CN113801152B - 3-羧基-5-羟基苯硼酸的合成方法 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
本发明公开了一种3‑羧基‑5‑羟基苯硼酸的合成方法，属于医药中间体技术领域。采用3,5‑二溴苯甲酸甲或乙酯为原料与硼化试剂和正丁基锂反应得到3‑溴‑5‑甲/乙氧羰基苯硼酸；接着与无机碱水解得到3‑溴‑5‑硼酸苯甲酸钠二水合物；最后在催化剂作用下与碳酸钠水溶液反应得到3‑羧基‑5‑羟基苯硼酸。本工艺路线原料易得，避免对各个基团的保护与脱保护，反应步骤短，收率高，产品纯度高达99.8％。
Description
技术领域
本发明涉及3-羧基-5-羟基苯硼酸的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
苯硼酸类化合物是一种重要的有机中间体，主要用于Suzuki偶联反应来合成含C-O键、C-N键、C-S键结构的联芳烃化合物，该类化合物是许多催化剂配体、功能材料、精细化工品以及医药中间体的重要组成单元，其发挥越来越重要的作用，具有广泛应用的价值。
其中3-羧基-5-羟基苯硼酸是苯硼酸的一个重要的衍生物，是近年来发现的重要医药中间体。目前关于3-羧基-5-羟基苯硼酸的合成方法未见报道。
本申请开发了合理的工艺路线，以适合工业化放大规模的方法。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种3-羧基-5-羟基苯硼酸的合成方法。采用3,5-二溴苯甲酸酯为原料与硼化试剂和正丁基锂在深冷条件下一锅法得到3-溴-5-甲/乙氧羰基苯硼酸。随后与无机碱水解得到3-溴-5-硼酸苯甲酸钠二水合物。最后在催化剂催化作用下与碳酸钠水溶液反应得到3-羧基-5-羟基苯硼酸。本工艺路线原料易得，避免对各个基团的保护与脱保护，反应步骤短，收率高，产品纯度高达99.8％。
本发明所述一种3-羧基-5-羟基苯硼酸的合成方法，包括如下步骤：
第一步、采用3,5-二溴苯甲酸酯为原料与硼化试剂和正丁基锂反应得到3-溴-5-甲/乙氧羰基苯硼酸；
第二步、3-溴-5-烷氧羰基苯硼酸与无机碱水解得到3-溴-5-硼酸苯甲酸钠二水合物；
第三步、3-溴-5-硼酸苯甲酸钠二水合物在催化剂催化作用下与碳酸钠水溶液反应得到3-羧基-5-羟基苯硼酸。
反应方程式如下：
进一步地，在上述技术方案中，3,5-二溴苯甲酸酯选自3,5-二溴苯甲酸甲酯或3,5-二溴苯甲酸乙酯；硼化试剂选自硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯或硼酸三正丁酯，R1选自甲基或乙基，R2选自甲基、异丙基与正丁基。
进一步地，在上述技术方案中，第一步反应，所述3,5-二溴苯甲酸酯、硼化试剂与正丁基锂摩尔比为1：1.1-1.2：1.05-1.10。
进一步地，在上述技术方案中，第二步反应，所述无机碱选自氢氧化钠或氢氧化锂。
进一步地，在上述技术方案中，第二步反应，3-溴-5-甲/乙氧羰基)苯基硼酸与无机碱摩尔比为1：1.0-1.05。
进一步地，在上述技术方案中，第三步反应，所述催化剂选自DABCO三乙烯二胺与溴化亚铜或者反式环己二甲胺与溴化亚铜组合。
进一步地，在上述技术方案中，第三步反应，所述3-溴-5-羧基苯硼酸、碳酸钠与催化剂摩尔比为1：1.5-1.6：0.02：0.05。
发明有益效果
本发明中采用市场上常见原料3,5-二溴苯甲酸酯，采用正丁基锂选择性拔除一个溴，相比较苯环上的羰基与溴，正丁基锂率先与溴核取代，采用一锅法大大减少了与羰基反应的情况，从而合成硼酸收率更高(70％-80％)。采用配体方法对溴进行亲电取代，避免溴在碱性条件下脱离，并且大大减少反应时间。避免在硼化时对各个基团的保护及最后脱保护，步骤短，反应连续。
具体实施例
实施例1
氮气保护下，反应瓶内投入3,5-二溴苯甲酸甲酯30g(0.102mol)、硼酸三甲酯12.7g(0.122mol)和四氢呋喃160mL。降温至-78℃，滴加2.5M正丁基锂/正已烷溶液45mL，滴加结束后升温至-70～-60℃反应2小时，自然升温至0℃，加入5％盐酸水溶液淬灭，分层，保留有机相，水相用100mL乙酸乙酯萃取，有机相合并，35-45℃减压浓缩至不流液，加入80mL正庚烷，降温至10-15℃，析出大量固体，过滤，滤饼烘干得到3-溴-5-甲氧羰基苯硼酸18.9g，HPLC 95.3％，收率71.7％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.89(s,3H),6.10(s,2H),7.71(s,1H),7.98(s,1H),8.19(s,1H).
