CN1954808A - 高剂量盐酸氨溴索冻干制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域。本发明提供了高剂量盐酸氨溴索冻干制剂及制备方法。本发明的冻干制剂每瓶含盐酸氨溴索最高为500mg；加入注射用水后约30秒即能全溶，溶液澄清。

Description

高剂量盐酸氨溴索冻干制剂及制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域。具体涉及一种高剂量盐酸氨溴索冻干制剂及其制备方法。

背景技术

盐酸氨溴索的化学结构式如I：

其为祛痰药物。在临床上广泛用于伴有呼吸道异常分泌的急慢性支气管炎，喘息性支气管哮喘的治疗。该药的首篇专利是由德国BoehringIngelhelm公司申请的，有关内容参见美国专利3,536,713(1970年)。在1984年，该药以盐酸盐的形式用于临床。到目前为止，盐酸氨溴索的制剂类型主要是各种口服制剂和低剂量的水针剂。水针剂的包装和规格为2毫升棕色安瓿瓶装的水溶液，每瓶含盐酸氨溴索15毫克。2002年4月29日，本申请人提交了“一种快速溶解型氨溴索盐酸盐及制备方法”的专利申请，专利号为ZL02111561.3。该专利公开了每瓶含盐酸氨溴索30毫克的冻干制剂。

盐酸氨溴索除作为祛痰药外，在大剂量使用时还具有增加肺表面活性物质生成，抑制超氧化物和过氧化物生成的作用，在临床上广泛用于新生儿呼吸窘迫综合征和急性呼吸窘迫综合征，以及急性肺损伤的治疗。为了适应临床需要，须生产高剂量规格的盐酸氨溴索针剂。由于盐酸氨溴索的水溶液不够稳定，特别是遇光易降解，另一方面，盐酸氨溴索在水中的溶解度不够大，在室温下，1毫升水仅能溶解约15毫克的盐酸氨溴索，因此，按常规方法制备高剂量规格的盐酸氨溴索针剂，特别是稳定性高的冻干制剂十分困难。

发明内容

本发明的目的在于通过增加盐酸氨溴索的溶解性，以及抑制盐酸氨溴索在冷冻干燥过程中析出晶体，发明了高剂量盐酸氨溴索冻干制剂及制备方法。

考虑到盐酸氨溴索的有效剂量和适合的装药容器体积，以及冻干时间，估计盐酸氨溴索在0℃时的溶解度应在50毫克/毫升。

为了改进盐酸氨溴索的溶解性，本发明人发现，通过向溶液中加入助溶剂以及pH调节剂可实现上述目的。所述助溶剂是例如天冬氨酸、柠檬酸、柠檬酸盐、磷酸或磷酸盐，所述pH调节剂是例如氢氧化钠、氢氧化钾或盐酸。当盐酸氨溴索冻干制剂的溶液的pH在4.0～6.0，最佳为4.5～5.5时，盐酸氨溴索获的最大的溶解度。当添加的天冬氨酸、柠檬酸或柠檬酸盐、磷酸或磷酸盐的量增加时，盐酸氨溴索的溶解度快速增大。

在制备冻干制剂时，为了获得饱满外观及调节复配后溶液的渗透压，常加入赋形剂，本发明的冻干产品中可加入木糖醇、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、果糖、麦芽糖、氯化钠都是适合的。其用量不超过盐酸氨溴索重量的5倍。不添加赋形剂也能获得很好的冻干制剂，但冻干产品在加注射用水溶解时所需时间稍长一些。

高剂量盐酸氨溴索冻干制剂的制备方法是将一种或几种增溶剂，如天冬氨酸、柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸钠或磷酸钾；一种pH调节剂，如氢氧化钠、氢氧化钾或盐酸；一种或无赋形剂，如木糖醇、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、果糖、麦芽糖或氯化钠溶于注射用水中，搅拌，溶解。向溶液中加入微粉化的盐酸氨溴索，加热至70℃，使溶解。注射用水的用量为盐酸氨溴索重量的15～65倍。所得溶液的盐酸氨溴索浓度为15毫克/毫升～64毫克/毫升，pH为4.0～6.0。此溶液经无菌处理，分装到管制抗生素瓶中，冷冻干燥，最高干燥温度可达45℃，最后经压塞、扎盖，得高剂量盐酸氨溴索冻干制剂。

