JP4230156B2 - 4−ヒドロキシメチルイミダゾール類の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、利尿剤、降圧剤等医薬品の原料として有用な4−ヒドロキシメチルイミダゾール類の製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
4−ヒドロキシメチルイミダゾール類、特にイミダゾール環の2位のアルキル基置換体の製造方法は多く報告され、本出願人も▲1▼特開2000−26581号公報で、特定量の炭素数1〜3のアルコールの存在下でアルカンアミジン塩とジヒドロキシアセトン及び液体アンモニアを反応させて83〜87%の収率で2−アルキル−4−ヒドロキシメチルイミダゾール類を製造する方法を提案した。また、▲2▼Synthetic Communication,23〔18〕2623(1993)特に、その第2627頁の実験例には、バレロアミジン塩にアンモニアを添加してバレロアミジンを生成させ、それにジヒドロキシアセトンを反応させて収率69%で2−ブチル−4−ヒドロキシメチルイミダゾールを製造する方法が記載されている。更にその第2625頁のスキームIIにはこの反応機構も示されており、ジヒドロキシアセトンからオキサゾリン中間体を経て2−アルキル−4−ヒドロキシメチルイミダゾール類が生成することが開示されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
上記の製造方法について本発明者が詳細に検討した所、上記▲1▼の開示技術はアンモニアとアミジン塩の反応時に急激な中和熱が発生する反応であるため、それを回避しようとしてアンモニアの仕込みを徐々に行う等、反応時間を長くするとタール状物(ポリマー状の副生物)が生成するという問題点が出てきた。また、上記▲2▼の開示技術も、タール状物の発生が避けられないことが判明した。
【0004】
【課題を解決するための手段】
しかるに発明者らは、ジヒドロキシアセトンとアンモニア及びアミジンを反応させて4−ヒドロキシメチルイミダゾール類を製造するに当たり、ジヒドロキシアセトンとアンモニアを予め反応させて系内でのジヒドロキシアセトンの残存率が1〜30重量%となるまで第1段の反応を行い、次いで系にアミジンを、好ましくは更にアンモニアを添加して第2段の反応を行うと、タール状物の発生がなくなり、しかも従来よりも収率よく着色のない4−ヒドロキシメチルイミダゾール類を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0005】
【発明の実施の形態】
本発明では、ジヒドロキシアセトンとアンモニアを予め反応させて系内でのジヒドロキシアセトンの残存率が1〜30重量%、好ましくは2〜10重量%となるまで第1段の反応を行う。残存率が1重量%未満ではジヒドロキシアセトンとアンモニアの反応物(オキサゾリン体と推定)が分解して反応液が着色してしまうので不適当であり、30重量%を越えると第2段の反応でアミジンとジヒドロキシアセトンが反応してタール状物が発生するので不適当である。
【0006】
ここで、ジヒドロキシアセトンの残存率は、反応液を適宜少量秤取しアルコールで希釈して液体クロマトグラフィー(RI検出器)で分析し、そのチャートの面積%より求める。即ち、重量%既知のジヒドロキシアセトンのアルコール溶液で予め検量線を作成しておき、反応液中のジヒドロキシアセトンの含有量を求め、その残存率(重量%)を算出すれば良い。
【0007】
本発明で使用するアンモニアは、液体アンモニアでもアンモニアガスでもよく、アンモニアガスの場合は通常系内の溶媒中に吸収させて用いられる。
本発明で使用するアミジンとは、ホルムアミジン、エタンアミジン、プロパンアミジン、ブタンアミジン、2−メチルプロパンアミジン、バレロアミジン(ペンタンアミジン)、3−メチルブタンアミジン、ヘキサンアミジン、ヘプタンアミジン等が挙げられ、アミジンは不安定な化合物であるので通常酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩として使用され反応液中でアンモニアで中和されてアミジンとして機能させる。
