AT400435B - Verfahren zur herstellung von n-(2-amino-3,5- dibrom-benzyl)-trans-4-aminocyclohexanol - Google Patents
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Description
AT 400 435 B
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-trans-4-aminocyclohexanol und seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssaize. Die genannte Verbindung der Formel I (Ambroxol) ist ein bekannter Wirkstoff für bronchosekretolytische Arzneimittel.
I
Die Herstellung und Heilwirkung des Ambroxols ist neben anderen Verbindungen in der DE-AS 1 593 579 beschrieben. Zur Herstellung des N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-trans-4-amino-cyclohexanols sind aus der Literatur zahlreiche Verfahren bekannt (DE 2 345 443, DE 2 402 577, DE 2 207 460, DE 2 311 637, DE 2 218 647, DE 2 223 193, DE 2 337 334, DE 2 337 363, DE 2 337 445, DE 2 338 408, ES 507 000, ES 508 642, ES 534 063, ES 544 291, ES 540 496, ES 525 701, ES 526 526, ES 544 292, ES 545 493), von denen jedoch für die industrielle Herstellung nur die Verfahren gemäß HU 165 758 und EP-A 130 224 geeignet scheinen.
In HU 165 758 ist der letzte Schritt der Synthese des Produktes beschrieben: N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyliden)-trans-4-amino-cyclohexanol wird in 91 %iger Ausbeute mit Natriumborhydrid reduziert. Die Ausgangsverbindung N-(2-amino-3,5-dibrom-benzyliden)-trans-4-amino-cyc!ohexanol wird aus trans-4-Ami-no-cyclohexanol und 2-Amino-3,5-dibrom-benzaldehyd hergestellt, die Ausbeute ist jedoch nicht angegeben
Gemäß EP-A 130 224 werden Anthranilsäureester zu 3,5-Dibrom-anthranilsäureestern' umgesetzt und aus diesen mit Hydrazin 3,5-Dibrom-anthranilsäurehydrazid hergestellt.Dieses ergibt durch Umsetzen mit Sulfohalogeniden das entsprechende Sulfonylhydrazid, welches mit 4-trans-Aminocyclohexanol zur Schiff'schen Base (2-Amino-3,5-dibrom-benzyliden-4-transaminocyclohexanol) umgesetzt wird, aus welcher schließlich durch Reduktion das Ambroxol dargestellt wird. Gemäß den Ausführungsbeispielen wird die Schiffsche Base in 70 %iger, das Ambroxol in 80 %iger Ausbeute hergestellt. In einem Ausführungsbeispiel für ein "Eintopfverfahren" sind die beiden letzten Schritte der Synthese als zusammengezogenes Verfahren mit 70 %iger Ausbeute beschrieben.
Bei den in HU 165 758 beziehungsweise EP-A 130 224 beschriebenen Verfahren muß das Natriumborhydrid in einem hohen Überschuß eingesetzt werden, der im Anschluß an die Reaktion mit verdünnter Säure zersetzt wird. Dabei entstehen Gemische unterschiedlicher Zusammensetzung und großen Volumens, die beträchtliche Mengen an Borverbindungen enthalten. Letztere sind für lebende Organismen schädlich und gefährden die Umwelt. Ihre Vernichtung ist nur mit sehr komplizierten und aufwendigen Verfahren möglich.
Das als Reduktionsmittel beanspruchte Lithium-aluminiumhydrid ist eine sehr gefährliche, bei Berührung mit Feuchtigkeit explosionsartig reagierende Verbindung, mit der nur unter Einhaltung sehr strenger Sicherheitsbestimmungen gearbeitet werden darf und deren Verwendung in industriellem Maße daher nicht wünschenswert ist.
