NO309024B1

NO309024B1 - Ny farmasøytisk blanding for fremstilling av et stabilt pulver inneholdende et aktivt prinsipp omfattende en forbindelse av acetylsalicylsyre og metoklopramid og fremgangsmÕte for fremstilling av et farmasøytisk preparat i pulverform

Info

Publication number: NO309024B1
Application number: NO962129A
Authority: NO
Inventors: Nicole Bru; Jean-Francois Cordoliani; Pierre-Andre Poly; Jehan-Yves Drouin
Original assignee: Union Pharma Scient Appl
Priority date: 1993-11-26
Filing date: 1996-05-24
Publication date: 2000-12-04
Also published as: ATE147623T1; CZ149996A3; NZ276740A; JP3195356B2; SK278986B6; DE69401502T2; SI0693926T1; DE69401502D1; WO1995014462A1; RU2146518C1; CA2175470C; HUT75230A; SK63896A3; CN1083260C; FR2712809B1; CZ287757B6; HU9601416D0; EP0693926A1; EP0693926B1; ES2099649T3

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny farmasøytisk blanding inneholdende som aktiv ingrediens, en blanding av et vannløselig salt eller kompleks av acetylsalicylsyre og metoklopramid eller et av dets farmasøytisk akseptable salt.

Oppfinnelsen er spesielt anvendelig for fremstilling av et legemiddel for behandling av migrene, i form av brusende eller ikke-brusende pulvere.

Migrene er en benign lidelse som angår 5 til 25% av den voksne befolkning. Den karakteriseres av gjentatte anfall av hodepine som er unilateral og svært ofte assosiert med kvalme og oppkast noe som sterkt bidrar til uvelheten grunnet hodepine.

Acetylsalicylsyre, et ikke-steroid antiflammatorisk middel, er et av mange antimigene behandlinger i kraft av sine smerte-stillende egenskaper.

Imidlertid, har flere farmakokinetiske studier vist at det under et migeneanfall forekommer•forsinkelse i absorpsjonen av acetylsalicylsyre på grunn av gastrisk stase, og en reduksjon av mengde acetylsalicylsyre absorbert.

Administrasjonen av metoklopramid, eller 4-amino-5-kloro-2-metoksy-N-(S-dietylaminoetyl)benzamid, i forbindelse med acetylsalicylsyre representerer en løsning på dette problemet.

Det har faktisk blitt funnet at metoklopramid, en dopamin-overført eller dopaminaktivert antagonist med en kvalmedempende effekt, motvirker den gastriske stasen og nedsettelsen av den gastriske uttømmingen. Disse fenomenene er ansvarlige for reduksjonen av absorpsjonsraten av acetylsalicylsyre og karakte-ristisk for migreneanfall.

Denne forbindelsen av acetylsalicylsyre og metoklopramid har vært gjenstand for utallige studier og har resultert i markeds-føring av en tablett kjent under navnet MIGRAVESS<®>, særlig i Storbritannia.

På det nåværende tidspunkt er imidlertid en forbindelse av acetylsalicylsyre og metoklopramid ikke tilgjengelig i pulverform.

Oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelsen har oppdaget at pulveriserte former inneholdende en forbindelse av acetylsalicylsyre og metoklopramid er ustabile og resulterer særlig i dannelsen av N-acetylmetoklopramid.

Formålet med den foreliggende oppfinnelsen har under disse betingelser vært å løse det tekniske problem som består i å fremskaffe en ny farmasøytisk blanding for fremstilling av et stabilt pulver inneholdende en forbindelse av acetylsalicylsyre og metoklopramid som den aktive ingrediens.

De utførte studier har vist at det er mulig å fremstille en farmasøytisk blanding som oppfyller dette formål: på den ene siden å benytte acetylsalicylsyre i form av

løselig salt eller kompleks.

på den annen side ved å tilsette til denne forbindelsen minst en hydrofil polymer i tilstrekkelig mengde for å stabilisere metoklopramidet.