为了筛选盐酸氨溴索的增溶剂，本发明人研究了不同种类的增溶剂在不同pH条件下对盐酸氨溴索溶解度的影响，以及抑制盐酸氨溴索在冷冻过程中析出结晶的作用。所选用的增溶剂有三元酸：柠檬酸、磷酸。二元酸：酒石酸、马来酸、富马酸和天冬氨酸。一元酸：乳酸、甘氨酸。将上述增溶剂分别制成0.5％的水溶液，分成两份，一份用20％的氢氧化钠溶液调节pH至4.5，另一份用20％的氢氧化钠溶液调节pH至5.5。在各溶液中均加入微粉化的盐酸氨溴索，加入量为：每5毫升加入0.2克盐酸氨溴索，搅拌，加热至70℃，使溶解，冷却到室温。取各溶液5毫升两份，一份置5℃冷藏，另一份置-35℃冷冻。全部样品在24小时后进行分析评价，5℃冷藏样品立即取样过滤，滤液用HPLC法分析浓度；-35℃冷冻在室温下自然升温，一旦冰全部融化后，就过滤，滤液用HPLC法分析浓度。实验结果如表1和表2。

表1在pH＝4.5的溶液中，不同增溶剂对对盐酸氨溴索溶解度的影响，

     以及抑制盐酸氨溴索在冷冻过程中析出结晶的作用

增溶剂		室温下样品		5℃冷藏样品		-35℃冷冻样品
								样品中有无固体	滤液中盐酸氨溴索浓度	样品中有元固体	滤液中盐酸氨溴索浓度	样品中有无固体	滤液中盐酸氨溴索浓度
		元		有	15mg/ml	有	9mg/ml							有	5mg/ml
一元酸	乳酸							有	19mg/ml	有	13mg/ml	有	9mg/ml
		甘氨酸	有	21mg/ml	有	15mg/ml	有							10mg/ml
	二元酸							酒石酸	有	25mg/ml	有	17mg/ml	有		11mg/ml
马来酸		有	26mg/ml	有	15mg/ml	有	10mg/ml
								富马酸	有	25mg/ml	有	15mg/ml	有	12mg/ml
天冬氨酸		有	37mg/ml	有	32mg/ml	有	30mg/ml
								三元酸	柠檬酸	无	40mg/ml	无	40mg/ml	无	40mg/ml
磷酸	无	40mg/ml	无	40mg/ml	无	40mg/ml

注：未加增溶剂的样品的pH＝5.2

表2在pH＝5.5的溶液中，不同增溶剂对对盐酸氨溴索溶解度的影响，

       以及抑制盐酸氨溴索在冷冻过程中析出结晶的作用

增溶剂		室温下样品		5℃冷藏样品		-35℃冷冻样品
								样品中有无固体	滤液中盐酸氨溴索浓度	样品中有无固体	滤液中盐酸氨溴索浓度	样品中有无固体	滤液中盐酸氨溴索浓度
		一元酸	乳酸	有	19mg/ml	有	14mg/ml							有	9mg/ml
甘氨酸	有							20mg/ml	有	14mg/ml	有	11mg/ml
			二元酸	酒石酸	有	24mg/ml	有						19mg/ml	有	13mg/ml
马来酸	有	26mg/ml						有	17mg/ml	有	14mg/ml
				富马酸	有	25mg/ml	有					18mg/ml	有	13mg/ml
天冬氨酸	有	39mg/ml						有	35mg/ml	有	32mg/ml
				三元酸	柠檬酸	无	40mg/ml					无	40mg/ml	无	40mg/ml
磷酸	无	40mg/ml	无					40mg/ml	无	40mg/ml

由表1和表2的数据可发现，同种增溶剂在pH＝4.5和pH＝5.5的时对盐酸氨溴索溶解度的增溶效果相近，其中柠檬酸、磷酸和天冬氨酸的增溶作用十分突出。通过比较5℃冷藏样品母液和-35℃冷冻样品母液中盐酸氨溴索的浓度，可以发现同种增溶剂在pH＝4.5和pH＝5.5时对抑制盐酸氨溴索在冷冻过程中析出结晶的作用相近，其中柠檬酸、磷酸和天冬氨酸的抑制盐酸氨溴索析出结晶作用最为明显。

