CN105078917A - 一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物片剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物片剂，属于医药技术领域。该组合物由盐酸氨溴索、预胶化淀粉、聚乙烯醇缩丁醛、硫酸钙、氢氧化铝组成。所述的盐酸氨溴索为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的盐酸氨溴索，经试验发现，本发明的盐酸氨溴索化合物具有较好的溶解性和较高的稳定性，方便了各种制剂的制备，利用本发明提供盐酸氨溴索晶型化合物制成的片剂制备方法简单、稳定性好、溶出度高。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物片剂。
背景技术
盐酸氨溴索（AmbroxolHydrochloride）又名沐舒痰，是一种呼吸道润滑祛痰药和粘液溶解药，盐酸氨溴索，化学名称为反式-4-[（2-氨基－3，5-二溴苄基）氨基]环己醇盐酸盐，为白色至微黄色结晶性粉末；盐酸氨溴索具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的特性，它可促进呼吸道内粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼吸状况。能促进肺表面活性物质的分泌、气道液的分泌及纤毛运动。盐酸氨溴索在临床上广泛用于各种急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难等。
目前，关于盐酸氨溴索的多晶型已经公开了很多专利和文献。
专利ZL201210513123.6公开了一种盐酸氨溴索晶型以及由这种晶型制得的药物组合物，所述的盐酸氨溴索晶型在以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.9°，7.2°，12.8°，15.6°，17.5°，20°，21°，22°，24°处显示出特征衍射峰。
专利ZL201210231927.7涉及一种无定型盐酸氨溴索化合物及其制备方法，该无定型粉末的X射线粉末衍射图谱无明显的特征峰。
专利申请201410071920.2涉及一种盐酸氨溴索化合物及口腔崩解片。该发明的盐酸氨溴索使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。盐酸氨溴索口腔崩解片中含有盐酸氨溴索10-30重量份、填充剂50-80重量份、崩解剂10-15重量份、助流剂0.3-1.6重量份、润滑剂0.4-1.6重量份、矫味剂8-16重量份。
盐酸氨溴索难溶于水，对制剂的制备带来很大困难，本发明提出了一种新的盐酸氨溴化合物，具有较好的溶解性和较高的稳定性，方便了各种制剂的制备，利用本发明提供盐酸氨溴索晶型化合物制成的片剂制备方法简单、稳定性好、溶出度高。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物片剂。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物片剂，所述的组合物由盐酸氨溴索、预胶化淀粉、聚乙烯醇缩丁醛、硫酸钙、氢氧化铝组成；所述的盐酸氨溴索为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
优选地，所述组合物由2重量份的盐酸氨溴索、6-7重量份的预胶化淀粉、4-6重量份的聚乙烯醇缩丁醛、4.0-4.9重量份的硫酸钙、0.5-0.58重量份的氢氧化铝组成。
优选地，所述组合物由2重量份的盐酸氨溴索、6.5重量份的预胶化淀粉、5重量份的聚乙烯醇缩丁醛、4.45重量份的硫酸钙、0.54重量份的氢氧化铝组成。
优选地，所述组合物片剂的制备方法包括以下步骤：
（1）原辅料处理：将盐酸氨溴索、预胶化淀粉、聚乙烯醇缩丁醛、硫酸钙、氢氧化铝过筛60目；
（1）称量：根据工艺处方称量；
（3）混合：将盐酸氨溴索、预胶化淀粉、聚乙烯醇缩丁醛、硫酸钙、氢氧化铝加入三维运动混合机，设置预混合速度15转/分钟、混合时间50分钟；
（4）压片：选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在5-10kgf；
（5）包装。
优选地，所述盐酸氨溴索的晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）将盐酸氨溴索粗品加入到体积为盐酸氨溴索重量的12倍的丙醇、N-甲基吡咯烷酮的混合溶液中，丙醇、N-甲基吡咯烷酮的体积比为4:3，升温至40℃，搅拌至完全溶解；
