IT9022507A1 - Procedimento per la preparazione di n-(2-ammino-3, 5-dibromo-benzil) trans-4-amminocicloesanolo - Google Patents
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Description
"PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI N-(2-AMMINO-3,5-DlBROMO-BENZID-TRANS-4-AMMINOCICLOESANOLO"
TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un originale procedimento per la preparazione di N-(2-ammino-3,5-dibromobenzil)-trans-4-amminocicloesanolo delia formula I
I
Br
e suoi sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili.
Il composto della formula I è il materiale di base per la preparazione dell'ambrosolo, un noto agente broncosecretorio.
La domanda di brevetto tedesco pubblicata 1.593.579 descrive la preparazione e l'attività farmaceutica dell'ambrosolo. Sono noti nella tecnica diversi processi per la preparazione di N-(2-ammino-3,5-dibromobenzil)-trans-4-ammino cicloesanolo
tuttavia soltanto i procedimenti descritti nel brevetto ungherese N°165.75B e nella domanda di brevetto europeo pubblicata N°130.244 sembrano essere adatti per la zione su scala industriale.
La descrizione del brevetta ungherese N°165-75B descrive le ultime fasi della sintesi del prodotto: N-(2-ammino-3,5-dibromobenzilidene)-trans-4-amminocicloesanolo viene ridotto con sodio boroidruro con una resa del 91%. L'N-2-ammino-3,5-dibromobenzilidene~4-trans-ammino-cicIoesanolo) di partenza viene preparato da trans-4-amminocicloesanoIo e da (2-ammino-3,5-dibromobenzaldeide) ma le rese non vengono indicate.
In conformità della domanda di brevetto europeo pubblicata N°130.244 estere dell'acido andranilico viene trasformato nell'estere dell'acido 3,5-dibromoandranilico, quindi si prepara l'idrazite dell'acido 3,5-dibromo antranilico con l'ausilio di idrazina. Quest'ultimo composto viene fatto reagire con un solfoalogenuro, e cosi si ottiene la corrispondente solfonilidrazite che viene trasformata in una base di Schifi (2-ammino-3,5-dibromabenziIidene-4-trans-ammino-cicloesanolo) con l'ausilio di 4-trans-ammino-cicloesanolo, e infine l'ambrosolo viene preparato riducendo quest'ultimo composto.
In conformità degli esempi di lavoro la base di Schifi e l'ambrosolo vengono ottenuti con una resa rispettivamente del 70% e dell'80%.
Quando il procedimento viene effettuato in unico recipiente, le due ultime fasi della sintesi danno come risultato una resa comune del 70%.
Quando si effettua il procedimento della descrizione di brevetto ungherese N°165.758 o della domanda di brevetto europeo pubblicata N°130.244, si deve usare sodio boroidruro in elevato eccesso ed esso può essere decomposto con l'aiuto di un acido diluito alla fine della reazione. Quindi si ottengono soluzioni comprendenti differenti borocomposti in elevato volume che sono dannosi per la natura e per l'ambiente. Essi possono essere eliminati soltanto mediante produce complicate e molto costose.
Litio alluminio idruro indicato nella rivendicazione è un materiale molto pericoloso che reagisce con l'umidità in una reazione di tipo esplosivo. Esso può essere trattato soltanto sotto regole dì sicurezza molto strette e da ciò la sua applicazione su scala industriale non è desiderabile.
La preparazione e la qualità (purezza isomerica) del 4-trans-amminocicloesanolo non vengono indicati nei brevetti citati. La qualità dell'ambrosolo di base o del sale idroclorico ottenuto come prodotto finale non è nemmeno caratterizzata da alcun dato poiché i punti di fusione e i dati dell'analisi elementare non danno alcuna informazione sulla purezza isomerica.
In conformità della presente invenzione N-(2-ammino-3,5-dibromobenziI)-trans-4-amm'mo-cicIoesanolo della formula I ed i suoi sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili vengono preparati facendo reagire 4-trans-(N-isopropilideneammino)-cicloesanolo della formula II
con 2-ammino-3,5-dibromo benzilaldeide della formula IV
facoltativamente liberata dal composto della formula III
in cui A sta per un gruppo precursore corrispondente all'atomo di idrogeno del gruppo aldeide e quindi se lo si desidera senza isolamento trasformare facoltativamente il 2-ammino-3,5-dibromobenzilidene-4-(trans-ammino)-cicloesanolo della formula V
cosi ottenuto in un sale di addizione acida della formula VI
con l'ausilio di un acido minerale, quindi riducendo lo stesso ed isolando il sale di addizione acida del N-(2-ammino-3,5-dibromobenzil)-trans-4-ammmo-cicloesanalo della formula I.
