JP4378488B2 - ２−アミノメチルピリミジン及びその塩の製造法 - Google Patents
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、例えば医薬中間体として有用な２−アミノメチルピリミジン及びその酸塩の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ニトリル類の水素添加によってシアノ基をアミノメチル基に転化せしめた化合物の製造は、例えば、展開ニッケル又は展開コバルトを触媒とし、溶媒中又は無溶媒で、ニトリル類を水素と反応させる方法により実施されている。このとき２級アミン等の副生を抑制するために通常アンモニアの存在下に反応が実施される。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、上記従来法に従って２−シアノピリミジンの水素添加による２−アミノメチルピリミジンの製造方法の検討を行った。即ち、溶媒中、アンモニア及び触媒の存在下、２−シアノピリミジンを水素と反応させて２−アミノメチルピリミジンを製造する方法の検討を行った。しかしながら、触媒として展開ニッケルを及び溶媒としてメタノールを用い、アンモニアの存在下で、２−シアノピリミジンを水素と反応させたところ、水素吸収はほとんど観測されず、目的物の２−アミノメチルピリミジンは得られなかった。
【０００４】
本発明は、２−シアノピリミジンの水素添加によって２−アミノメチルピリミジンを簡便に製造できる工業的に有利な方法を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するために、鋭意検討を行った。その結果、２−シアノピリミジンの水素添加の際に、溶媒として非プロトン性の有機溶媒を使用すると２−アミノメチルピリミジンを製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。そしてこうして製造される２−アミノメチルピリミジンからは容易にその酸塩を製造できることも見出した。
【０００６】
即ち、本発明は、溶媒中、水素化触媒の存在下、２−シアノピリミジンを水素と反応させて２−アミノメチルピリミジン類を製造するに当たり、溶媒として非プロトン性有機溶媒を使用することを特徴とする２−アミノメチルピリミジン類の製造法に関する。
【０００７】
また本発明は、非プロトン性有機溶媒中、水素化触媒の存在下、２−シアノピリミジンを水素と反応させ、次いで蒸留して２−アミノメチルピリミジンを得た後、２−アミノメチルピリミジンを、酸及びアルコール又は更に水と混合し、得られた混合物から２−アミノメチルピリミジンの酸塩を得ることを特徴とする２−アミノメチルピリミジンの塩の製造法に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、２−シアノピリミジンの水素添加の溶媒として非プロトン性有機溶媒を用いることが重要である。
【０００９】
非プロトン性有機溶媒としては、例えば、エーテル類、脂肪族炭化水素等が挙げられる。好ましくは、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類であり、特にジオキサンが好適である。
【００１０】
非プロトン性有機溶媒の使用量は、２−シアノピリミジン１重量部に対して通常１重量部以上、好ましくは１〜１０重量部、より好ましくは２〜７重量部である。溶媒の使用量が少なすぎると２−アミノメチルピリミジンの収率が低下する。
【００１１】
本発明においては、従来公知の水素化触媒を広く使用できるが、好ましくは展開コバルト及び展開ニッケル並びにこれらを種々の金属で改質したものである。金属としては、鉄、クロム、モリブデン、バナジウム、タングステン、マンガン、鉛、銅、銀、スズ、白金、パラジウム等が挙げられ、これらは改質にしばしば用いられる金属である。本発明に用いる水素化触媒は、市販品として容易に入手できる。
【００１２】
水素化触媒の使用量は２−シアノピリミジンに対して、通常２０〜５０重量％、好ましくは５０重量％である。
【００１３】
本発明における２−シアノピリミジンの水素添加を実施するには、例えば、耐圧性の反応器に、２−シアノピリミジン、水素化触媒及び非プロトン性有機溶媒を仕込み、ここに水素を供給しながら攪拌下に反応させればよい。また、耐圧性の反応器に、水素化触媒及び非プロトン性有機溶媒を仕込み、ここに２−シアノピリミジン及び水素を供給しながら攪拌下に反応させるのが、目的の２−アミノメチルピリミジンをより高い収率で製造できるので好ましい。
