JP2003267956A - ４−ヒドロキシメチルイミダゾール類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は利尿剤、降圧剤等医薬品の原料とし
て有用な４−ヒドロキシメチルイミダゾール類をタール
状物の発生がなく、しかも着色させずに収率良く製造す
る方法を提供する。 【解決手段】 ジヒドロキシアセトンとアンモニア及び
アミジンを反応させて４−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル類を製造するに当たり、ジヒドロキシアセトンとアン
モニアを予め反応させて系内でのジヒドロキシアセトン
の残存率が１〜３０重量％でとなるまで第１段の反応を
行い、次いで系にアミジン、好ましくは同時にアンモニ
アを添加して第２段の反応を行う。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、利尿剤、降圧剤等
医薬品の原料として有用な４−ヒドロキシメチルイミダ
ゾール類の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】４−ヒドロキシメチルイミダゾール類、
特にイミダゾール環の２位のアルキル基置換体の製造方
法は多く報告され、本出願人も特開２０００−２６５
８１号公報で、特定量の炭素数１〜３のアルコールの存
在下でアルカンアミジン塩とジヒドロキシアセトン及び
液体アンモニアを反応させて８３〜８７％の収率で２−
アルキル−４−ヒドロキシメチルイミダゾール類を製造
する方法を提案した。また、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃ
ｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，２３〔１８〕２６２３（１
９９３）特に、その第２６２７頁の実験例には、バレロ
アミジン塩にアンモニアを添加してバレロアミジンを生
成させ、それにジヒドロキシアセトンを反応させて収率
６９％で２−ブチル−４−ヒドロキシメチルイミダゾー
ルを製造する方法が記載されている。更にその第２６２
５頁のスキームIIにはこの反応機構も示されており、ジ
ヒドロキシアセトンからオキサゾリン中間体を経て２−
アルキル−４−ヒドロキシメチルイミダゾール類が生成
することが開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記の製造方法につい
て本発明者が詳細に検討した所、上記の開示技術はア
ンモニアとアミジン塩の反応時に急激な中和熱が発生す
る反応であるため、それを回避しようとしてアンモニア
の仕込みを徐々に行う等、反応時間を長くするとタール
状物（ポリマー状の副生物）が生成するという問題点が
出てきた。また、上記の開示技術も、タール状物の発
生が避けられないことが判明した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】しかるに発明者らは、ジ
ヒドロキシアセトンとアンモニア及びアミジンを反応さ
せて４−ヒドロキシメチルイミダゾール類を製造するに
当たり、ジヒドロキシアセトンとアンモニアを予め反応
させて系内でのジヒドロキシアセトンの残存率が１〜３
０重量％となるまで第１段の反応を行い、次いで系にア
ミジンを、好ましくは更にアンモニアを添加して第２段
の反応を行うと、タール状物の発生がなくなり、しかも
従来よりも収率よく着色のない４−ヒドロキシメチルイ
ミダゾール類を製造できることを見出し、本発明を完成
するに至った。

【０００５】

【発明の実施の形態】本発明では、ジヒドロキシアセト
ンとアンモニアを予め反応させて系内でのジヒドロキシ
アセトンの残存率が１〜３０重量％、好ましくは２〜１
０重量％となるまで第１段の反応を行う。残存率が１重
量％未満ではジヒドロキシアセトンとアンモニアの反応
物（オキサゾリン体と推定）が分解して反応液が着色し
てしまうので不適当であり、３０重量％を越えると第２
段の反応でアミジンとジヒドロキシアセトンが反応して
タール状物が発生するので不適当である。

【０００６】ここで、ジヒドロキシアセトンの残存率
は、反応液を適宜少量秤取しアルコールで希釈して液体
クロマトグラフィー（ＲＩ検出器）で分析し、そのチャ
ートの面積％より求める。即ち、重量％既知のジヒドロ
キシアセトンのアルコール溶液で予め検量線を作成して
おき、反応液中のジヒドロキシアセトンの含有量を求
め、その残存率（重量％）を算出すれば良い。