为了确定冻干制剂中增溶剂的用量，本发明人按照上述筛选增溶剂的研究方法，研究了不同用量的柠檬酸、磷酸和天冬氨酸在pH＝5.0时对盐酸氨溴索溶解度的影响，以及抑制盐酸氨溴索在冷冻过程中析出结晶的作用。实验结果如表3、表4和表5。

表3在pH＝5.0的溶液中，不同用量的柠檬酸对盐酸氨溴索溶解度的影响，

        以及抑制盐酸氨溴索在冷冻过程中析出结晶的作用

柠檬酸的用量	室温下样品		5℃冷藏样品		-35℃冷冻样品
							样品中有无固体	滤液中盐酸氨溴索浓度	样品中有无固体	滤液中盐酸氨溴索浓度	样品中有无固体	滤液中盐酸氨溴索浓度
	0.1％	有	25mg/ml	有	17mg/ml	有							15mg/ml
0.25％							有	32mg/ml	有	30mg/ml	有	30mg/ml
	0.5％	有	45mg/ml	有	44mg/ml	有							43mg/ml
1％							有	54mg/ml	有	52mg/ml	有	52mg/ml
	2％	无	64mg/ml	无	64mg/ml	无							64mg/ml

注：加入微粉化的盐酸氨溴索的量为：每5毫升加入0.32克盐酸氨溴索。

表4在pH＝5.0的溶液中，不同用量的磷酸对盐酸氨溴索溶解度的影响，

        以及抑制盐酸氨溴索在冷冻过程中析出结晶的作用

磷酸的用量	室温下样品		5℃冷藏样品		-35℃冷冻样品
							样品中有无固体	滤液中盐酸氨溴索浓度	样品中有无固体	滤液中盐酸氨溴索浓度	样品中有无固体	滤液中盐酸氨溴索浓度
	0.05％	有	21mg/ml	有	18mg/ml	有							18mg/ml
0.1％							有	29mg/ml	有	27mg/ml	有	26mg/ml
	0.25％	有	41mg/ml	有	37mg/ml	有							37mg/ml
0.5％							有	47mg/ml	有	44mg/ml	有	42mg/ml
	1％	有	56mg/ml	有	53mg/ml	有							53mg/ml

注：加入微粉化的盐酸氨溴索的量为：每5毫升加入0.32克盐酸氨溴索。

表5在pH＝5.0的溶液中，不同用量的天冬氨酸对盐酸氨溴索溶解度的影响，

           以及抑制盐酸氨溴索在冷冻过程中析出结晶的作用

天冬氨酸的用量	室温下样品		5℃冷藏样品		-35℃冷冻样品
							样品中有无固体	滤液中盐酸氨溴索浓度	样品中有无固体	滤液中盐酸氨溴索浓度	样品中有无固体	滤液中盐酸氨溴索浓度
	0.05％	有	19mg/ml	有	17mg/ml	有							16mg/ml
0.1％							有	26mg/ml	有	23mg/ml	有	23mg/ml
	0.25％	有	38mg/ml	有	35mg/ml	有							34mg/ml
0.5％							有	45mg/ml	有	42mg/ml	有	42mg/ml
	1％	有	52mg/ml	有	50mg/ml	有							49mg/ml

注：加入微粉化的盐酸氨溴索的量为：每5毫升加入0.32克盐酸氨溴索。

由表3、表4和表5的数据可发现，三种增溶剂柠檬酸、磷酸和天冬氨酸在pH＝5.0时对盐酸氨溴索溶解度的增溶效果呈明显的浓度依赖性。柠檬酸的用量为0.25％以上时对盐酸氨溴索溶解度有显著的增溶效果。磷酸和天冬氨酸的用量为0.5％以上时对盐酸氨溴索溶解度有显著的增溶效果。三种增溶剂在0.05％～2％浓度范围内对抑制盐酸氨溴索在冷冻过程中析出结晶的作用均十分明显。

为了确定pH值对盐酸氨溴索溶解度的影响，以及抑制盐酸氨溴索在冷冻过程中析出结晶的作用，本发明人按照上述筛选增溶剂的研究方法，研究了0.5％的柠檬酸在不同pH值下对盐酸氨溴索溶解度的影响，以及抑制盐酸氨溴索在冷冻过程中析出结晶的作用。实验结果如表6。

