CN104971057A - 一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物胶囊，属于医药技术领域。所述的组合物胶囊由盐酸氨溴索、瓜尔胶、微晶纤维素、十二烷基硫代琥珀酸钠、聚维酮K30、95%乙醇、硬脂酸镁制成。所述的盐酸氨溴索为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所述，是一种不同于现有技术报道的盐酸氨溴索，经试验发现，本发明的盐酸氨溴索化合物具有较好的溶解性和较高的稳定性，方便了各种制剂的制备，利用本发明提供盐酸氨溴索晶型化合物制成的胶囊制备方法简单、稳定性好、溶出度高。

Description

一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物胶囊

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物胶囊。

背景技术

盐酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride）又名沐舒痰，是一种呼吸道润滑祛痰药和粘液溶解药，盐酸氨溴索，化学名称为反式-4-[（2-氨基－3，5-二溴苄基）氨基]环己醇盐酸盐，为白色至微黄色结晶性粉末；盐酸氨溴索具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的特性，它可促进呼吸道内粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼吸状况。能促进肺表面活性物质的分泌、气道液的分泌及纤毛运动。盐酸氨溴索在临床上广泛用于各种急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难等。

目前，关于盐酸氨溴索的多晶型已经公开了很多专利和文献。

专利ZL201210513123.6公开了一种盐酸氨溴索晶型以及由这种晶型制得的药物组合物，所述的盐酸氨溴索晶型在以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.9°，7.2°，12.8°，15.6°，17.5°，20°，21°，22°，24°处显示出特征衍射峰。

专利ZL201210231927.7涉及一种无定型盐酸氨溴索化合物及其制备方法，该无定型粉末的X射线粉末衍射图谱无明显的特征峰。

专利申请201410071920.2涉及一种盐酸氨溴索化合物及口腔崩解片。本发明的盐酸氨溴索使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。盐酸氨溴索口腔崩解片中含有盐酸氨溴索10-30重量份、填充剂50-80重量份、崩解剂10-15重量份、助流剂0.3-1.6重量份、润滑剂0.4-1.6重量份、矫味剂8-16重量份。

盐酸氨溴索难溶于水，对制剂的制备带来很大困难，本发明提出了一种新的盐酸氨溴化合物，具有较好的溶解性和较高的稳定性，方便了各种制剂的制备，利用本发明提供盐酸氨溴索晶型化合物制成的胶囊制备方法简单、稳定性好、溶出度高。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物胶囊。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物胶囊，所述的组合物胶囊由盐酸氨溴索、瓜尔胶、微晶纤维素、十二烷基硫代琥珀酸钠、聚维酮K30、95%乙醇、硬脂酸镁制成；所述的盐酸氨溴索为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

本发明的第一优选技术方案为：以重量份计，所述组合物胶囊由1-2重量份的盐酸氨溴索、1.2-1.6重量份的瓜尔胶、18.00-18.30重量份的微晶纤维素、0.60-0.70重量份的十二烷基硫代琥珀酸钠、0.60-1.0重量份的聚维酮K30、8-12重量份的95%乙醇、0.4-0.6重量份的硬脂酸镁制成。

本发明的第二优选技术方案为：以重量份计，所述组合物胶囊由2重量份的盐酸氨溴索、1.4重量份的瓜尔胶、18.15重量份的微晶纤维素、0.65重量份的十二烷基硫代琥珀酸钠、0.80重量份的聚维酮K30、10重量份的95%乙醇、0.5重量份的硬脂酸镁制成。

本发明的第三优选技术方案为，所述组合物胶囊的制备方法包括以下步骤：

1）原辅料处理：用振动筛粉机将原料盐酸氨溴索过筛80目；

2）称量：根据工艺处方称量；

3）粘合剂配制：将处方量的聚维酮K30加入到95%乙醇中，搅拌溶解均匀，待用；

4）制粒：将处方量的盐酸氨溴索、瓜尔胶、微晶纤维素、十二烷基硫代琥珀酸钠加入到湿法制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入聚维酮K30醇溶液，湿混切割70-110秒制软材，18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

5）干燥：设置沸腾干燥机进风温度为65℃，干燥至水分＜3.5%，干燥后选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中整粒；

6）混合：将整粒后的干颗粒和处方量的硬脂酸镁加入到三维运动混合机中，主机频率50Hz,混合15分钟；

7）胶囊填充：将混合后的颗粒加入到胶囊填充机中，控制装量差异在合格范围内；

8）包装。

本发明的第四优选技术方案为，所述盐酸氨溴索的晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将盐酸氨溴索粗品加入到体积为盐酸氨溴索重量的8倍的甲醇、乙酸乙酯、环己烷的混合溶液中，甲醇、乙酸乙酯、环己烷的体积比为5:1:1，升温至35℃，搅拌至完全溶解；

