JPH04217943A - Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル）−トランス−４−アミノ−シクロヘキサノール及びその製造方法 - Google Patents

Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル）−トランス−４−アミノ−シクロヘキサノール及びその製造方法

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JPH04217943A
JPH04217943A JP2412592A JP41259290A JPH04217943A JP H04217943 A JPH04217943 A JP H04217943A JP 2412592 A JP2412592 A JP 2412592A JP 41259290 A JP41259290 A JP 41259290A JP H04217943 A JPH04217943 A JP H04217943A
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イルディコー　ラーツ
Pal Benko
パール　ベンコー
Daniel Bozsing
ダーニエル　ボージング
Antal Tungler
アンタル　トゥングレル
Tibor Mathe
ティボル　マーテ
Lax Geoergyi Kovanyine
ジェルジィ　コバーニィ　ネーエ　ラクス
Jozsef Petro
ジョーゼフ　ペトレー
Ilona Sztruhar
イロナ　ストルハール
Nee Donath Gyoergyi Vereczkey
ジェルジィ　ベレツケイ　ネーエ　ドナート
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、式（Ｉ）（「化７」）
【化７】 で示されるＮ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジ
ル）−トランス−４−アミノ−　シクロヘキサノール及
び製薬上許容しうる酸付加塩の新規の製造方法に関する
。式（Ｉ）（「化１」）で示される化合物は、公知の去
痰剤であるアンブロキソールを製造する基本物質である
。
【０００２】
【従来の技術】西ドイツ国特許公開公報第１，５９３，
５７９号には、アンブロキソールの製造方法及び薬剤と
しての効能が記載されている。Ｎ−（２−アミノ−３，
５−ジブロモベンジル）−トランス−４−アミノ−シク
ロヘキサノールの製造に関しては、いくつかの方法が公
知となっているが（　西ドイツ国特許公報第２，３４５
，４４３号、同第２，４０２，５７７号、同第２，２０
７，４６０号、同第２，３１１，６３７号、同第２，２
１８，６４７号、同第２，２２３，１９３号、同第２，
３３７，３３４号、同第２，３３７，３６３号、同第２
，３３７，４４５号、同第２，３３８，４０８号、スペ
イン国特許公報第５０７，０００号、同第５０８，６４
２号、同第５３４，０６３号、同第５４４，２９１号、
同第５４０，４９６号、同第５２５，７０１号、同第５
２６，５２６号、同第５４４，２９２号、同第５４５，
４９３号）　、工業的規模で製造するのに適しているの
は、ハンガリー国特許第１６５，７５８号明細書及びヨ
ーロッパ特許公開公報第１３０，２４４号に記載の方法
に限られるものと考えられる。
【０００３】ハンガリー国特許第１６５，７５８明細書
には、この生成物（アンブロキソール）を合成する最終
段階が記載されている。Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジ
ブロモベンジリデン）−トランス−４−アミノ−シクロ
ヘキサノールを、水素化硼素ナトリウムで還元し、収率
は９１％となっている。出発物質のＮ−（２−アミノ−
３，５−ジブロモベンジリデン）−トランス−４−アミ
ノ−シクロヘキサノールは、トランス−４−アミノ−シ
クロヘキサノールと２−アミノ−３，５−ジブロモベン
ズアルデヒドから製造するが、収率は報告されていない
。
【０００４】ヨーロッパ特許公開公報第１３０，２４４
号によれば、アントラニル酸（Ｏ−アミノ安息香酸）エ
