有机溶剂C中，在催化剂作用下，通过不对称氢化反应，纯化后，制备R-光甘草定。
其合成路线如下：
下面通过以下实施例对上述内容进行具体说明。
第一，先合成卤代中间体I，合成方程式如下所示：
上述合成具体通过以下实施例进行说明。
实施例1
在氮气保护下，500mL反应釜中投入光甘草定消旋体32.4g(0.10mol)、氯苯200mL、NBS17.8g(0.1mol)，缓慢加热至50度保温搅拌反应24h，降温至室温，过滤得到溴代中间体I和丁二酰亚胺副产物，固体加水100ml打浆除去丁二酰亚胺得到溴代中间体I湿品，烘干得到成品33.4g，收率83％；过滤的滤液氯苯(直接套用至下一批反应)。
实施例2
在氮气保护下，500mL反应釜中投入光甘草定消旋体32.4g(0.10mol)、氯苯200mL、溴素0.1mol，缓慢加热至50度保温搅拌反应24h，降温至室温，过滤得到溴代中间体I和丁二酰亚胺副产物，固体加水100ml打浆除去丁二酰亚胺得到溴代中间体I湿品，收率23％；过滤的滤液氯苯(直接套用至下一批反应)。
实施例3
在氮气保护下，500mL反应釜中投入光甘草定消旋体32.4g(0.10mol)、氯苯200mL、双氧水+氢溴酸0.1mol，缓慢加热至50度保温搅拌反应24h，降温至室温，过滤得到溴代中间体I和丁二酰亚胺副产物，固体加水100ml打浆除去丁二酰亚胺得到溴代中间体I湿品，收率35％；过滤的滤液氯苯(直接套用至下一批反应)。
实施例4
在氮气保护下，500mL反应釜中投入光甘草定消旋体32.4g(0.10mol)、氯苯200mL、氯气0.1mol，缓慢加热至50度保温搅拌反应24h，降温至室温，过滤得到溴代中间体I和丁二酰亚胺副产物，固体加水100ml打浆除去丁二酰亚胺得到溴代中间体I湿品，收率71％；过滤的滤液氯苯(直接套用至下一批反应)。
实施例5
在氮气保护下，500mL反应釜中投入光甘草定消旋体32.4g(0.10mol)、氯苯200mL、NCS0.1mol，缓慢加热至50度保温搅拌反应24h，降温至室温，过滤得到溴代中间体I和丁二酰亚胺副产物，固体加水100ml打浆除去丁二酰亚胺得到溴代中间体I湿品，收率59％；过滤的滤液氯苯(直接套用至下一批反应)。
实施例6
在氮气保护下，500mL反应釜中投入光甘草定消旋体32.4g(0.10mol)、氯苯200mL、NIS0.1mol，缓慢加热至50度保温搅拌反应24h，降温至室温，过滤得到溴代中间体I和丁二酰亚胺副产物，固体加水100ml打浆除去丁二酰亚胺得到溴代中间体I湿品，收率64％；过滤的滤液氯苯(直接套用至下一批反应)。
实施例7
在氮气保护下，500mL反应釜中投入光甘草定消旋体32.4g(0.10mol)、氯苯200mL、I20.1mol，缓慢加热至50度保温搅拌反应24h，降温至室温，过滤得到溴代中间体I和丁二酰亚胺副产物，固体加水100ml打浆除去丁二酰亚胺得到溴代中间体I湿品，收率8％；过滤的滤液氯苯(直接套用至下一批反应)。
第二、中间体II合成，合成方程式如下所示：
上述合成具体通过以下实施例进行说明。
实施例8
在氮气保护下，500mL反应釜中投入溴代中间体I40.2g(0.10mol)、乙醇200mL、水100mL，0度滴加碳酸钠5％溶液0.06mol、滴加完保温1h，抽滤、水洗、烘干得到中间体II27.4g，收率85％，纯度98％。
第三、合成R-光甘草定，合成方程式如下所示：
上述合成具体通过以下实施例进行说明。
实施例9
500mL高压反应釜中投入中间体II32.2g(0.10mol)、甲醇100mL、催化剂1gNiCl2+1.5g(R)-联萘酚，氮气置换三次、氢气置换三次后设定压力0.5MPa，加热至50度搅拌反应12h，降温泄压，加硅藻土吸附催化剂后压滤得母液，常压蒸馏回收甲醇(直接套用至下一批反应)，回收率92％，加入50mL水，乙酸乙酯萃取、脱溶得>96％的R-光甘草定，92％ee，收率83％。
实施例10
500mL高压反应釜中投入中间体II32.2g(0.10mol)、甲醇100mL、催化剂1g氯化钯+1.5g(R)-联萘酚，氮气置换三次、氢气置换三次后设定压力0.5MPa，加热至50度搅拌反应12h，降温泄压，加硅藻土吸附催化剂后压滤得母液，常压蒸馏回收甲醇(直接套用至下一批反应)，回收率92％，加入50mL水，乙酸乙酯萃取、脱溶得>96％的R-光甘草定，58％ee，收率28％。
实施例11
500mL高压反应釜中投入中间体II32.2g(0.10mol)、甲醇100mL、催化剂1g氯化铑+1.5g(R)-联萘酚，氮气置换三次、氢气置换三次后设定压力0.5MPa，加热至50度搅拌反应12h，降温泄压，加硅藻土吸附催化剂后压滤得母液，常压蒸馏回收甲醇(直接套用至下一批反应)，回收率92％，加入50mL水，乙酸乙酯萃取、脱溶得>96％的R-光甘草定，91％ee，收率65％。
