CN116396194A - 一种布美他尼的制备方法 - Google Patents

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郭春龙
苏瑞飞
李道克
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Abstract

本申请公开了一种布美他尼的制备方法，包括以下步骤：将4‑苯氧基‑3‑硝基‑5‑磺酰胺基苯甲酸、正丁基化合物、甲醇混合，氮气置换后，加入金属催化剂，再分别用氮气和氢气置换后，进行加氢还原反应；当反应体系中的压力不再变化时，将料液过滤，回收金属催化剂，滤液浓缩剩余约1/3~1/4体积后，将浓缩液滴加到水中进行析晶，过滤，洗涤，干燥得到布美他尼。本发明方法反应步骤更短，反应条件温和，操作简单，产品的纯度和收率高，对设备无腐蚀性，环境友好，适合工业化生产。

Description

一种布美他尼的制备方法
技术领域
本申请涉及药物合成技术领域，特别涉及一种布美他尼的制备方法。
背景技术
布美他尼（Bumetanide）为髓袢利尿药，是不含汞的非苯骈噻嗪类高效、低毒新型利尿剂，主要用于治疗各种顽固性水肿及急性肺水肿，心力衰竭、肝病、肾脏病水肿，对急慢性肾功能衰竭病人尤为适宜，其利尿效果比速尿高40倍。
现有技术中布美他尼的主要合成路线如下：
Figure SMS_1
上述工艺路线是化合物4-苯氧基-3-氨基-5-磺酰胺基苯甲酸在高温回流和浓硫酸催化下合成必要中间体N烷基化的酯化物，然后在水解、酸化得到布美他尼，该路线尤其是在合成N烷基化的酯化物时反应时间长，对脱水设备要求比较高，后处理繁琐，三废高，收率低于50%，不适合工业化生产。
此外，公告号为US3991097A的美国发明专利公开了一种布美他尼的制备方法，该方法通过4-苯氧基-3-氨基-5-磺酰胺基苯甲酸为起始物料，与正丁酰氯反应生成酰胺中间体，再与还原剂硼烷还原获得布美他尼产物。该方法虽然收率提高，但是硼烷毒性较大，需要无水无氧环境，储存和运输要求比较高，对生产使用环境要求高，危险性较大。
公告号为CN101591276A的中国发明专利公开了一种布美他尼的制备方法，同样以4-苯氧基-3-氨基-5-磺酰胺基苯甲酸为起始物料，与正丁醛在三氟化硼乙醚作用下生成亚胺中间体，再与还原剂H2-Pd/C反应得布美他尼产物。该方法使用三氟化硼对设备腐蚀性较大以及乙醚属极易燃易爆品，大量使用危险性较大，不适合放大生产。
另外，上述两种制备方法均是以4-苯氧基-3-氨基-5-磺酰胺基苯甲酸为起始物料经过两步反应合成布美他尼，反应过程复杂，步骤繁琐，收率低。
发明内容
本申请为了解决上述技术问题，提供一种布美他尼的制备方法。
本发明是采用以下技术方案得以实现的。
一种布美他尼的制备方法，包括以下步骤：
将4-苯氧基-3-硝基-5-磺酰胺基苯甲酸、正丁基化合物和甲醇混合，4-苯氧基-3-硝基-5-磺酰胺基苯甲酸与正丁基化合物的物质的量比为1:(3.0~6.0)，4-苯氧基-3-硝基-5-磺酰胺基苯甲酸与甲醇的体积比为1:10；氮气置换后，加入金属催化剂，再分别用氮气和氢气置换后，进行加氢还原反应；
当反应体系中的压力不再变化时，将料液过滤，回收金属催化剂，滤液浓缩剩余1/3~1/4体积后，将浓缩液滴加到水中进行析晶，过滤，洗涤，干燥得到布美他尼。
布美他尼的合成路线如下：
Figure SMS_2
上式中，R代表醛基(-CHO)或者氰基(-CN)。
进一步的，所述正丁基化合物选用正丁腈或正丁醛。
进一步的，所述金属催化剂选用Pt/C催化剂。
进一步的，所述金属催化剂的用量为2~5 wt %。
进一步的，加氢还原反应的反应条件为：在温度为20~30℃，压力为2~5atm的条件下进行加氢还原反应。
进一步的，滤液浓缩条件为：在35-40℃内，真空度≤-0.08Mpa下进行浓缩。
进一步的，析晶条件为：在温度10~20℃搅拌2~4小时。
本申请具有以下有益效果。