ステルを、３，５−ジブロモアントラニル酸エステルに
変え、次に、ヒドラジンを用いて３，５−ジブロモアン
トラニル酸ヒドラジドを製造する。後者の化合物をスル
ホハロゲン化物と反応させて、対応するスルホニルヒド
ラジドを得、これを、４−トランス−アミノ−シクロヘ
キサノールを用いて、シッフ塩基（２−アミノ−３，５
−ジブロモベンジリデン−４−トランス−アミノ−シク
ロヘキサノール）に変え、最後に、この後者の化合物を
還元してアンブロキソールを製造する。
【０００５】実施例によると、シッフの塩基及びアンブ
ロキソールは、それぞれ、収率７０％及び８０％で得ら
れる。 この製造プロセスを一つの容器の中で行う場合、合成の
最後の二つの段階の平均収率は、７０％である。
【０００６】ハンガリー国特許第１６５，７５８号明細
書またはヨーロッパ特許公開公報第１３０，２４４号の
方法を実施する場合、水素化硼素ナトリウムを大過剰に
用いなければならないが、反応の最後に、希酸を用いて
分解することができる。なお、種々の硼素化合物を含む
溶液が大量に生じ、自然及び環境に有害なものとなる。 この溶液は、複雑で非常に費用のかかる操作によらなけ
れば除去することができない。
【０００７】特許請求の範囲で言及されている水素化リ
チウムアルミニウムは、非常に危険な物質で、水（分）
と爆発的に反応する。この物質は、極めて厳重な安全管
理のもとに取り扱わなければならなず、したがって、工
業的規模で（多量に）使用することは望ましくない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】４−トランス−アミノ
−シクロヘキサノールの製造及び品質（異性体純度）に
ついては、文献上の記載は皆無である。アンブロキソー
ル塩基、すなわち最終生成物の塩酸塩の品質が、融点の
ようなデータによって特徴づけられておらず、また元素
分析データは、異性体純度に関しての情報もない。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、式（Ｉ
）（「化８」）
【化８】 で示されるＮ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジ
ル−トランス−４−アミノ−シクロヘキサノール及び製
薬上許容しうるその酸付加塩を製造する方法であって、
式（ＩＩ）（「化９」）
【化９】 で示される４−トランス−（Ｎ−イソプロピリデンアミ
ノ）−シクロヘキサノールを、式（ＩＩＩ）（「化１０
」）
【化１０】 で示される化合物（式中、Ａは、アルデヒド基の水素原
子に対応する前駆基を表す。）から遊離した式（ＩＶ）
（「化１１」）
【化１１】 で示される２−アミノ−３，５−ジブロモベンズアルデ
ヒドと反応させ、そのようにして得られた式（Ｖ）（「
化１２」）
【化１２】 で示される２−アミノ−３，５−ジブロモベンジリデン
−４−（トランス−アミノ）−シクロヘキサノールを、
必要に応じて、分離することなく、無機酸を用いて、選
択的に式（ＶＩ）（「化１３」）
【化１３】 で示される酸付加塩に変え、ついでこれを還元し、式（
Ｉ）（「化８」）で示されるＮ−（２−アミノ−３，５
−ジブロモベンジル）−トランス−４−アミノシクロヘ
キサノールの酸付加塩を分離する方法が提供される。
【００１０】本発明の方法では、式（ＩＩ）（「化２」
）で示される４−トランス−（Ｎ−イソプロピリデンア
ミノ）シクロヘキサノールを、式（ＩＩＩ）（「化３」
）（式中、Ａは、アルデヒド基の水素原子に対応する前
駆基を表す。）で示される化合物から選択的に遊離され
た式（ＩＶ）（「化４」）で示される２−アミノ−３，
５−ジブロモベンズアルデヒドを用いて、シッフ塩基に
変える。すなわち、式（ＩＩ）（「化２」）で示される
化合物のオキシ成分が、２−アミノ−３，５−ジブロモ
ベンズアルデヒドに変わる。
【００１１】必要に応じて、このようにして得られた式
（Ｖ）（「化５」）で示される２−アミノ−３，５−ジ
ブロモベンジリデン−４−（トランス−アミノ）−シク
ロヘキサノールを選択分離し、式（ＶＩ）（「化６」）
（式中、Ｘは、アニオンを表す。）で示される酸付加塩
に選択的に変え、ついでこれを還元して得られる式（Ｉ
