CN102964257B - 一种盐酸氨溴索化合物及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸氨溴索晶型以及由这种晶型制得的药物组合物，所述的盐酸氨溴索晶型在以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在66.9°，7.2°，10.2°，12.5°，15.8°，20.2°，29°，32°，35.2°处显示出特征衍射峰。本发明制备出的盐酸氨溴索晶型收率高，流动性好，将原处方中润滑剂的量降为原来的一半就可以使片重均匀度符合规定。

Description

一种盐酸氨溴索化合物及其药物组合物

技术领域

本发明涉及一种祛痰药物盐酸氨溴索化合物，该化合物为盐酸氨溴索的新晶型，另外还涉及制备该化合物的方法以及由这种化合物制得的药物组合物。

背景技术

盐酸氨溴索主要作用于呼吸道分泌细胞，调节黏液性及浆液性物质的分泌，使浆液分泌增加，还能裂解痰液中的酸性糖蛋白的多糖纤维，抑制黏液腺和杯状细胞中酸性蛋白的合成，降低痰液的黏稠度，使痰液稀薄，易于排出。同时该药也可增加呼吸道纤毛的运动频率和强度，促进痰液排出及呼吸道的自净作用。盐酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)具有不良反应小、起效快等优点。

盐酸氨溴索由德国Boehringer Ingelheim公司开发，1984年首先在日本上市，是一种较新的痰液溶解剂。目前，已上市销售的盐酸氨溴索剂型包括片剂、胶囊、糖浆剂、小针注射剂及冻干粉针剂等，现已成为祛痰的首选药物。近年的研究发现其尚有抗氧化及减少炎性递质释放等对呼吸系统有保护作用，因此可以说盐酸氨溴索市场尚处于还有待开发、供不应求的上升阶段。

研究总是永无止境的朝着低成本、高产能的方向前进。本公司目前就盐酸氨溴索开发了盐酸氨溴索原料药、片剂、冻干粉针剂和注射剂等多个品种。无疑每一个品种都是降低成本、提高生产率的一个环节。在原料药生产过程中，研发人员为了提高收率借鉴了一篇关于盐酸替罗非班合成的专利文献(文献号为CN92102940.3)，该篇文献中提到向替罗非班的有机溶液中通入HCL气体，这样的收率更高。令人惊奇的是通过实验证明向氨溴索的甲苯或二甲苯溶液中缓慢通入HCl气体，不仅得到的盐酸氨溴索收率更高，而且得到的盐酸氨溴索原料在制备片剂的过程中，原料的流动性更好。

我们原来用已有盐酸氨溴索的合成以及结晶方法得到的盐酸氨溴索制得的片剂处方为盐酸氨溴索30.0g、乳糖70.0g、微晶纤维素20.0g、羧甲淀粉钠10.0g、橙味香精2.0g、阿司帕坦2.0g、2％羟丙甲纤维素溶液40ml、硬脂酸镁2.0g制得1000片。此时作为润滑剂的硬脂酸镁的用量为1.46％。药物制剂领域的普通技术人员熟知润滑剂的用量一般在1％以内，但是已有盐酸氨溴索制备和结晶方法得到盐酸氨溴索晶型流动性不好，如果硬脂酸镁的用量在1％以内，会由于原料的流动性不好而导致压成片剂的片重均匀度不合格。在得到本发明的盐酸氨溴索新晶型后，我们将原有处方中硬脂酸镁的用量降低了一倍为1.0g。这样作为润滑剂的硬脂酸镁的用量为0.7％。因此本发明盐酸氨溴索新晶型降低了作为润滑剂的药用辅料用量，从而提高了片重的均匀度，降低了片重和成本，更提高了用药的安全性。