本发明以4-苯氧基-3-氨基-5-磺酰胺基苯甲酸的前体化合物4-苯氧基-3-硝基-5-磺酰胺基苯甲酸为起始原料与正丁基化合物在金属催化剂下经加氢反应，直接制备生成3-正丁胺基-4-苯氧基-5-黄酰胺基苯甲酸，即布美他尼。本发明经一步反应便可合成布美他尼，操作简单，避免了使用极易燃易爆的乙醚和存储及使用要求比较高的硼烷，也避免了使用浓硫酸和长时间的高温反应，减少环境污染并大大降低的生产的能耗，操作后处理更简便，纯度和收率更高。
附图说明
图1 是本发明实施例3制备得到的布美他尼的1H-NMR谱；
图2 是本发明实施例3制备得到的布美他尼的质谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本专利申请进行进一步的说明。
以下实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；以下制备例和实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
一种布美他尼的制备方法，包括以下步骤：
将1.6L甲醇加入5L高压釜中，开启搅拌，将200.0g 4-苯氧基-3-硝基-5-磺酰胺基苯甲酸加入高压釜中，搅拌至溶解，然后加入正丁腈204.3g，氮气置换三次后，加入5 wt%Pt/C催化剂 10.0g，再次进行氮气置换，然后置换成氢气，并设置氢气压力为2atm，保持温度在25℃内搅拌反应，搅拌16小时后，氢气压力不在发生变化后，表明反应结束。用氮气置换走氢气后，出料，过滤回收铂炭，收集滤液，将滤液在40℃内，真空度-0.08Mpa下进行浓缩，在浓缩剩余1/3体积后，停止浓缩，将浓缩物滴加到4L水中进行析晶，控制温度在10℃搅拌2小时后，过滤，滤饼用水洗涤，抽干，滤饼烘干后得 195.2g 白色固体即为布美他尼，收率 90.6％。HPLC纯度：99.7%。
实施例2
一种布美他尼的制备方法，包括以下步骤：
将0.8L甲醇加入2L高压釜中，开启搅拌，将100.0g 4-苯氧基-3-硝基-5-磺酰胺基苯甲酸加入高压釜中，搅拌至溶解，然后加入正丁腈102.2g，氮气置换三次后，加入5 wt%Pt/C催化剂 5.0g，再次进行氮气置换，然后置换成氢气，并设置氢气压力为5atm，保持温度在25℃内搅拌反应，搅拌16小时后，氢气压力不在发生变化后，表明反应结束。用氮气置换走氢气后，出料，过滤回收铂炭，收集滤液，将滤液在40℃内，真空度-0.08Mpa下进行浓缩，在浓缩剩余1/3体积后，停止浓缩，将浓缩物滴加到2L水中进行析晶，控制温度在10℃搅拌2小时后，过滤，滤饼用水洗涤，抽干，滤饼烘干后得 98.4g 白色固体即为布美他尼，收率91.3％。HPLC纯度：99.8%。
实施例3
一种布美他尼的制备方法，包括以下步骤：
将1.6L甲醇加入5L高压釜中，开启搅拌，将200.0g 4-苯氧基-3-硝基-5-磺酰胺基苯甲酸加入高压釜中，搅拌至溶解，然后加入正丁醛213.2g，氮气置换三次后，加入2 wt%Pt/C催化剂 4.0g，再次进行氮气置换，然后置换成氢气，并设置氢气压力为2atm，保持温度在25℃内搅拌反应，搅拌20小时后，氢气压力不在发生变化后，表明反应结束。用氮气置换走氢气后，出料，过滤回收铂炭，收集滤液，将滤液在40℃内，真空度-0.08Mpa下进行浓缩，在浓缩剩余1/3体积后，停止浓缩，将浓缩物滴加到4L水中进行析晶，控制温度在10℃搅拌2小时后，过滤，滤饼用水洗涤，抽干，滤饼烘干后得 200.8g 白色固体即为布美他尼，收率93.2％。HPLC纯度：99.8%。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6), δppm 13.156 (s, 1H), 7.722 (d, J =1.8 Hz1H), 7.443 (d, J =
1.8Hz, 1H), 7.333 (s, 2H),7.275(t, J =8.4 Hz, 2H),7.020(t, J =7.2 Hz,1H), 6.867(d, J =7.8 Hz, 2H)
5.025(t, J =5.4 Hz, 1H), 3.078(dd, J =6.48Hz, 2H),1.377(m, J =14.52Hz, 2H),
1.141(m, J =7.44Hz, 2H), 0.782(m, J =7.38Hz, 3H)
