HU207834B - Process for producing n-/2-amino-3,5-dibromo-benzyl/-trans-4-amino-cyclohexanol - Google Patents

Process for producing n-/2-amino-3,5-dibromo-benzyl/-trans-4-amino-cyclohexanol Download PDF

Info

Publication number
HU207834B
HU207834B HU896745A HU674589A HU207834B HU 207834 B HU207834 B HU 207834B HU 896745 A HU896745 A HU 896745A HU 674589 A HU674589 A HU 674589A HU 207834 B HU207834 B HU 207834B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
formula
trans
cyclohexanol
dibromobenzylidene
Prior art date
Application number
HU896745A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT58274A (en
HU896745D0 (en
Inventor
Simonek Ildiko Ratzne
Pal Benko
Daniel Bozsing
Antal Tungler
Tibor Mathe
Dr Lax Gyoergyi Kovanyine
Jozsef Petro
Ilona Sztruhar
Donath Gyoergyi Vereczkeyne
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority to HU896745A priority Critical patent/HU207834B/hu
Publication of HU896745D0 publication Critical patent/HU896745D0/hu
Priority to AT0261990A priority patent/AT400435B/de
Priority to GB9027815A priority patent/GB2239241B/en
Priority to IT02250790A priority patent/IT1246049B/it
Priority to JP2412592A priority patent/JPH04217943A/ja
Publication of HUT58274A publication Critical patent/HUT58274A/hu
Publication of HU207834B publication Critical patent/HU207834B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/44—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton bound to carbon atoms of the same ring or condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Találmányunk tárgya új eljárás N-(2-amino-3,5-dibróm-benzil)-transz-4-amino-ciklohexanol és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására.
Az (I) képletű vegyület (ambroxol) ismert bronchoszekretolitikus hatású gyógyszer alapanyaga.
Az 1 593 579 sz. NSZK közzétételi irat írja le több más vegyület mellett az ambroxol előállítását és gyógyhatását. Számos eljárás ismert az irodalomból N-(2-amino-3,5-dibróm-benzil)-transz-4-amino-ciklohexanol előállítására (DE 2 345 443, DE 2 402 577, DE 2 207 460, DE 2 311 637, DE 2 218 647,
DE 2 223 193, DE 2 337 334, DE 2 337 363,
DE 2 337 445, DE 2 338 408, ES 507 000, ES 508 642, ES 534 063, ES 544 291, ES 540 496, ES 525 701,
ES 526 526, ES 544 292, ES 545 493), ezek között azonban nagyüzemi előállításra csak a 165 758 sz. magyar szabadalomban és a 130 244 sz. európai szabadalmi bejelentésben leírtak látszanak alkalmasnak.
A 165 758 sz. magyar szabadalmi leírás a termék szintézisének zárólépését írja le: N-(2-amino-3,5-dibróm-benzilidén)-transz-4-amino-ciklohexanolt nátrium-bór-hidriddel redukálja 91 %-os termeléssel. A kiindulási N-(2-amino-3,5-dibróm-benzilidén)-transz-4amino-ciklohexanolt transz-4-amino-ciklohexanolból és 2-amino-3,5-dibróm-benzaldehidből állítja elő, de kitermelést nem közöl.
A 130 244 sz. európai szabadalmi bejelentés szerint antranilsavas észtert 3,5-dibróm-antranilsavas észterré alakítanak, majd ebből hidrazinnal 3,5-dibróm-antranilsav-hidrazidot állítanak elő. Ez utóbbit szulfohalogeniddel reagáltatva a megfelelő szulfonil-hidrazidot kapják, amelyet 4-transz-amino-ciklóhexanollaI Schiff-bázissá (2-amino-3,5-dibróm-benzilidén-4transz-amino-ciklobexanol) alakítanak, végül ebből redukcióval nyerik az ambroxolt.
A kiviteli példákban a „Schiff-bázis”-t 70%-os, az ambroxolt 80%-os termeléssel írják le. „Egy-készülékes” példában a szintézis két utolsó lépését összevonva 70%-os termeléssel írják le.
A 165 758 sz. magyar szabadalomban, illetve a 130 244 sz. európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárásokban a nátrium-bór-hidridet nagy fölöslegben kell alkalmazni, a reakciót követően pedig híg savval lehet csak elbontani. Ekkor különböző összetételű, nagy térfogatú bór-vegyületeket tartalmazó elegyek keletkeznek, amelyek az élővilágra káros hatásúak, környezetszennyezőek. Megsemmisítésük csak bonyolult és igen költséges eljárásokkal lehetséges.
Az igénypontban szereplő lítium-alumínium-hidrid. igen veszélyes, nedvesség hatására robbanásszerűen reagáló vegyület, amellyel igen szigorú biztonsági szabályok betartása mellett lehet csak dolgozni, ezért alkalmazása ipari méretekben nem kívánatos.