表6柠檬酸在不同pH值下对盐酸氨溴索溶解度的影响，

 以及抑制盐酸氨溴索在冷冻过程中析出结晶的作用

PH值	室温下样品		5℃冷藏样品		-35℃冷冻样品
							样品中有无固体	滤液中盐酸氨溴索浓度	样品中有无固体	滤液中盐酸氨溴索浓度	样品中有无固体	滤液中盐酸氨溴索浓度
	2.0	有	23mg/ml	有	21mg/ml	有							14mg/ml
3.0							有	28mg/ml	有	24mg/ml	有	19mg/ml
	4.0	有	36mg/ml	有	35mg/ml	有							33mg/ml
5.0							有	45mg/ml	有	44mg/ml	有	43mg/ml
	6.0	有	44mg/ml	有	43mg/ml	有							42mg/ml

注：加入微粉化的盐酸氨溴索的量为：每5毫升加入0.25克盐酸氨溴索。

由表6可见，在pH小于4.0时，0.5％的柠檬酸对盐酸氨溴索增溶效果不大，通过比较5℃冷藏样品母液和-35℃冷冻样品母液中盐酸氨溴索的浓度，可以发现对抑制盐酸氨溴索在冷冻过程中析出结晶的作用较差。在pH＝4.0～6.0范围内，0.5％的柠檬酸对盐酸氨溴索增溶效果明显，对抑制盐酸氨溴索在冷冻过程中析出结晶的作用也很有效。

具体实施方式

实施例1  每瓶含盐酸氨溴索250mg冻干制剂的制备

每瓶含盐酸氨溴索250mg的制剂的组成：

盐酸氨溴索                 250g

木糖醇                     150g

无水柠檬酸                 50g

氢氧化钠                   20g

注射用水溶解并定容至       5000ml

                           1000瓶

在注射用水中，加入木糖醇、无水柠檬酸、氢氧化钠，搅拌，溶解。向溶液中加入微粉化的盐酸氨溴索，加热至70℃，使溶解，冷却，用注射用水定容至5000ml，所得溶液的pH为5.0。用活性炭脱色，经0.22μm的微孔膜无菌过滤，取5ml分装于西林瓶中，冷冻干燥，最高干燥温度可达45℃，得每瓶含盐酸氨溴索250mg冻干产品。在本品中加10ml注射用水，约25秒钟即全溶，溶液澄清，pH＝5.0。

实施例2  每瓶含盐酸氨溴索200mg冻干制剂的制备

每瓶含盐酸氨溴索200mg的制剂的组成：

盐酸氨溴索                 200g

甘露醇                     200g

磷酸二氢钠                 50g

氢氧化钠                   2g

注射用水溶解并定容至       5000ml

                           1000瓶

在注射用水中，加入甘露醇、无水柠檬酸、氢氧化钠，搅拌，溶解。向溶液中加入微粉化的盐酸氨溴索，加热至70℃，使溶解，冷却，用注射用水定容至5000ml，所得溶液的pH为4.5。后继过程与实施例1相同。得每瓶含盐酸氨溴索200mg冻干产品。在本品中加10ml注射用水，约20秒钟即全溶，溶液澄清，pH ＝4.6。

实施例3  每瓶含盐酸氨溴索200mg冻干制剂的制备

每瓶含盐酸氨溴索200mg的制剂的组成：

盐酸氨溴索                 200g

木糖醇                     150g

无水柠檬酸                 38g

氢氧化钠                   16g

注射用水溶解并定容至       5000ml

                           1000瓶

制备过程与实施例1相同。定容后的溶液pH为5.0。在本品中加10ml注射用水，约20秒钟即全溶，溶液澄清，pH＝5.1。

实施例4  每瓶含盐酸氨溴索200mg冻干制剂的制备

每瓶含盐酸氨溴索200mg的制剂的组成：

盐酸氨溴索                 200g

木糖醇                     150g

柠檬酸钠                   45g

浓盐酸                     20ml

注射用水溶解并定容至       5000ml

                           1000瓶

在注射用水中，加入木糖醇、柠檬酸钠、浓盐酸，搅拌，溶解。向溶液中加入微粉化的盐酸氨溴索，加热至70℃，使溶解，冷却，用注射用水定容至5000ml，所得溶液的pH为5.0。后继过程与实施例1相同。得每瓶含盐酸氨溴索200mg冻干产品。在本品中加10ml注射用水，约20秒钟即全溶，溶液澄清。