质谱(ES+)m/z [M-H]- : 363.12，理论值:m/z : 364.11
实施例4
一种布美他尼的制备方法，包括以下步骤：
将0.8L甲醇加入2L高压釜中，开启搅拌，将100.0g 4-苯氧基-3-硝基-5-磺酰胺基苯甲酸加入高压釜中，搅拌至溶解，然后加入正丁醛106.6g，氮气置换三次后，加入2 wt%Pt/C催化剂 2.0g，再次进行氮气置换，然后置换成氢气，并设置氢气压力为5atm，保持温度在25℃内搅拌反应，搅拌20小时后，氢气压力不在发生变化后，表明反应结束。用氮气置换走氢气后，出料，过滤回收铂炭，收集滤液，将滤液在40℃内，真空度-0.08Mpa下进行浓缩，在浓缩剩余1/3体积后，停止浓缩，将浓缩物滴加到2L水中进行析晶，控制温度在10℃搅拌2小时后，过滤，滤饼用水洗涤，抽干，滤饼烘干后得 99.2g 白色固体即为布美他尼，收率92.1％。HPLC纯度：99.7%。
对比例
将正丁醇650ml加入到1L四口瓶中，开启搅拌，将50.0g 4-苯氧基-3-硝基-5-磺酰胺基苯甲酸加入到反应瓶中，搅拌，在室温下滴加浓硫酸15ml，加毕后升温至回流反应分水，直到TLC监控至4-苯氧基-3-硝基-5-磺酰胺基苯甲酸无明显紫外点，停止加热，降温至40℃时，转移至2L反应瓶中，并向2L反应瓶中滴加2M氢氧化钠溶液500ml，并继续升温至回流反应1小时，降温至30℃，加入4M盐酸溶液，调节体系pH=8，然后继续降温至10℃，搅拌0.5小时，过滤，水洗，抽干，得到布美他尼钠盐湿品。
然后将1L纯化水加入到新的一个2L反应瓶中，搅拌下将布美他尼钠盐湿品加入到反应瓶中，然后升温至使得体系溶解后，加入活性炭5.0g，并在回流温度下搅拌1小时，然后将体系通过硅藻土过滤，热水淋洗后将滤液转移至2L反应瓶中，搅拌下滴加1M盐酸，调节体系pH=2，然后降温至5℃搅拌1小时，过滤水洗，抽干，烘干后得到白色固体24.0g，收率，40.6%，纯度：95.0%。
表 实施例3及对比例的数据对比
布美他尼纯度 最大单杂 收率
实施例3 99.8% 0.08% 93.2%
对比例 95.0% 4.43% 40.6%
本具体实施方式的实施例均为本申请的较佳实施例，并非依此限制本申请的保护范围，故：凡依本申请的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本申请的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种布美他尼的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
将4-苯氧基-3-硝基-5-磺酰胺基苯甲酸、正丁基化合物和甲醇混合，4-苯氧基-3-硝基-5-磺酰胺基苯甲酸与正丁基化合物的物质的量比为1:(3.0~6.0)，4-苯氧基-3-硝基-5-磺酰胺基苯甲酸与甲醇的体积比为1:10；氮气置换后，加入金属催化剂，再分别用氮气和氢气置换后，进行加氢还原反应；
当反应体系中的压力不再变化时，将料液过滤，回收金属催化剂，滤液浓缩剩余1/3~1/4体积后，将浓缩液滴加到水中进行析晶，过滤，洗涤，干燥得到布美他尼。
2.根据权利要求1所述的一种布美他尼的制备方法，其特征在于：所述正丁基化合物选用正丁腈或正丁醛。
3.根据权利要求1所述的一种布美他尼的制备方法，其特征在于：所述金属催化剂选用Pt/C催化剂。
4.根据权利要求1所述的一种布美他尼的制备方法，其特征在于：所述金属催化剂的用量为2~5 wt %。
5.根据权利要求1所述的一种布美他尼的制备方法，其特征在于：加氢还原反应的反应条件为：在温度为20~30℃，压力为2~5atm的条件下进行加氢还原反应。
6.根据权利要求1所述的一种布美他尼的制备方法，其特征在于：滤液浓缩条件为：在35-40℃内，真空度≤-0.08Mpa下进行浓缩。
7.根据权利要求1所述的一种布美他尼的制备方法，其特征在于：析晶条件为：在温度10~20℃搅拌2~4小时。
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