In den Patentschriften ist die Herstellung des als Ausgangsstoff verwendeten 4-trans-Aminocyclohexan-ols, seine Qualität (Isomerreinheit) nicht erwähnt. Auch über die Qualität des Endproduktes, d.h. der Ambroxolbase oder ihres Hydrochlorids, sind keine Angaben vorhanden. Schmelzpunkt und Eiementarana-lyse sind zwar angegeben, jedoch sagen diese Daten nichts über die Isomerreinheit aus.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-trans-4-aminocyciohexanols der Formel I und seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze. Für das Verfahren ist kennzeichnend, daß man 4-trans-(N-lsopropyliden-amino)-cyclohexanol der Formel
mit aus Verbindungen der allgemeinen Formel 2
AT 400 435 B
CO-A ' 2 in ( - worin A eine dem Wasserstoffatom der Aidehydgruppe entsprechende Präkursorgruppe ist - gegebenenfalls in situ freigesetztem 2-Amino-3,5-dibrom-benzaldehyd der Formel
umsetzt und das erhaltene 2-Amino-3,5-dibrom-benzyliden-4-trans-amino-cyclohexanol, gewünschtenfails ohne vorherige Isolierung und gegebenenfalls in Gegenwart einer Mineralsäure, zu einem Säureadditionssalz der allgemeinen Formel
(
VI - worin X für Anion steht - umsetzt, dieses reduziert und das Säureadditionssalz des Produktes der Formel I abtrennt, und dieses gewünschtenfails in die freie Base überführt.
Im Sinne des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 4-trans-(N-lsopropyliden-amino)-cyclohexanol der Formel II mit aus Verbindungen der allgemeinen Formel III (worin A für eine dem Wasserstoffatom der Aldehydgruppe entsprechende Präkursorgruppe steht) gegebenenfalls in situ freigesetztem 2-Amino-3,5-dibrom-benzaldehyd der Formel IV umgesetzt (d.h. aus der Schiff’schen Base II wird die Schiff'sche Base V gebildet).
Das erhaltene 2-Amino-3,5-dibrom-benzyliden-4-trans-amino-cyclohexanol der Formel V wird, ge-wünschtenfalls ohne zwischenzeitliche Isolierung und gegebenenfalls in Gegenwart einer Mineralsäure, zu einem Säureadditionssalz der allgemeinen Formel VI - worin X für Anion steht - umgesetzt, dann reduziert und das Säureadditionssalz der Verbindung I abgetrennt.
Die Ausgangsverbindung 4-trans-(N-lsopropyliden-amino)-cyclohexanol ist eine neue Verbindung; sie wird gemäß der HU 208 949 hergestellt.
Die Verbindung der Formel V wird aus 4-trans-(N-lsopropyliden-amino)-cyclohexanol der Formel II und 2-Amino-3,5-dibrom-benzaldehyd der Formel IV oder einer seiner Vorstufen hergestellt. Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, zweckmäßig bei 60-130 "C, vorgenommen. Wird der Aldehyd der Formel IV umgesetzt, so ist es zweckmäßig, ein unterhalb von 100 'C siedendes, polares inertes Lösungsmittel, vorzugsweise einen aliphatischen Alkohol, zum Beispiel Methanol, Äthanol oder Isopropanol, einzusetzen.
Wird eine Vorstufe des Aldehyds umgesetzt, so arbeitet man zweckmäßig in einem höhersiedenden inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, insbesondere in Methyfcellosolv, Äthylenglycol, Dimethylformamid, wässrigem Äthylenglycol usw., unter basischen Bedingungen (vorzugsweise in Gegenwart von Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumformiat, Natriumhydroxyd usw.), zweckmäßig bei Temperaturen über 100 "C, insbesondere bei 120-130 ° C.
Die Verbindung V kann aus dem Reaktionsgemisch durch Kühlen und/oder durch Vermischen mit Wasser abgetrennt werden. Es kann auch zweckmäßig sein, in dem zur Reaktion verwendeten oder in einem anderen Lösungsmittel durch Zugabe einer Mineralsäure ein Säureadditionssalz der Formel VI, vorzugsweise das Hydrochlorid, zu bilden und dieses zu isolieren.
Besonders bevorzugt wird das Hydrochlorid VI der Schiff'schen Base gebildet, indem man das 4-trans-(N-lsopropyliden-amino)-cyclohexanol der Formel II mit dem 2-Amino-3,5-dibrom-benzaldehyd der Formel IV in einem salzsauren Lösungsmittel umsetzt.