【００１４】
反応温度は、通常８０〜１６０℃、好ましくは１２０〜１４０℃である。また反応圧は、通常１〜１０ＭＰａ、好ましくは２〜５ＭＰａである。
【００１５】
２−シアノピリミジンを供給しながら反応させるとき、その供給速度は、０．５〜５．０ｇ／ｈｒ／ｇ（触媒）の範囲であることが好ましい。
【００１６】
上記のようにして反応させた後、得られた反応混合物を蒸留して精製２−アミノメチルピリミジンを得ることができる。蒸留は公知の方法によって実施することができる。具体的には、例えば、反応終了後の反応混合物を濾過して水素化触媒を除去した後、得られた濾液を蒸留して精製２−アミノメチルピリミジンを得る。
【００１７】
また本発明の２−アミノメチルピリミジンの酸塩の製造方法は、上記のようにして反応及び蒸留を行った後、得られた精製２−アミノメチルピリミジンを、酸並びにアルコール又は更に水と混合した混合物から２−アミノメチルピリミジンの酸塩を得る方法である。
【００１８】
酸としては、無機酸が好ましく、特にハロゲン化水素が好ましい。ハロゲン化水素は、具体的には、塩酸（塩化水素）、臭化水素及びヨウ化水素が挙げられ、好ましくは塩酸である。酸の使用量は、２−アミノメチルピリミジン１モルに対して通常０．８〜１．２モル、好ましくは０．９〜１．０モルである。
【００１９】
また使用するアルコールとしては、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等の炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖状の脂肪族アルコールが挙げられ、好ましくはイソプロパノールである。
【００２０】
水をアルコールと併用するとき、水とアルコールの使用割合は、水１重量部に対して通常３〜１５重量部、好ましくは５〜１０重量部である。
【００２１】
アルコール又はアルコール及び水の使用量は、２−アミノメチルピリミジン１重量部に対して通常４〜１６重量部、好ましくは６〜１０重量部である。
【００２２】
本発明の２−アミノメチルピリミジンの酸塩の製造方法を実施するには、上記のようにして蒸留精製した２−アミノメチルピリミジンを、酸及びアルコール又は更に水と混合して２−アミノメチルピリミジンの酸塩を形成させればよい。
【００２３】
２−アミノメチルピリミジンを、酸、水及びアルコールの混合液又は酸のアルコール溶液と混合する際の温度は、通常３０〜８０℃、好ましくは５０〜７０℃であり、こうして得られる溶液を−１０〜２０℃、好ましくは０〜１０℃に冷却すれば、２−アミノメチルピリミジンの酸塩の結晶が析出するので、濾過によって２−アミノメチルピリミジンの酸塩の結晶を容易に分離して回収することができる。
【００２４】
【実施例】
以下に実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明を以下の実施例により限定されるものではない。
【００２５】
比較例１
オートクレーブに展開コバルト２０ｇ、メタノール１００ｇ及び２−シアノピリミジン１００ｇ（０．９５２モル）を仕込み、オートクレーブを密閉後、アンモニアを対メタノール溶解曲線で２２％重量部となるように加えた。次いで水素を導入して内圧を５ＭＰａとし、温度を１２０℃に昇温して２時間反応させたが水素吸収は認められなかった。反応混合物を室温まで冷却した後、濾過して触媒を濾別した。得られた濾液をガスクロマトグラフィーにて分析したが、２−アミノメチルピリミジンは確認されず、主生成物として２−メトキシピリミジンが生成した。
【００２６】
実施例１
オートクレーブに展開ニッケル３４．２ｇ及びジオキサン６８．３ｇを仕込んだ。オートクレーブの内部温度を１３０℃に昇温させ、圧力を水素で５ＭＰａとした後、２−シアノピリミジン１３６．６ｇ（１．３モル）及びジオキサン１３６．６ｇからなる溶液を６時間かけて反応器内に供給した（２−シアノピリミジンの供給速度：０．６７ｇ／ｈｒ／ｇ（触媒））。その際、オートクレーブの内部温度を１３０℃に、及び水素を供給しながら圧力を５ＭＰａに保持した。２−シアノピリミジンの供給完了後、直ちに水素の供給を停止し、オートクレーブ内部の水素を窒素で置換して反応を終了させた。反応終了後、得られた反応混合物を濾過して触媒を濾別し、濾液をガスクロマトグラフィーで分析したところ２−アミノメチルピリミジンの収率は５７％であった。
【００２７】
実施例２