实施例5  每瓶含盐酸氨溴索200mg冻干制剂的制备

每瓶含盐酸氨溴索200mg的制剂的组成：

盐酸氨溴索                 200g

山梨醇                     200g

无水柠檬酸                 20g

磷酸二氢钠                 10g

氢氧化钠                   10g

注射用水溶解并定容至       5000ml

                           1000瓶

在注射用水中，加入山梨醇、无水柠檬酸、磷酸二氢钠、氢氧化钠，搅拌，溶解。向溶液中加入微粉化的盐酸氨溴索，加热至70℃，使溶解，冷却，用注射用水定容至5000ml，所得溶液的pH为5.5。后继过程与实施例1相同。得每瓶含盐酸氨溴索200mg冻干产品。在本品中加10ml注射用水，约20秒钟即全溶，溶液澄清，pH＝5.5。

实施例6  每瓶含盐酸氨溴索150mg冻干制剂的制备

每瓶含盐酸氨溴索150mg的制剂的组成：

盐酸氨溴索                 200g

葡萄糖                     150g

磷酸二氢钾                 20g

氢氧化钾                   2.5g

注射用水溶解并定容至       5000ml

                           1000瓶

在注射用水中，加入葡萄糖、磷酸二氢钾、氢氧化钾，搅拌，溶解。向溶液中加入微粉化的盐酸氨溴索，加热至70℃，使溶解，冷却，用注射用水定容至5000ml，所得溶液的pH为6.0。后继过程与实施例1相同。得每瓶含盐酸氨溴索150mg冻干产品。在本品中加10ml注射用水，约25秒钟即全溶，溶液澄清，pH＝6.0。

实施例7  每瓶含盐酸氨溴索150mg冻干制剂的制备

每瓶含盐酸氨溴索150mg的制剂的组成：

盐酸氨溴索                 150g

甘露醇                     100g

天冬氨酸                   20g

氢氧化钠                   1.5g

注射用水溶解并定容至       5000ml

                           1000瓶

在注射用水中，加入甘露醇、天冬氨酸、氢氧化钠，搅拌，溶解。向溶液中加入微粉化的盐酸氨溴索，加热至70℃，使溶解，冷却，用注射用水定容至5000ml，所得溶液的pH为5.1。后继过程与实施例1相同。得每瓶含盐酸氨溴索150mg冻干产品。在本品中加10ml注射用水，约25秒钟即全溶，溶液澄清，pH＝5.0。

实施例8  每瓶含盐酸氨溴索150mg冻干制剂的制备

每瓶含盐酸氨溴索150mg的制剂的组成：

盐酸氨溴索                  75g

甘露醇                      375g

无水柠檬酸                  10g

氢氧化钠                    4.2g

注射用水溶解并定容至        5000ml

                            500瓶

制备过程与实施例1相同。定容后的溶液pH为5.0，分装10ml溶液冷冻干燥，得每瓶含盐酸氨溴索150mg冻干产品。在本品中加10ml注射用水，约15秒钟即全溶，溶液澄清，pH＝5.0。

实施例9  每瓶含盐酸氨溴索500mg冻干制剂的制备

按照实施例1制得无菌溶液，取10ml分装到西林瓶中，冷冻干燥，最高干燥温度可达45℃，得每瓶含盐酸氨溴索500mg冻干产品。在本品中加20ml注射用水，约30秒钟即全溶，溶液澄清。

实施例10  每瓶含盐酸氨溴索400mg冻干制剂的制备

按照实施例2制得无菌溶液，取10ml分装到西林瓶中，冷冻干燥，最高干燥温度可达45℃，得每瓶含盐酸氨溴索400mg冻干产品。在本品中20ml注射用水，约30秒钟即全溶，溶液澄清。

实施例11  每瓶含盐酸氨溴索300mg冻干制剂的制备

按照实施例7制得无菌溶液，取10ml分装到西林瓶中，冷冻干燥，最高干燥温度可达45℃，得每瓶含盐酸氨溴索300mg冻干产品。在本品中加20ml注射用水，约25秒钟即全溶，溶液澄清。