Nel procedimento della presente invenzione un 4-trans-(N-isopropilideneammino)-cicloesanolo della formula II viene sottoposto ad una trasformazione di Schifi con 2-ammino-3,5-dibromo benzaldeide della formula IV che viene facoltativamente liberata sul pasto da un composto della formula III, in cui A è un gruppo precursore corrispondente all'atomo di idrogeno del gruppo aldeide, vale a dire l’ossocomponente del composto della formula II viene mutato in 2-ammino-3,5-dibromobenzaldeide.
Se lo si desidera, il 2-ammino-3,5-dibromobenzilidene-4-(trans-ammino)-cicloesanolo della formula V cosi ottenuto viene facoltativamente isolato, e quindi facoltativamente trasformato in un sale di addizione acida della formula VI, in cui X sta per un anione, quindi ridotto ed il sale di addizione acida cosi ottenuto del composto della formula I viene isolato.
Il 4-trans-(N-isopropilidene)amminocicloesanolo della formula II è un composto originale che viene preparato in conformità della domanda di brevetto della stessa richiedente presentata in pari data dal titolo "Procedimento per la preparazione di un intermedio).
Il 2-ammino-3,5-dibromobenzilidene-4-(transammino)-cicloesanolo della formula V può essere preparato facendo reagire 4-trans-(N-isopropilideneammino)-cicloesanolo della formula II e 2-ammino-3,5-dibromobenzaldeide della formula IV oppure il precursore della formula III del composto della formula IV in cui A è Io stesso come definito sopra in questa relazione, in un solvente inerte o miscela di solventi, preferibilmente ad una temperatura da 60 a 130°C. Se si usa come reagente la 2-ammino-3,5-dibromobenzaIdeide della formula IV, allora preferibilmente si usa come solvente un solvente polare inerte che bolle al di sotto di 100°C e più preferibilmente un alcool abiatico come metanolo, etanolo, isopropanolo e cosi via.
Se II precursore di aldeide della formula III viene fatto reagire in un solvente o miscela di solventi inerti a punto di ebollizione più elevato, preferibilmente in metilcellosolve, etilenglicole, dimetilformammide, una miscela di acqua ed etilenglicole e così via, allora il procedimento viene effettuato in condizioni basiche (preferibilmente in presenza di carbonato di sodio, carbonato di potassio, formiato di sodio, idrossido di sodio e così via) preferibilmente ad una temperatura al di sopra di 100°C e più preferibilmente ad una temperatura da 120 a 130°C.
Il 2-ammino-3,5-dibromobenzilidene-4-(transammino)-cicloesanolo della formula V viene recuperato dalla miscela di reazione mediante raffreddamento e/o mescolamento con acqua. Facoltativamente si può procedere formando un sale di addizione acida aggiungendo un acido minerale in presenza del solvente usato nella reazione oppure in presenza di un altro solvente che sia miscibile con quello precedente, ed isolando l'N-(2-ammino-3,5-dibromobenzilidene)-trans-4-amminocicloesanolo della formula VI sotto forma di un sale di addizione acida preferibilmente idroclorico.
In conformità di una forma di realizzazione particolarmente preferita di formare il sale idroclorico della base di Schifi nella formula VI, il 4-trans-(N-isopropildeneammino)-cicloesanolo della formula II viene fatto reagire con 2-ammino-3,5-dibromobenzaIdeìde della formula IV in un solvente idroclorico.
L'ambrolo della formula I viene preparato dal sale idroclorico della formula VI a base di Schifi della formula V per riduzione.
I modi per effettuare la riduzione, cioè l'ultima fase della sintesi, sono altamente limitati dai sostituenti bromo che si trovano nell'anello aromatico della base di Schifi delal formula V. E' noto che vi è la possibilità per effettuare il cosiddetto processo di idrogenazione durante la riduzione quando il catalizzatore usato per l'idrogenazione scinde l'atomo od atomi di bromo che sostituiscono l'anello aromatico.