（2）在频率为35KHz、输出功率为50W的声场下，边搅拌边加入体积为盐酸氨溴索重量13倍的2-吡咯烷酮、水的混合溶液，2-吡咯烷酮与水的体积比为3:2，搅拌速度为240转/分钟，加入速度为120毫升/分钟；
（3）2-吡咯烷酮、水的混合溶液加完后，在频率为10KHz、输出功率为5W的声场下，以10℃/小时降温至-10℃，养晶2小时，洗涤，真空干燥，得到盐酸氨溴索晶体化合物。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：
本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的盐酸氨溴索新晶型，该盐酸氨溴索晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，本发明的盐酸氨溴索化合物具有较好的溶解性和较高的稳定性，方便了各种制剂的制备，利用本发明提供盐酸氨溴索晶型化合物制成的片剂制备方法简单、稳定性好、溶出度高。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的盐酸氨溴索晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：盐酸氨溴索晶体的制备
（1）将盐酸氨溴索粗品加入到体积为盐酸氨溴索重量的12倍的丙醇、N-甲基吡咯烷酮的混合溶液中，丙醇、N-甲基吡咯烷酮的体积比为4:3，升温至40℃，搅拌至完全溶解；
（2）在频率为35KHz、输出功率为50W的声场下，边搅拌边加入体积为盐酸氨溴索重量13倍的2-吡咯烷酮、水的混合溶液，2-吡咯烷酮与水的体积比为3:2，搅拌速度为240转/分钟，加入速度为120毫升/分钟；
（3）2-吡咯烷酮、水的混合溶液加完后，在频率为10KHz、输出功率为5W的声场下，以10℃/小时降温至-10℃，养晶2小时，洗涤，真空干燥，得到盐酸氨溴索晶体化合物。
制备得到的盐酸氨溴索晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2：盐酸氨溴索片的制备
处方：2重量份的实施例1制得的盐酸氨溴索晶型化合物、6重量份的预胶化淀粉、4重量份的聚乙烯醇缩丁醛、4.0重量份的硫酸钙、0.5重量份的氢氧化铝。
制备方法：
（1）原辅料处理：将盐酸氨溴索、预胶化淀粉、聚乙烯醇缩丁醛、硫酸钙、氢氧化铝过筛60目；
（1）称量：根据工艺处方称量；
（3）混合：将盐酸氨溴索、预胶化淀粉、聚乙烯醇缩丁醛、硫酸钙、氢氧化铝加入三维运动混合机，设置预混合速度15转/分钟、混合时间50分钟；
（4）压片：选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在5-10kgf；
（5）包装。
实施例3：盐酸氨溴索片的制备
处方：2重量份的实施例1制得的盐酸氨溴索晶型化合物、6.5重量份的预胶化淀粉、5重量份的聚乙烯醇缩丁醛、4.45重量份的硫酸钙、0.54重量份的氢氧化铝。
制备方法：
（1）原辅料处理：将盐酸氨溴索、预胶化淀粉、聚乙烯醇缩丁醛、硫酸钙、氢氧化铝过筛60目；
（1）称量：根据工艺处方称量；
（3）混合：将盐酸氨溴索、预胶化淀粉、聚乙烯醇缩丁醛、硫酸钙、氢氧化铝加入三维运动混合机，设置预混合速度15转/分钟、混合时间50分钟；
（4）压片：选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在5-10kgf；
（5）包装。
实施例4：盐酸氨溴索片的制备
处方：2重量份的实施例1制得的盐酸氨溴索晶型化合物、7重量份的预胶化淀粉、6重量份的聚乙烯醇缩丁醛、4.9重量份的硫酸钙、0.58重量份的氢氧化铝。
制备方法：
（1）原辅料处理：将盐酸氨溴索、预胶化淀粉、聚乙烯醇缩丁醛、硫酸钙、氢氧化铝过筛60目；
（1）称量：根据工艺处方称量；
（3）混合：将盐酸氨溴索、预胶化淀粉、聚乙烯醇缩丁醛、硫酸钙、氢氧化铝加入三维运动混合机，设置预混合速度15转/分钟、混合时间50分钟；
（4）压片：选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在5-10kgf；
（5）包装。
实验例1：流动性实验
本实验例对本发明实施例1的盐酸氨溴索化合物的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使盐酸氨溴索化合物从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出盐酸氨溴索化合物堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。实验结果如表1所示。