实施例12  每瓶含盐酸氨溴索200mg冻干制剂的制备

每瓶含盐酸氨溴索200mg的制剂的组成：

盐酸氨溴索                  200g

木糖醇                      150g

无水柠檬酸                  50g

氢氧化钠                    12g

注射用水溶解并定容至        5000ml

                            1000瓶

在注射用水中，加入木糖醇、无水柠檬酸、氢氧化钠，搅拌，溶解。向溶液中加入微粉化的盐酸氨溴索，加热至70℃，使溶解，冷却，用注射用水定容至5000ml，所得溶液的pH为4.0。后继过程与实施例1相同。得每瓶含盐酸氨溴索200mg冻干产品。在本品中加10ml注射用水，约50秒钟即全溶，溶液澄清，pH＝4.0。

实施例13  每瓶含盐酸氨溴索200mg冻干制剂的制备

每瓶含盐酸氨溴索200mg的制剂的组成：

盐酸氨溴索                 200g

木糖醇                     150g

磷酸二氢钠                 25g

氢氧化钠                   2g

注射用水溶解并定容至       5000ml

                           1000瓶

在注射用水中，加入木糖醇、磷酸二氢钠、氢氧化钠，搅拌，溶解。向溶液中加入微粉化的盐酸氨溴索，加热至70℃，使溶解，冷却，用注射用水定容至5000ml，所得溶液的pH为5.5。后继过程与实施例1相同。得每瓶含盐酸氨溴索200mg冻干产品。在本品中加10ml注射用水，约60秒钟即全溶，溶液澄清，pH＝5.5。

实施例14-16  每瓶含盐酸氨溴索200mg冻干制剂的制备

按实施例2的制剂的组成和方法制备冻干产品，但将制剂中的甘露醇分别以乳糖、麦芽糖、果糖替代，用量不变，制得含盐酸氨溴索200mg冻干制剂。其冻干产品的外观均饱满，加10ml注射用水，约25秒钟即全溶，溶液澄清。

实施例17  每瓶含盐酸氨溴索200mg的冻干制剂的制备

按实施例2的制剂的组成和方法制备冻干产品，但将制剂中的甘露醇200g替代成氯化钠50g，其它不变，制得含盐酸氨溴索200mg冻干制剂。其冻干产品加10ml注射用水，约20秒钟即全溶，溶液澄清。

Claims (13)

1.一种冻干制剂，所述冻干制剂包含盐酸氨溴索、助溶剂、pH调节剂和赋形剂。

2.权利要求1的冻干制剂，其中所述助溶剂选自柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸钾和天冬氨酸。

3.权利要求2的冻干制剂，其中所述助溶剂的量为：对于柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸钾，其用量按无水柠檬酸计为盐酸氨溴索重量的5～100％；对于磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸钠和磷酸钾，其用量按磷酸计为盐酸氨溴索重量的3～50％；对于天冬氨酸，其用量按天冬氨酸计为盐酸氨溴索重量的3～50％。

4.权利要求1或2的冻干制剂，其中所述pH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾或盐酸。

5.权利要求1的冻干制剂，其中在加入相当于冻干制剂体积2倍体积的水溶解后所得溶液的pH为4.0～6.0。

6.权利要求1的冻干制剂，其中所述赋形剂选自木糖醇、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、果糖、麦芽糖和氯化钠。

7.权利要求6的冻干制剂，其中所述赋形剂的用量小于盐酸氨溴索重量的5倍。

8.权利要求1的冻干制剂，其中单位剂量的冻干制剂中盐酸氨溴索的含量最高达500mg。

9.一种制备盐酸氨溴索冻干制剂的方法，所述方法包括：

在注射用水中，加入助溶剂、PH调节剂和任选赋形剂，搅拌使其全溶，然后加入微粉化的盐酸氨溴索，加热使盐酸氨溴索溶解，冷却，得澄清溶液，冻干，得到盐酸氨溴索冻干制剂。

10.权利要求9的方法，其中所述注射用水的量为盐酸氨溴索重量的15～65倍。

11.权利要求9的方法，其中在冻干之前，溶液的盐酸氨溴索浓度为15毫克/毫升～64毫克/毫升。

12.权利要求9的方法，其中在冻干之前，溶液的pH为4.0～6.0。

13.权利要求1-8任一项的冻干制剂在制备用于治疗可通过增加肺表面活性物质生成、抑制超氧化物和过氧化物生成而得到治疗的疾病的药物中的应用。