CN1083260C - 用于制备主要活性成分为乙酰水杨酸和灭吐灵的联合体的稳定粉剂的新药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备稳定粉剂的新的药物组合物，该粉剂含有作为活性组分的乙酰水杨酸和灭吐灵的联合体。根据本发明，所说组合物含有作为活性成分的有效量的乙酰水杨酸的水溶性盐或复合物及与其联合的灭吐灵或其一种药物上可接受的盐，和至少一种足量用以稳定灭吐灵的药物上可接受的亲水性聚合物。该粉剂组合物具有显著的稳定性且可用于制备治疗偏头痛的胶囊。

Description

用于制备主要活性成分为乙酰水杨酸和灭吐灵的联合体的稳定粉剂的新药物组合物
发明涉及一种新的药物组合物，它含有乙酰水杨酸的水溶性盐或复合物和灭吐灵(metoclopramide)或一种其药物上可接受的盐的联合体作为活性组分。
本发明特别适用于治疗偏头痛药物的制备，将该药物制成泡腾或非泡腾粉剂。
5-25％的成年人都不同程度地受到良性偏头痛的困扰，其表现为分别来自单侧头痛的重复侵扰，并经常伴有恶心和呕吐，而且由于头痛大大增加了痛苦的程度。
乙酰水杨酸，非甾类消炎药，由于其止痛特性而使其成为抗偏头痛治疗范围内的一种药物。
然而，一些药物动力学研究表明，当偏头痛发作时，由于胃功能停滞而造成乙酰水杨酸吸收延缓和乙酰水杨酸吸收量减少。
灭吐灵或4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(β-二乙氨基乙基)苯甲酰胺与乙酰水杨酸联合使用能使这个问题得到克服。
事实上已经发现灭吐灵(具有止吐活性的多巴胺能拮抗药)作用于胃功能停滞和使胃排空减缓，这些现象造成乙酰水杨酸吸收速率降低，并表现为偏头痛。
乙酰水杨酸和灭吐灵联合使用已经成为大量研究的主题，结果使名为MIGRAVESS的已知片剂市场化，特别是在英国。
然而，目前乙酰水杨酸和灭吐灵的联合使用还未被应用于粉剂形式。
本发明者发现含有乙酰水杨酸和灭吐灵的联合体的粉状形式是不稳定的，尤其是使N-乙酰灭吐灵形成。
在这种情况下，本发明的目的就是要解决这一技术问题，即提供一种新的药物组合物，其用于制备含有作为活性组分的乙酰水杨酸和灭吐灵的联合体的稳定粉剂。
研究结果表明制备符合这一目标的药物组合物是可能的：
—一方面，使用乙酰水杨酸的可溶性盐或复合物形式；和
—另一方面，在联合体中加入至少一种用以稳定灭吐灵的足量亲水性聚合物。
这样，根据第一方面，本发明涉及用于制备粉剂的药物组合物，所说组合物的特征在于它含有作为活性组分的有效量的乙酰水杨酸的水可溶性盐或复合物和灭吐灵或其一种药物上可接受的盐的联合体，和至少一种足量用以稳定灭吐灵的药物上可接受的亲水性聚合物。
在本发明范围内，使用乙酰水杨酸的各种水溶性盐或复合物是可以的，例如：
—乙酰水杨酸钙—尿素；
—赖氨酸乙酰水杨酸盐；
—乙酰水杨酸钠。
但是，最好使用乙酰水杨酸钙—尿素。
该化合物是乙酰水杨酸的前体复合物，它含有两个乙酰水杨酸分子，由一个尿素分子和一个钙原子稳定。
该化合物在现有技术(MERCK INDEX 11th Edition，p.250)中已充分地描述。
另外，在本发明范围内，使用各种药物上可接受的亲水性聚合物是可以的，例如，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素衍生物(羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素)和呫吨(xan-than)胶。
最好用聚乙烯吡咯烷酮作亲水性聚合物。
形成本发明组合物一部分的灭吐灵一般为游离形式或二盐酸盐或一盐酸盐形式。
最好使用灭吐灵一盐酸盐。
本发明范围内可得到的粉剂可以是泡腾的或非泡腾的。
用于制备泡腾粉剂的本发明组合物含有药物上可接受的泡腾体系，该体系含有至少一种有机酸和至少一种能在足量水存在下与该有机酸反应释放出二氧化碳的物质。
具体用于此目的的酸有柠檬酸，富马酸，己二酸，酒石酸，以及这些化合物的混合物。
特别优选的酸是柠檬酸。
碱金属碳酸盐，特别是碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠和碳酸钾，以及羧基赖氨酸，碳酸钙和上述化合物的混合物，可以是上述可与这些有机酸反应的物质的具体体现。
优选使用碳酸氢钠。
酸和能与该酸反应的化合物的相对量可根据所需的泡腾效果由本领域普通技术人员很容易地确定。
在本发明优选实例中泡腾体系由碳酸氢钠和柠檬酸的混合物组成，在该泡腾体系中这些化合物的相对重量比从20∶80到80∶20。
根据本发明的一个特征，该组合物还含有有效量的至少一种内脱水剂。
该组合物中内脱水剂的存在可提高由该组合物制备的粉剂的稳定性。
内脱水剂的功能是吸收原有痕量水或在粉剂的制备或贮存期间出现的痕量水。
优选柠檬酸镁或碳酸钠作为内脱水剂。
根据本发明另一特征，该组合物还含有药物上可接受的稀释剂。
该稀释剂还在稳定由这些组合物制备的粉剂方面起有利作用。
任何药物上可接受的稀释剂均可用于本发明，特别是蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，山梨糖醇，木糖醇或乳糖。
乳糖为优选稀释剂。
本发明组合物各组分的相对量取决于需要的最终药剂形式，并可由本领域普通技术人员很容易地确定。
总之，用于制备泡腾或非泡腾粉剂的本发明组合物可以含有下列组分(以相对于10重量份灭吐灵或其一种药物上可接受的盐的重量份表示)：
—等量于100至1000重量份乙酰水杨酸的乙酰水杨酸水溶性盐或复合物；
-2-15重量份的亲水性聚合物；
而且，如果需要，
-50-400重量份的内脱水剂；
-50-600重量份的泡腾体系；
-500-2500重量份的稀释剂。
优选组合物含有下列组分(以相对于10重量份灭吐灵或其一种药物上可接受的盐的重量份表示)：
—等量于800至1000重量份乙酰水杨酸的乙酰水杨酸水溶性盐或复合物；
-2-10重量份的聚乙烯吡咯烷酮；
而且，如果需要，
-70-180重量份的内脱水剂；
-200-500重量份的泡腾体系；
-750-1750重量份的稀释剂。
特别优选组合物含有下列组分(以相对于10重量份灭吐灵或其一种药物上可接受的盐的重量份表示)：
—等量于900重量份乙酰水杨酸的乙酰水杨酸水溶性盐或复合物；
-5重量份的聚乙烯吡咯烷酮；
而且，如果需要，
-180重量份的内脱水剂；
-200-400重量份的泡腾体系；
-1500重量份的稀释剂。
根据第二方面，本发明涉及泡腾或非泡腾粉剂形式的药物制剂，所说制剂的特征在于它含有上面定义的组合物，并且任意与至少二种常用添加剂如甜味剂，调味剂，色素和润滑剂联合使用。
这些添加剂及其用量的选择可由本领域普通技术人员很容易地确定。
甜味剂可以是天然糖，例如蔗糖或山梨糖醇，或合成产品，例如糖精。
目前优选的甜味剂是糖精。
目前优选的调味剂是人造香草(vallina)调味剂。
当然，任何其它已知药物上可接受的调味剂也可以用于本发明。
目前优选的润滑剂是苯甲酸钾。
当然，任何其它已知药物上可接受的润滑剂也可以用于本发明。
根据本发明具体特征，本发明药物制剂为含有一定量上面定义的组合物的粉剂形式，其量对应于5mg，10mg或30mg的灭吐灵/单位剂量。
根据第三方面，本发明涉及泡腾或非泡腾粉剂形式的药物制剂的制备方法，所说方法的特征在于它包括：
a)用有效量的至少一种亲水性聚合物处理灭吐灵或其一种药物上可接受的盐，优选通过将粉末混合并粒化；
b)预先将乙酰水杨酸的水溶性盐或复合物与该药物形式(优选粉剂形式)的其它组分中的至少一部分混合；
c)如果需要，粒化步骤b)得到的预混合物以及该药物形式的尚未加入的任何组分；
d)混合步骤a)和b)或c)所得产物以及该药物形式的尚未加入的任何组分；而且如果需要
e)将步骤d)最后得到的粉剂分配到胶囊(sachet)中。
有利地，用亲水性聚合物对灭吐灵或其一种药物上可接受的盐处理是通过用一种适当溶剂粒化这两种组分的粉状混合物。
这种溶剂可以是水，乙醇，二氯甲烷，异丙醇或这些化合物的两种或多种的混合物。
另一种方法可以是将在适当溶剂中的亲水性聚合物溶液喷洒到粉末形式的灭吐灵或其一种药物上可接受的盐上。
上面步骤c)提到的粒化过程最好采用干压法，但也可以在适当溶剂中采用湿粒化技术进行，如用于制药工业的常规技术，尤其是采用行星式混合器，真空混合器—制粒机，流化床，干燥混合器或涡轮机。
应该指出，在这一步，泡腾体系可直接以颗粒形式加入。
还应该指出，该药物形式的某些组分，例如甜味剂或调味剂，在干压情况下可以在上述步骤b)期间加入，但也可以在上述步骤d)直接混合。
本发明将用下列非限制性实施例子以说明，其中所用的量用相对于10重量份灭吐灵或其一种药物上可接受的盐的重量份表示。实施例1
步骤A：处理灭吐灵
用7％纯水(重量/重量)粒化灭吐灵盐酸盐一水合物和聚乙烯吡咯烷酮(5重量份)的粉状混合物。
步骤B：将乙酰水杨酸的盐或复合物与其它组分预混合
用下列组分制备预混合物：
—乙酰水杨酸钙—尿素(相当于900重量份乙酰水杨酸)；
—无水柠檬酸(168重量份)；
—碳酸氢钠(232重量份)；
—乳糖(1500重量份)；
—柠檬酸镁(180重量份)；
—苯甲酸钾(250重量份)。
步骤C：步骤B所得混合物的干压
步骤D：最终混合
将粉末状的步骤A和C所得产物和下列化合物混合：糖精和人造香草调味剂。
步骤E：装入胶囊
步骤C最后得到的粉末混合物可以直接装入胶囊。
实施例2具有下列组成的泡腾或非泡腾粉剂可以通过上述步骤制备：
    组    分 实施例2 实施例3 实施例 4 实施例5 实施例6
乙酰水杨酸钙—尿素(用乙酰水杨酸的重量份表示)灭吐灵HCl H2O(用灭吐灵的重量份表示)聚乙烯吡咯烷酮柠檬酸乳糖碳酸氢钠柠檬酸镁苯甲酸钾糖精调味剂糖精酸钠甘露糖醇酒石酸碳酸钠 900108-1000--100525101310160120 90010312615001741502001530---- 900105-2500-100150-2510--- 90010529417504062502501530---- 9001051689002321802001530----

Claims (16)

1.一种用于制备粉剂的药物组合物，所说组合物的特征在于其含有作为活性成分的有效量的乙酰水杨酸的水溶性盐或复合物及与其联合的灭吐灵或其一种药物上可接受的盐，和至少一种足量的用以稳定灭吐灵的药物上可接受的亲水性聚合物。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于上述乙酰水杨酸的水溶性盐或复合物是乙酰水杨酸钙—尿素。
3.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于上述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
4.根据权利要求1至3中任意一项的组合物，其特征在于该组合物还包含一个药物上可接受的泡腾体系，该体系含有至少一种有机酸和至少一种能与该有机酸反应后释放出二氧化碳气体的物质。
5.根据权利要求1至4中任意一项的组合物，其特征在于该组合物还含有有效量的至少一种内脱水剂。
6.根据权利要求5的组合物，其特征在于上述内脱水剂是无水柠檬酸镁。
7.根据权利要求1至6中任意一项的组合物，其特征在于该组合物还含有一种药物上可接受的稀释剂。
8.根据权利要求7的组合物，其特征在于上述稀释剂是乳糖。
9.根据权利要求1至8中任意一项的组合物，其特征在于该组合物含有下列物质，它们的量用相对于每10重量份灭吐灵或其一种药物上可接受的盐的重量份表示：—等量于100至1000重量份乙酰水杨酸的乙酰水杨酸水溶性盐或复合物；-2-15重量份的亲水性聚合物；而且，如果需要，-50-400重量份的内脱水剂；-50-600重量份的泡腾体系；-500-2500重量份的稀释剂。
10.根据权利要求9的组合物，其特征在于该组合物含有下列物质，它们的量用相对于每10重量份灭吐灵或其一种药物上可接受的盐的重量份表示：—等量于800至1000重量份乙酰水杨酸的乙酰水杨酸水溶性盐或复合物；-2-10重量份的聚乙烯吡咯烷酮；而且，如果需要，-70-180重量份的内脱水剂；-200-500重量份的泡腾体系；-750-1750重量份的稀释剂。
11.根据权利要求10的组合物，其特征在于该组合物含有下列物质，它们的量用相对于每10重量份灭吐灵或其一种药物上可接受的盐的重量份表示：—等量于900重量份乙酰水杨酸的乙酰水杨酸水溶性盐或复合物；-5重量份的聚乙烯吡咯烷酮；而且，如果需要，-180重量份的内脱水剂；-200-400重量份的泡腾体系；-1500重量份的稀释剂。
12.一种粉末形式的药物制剂，其特征在于它含有 1至11中任意一项所定义的组合物，并任意混合至少一种选自甜味剂，调味剂，色素和润滑剂的常用添加剂。
13.根据权利要求12的药物制剂，其特征在于它含有一定量的权利要求1至12中任意一项所定义的组合物，该量对应于5mg，10mg或30mg灭吐灵/单位剂量。
14.制备权利要求12或13中定义的粉末形式的药物制剂的方法，所说方法的特征在于它包括：
a)用有效量的至少一种亲水性聚合物处理灭吐灵或其一种药物上可接受的盐；
b)预先将乙酰水杨酸的水溶性盐或复合物与该药物形式的其它组分中的至少一部分混合；
c)如果需要，粒化步骤b)得到的预混合物以及该药物形式的尚未加入的任何组分；
d)混合步骤a)和b)或c)所得产物以及该药物形式的尚未加入的任何组分；而且如果需要
e)将步骤d)最后得到的粉剂分配到胶囊中。
15.根据权利要求14的方法，其特征在于，步骤a)通过将粉末混合并粒化而进行。
16.根据权利要求14的方法，其特征在于，步骤b)中所述的药物形式的其它组分为粉剂形式。
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