Das Ambroxol der Formel I wird aus dem Hydrochlorid VI der Schiff'schen Base V durch Reduktion hergestellt. 3
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Die Möglichkeiten der als letzten Schritt der Synthese vorzunehmenden Reduktion werden durch die Bromsubstituenten im aromatischen Ring der Schiff’schen Base V stark eingeschränkt. Es ist bekannt, daß bei diesem Reduktionsschritt die sog.”Hydrodeha!ogenierung” eintreten kann, bei der der zum Hydrieren verwendete Katalysator die Bromatome vom aromatischen Ring abspaltet.
Von den in Frage kommenden Katalysatoren ist das metallische Palladium für seine Neigung zu dehalogenierenden Nebenreaktionen am besten bekannt (J. Org. Chem. 44, 733 /1976/; Paul Rylander: Catalytic Hydrogenation in Organic Syntheses, Acad. Press, New York, 1979; Chem. Rev. 65, 51 /1965/), aber auch der Raney-Nickel (J. W. Wightower: Catalysis Vol. 2,1073, Elsevier, New York, 1973; Chem. Ber. 91_, 1376 /1958/; Compt. Rend. 257, 3182 /1963/; Chem. Comm. 1968, 653), Eisen(ll) und Zink sind für diese Reaktion geeignet (Ber. dtsch. Chem. Ges. 31, 2153 /1898/; J. Org. Chem. 42, 835 /1977/).
Von den Alkaliborhydriden beziehungsweise dem Lithiumaluminium-hydrid sind hydrodehalogenierende Eigenschaften weniger bekannt, jedoch geht aus der Fachliteratur hervor, daß im Falle von halogenierten Arylverbindungen diese unerwünschte Nebenreaktion trotzdem anlaufen kann (Helv. Chim. Acta 51, 2090 /1968/; Synthesis /1975/, 144; J. Am. Chem. Soc. 70, 3738 /1948/; Coli. Cz. Chem. Comm. 34, 2782, 3110 /1969).
Von Katalysatoren, die metallisches Platin enthalten, ist das Auslösen von dehalogenierenden Nebenreaktionen nicht bekannt, deswegen werden diese Katalysatoren vorteilhaft für die Umsetzung von Verbindungen, die - insbesondere an Arylgruppen - Halogenatome enthalten.
Das Hydrochlorid VI der Schiff'schen Base kann in Gegenwart eines Platinmetallkatalysators in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Äthanol oder Dimethylformamid, mit Wasserstoff hydriert werden. Überraschenderweise wurde gefunden, daß die metallisches Platin enthaltenden Katalysatoren die Hydrierung der Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung (zum Beispiel der Azomethinbindung -CH = N-) nicht katalysieren und daher die Reduktion nicht abläuft.
Gleichzeitig wurde gefunden, daß die Gegenwart einer Säure die katalytische Wirkung dieser Katalysatoren vorteilhaft beeinflußt und durch entsprechende Wahl von Art und Menge der Säure die Sättigung der Doppelbindung mit optimalem Wirkungsgrad gelingt.
Werden aliphatische oder aromatische Carbonsäuren verwendet, so liegt die Ausbeute der Reduktion höchstens bei 50 %, während die gleiche Reaktion in Gegenwart von Mineralsäuren, insbesondere Salzsäure, mit beinahe 90 %iger Ausbeute verläuft.
Es ist bekannt, daß die Azomethine (Schiff'schen Basen) in der Gleichgewichtsreaktion von Aminen und Carbonylverbindungen (z. B. Aldehyden) entstehen. Je weniger basisch das Amin ist, um so unbeständiger sind die Produkte. Dementsprechend werden sie von verdünnten Mineralsäuren, aber auch von Alkohol oder Essigsäure zersetzt (Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Bd. VII/1, 458-460, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1954; S. Patai: The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond, Interscience Publ., 1970, 149).
Deshalb ist es für den Fachmann überraschend, daß das N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyliden)-trans-4-amino-cyclohexanol-hydrochlorid VI hergestellt werden kann und eine stabile Verbindung ist. Die Hydrochloride von 4-trans-(N-lsopropyliden-amino)-cyclohexanol II und N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyliden)-trans-4-amino-cyclohexanolsind neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene Verbindungen.