）（「化１」）で示される化合物の酸付加塩を分離する
。式（ＩＩ）（「化２」）で示される４−トランス−（
Ｎ−イソプロピリデンアミノ）−シクロヘキサノールは
新規化合物であり、本出願人の特許出願中の方法によっ
て製造される。
【００１２】式（Ｖ）（「化５」）で示される２−アミ
ノ−３，５−ジブロモベンジリデン−４−（トランス−
アミノ）−シクロヘキサノールは、式（ＩＩ）（「化２
」）で示される４−トランス−（Ｎ−イソプロピリデン
アミノ）−シクロヘキサノールと、式（ＩＶ）（「化４
」）で示される２−アミノ−３，５−ジブロモベンズア
ルデヒドまたは式（ＩＶ）（「化４」）で示される化合
物の前駆物質である式（ＩＩＩ）（「化３」）（式中、
Ａは前記と同じ意味を表す。）で示される物質とを、不
活性溶媒中または不活性混合溶媒中において、好ましく
は５０〜１３０℃で反応させて製造することができる。
【００１３】式（ＩＶ）（「化４」）で示される２−ア
ミノ−３，５−ジブロモベンズアルデヒドを反応物質と
して用いる場合は、沸点が１００℃以下の不活性な極性
溶媒を用いるのが好ましく、さらに溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノールなどの脂肪族ア
ルコールを用いるのがより好ましい。
【００１４】式（ＩＩＩ）（「化３」）で示されるアル
デヒド前駆物質を、高沸点の不活性溶媒中またはその混
合溶媒中、好ましくはメチルセロソルブ、エチレングリ
コール、ジメチルホルムアミド、水−エチレングリコー
ル中などで反応させる場合は、塩基性において（好まし
くは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、蟻酸ナトリウム
、水酸化ナトリウムなどを共存させる）　、好ましくは
１００℃以上で、より好ましくは１２０〜１３０℃で反
応を行わせる。
【００１５】式（Ｖ）（「化５」）で示される２−アミ
ノ−３，５−ジブロモベンジリデン−４−（トランス−
アミノ）−シクロヘキサノールは、冷却するか水と混合
することにより、反応混合物から回収する。反応に用い
た溶媒、またはこれと混合した他の溶媒を共存させ、無
機酸を加えることにより酸付加塩を生成させることがで
きる。そして式（ＶＩ）（「化６」）で示されるＮ−（
−アミノ−３，５−ジブロモベンジリデン）−トランス
−４−アミノ−シクロヘキサノールを酸付加塩、好まし
くは塩酸塩として分離する。式（ＶＩ）（「化６」）で
示される「シッフ塩基」の塩酸塩を生成させることを具
体化した特に好適例では、式（ＩＩ）（「化２」）で示
される４−トランス−（Ｎ−イソプロピリデンアミノ）
−シクロヘキサノールを、塩酸を加えた溶媒中で、式（
ＩＶ）（「化４」）で示される２−アミノ−３，５−ジ
ブロモベンズアルデヒドと反応させる。式（Ｉ）（「化
１」）で示されるアンブロキソールは、式（Ｖ）（「化
５」）で示されるシッフ塩基から得られる式（ＶＩ）（
「化６」）で示される塩酸塩を還元することにより製造
する。
【００１６】合成の最終段階である還元反応の方法は、
式（Ｖ）で示されるシッフ塩基の芳香族環中の臭素置換
基によって著しく制限される。水素添加に用いる触媒が
芳香族環の臭素原子を分離し、還元中にいわゆる「ハロ
ゲン化水素化」が起こり得ることが知られている。
【００１７】触媒に関しては、金属パラジウム［ジャナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．）４１巻、７３３ページ（１９７６年）；ポ
ール・ライランダー：　キャタリティック・ハイドロジ
ェネレーション・イン・オーガニック・シンセシズ・ア
カデミック・プレス，　ニューヨーク（Ｐａｕｌ　Ｒｙ
ｌａｎｄｅｒ；　Ｃａｔａｌｙｔｉｃ　Ｈｙｄｒｏｇｅ
ｎｅｒａｔｉｏｎｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｔｈｅｓ
ｅｓ，　Ａｃａｄ．　Ｐｒｅｓｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ
　（１９７９　年）；ケミカル・レビューズ　（Ｃｈｅ
ｍ．Ｒｅｖ．）６５巻，５１ページ（１９６５年）参照