オートクレーブに展開ニッケル２６３ｇ、ジオキサン２６２８ｇ及び２−シアノピリミジン５２６ｇ（５．０モル）を反応器内に仕込んだ。オートクレーブの内部温度を１３０℃に昇温し、圧力を水素で５ＭＰａとした後、同温度及び１時間保持した。その後反応溶液中の触媒を濾別し、濾液をガスクロマトグラフィーで分析したところ２−アミノメチルピリミジンの収率は６６％であった。濾液を蒸留して７０℃／０．８ＫＰａの留分として２−アミノメチルピリミジン３２５ｇ（３．０モル、収率６０％）を得た。
こうして得た２−アミノメチルピリミジンを、水２３２ｇ、濃塩酸（３６重量％水溶液）３１３ｇ（塩化水素：３．０モル）及びイソプロパノール２６１２ｇからなる溶液と６５℃で混合した後、１０℃まで冷却して結晶を析出させた。次いで析出した結晶を濾別し、乾燥させて２−アミノメチルピリミジンの塩酸塩３３２ｇ（０．２３モル）を得た。
【００２８】
実施例３
オートクレーブに展開ニッケル２６３ｇ及びジオキサン５２６ｇを仕込んだ。オートクレーブの内部温度を１３０℃に昇温し、圧力を水素で５ＭＰａとした後、２−シアノピリミジン５２６ｇ（５．０モル）及びジオキサン２１０４ｇからなる溶液を２時間で反応器内に供給した（２−シアノピリミジンの供給速度：１．０ｇ／ｈｒ／ｇ（触媒））。その際、オートクレーブの内部温度を１３０℃に、及び水素を供給しながら圧力を５ＭＰａに保持した。２−シアノピリミジンの供給完了後、直ちに水素の供給を停止し、オートクレーブ内部の水素を窒素で置換して反応を終了させた。反応終了後、得られた反応混合物を濾過して触媒を濾別し、濾液をガスクロマトグラフィーで分析したところ２−アミノメチルピリミジンの収率は７２％であった。濾液を蒸留して７０℃／０．８ＫＰａの留分として２−アミノメチルピリミジン３７６ｇ（３．４モル、収率６９％）を得た。
【発明の属する技術分野】
本発明は、例えば医薬中間体として有用な２−アミノメチルピリミジン及びその酸塩の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ニトリル類の水素添加によってシアノ基をアミノメチル基に転化せしめた化合物の製造は、例えば、展開ニッケル又は展開コバルトを触媒とし、溶媒中又は無溶媒で、ニトリル類を水素と反応させる方法により実施されている。このとき２級アミン等の副生を抑制するために通常アンモニアの存在下に反応が実施される。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、上記従来法に従って２−シアノピリミジンの水素添加による２−アミノメチルピリミジンの製造方法の検討を行った。即ち、溶媒中、アンモニア及び触媒の存在下、２−シアノピリミジンを水素と反応させて２−アミノメチルピリミジンを製造する方法の検討を行った。しかしながら、触媒として展開ニッケルを及び溶媒としてメタノールを用い、アンモニアの存在下で、２−シアノピリミジンを水素と反応させたところ、水素吸収はほとんど観測されず、目的物の２−アミノメチルピリミジンは得られなかった。
【０００４】
本発明は、２−シアノピリミジンの水素添加によって２−アミノメチルピリミジンを簡便に製造できる工業的に有利な方法を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するために、鋭意検討を行った。その結果、２−シアノピリミジンの水素添加の際に、溶媒として非プロトン性の有機溶媒を使用すると２−アミノメチルピリミジンを製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。そしてこうして製造される２−アミノメチルピリミジンからは容易にその酸塩を製造できることも見出した。
【０００６】
即ち、本発明は、溶媒中、水素化触媒の存在下、２−シアノピリミジンを水素と反応させて２−アミノメチルピリミジン類を製造するに当たり、溶媒として非プロトン性有機溶媒を使用することを特徴とする２−アミノメチルピリミジン類の製造法に関する。
【０００７】
また本発明は、非プロトン性有機溶媒中、水素化触媒の存在下、２−シアノピリミジンを水素と反応させ、次いで蒸留して２−アミノメチルピリミジンを得た後、２−アミノメチルピリミジンを、酸及びアルコール又は更に水と混合し、得られた混合物から２−アミノメチルピリミジンの酸塩を得ることを特徴とする２−アミノメチルピリミジンの塩の製造法に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、２−シアノピリミジンの水素添加の溶媒として非プロトン性有機溶媒を用いることが重要である。