これらの中でホルムアミジン酢酸塩、ブタンアミジン塩酸塩、バレロアミジン塩酸塩が有利に使用される。
アミジン塩は例えばバレロニトリル等のニトリル化合物をイミドエ−テル化し、次いでアンモニアでアミジン化し、酸で処理して得るという当業者に周知の方法で調製できる。
【0008】
本発明の方法において第1段、第2段のいずれもアンモニアの存在下で実施されるのが有利であり、アンモニアの仕込方法としては第1段で大過剰(ジヒドロキシアセトンに対して10モル倍以上)のアンモニアを仕込んで、過剰のアンモニアの存在下に第1段及び2段の反応を実施してもよいが、第1段でのアンモニアの仕込量を上記の様に多くしないで、第2段の反応においてもアミジンと共にアンモニアを添加する方法を採用する方が、第1段の系の反応時の圧力を低く出来、常圧程度で反応を実施することができる点で好ましい。2段にわたってアンモニアを仕込む場合、その仕込量は具体的には、第1段においては、ジヒドロキシアセトンとアンモニアのモル比で1/5〜1/1に、第2段の反応においては、アンモニアを第1段のアンモニアの仕込み量に対して1.5〜15倍量とするのが好ましい。以下かかる方法について説明する。
【0009】
まず、第1段の反応においては、ジヒドロキシアセトンとアンモニアとを仕込モル比が1/5〜1/1、更には1/4〜1/2となるようにして反応する。
かかるモル比が1/5未満では、ジヒドロキシアセトンが早急に消費されてしまいその残存率を本発明の範囲にコントロールするのが難しく、反応の圧力も高くなり装置が過大となり、一方1/1を越えるとジヒドロキシアセトンが系内に多量に残るため、この時もその残存率のコントロールが困難になることがある。
【0010】
また、本発明においては第1段の反応時に、系に炭素数1〜3のアルコ−ルを溶媒として存在させると反応系が撹拌し易くなり反応速度が速くなる点で好ましい。該アルコ−ルとしてはメタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、n−プロパノールが挙げられるが、通常メタノ−ルが使用される。
アルコ−ルの使用量は、原料のジヒドロキシアセトン1重量部に対して0.5〜10重量部が有利である。0.5重量部未満ではアルコールの添加効果に乏しく、一方10重量部を越えると装置効率が低下し実用的でない。
【0011】
第1段の反応を実施するに当たっては、反応器例えばオ−トクレ−ブに、ジヒドロキシアセトン、アンモニアと必要に応じて炭素数1〜3のアルコ−ルを仕込み反応を開始する。原料の仕込方法は特に制限されないが、ジヒドロキシアセトンを仕込んだ後からアンモニアを仕込む方が、ジヒドロキシアセトンが加圧仕込とならない点で好ましい。
【0012】
反応温度や圧力、反応時間はジヒドロキシアセトンの残存量が上記で規定した量となるように調整できれば特に制限はないが、通常0〜50℃、常圧〜0.5MPa(ゲージ圧)、30分〜5時間程度である。
【0013】
第1段の反応の終了後、そのまま第2段の反応に移りアミジン塩とアンモニアを上記で規定した量になるように仕込む。
【0014】
アミジン塩は原料のジヒドロキシアセトンに対して0.8〜1.5倍モルの割合で反応させるのが好ましい。0.8倍モル未満では目的物の収率が低下し、1.5倍モルを越えるとタール状物質が増加して好ましくない。
【0015】
この時アミジン塩はアルコールに分散させたスラリー液として使用するのがその取扱いの面から有利であり、アルコールの使用量はアミジン塩1重量部に対して0.5〜10重量部が好ましい。0.5重量部未満ではアルコールの使用効果が発揮できず、10重量部を越えると装置効率が低下し実用的でない。