表1流动性实验结果
从表1的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的盐酸氨溴索化合物的流动性很好。
实验例2：溶解度对比试验
将实施例1制备的盐酸氨溴索和以下盐酸氨溴索的溶解度进行检测，
对比例1：市售盐酸氨溴索（武汉英和制药有限公司）；
对比例2：按照专利ZL201210513123.6的实施例1制备；
对比例3：按照专利ZL201210231927.7的实施例1制备；
对比例4：按照专利申请201410071920.2的实施例1制备；
1.测定在20℃条件下100g水的饱和溶液中盐酸氨溴索的质量；实验结果如表2所示。
表2溶解度对比试验结果
由表2可以看出，本发明盐酸氨溴索的水溶性大大提高，给制剂制备带来了方便。
实验例3：影响因素实验
1.高温试验
取实施例3制备得到的片剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
2.高湿度试验
取实施例3制备得到的片剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
3.强光照射试验
取实施例3制备得到的片剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。结果见下表：
表3影响因素试验结果
结果表明：本发明制备得到的盐酸氨溴索片剂，其稳定性好，溶出度高，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。
对本发明其他实施例制备得到的盐酸氨溴索片剂进行影响因素实验，得到了相同的实验结果。
Claims (5)
1.一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物片剂，其特征在于：所述的组合物由盐酸氨溴索、预胶化淀粉、聚乙烯醇缩丁醛、硫酸钙、氢氧化铝组成；所述的盐酸氨溴索为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物片剂，其特征在于：所述组合物由2重量份的盐酸氨溴索、6-7重量份的预胶化淀粉、4-6重量份的聚乙烯醇缩丁醛、4.0-4.9重量份的硫酸钙、0.5-0.58重量份的氢氧化铝组成。
3.根据权利要求2所述的治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物片剂，其特征在于：所述组合物由2重量份的盐酸氨溴索、6.5重量份的预胶化淀粉、5重量份的聚乙烯醇缩丁醛、4.45重量份的硫酸钙、0.54重量份的氢氧化铝组成。
4.根据权利要求1-3任一项所述的治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物片剂，其特征在于，所述组合物片剂的制备方法包括以下步骤：
（1）原辅料处理：将盐酸氨溴索、预胶化淀粉、聚乙烯醇缩丁醛、硫酸钙、氢氧化铝过筛60目；
（1）称量：根据工艺处方称量；
（3）混合：将盐酸氨溴索、预胶化淀粉、聚乙烯醇缩丁醛、硫酸钙、氢氧化铝加入三维运动混合机，设置预混合速度15转/分钟、混合时间50分钟；
（4）压片：选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在5-10kgf；
（5）包装。
5.根据权利要求1所述的治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物片剂，其特征在于，所述盐酸氨溴索的晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）将盐酸氨溴索粗品加入到体积为盐酸氨溴索重量的12倍的丙醇、N-甲基吡咯烷酮的混合溶液中，丙醇、N-甲基吡咯烷酮的体积比为4:3，升温至40℃，搅拌至完全溶解；
（2）在频率为35KHz、输出功率为50W的声场下，边搅拌边加入体积为盐酸氨溴索重量13倍的2-吡咯烷酮、水的混合溶液，2-吡咯烷酮与水的体积比为3:2，搅拌速度为240转/分钟，加入速度为120毫升/分钟；
（3）2-吡咯烷酮、水的混合溶液加完后，在频率为10KHz、输出功率为5W的声场下，以10℃/小时降温至-10℃，养晶2小时，洗涤，真空干燥，得到盐酸氨溴索晶体化合物。
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