【０００９】
非プロトン性有機溶媒としては、例えば、エーテル類、脂肪族炭化水素等が挙げられる。好ましくは、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類であり、特にジオキサンが好適である。
【００１０】
非プロトン性有機溶媒の使用量は、２−シアノピリミジン１重量部に対して通常１重量部以上、好ましくは１〜１０重量部、より好ましくは２〜７重量部である。溶媒の使用量が少なすぎると２−アミノメチルピリミジンの収率が低下する。
【００１１】
本発明においては、従来公知の水素化触媒を広く使用できるが、好ましくは展開コバルト及び展開ニッケル並びにこれらを種々の金属で改質したものである。金属としては、鉄、クロム、モリブデン、バナジウム、タングステン、マンガン、鉛、銅、銀、スズ、白金、パラジウム等が挙げられ、これらは改質にしばしば用いられる金属である。本発明に用いる水素化触媒は、市販品として容易に入手できる。
【００１２】
水素化触媒の使用量は２−シアノピリミジンに対して、通常２０〜５０重量％、好ましくは５０重量％である。
【００１３】
本発明における２−シアノピリミジンの水素添加を実施するには、例えば、耐圧性の反応器に、２−シアノピリミジン、水素化触媒及び非プロトン性有機溶媒を仕込み、ここに水素を供給しながら攪拌下に反応させればよい。また、耐圧性の反応器に、水素化触媒及び非プロトン性有機溶媒を仕込み、ここに２−シアノピリミジン及び水素を供給しながら攪拌下に反応させるのが、目的の２−アミノメチルピリミジンをより高い収率で製造できるので好ましい。
【００１４】
反応温度は、通常８０〜１６０℃、好ましくは１２０〜１４０℃である。また反応圧は、通常１〜１０ＭＰａ、好ましくは２〜５ＭＰａである。
【００１５】
２−シアノピリミジンを供給しながら反応させるとき、その供給速度は、０．５〜５．０ｇ／ｈｒ／ｇ（触媒）の範囲であることが好ましい。
【００１６】
上記のようにして反応させた後、得られた反応混合物を蒸留して精製２−アミノメチルピリミジンを得ることができる。蒸留は公知の方法によって実施することができる。具体的には、例えば、反応終了後の反応混合物を濾過して水素化触媒を除去した後、得られた濾液を蒸留して精製２−アミノメチルピリミジンを得る。
【００１７】
また本発明の２−アミノメチルピリミジンの酸塩の製造方法は、上記のようにして反応及び蒸留を行った後、得られた精製２−アミノメチルピリミジンを、酸並びにアルコール又は更に水と混合した混合物から２−アミノメチルピリミジンの酸塩を得る方法である。
【００１８】
酸としては、無機酸が好ましく、特にハロゲン化水素が好ましい。ハロゲン化水素は、具体的には、塩酸（塩化水素）、臭化水素及びヨウ化水素が挙げられ、好ましくは塩酸である。酸の使用量は、２−アミノメチルピリミジン１モルに対して通常０．８〜１．２モル、好ましくは０．９〜１．０モルである。
【００１９】
また使用するアルコールとしては、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等の炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖状の脂肪族アルコールが挙げられ、好ましくはイソプロパノールである。
【００２０】
水をアルコールと併用するとき、水とアルコールの使用割合は、水１重量部に対して通常３〜１５重量部、好ましくは５〜１０重量部である。
【００２１】
アルコール又はアルコール及び水の使用量は、２−アミノメチルピリミジン１重量部に対して通常４〜１６重量部、好ましくは６〜１０重量部である。
【００２２】
本発明の２−アミノメチルピリミジンの酸塩の製造方法を実施するには、上記のようにして蒸留精製した２−アミノメチルピリミジンを、酸及びアルコール又は更に水と混合して２−アミノメチルピリミジンの酸塩を形成させればよい。
【００２３】
２−アミノメチルピリミジンを、酸、水及びアルコールの混合液又は酸のアルコール溶液と混合する際の温度は、通常３０〜８０℃、好ましくは５０〜７０℃であり、こうして得られる溶液を−１０〜２０℃、好ましくは０〜１０℃に冷却すれば、２−アミノメチルピリミジンの酸塩の結晶が析出するので、濾過によって２−アミノメチルピリミジンの酸塩の結晶を容易に分離して回収することができる。
【００２４】
【実施例】