（2）在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边加入体积为盐酸氨溴索重量10倍的异丙醇、水的混合溶液，异丙醇与水的体积比为3.5:2，搅拌速度为180转/分钟，加入速度为95毫升/分钟；

（3）异丙醇、水的混合溶液加完后，在频率为15KHz、输出功率为10W的声场下，以5℃/小时降温至0℃，养晶3小时，洗涤，真空干燥，得到盐酸氨溴索晶体化合物。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：

本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的盐酸氨溴索新晶型，该盐酸氨溴索晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，本发明的盐酸氨溴索化合物具有较好的溶解性和较高的稳定性，方便了各种制剂的制备，利用本发明提供盐酸氨溴索晶型化合物制成的胶囊制备方法简单、稳定性好、溶出度高。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的盐酸氨溴索晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：盐酸氨溴索晶体的制备

（1）将盐酸氨溴索粗品加入到体积为盐酸氨溴索重量的8倍的甲醇、乙酸乙酯、环己烷的混合溶液中，甲醇、乙酸乙酯、环己烷的体积比为5:1:1，升温至35℃，搅拌至完全溶解；

（2）在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边加入体积为盐酸氨溴索重量10倍的异丙醇、水的混合溶液，异丙醇与水的体积比为3.5:2，搅拌速度为180转/分钟，加入速度为95毫升/分钟；

（3）异丙醇、水的混合溶液加完后，在频率为15KHz、输出功率为10W的声场下，以5℃/小时降温至0℃，养晶3小时，洗涤，真空干燥，得到盐酸氨溴索晶体化合物。

制备得到的盐酸氨溴索晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，高效液相色谱测定其纯度为99.8%。

实施例2：盐酸氨溴索胶囊的制备

处方：以重量份计，2份实施例1制得的盐酸氨溴索晶型化合物，1.2份瓜尔胶，18份微晶纤维素，0.6份十二烷基硫代琥珀酸钠，0.6份聚维酮K30，8份95%乙醇，0.4份硬脂酸镁。

制备方法：

1）原辅料处理：用振动筛粉机将原料盐酸氨溴索过筛80目；

2）称量：根据工艺处方称量；

3）粘合剂配制：将处方量的聚维酮K30加入到95%乙醇中，搅拌溶解均匀，待用；

4）制粒：将处方量的盐酸氨溴索、瓜尔胶、微晶纤维素、十二烷基硫代琥珀酸钠加入到湿法制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入聚维酮K30醇溶液，湿混切割70-110秒制软材，18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

5）干燥：设置沸腾干燥机进风温度为65℃，干燥至水分＜3.5%，干燥后选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中整粒；

6）混合：将整粒后的干颗粒和处方量的硬脂酸镁加入到三维运动混合机中，主机频率50Hz,混合15分钟；

7）胶囊填充：将混合后的颗粒加入到胶囊填充机中，控制装量差异在合格范围内；

8）包装。

实施例3：盐酸氨溴索胶囊的制备

处方：以重量份计，2份实施例1制得的盐酸氨溴索晶型化合物，1.4份瓜尔胶，18.15份微晶纤维素，0.65份十二烷基硫代琥珀酸钠，0.8份聚维酮K30，10份95%乙醇，0.5份硬脂酸镁。

制备方法：

1）原辅料处理：用振动筛粉机将原料盐酸氨溴索过筛80目；

2）称量：根据工艺处方称量；

3）粘合剂配制：将处方量的聚维酮K30加入到95%乙醇中，搅拌溶解均匀，待用；

4）制粒：将处方量的盐酸氨溴索、瓜尔胶、微晶纤维素、十二烷基硫代琥珀酸钠加入到湿法制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入聚维酮K30醇溶液，湿混切割70-110秒制软材，18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

5）干燥：设置沸腾干燥机进风温度为65℃，干燥至水分＜3.5%，干燥后选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中整粒；

6）混合：将整粒后的干颗粒和处方量的硬脂酸镁加入到三维运动混合机中，主机频率50Hz,混合15分钟；

7）胶囊填充：将混合后的颗粒加入到胶囊填充机中，控制装量差异在合格范围内；

8）包装。

实施例4：盐酸氨溴索胶囊的制备

处方：以重量份计，2份实施例1制得的盐酸氨溴索晶型化合物，1.6份瓜尔胶，18.3份微晶纤维素，0.7份十二烷基硫代琥珀酸钠，1.0份聚维酮K30，12份95%乙醇，0.6份硬脂酸镁。

制备方法：

1）原辅料处理：用振动筛粉机将原料盐酸氨溴索过筛80目；

2）称量：根据工艺处方称量；

3）粘合剂配制：将处方量的聚维酮K30加入到95%乙醇中，搅拌溶解均匀，待用；

4）制粒：将处方量的盐酸氨溴索、瓜尔胶、微晶纤维素、十二烷基硫代琥珀酸钠加入到湿法制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入聚维酮K30醇溶液，湿混切割70-110秒制软材，18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