）　、及びラネーニッケル［ジェイ・ダブリュー・ワイ
タワー：　キャタリシス　　第２巻、エルゼビア、ニュ
ーヨーク（Ｊ．Ｗ．　Ｗｉｇｈｔｏｗｅｒ：　Ｃａｔａ
ｌｙｓｉｓ　Ｖｏｌ　２，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　Ｎｅ
ｗ　Ｙｏｒｋ　（１９７３年）；ヘミッシェ・ベリヒテ
（Ｃｈｅｍ．　Ｂｅｒ．），　６５巻，　１３７６ペー
ジ（１９５８　年）；コントランジェ（Ｃｏｍｐｔ．　
Ｒｅｎｄ．）　２５７巻、３１８２ページ（１９６３　
年）；　ケミカル・コュミニケーションズ（Ｃｈｅｍ．
Ｃｏｍｍ．），６５３ページ（１９６８年）　参照］が
、脱ハロゲン化の副反応を引き起こすことが知られてい
るが、このような反応には、金属鉄や金属亜鉛を用いる
のが適切である［ベリヒテ・デア・ドイッチェ・ヘミッ
シェ・ゲゼルシャフト（Ｂｅｒ．　ｄｔｓｃｈ．　Ｃｈ
ｅｍ．　Ｇｅｓ．），　３１巻，　２１５３ページ（１
８９８年）；　ジャナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー（Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．），　４２巻，　
８３５ページ（１９７７年）参照］。
【００１８】アルカリ性水素化硼素及び水素化リチウム
アルミニウムが脱ハロゲン化水素作用を有するというこ
とは、あまり知られていないが、先行技術によれば、こ
の好ましくない副反応は、これらの化合物を、ハロゲン
化アリール化合物の水素化に用いる場合に起こるようで
ある［ヘルベチカ・ヒミカ・アクタ（Ｈｅｌｖ．　Ｃｈ
ｉｍ．　Ａｃｔａ．）　５１巻，　２０９０ページ（１
９６８年）；　シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），　
１４４ページ（１９７５　年）；ジャーナル・オブ・ケ
ミカル・ソサイエティ（Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓ
ｏｃ．），　７０巻，　３７３８ページ（１９４８年）
；　コレクション・オブ・チェコスロバーク・ケミカル
・コミュニケイションズ（Ｃｏｌｌ．　Ｃｚ．　Ｃｈｅ
ｍ．　Ｃｏｍｍ．），　３４巻，　２７８２ページ，　
３１１０ページ（１９６９　年）］。
【００１９】金属パラジウム含有触媒については、好ま
しくない脱ハロゲン反応を引き起こすことは認められて
いないので、化合物（特にアリール基の部分）を、ハロ
ゲン原子で選択置換する場合に用いるのが好ましい。
【００２０】このように、式（ＶＩ）で示されるシッフ
塩基塩酸塩は、金属プラチナ触媒の共存下で、不活性溶
媒中で還元されるが、活性水素を用いてエタノールまた
はジメチルホルムアミド中で還元することが好ましい。
【００２１】意外なことに、金属プラチナ触媒は、アゾ
メチン基の炭素−窒素二重結合（−ＣＨ＝Ｎ−）の還元
には、触媒作用を及ぼさないことが知られている。同時
に、酸を共存させると、特に金属プラチナを用いる場合
、好ましい触媒効果を及ぼし、また酸の質と量によって
、二重結合を飽和させる効果がさらに増すことも知られ
ている。
【００２２】脂肪族または芳香族のカルボン酸を用いた
場合は、反応の収率はたかだか５０％であるが、無機酸
を共存させると、還元反応の収率は、ほぼ９０％　にも
なる。
【００２３】アゾメチン（シッフ塩基）は、アミンとカ
ルボニル化合物（アルデヒドなど）との可逆反応過程で
生成することが知られている。アミン成分の塩基性が減
ずるほど、生成物は不安定になる。したがって、生成物
は、希無機酸の作用で、アルコールまたは酢酸中におい
てでも分解する［フーベン・バイル：　メトーデン・デ
ア・オーガニッシェン・ヘミー，ＶＩＩ／１巻，　ゲオ
ルグ・ティーメ・フェルラーク，シュツットガルト（Ｈ
ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ：　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　
Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ，　Ｇｅｏｒｇ