除此以外，该盐酸氨溴索新晶型还可以用于制备胶囊、口服液、小水针注射液、冻干粉针以及盐酸氨溴索大输液剂。

为了验证本发明得到的盐酸氨溴索晶型不同于已有产品，我们在大量检索文献的基础上逐一进行试验。已经查阅到的有关盐酸氨溴索合成或重结晶的方法有CN102516096、CN102557967、CN102153482。有关合成与盐酸氨溴索相类似的盐，例如酒石酸氨溴索合成或重结晶的方法专利有CN02111561.3、CN200410053450.3等等。不管是采用已有制备盐酸氨溴索的方法制得的盐酸氨溴索还是采用制备氨溴索其他酸根的盐的方法得到的盐酸氨溴索，其试验结果都表明，由上述现有技术制得的盐酸氨溴索晶型采用粉末X射线测定，在以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.9°，7.2°，12.8°，15.6°，17.5°，20°，21°，22°，24°处显示出特征衍射峰。见说明书附图图1。追究其原因我们发现，已有制备盐酸氨溴索的方法都是在极性溶剂中得到盐酸氨溴索结晶，例如在乙腈、乙醇或水或其他极性有机溶剂或他们当中多种有机溶剂的混合溶液，总之都为极性有机溶剂，而本发明采用甲苯或二甲苯作为有机溶剂属于非极性溶剂。这可能是形成不同晶型的原因之一。

发明内容

为了提高盐酸氨溴索的收率，发明人在合成路线的最后一步采用以下所述方法：取氨溴索粗品，加入体积为氨溴索重量10～15倍体积的非极性溶剂，加热到100～145℃使其溶解，然后降到20～25℃，在控制温度的情况下，向氨溴索的甲苯或二甲苯溶液中缓慢通入HCl气体，通入HCl的重量为氨溴索重量的9％～15％。通完HCl气体，将该混合物加热到50～80℃，保持温度搅拌5～8小时。趁热过滤，得到的产品在真空下干燥，得到盐酸氨溴索结晶。仅此过程使得盐酸氨溴索的收率提高了将近10％。通过本方法得到的盐酸氨溴索的新晶型为：用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.9°，7.2°，10.2°，12.5°，15.8°，20.2°，29°，32°，35.2°处显示出特征衍射峰。见说明书附图图2。

由上述盐酸氨溴索新晶型按照如下片剂配方制得盐酸氨溴索片剂：盐酸氨溴索30.0g、乳糖70.0g、微晶纤维素20.0g、羧甲淀粉钠10.0g、橙味香精2.0g、阿司帕坦2.0g、2％羟丙甲纤维素溶液40ml、硬脂酸镁1.0g制得1000片。该处方润滑剂硬脂酸镁的用量占片重的0.7％，仅为原来的一半。

除此以外，该盐酸氨溴索新晶型还可以用于制备胶囊、口服液、注射液、冻干粉针以及盐酸氨溴索大输液剂。

附图说明

图1现有盐酸氨溴索化合物X射线粉末衍射图谱

图2本发明盐酸氨溴索化合物X射线粉末衍射图谱

具体实施例

实施例1

取氨溴索粗品，加入体积为氨溴索重量10倍体积的非极性溶剂，加热到100～145℃使其溶解，然后降到20～25℃，在控制温度的情况下，向氨溴索的甲苯或二甲苯溶液中缓慢通入HCl气体，通入HCl的重量为氨溴索重量的9％。通完HCl气体，将该混合物加热到50～80℃，保持温度搅拌5～8小时。趁热过滤，得到的产品在真空下干燥，得到盐酸氨溴索。收率为98％

实施例2

取氨溴索粗品，加入体积为氨溴索重量13倍体积的非极性溶剂，加热到110～130℃使其溶解，然后降到20～25℃，在控制温度的情况下，向氨溴索的甲苯或二甲苯溶液中缓慢通入HCl气体，通入HCl的重量为氨溴索重量的15％。通完HCl气体，将该混合物加热到50～80℃，保持温度搅拌5～8小时。趁热过滤，得到的产品在真空下干燥，得到盐酸氨溴索。收率为99％。

实施例3

取氨溴索粗品，加入体积为氨溴索重量15倍体积的非极性溶剂，加热到100～145℃使其溶解，然后降到20～25℃，在控制温度的情况下，向氨溴索的甲苯或二甲苯溶液中缓慢通入HCl气体，通入HCl的重量为氨溴索重量的12％。通完HCl气体，将该混合物加热到50～80℃，保持温度搅拌5～8小时。趁热过滤，得到的产品在真空下干燥，得到盐酸氨溴索。收率为99％。

对以上实施例所得盐酸氨溴索用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.9°，7.2°，10.2°，12.5°，15.8°，20.2°，29°，32°，35.2°处显示出特征衍射峰。见说明书附图图2。