A leírásokban a 4-transz-amino-ciklohexanol hidroklorid kiindulási anyag előállítását, minőségét (izomer-tisztaságát) nem említik. Ugyancsak nincs adat az ambroxol bázis vagy sósavas só végtermék minőségéről. A megadott olvadáspont illetve elemanalízis adatok ugyanis az izomer-tisztaságról nem adnak információt.
Találmányunk tárgya eljárás (I) képletű N-(2-amino-3,5-dibróm-benzil)-4-(transz-amino)-ciklohexanol és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására oly módon, hogy a (II) képletű 4-transz-(N-izopropilidén-amino)-ciklohexanolt (ΙΠ) általános képletű
- ahol A jelentése az aldehid csoport hidrogénatomjának megfelelő prekurzor csoport - vegyületből adott esetben in situ felszabadított (IV) képletű 2-amino-3,5dibróm-benzaldehiddel reagáltatunk, majd a kapott (V) képletű 2-amino-3,5-dibróm-benzilidén-4-(transz-amino)-ciklohexanolt kívánt esetben izolálás nélkül, adott esetben valamely ásványi savval (VI) általános képletű
- ahol X jelentése anion - savaddíciós sóvá alakítjuk, majd redukáljuk és a kapott (I) képletű termék savaddíciós sóját izoláljuk.
A (ΠΙ) általános képletben A csoport jelentése előnyösen metil- vagy toluol-szulfonil-hidrazino-csoport.
A találmányunk szerinti eljárás során a (II) képletű 4-transz-(N-izopropilidén-amino)-ciklohexanolt (ΙΠ) általános képletű (ahol A jelentése az aldehid csoport hidrogénatomjának megfelelő prekurzor csoport) vegyületból adott esetben in situ felszabadított (IV) képletű 2-amino-3,5-dibróm-benzaldehiddel „átschiffeljük” [vagyis a (II) képletű vegyületben levő oxo-komponenst 2-amino-3,5-dibróm-benzaldehiddel lecseréljük].
A kapott (V) képletű 2-amino-3,5-dibróm-benzilidén-4-transz-amino-ciklohexanolt kívánt esetben izolálás nélkül, adott esetben valamely ásványi savval (VI) képletű - ahol X jelentése anion - savaddíciós sóvá alakítjuk, majd redukáljuk és a kapott (I) képletű termék savaddíciós sóját izoláljuk.
Az új (Π) képletű 4-transz-(N-izopropilidén-amino)-ciklohexanol kiindulási vegyületet a T 58281 számon közzétett magyar találmányi bejelentésben leírtak szerint állítjuk elő.
Az (V) képletű vegyületet előállíthatjuk 4-transz(N-izopropilidén-amino)-ciklohexanoI és (IV) képletű 2-amino-3,5-dibróm-benzaldehid vagy valamely (IH) képletű prekurzorja - ahol A jelentése a fenti - reakciójával valamely, a reaktánsok szempontjából inért oldószerben vagy oldószerelegyben, célszerűen 60-130 °C közötti hőmérsékleten. Ha a (IV) képletű aldehidet visszük reakcióba, akkor előnyösen valamely poláris inért 100 °C alatti forráspontú oldószert, különösen előnyösen valamely alifás alkoholt, így például metanolt, etanolt, izopropanolt, stb. alkalmazhatunk.
Amennyiben (Hl) általános képletű aldehid-prekurzort reagáltatunk valamely inért magasabb forráspontú oldószerben vagy oldószerelegyben, különösen előnyösen metilcelloszolvban, etilénglikolban, dimetilformamidban, etilénglikol-víz elegyben, stb. bázikus körülmények között (előnyösen nátriumkarbonát, káliumkarbonát, nátriumformiát, nátriumhidroxid, stb. jelenlétében) célszerűen 100 °C feletti - különösen előnyösen 120-130 °C közötti - hőmérsékleten dolgozunk.
Az (V) képletű vegyületet a reakcióelegyből hűtéssel és/vagy vízzel való elegyítéssel nyerjük ki. Adott esetben célszerűen úgy is eljárhatunk, hogy a reakció2
HU 207 834 Β bán alkalmazott oldószerben vagy ebből egy másik, ezzel elegyedő oldószerrel extrahálva valamely ásványi sav hozzáadásával savaddíciós sót képezünk és a kapott (VI) képletű N-(2-amino-3,5-dibróm-benzilidén)-transz-4-amino-ciklohexanol savaddíciós - előnyösen hidroklorid - sót izoláljuk.
A '(VI) képletű „Schiff-bázis” sósavas. só előállításának.különösen előnyös kiviteli alakja szerint a (Π) képletű 4=transz-(N-izopropilidén-aminó)-ciklohexanolt a (IV) képletű 2-amino-3,5-dibróm-benzaldehiddel sósavas oldószerben reagáltatjuk.
Az (I) képletű ambroxolt az (V) képletű Schiff-bázis (VI) képletű sósavas sójából redukcióval állítjuk elő.