　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ，　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ
），（１９５４年）４５８〜４６０　ページ；　エシュ
・パタイ：　ザ・ケミストリー・オブ・ザ・カーボン・
ナイトロジェン・ダブルボンド，　インターサイエンス
・パブリケーションズ（Ｓ．　Ｐａｔａｉ：　Ｔｈｅ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃａｒｂｏｎ−Ｎ
ｉｔｒｏｇｅｎ　Ｄｏｕｂｌｅ　Ｂｏｕｎｄ，　Ｉｎｔ
ｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌ．）（１９７０年）、１
４９ページ参照］。
【００２４】したがって、式（ＶＩ）（「化６」）で示
されるＮ−（２−アミノ３，５−ジブロモベンジリデン
）−トランス−４−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩
を製造することができ、取扱の容易な化合物が得られる
ことは、当業者には驚くべきことである。
【００２５】式（ＩＩ）（「化２」）で示される４−ト
ランス−（Ｎ−イソプロピリデンアミノ）−シクロヘキ
サノール、及び式（ＶＩ）（「化６」）で示されるＮ−
（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジリデン）−トラ
ンス−４−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩は新規化
合物であり、まだ先行技術に記載がない。
【００２６】本発明の方法は、つぎの利点を有する。・
　　式（ＩＩ）（「化２」）で示される新規４−トラン
ス−（Ｎ−イソプロピリデンアミノ）−シクロヘキサノ
ールは、出発物質として用いられるが、シス異性体を混
入させずに製造できるので、薬剤の活性成分としての異
性体的純度が保証される。・　　合成の最終段階は、Ｎ
−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジリデン）−４
−（トランス−アミノ）−シクロヘキサノール塩酸塩の
還元である。したがって、これまでの反応に比較して、
この還元は、より経済的であり、明らかに環境にも有害
なものではなく、しかもずっと純度の高い生成物を生ず
る。・　　触媒として、金属プラチナを用いることは非
常に好ましい。その理由は、酸性条件下で反応を行わせ
ると、好ましくない副生成物を伴わない工業的規模の還
元が可能になるためである。・　　触媒は、極めて少量
を用いるが、他の金属触媒とは異なり、いくつかの連続
した反応で使用しても活性が失われず再生の必要がない
。・　　合成に用いた溶媒は、再生することができるの
で、環境を汚染しない。・　　前述の好適な反応過程は
、かなりのエネルギー節減をもたらす。
【００２７】
【実施例】以下、本発明の好適実施例を詳細に説明する
。ただし、これらの実施例は、本発明を制約するもので
はない。
【００２８】実施例１ Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジリデン）−
トランス−４−アミノ−シクロヘキサノールの調製 エチレングリコール２００ｍｌ、水５０ｍｌ、炭酸カリ
ウム３４．５ｇ（０．２５モル）及び４−トランス−（
Ｎ−イソプロピリデンアミノ）−シクロヘキサノール２
０．１７ｇ（０．１３モル）の混合物を、１２０〜１２
５℃に加熱し、ついでＮ−（３，５−ジブロモアントラ
ノイル）−Ｎ’−メタンスルホニルヒドラジド４８．４
ｇ（０．１２５モル）を５分以内に加える。この反応混
合物を、１時間、１２０〜１２５℃に保ち、ついで室温
まで放冷する。沈澱した結晶をろ別し、水で洗浄する。 目的とする生成物３９．５ｇ（収率８４．１％）が得ら
れる。融点：１２３〜１２５℃（ベンゼンから再結晶後
）。
【００２９】実施例２ Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジリデン）−