以下に実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明を以下の実施例により限定されるものではない。
【００２５】
比較例１
オートクレーブに展開コバルト２０ｇ、メタノール１００ｇ及び２−シアノピリミジン１００ｇ（０．９５２モル）を仕込み、オートクレーブを密閉後、アンモニアを対メタノール溶解曲線で２２％重量部となるように加えた。次いで水素を導入して内圧を５ＭＰａとし、温度を１２０℃に昇温して２時間反応させたが水素吸収は認められなかった。反応混合物を室温まで冷却した後、濾過して触媒を濾別した。得られた濾液をガスクロマトグラフィーにて分析したが、２−アミノメチルピリミジンは確認されず、主生成物として２−メトキシピリミジンが生成した。
【００２６】
実施例１
オートクレーブに展開ニッケル３４．２ｇ及びジオキサン６８．３ｇを仕込んだ。オートクレーブの内部温度を１３０℃に昇温させ、圧力を水素で５ＭＰａとした後、２−シアノピリミジン１３６．６ｇ（１．３モル）及びジオキサン１３６．６ｇからなる溶液を６時間かけて反応器内に供給した（２−シアノピリミジンの供給速度：０．６７ｇ／ｈｒ／ｇ（触媒））。その際、オートクレーブの内部温度を１３０℃に、及び水素を供給しながら圧力を５ＭＰａに保持した。２−シアノピリミジンの供給完了後、直ちに水素の供給を停止し、オートクレーブ内部の水素を窒素で置換して反応を終了させた。反応終了後、得られた反応混合物を濾過して触媒を濾別し、濾液をガスクロマトグラフィーで分析したところ２−アミノメチルピリミジンの収率は５７％であった。
【００２７】
実施例２
オートクレーブに展開ニッケル２６３ｇ、ジオキサン２６２８ｇ及び２−シアノピリミジン５２６ｇ（５．０モル）を反応器内に仕込んだ。オートクレーブの内部温度を１３０℃に昇温し、圧力を水素で５ＭＰａとした後、同温度及び１時間保持した。その後反応溶液中の触媒を濾別し、濾液をガスクロマトグラフィーで分析したところ２−アミノメチルピリミジンの収率は６６％であった。濾液を蒸留して７０℃／０．８ＫＰａの留分として２−アミノメチルピリミジン３２５ｇ（３．０モル、収率６０％）を得た。
こうして得た２−アミノメチルピリミジンを、水２３２ｇ、濃塩酸（３６重量％水溶液）３１３ｇ（塩化水素：３．０モル）及びイソプロパノール２６１２ｇからなる溶液と６５℃で混合した後、１０℃まで冷却して結晶を析出させた。次いで析出した結晶を濾別し、乾燥させて２−アミノメチルピリミジンの塩酸塩３３２ｇ（０．２３モル）を得た。
【００２８】
実施例３
オートクレーブに展開ニッケル２６３ｇ及びジオキサン５２６ｇを仕込んだ。オートクレーブの内部温度を１３０℃に昇温し、圧力を水素で５ＭＰａとした後、２−シアノピリミジン５２６ｇ（５．０モル）及びジオキサン２１０４ｇからなる溶液を２時間で反応器内に供給した（２−シアノピリミジンの供給速度：１．０ｇ／ｈｒ／ｇ（触媒））。その際、オートクレーブの内部温度を１３０℃に、及び水素を供給しながら圧力を５ＭＰａに保持した。２−シアノピリミジンの供給完了後、直ちに水素の供給を停止し、オートクレーブ内部の水素を窒素で置換して反応を終了させた。反応終了後、得られた反応混合物を濾過して触媒を濾別し、濾液をガスクロマトグラフィーで分析したところ２−アミノメチルピリミジンの収率は７２％であった。濾液を蒸留して７０℃／０．８ＫＰａの留分として２−アミノメチルピリミジン３７６ｇ（３．４モル、収率６９％）を得た。
Claims (5)
- 溶媒中、水素化触媒の存在下、２−シアノピリミジンを水素と反応させて２−アミノメチルピリミジン類を製造するに当たり、溶媒及び水素化触媒としてそれぞれエーテル類及び展開コバルト又は展開ニッケルを使用することを特徴とする２−アミノメチルピリミジン類の製造法。
- 溶媒の使用量が、２−シアノピリミジン１重量部に対して１重量部以上である請求項１に記載の方法。
- ２−シアノピリミジンを０．５〜５．０ｇ／ｈｒ／ｇ（触媒）の速度で反応器に供給して反応させる請求項１又は２に記載の方法。
- エーテル類中、展開コバルト又は展開ニッケルの存在下、２−シアノピリミジンを水素と反応させ、次いで蒸留して２−アミノメチルピリミジンを得た後、２−アミノメチルピリミジンを、酸及びアルコール又は更に水と混合し、得られた混合物から２−アミノメチルピリミジンの酸塩を得ることを特徴とする２−アミノメチルピリミジンの酸塩の製造法。
- 酸がハロゲン化水素である請求項４に記載の方法。
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