CN105055321A - 一种治疗咳嗽的药物盐酸氨溴索组合物干混悬剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗咳嗽的药物盐酸氨溴索组合物干混悬剂，属于医药技术领域。该组合物由盐酸氨溴索、蔗糖、麦芽糖醇、交联羧甲基纤维素钠、卡波姆、西黄芪胶、滑石粉制成。所述的盐酸氨溴索为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的盐酸氨溴索，经试验发现，本发明的盐酸氨溴索化合物具有较好的溶解性和较高的稳定性，方便了各种制剂的制备，利用本发明提供盐酸氨溴索晶型化合物制成的干混悬剂制备方法简单、稳定性好、生物利用度高。

Description

一种治疗咳嗽的药物盐酸氨溴索组合物干混悬剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗咳嗽的药物盐酸氨溴索组合物干混悬剂。

背景技术

盐酸氨溴索（AmbroxolHydrochloride）又名沐舒痰，是一种呼吸道润滑祛痰药和粘液溶解药，盐酸氨溴索，化学名称为反式-4-[（2-氨基－3，5-二溴苄基）氨基]环己醇盐酸盐，为白色至微黄色结晶性粉末；盐酸氨溴索具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的特性，它可促进呼吸道内粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼吸状况。能促进肺表面活性物质的分泌、气道液的分泌及纤毛运动。盐酸氨溴索在临床上广泛用于各种急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难等。

目前，关于盐酸氨溴索的多晶型已经公开了很多专利和文献。

专利ZL201210513123.6公开了一种盐酸氨溴索晶型以及由这种晶型制得的药物组合物，所述的盐酸氨溴索晶型在以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.9°，7.2°，12.8°，15.6°，17.5°，20°，21°，22°，24°处显示出特征衍射峰。

专利ZL201210231927.7涉及一种无定型盐酸氨溴索化合物及其制备方法，该无定型粉末的X射线粉末衍射图谱无明显的特征峰。

专利申请201410071920.2涉及一种盐酸氨溴索化合物及口腔崩解片。本发明的盐酸氨溴索使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。盐酸氨溴索口腔崩解片中含有盐酸氨溴索10-30重量份、填充剂50-80重量份、崩解剂10-15重量份、助流剂0.3-1.6重量份、润滑剂0.4-1.6重量份、矫味剂8-16重量份。

盐酸氨溴索难溶于水，对制剂的制备带来很大困难，本发明提出了一种新的盐酸氨溴化合物，具有较好的溶解性和较高的稳定性，方便了各种制剂的制备，利用本发明提供盐酸氨溴索晶型化合物制成的干混悬剂制备方法简单、稳定性好、生物利用度高。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种治疗咳嗽的药物盐酸氨溴索组合物干混悬剂。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

一种治疗咳嗽的药物盐酸氨溴索组合物干混悬剂，所述的组合物由盐酸氨溴索、蔗糖、麦芽糖醇、交联羧甲基纤维素钠、卡波姆、西黄芪胶、滑石粉制成；所述的盐酸氨溴索为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

优选地，以重量份计，所述组合物由2重量份的盐酸氨溴索、145-153重量份的蔗糖、20-22重量份的麦芽糖醇、18-22重量份的交联羧甲基纤维素钠、5-7重量份的卡波姆、4-5重量份的西黄芪胶、2.5-3.5重量份的滑石粉制成。

优选地，以重量份计，所述组合物由2重量份的盐酸氨溴索、149重量份的蔗糖、21重量份的麦芽糖醇、20重量份的交联羧甲基纤维素钠、6重量份的卡波姆、4.5重量份的西黄芪胶、3重量份的滑石粉制成。

优选地，所述组合物的制备方法包括以下步骤：

1）原辅料处理：用粉碎机将原料盐酸氨溴索粉碎过80目筛；

2）配料：根据工艺处方量称量原辅料；

3）总混：将全部处方量的原辅料加入到三维运动混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合30分钟；

4）包装：将混后颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。

所述盐酸氨溴索的晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将盐酸氨溴索粗品进行研磨，过60目筛，加入到乙醇、N-乙基乙酰胺的混合溶液中，边搅拌边升温至45℃；盐酸氨溴索粗品与乙醇、N-乙基乙酰胺混合溶液的重量比为1:15，乙醇、N-乙基乙酰胺的体积比为3:1；搅拌速度为260转/分钟；加入活性炭，搅拌120分钟后过滤；

（2）边搅拌边加入异丁醇、三氯甲烷的混合溶液，同时降温至-5℃；搅拌速度为180转/分钟；异丁醇、三氯甲烷混合溶液的重量为盐酸氨溴索粗品重量的7倍，异丁醇、三氯甲烷的体积比为4:1.5，加入速度为70毫升/分钟；降温速度为5℃/小时；

（3）混合溶剂加完后，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥5小时，得到盐酸氨溴索晶体化合物。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：

本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的盐酸氨溴索新晶型，该盐酸氨溴索晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，本发明的盐酸氨溴索化合物具有较好的溶解性和较高的稳定性，方便了各种制剂的制备，利用本发明提供盐酸氨溴索晶型化合物制成的干混悬剂制备方法简单、稳定性好、生物利用度高。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的盐酸氨溴索晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：盐酸氨溴索晶体的制备

（1）将盐酸氨溴索粗品进行研磨，过60目筛，加入到乙醇、N-乙基乙酰胺的混合溶液中，边搅拌边升温至45℃；盐酸氨溴索粗品与乙醇、N-乙基乙酰胺混合溶液的重量比为1:15，乙醇、N-乙基乙酰胺的体积比为3:1；搅拌速度为260转/分钟；加入活性炭，搅拌120分钟后过滤；