トランス−４−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩の調
製１３０℃に加熱したエチレングリコール８０ｍｌに、
蟻酸ナトリウム６．８ｇ（０．１モル）、４−トランス
−（Ｎ−イソプロピリデンアミノ）−シクロヘキサノー
ル８．１６ｇ（０．０５２モル）及びＮ−（３，５−ジ
ブロモアントラノイル）−Ｎ’−メタンスルホニルヒド
ラジドを加える。この混合物を、１３０℃で１時間反応
させ、ついで室温まで冷却し、無水酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を分離し、活性炭で精製したのち、ろ
別する。酢酸エチル塩酸溶液を加えて、塩酸塩を沈澱さ
せる。目的とする生成物１３．２ｇ（収率６３．９％）
が得られる。融点：２１８〜２１９℃。
【００３０】実施例３ Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジリデン）−
トランス−４−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩の調
製１２０℃に加熱したエチレングリコール４０ｍｌに、
炭酸カリウム３．４５ｇ（０．０２５モル）、及び４−
トランス−（Ｎ−イソプロピリデンアミノ）−シクロヘ
キサノール４．０８ｇ（０．０２６モル）を加え、つい
で攪拌しながら、この混合物に、Ｎ−（３，５−ジブロ
モアントラノイル）−Ｎ’−メタンスルホニルヒドラジ
ド９．６８ｇ（０．０２５モル）を加える。この混合物
を、１２０〜１３０℃で１時間反応させ、以下、実施例
２の場合と同様に操作する。目的とする生成物６．９ｇ
（収率６６．９％）が得られる。融点：２１８〜２１９
℃。
【００３１】実施例４ Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジリデン）−
トランス−４−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩の調
製１３０℃に加熱したジメチルホルムアミド５０ｍｌに
、炭酸カリウム６．９ｇ（０．０５モル）、４−トラン
ス−（Ｎ−イソプロピリデンアミノ）−シクロヘキサノ
ール９．３ｇ（０．０６モル）、及びＮ−（３，５−ジ
ブロモアントラノイル）−Ｎ’−メタンスルホニルヒド
ラシド１９．３６ｇ（０．０５モル）の混合物を加える
。 この混合物を、１３０℃で１時間反応させ、ついで、生
成した白色の結晶をろ別し、母液は、半量になるまで蒸
発し、残留物に酢酸エチル塩酸溶液を加える。目的とす
る生成物１６．０８ｇ（収率７８％）が得られる。融点
：２１８〜２１９℃。
【００３２】実施例５ Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジリデン）−
トランス−４−アミノ−シクロヘキサノールの塩酸塩の
調製酢酸エチル６５０ｍｌと、Ｎ−（２−アミノ−３，
５−ジブロモベンジリデン）−トランス−４−アミノ−
シクロヘキサノールとの混合溶液に、氷冷しながら、等
モル量の塩酸を含む酢酸エチル溶液を滴加する。このよ
うにして得られる黄色の結晶をろ別する。実施例２の生
成物８５ｇ（収率９８．１％）が得られる。融点：２１
８〜２１９℃。
【００３３】実施例６ Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジリデン）−
トランス−４−アミノ−シクロヘキサノールの塩酸塩の
調製４−トランス−（Ｎ−イソプロピリデンアミノ）−
シクロヘキサノール２０．１７ｇ（０．１３モル）と、
２−アミノ−３，５−ジブロモベンズアルデヒド３６．
２６ｇ（０．１３モル）とを、等モル量の塩酸を含む酢
酸エチル溶液１２０ｍｌ中で、５時間反応させる。この
ようにして得られる沈澱をろ別する。実施例２の黄色結
晶生成物４６．７ｇ（収率８７％）が得られる。融点：
２１８〜２１９℃。
【００３４】実施例７ Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル）−トラ