Come possibile catalizzatore, il palladio metallico (J. Org. Chem. 41, 733 (1976); Paul Rylander: Catalytic Hydrogenation in Organic Syntheses, Acad. Press, New York 1979; Chem. Rev. 65, 51 /1965/) e il nichel di Raney (J. W. Wightower: Catalysis Voi. 2; 1073, Elsevier, NewYork 1973; Chem. Berg. 91, 1376 /1958/; Compt. Re,d. 257, 3182 / 1963/, Chem. Comm. 1968, 653) sono noti per provocare reazioni laterali di deogenazione, ma il ferro e lo zinco metallici sono anche adatti per questa reazione (Ber. dtsch. Chem. Ges. 31, 2153 /1898/; J. OrgN. 42, 835 /1977/).
II carattere deidroalogenante dei boroidruri alcalini e dell'idruro di litioalluminio è meno noto, ma in conformità della tecnica precedente questa reazione collaterale indesiderata può verificarsi quando questi composti vengono usati per la idrogenazione di composti arilici alogenati (helv. Chim. Acta 51, 2090 / 1968/ ; Synthesis, 1975, 144; J. Am. Chem. Soc. 70, 3738 / 1948/; Coll. Cz. Chem. Comm.
34, 2782, 3110 /1969/).
Catalizzatori comprendenti palladio metallico non sono noti per provocare reazioni di dealogenazione indesiderate, e così essi possano essere preferibilmente usati nei caso dei composti che sono facoltativamente sostituiti, particolarmente nella loro parte componente arilica mediante atomi di alogeno.
Così il sale idroclorico della base Schiff della formula VI può essere ridotto in un solvente inerte in presenza di catalizzatore dì platino metallico e preferibilmente in etanolo o dimetilformammide con l'ausilio di idrogeno cataliticamente attivo.
Sorprendentemente è stato trovata che i catalizzatori di platino metallico non catalizzano la riduzione del doppio legame carbonio azoto del carattere azometinico (-CH=N-).
Simultaneamente è stato anche trovato che la presenza di un acido, particolarmente nel caso di platino metallico, preferibilmente influenza l'effetto catalitico e a seconda della qualità e quantità dell'acido, l'efficacia della saturazione del doppio legame può essere sempre più aumentata.
Quando si impiegano acidi carbossilici alifatici od aromatici, la resa della reazione è al massimo il 50%, mentre in presenza di un acido minerale, preferibilmente in presenza di una quantità equimolare di acido cloridrico, la riduzione risulta in una resa di circa il 90%.
E' noto che le azometine (basi di Schiff) vengono formate nel corso di una reazione reversibile di ammine e composti carbonilici (come le aldeidi). Meno basico è il componente amminico e più instabili sono i prodotti. Così essi si decompongono a causa dell'effetto degli acidi minerali diluiti o anche in alcool od acido acetico
(Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Bd. VII/1 , pages 458-460, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1954,· S. Patai: The Chemistry of thè Carbon-Nitrogen Doublé Bond, Interscience Pubi . , 1970, page 149) .
Perciò è sorprendente per una persona esperta nella tecnica che il sale idroclorico del N-(2-ammino-3,5-dibromobenzilidene)-trans-4-ammino-cicIoesanoIo della formula VI può essere preparato e si ottiene un composto che si può trattare facilmente.
Il 4-trans-(N-isopropilideneammino)-cicloesanolo della formula II e il sale idroclorico deH'N-(2-ammino-3,5-dibromobenzilidene)-trans-4-ammino cicloesanolo della formula VI sono composti originali che sono stati ancora descritti della tecnica precedente.