アミジン塩はアンモニアと反応して容易にアミジンに変化するのでアジミン塩とアンモニアは別々に、又は混合物の場合は直ちに反応系に添加すればよい。
【0016】
また、第2段の反応においては、アンモニアを第1段のアンモニアの仕込み量に対して1.5〜15倍量となるように添加して反応させるのが好ましく、1.5倍量未満では反応を追い込むのに時間がかかることがあり、15倍量を越えると反応圧力が大きくなり装置が過大となるので好ましくない。
【0017】
第2段の反応温度や、反応時間は特に制限はないが、通常30〜80℃、5〜15時間程度である。
反応時の圧力は、反応温度やアンモニアの添加量、アルコールの有無により異なるが、通常は0.1〜1.5MPa(ゲージ圧)程度である。
【0018】
反応が終了した後、反応液から未反応アンモニア、アルコ−ルを除去し、更に、反応液中に残存する副生したアンモニウム塩を除去するため、アルカリ水、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液を添加して、上記アンモニウム塩を水不溶性の塩に変化させ、反応液中に析出させる。該塩を除去した濾液を濃縮して4−ヒドロキシメチルイミダゾール類の結晶を得ることができる。通常得られた結晶はアルコールで再結晶する等の精製が行われる。
目的物の収率は、ジヒドロキシアセトンに対して88〜92%程度である。
【0019】
【実施例】
以下、本発明を実例を挙げて詳述する。「%」は重量基準である。
実施例1
ジヒドロキシアセトン600g(6.7モル)とイソプロピルアルコール1000gを10Lのオートクレーブに仕込み、内温を25℃以下に保持しながら30分間かけて液体アンモニア340g(20モル)を仕込み、更に25℃まで昇温し常圧で1時間撹拌して第1段の反応を実施した。
反応液を少量秤取し液体クロマトグラフィー(RI検出器)で分析した所、ジヒドロキシアセトンの残存率は3%であった。
次にイソプロピルアルコール1200gとホルムアミジン酢酸塩694g(6.7モル)の混合スラリーを、内温40℃以下に保持しつつ上記反応液に1時間かけて仕込み、次に液体アンモニア1140g(67モル)を内温を40℃以下に保持しつつ4時間かけて仕込み、更に該仕込終了後に内温を50℃に昇温して6時間〔0.5〜0.8MPa(ゲージ圧)〕第2段の反応を実施した。反応終了後、アンモニアをパージしてオートクレーブを常圧にして反応液を得た。反応液の着色はなく、タール状物の存在は認められなかった。
次に30%水酸化ナトリウム水溶液890g(6.7モル)を反応液に添加し析出した結晶を除去し、濾液を濃縮して得られた結晶をイソプロピルアルコールで再結晶して白色の結晶を得た。得られた結晶の融点は93℃であり標品の4−ヒドロキシメチルイミダゾールと一致した。また、液体クロマトグラフィー(UV検出器)で分析した所、その純度は99.4%で、収率は91.0%であった。
【0020】
実施例2
実施例1において、内温を10℃以下で液体アンモニアを1時間かけて仕込み更に10℃、常圧で3時間撹拌した以外は同様に第1段の反応を実施して、ジヒドロキシアセトンの残存率が7%の点で第1段の反応を終了し、その後第2段の反応を同様に実施した。反応液の着色はなく、タール状物の存在は認められなかった。
実施例1と同様に処理して得られた白色結晶の融点を測定した所、93℃であり標品の4−ヒドロキシメチルイミダゾールと一致した。また、液体クロマトグラフィー(UV検出器)で分析した所、その純度は99.5%で、収率は89.8%であった。
【0021】
実施例3
実施例1の第1段の反応を行った後、第2段の反応において、イソプロピルアルコール1200gとホルムアミジン酢酸塩694g(6.7モル)の混合スラリーに替えて、バレロアミジン塩酸塩の50%メタノール溶液1640g(バレロアミジン塩酸塩6.7モル含有)を用いて、反応条件を70℃、1.1MPa(ゲージ圧)で7時間とした以外は同様に反応を行った。反応液の着色はなく、タール状物の存在は認められなかった。