实施例12
500mL高压反应釜中投入中间体II32.2g(0.10mol)、甲醇100mL、催化剂1g氯化钌+1.5g(R)-联萘酚，氮气置换三次、氢气置换三次后设定压力0.5MPa，加热至50度搅拌反应12h，降温泄压，加硅藻土吸附催化剂后压滤得母液，常压蒸馏回收甲醇(直接套用至下一批反应)，回收率92％，加入50mL水，乙酸乙酯萃取、脱溶得>96％的R-光甘草定，85％ee，收率71％。
实施例13
500mL高压反应釜中投入中间体II32.2g(0.10mol)、甲醇100mL、催化剂1g醋酸钯+1.5g(R)-联萘酚，氮气置换三次、氢气置换三次后设定压力0.5MPa，加热至50度搅拌反应12h，降温泄压，加硅藻土吸附催化剂后压滤得母液，常压蒸馏回收甲醇(直接套用至下一批反应)，回收率92％，加入50mL水，乙酸乙酯萃取、脱溶得>96％的R-光甘草定，61％ee，收率19％。
实施例14
1000L高压反应釜中投入中间体II32.2kg、甲醇300L、催化剂150gNiCl2+200g(R)-联萘酚(R3＝t-Bu)，氮气置换三次、氢气置换三次后设定压力0.5MPa，加热至50度搅拌反应12h，降温泄压，加硅藻土吸附催化剂后压滤得母液，常压蒸馏回收甲醇(直接套用至下一批反应)，回收率95％，加入200L水，乙酸乙酯萃取、脱溶得>98％的R-光甘草定，95％ee，收率88％。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (10)
1.一种R-光甘草定的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、在保护气体氛围下，将光甘草定消旋体溶于有机溶剂A中，并与卤代试剂发生取代反应，纯化后，制备卤代中间体I；
S2、在保护气体氛围下，将S1制备的卤代中间体I溶于有机溶剂B中，在碱性条件下，发生脱卤烯烃化反应，纯化后，制备中间体II；
S3、氢气氛围下，将S2制备的中间体II溶于有机溶剂C中，在催化剂作用下，发生不对称氢化反应，纯化后，制备R-光甘草定。
2.根据权利要求1所述的R-光甘草定的制备方法，其特征在于，S1中，所述卤代试剂为NBS、溴素、双氧水+氢溴酸、NCS、NIS、I2、Cl2、三聚氯氰、二溴海因、二氯海因中的任意一种；所述光甘草定消旋体和卤代试剂的摩尔比为1:1-5。
3.根据权利要求1所述的R-光甘草定的制备方法，其特征在于，S2中，使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种或者两种混合物，卤代中间体I和碱的摩尔比为1:0.6-5。
4.根据权利要求1所述的R-光甘草定的制备方法，其特征在于，S3中，中间体II和催化剂的摩尔比为100:1-10；所述催化剂由金属盐和R/S-联萘酚配体制成，且金属盐和R/S-联萘酚配体质量比为1:1.3-1.5，联萘酚配体结构如下所示：
其中，R1，R2，R3分别选自烷基、芳基。
5.根据权利要求4所述的R-光甘草定的制备方法，其特征在于，所述金属盐为氯化钯、醋酸钯、氯化钌、氯化铑或氯化镍。
6.根据权利要求1所述的R-光甘草定的制备方法，其特征在于，S3中，氢气压力为0.1-5MPa。
7.根据权利要求1所述的R-光甘草定的制备方法，其特征在于，有机溶剂A、有机溶剂B、有机溶剂C分别为卤代烃类溶剂、芳香族类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂或醇类溶剂、含杂原子的极性溶剂中的任意一种；
有机溶剂A和光甘草定消旋体的摩尔比为1-10:1，有机溶剂B和卤代中间体I的摩尔比为1-10:1，有机溶剂C和中间体II的摩尔比为1-10:1。
8.根据权利要求7所述的R-光甘草定的制备方法，其特征在于，所述卤代烃类溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷，所述芳香族类溶剂包括氯苯、甲苯、二甲苯，所述醚类溶剂包括四氢呋喃，所述酯类溶剂包括乙酸甲酯、乙酸乙酯，所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、乙二醇，所述含杂原子的极性溶剂包括DMF、DMA、DMSO、NMP、环丁砜、DMI。
9.根据权利要求1所述的R-光甘草定的制备方法，其特征在于，S1、S3中，反应温度分别为0-100℃；S2中，反应温度为-50-150℃。
10.根据权利要求9所述的R-光甘草定的制备方法，其特征在于，S1、S3中，反应温度分别为50-80℃；S2中，反应温度为-30-10℃。
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