【０００７】本発明で使用するアンモニアは、液体アン
モニアでもアンモニアガスでもよく、アンモニアガスの
場合は通常系内の溶媒中に吸収させて用いられる。本発
明で使用するアミジンとは、ホルムアミジン、エタンア
ミジン、プロパンアミジン、ブタンアミジン、２−メチ
ルプロパンアミジン、バレロアミジン（ペンタンアミジ
ン）、３−メチルブタンアミジン、ヘキサンアミジン、
ヘプタンアミジン等が挙げられ、アミジンは不安定な化
合物であるので通常酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩として使用
され反応液中でアンモニアで中和されてアミジンとして
機能させる。これらの中でホルムアミジン酢酸塩、ブタ
ンアミジン塩酸塩、バレロアミジン塩酸塩が有利に使用
される。アミジン塩は例えばバレロニトリル等のニトリ
ル化合物をイミドエ−テル化し、次いでアンモニアでア
ミジン化し、酸で処理して得るという当業者に周知の方
法で調製できる。

【０００８】本発明の方法において第１段、第２段のい
ずれもアンモニアの存在下で実施されるのが有利であ
り、アンモニアの仕込方法としては第１段で大過剰（ジ
ヒドロキシアセトンに対して１０モル倍以上）のアンモ
ニアを仕込んで、過剰のアンモニアの存在下に第１段及
び２段の反応を実施してもよいが、第１段でのアンモニ
アの仕込量を上記の様に多くしないで、第２段の反応に
おいてもアミジンと共にアンモニアを添加する方法を採
用する方が、第１段の系の反応時の圧力を低く出来、常
圧程度で反応を実施することができる点で好ましい。２
段にわたってアンモニアを仕込む場合、その仕込量は具
体的には、第１段においては、ジヒドロキシアセトンと
アンモニアのモル比で１／５〜１／１に、第２段の反応
においては、アンモニアを第１段のアンモニアの仕込み
量に対して１．５〜１５倍量とするのが好ましい。以下
かかる方法について説明する。

【０００９】まず、第１段の反応においては、ジヒドロ
キシアセトンとアンモニアとを仕込モル比が１／５〜１
／１、更には１／４〜１／２となるようにして反応す
る。かかるモル比が１／５未満では、ジヒドロキシアセ
トンが早急に消費されてしまいその残存率を本発明の範
囲にコントロールするのが難しく、反応の圧力も高くな
り装置が過大となり、一方１／１を越えるとジヒドロキ
シアセトンが系内に多量に残るため、この時もその残存
率のコントロールが困難になることがある。

【００１０】また、本発明においては第１段の反応時
に、系に炭素数１〜３のアルコ−ルを溶媒として存在さ
せると反応系が撹拌し易くなり反応速度が速くなる点で
好ましい。該アルコ−ルとしてはメタノ−ル、エタノ−
ル、イソプロパノ−ル、ｎ−プロパノールが挙げられる
が、通常メタノ−ルが使用される。アルコ−ルの使用量
は、原料のジヒドロキシアセトン１重量部に対して０．
５〜１０重量部が有利である。０．５重量部未満ではア
ルコールの添加効果に乏しく、一方１０重量部を越える
と装置効率が低下し実用的でない。

【００１１】第１段の反応を実施するに当たっては、反
応器例えばオ−トクレ−ブに、ジヒドロキシアセトン、
アンモニアと必要に応じて炭素数１〜３のアルコ−ルを
仕込み反応を開始する。原料の仕込方法は特に制限され
ないが、ジヒドロキシアセトンを仕込んだ後からアンモ
ニアを仕込む方が、ジヒドロキシアセトンが加圧仕込と
ならない点で好ましい。

【００１２】反応温度や圧力、反応時間はジヒドロキシ
アセトンの残存量が上記で規定した量となるように調整
できれば特に制限はないが、通常０〜５０℃、常圧〜
０．５ＭＰａ（ゲージ圧）、３０分〜５時間程度であ
る。

【００１３】第１段の反応の終了後、そのまま第２段の
反応に移りアミジン塩とアンモニアを上記で規定した量
になるように仕込む。

【００１４】アミジン塩は原料のジヒドロキシアセトン
に対して０．８〜１．５倍モルの割合で反応させるのが
好ましい。０．８倍モル未満では目的物の収率が低下
し、１．５倍モルを越えるとタール状物質が増加して好
ましくない。

【００１５】この時アミジン塩はアルコールに分散させ
たスラリー液として使用するのがその取扱いの面から有
利であり、アルコールの使用量はアミジン塩１重量部に
対して０．５〜１０重量部が好ましい。０．５重量部未
満ではアルコールの使用効果が発揮できず、１０重量部
を越えると装置効率が低下し実用的でない。アミジン塩
はアンモニアと反応して容易にアミジンに変化するので
アジミン塩とアンモニアは別々に、又は混合物の場合は
直ちに反応系に添加すればよい。