Die Hauptvorteile des Verfahrens können wie folgt zusammengefaßt werden: - erfindungsgemäß wird mit dem 4-trans-(N-lsopropyliden)-amino-cyclohexanoleine neue Ausgangsverbindung eingesetzt, die frei von cis-lsomerverunreinigungen hergestellt werden kann und so die Isomerreinheit des Endproduktes gewährleistet; - als letzter Schritt der Synthese wird das neue N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyliden)-4-trans-amino-cyclohexylhydrochlorid reduziert, was eine wirtschaftlichere, umweltfreundlichere Reduktion ermöglicht und gleichzeitig ein reineres Endprodukt ergibt; - der Einsatz des Platinmetallkatalysators bei der Reduktion ist außerordentlich vorteilhaft, weil auf diese Weise die im sauren Medium vorgenommene Reduktion im Industriemaßstab ohne die Bildung von Nebenprodukten gelingt; - es werden nur geringe Mengen an Katalysator gebraucht, und dieser kann mehrmals hintereinander verwendet werden, ohne daß seine Aktivität - wie das bei anderen Katalysatoren bekannt ist - nachläßt oder eine Regerierung erforderlich is;. - die bei der Synthese verwendeten Lösungsmittel können regeneriert werden und belasten daher die Umwelt nicht; - die aufgezählten Vorteile führen zu einer bedeutenden Verringerung des Arbeitsaufwandes und einem umweltfreundlicheren Materialverbrauch.
Teilschnitte des Verfahrens werden an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, sind jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt. 4 .....!"
AT 400 435 B
Beispiel 1 N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyliden)-4-trans-amino-cyclohexanol 5 Ein Gemisch aus 200 ml Äthylenglycol, 50 ml Wasser, 34,5 g (0,25 Mol) Kaliumcarbonat und 20,17 g (0,13 Mol) 4-trans-(N-lsopropyliden-amino)-cyclohexanol bereitetes Reaktionsgemisch wird auf 120-125 ’C erwärmt und dann innerhalb von etwa 5 Minuten mit 48,4 g (0,125 Mol) N-(3,5-Dibromanthraniloyl)-N’-methansulfonyl-hydrazid versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei 120-130 ’C gehalten, dann läßt man auf Raumtemperatur abkühlen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewa-io sehen. Man erhält 39,5 g (84,1 %) der Titelverbindung, die nach Umkristallisieren aus Benzol bei 123-125 ° C schmilzt.
Beispiel 2
75 N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyliden)-trans-4-amino-cyclohexanol.HCI 80 ml Äthylenglycol werden auf 80 *C erhitzt, dann werden 6,8 g (0,1 Mol) Natriumformiat, 8,16 g (0,052 g) 4-trans-(N-lsopropyliden-amino)-cyklohexanol und 19,36 g (0,05 Mol) N-(3,5-Dibrom-anthraniloyl)-N'-methansulfonyl-hydrazid zugesetzt. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei 130 *C gerührt, dann auf 20 Raumtemperatur gekühlt und dann mit wasserfreiem Äthylacetat extrahiert. Die Phasen werden voneinander getrennt, die Äthylacetatlösung wird geklärt und filtriert. Durch Zusatz von saurem Äthylacetat wird das Hydrochlorid ausgefällt.
Man erhält 13,2 g (63,9 %) der Titelverbindung, die bei 218-219 *C schmilzt. 25 Beispiel 3
N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyliden)-trans-4-amino-cyclohexanol.HCI 40 ml Äthylenglycol werden auf 120 “C erwärmt, dann werden 3,45 g (0,025 Mol) Kaliumcarbonat und 30 4,08 g (0,026 Mol) 4-trans-(N-lsopropyliden)-aminocyclohexanol zugegeben. Schließlich wird das Gemisch unter Rühren mit 9,68 g (0,025 Mol) N-(3,5-Dibrom-anthraniloyl)-N'-methansulfonylhydrazid versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei 120-130 °C gerührt und dann auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise aufgearbeitet. Man erhält 6,9 g (66,9 %) der Titelverbindung. Schmp.: 218-219 'C. 35 Beispiel 4
N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyliden)-trans-4-amino-cyclohexanol.HCI 50 ml Dimethylformamid werden auf 130 'C erwärmt und mit einem Gemisch aus 9,3 g (0,06 Mol) 4-40 trans-(N-lsopropylidenamino)-cyclohexanol, 19,36 (0,05 Mol) N-(3,5-Dibrom-anthraniloyl)-N'-methansulfonyl-hydrazid und 6,9 g (0,05 Mol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei der angegebenen Temperatur eine Stunde lang gerührt, dann werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, die Mutterlage wird auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft und der Rückstand mit salzsaurem Äthylacetat behandelt.
