CN101255175A - 一种塞克硝唑水溶性盐及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗阿米巴痢疾的药物塞克硝唑的水溶性衍生物，即塞克硝唑磷酸盐或琥珀酸单酯盐，具上述结构的化合物是塞克硝唑的化学衍生物，可在塞克硝唑的范围内发挥药效。衍生物的水溶性显著优于塞克硝唑，因此可被制成后者所不能制备的剂型，如注射用粉针剂。本发明还涉及到上述塞克硝唑磷酸盐和塞克硝唑琥珀酸单酯盐的制备方法。

Description

一种塞克硝唑水溶性盐及其制备方法

一、技术领域

本发明涉及一种改性的化学药物及其改性方法，具体地说是一种塞克硝唑水溶性盐及其制备方法。

二、背景技术：

阿米巴虫和原生虫等严重影响了人类的健康，全球已有高达5亿人携带溶组织阿米巴，贾第虫感染者约为2.5亿，滴虫感染者约为2亿多。塞克硝唑对于上述感染的治疗非常有效。塞克硝唑，化学名为：1-(2-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑。已报道塞克硝唑单剂量2g(或30mg/Kg)给药，对治疗贾第虫病、急性肠阿米巴病以及阴道毛滴虫病均非常有效，连续服用时塞克硝唑对原生虫囊和肝阿米巴也有抑制作用。单剂量给药不仅意味着极大地方便患者，由此带来的药物压力的缓解也可以降低耐药性的出现概率，世界卫生组织唯一推荐塞克硝唑作为单剂量治疗阿米巴痢疾的药物。

然而由于塞克硝唑水中溶解度约为34mg/mL，水溶性稍差，不能制成针剂以进行静脉注射和肌肉注射给药。用于静脉滴注时，其注射液的含量受到限制。国内所研制的塞克硝唑葡萄糖注射液的处方为：每100mL注射液含塞克硝唑400mg、葡萄糖5g，要发挥单剂量给药的优势，则需连续滴注5瓶。因此塞克硝唑滴注时溶剂量大且时间长，这给患者造成了不必要的痛苦。另外溶剂量大也给生产和储运过程带来不便。

美国专利5574167从提高稳定性，改善不良反应的目的出发制备了系列塞克硝唑的苯甲酸酯和脂肪酸酯，但未能使塞克硝唑的水溶性得到提高。

三、发明内容

本发明旨在提高塞克硝唑的水溶性以满足粉针剂等剂型的需要，同时更易达到疗效所需的单剂用量，所要解决的技术问题是对塞克硝唑进行改进，将其衍生为水溶性较好的盐。

本发明所称的塞克硝唑的水溶性盐是以下化学结构式所示的塞克硝唑磷酸盐：

M＝Na或K    n＝0或1

本发明所称的塞克硝唑水溶性盐是以下化学结构式所示的塞克硝唑琥珀酸单酯盐：

M＝Na或K

塞克硝唑磷酸盐和塞克硝唑琥珀酸单酯盐均易溶于水，可在塞克硝唑范围内发挥药效，可加工成粉针剂或其他水溶性制剂等。

塞克硝唑磷酸盐的制备方法以塞克硝唑为原料，包括酯化、水解、成盐、重结晶等单元过程，所述的酯化是塞克硝唑与磷酸酯化试剂在有机溶剂中于0～100℃条件下反应生成中间体(I)塞克硝唑二氯磷酸酯，直接加水搅拌水解，水解后减压浓缩至干得中间体(II)，所述的成盐就是在水或/和甲醇溶剂中中间体(II)与氢氧化钠(氢氧化钾)或碳酸钠(碳酸钾)或碳酸氢钠(碳酸氢钾)进行反应生成塞克硝唑磷酸二钠盐或二钾盐(简称塞克硝唑磷酸盐)，最后进行重结晶。