5）干燥：设置沸腾干燥机进风温度为65℃，干燥至水分＜3.5%，干燥后选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中整粒；

6）混合：将整粒后的干颗粒和处方量的硬脂酸镁加入到三维运动混合机中，主机频率50Hz,混合15分钟；

7）胶囊填充：将混合后的颗粒加入到胶囊填充机中，控制装量差异在合格范围内；

8）包装。

实验例1：流动性实验

本实验例对本发明实施例1的盐酸氨溴索化合物的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使盐酸氨溴索化合物从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出盐酸氨溴索化合物堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。实验结果如表1所示。    表1流动性实验结果

从表1的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的盐酸氨溴索化合物的流动性很好。

实验例2：溶解度对比试验

     将以下盐酸氨溴索的溶解度进行检测，

对比例1：市售盐酸氨溴索（武汉英和制药有限公司）；

对比例2：按照专利ZL201210513123.6的实施例1制备；

对比例3：按照专利ZL201210231927.7的实施例1制备；

对比例4：按照专利申请201410071920.2的实施例1制备；

测定在20℃条件下100g水的饱和溶液中盐酸氨溴索的质量；实验结果如表2所示。

表2溶解度对比试验结果

由表2可以看出，本发明盐酸氨溴索的水溶性大大提高，给制剂制备带来了方便。

实验例3：影响因素实验

1高温试验

取实施例2制备得到的胶囊，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

2高湿度试验

取实施例2制备得到的胶囊，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

3强光照射试验

取实施例2制备得到的胶囊，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。结果见下表：

表3影响因素试验结果

结果表明：本发明制备得到的盐酸氨溴索胶囊，其稳定性好，溶出度高，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。对本发明其他实施例制备得到的盐酸氨溴索胶囊进行影响因素实验，得到了相同的实验结果。

Claims (5)

1.一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物胶囊，其特征在于：所述的组合物胶囊由盐酸氨溴索、瓜尔胶、微晶纤维素、十二烷基硫代琥珀酸钠、聚维酮K30、95%乙醇、硬脂酸镁制成；所述的盐酸氨溴索为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物胶囊，其特征在于：以重量份计，所述组合物胶囊由1-2重量份的盐酸氨溴索、1.2-1.6重量份的瓜尔胶、18.00-18.30重量份的微晶纤维素、0.60-0.70重量份的十二烷基硫代琥珀酸钠、0.60-1.0重量份的聚维酮K30、8-12重量份的95%乙醇、0.4-0.6重量份的硬脂酸镁制成。

3.根据权利要求2所述的治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物胶囊，其特征在于：以重量份计，所述组合物胶囊由2重量份的盐酸氨溴索、1.4重量份的瓜尔胶、18.15重量份的微晶纤维素、0.65重量份的十二烷基硫代琥珀酸钠、0.80重量份的聚维酮K30、10重量份的95%乙醇、0.5重量份的硬脂酸镁制成。

4.一种制备权利要求1-3任一所述的治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物胶囊的方法，其特征在于包括以下步骤：

1）原辅料处理：用振动筛粉机将原料盐酸氨溴索过筛80目；

2）称量：根据工艺处方称量；

3）粘合剂配制：将处方量的聚维酮K30加入到95%乙醇中，搅拌溶解均匀，待用；

4）制粒：将处方量的盐酸氨溴索、瓜尔胶、微晶纤维素、十二烷基硫代琥珀酸钠加入到湿法制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入聚维酮K30醇溶液，湿混切割70-110秒制软材，18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

5）干燥：设置沸腾干燥机进风温度为65℃，干燥至水分＜3.5%，干燥后选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中整粒；

6）混合：将整粒后的干颗粒和处方量的硬脂酸镁加入到三维运动混合机中，主机频率50Hz,混合15分钟；

7）胶囊填充：将混合后的颗粒加入到胶囊填充机中，控制装量差异在合格范围内；

8）包装。

5.根据权利要求1所述的治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物胶囊，其特征在于，所述盐酸氨溴索晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将盐酸氨溴索粗品加入到体积为盐酸氨溴索重量的8倍的甲醇、乙酸乙酯、环己烷的混合溶液中，甲醇、乙酸乙酯、环己烷的体积比为5:1:1，升温至35℃，搅拌至完全溶解；

（2）在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边加入体积为盐酸氨溴索重量10倍的异丙醇、水的混合溶液，异丙醇与水的体积比为3.5:2，搅拌速度为180转/分钟，加入速度为95毫升/分钟；

（3）异丙醇、水的混合溶液加完后，在频率为15KHz、输出功率为10W的声场下，以5℃/小时降温至0℃，养晶3小时，洗涤，真空干燥，得到盐酸氨溴索晶体化合物。