Man erhält 16,08 g (78 %) der Verbindung gemäß Beispiel 2, Schmelzpunkt: 218-219 *C. 45
Beispiel 5
N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyiiden)-trans-4-amino-cyclohexanol.HCI so Zu der Lösung von 79,55 g (0,21 Mol) N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyliden)-trans-4-amino-cyclohexanol in 650 ml Äthylacetat wird unter Eiskühlung tropfenweise die Lösung der äquivalenten Menge Salzsäure in Äthylacetat gegeben. Die gelben Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 85 g (98,1 %) der Verbindung gemäß Beispiel 2. Schmelzpunkt: 218-219 * C. 5 55
Claims (2)
- AT 400 435 B Beispiel 6 N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyliden)-trans-4-amino-cyclohexanol.HCI 20,17 g (0,13 Mol) 4-trans-(N-lsopropyliden-amino)-cyclohexanoI und 36,26 g (0,13 Mol)
- 2-Amino-3,5-dibrom-benzaldehyd werden in 120 ml Äthylacetat, in dem die äquimolare Menge Salzsäure gelöst ist, 5 Stunden lang umgesetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält 46,7 g (87 %) der Verbindung gemäß Beispiel 2 in Form gelber Kristalle. Schmelzpunkt: 218-219 °C. Beispiel 7 N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-trans-4-aminocyclohexanol.HCI 15 g (0,036 Mol) N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyliden)-trans-4-amino-cyclohexanol-hydrochlorid werden in 200 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und zu der Lösung 0,45 g 5 %-ige Platinaktivkohle gegeben. Das Gemisch wird bei 20 *C und 5 bar Druck unter Schütteln hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wird filtriert, das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus 50 ml Wasser umkristallisiert. Man erhält 13g (87,1 %) der Titelverbindung, die bei 235 ”C schmilzt. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung des N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-4-trans-amino)-cyclohexanols der Formelund seiner physiologisch Verträglichen Säureadditionssalze dadurch gekennzeichnet, daß man 4-trans-(N-lsopropylidenamino)-cyclohexanol der FormelC—Ni o1’-CH II / mit aus Verbindungen der allgemeinen Formel Br f III - worin A eine dem Wasserstoffatom der Aldehydgruppe entsprechende Präkursorgruppe ist - gegebenenfalls in situ freigesetztem 2-Amino-3,5-dibrom-benzaldehyd der Formel W rC hg NM, Sr umsetzt und das erhaltene 2-Amino-3,5-dibrom-benzyliden-4-trans-amino-cyclohexanol, gewünschten-falls ohne vorherige Isolierung und gegebenenfalls in Gegenwart einer Mineralsäure, zu einem Säureadditionssalz der allgemeinen Formel 6 VI AT 400 435 B Si\/ - worin X für Anion steht - umsetzt, dieses reduziert und das Säureadditionssalz des Produktes der Formel I abtrennt, und dieses gewünschtenfalls in die freie Base überführt. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyli-den)-4-trans-aminocyclohexanol-hydrochlorid der Formel (VI) in Gegenwart von metallischem Platin hydriert. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 4-trans-(N-lsopropyliden-amino)-cyclohexanol der Formel (II) mit N-(3,5-Dibrom-anthraniloyl)-N'-methansulfonyl-hydrazid der Formel (III), worin A für die Methansulfonyl-hydrazinylgruppe steht, in basischem Medium in einem inerten Lösungsmittel zweckmäßig bei Temperaturen von über 100 “C umsetzt. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 4-trans-(N-lsopropyliden-amino)-cyclohexanol der Formel (II) mit N-(3,5-Dibrom-anthraniloyl)-N'-4'-toluolsulfonyl-hydrazid der Formel (III), worin A für die 4-Toluolsulfonyl-hydrazinylgruppe steht, in basischem Medium in einem inerten Lösungsmittel zweckmäßig bei Temperaturen von über 100 °C umsetzt. 7
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