CN101492419A - 氨溴索盐 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学结构式(I)的氨溴索盐。该氨溴索盐较之盐酸氨溴索溶解度更好,溶解速度更快,并能与头孢哌酮钠配伍使用。
Description
技术领域
本发明涉及一种氨溴索盐。
背景技术
氨溴索的结构式如下:
其英文名为ambroxol,已经有盐酸盐商品可供购买,同时也有制剂注射用盐酸氨溴索上市和其片剂。
通常注射液较之注射用粉末不稳定,运输与存储不方便。注射用粉末常见的制备方法有喷雾干燥后分装或配成溶液后,依冷冻干燥法制得冻干粉。
国内已经有盐酸氨溴索的冻干粉上市,本发明人发现,盐酸氨溴索制成的注射用粉末,不容易复溶,在溶液pH高于7时,会有固体析出,市售的盐酸氨溴索注射液的说明书中也规定:不得与pH高于6.3的其他溶液合用。
氨溴索还经常与其它药物配伍使用,尤其是与抗生素。马会清(沐舒坦与头孢哌酮钠存在配伍禁忌.河北医学.2005,11(1):97)发现,盐酸氨溴索注射液与头孢哌酮钠配伍后会马上又有沉淀生成,该沉淀不容易复溶。
经常,水中的溶解度会影响药品肠道给药后的生物利用度,比如,固体口服片剂,溶解度好,则溶出好,生物利用度也好,具有更好溶解度的药物也是很需要的。
因此,解决盐酸氨溴索存在的上述问题是十分迫切的。
发明内容
为了解决上述技术问题,本发明是提供一种氨溴索盐,具体的讲,是带一个结晶水的氨溴索磷酸盐(磷酸氨溴索一水合物),其化学结构式如下:
式I化合物可以经由如下方式制备:将氨溴索溶于丙酮中,搅拌条件下加入等摩尔的85%磷酸,搅拌30min,析出固体,过滤,洗涤,烘干,重结晶即得。熔点为:208-210℃,但是热分析(DSC)却表现为157℃左右处有弱吸收,而在212℃左右有强吸收。以氘代DMSO为溶剂的H-NMR研究发现,化学位移6.14处有10个H,有时显示为9个H,重水交换,该峰位信号消失,对应分子里的活泼氢,正因为是活泼氢,所以允许每次H-NMR实验活泼氢的积峰会不一样。热重分析:在152.4-165.3间失重约3.66%,对应一个结晶水。
本发明人意外的发现,式I化合物较之盐酸氨溴索有更好的溶解度,同时在同等条件下,具有更快的溶解速度,在更广的pH范围内具有溶解性。
因为本发明的式I化合物仅较之盐酸氨溴索只是非活性部分的酸根发生改变,可以断定其可以适用于使用盐酸氨溴索的疾病场合。
本发明人意外地发现:本发明的式I化合物较之盐酸氨溴索有更好的溶解度,更快的溶解速度,溶液pH高于7时无沉淀,并能与头孢哌酮钠配伍使用。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1磷酸氨溴索一水合物的制备
将游离氨溴索溶于10倍体积的丙酮溶液中,搅拌条件下滴加85%磷酸,充分搅拌直至等摩尔磷酸滴加完毕,再搅拌0.5小时后,抽滤得白色固体,烘干。以20倍体积的70%乙醇加热回流重结晶,再以12倍水加热回流,冷却,析出结晶,即得磷酸氨溴索一水合物。熔点:208-210℃,1H-NMR(300MHz,氘代DMSO为溶剂)化学位移(ppm):7.53(d,1H),7.33(d,1H),6.14(broad,大约10H,有时是9H,重水交换实验,该峰位消失),3.83(s,2H),3.37(broad,1H),2.61(broad,1H),1.81-1.98(multi,4H),1.05-1.28(multi,4H)。差示扫描量热法有两个热吸收峰:157.22℃(弱),212.32℃(强)。热重分析:在152.4-165.3间失重约3.66%。
实施例2磷酸氨溴索一水合物溶解度的测定
1.将磷酸氨溴索一水合物的结晶研成细粉,在室温条件(25℃)下,称取产品各0.1g,分别装入6个10ml试管中,依次编号为①②③④⑤⑥。向相应试管加入蒸馏水1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml,水浴加热六个样品,固体都溶解。室温下放置自然冷却,20分钟后①号试管即有晶体析出,2小时后②好试管有少量晶体析出,③④⑤⑥号试管放置10天后都未见晶体析出,则溶解度应在20-30ml/g之间。
2.取细粉状产品0.1g置于10ml试管中,25℃条件下,先加入蒸馏水2ml后,以0.2ml为单位,逐次加入,且每次振摇30秒,每隔5分钟加一次,直至产品溶解,共用水3.2ml-3.6ml。
实施例3磷酸氨溴索一水合物与盐酸氨溴索的溶解度的比较
分别称取细粉状的磷酸氨溴索一水合物与盐酸氨溴索0.1g,25℃条件下,分别置于100ml烧杯中,以5ml为单位加蒸馏水,每隔5分钟加一次,强力震荡30秒,直至产品溶解。
磷酸氨溴索一水合物用35-40ml水,溶解速度相对较快,澄清度好;盐酸氨溴索用95100ml水,溶解速度相对较慢,澄清度相对差。
实施例4不同pH条件下磷酸氨溴索-水合物与盐酸氨溴索溶解度的比较
各取30mg磷酸氨溴索一水合物和盐酸氨溴索6份,分别与100ml的pH5、6、7、8、9注射用溶液混合,观察溶解情况,结果如表1所示。
表1溶解情况比较
样品 | pH5 | pH 6 | pH7 | pH8 | pH9 |
磷酸氨溴索一水合物 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 |
盐酸氨溴索 | 澄清无色 | 澄清无色 | 浑浊 | 浑浊 | 浑浊,固体颗粒 |
实施例5与头孢哌酮钠的配伍
各取30mg磷酸氨溴索一水合物和盐酸氨溴索一份,分别与配成100ml的头孢哌酮钠注射用溶液混合,观察溶液的溶解情况,结果如表2所示。
表2溶解情况比较
样品 | 溶解情况 |
磷酸氨溴索一水合物 | 澄清无色 |
盐酸氨溴索 | 浑浊 |
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