Il procedimento della presente invenzione presenta i seguenti vantaggi:
- l'originale 4-trans-(N-isopropilideneammino)-cicloesanolo della formula II viene usato come materiale di partenza ed esso può essere preparato senza una contaminazioned a cis-isomero, cosi da assicurare la purezza isomerica dell'ingrediente farmaceuticamente attivo;
la fase finale della sintesi è la riduzione del sale idroclorico del N-(2-ammino-3,5-dibromobenzilidene)-4-(transammino)-cicloesanolo, e cosi la riduzione è più economica, essa non è dannosa in modo non ambiguo per l'ambiente e risulta in un prodotto molto più puro rispetto alle reazioni precedenti;
l'uso di platino metallico come catalizzatore è molto preferibile poiché la reazione effettuata in condizioni acide rende possibile la riduzione su scala industriale senza la formazione di sottoprodotti indesiderati;
- il catalizzatore deve essere usato in quantità molto piccola ed esso può essere usato in diverse reazioni consecutive senza perdere la sua attività e senza necessità di rigenerazione contrariamente agli altri catalizzatori metallici;
i solventi usati nella sintesi possono essere rigenerati e cosi essi non inquinano l'ambiente;
la via preferibile sopra menzionata della reazione risulta in risparmi notevoli nell'energia consumata nella lavorazione.
La presente invenzione viene ulteriormente illustrata dai seguenti esempi non limitativi.
Esempio 1
Preparazione dei N-(2-ammino-3,5-dibromobenzilidene)-trans-4-ammino cicloesanolo
Una miscela di 200 ml di etilenglicole, 50 ml di acqua, 34,5 g (0,25 moli) di carbonato di potassio e 20,17 g (0,13 moli) di 4-trans-(N-isorpopilideneammino)-cicloesanolo viene riscaldata ad una temperatura di 120-125DC, quindi si aggiungono 48,4 g (0,125 moli) di N-(3,5-didromoantranoil)-N'-metansulfonil idrazide entro 5 minuti. La miscela di reazione viene mantenuta ad una temperatura di 120-130°C per un'ora e quindi lasciata raffreddare a temperatura ambiente. I cristalli precipitati vengono filtrati via e lavati con acqua. Si ottengono 39,5 g (84,1%) del prodotto desiderato. Punto di fusione 123-125°C dopo ricristallizzazione da benzene.
Esempio 2
Preparazione del sale idroclorico di N-(2-ammino-3?5-dibromobenzilidene)trans-4-ammino cicloesanolo
Ad 80 ml di etilenglicole riscaldato ad una temperatura di 130°C si aggiungono una miscela di 6,8 g (0,1 moli) di formiato di sodio, 8,16 g (0,052 moli) di 4-trans-(N-isopropiledeneammino)-cicloesanolo e 19,36 g (0,05 moli) di N-(3,5-dibromoantranoil)-N'-metansulfonil idrazide. La miscela viene fatta reagire per un'ora ad una temperatura di 130°C e quindi raffreddata a temperatura ambiente ed estratta con etilacetato secco. Le fasi vengono separate e quindi la soluzione di etilacetato viene filtrata dopo purificazione con carbon dolce. Il sale idrocloruro viene precipitato mediante raggiunta di etilacetato idroclorico. Si ottengano 13,2 g (63,9%) del prodotto desiderato.
Punto di fusione: 218-219°C.
Esempio 3
Preparazione del sale idroclorico di N-(2-ammino-3,5-dibromobenzilidene)-trans-4-ammino cicloesanolo
A 40 ml di etilenglicole riscaldato ad una temperatura di 120°C si aggiunge una miscela di 3,45 g (0,025 moli) di carbonato di potassio e 4,08 g (0,026 moli) di 4~trans-(N-isopropilideneammino)-cicloesanolo, quindi si aggiungono 9,68 g (0,025 moli) di N-(3,5-dibromoantranoil)-N'-metalsulfonil idrazine alla miscela di reazione sotto agitazione. La miscela viene fatta reagire per un'ora ad una temperatura di 120-130°C e quindi lavorata come descritto nell'esempio 2. Si ottengono 6,9 g (66,9%) del prodotto desiderato. Punto di fusione 218-219°C.
Esempio 4
Preparazione del sale idroclorico di N-(2-ammino-3,5-dibromobenzilidene)-trans-4-ammino-cicloesanolo
A 50 ml di dimetilformammide riscaldata ad una temperatura di 130DC si aggiunge una miscela di 6,9 g (0,05 moli) di carbonato di potassio, 9,3 g (0,06 moli) di 4-trans-(N-isopropilideneammino)-cicloesanolo e 19,36 g (0,05 moli) di N-(3,5-dibromoantranoil)-N'-metansulfonil idrazide. La miscela viene fatta reagire per un'ora ad una temperatura di 130°C e quindi i cristalli bianchi formati vengono filtrati via, l'acqua madre viene evaporata alla metà del suo volume e si aggiunge al residuo etilacetato idroclorico. 5i ottengono 16,08 g (78%) del prodotto desiderato. Punta di fusione 218-219°C.