（2）边搅拌边加入异丁醇、三氯甲烷的混合溶液，同时降温至-5℃；搅拌速度为180转/分钟；异丁醇、三氯甲烷混合溶液的重量为盐酸氨溴索粗品重量的7倍，异丁醇、三氯甲烷的体积比为4:1.5，加入速度为70毫升/分钟；降温速度为5℃/小时；

（3）混合溶剂加完后，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥5小时，得到盐酸氨溴索晶体化合物。

制备得到的盐酸氨溴索晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2：盐酸氨溴索干混悬剂的制备，步骤如下：

处方：以重量份计如表1

表1盐酸氨溴索组合物处方

制备方法：

1）原辅料处理：用粉碎机将原料盐酸氨溴索粉碎过80目筛；

2）配料：根据工艺处方量称量原辅料；

3）总混：将全部处方量的原辅料加入到三维运动混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合30分钟；

4）包装：将混后颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。

实施例3：盐酸氨溴索干混悬剂的制备，步骤如下：

处方：以重量份计如表2

表2盐酸氨溴索组合物处方

制备方法：

1）原辅料处理：用粉碎机将原料盐酸氨溴索粉碎过80目筛；

2）配料：根据工艺处方量称量原辅料；

3）总混：将全部处方量的原辅料加入到三维运动混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合30分钟；

4）包装：将混后颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。

实施例4：盐酸氨溴索干混悬剂的制备，步骤如下：

处方：以重量份计如表3

表3盐酸氨溴索组合物处方

制备方法：

1）原辅料处理：用粉碎机将原料盐酸氨溴索粉碎过80目筛；

2）配料：根据工艺处方量称量原辅料；

3）总混：将全部处方量的原辅料加入到三维运动混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合30分钟；

4）包装：将混后颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。

实验例1：流动性实验

本实验例对本发明实施例1的盐酸氨溴索化合物的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使盐酸氨溴索化合物从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出盐酸氨溴索化合物堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。实验结果如表4所示。

表4流动性实验结果

从表4的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的盐酸氨溴索化合物的流动性很好。

实验例2：溶解度对比试验

将以下盐酸氨溴索的溶解度进行检测，

对比例1：市售盐酸氨溴索（武汉英和制药有限公司）；

对比例2：按照专利ZL201210513123.6的实施例1制备；

对比例3：按照专利ZL201210231927.7的实施例1制备；

对比例4：按照专利申请201410071920.2的实施例1制备；

1.测定在20℃条件下100g水的饱和溶液中盐酸氨溴索的质量；实验结果如表5所示。

表5溶解度对比试验结果

由表5可以看出，本发明盐酸氨溴索的水溶性大大提高，给制剂制备带来了方便。

实验例3：影响因素实验

1.高温试验

取实施例2制备得到的干混悬剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

2.高湿度试验

取实施例2制备得到的干混悬剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

3.强光照射试验

取实施例2制备得到的干混悬剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。结果见下表：

表6影响因素试验结果

结果表明：本发明制备得到的盐酸氨溴索干混悬剂，其稳定性好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。对本发明其他实施例制备得到的盐酸氨溴索干混悬剂进行影响因素实验，得到了相同的实验结果。

Claims (5)

1.一种治疗咳嗽的药物盐酸氨溴索组合物干混悬剂，其特征在于：所述的组合物由盐酸氨溴索、蔗糖、麦芽糖醇、交联羧甲基纤维素钠、卡波姆、西黄芪胶、滑石粉制成；所述的盐酸氨溴索为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的治疗咳嗽的药物盐酸氨溴索组合物干混悬剂，其特征在于：以重量份计，所述组合物由2重量份的盐酸氨溴索、145-153重量份的蔗糖、20-22重量份的麦芽糖醇、18-22重量份的交联羧甲基纤维素钠、5-7重量份的卡波姆、4-5重量份的西黄芪胶、2.5-3.5重量份的滑石粉制成。

3.根据权利要求2所述的治疗咳嗽的药物盐酸氨溴索组合物干混悬剂，其特征在于：以重量份计，所述组合物由2重量份的盐酸氨溴索、149重量份的蔗糖、21重量份的麦芽糖醇、20重量份的交联羧甲基纤维素钠、6重量份的卡波姆、4.5重量份的西黄芪胶、3重量份的滑石粉制成。

4.根据权利要求1所述的治疗咳嗽的药物盐酸氨溴索组合物干混悬剂，其特征在于，所述组合物的制备方法包括以下步骤：

1）原辅料处理：用粉碎机将原料盐酸氨溴索粉碎过80目筛；

2）配料：根据工艺处方量称量原辅料；

3）总混：将全部处方量的原辅料加入到三维运动混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合30分钟；

4）包装：将混后颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。

5.根据权利要求1所述的治疗咳嗽的药物盐酸氨溴索组合物干混悬剂，其特征在于，所述盐酸氨溴索的晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将盐酸氨溴索粗品进行研磨，过60目筛，加入到乙醇、N-乙基乙酰胺的混合溶液中，边搅拌边升温至45℃；盐酸氨溴索粗品与乙醇、N-乙基乙酰胺混合溶液的重量比为1:15，乙醇、N-乙基乙酰胺的体积比为3:1；搅拌速度为260转/分钟；加入活性炭，搅拌120分钟后过滤；

（2）边搅拌边加入异丁醇、三氯甲烷的混合溶液，同时降温至-5℃；搅拌速度为180转/分钟；异丁醇、三氯甲烷混合溶液的重量为盐酸氨溴索粗品重量的7倍，异丁醇、三氯甲烷的体积比为4:1.5，加入速度为70毫升/分钟；降温速度为5℃/小时；

（3）混合溶剂加完后，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥5小时，得到盐酸氨溴索晶体化合物。