Derfor, i henhold til et første aspekt, angår foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk blanding for fremstillingen av et pulver, hvor nevnte blanding er karakterisert ved at det omfatter, som den aktive ingrediens, en effektiv mengde av et vannløselig salt eller kompleks av acetylsalicylsyre i forbindelse med metoklopramid eller et av dets farmasøytisk akseptable salt, og minst en farmasøytisk akseptabel hydrofil polymer i en tilstrekkelig mengde til å stabilisere metoklopramidet.

Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse er det mulig å benytte en rekke vannløselige salter eller komplekser av acetylsalicylsyre, for eksempel

karbasalat-kalsium

lysinacetylsalicylat

natriumacetylsalicylat

Imidlertid har det beste resultatet blitt oppnådd med karbasalat-kalsium.

Denne forbindelsen er et forløperkompleks av acetylsalicylsyre omfattende to molekyler av acetylsalicylsyre stabilisert med et molekyl urea og et atom kalsium.

Denne forbindelsen har blitt nøye beskrevet i teknikkens stand (Merck Index lite utgave, side 250).

Likeledes er det, innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse, mulig å benytte en rekke farmasøytisk akseptable hydrofile polymerer, for eksempel polyvidon, cellulosederivater (hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksy-etylcellulose, karboksymetylcellulose) og xantangummi.

De beste resultater har blitt oppnådd ved bruk av polyvidon, eller polyvinylpyrrolidon, som den hydrofile polymeren.

Den metoklopramiddannende delen av blandingen, ifølge foreliggende oppfinnelse, vil generelt være i fri form eller i form av dihydroklorid eller monohydroklorid.

De beste resultater har blitt oppnådd med metoklopramid-monohydroklorid.

Pulverene som oppnås innenfor rammen av oppfinnelsen kan være brusende eller ikke-brusende.

En blanding, i henhold til foreliggende oppfinnelse, for fremstillingen av et brusende pulver vil omfatte et farmasøytisk akseptabelt brusesystem som inneholder minst en oranisk syre og minst en substans istand til å reagere med den organiske syren under frigivelse av karbondioksyd i nærvær av en tilstrekkelig mengde vann.

Eksempler på syrer som kan benyttes til dette formål er sitronsyre, fumarsyre, adipinsyre, vinsyre og blandinger av disse forbindelsene.

En spesielt foretrukket syre er sitronsyre.

Alkalimetallkarbonater, særlig natriumbikarbonat, kalium-bikarbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat, og også karboksy-lysin, kalsiumkarbonat og blandinger av de forannevnte forbindelsene, kan spesielt nevnes som substanser istand til å reagere med disse organiske syrene.

Natriumbikarbonat kan med fordel benyttes.

De relative mengder av syre og forbindelse istand til å reagere med denne syren kan lett bestemmes av dem som er kjent med faget, i henhold til den ønskede brusende effekten.

I en foretrukket utførelsesform, hvor brusesystemet består av en blanding av natriumbikarbonat og sitronsyre vil de relative mengdene i vekt av disse forbindelsene i brusesystemet være mellom 20:80 og 80:20.

I henhold til et særlig aspekt av oppfinnelsen omfatter denne blandingen også en effektiv mengde av minst ett internt dehydreringsagens.

Nærværet av et internt dehydreringsagens i denne blandingen gjør det mulig og øke stabiliteten til pulveret som kan fremstilles fra denne blandingen.

Funksjonen av det interne dehydreringsagenset er å fange opprinnelige spor av vann eller spor av vann som oppstår i pulveret under fremstillingen eller lagringen av produktet.

Magnesiumcitrat eller dinatriumkarbonat vil med fordel kunne benyttes som interne dehydreringsagens.

I henhold til et annet særlig aspekt ved oppfinnelsen omfatter blandingen også et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel.

Fortynningsmiddelet i sin tur spiller en fordelaktig rolle i stabiliseringen av pulverene som kan fremstilles fra disse blandingene.

Ethvert farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel kan benyttes, innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelsen, fortrinnsvis sukrose, dekstrose, mannitol, sorbitol, xylitol eller laktose.

Laktose kan med fordel anvendes som fortynningsmiddel.

De respektive mengder av de forskjellige konstituenter av blandingen, i henhold til foreliggende oppfinnelse, kan lett bestemmes av de som er utdannet i faget og avhengig selvfølgelig av den ønskede endelige farmasøytiske form.

Generelt kan en blanding, i henhold til foreliggende oppfinnelse, for fremstilling av et brusende eller ikke-brusende pulver inneholde følgende, uttrykt i vektdeler per 10 deler av metoklopramid eller en av dets farmasøytisk akseptable salter : vannløselig salt eller kompleks av acetylsalicylsyre i en mengde ekvivalent til 100 til 1000 vektdeler av acetylsalicylsyre,

fra 2 til 15 vektdeler hydrofil polymer,

og hvis passende:

fra 50 til 4 00 vektdeler av intern dehydreringsagens,

fra 50 til 600 vektdeler av brusesystem,

fra 500 til 2500 vektdeler av fortynningsmiddel.

En foretrukket blanding omfatter det følgende, uttrykt i vektdeler per 10 deler av metoklopramid eller en av dets farmasøy-tisk akseptable salter: vannløselig salt eller kompleks av acetylsalicylsyre i en mengde ekvivalent til 800 til 1000 vektdeler av acetylsalicylsyre,

fra 2 til 10 vektdeler av polyvidon,

og hvis passende :

fra 70 til 180 vektdeler av dehydreringsagens,

fra 200 til 500 vektdeler av brusesystem,

fra 750 til 1750 vektdeler av fortynningsmiddel.

En særlig foretrukket blanding omfatter det følgende , uttrykt i vektdeler per 10 deler av metoklopramid eller et av dets farmasøytiske akseptable salter : vannløselig salt eller kompleks av acetylsalicylsyre i en

mengde ekvivalent til 900 vektdeler av acetylsalicylsyre,

5 vektdeler polyvidon.

og hvis passende :

180 vektdeler av intern dehydreringsagens,

fra 200 til 400 vektdeler av brusesystem,

1500 vektdeler fortynningsmiddel.

I henhold til et annet aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat i form av et brusende eller ikke-brusende pulver, nevnte preparat karakteriseres av at det inneholder en blanding som definert over, valgfritt assosiert med minst et vanlig tilsetningsstoff valgt fra søtningsmidler, smaks-tilsetninger, fargestoffer og smøremidler.

Valget av disse additivene og deres respektive mengder kan lett bestemmes av en fagmann.

Et søtningsmiddel kan være et naturlig sukker, for eksempel sukrose eller sorbitol, eller et syntetisk produkt for eksempel sakkarin eller aspartam.

Et stadig foretrukket søtningsmiddel er aspartam.

Et stadig foretrukket smaksstoff er kunstig vanilje smakstil-setning.

Selvfølgelig kan ethvert kjent farmasøytisk akseptabelt smakstilsetningsstoff benyttes innenfor rammen av oppfinnelsen.

Et stadig foretrukket smøremiddel er kaliumbenzoat.

Selvfølgelig kan ethvert kjent farmasøytisk akseptabelt smøremiddel benyttes innenfor rammen av oppfinnelsen.

Ifølge ett spesielt trekk vil et farmasøytisk preparat ifølge foreliggende oppfinnelse være i form av et pulver inneholdende en mengde av blandingen som definert over, korresponderende til 5 mg, 10 mg eller 30 mg av metoklopramid per doseenhet.

Ifølge et tredje aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av av et farmasøytisk preparat i form av et brusende eller ikke-brusende pulver, hvor nevnte fremgangsmåte karkteriseres ved at den omfatter : a) behandle metoklopramidet eller et av dets farmasøytisk akseptable salt med en effektiv mengde av minst en hydrofil

polymer, foretrukket ved blanding av pulvere og granulering,

b) forblanding av vannløselig salt eller kompleks av acetylsalicylsyre og i det minste en del av de andre bestanddelene

av den farmasøytiske form, foretrukket i form av pulvere.

c) hvis passende kan forblandingen fra trinn b) granuleres og enhver av ingrediensene av den farmasøytiske form som ikke

allerede er tilsatt,

d) blanding av produktene fra trinnene a) og b) eller c) og en hvilken som helst bestanddel av den farmasøytiske form som

ikke allerede er tilsatt, og hvis passende

e) fordele pulveret oppnådd på slutten av trinn d) i poser.

Fordelaktig vil behandlingen av metoklopramidet eller ett av

dets farmasøytisk akseptable salter med den hydrofile polymeren utføres ved granulering av en pulverisert blanding av disse to bestanddelene med et passende løsningsmiddel.

Et slikt løsningsmiddel kan være vann, alkohol, diklorometan, isopropanol eller en blanding av to eller flere av disse forbindelsene .

En variant kan bestå i å spraye en løsning av hydrofil polymer i det passende løsningsmiddelet på metoklopramidet eller ett av dets farmasøytisk akseptable salter i pulverform.

Granuleringen beskrevet i trinn c) som nevnt over, utføres fortrinnsvis ved tørr komprimering, men kan også utføres ved våt granuleringsteknikk i et passende løsningsmiddel, slik som teknikken konvensjonelt utført innen farmasøytisk industri, særlig ved bruk av en tåkemikser, en vakummikser-granulator, et fluidi-sert sjikt, en tørrmikser eller en turbin.

Det skal påpekes at i dette trinnet kan brusesystemet bli inkorporert direkte i form av granuler.

Det skal også påpekes at enkelte av bestanddelene i den farmasøytiske formen kan inkorporeres i trinn b) som nevnt over, i tilfellet tørrkomprimering, men kan også blandes direkte i trinn

d) som nevnt over.

Foreliggende oppfinnelse vil illustreres av eksemplene som

nevnt under, i hvilke mengdene indikert uttrykkes i vektdeler av 10 vektdeler av metoklopramid eller ett av dets farmasøytisk akseptable salter.

EKSEMPEL 1

Trinn A: Behandling av metoklopramidet

En pulverisert blanding av metoklopramidhydrokloridmonohydrat og polyvidon (5 vektdeler) granuleres med 7% renset vann (vekt/ vekt).

Trinn B: Forblanding av saltet eller komplekset av acetylsalicylsyre og de andre bestanddelene.

En forblanding tillages med de følgende bestanddelene: karbasalat-kalsium ( mengde tilsvarende 900 vektdeler av

acetylsalicylsyre);

vannfri sitronsyre (168 vektdeler)

natriumbikarbonat (232 vektdeler)

laktose (1500 vektdeler)

magnesiumcitrat (180 vektdeler)

kaliumbenzoat (250 vektdeler).

Trinn C: Tørrkomprimering av blandingen fra trinn B

Trinn D: Sluttblanding

Produktene fra trinnene A og C, og de følgende forbindelsene; aspartam og kunstig vaniljesmakstilsetning som er i pulverform, blandes.

Trinn E: Pakking i poser

Pulverblandingene oppnådd ved slutten av trinn C kan pakkes direkte i poser.

EKSEMPEL 2

Bruse- eller ikke-brusepulvere med følgende blanding ble tillaget ved fremgangsmåten som beskrevet over:

Claims

1. Farmasøytisk blanding for fremstilling av et pulver, karakterisert ved at det omfatter som den aktive ingrediensen en effektiv mengde av et vannløselig salt eller kompleks av acetylsalicylsyre i forbindelse med metoklopramid eller et av dets farmasøytisk akseptable salter og minst en farmasøytisk akseptabel hydrofil polymer i en mengde tilstrekkelig til å stabilisere metoklopramidet.

2. Blanding ifølge krav 1, karakterisert ved at det nevnte vannløselige saltet eller komplekset av acetylsalicylsyre er karbasalat-kalsium.

3. Blanding i henhold til krav 1 eller 2, karakterisert ved at den nevnte hydrofile polymeren er polyvidon.

4. Blanding ifølge ethvert av kravene 1-3, karakterisert ved at det også omfatter et farma-søytisk akseptabelt brusesystem omfattende minst en organisk syre og minst en forbindelse som er istand til å reagere med den organiske syren slik at det frigjøres karbondioksydgass.

5. Blanding ifølge ethvert av kravene 1-4, karakterisert ved at den også omfatter en effektiv mengde av minst en intern dehydreringsagens.

6. Blanding ifølge krav 5, karakterisert ved at det nevnte dehydreringsagenset er vannfri magnesiumcitrat.

7. Blanding ifølge ethvert av kravene 1-6, karakterisert ved at den også omfatter et farma-søytisk akseptabelt fortynningsmiddel.

8. Blanding ifølge krav 7, karakterisert ved at det nevnte fortynningsmiddelet er laktose.

9. Blanding ifølge ethvert av kravene 1-8, karakterisert ved at den omfatter det følgende, uttrykt i vektdeler per 10 deler av metoklopramid eller et av dets farmasøytisk akseptable salter: vannløselig salt eller kompleks av acetylsalicylsyre i en mengde ekvivalent til 100 til 1000 vektdeler av acetylsalicylsyre, fra 2 til 15 vektdeler av hydrofil polymer, og hvis passende; fra 50 til 400 vektdeler av intern dehydreringsagens; fra 50 til 600 vektdeler brusesystem, fra 500 til 2500 vektdeler fortynningsmiddel.

10. Blanding ifølge krav 9, karakterisert ved at den omfatter det følgende, uttrykt i vektdeler per 10 deler av metoklopramid eller et av dets farmasøytisk akseptable salter; vannløselig salt eller kompleks av acetylsalicylsyre i en mengde ekvivalent til 800 til 1000 vektdeler av acetylsalicylsyre, fra 2 til 10 vektdeler polyvidon, og hvis passende, fra 70 til 180 vektdeler av intern dehydreringsagens, fra 200 til 500 vektdeler av brusesystem, fra 750 til 1750 vektdeler av fortynningsmiddel.

11. Blanding ifølge krav 10, karakterisert ved at den omfatter det følgende, uttrykt i vektdeler per 10 deler av metoklopramid eller et av dets farmasøytisk akseptable salter; vannløselig salt eller kompleks av acetylsalicylsyre i en mengde ekvivalent til 900 vektdeler av acetylsalicylsyre,

5 vektdeler polyvidon, og hvis passende, 180 vektdeler av intern dehydreringsagens, fra 200 til 400 vektdeler brusesystem, 1500 vektdeler av fortynningsmiddel.

12. Farmasøytisk preparat i pulverform, karakterisert ved at det inneholder en blanding som definert i ethvert av kravene 1 til 11, valgfritt forbundet med minst et vanlig tilsetningsstoff valgt fra søtningsmiddel, smaksstoffer, fargestoffer og smøremidler.

13. Farmasøytisk preparat ifølge krav 12, karakterisert ved at det inneholder en mengde av blandingen som definert i ethvert av kravene 1 til 12 tilsvarende 5 mg, 10 mg eller 30 mg av metoklopramid per doseenhet.

14. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat i pulverform, som definert i krav 12 eller 13, karakterisert ved at den omfatter; a) behandling av metoklopramidet eller et av dets farmasøytisk akseptable salter med en effektiv mengde av minst en hydrofil polymer, fortrinnsvis ved blanding av pulvere og granulering, b) forblanding av vannløselig salt eller kompleks av acetylsalicylsyre og i det minste endel av de andre bestanddelene av den farmasøytiske formen fortrinnsvis i form av pulvere, c) hvis passende granuleres forblandingen fra trinn b) og enhver bestanddel av den farmasøytiske blandingen som enda ikke er inkorporert, d) blanding av produktene fra trinnene a) og b) og c) og enhver bestanddel av den farmasøytiske formen som enda ikke er inkorporert, og hvis passende e) distribuering av pulveret oppnådd i trinn d) i poser.