所述的磷酸酯化试剂选自三氯氧磷或四氯焦磷酸。若选用三氯氧磷时，最佳反应温度25～95℃，若选用四氯焦磷酸时，最佳反应温度为40～80℃。

所述的有机溶剂选自碳酸二甲酯或碳酸二乙酯或碳酸甲乙酯或乙腈或氯仿或1，4-二氧六环或丙二醇二甲醚或四氢呋喃或丙酮等中的一种或两种以上混合溶剂。

重结晶溶剂选自无水乙醇或95％乙醇或正丙醇或丙酮水溶液等。

其化学过程如下式所示：

塞克硝唑琥珀酸单酯盐的制备方法以塞克硝唑为原料，包括酯化、成盐、重结晶等单元过程，所述的酯化是塞克硝唑与琥珀酸酐在叔胺催化剂存在条件下于有机溶剂中回流开环酯化生成中间体塞克硝唑琥珀酸单酯，经重结晶纯化；所述的成盐是在水或/和甲醇溶剂中，中间体与氢氧化钠(氢氧化钾)或碳酸钠(碳酸钾)或碳酸氢钠(碳酸氢钾)成盐反应生成塞克硝唑琥珀酸单酯钠盐或钾盐，最后经重结晶纯化。

所述的催化剂选自吡啶或4-二甲氨基吡啶或三乙胺或N，N-二甲基苯胺或N，N-二乙基苯胺或N-甲基吗啉等其他叔胺类化合物。

所述的有机溶剂选自乙腈或丙酮或环己烷或正己烷或甲苯或二甲苯或碳酸二甲酯或碳酸二乙酯或碳酸甲乙酯等中的一种或两种以上混合溶剂。

重结晶溶剂选自乙醚或乙醇或水或95％乙醇或乙醚与二硫化碳混合液等。

其化学过程如下式所示：

四、具体实施方式

非限定性实施例叙述如下：

实施例1塞克硝唑磷酸酯二钠盐的制备

常温下4.6g三氯氧磷-溶于60mLDMC中，投入三口瓶中，搅拌下分多次投入5.5g塞克硝唑，加料完毕后搅拌2h，析出大量类白色固体。升温至回流搅拌反应10小时以上，至不再有酸性气体放出为止。倾倒出液体，减压蒸馏至干，得红色固体残渣。搅拌下加入25mL水，50℃下搅拌1h水解。活性炭脱色并过滤，60℃以下减压浓缩至干，得红棕色澄清透明油状物(冷却后为固体)，其中主要含塞克硝唑磷酸酯。加入适量90％甲醇充分溶解，40℃水浴下分多次加入微过量的碳酸钠搅拌至无气泡放出。0.5g活性碳脱色，过滤，减压60℃以下抽干溶剂，固体残渣中60℃水浴下加入适量95％乙醇溶解，冰箱中冷冻结晶，过滤。95％乙醇重结晶，过滤，固体60℃真空干燥，得塞克硝唑磷酸二钠盐单结合水物固体6.1g。固体易溶于水，可溶于甲醇，不溶于甲苯、氯仿等非极性有机溶剂。

元素分析结果为：C，24.51％；N，11.34％；H，3.43％。均与理论值接近。

实施例2塞克硝唑磷酸二钾盐的制备

同实施例1操作，将碳酸钠改为碳酸钾，且产物160℃真空干燥，投5.5g塞克硝唑即可得无水塞克硝唑磷酸二钾盐5.6g。

实施例3塞克硝唑琥珀酸单酯

环己烷50ml，丁二酸酐2.5g和吡啶0.1mL，混合均匀后加热至70℃；加入4.625g塞克硝唑。回流反应18小时以上。将反应液冷却至室温，烧瓶底部有稠状固体析出，倾出上层液体，向烧瓶中加入适量乙醚/二硫化碳(4∶1)，加热搅拌下析出固体，过滤，干燥，得塞克硝唑琥珀酸单酯5.2g，熔点103-105℃。固体可溶于水和乙醇。