Esempio 5
Preparazione del sale idroclorico di N-(2-ammino-3,5-dibromobenziIidene)-trans-4-ammino-cicloesanoIo
Ad una soluzione di 650 ml di etilacetato e 79,55 g (0,21 moli) di N-(2-ammino-3,5-dibromobenzilidene)-trans-4-amminocicloesanolo si aggiunge a gocce sotto raffreddamento con ghiaccio la soluzione in etilacetato di una quantità equimolare di acido cloridrico. I cristalli gialli cosi ottenuti vengono filtrati via. Si ottengono 85 g (98,1%) del prodotto in conformità dell'esempio 2.
Punto di fusione: 218-219°C.
Esempio 6
Preparazione del sale idroclorico di N-(2-ammina-3,5-dibromobenzilidene)-trans-4-ammino-cicloesanolo
20,17 g (0,13 moli) di 4-tran-(N-isopropilideneammino)cicloesanolo e 36,26 g (0,13 moli) di 2-ammino-3,5-dibromobenzaldeide vengono fatti reagire in 120 ml di disoluzione in etilacetato di quantità equimolari di acido cloridrico per 5 ore. Il precipitato così ottenuto viene filtrato via. Si ottengono 46,7 g (87%) del prodotta cristallino giallo in conformità dell'esempio 2.
Punto di fusione: 218-219°C.
Esempio 7
Preparazione del sale idroclorico di N-(2-ammino-3,5-dibromobenzil)-trans-4-ammino-cicloesanolo
15 g (0,036 moli) del sale idroclorico di N-(2-ammino-3,5-dibromobenzilidene)-4-(transammino)-cicIoesanolo vengono sciolti in 200 ml di etanolo secco, quindi si aggiungono 0,45 g di catalizzatore di platino al 5% su carbon dolce. La miscela viene idrogenata ad una temperaura di 20°C sotto una pressione di 5 bar con agitazione. Dopo saturazione il filtrato viene evaporato e quindi ricristallizzato da 50 ml di acqua. Si ottengono 13 g (87,1%) del prodotto desiderato. Punto di fusione: 235°C.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di N-(2-ammino-3,5-dibromobenzil)-trans-4-ammino-cicloesanolo della formula Ie suoi sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili che comprende il fatto di far reagire il 4-trans-(N-isopropiIideneammino)-cicloesanolo della formula Πcon 2-ammino-3,5-dibromobenzaldeide della formula IVfacoltativamente liberato sul posto dal composto della formula IIIin cui A sta per un gruppo precursore corrispondente all'atomo di idrogeno del gruppo aldeidico, e quindi se lo si desidera senza isolamento, facoltativamente trasformare il 2-ammino-3,5-dibromobenzilidene-4-(trans-ammino)-cicloesanolo della formula Vcosi ottenuto nel sale di addizione acida della formula VIcon l'ausilio di un acido minerale, e quini ridurre Io stesso e isolare il sale di addizione acida del prodotto della formula I.
- 2. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 1 che comprende il fatto di idrogenare N-(2-ammino-3,5-dibromobenzilidene)-4-(transammido)-cicloesanolo idrocloruro della formula VI in presenza di un catalizzatore di platino metallico.
- 3. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 1 che comprende il fatto di far reagire 4-trans-(N-isopropiIideneammino)-cicloesanolo della formula Π con N-(3,5-dibromoantranoil)-N'-metansulfonil idrazide della formula III in cui A sta per un gruppo metansulfonil idrazilile, in un mezzo basico, in un solvente inerte preferibilmente ad una temperatura oltre 100°C.
- 4. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 1 che comprende il fatto di far reagire 4-trans-(N-isopropilideneammino)-cicloesanolo della formula II conN-(3,5-dibromoantranoil)-N'-4'-toluensulfonil idrazide della formula III, in cui A sta per il gruppo 4-toluensulfonil idrazinile, in un mezzo basico in un solvente inerte ad una temperaturaoltre 100°C.
- 5. Sale idrocloruro del N-(Z-ammino-3,5-dibromobenziIidene)-4-(transammino)-cicloesanolo della formula VI.
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