以上实施例所得盐酸氨溴索新晶型化合物的应用例：

应用例1盐酸氨溴索片剂

称取盐酸氨溴索30.0g、乳糖70.0g、微晶纤维素20.0g、羧甲淀粉钠10.0g、橙味香精2.0g、阿司帕坦2.0g、2％羟丙甲纤维素溶液40ml、硬脂酸镁1.0g至1.3g制得盐酸氨溴索片1000片。

应用例2盐酸氨溴索胶囊

由上述盐酸氨溴索新晶型按照下述胶囊剂配方和工艺制得盐酸氨溴索胶囊：

处方：

制备工艺：

(1)将辅料(除硬酯酸镁外)以等量递增法充分混匀，过100目筛3遍。

(2)将混合辅料以递增稀释法与主药混合均匀，过100目筛3遍。

(3)加入2％羟丙甲纤维素溶液(30％乙醇溶液)制软材，30目制粒，60℃干燥2小时。

24目筛整粒，加入硬酯酸镁混合均匀，灌装胶囊，即得。

应用例3盐酸氨溴索口服液

处方

工艺

(1)称取处方量的葡萄蔗糖、橙味香精，加入4L的纯化水，煮沸，溶解，溶解后继续煮沸3～5分钟，得单糖浆。

(2)称取处方量的薄荷醇、苯甲酸，加水1000ml溶解。

(3)称取处方量丙二醇，加热至70℃，加入处方量的盐酸氨溴索，搅拌使其溶解，加入处方量的甘油，混匀，加入(1)项下配制的单糖浆中，继续搅拌5～10分钟。

(4)将(2)加入(3)所得药液中，继续搅拌5～10分钟，加纯化水至全量，搅拌5～10分钟。

(5)药液测定合格后，灌装，包装，即得。

应用例4盐酸氨溴索注射液

处方

制备工艺

称取处方量的盐酸氨溴索，加入总体积量约80％的注射用水，搅拌使溶解，冷却至40～50℃，加入0.1％(g/ml)针用活性炭，搅拌20分钟，用钛棒回滤至澄清；然后用稀盐酸调节pH至4.0～4.5，加注射用水至全量，搅匀，粗滤，0.22μm微孔滤膜精滤，经半成品检验合格后，灌封，121℃热压灭菌15分钟，灯检，包装。

应用例5盐酸氨溴索冻干粉针剂

处方：

制备工艺：

称取处方量盐酸氨溴索，按药液总体积的50％加入40℃～45℃注射用水，搅拌溶解，加针用炭的35％(针用炭总量为药液总体积的0.20％)，搅拌50min，溶解，过滤，得到溶液I；称取处方量的甘露醇，按药液总体积的20％加入注射用水，70℃～95℃下搅拌溶解，加入剩余针用炭，搅拌，过滤，得到溶液II；合并溶液I和II，40℃～45℃保温搅拌(200～220rpm)45min，加注射用水至全量，除菌过滤，灌装，冷冻干燥，即得。

应用例6盐酸氨溴索输液剂

(一)葡萄糖输液剂(100ml:15mg)

处方

制备工艺

称取处方量的葡萄糖，加入总体积量约40％的注射用水，搅拌使溶解，溶解后加入0.1％(g/ml)活性炭，加热煮沸20分钟，冷却至40～50℃，用钛棒回滤至澄清；另取处方量的盐酸氨溴索，加入40％的注射用水使溶解，将上述两种溶液混匀，然后用稀盐酸调节pH至4.0～4.5，加注射用水至全量，搅匀，粗滤，0.22μm微孔滤膜精滤，经半成品检验合格后，灌封，115℃热压灭菌30分钟，灯检，包装。

(二)盐酸氨溴索氯化钠输液剂(100ml:15mg)

处方

制备工艺

称取处方量的氯化钠，加入总体积量约40％的注射用水，搅拌使溶解，溶解后加入0.1％(g/ml)活性炭，加热煮沸20分钟，冷却至40～50℃，用钛棒回滤至澄清；另取处方量的盐酸氨溴索，加入40％的注射用水使溶解，将上述两种溶液混匀，然后用稀盐酸调节pH至4.0～4.5，加注射用水至全量，搅匀，粗滤，0.22μm微孔滤膜精滤，经半成品检验合格后，灌封，115℃热压灭菌30分钟，灯检，包装。

