CN1052400C - ２－氨基－６－正丙基－氨基－４，５，６，７－四氢苯并噻唑在制备治疗抑郁症药物中的应用 - Google Patents
２－氨基－６－正丙基－氨基－４，５，６，７－四氢苯并噻唑在制备治疗抑郁症药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及普拉克索作为具有抗抑郁作用的药物的应用。
Description
本发明涉及2-氨基-6-正丙基-氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，尤其是它的(-)-对映体，以及其药理相容的酸加成盐作为具有抗抑郁作用药物的应用。
所述的化合物作为药物是已知的，其中治疗精神分裂症和治疗帕金森氏病居于首要地位。这种化合物，即在文献中也称作SND919或普拉克索(Pramipexol)的(-)-对映体，其制备细节从EP-A85116016可以得知。现在令人惊奇地发现，普拉克索具有抗抑郁性能。在这方面特别重要的意义是，该化合物具有意外小的α-受体亲合力，并因而在良好的相容性下有高的选择作用。迄今不曾知道普拉克索具有长的作用持续时间(半值期12.5小时)和意料不到的超过80％的高生物可利用率，这表明在作为抗抑郁药时具有独特的优点。
根据本发明，2-氨基-6-正丙基-氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，尤其是它的(-)-对映体，及其药理相容的酸加成盐用于制备治疗抑郁症药物的应用。
普拉克索的抗抑郁作用在“强迫游泳试验”的临床研究中已得到证实。这种相关试验的细节例如在Willner，Psychopharmacology(精神药理学)83，1-16(1984)以及Borsini和Meli，Psychophar-macology 94，147-160(1988)中已有描述。
已经对8只小鼠进行过Pramipexol(SND919)与阿米庚酸—一种已知的抗郁药的对比试验。将两种物质溶于生理盐水中，并经非肠胃给药。结果示于表1中。
表1在“强迫游泳试验”中对SND919和
阿米庚酸的试验
化合物 剂量 稳定性时间
mg/kg (秒)
食盐溶液 — 208±10
SND 919 0.03 210±14
SND 919 0.10 165±6
SND 919 0.30 102±17
阿米庚酸 20.00 134±19
这些结果证明SND 919与阿米庚酸相比有明显的优越性。
普拉克索可以按通常的盖仑制剂形式配制而用于治疗抑郁症，这种制剂基本上由一种惰性的药物用载体和一种有效剂量的有效物质组成，例如像片剂、糖衣丸、胶囊、淀粉胶囊、粉剂、液剂、悬浮液剂、乳剂、糖浆、栓剂等等。按本发明治疗有效的一次剂量是在0.1和30mg之间，尤其是在1和5mg之间。除了口服或静脉给药之外，Pramipexol也可以按另一种方式使用。在这方面合适的释放体系由现有技术是已知的，例如由欧洲专利申请428038中。
实施例1
含有5mg 2-氨基-6-正丙基-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-二氢氯化物的糖化丸
组成：
1个糖衣丸核含有：
SND 919 5.0mg
乳糖 33.5mg
玉米淀粉 10.0mg
明胶 1.0mg
硬脂酸镁 0.5mg
50.0mg
制备方法
将有效物质与乳糖和玉米淀粉所形成的混合物用10％的明胶水溶液通过具有1mm筛孔大小的筛网而形成颗粒，在40℃干燥，并且再通过上述筛网磨碎。将如此得到的颗粒产物与硬脂酸镁混合并压制成糖衣丸核。这种制备必须在暗室中进行。
核重： 50mg
阴模： 5mm，成拱形
将如此得到的糖衣丸核按照已知方法用糖衣包上，这种糖衣基本上由糖和滑石粉组成。将完成的糖衣丸用蜂蜡打光。
糖衣丸重： 100mg
实施例2
含有5mg 2-氨基-6-正丙基-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-二氢氯化物的滴液
组成：
100mlg滴液物质含有：
对羟基苯甲酸甲酯 0.035g
对羟基苯甲酸正丙酯 0.015g
茴香油 0.05g
薄荷醇 0.06g
纯乙醇 10.0g
SND 919 0.5g
柠檬酸 0.7g
磷酸钠(带有×2H2O) 0.3g
环己基氨基磺酸钠 1.0g
甘油 15.0g
蒸镏水 加到100.0ml
制造方法
将对羟基苯甲酸酯、茴香油和薄荷醇溶解在乙醇中(溶液I)。使缓冲物质、有效物质和环己基氨基磺酸钠溶解在蒸镏水中并加入甘油(溶液II)。将溶液I拌合到溶液II中，并且用蒸镏水将混合物补足到给定体积。将已制成的滴液用一个合适的滤器过滤。滴液的制备和灌装必须在蔽光和保护气氛下进行。
实施例3
含有10mg 2-氨基-6-正丙基-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-二氢氯化物的栓剂
1个栓剂含有：
SND 919 10.0mg
栓剂物质(例如Witepsol W 45) 1690.0mg
1700.0mg
制备方法
将细粉化的物质通过一个浸渍均浆器拌合到已熔化并冷却到40℃的栓剂物料中。将这些物料灌注入稍微预冷到35℃的模中。
栓剂重： 1.7g
实施例例4
含有5mg 2-氨基-6-正丙基-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-二氢氯化物的安瓿剂
1个安瓿剂含有：
SND 919 5.0mg
柠檬酸 7.0mg
磷酸钠(带有×2H2O) 3.0mg
焦亚硫酸钠 1.0mg
蒸镏水 加到1.0ml
制备方法
将缓冲物质、有效物质和焦亚硫酸钠依次溶于煮沸的并在CO2气氛下冷却的水中。用煮沸过的水补足到给定体积并在非热状态下过滤。
灌装：在保护气氛下灌入褐色安瓿中
灭菌：在120℃下20分钟
安瓿液的制备和灌装必须在暗室中进行。
实施例5
含有10mg 2-氨基-6-正丙基-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-二氢氯化物的糖衣丸
1个糖衣丸含有：
SND 919 10.0mg
乳糖 35.5mg
玉米淀粉 12.0mg
明胶 1.0mg
硬脂酸镁 0.5mg
59mg
制备方法
类似实施例1。
Claims (2)
1. 2-氨基-6-正丙基-氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑及其药理相容的酸加成盐用于制备治疗抑郁症药物的应用。
2.权利要求1的用途，其中所述的2-氨基-6-正丙基-氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为(-)-2-氨基-6-正丙基-氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。
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