实施例4塞克硝唑琥珀酸单酯

碳酸二甲酯20ml、丁二酸酐2.5g和吡啶0.1mL、4-二甲氨基吡啶10mg，搅拌均匀后加热至70℃；加入4.625g塞克硝唑。回流反应18小时以上。将反应液冷却至室温，浓缩，向烧瓶中加入适量乙醚/二硫化碳(4∶1)，加热搅拌下析出固体，过滤，得塞克硝唑琥珀酸单酯5.6g。固体可溶于水和乙醇。

实施例5塞克硝唑琥珀酸单酯钠盐

将塞克硝唑琥珀酸单酯2.81g，加入20mL水加热，50℃水浴下边搅拌边滴加0.55g碳酸钠配成的饱和溶液，至无气泡放出，0.2g活性炭脱色，过滤，于旋转蒸发仪上60℃以下减压蒸馏浓缩至干，得淡黄色透明粘稠油状物，加入丙酮40mL搅拌半小时，过滤，干燥，得塞克硝唑琥珀酸单酯钠盐2.75g。固体易溶于水、甲醇、乙醇，不溶于甲苯等非极性有机溶剂。

元素分析结果为：C，41.76％；N，12.53％；H，4.42％。均与理论值接近。

实施例6塞克硝唑琥珀酸单酯钾盐

将塞克硝唑琥珀酸单酯2.81g，无水碳酸钾0.7g加入到20mL水中，加热搅拌至充分溶解，置于冷冻干燥机中，-55℃至-20℃冷冻干燥，得塞克硝唑琥珀酸单酯钾盐干燥粉末3.23g。粉末易溶于水、甲醇、乙醇，不溶于甲苯等非极性有机溶剂。

Claims (8)

1、一种塞克硝唑水溶性盐，其特征在于：是以下化学结构式所示的塞克硝唑磷酸盐：

M＝Na或K    n＝0或1

2、由权利要求1所述的塞克硝唑磷酸盐的制备方法，以塞克硝唑为原料，包括酯化、水解、成盐、重结晶，其特征在于：所述的酯化是塞克硝唑与磷酸酯化试剂在有机溶剂中于0～100℃条件下反应生成中间体塞克硝唑二氯磷酸酯，中间体经水解、浓缩后与氢氧化钠或碳酸钠或碳酸氢钠在水或/和甲醇溶剂中反应生成塞克硝唑磷酸二钠盐。

3、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的磷酸酯化试剂选自三氯化磷或四氯焦磷酸，当选自三氯化磷时，酯化温度为25～95℃，当选用四氯焦磷酸时，酯化温度为40～80℃。

4、根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自碳酸二甲酯或碳酸二乙酯或碳酸甲乙酯，或乙腈或氯仿或1，4-二氧六环或丙二醇二甲醚或四氢呋喃或丙酮中的一种或几种。

5、一种塞克硝唑水溶性盐，其特征在于：是以下化学结构式所示的塞克硝唑琥珀酸单酯盐：

M＝Na或K    。

6、由权利要求5所述的塞克硝唑琥珀酸单酯盐的制备方法，以塞克硝唑为原料，包括酯化、重结晶、成盐，其特征在于：所述的酯化是塞克硝唑与琥珀酸酐在叔胺催化剂存在条件下于有机溶剂中回流开环酯化生成中间体塞克硝唑琥珀酸单酯，所述的成盐是在水或/和甲醇溶剂中中间体与氢氧化钠或碳酸钠或碳酸氢钠中和反应生成塞克硝唑琥珀酸单酯盐。

7、根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的催化剂选自吡啶或4-二甲氨基吡啶或三乙胺或N，N-二甲基苯胺或N，N-二乙基苯胺或N-甲基吗啉等其他叔胺类化合物中的一种或几种。

8、根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自乙腈或丙酮或环己烷或正己烷或甲苯或二甲苯或碳酸二甲酯或碳酸二乙酯或碳酸甲乙酯中的一种或几种。