A szintézis utolsó lépéseként végrehajtandó redukció megoldási lehetőségeit nagy mértékben korlátozzák az (V) képletű Schiff-bázis aromás gyűrűjében levő bróm-helyettesítők. Ismeretes, hogy az említett redukciós lépésben lehetőség van az ún. „hidrodehalogénezési” reakció lejátszódására, amikoris a hidrogénezéskor alkalmazott katalizátor lehasítja az aromás gyűrűn levő bróm atomo(ka)t.
Az alkalmazható katalizátorok között dehalogénező mellékreakció előidézőjeként legismertebb a palládium fém [J. Org. Chem. 41, 733 (1976), Paul Rylander: Catalytic Hydrogenation in Organic Syntheses, Acad, Press, New York, 1979; Chem. Rév. 65, 51 (1965), illetve a Raney nikkel (J. W. Wightower: Catalysis Vol. 2., 1073, Elsevier, New York, 1973; Chem. Bér. 91, 1376 (1958), Compt. Rend. 257, 3182 (1963), Chem. Comm. 1968, 653], de a vas(ü) és cink fémek is alkalmasak enre a reakcióra (Bér. dtsch. Chem. Ges. 31, 2153 (1898), J. Org. Chem. 42, 835 (1977).
Hidrodehalogénező tulajdonságukról az alkáli-bórhidridek, illetve a lítium-alumínium-hidrid kevésbé ismertek, de a szakirodalom tanúsága szerint halogénezett aril-vegyületeknél mégis lejátszódhat ez a nemkívánt mellékireakció [Helv. Chim. Acta 51, 2090 (1968), Synthesis (1975), 144; J. Am. Chem. Soc. 70, 3738 (1948); Coll. Cz. Chem. Comm. 34, 2782, 3110 (1969)].
Platina fém tartalmú katalizátorok dehalogénező mellékreakciót előidéző hatása nem ismert, így előnyösen alkalmazhatók olyan vegyületek reakciója esetén, amelyek - különösen arilcsoporton - halogénatomokat tartalmaznak.
A (VI) képletű Schiff-bázis sósavas sóját platina fém katalizátor jelenlétében inért oldószerben redukálhatjuk, előnyösen etanolban vagy dimetil-formamidban, katalitikusán gerjesztett hidrogénnel.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a platina fém tartalmú katalizátorok „szén-nitrogén” - így azometin jellegű -C=NI
H
-kettőskötés hidrogénezését nem katalizálják, így a re-. dukció nem játszódik le.
Ugyanakkor megállapítottuk, hogy valamely sav jelenléte katalitikus hatásukat - különösen a Pt fém esetében - kedvezően befolyásolja és a sav minőségétől és mennyiségétől függően a kettőskötés telítődése egyre jobb hatásfokkal megy végbe.
Alifás- vagy aromás karbonsavak alkalmazása esetén a redukció kitermelése legfeljebb 50%-os, míg ásványi sav - előnyösen ekvimoláris sósav - jelenlétében csaknem 90%-os kitermeléssel játszódik le a redukció.
Ismeretes, hogy az azometinek (Schiff-bázisok) aminok és karbonil-vegyületek (így aldehidek) egyensúlyi reakciójában alakulnak ki. A termékek annál labilisabbak, minél kevésbé bázikus az amin komponens. Ennek megfelelően híg ásványi savak hatására, de például alkoholban vagy ecetsavban is bomlanak. (Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, Bd. Vn/1. 458-460 old.), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1954; S. Patai: The Chemistry of the Carbon-nitrogen doublebond, Interscience Publ., 1970,149. old.)
A fentiek alapján a szakember számára meglepő, hogy a (VI) képletű N-(2-amino-3,5-dibróm-benzilidén)-transz-4-amino-ciklohexanol sósavas sóját elő lehet állítani és jól kezelhető vegyületet nyerünk.
A (H) képletű 4-transz-(N-izopropilidén-amino)ciklohexanol és a (VI) képletű N-(2-amino-3,5-dibrómbenzilidén)-transz-4-amino-ciklohexanol sósavas sója az irodalomban le nem írt, új vegyületek.
Eljárásunk előnyeiként említhetjük, hogy
- a szintézisben a 4-transz-(N-izopropilidén)-amino-ciklohexanol új kiindulási vegyületeket alkalmazzuk, amely cisz-izomer szennyezés-mentesen előállítható, így ez biztosítja a gyógyszerhatóanyag izomer-tisztaságát;
- a szintézis zárólépéseként az új N-(2-amino-3,5dibróm-benzilidén)-4-transz-amino-ciklohexanol sósavas sót redukáljuk, ami a redukció gazdaságosabb, egyértelműen környezetszennyezésmentes megoldását és egyben az eddigieknél tisztább végterméket eredményez;
- a platina fém katalizátor alkalmazása a redukció során igen kedvező, mert a savas közegben végzett redukció ipari méretű melléktermék-képződés mentes megoldását teszi lehetővé;