对比例1

按照CN102516096所述方法重结晶：先将盐酸氨溴索粗品溶解在溶剂中，加活性炭，搅拌，过滤，得到的滤液用制备色谱纯化，将收集的洗脱液减压浓缩，加入晶种，保持温度搅拌，过滤，干燥得到产品。所用的溶剂包括甲醇，乙醇，丙醇，丙酮，乙腈，环丁砜，羟基丙酸，乙二醇。

对比例2

按照CN102557967所述方法成盐并重结晶：将氨溴索溶于丙酮，加入浓盐酸成盐，搅拌4小时，过滤得到粗品，粗品用水重结晶。

对比例3

按照CN102153482的重结晶方法对盐酸氨溴索进行重结晶：用乙醇水混合溶剂重结晶，乙醇比例是70％～88％，先加热到回流，然后冷却到2-8度，析出固体，过滤。经过两遍重结晶得到注射级产品。

对比例4

采用与CN1454888制备酒石酸氨溴索类似的方法，将氨溴索溶于2～50倍体积的醇类溶剂或四氢呋喃中，醇类溶剂包括正丙醇，异丙醇，丁醇。将浓盐酸滴加到氨溴索溶液中，温度0～80度，滴加完成，搅拌1～6小时，过滤，40～60度烘干得到氨溴索酒石酸盐。

由上述现有技术制得的盐酸氨溴索晶型采用粉末X射线测定，在以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.9°，7.2°，12.8°，15.6°，17.5°，20°，21°，22°，24°处显示出特征衍射峰。见说明书附图图1。

用对比例方法所得盐酸氨溴索制得的片剂处方为盐酸氨溴索30.0g、乳糖70.0g、微晶纤维素20.0g、羧甲淀粉钠10.0g、橙味香精2.0g、阿司帕坦2.0g、2％羟丙甲纤维素溶液40ml、硬脂酸镁至少为2.0g制得1000片。此时作为润滑剂的硬脂酸镁的用量为1.46％。如果润滑剂的用量低于此用量，那么由于原料的流动性不好，导致最终片子的均匀度不符合规定。

本发明所得盐酸氨溴索新晶型化合物制得的胶囊、口服液、注射液、冻干粉针以及盐酸氨溴索大输液剂各项指标均符合2010年版药典的相关规定，与已有盐酸氨溴索晶型制得的相关制剂没有显著性差异。

Claims (7)

1.一种盐酸氨溴索晶型，其特征在于，所述的盐酸氨溴索在以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.9°，7.2°，10.2°，12.5°，15.8°，20.2°，29°，32°，35.2°处显示出特征衍射峰。

2.一种制备如权利要求1所述的盐酸氨溴索晶型的方法，其特征在于，合成盐酸氨溴索的最后一步为，取氨溴索粗品，加入体积为氨溴索重量10～15倍体积的甲苯或二甲苯，加热到100～145℃使其溶解，然后降到20～25℃，在控制温度的情况下，向氨溴索的甲苯或二甲苯溶液中缓慢通入HCl气体，通入HCl的重量为氨溴索重量的9％～15％，通完HCl气体，将该混合物加热到50～80℃，保持温度搅拌5～8小时，趁热过滤，得到的产品在真空下干燥，即得盐酸氨溴索结晶。

3.根据权利要求2所述的一种制备盐酸氨溴索的方法，其特征在于，加入的甲苯或二甲苯的体积为氨溴索重量的13倍体积。

4.根据权利要求2所述的一种制备盐酸氨溴索的方法，其特征在于，向氨溴索中加入甲苯或二甲苯后的溶解温度为110～130℃。

5.根据权利要求2所述的一种制备盐酸氨溴索的方法，其特征在于，通入HCl的重量为氨溴索重量的12％。

6.如权利要求1所述的盐酸氨溴索晶型可以用于制备盐酸氨溴索片，其特征在于，处方为盐酸氨溴索30.0g、乳糖70.0g、微晶纤维素20.0g、羧甲淀粉钠10.0g、橙味香精2.0g、阿司帕坦2.0g、2％羟丙甲纤维素溶液40ml、硬脂酸镁的用量在1.0～1.3g，制得1000片。

7.根据权利要求6所述的盐酸氨溴索晶型可以用于制备盐酸氨溴索片，其特征在于，处方中所述硬脂酸镁的用量为1.0g。