实施例2
氮气保护下，反应瓶内投入3,5-二溴苯甲酸甲酯30g(0.102mol)、硼酸三异丙酯22.1g(0.117mol)和四氢呋喃160mL。降温至-78℃，滴加2.5M正丁基锂溶液45mL，滴加结束后升温至-70～-60℃反应2小时，自然升温至0℃，加入5％盐酸水溶液淬灭，分层，保留有机相，水相用100mL乙酸乙酯萃取，有机相合并，35-45℃减压浓缩至不流液，加入80mL正庚烷，降温至10-15℃，析出大量固体，过滤滤饼烘干得到3-溴-5-甲氧羰基苯硼酸20.6g，HPLC97.4％，收率77.8％。
实施例3
氮气保护下，反应瓶内投入3,5-二溴苯甲酸甲酯30g(0.097mol)、硼酸三正丁酯24.7g(0.107mol)和四氢呋喃160mL。降温至-78℃，滴加2.5M正丁基锂溶液41mL，滴加结束后升温至-70～-60℃反应2小时，自然升温至0℃，加入5％盐酸水溶液淬灭，分层，保留有机相，水相用100mL乙酸乙酯萃取，有机相合并，35-45℃减压浓缩至不流液，加入80mL正庚烷，降温至10-15℃，析出大量固体，过滤，滤饼烘干得到3-溴-5-乙氧羰基苯硼酸20.6g，HPLC98.2％，收率80.1％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.30(m,3H),4.30(m,2H),6.07(s,2H),7.70(s,1H),7.97(s,1H),8.19(s,1H).
实施例4
氮气保护下，反应瓶内投入3-溴-5-甲氧羰基苯硼酸25.9g(0.1mol)和甲醇80g。控制温度在15-20℃范围内滴加20％氢氧化锂水溶液12.6g(0.105mol)，反应6小时，TLC原料无剩余，35-45℃减压浓缩至不流液，加入30mL丙酮，降温至0-5℃，大量固体析出，过滤，滤饼烘干得到3-溴-5-硼酸苯甲酸钠二水合物28.2g(采用卡尔费休滴定含水判断)，HPLC98.9％，收率93.1％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.89(s,2H),7.84(s,1H),8.14(s,1H),8.35(s,1H).
实施例5
氮气保护下，反应瓶内投入3-溴-5-甲氧羰基苯硼酸25.9g(0.1mol)和乙醇80g。控制温度在15-20℃范围内滴加30％氢氧化钠水溶液13.4g(0.1mol)，反应6小时，TLC原料几乎无剩余，35-45℃减压浓缩至不流液，加入30mL丙酮，降温至0-5℃，有大量固体，过滤，滤饼烘干得到3-溴-5-硼酸苯甲酸钠二水合物27.4g，HPLC 99.1％，收率90.4％。
实施例6
氮气保护下，反应瓶内投入3-溴-5-硼酸苯甲酸钠二水合物30.3g(0.1mol)和120g去离子水。控制温度在15-20℃范围内滴加20％碳酸钠水溶液79.5g(0.15mol)，物料完全溶解后，加入溴化亚酮0.72g(0.005mol)和三乙烯二胺0.56g(0.005mol)，升温至80-83℃，反应14小时，HPLC原料剩余0.5％，降温至20℃，滴加浓盐酸调节pH＝1.0，加入180mL乙酸乙酯萃取，分层，水相再用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩至不流液，加入正庚烷，降温过滤，滤饼重新投入反应瓶内，加入40％甲醇水溶液升温至回流并溶清，加入1.5g活性炭，搅拌2小时，趁热过滤，滤液缓慢降温至10-15℃，过滤，滤饼用冷的20％甲醇水溶液漂洗，得到3-羧基-5-羟基苯硼酸14.6g，HPLC99.8％，收率80.3％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.93(s,2H),7.14(s,1H),7.52(s,1H),7.76(s,1H),9.45(s,1H),12.74(s,1H).
实施例7
氮气保护下，反应瓶内投入3-溴-5-硼酸苯甲酸钠二水合物30.3g(0.1mol)和120g去离子水。控制温度在15-20℃范围内滴加20％碳酸钠水溶液79.5g(0.15mol)，物料完全溶解后，加入溴化亚酮0.29g(0.002mol)和反式环已二甲胺0.29g(0.002mol)，升温至7075℃，反应9小时，HPLC原料剩余0.6％，降温至20℃，滴加浓盐酸调节pH＝1.0，加入180mL乙酸乙酯萃取，分层，水相再用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩至不流液，加入正庚烷，降温过滤，滤饼重新投入反应瓶内，加入40％甲醇水溶液升温至回流并溶清，加入1.5g活性炭，搅拌2小时，趁热过滤，滤液缓慢降温至10-15℃，过滤，滤饼用冷的20％甲醇水溶液漂洗，得到3-羧基-5-羟基苯硼酸15.4g，HPLC99.8％，收率84.8％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种3-羧基-5-羟基苯硼酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步、采用3,5-二溴苯甲酸酯为原料与硼化试剂和正丁基锂反应得到3-溴-5-烷氧羰基苯硼酸；所述3,5-二溴苯甲酸酯、硼化试剂与正丁基锂摩尔比为1：1.1-1.2：1.05-1.10；
第二步、3-溴-5-烷氧羰基苯硼酸与氢氧化钠水解得到3-溴-5-硼酸苯甲酸钠二水合物；
第三步、3-溴-5-硼酸苯甲酸钠二水合物在催化剂催化作用下与碳酸钠水溶液反应得到3-羧基-5-羟基苯硼酸；所述催化剂选自三乙烯二胺与溴化亚铜或者反式环己二甲胺与溴化亚铜组合；3-溴-5-羧基苯硼酸、碳酸钠与催化剂摩尔比为1：1.5- 1.6：0.02：0.05。
2.根据权利要求1所述3-羧基-5-羟基苯硼酸的合成方法，其特征在于：所述3,5-二溴苯甲酸酯选自3,5-二溴苯甲酸甲酯或3,5-二溴苯甲酸乙酯；硼化试剂选自硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯或硼酸三正丁酯。
3.根据权利要求1所述3-羧基-5-羟基苯硼酸的合成方法，其特征在于：第二步反应，3-溴-5-烷氧羰基苯硼酸与氢氧化钠摩尔比为1：1.0-1.05。
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