- a katalizátort igen kis mennyiségben kell használni és több egymásutáni reakcióba bevihető anélkül, hogy - amint más fém katalizátoroknál ismeretes - aktivitását nagy mértékben elveszítené és regenerálni kellene;
- a szintézis, során használt oldószerek regenerálhatok, így nem szennyezzük a környezetet;
- a fentiekben felsorolt kedvező reakcióvezetés jelentős élőmunka megtakarítást és környezetkímélő anyagforgalmat eredményez.
Eljárásunkat az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
N-(2-amino-3,5-dibróm-benzilidén)-4-transz-amino-ciklohexanol előállítása A120-125 “C-ra felmelegített 200 ml etilénglikolból 50 ml vízből, 34,5 g (0,25 mól) kálium-karbonátból, 20,17 g (0,13 mól) 4-transz-(N-izopropilidén-amino)-ciklohexanolból készített reakcióelegyhez 48,4 g
HU 207 834 Β (0,125 mól) N-(3,5-dibróm-antraniloil)-N’-metánszulfonil-bidrazidot adagolunk kb. 5 perc alatt. A reakcióelegyet 1 órán át 120-130 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk. 39,5 g (84,1%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 123-125 °C (benzolból átkristályosítva).
2. példa
N-(2-amino-3,5-dibróm-benzilidén)-transz-4-amino-ciklohexanol HCl előállítása ml 130 °C hőmérsékletű etilénglikolba beadagoljuk 6,8 g (0,1 mól) nátriumformiát, 8,16 g (0,052 mól) 4-transz-(N-izopropilidén-amino)-ciklohexanol és 19,36 g (0,05 mól) N-(3,5-dibróm-antraniloil)-N’-metánszulfonil-hidrazid keverékét. Az elegyet 1 órán át 130 °C-on reagáltatjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vízmentes etil-acetáttal extraháljuk. A fázisokat elválasztjuk, majd az etilacetátos oldatot derítés után szűrjük. Az oldatból sósavas etilacetáttal a sósavas sót kicsapjuk.
13,2 g (63,9%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 218-219 °C.
3. példa
N-(2-amino-3,5-dibróm-benzilidén)-transz-4-arnino-ciklohexanol HCl előállítása.
ml 120 °C-ra melegített etilénglikolhoz 3,45 g (0,025 mól) kálium-karbonátot és 4,08 g (0,026 mól) 4-transz-(N-izopropilidén)-amino-ciklohexanolt adunk, majd keverés közben 9,69 g (0,025 mól) N(3,5-dibróm-antraniloil)-N’-metánszuIfonil-hidrazidot adagolunk az elegyhez. A reakcióelegyet 1 órán át 120-130 °C-on reagáltatjuk, majd a 2. példában leírt módon dolgozzuk fel. 6,9 g (66,9%), 2. példa szerinti terméket kapunk. Op.: 218-219 °C.
4. példa
N-(2-amino-3,5-dibróm-benzilidén)-transz-4-amino-ciklohexanol HCL előállítása ml 130 °C-ra melegített dimetil-formamidhoz
9,3 g (0,06 mól) 4-transz-(N-izopropilidén-amino)-ciklohexanol, 19,36 g (0,05 mól) N-(3,5-dibróm-antraniloil)N’-metánszulfonil-hidrazid és 6,9 g (0,05 mól) káliumkarbonát keverékét adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át tartjuk a megadott hőmérsékleten, majd a keletkező fehér kristályokat kiszűrjük, az anyalúg térfogatát felére bepároljuk, a maradékba sósavas etil-acetátot adunk.
16,08 g (78%) sárga, 2. példa szerinti terméket kapunk. Op.: 218-219 °C.
5. példa
N-(2-amino-3,5-dibróm-benzilidén)-transz-4-amino-ciklohexanol HCl előállítása.
79,55 g (0,21 mól) N-(2-amino-3,5-dibróm-benzilidén)-transz-4-amino-ciklohexanol és 650 ml etil-acetát oldatához mólekvivalens mennyiségű sósav etilacetátos oldatát csepegtetünk be jeges hűtés közben. A kapott sárga kristályokat szűrjük, 85 g (98,1%), 2. példa szerinti terméket kapunk. Op.: 218-219 °C.
6. példa
N-(2-amino-3,5-dibrótn-benzilidén)-transz.-4-amino-ciklohexanol HCl előállítása
20,17 g (0,13 mól) 4-transz-(N-izopropilidén-amino)-ciklohexanolt és 36,26 g (0,13 mól) 2-amino-3,5dibróm-benzaldehidet 120 ml ekvimoláris sósavat tartalmazó etilacetátban 5 órán át reagáltatunk. A keletkező csapadékot szűrjük. 46,7 g (87%), 2. példa szerinti sárga kristályos terméket kapunk. Op.: 218-219 °C.
7. példa.
N-(2-amÍno-3,5-dibróm-benzil)-transz-4-aminociklohexanol HCl előállítása g (0,036 mól) N-(2-amino-3,5-dibróm-benzilidén)-transz-4-amino-ciklohexanol sósavas sót 200 ml vízmentes etanolban oldunk, majd hozzáadunk 0,45 g 5%-os csontszenes platina katalizátort és az elegyet 20 °C-on rázatás közben 5 bar nyomáson hidrogénezzük. A telítés után a szűrletet bepároljuk, majd 50 ml vízből átkrístályosítjuk. 13 g (87,1%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 235 °C.