ンス−４−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩の調製 Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジリデン）−
４−（トランス−アミノ）−シクロヘキサノール塩酸塩
１５ｇ（０．０３６モル）を、無水エタノール２００ｍ
ｌに溶解し、ついで、活性炭で被覆した５％白金触媒０
．４５ｇを加える。この混合物を、２０℃、５気圧のも
とで攪拌しながら水素と反応させる。飽和させたのち、
ろ液を蒸発させ、ついで水５０ｍｌから再結晶させる。 目的とする生成物１３ｇ（収率８７．１％）が得られる
。融点：２３５℃。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式（Ｉ）（「化１」）【化１】 で示されるＮ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジ
    ル）−トランス−４−アミノ−シクロヘキサノール及び
    製薬上許容しうるその酸付加塩を製造する方法であって
    、式（ＩＩ）（「化２」） 【化２】 で示される４−トランス−（Ｎ−イソプロピリデンアミ
    ノ）−シクロヘキサノールを、式（ＩＩＩ）（「化３」
    ）【化３】 で示される化合物（式中、Ａは、アルデヒド基の水素原
    子に対応する前駆基を表す。）から選択的に遊離させた
    式（ＩＶ）（「化４」） 【化４】 で示される２−アミノ−３，５−ジブロモ−ベンズアル
    デヒドと反応させ、このようにして得られた式（Ｖ）（
    「化５」）【化５】 で示される２−アミノ−３，５−ジブロモベンジリデン
    −４−（トランス−アミノ）−シクロヘキサノールを、
    必要に応じて、分離せずに、無機酸を用いて、式（ＶＩ
    ）（「化６」）【化６】 で示される酸付加塩に選択的に変え、ついでそれを還元
    して、式（Ｉ）（「化１」）　で示される生成物の酸付
    加塩を分離することを特徴とするＮ−（２−アミノ−３
    ，５−ジブロモベンジル）−トランス−４−アミノ−シ
    クロヘキサノール及び製薬上許容しうるその酸付加塩の
    製造方法。
  2. 【請求項２】　　金属プラチナの共存下で、式（ＶＩ）
    （「化６」）で示されるＮ−（２−アミノ−３，５−ジ
    ブロモベンジリデン）−４−（トランス−アミノ）−シ
    クロヘキサノール塩酸塩を水素化する請求項１記載の製
    造方法。
  3. 【請求項３】　　塩基性とした不活性溶媒中において、
    好ましくは１００℃以上で、式（ＩＩ）（「化２」）で
    示される４−トランス−（Ｎ−イソプロピリデンアミノ
    ）−シクロヘキサノールを、式（ＩＩＩ）（「化３」）
    （式中、Ａは、メタンスルホニルヒドラジニル基を表す
    。）で示されるＮ−（３，５−ジブロモアントラノイル
    ）−Ｎ’−メタスルホニルヒドラジドと反応させる請求
    項１記載の製造方法。
  4. 【請求項４】　　塩基性とした不活性溶媒中において、
    １００℃以上で、式（ＩＩ）（「化２」）で示される４
    −トランス−（Ｎ−イソプロピリデンアミノ）−シクロ
    ヘキサノールを、式（ＩＩＩ）（「化３」）（式中、Ａ
    は、４−トルエンスルホニルヒドラジニル基を表す。）
    で示されるＮ−（３，５−ジブロモアントラノイル）−
    Ｎ’−４’−トルエンスルホニルヒドラジドと反応させ
    る請求項１記載の製造方法。
  5. 【請求項５】　　式（ＶＩ）（「化６」）で示されるＮ
    −（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジリデン）−４
    −（トランス−アミノ）−シクロヘキサノール。
JP2412592A 1989-12-22 1990-12-21 Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル）−トランス−４−アミノ−シクロヘキサノール及びその製造方法 Pending JPH04217943A (ja)

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