【００１６】また、第２段の反応においては、アンモニ
アを第１段のアンモニアの仕込み量に対して１．５〜１
５倍量となるように添加して反応させるのが好ましく、
１．５倍量未満では反応を追い込むのに時間がかかるこ
とがあり、１５倍量を越えると反応圧力が大きくなり装
置が過大となるので好ましくない。

【００１７】第２段の反応温度や、反応時間は特に制限
はないが、通常３０〜８０℃、５〜１５時間程度であ
る。反応時の圧力は、反応温度やアンモニアの添加量、
アルコールの有無により異なるが、通常は０．１〜１．
５ＭＰａ（ゲージ圧）程度である。

【００１８】反応が終了した後、反応液から未反応アン
モニア、アルコ−ルを除去し、更に、反応液中に残存す
る副生したアンモニウム塩を除去するため、アルカリ
水、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の水溶液を添加して、上記ア
ンモニウム塩を水不溶性の塩に変化させ、反応液中に析
出させる。該塩を除去した濾液を濃縮して４−ヒドロキ
シメチルイミダゾール類の結晶を得ることができる。通
常得られた結晶はアルコールで再結晶する等の精製が行
われる。目的物の収率は、ジヒドロキシアセトンに対し
て８８〜９２％程度である。

【００１９】

【実施例】以下、本発明を実例を挙げて詳述する。
「％」は重量基準である。 実施例１ ジヒドロキシアセトン６００ｇ（６．７モル）とイソプ
ロピルアルコール１０００ｇを１０Ｌのオートクレーブ
に仕込み、内温を２５℃以下に保持しながら３０分間か
けて液体アンモニア３４０ｇ（２０モル）を仕込み、更
に２５℃まで昇温し常圧で１時間撹拌して第１段の反応
を実施した。反応液を少量秤取し液体クロマトグラフィ
ー（ＲＩ検出器）で分析した所、ジヒドロキシアセトン
の残存率は３％であった。次にイソプロピルアルコール
１２００ｇとホルムアミジン酢酸塩６９４ｇ（６．７モ
ル）の混合スラリーを、内温４０℃以下に保持しつつ上
記反応液に１時間かけて仕込み、次に液体アンモニア１
１４０ｇ（６７モル）を内温を４０℃以下に保持しつつ
４時間かけて仕込み、更に該仕込終了後に内温を５０℃
に昇温して６時間〔０．５〜０．８ＭＰａ（ゲージ
圧）〕第２段の反応を実施した。反応終了後、アンモニ
アをパージしてオートクレーブを常圧にして反応液を得
た。反応液の着色はなく、タール状物の存在は認められ
なかった。次に３０％水酸化ナトリウム水溶液８９０ｇ
（６．７モル）を反応液に添加し析出した結晶を除去
し、濾液を濃縮して得られた結晶をイソプロピルアルコ
ールで再結晶して白色の結晶を得た。得られた結晶の融
点は９３℃であり標品の４−ヒドロキシメチルイミダゾ
ールと一致した。また、液体クロマトグラフィー（ＵＶ
検出器）で分析した所、その純度は９９．４％で、収率
は９１．０％であった。

【００２０】実施例２ 実施例１において、内温を１０℃以下で液体アンモニア
を１時間かけて仕込み更に１０℃、常圧で３時間撹拌し
た以外は同様に第１段の反応を実施して、ジヒドロキシ
アセトンの残存率が７％の点で第１段の反応を終了し、
その後第２段の反応を同様に実施した。反応液の着色は
なく、タール状物の存在は認められなかった。実施例１
と同様に処理して得られた白色結晶の融点を測定した
所、９３℃であり標品の４−ヒドロキシメチルイミダゾ
ールと一致した。また、液体クロマトグラフィー（ＵＶ
検出器）で分析した所、その純度は９９．５％で、収率
は８９．８％であった。

【００２１】実施例３ 実施例１の第１段の反応を行った後、第２段の反応にお
いて、イソプロピルアルコール１２００ｇとホルムアミ
ジン酢酸塩６９４ｇ（６．７モル）の混合スラリーに替
えて、バレロアミジン塩酸塩の５０％メタノール溶液１
６４０ｇ（バレロアミジン塩酸塩６．７モル含有）を用
いて、反応条件を７０℃、１．１ＭＰａ（ゲージ圧）で
７時間とした以外は同様に反応を行った。反応液の着色
はなく、タール状物の存在は認められなかった。実施例
１と同様に処理して得られた白色結晶の融点を測定した
所、９１℃であり標品の２−ブチル−４−ヒドロキシメ
チルイミダゾールと一致した。また、液体クロマトグラ
フィー（ＵＶ検出器）で分析した所、その純度は９９．
３％で、収率は８８．５％であった。

【００２２】比較例１ 実施例１において、第１段の反応を２５℃、常圧で１０
時間実施し、ジヒドロキシアセトンの残存率が０．５％
となった時点で第２段の反応を実施例１と同様に実施し
た所、反応液が茶色に着色した。実施例１と同様に処理
して得られた結晶は茶色で、融点は８９℃であった。ま
た、液体クロマトグラフィー（ＵＶ検出器）で分析した
所、４−ヒドロキシメチルイミダゾールの純度は９５．
３％で、収率は７８％に過ぎなかった。

【００２３】比較例２ 実施例１において、第１段において、２５℃、常圧で１
０分反応を実施し、ジヒドロキシアセトンの残存率が４
０％となった時点で第２段の反応を実施例１と同様に実
施した所、反応液は灰色に着色して、かつタール状物が
存在した。実施例１と同様に処理して得られた結晶は黒
色で、融点は８０℃であった。また、液体クロマトグラ
フィー（ＵＶ検出器）で分析した所、４−ヒドロキシメ
チルイミダゾールの純度は９０．６％で、収率は７０％
に過ぎなかった。

【００２４】比較例３ ジヒドロキシアセトン６００ｇ（６．７モル）、ホルム
アミジン酢酸塩６９４ｇ（６．７モル）、イソプロピル
アルコール２３００ｇを１０Ｌのオートクレーブに一括
に仕込んで混合した。かかる混合液に内温２５℃に保持
しつつ液体アンモニア１１４０ｇ（６７モル）を３時間
かけて仕込んだ。その後５０℃で６時間、０．５〜０．
８ＭＰａで反応を行い、常圧にしてアンモニアをパージ
した。得られた反応液は真っ黒に着色して、タール状物
が多量に存在した。実施例１と同様に処理したが結晶化
せず、濃縮液そのものを液体クロマトグラフィー（ＵＶ
検出器）で分析した所、４−ヒドロキシメチルイミダゾ
ールの純度は９０．４％で、収率は７４％に過ぎなかっ
た。

【００２５】比較例４ ホルムアミジン酢酸塩６９４ｇ（６．７モル）とメタノ
ール１１００ｇを１０Ｌのオートクレーブに仕込み、液
体アンモニア１１４０ｇ（６７モル）を２０℃以下で仕
込んだ。その後ジヒドロキシアセトン６００ｇ（６．７
モル）とメタノール１２００ｇの混合液を内温２０〜２
５℃、０．３ＭＰａに保持しつつ３０分かけて仕込ん
だ。その後７０℃で６時間反応を行い、常圧にしてアン
モニアをパージした。得られた反応液は真っ黒に着色し
て、タール状物が多量に存在した。実施例１と同様に処
理したが結晶化せず、濃縮液そのものを液体クロマトグ
ラフィーで分析した所、４−ヒドロキシメチルイミダゾ
ールの純度は８７．８％で、収率は７０％に過ぎなかっ
た。

【００２６】

【発明の効果】本発明の製造方法では、利尿剤や降圧剤
等医薬品の原料として有用な４−ヒドロキシメチルイミ
ダゾール類がタール状物の発生がなく、しかも着色せ
ず、しかも従来よりも収率良く製造できる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ジヒドロキシアセトンとアンモニア及び
   アミジンを反応させて４−ヒドロキシメチルイミダゾー
   ル類を製造するに当たり、ジヒドロキシアセトンとアン
   モニアを予め反応させて系内でのジヒドロキシアセトン
   の残存率が１〜３０重量％となるまで第１段の反応を行
   い、次いで系にアミジンを添加して第２段の反応を行う
   ことを特徴とする４−ヒドロキシメチルイミダゾール類
   の製造方法。
2. 【請求項２】 第２段の反応においてアミジンと共にア
   ンモニアを添加することを特徴とする請求項１記載の４
   −ヒドロキシメチルイミダゾール類の製造方法。
3. 【請求項３】 第１段の反応において、ジヒドロキシア
   セトンとアンモニアのモル比を１／５〜１／１となるよ
   うに仕込んで反応した後、第２段の反応において、アン
   モニアを第１段のアンモニアの仕込み量に対して１．５
   〜１５倍量で添加して反応を行うことを特徴とする請求
   項２記載の４−ヒドロキシメチルイミダゾール類の製造
   方法。