Claims (3)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás (I) képletű N-(2-amino-3,5-dibrómbenzil)-4-(transz-amino)-ciklohexanol és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű 4-transz-(N-izopropilidén-amino)-ciklohexanolt egy (III) általános képletű - ahol A jelentése az aldehid csoport hidrogénatomjának megfelelő prekurzor csoport - vegyületből adott esetben in situ felszabadított (IV) képletű 2-amino-3,5-dibróm-benzaldehiddel reagáltatunk, majd a kapott (V) képletű 2-amino-3,5-dibróm-benzilidén-4-(transz-amino)-ciklohexanolt kívánt esetben izolálás nélkül, adott esetben valamely ásványi savval (VI) általános képletű - ahol X jelentése anion - savaddíciós sóvá alakítjuk, majd redukáljuk és a kapott (I) képletű termék savaddíciós sóját izoláljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (VI) képletű N-(2-amino-3,5-dibróm-benzilidén)-4-transz-amino-ciklohexanol-hidrokloridot platina fém katalizátor jelenlétében hidrogénezzük.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (II) képletű 4-transz-(N-izopropiIidén-amino)ciklohexanolt (III) képletű (ahol Ajelentése metánszulfonil-hidrazinil-csoport) N-(3,5-dibróm-antraniloil)N’-metánszulfonil-hidraziddal bázikus közegben inért oldószerben előnyösen 100 °C-ot meghaladó hőmérsékleten reagáltatjuk.
HU896745A 1989-12-22 1989-12-22 Process for producing n-/2-amino-3,5-dibromo-benzyl/-trans-4-amino-cyclohexanol HU207834B (en)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU896745A HU207834B (en) 1989-12-22 1989-12-22 Process for producing n-/2-amino-3,5-dibromo-benzyl/-trans-4-amino-cyclohexanol
AT0261990A AT400435B (de) 1989-12-22 1990-12-21 Verfahren zur herstellung von n-(2-amino-3,5- dibrom-benzyl)-trans-4-aminocyclohexanol
GB9027815A GB2239241B (en) 1989-12-22 1990-12-21 Novel process for the preparation of n-(2-amino-3,5-dibromobenzyl)-trans-4-amino-cyclohexanol
IT02250790A IT1246049B (it) 1989-12-22 1990-12-21 Procedimento per la preparazione di n-(2-ammino-3,5-dibromo-benzil) trans-4-amminocicloesanolo
JP2412592A JPH04217943A (ja) 1989-12-22 1990-12-21 Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル）−トランス−４−アミノ−シクロヘキサノール及びその製造方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU896745A HU207834B (en) 1989-12-22 1989-12-22 Process for producing n-/2-amino-3,5-dibromo-benzyl/-trans-4-amino-cyclohexanol