実施例1と同様に処理して得られた白色結晶の融点を測定した所、91℃であり標品の2−ブチル−4−ヒドロキシメチルイミダゾールと一致した。また、液体クロマトグラフィー(UV検出器)で分析した所、その純度は99.3%で、収率は88.5%であった。
【0022】
比較例1
実施例1において、第1段の反応を25℃、常圧で10時間実施し、ジヒドロキシアセトンの残存率が0.5%となった時点で第2段の反応を実施例1と同様に実施した所、反応液が茶色に着色した。
実施例1と同様に処理して得られた結晶は茶色で、融点は89℃であった。また、液体クロマトグラフィー(UV検出器)で分析した所、4−ヒドロキシメチルイミダゾールの純度は95.3%で、収率は78%に過ぎなかった。
【0023】
比較例2
実施例1において、第1段において、25℃、常圧で10分反応を実施し、ジヒドロキシアセトンの残存率が40%となった時点で第2段の反応を実施例1と同様に実施した所、反応液は灰色に着色して、かつタール状物が存在した。
実施例1と同様に処理して得られた結晶は黒色で、融点は80℃であった。また、液体クロマトグラフィー(UV検出器)で分析した所、4−ヒドロキシメチルイミダゾールの純度は90.6%で、収率は70%に過ぎなかった。
【0024】
比較例3
ジヒドロキシアセトン600g(6.7モル)、ホルムアミジン酢酸塩694g(6.7モル)、イソプロピルアルコール2300gを10Lのオートクレーブに一括に仕込んで混合した。かかる混合液に内温25℃に保持しつつ液体アンモニア1140g(67モル)を3時間かけて仕込んだ。その後50℃で6時間、0.5〜0.8MPaで反応を行い、常圧にしてアンモニアをパージした。
得られた反応液は真っ黒に着色して、タール状物が多量に存在した。実施例1と同様に処理したが結晶化せず、濃縮液そのものを液体クロマトグラフィー(UV検出器)で分析した所、4−ヒドロキシメチルイミダゾールの純度は90.4%で、収率は74%に過ぎなかった。
【0025】
比較例4
ホルムアミジン酢酸塩694g(6.7モル)とメタノール1100gを10Lのオートクレーブに仕込み、液体アンモニア1140g(67モル)を20℃以下で仕込んだ。その後ジヒドロキシアセトン600g(6.7モル)とメタノール1200gの混合液を内温20〜25℃、0.3MPaに保持しつつ30分かけて仕込んだ。その後70℃で6時間反応を行い、常圧にしてアンモニアをパージした。
得られた反応液は真っ黒に着色して、タール状物が多量に存在した。実施例1と同様に処理したが結晶化せず、濃縮液そのものを液体クロマトグラフィーで分析した所、4−ヒドロキシメチルイミダゾールの純度は87.8%で、収率は70%に過ぎなかった。
【0026】
【発明の効果】
本発明の製造方法では、利尿剤や降圧剤等医薬品の原料として有用な4−ヒドロキシメチルイミダゾール類がタール状物の発生がなく、しかも着色せず、しかも従来よりも収率良く製造できる。
Claims (3)
- ジヒドロキシアセトンとアンモニア及びアミジンを反応させて4−ヒドロキシメチルイミダゾール類を製造するに当たり、ジヒドロキシアセトンとアンモニアを予め反応させて系内でのジヒドロキシアセトンの残存率が1〜30重量%となるまで第1段の反応を行い、次いで系にアミジンを添加して第2段の反応を行うことを特徴とする4−ヒドロキシメチルイミダゾール類の製造方法。
- 第2段の反応においてアミジンと共にアンモニアを添加することを特徴とする請求項1記載の4−ヒドロキシメチルイミダゾール類の製造方法。
- 第1段の反応において、ジヒドロキシアセトンとアンモニアのモル比を1/5〜1/1となるように仕込んで反応した後、第2段の反応において、アンモニアを第1段のアンモニアの仕込み量に対して1.5〜15倍量で添加して反応を行うことを特徴とする請求項2記載の4−ヒドロキシメチルイミダゾール類の製造方法。
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