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU896745D0 HU896745D0 (en) 1990-03-28
HUT58274A HUT58274A (en) 1992-02-28
HU207834B true HU207834B (en) 1993-06-28

Family

ID=10971988

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU896745A HU207834B (en) 1989-12-22 1989-12-22 Process for producing n-/2-amino-3,5-dibromo-benzyl/-trans-4-amino-cyclohexanol

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JPH04217943A (hu)
AT (1) AT400435B (hu)
GB (1) GB2239241B (hu)
HU (1) HU207834B (hu)
IT (1) IT1246049B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102351720B (zh) * 2011-10-21 2013-11-06 南京理工大学 一种简易高效的氨溴素合成方法
CN102964257B (zh) * 2012-11-24 2014-08-06 沈阳新马药业有限公司 一种盐酸氨溴索化合物及其药物组合物
CN109970579A (zh) * 2019-04-22 2019-07-05 浙江海洲制药有限公司 一种制备盐酸氨溴索的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2218647A1 (de) * 1972-04-18 1973-10-25 Thomae Gmbh Dr K Neues verfahren zur herstellung von n-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-(2-amino3,5-dibrom-benzyl)-amin
ATE22069T1 (de) * 1983-06-29 1986-09-15 Heumann Ludwig & Co Gmbh Verfahren zur herstellung von 2-amino-3,5dibrombenzylaminen.

Also Published As

Publication number Publication date
IT9022507A0 (it) 1990-12-21
JPH04217943A (ja) 1992-08-07
ATA261990A (de) 1995-05-15
AT400435B (de) 1995-12-27
HUT58274A (en) 1992-02-28
GB9027815D0 (en) 1991-02-13
IT1246049B (it) 1994-11-07
GB2239241A (en) 1991-06-26
HU896745D0 (en) 1990-03-28
IT9022507A1 (it) 1992-06-21
GB2239241B (en) 1993-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100192007B1 (ko) 락탐 유도체의 제조방법
HU193161B (en) Process for preparing new n-alkyl-norscopines
US20040106818A1 (en) Process for the preparation of cyclohexanol derivatives
KR19990013522A (ko) 치환된 퍼히드로이소인돌의 제조 방법
KR100362788B1 (ko) 케티민의 신규한 제조 방법
US5616799A (en) Process for the preparation of glycoloylanilides
US4978793A (en) Novel process for the preparation of serinol
HU207834B (en) Process for producing n-/2-amino-3,5-dibromo-benzyl/-trans-4-amino-cyclohexanol
JPS6120547B2 (hu)
US6958418B2 (en) Process for preparing vanillylamine hydrochloride
US4024127A (en) Process for the preparation of 5-alkyl-10-amino-dihydrodibenzoazepines
CN109836373B (zh) 一种维生素b6的环保制备及尾气循环利用的方法
WO2003099761A1 (en) Process for the manufacture of sertraline
CA2461574C (en) Process for preparing vanillylamine hyrochloride
JP3971875B2 (ja) トランス−４−（４’−オキソシクロヘキシル）シクロヘキサノール類の製造方法
JPS63297363A (ja) ３−メチルインド−ル類の製造法
KR20020032589A (ko) 할로겐화 일차 아민의 제조
JPH0632777A (ja) ５−クロロオキシインドールの製造方法
HU191927B (en) Process for production of amino-cis-2,6-lupeditin
US20040242879A1 (en) Process for preparing 1-methyl-3-phenylpiperazine using a novel intermediate
JPH03176496A (ja) フェロセニル誘導体及びその利用
JP3704738B2 (ja) １−クロロ置換フェニルアルキルアミン類の製造方法
KR20180103613A (ko) 지방족 고리식 디아민 화합물의 개선된 합성 방법
JPH0570429A (ja) ３−アザビシクロ〔３， ３， ０〕オクタンの製造方法
JPH0421664B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee